TWI778050B - 吲哚ahr抑制劑及其用途 - Google Patents

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TWI778050B
TWI778050B TW107113564A TW107113564A TWI778050B TW I778050 B TWI778050 B TW I778050B TW 107113564 A TW107113564 A TW 107113564A TW 107113564 A TW107113564 A TW 107113564A TW I778050 B TWI778050 B TW I778050B
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艾爾佛雷德 Ｃ 卡斯特洛
凱瑟琳 安 伊凡斯
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美商醫肯納腫瘤學公司
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Abstract

本發明提供適用作AHR抑制劑之化合物、其組合物及其使用方法。

Description

吲哚AHR抑制劑及其用途
芳烴受體(AHR)係在無配位體下呈非活性狀態存在於與HSP90結合之細胞質中的轉錄因子。在結合配位體後，AHR易位至核，在核中其與ARNT二聚，形成功能性轉錄因子。AHR/ARNT結合許多基因的啟動子中之戴奧辛反應元件(DRE)，於其中其調節基因轉錄。受AHR調控之大部分充分論證之基因為細胞色素P450基因Cyp1b1及Cyp1a1，其中AHR之活化大大增加此等基因之表現。因此，Cyp1b1及Cyp1a1 mRNA水準為AHR活化之選擇性讀數(Murray等人，2014中評述)。 存在AHR之許多外源性及內源性促效劑，其活化該受體。最佳表徵之外源性配位體類別為戴奧辛(dioxins)。待表徵之第一內源性配位體中之一者為犬尿胺酸，由TDO (Opitz 2011)或IDO (Mezrich 2010)產生。犬尿胺酸為IDO/TDO路徑中之穩定代謝物且為色胺酸降解產物。如藉由多個細胞類型中Cyp1a1及/或Cyp1b1 mRNA水準之增加所量測，已顯示犬尿胺酸活化AHR，以及其他DRE驅動之基因。 AHR活化藉由直接作用於腫瘤細胞且間接藉由引起免疫抑制而具有促腫瘤作用，因此不允許身體自身之免疫系統襲擊腫瘤。舉例而言，經由多個配位體之AHR活化增加FoxP3之表現且引起CD4+ T細胞極化至抑制亞群，稱為Foxp3+ T-調控細胞(Tregs)。此等T-reg細胞抑制活化T細胞之增殖(Funatake 2005, 其他參考文獻)。有趣地，已顯示犬尿胺酸經由AHR誘導免疫抑制性Tregs。犬尿胺酸不影響無AHR之T細胞中的T-reg產生或當添加AHR拮抗劑時不影響(Mezrich)。除T-regs之外，AHR活化亦擴增抑制性Tr1 T細胞(Gandhi 2010)。亦顯示在腫瘤細胞與T細胞中IDO之表現受AHR活化調控，引起免疫抑制增加(Vogel)。可能AHR在免疫抑制性骨髓細胞中亦有作用(Nguyen 2013)。免疫抑制常常與高水準之抗炎性細胞介素相關且有證據表明AHR與諸如IL-10之許多此等細胞介素之活化有關(Gandhi 2010, Wagage 2014)。 對研發用於治療與AHR相關之疾病、病症及病狀之AHR抑制劑仍然存在未滿足之需求。
現已發現本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物有效作為AHR之抑制劑。此類化合物具有通式I ：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。 本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與AHR相關之多種疾病、病症或病狀。該等疾病、病症或病狀包括本文所述之彼等疾病、病症或病狀。 本發明所提供之化合物亦適用於AHR在生物及病理現象中之研究；細胞內信號轉導路徑之研究；以及活體外或活體內新AHR抑制劑之比較評估。
1. 本發明化合物之一般描述 ： 在某些實施例中，本發明提供AHR抑制劑。在一些實施例中，此類化合物包括彼等式I 化合物：
Figure 02_image005
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
； 各R1 獨立地選自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2 R、-C(O)N(R)2 或-SO2 RN(R)2 ； 各R獨立地為氫、氘或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3-8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； Rx 、Ry 及Rz 各獨立地選自R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2 、-N(R)SO2 R、-SO2 RN(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2 R，或： 同一碳上之兩個Rx 一起形成=O或=S；或： 同一碳上之兩個Ry 一起形成=O或=S； m及n各獨立地為1、2、3、4或5； 環B係苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； 環C係苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； L1 係共價鍵或視情況經取代之C1-6 員直鏈或分支鏈二價烴鏈，其中L1 之亞甲基單元視情況經-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2 -、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-S置換；且 -Cy-係具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員二價飽和、部分不飽和或芳族單環或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員二價飽和、部分不飽和或芳族雙環。 在一些實施例中，本發明提供AHR抑制劑，此類化合物包括式I ' 化合物：
Figure 02_image011
I ' 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
； 在價數允許時，各p獨立地為0、1或2； 各R1 獨立地選自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2 R、-C(O)N(R)2 或-SO2 RN(R)2 ； 各R獨立地為氫、氘、或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3-8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環；或同一氮上兩個R連同其插入原子一起形成除氮之外具有1-2個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳族環； Rx 、Ry 及Rz 各獨立地選自R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2 、-N(R)SO2 R、-SO2 RN(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2 R，或： 同一碳上之兩個Rx 一起形成=O或=S；或： 同一碳上之兩個Ry 一起形成=O或=S； m及n各獨立地為1、2、3、4或5； 環B係苯基、7-10環雙環部分不飽和或芳族碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的12-15員部分不飽和或芳族三環； 環C係苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳環； L1 係共價鍵或視情況經取代之C1-6 員直鏈或分支鏈二價烴鏈，其中L1 之亞甲基單元視情況經-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2 -、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-S置換；且 -Cy-係具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員二價飽和、部分不飽和或芳族單環或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員二價飽和、部分不飽和或芳族雙環。 在一些實施例中，本發明提供式I 或式I ' 之化合物，其限制條件為當環A係
Figure 02_image017
時，環B不為
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
；及/或環C不為
Figure 02_image025
Figure 02_image027
；及/或R1 不為
Figure 02_image029
。 如上一般定義，環A係選自：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。 一般技術者將容易瞭解及理解，環A存在多種取向。舉例而言，且出於清楚之目的，當環A選為
Figure 02_image035
時，可預期如下實施例，其中環A在式I 或式I ' 中取向為：
Figure 02_image037
或
Figure 02_image039
。因此，此類取向均涵蓋於本發明中。 在一些實施例中，本發明提供式I 或式I ' 之化合物，其限制條件為L1 不為-NHCH2 CH2 -。在一些實施例中，本發明提供式I 或式I ' 之化合物，其限制條件為當環A係
Figure 02_image041
時，L1 不為-NHCH2 CH2 -。 2. 化合物及定義 ： 本發明之化合物包括以上一般描述且由本文中所揭示之類別、子類及種類進一步說明之化合物。如本文所用，除非另外指明，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容以引用的方式併入本文中。 如本文所用，術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即未分支)或分支鏈之經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有單個連至分子其餘部分之連接點。除非另外規定，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C3 -C6 烴，其具有單個連至分子其餘部分之連接點。合適脂族基包括(但不限於)直鏈或分支鏈之經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混雜物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。 術語「低碳數烷基」係指C1-4 直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。 術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4 直鏈或分支鏈烷基。 術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可經取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N經取代之吡咯啶基中))。 如本文所用，術語「不飽和」意指部分具有一或多個不飽和單元。 如本文所用，術語「二價C1-8 (或C1-6 )飽和或不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。 術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基替換之聚亞甲基。適合取代基包括下文針對經取代之脂族基所描述之彼等取代基。術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合取代基包括下文針對經取代之脂族基所描述之彼等取代基。如本文所用，術語「伸環丙基」係指以下結構之二價環丙基：
Figure 02_image043
。如本文所用，術語「伸環丁基」係指以下結構之二價環丁基：
Figure 02_image045
。如本文所用，術語「氧雜環丁烷基」係指以下結構之二價氧雜環丁烷基：
Figure 02_image047
。術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。 單獨使用或作為較大部分之一部分，如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環或雙環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。 單獨使用或作為較大部分之一部分，如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中使用之術語「芳基」係指具有總共5至10個環成員之單環及雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文所用，在術語「芳基」範圍內亦包括芳環與一或多個非芳族環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。 單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分的術語「雜芳基」及「雜芳」係指具有5至10個環原子，較佳5、6、或9個環原子，在環狀陣列中共用6、10或14個π電子，且除碳原子之外具有1至5個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基團，其中自由基或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H -喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳環(heteroaryl ring)」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳族基(heteroaromatic)」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定5至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N經取代之吡咯啶基中)。雜環可在任何雜原子或碳原子處附接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及
Figure 107113564-A0304-12-01
啶基。術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H -吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基，其中自由基或連接點在雜環基環上。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代」之部分。通常，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合取代基，且當任何既定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明預想之取代基之組合較佳為形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。 「視情況經取代」之基團的可取代碳原子上的適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro 、-O-(CH2 )0-4 C (O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ； -(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N (R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N (R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C (O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C (O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR-、SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；- (CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0-4 S (O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中各R°可如下所定義經取代且獨立地為氫、C1-6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5-6員雜芳環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管以上定義，但兩個獨立出現之R°連同其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下定義經取代。R° (或由兩個獨立出現之R°連同其插入原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2 )0-2 Rl 、-(鹵基Rl )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 ORl 、-(CH2 )0-2 CH(ORl )2 ；-O(鹵基Rl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C (O)Rl 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)ORl 、-(CH2 )0-2 SRl 、-(CH2 )0-2 SH 、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHRl 、-(CH2 )0-2 NRl 2 、-NO2 、-SiRl 3 、-OSiRl 3 、-C(O)SRl 、-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl ，其中各Rl 係未經取代或在前面有「鹵基」時係僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適合二價取代基包括=O及=S。「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中R* 每次出現時係選自氫、可如下所定義經取代之C1-6 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合於「視情況經取代」之基團之鄰近可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中R* 每次出現時係選自氫、可如下所定義經取代之C1-6 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R* 之脂族基上之適合取代基包括鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 係未經取代或在前面有「鹵基」時係僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、可如下所定義經取代之C1-6 脂族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管以上定義，但兩個獨立出現之R† 連同其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。R† 之脂族基上之適合取代基獨立地為鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 係未經取代或在前面有「鹵基」時係僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機酸及鹼與有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽以及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)無毒性銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。除非另有說明，本文中描繪之結構亦意謂包括結構之所有異構體(例如對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構形異構體))形式；舉例而言，各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構形異構體)之混合物屬於本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另有說明，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個經同位素增濃之原子之化合物。舉例而言，氫經氘或氚置換或碳經13 C或14 C增濃之碳置換的具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。 3. 例示性實施例之描述 ： 在某些實施例中，本發明提供AHR抑制劑。在一些實施例中，此類化合物包括式I 化合物：
Figure 02_image049
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
； 各R1 獨立地選自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2 R、-C(O)N(R)2 或-SO2 RN(R)2 ； 各R獨立地為氫、氘、或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3-8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； Rx 、Ry 及Rz 各獨立地選自R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2 、-N(R)SO2 R、-SO2 RN(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2 R，或： 同一碳上之兩個Rx 一起形成=O或=S；或： 同一碳上之兩個Ry 一起形成=O或=S； m及n各獨立地為1、2、3、4或5； 環B係苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； 環C係苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環； L1 係共價鍵或視情況經取代之C1-6 員直鏈或分支鏈二價烴鏈，其中L1 之亞甲基單元視情況經-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2 -、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-S置換；且 -Cy-係具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員二價飽和、部分不飽和或芳族單環或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員二價飽和、部分不飽和或芳族雙環。 在一些實施例中，本發明提供AHR抑制劑，此類化合物包括式I ' 之彼等化合物：
Figure 02_image055
I ' 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自：
Figure 02_image057
Figure 02_image059
； 在價數允許時，各p獨立地為0、1或2； 各R1 獨立地選自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2 R、-C(O)N(R)2 或-SO2 RN(R)2 ； 各R獨立地為氫、氘、或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、3-8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環；或同一氮上之兩個R連同其插入原子一起形成除氮之外具有1-2個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳族環； Rx 、Ry 及Rz 各獨立地選自R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2 、-N(R)SO2 R、-SO2 RN(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2 R，或： 同一碳上之兩個Rx 一起形成=O或=S；或： 同一碳上之兩個Ry 一起形成=O或=S； m及n各獨立地為1、2、3、4或5； 環B係苯基、7-10員雙環部分不飽和或芳族碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的12-15員部分不飽和或芳族三環； 環C係苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳環； L1 係共價鍵或視情況經取代之C1-6 員直鏈或分支鏈二價烴鏈，其中L1 之亞甲基單元視情況經-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2 -、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-S置換；且 -Cy-係具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員二價飽和、部分不飽和或芳族單環或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員二價飽和、部分不飽和或芳族雙環。 在一些實施例中，本發明提供式I 或式I ' 之化合物，其限制條件為當環A係
Figure 02_image061
時，環B不為
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
；及/或環C不為
Figure 02_image069
Figure 02_image071
；及/或R1 不為
Figure 02_image073
。 在一些實施例中，本發明提供式I 或式I ' 之化合物，其限制條件為L1 不為-NHCH2 CH2 -。在一些實施例中，本發明提供式I 或式I ' 之化合物，其限制條件為當環A係
Figure 02_image075
時，L1 不為-NHCH2 CH2 -。 在一些實施例中，本發明提供式I 或式I ' 之化合物，其限制條件為該化合物不為：
Figure 02_image077
Figure 02_image079
。在一些實施例中，所提供之化合物不為
Figure 02_image081
。在一些實施例中，所提供之化合物不為
Figure 02_image083
。在一些實施例中，所提供之化合物不為
Figure 02_image085
。在一些實施例中，所提供之化合物不為
Figure 02_image087
。在一些實施例中，所提供之化合物不為
Figure 02_image089
。在一些實施例中，所提供之化合物不為
Figure 02_image091
。 如以上一般定義，R1 係R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2 R、-C(O)N(R)2 或-SO2 RN(R)2 。在一些實施例中，R1 係氫。在一些實施例中，R1 係R。在一些實施例中，R1 係-C(O)R。在一些實施例中，R1 係-C(O)OR。在一些實施例中，R1 係-SO2 R。在一些實施例中，R1 係-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R1 係-SO2 RN(R)2 。在一些實施例中，R1 係氫。在一些實施例中，R1 係氘。在一些實施例中，R1 係選自C1-6 脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，R1 係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，各Rx 獨立地為R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2 、-N(R)SO2 R、-SO2 RN(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2 R，或同一碳上之兩個Rx 一起形成=O或=S。在一些實施例中，各Rx 係相同。在一些實施例中，各RX 係不同。在一些實施例中，Rx 係氫。在一些實施例中，Rx 係R。在一些實施例中，Rx 係鹵素。在一些實施例中，Rx 係氰基。在一些實施例中，Rx 係硝基。在一些實施例中，Rx 係-OR。在一些實施例中，Rx 係-SR。在一些實施例中，Rx 係-N(R)2 。在一些實施例中，Rx 係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，Rx 係-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，Rx 係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，Rx 係-N(R)C(O)N(R)2 。在一些實施例中，Rx 係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，Rx 係-OC(O)N(R)2 。在一些實施例中，Rx 係-N(R)SO2 R。在一些實施例中，Rx 係-SO2 RN(R)2 。在一些實施例中，Rx 係-C(O)R。在一些實施例中，Rx 係-C(O)OR。在一些實施例中，Rx 係-CO(O)R。在一些實施例中，Rx 係-S(O)R。在一些實施例中，Rx 係-SO2 R。在一些實施例中，同一碳上之兩個Rx 一起形成=O或=S。在一些實施例中，Rx 係氫。在一些實施例中，Rx 係氘。在一些實施例中，Rx 係選自C1-6 脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，Rx 係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，各Ry 獨立地為R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2 、-N(R)SO2 R、-SO2 RN(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2 R，或同一碳上之兩個Ry 一起形成=O或=S。在一些實施例中，各Ry 係相同。在一些實施例中，各Ry 係不同。在一些實施例中，Ry 係氫。在一些實施例中，Ry 係R。在一些實施例中，Ry 係鹵素。在一些實施例中，Ry 係氰基。在一些實施例中，Ry 係硝基。在一些實施例中，Ry 係-OR。在一些實施例中，Ry 係-SR。在一些實施例中，Ry 係-N(R)2 。在一些實施例中，Ry 係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，Ry 係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，Ry 係-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，Ry 係-N(R)C(O)N(R)2 。在一些實施例中，Ry 係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，Ry 係-OC(O)N(R)2 。在一些實施例中，Ry 係-N(R)SO2 R。在一些實施例中，Ry 係-SO2 RN(R)2 。在一些實施例中，Ry 係-C(O)R。在一些實施例中，Ry 係-C(O)OR。在一些實施例中，Ry 係-CO(O)R。在一些實施例中，Ry 係-S(O)R。在一些實施例中，Ry 係-SO2 R。在一些實施例中，同一碳上之兩個Ry 一起形成=O或=S。在一些實施例中，Ry 係氫。在一些實施例中，Ry 係氘。在一些實施例中，Ry 係選自C1-6 脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，Ry 係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，各Rz 獨立地為R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2 、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2 、-N(R)SO2 R、-SO2 RN(R)2 、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2 R。在一些實施例中，Rz 係氫。在一些實施例中，Rz 係R。在一些實施例中，Rz 係鹵素。在一些實施例中，Rz 係氰基。在一些實施例中，Rz 係硝基。在一些實施例中，Rz 係-OR。在一些實施例中，Rz 係-SR。在一些實施例中，Rz 係-N(R)2 。在一些實施例中，Rz 係-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，Rz 係-N(R)C(O)R。在一些實施例中，Rz 係-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，Rz 係-N(R)C(O)N(R)2 。在一些實施例中，Rz 係-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，Rz 係-OC(O)N(R)2 。在一些實施例中，Rz 係-N(R)SO2 R。在一些實施例中，Rz 係-SO2 RN(R)2 。在一些實施例中，Rz 係-C(O)R。在一些實施例中，Rz 係-C(O)OR。在一些實施例中，Rz 係-CO(O)R。在一些實施例中，Rz 係-S(O)R。在一些實施例中，Rz 係-SO2 R。在一些實施例中，Rz 係氫。在一些實施例中，Rz 係氘。在一些實施例中，Rz 係選自C1-6 脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，Rz 係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，p係0、1或2。在一些實施例中，p係0。在一些實施例中，p係1。在一些實施例中，p係2。在一些實施例中，p係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，n係1、2、3、4或5。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。在一些實施例中，n係4。在一些實施例中，n係5。在一些實施例中，n係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，m係1、2、3、4或5。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，m係3。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係5。在一些實施例中，m係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，環B係苯基、7-10員雙環部分不飽和或芳族碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的12-15員部分不飽和或芳族三環。在一些實施例中，環B係7-10員雙環部分不飽和或芳族碳環。在一些實施例中，環B係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的12-15員部分不飽和或芳族三環。在一些實施例中，環B係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環。在一些實施例中，環B係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環B係苯基。在一些實施例中，環B係噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、㖠啶基或喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H- 喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些實施例中，環B係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，環C係苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。在一些實施例中，環C係苯基。在一些實施例中，環C係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳環。在一些實施例中，環C係噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、㖠啶基或喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H- 喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些實施例中，環C係選自下表1中所描繪之彼等基團。 如以上一般定義，L1 係共價鍵或視情況經取代之C1-6 員直鏈或分支鏈二價烴鏈，其中L1 之亞甲基單元視情況經-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2 -、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-S置換。在一些實施例中，L1 係共價鍵。在一些實施例中，L1 係視情況經取代之C1-6 員直鏈或分支鏈二價烴鏈。在一些實施例中，L1 係-Cy-。在一些實施例中，L1 係伸苯基、伸雜環基、伸雜芳基、伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基或氧雜環丁烷基。在一些實施例中，L1 係-NR-。在一些實施例中，L1 係-N(CH2 )2 -。在一些實施例中，L1 係選自下表1中所描繪之彼等基團。 在一些實施例中，-Cy-係伸苯基、伸雜環基、伸雜芳基、伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基及氧雜環丁烷基。在一些實施例中，-Cy-係選自：
Figure 02_image093
Figure 02_image095
；其中X係選自氮、氧或硫之雜原子。在一些實施例中，-Cy-係選自下表1中所描繪之彼等基團。 在一些實施例中，本發明提供選自式I-a 、I-b 、I-c 、I-d 、I-e 、I-f 、 I-g 、I-h 、I-i 、I-j 、I-k 、I-l 、 I-m 、I-n 、 I-o 及I-p 中之任一者的化合物：
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式II-a 、II-b 、II-c 、II-d 、II-e 、II-f 、 II-g 、II-h 、II-i 、II-j 、 II-k 、 II-l 、II-m 、II-n 、II-o 及II-p 中之任一者的化合物：
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式III-a 、III-b 、III-c 、III-d 、III-e 、III-f 、 III-g 、III-h 、III-i 、III-j 、 III -k 、 III-l 、III-m 、III-n 、III-o 、III-p 、III-q 、 III-r 、III-s 、III-t 、III-u 、 III -v 、 III-w 、III-x 、III-y 、III-z 、III-aa 、III-bb 、 III-cc 、III-dd 、III-ee 、III-ff 、 III -gg 、 III-hh 、III-ii 、III-jj 及III-kk 中之任一者的化合物：
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
Figure 02_image117
； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式IV-a 、IV-b 、IV-c 、IV-d 、IV-e 、IV-f 、 IV-g 、IV-h 、IV-i 、IV-j 、 IV-k 、 IV-l 、IV-m 、IV-n 、IV-o 、 IV-p 及IV-q 中之任一者的化合物：
Figure 02_image119
Figure 02_image121
或其醫藥學上可接受之鹽；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。在一些實施例中，本發明提供選自式V-a 、V-b 、V-c 、V-d 、V-e 、V-f 、 V-g 、V-h 、V-i 、V-j 、 V -k 及V -l 中之任一者的化合物：
Figure 02_image123
Figure 02_image125
； 或其醫藥學上可接受之鹽；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式VI-a 、 VI-b 、 VI-c 、 VI-d 、 VI-e 及 VI-f 中之任一者的化合物：
Figure 02_image127
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式VII-a 、 VII-b 、 VII-c 、 VII-d 、 VII-e 、 VII-f 及 VII-g 中之任一者的化合物：
Figure 02_image129
Figure 02_image131
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式VIII-a 、 VIII-b 、 VIII-c 、 VIII-d 、 VIII-e 及 VIII-f 中之任一者的化合物：
Figure 02_image133
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式IX-a 、 IX-b 及 IX-c 中之任一者的化合物：
Figure 02_image135
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式X-a 、 X-b 、 X-c 、 X-d 、 X-e 、 X-f 、 X-g 、 X-h 及 X-i 中之任一者的化合物：
Figure 02_image137
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式XI-a 、 XI-b 、 XI-c 、 XI-d 、 XI-e 、 XI-f 、 XI-g 、 XI-h 及 XI-i 中之任一者的化合物：
Figure 02_image139
Figure 02_image141
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供選自式XII-a 、 XII-b 及 XI-c 中之任一者的化合物：
Figure 02_image143
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；其中各變數如本文中所定義及以上實施例中針對式I 及式I ' 所述或本文中之實施例中單獨或組合所述。 在一些實施例中，本發明提供式I 及式I ' 之化合物，其限制條件為當環A係
Figure 02_image145
時，環B不為
Figure 02_image147
Figure 02_image149
Figure 02_image151
；及/或環C不為
Figure 02_image153
Figure 02_image155
；及/或R1 不為
Figure 02_image157
。 在一些實施例中，本發明提供式I 及式I ' 之化合物，其限制條件為L1 不為-NHCH2 CH2 -。在一些實施例中，本發明提供式I 及式I ' 之化合物，其限制條件為當環A係
Figure 02_image159
時，L1 不為-NHCH2 CH2 -。 下表1中闡述本發明之例示性化合物：表 1. 式 I 之例示性化合物
Figure AA1
Figure AA2
Figure AA3
Figure AA4
Figure AA5
Figure AA6
Figure AA7
Figure AA8
Figure AA9
Figure AA10
Figure AA11
Figure AA12
Figure AA13
Figure AA14
Figure AA15
Figure AA16
Figure AA17
Figure AA18
Figure AA19
Figure AA20
Figure AA21
Figure AA22
Figure AA23
Figure AA24
Figure AA25
Figure AA26
Figure AA27
Figure AA28
Figure AA29
Figure AA30
 在某些實施例中，本發明提供選自上表1中描繪之彼等化合物的任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 用途、調配及投與及醫藥學上可接受之組合物 根據另一個實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中之化合物之量為使得能夠有效地可量測地抑制生物樣品或患者中之AHR。在某些實施例中，本發明之組合物中之化合物之量為使得能夠有效地可量測地抑制生物樣品或患者中之AHR。在某些實施例中，調配本發明之組合物以用於向需要該組合物之患者投與。在一些實施例中，調配本發明之組合物以用於向患者經口投與。 如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。 術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。 「醫藥學上可接受之衍生物」意謂在向接受者投與時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物的本發明化合物之任何無毒的鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物。 本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉助於植入式貯器投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸液技術。較佳地，組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。 出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化型式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於達成調配之目的。 本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。 或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明的醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部塗覆容易進入之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時 容易製備適合局部調配物用於此等區域或器官中之每一者。 用於低位腸道之局部塗覆可以經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。 對於局部塗覆而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合軟膏形式。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液態石蠟、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合洗劑或乳膏形式調配。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。 對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)的於pH值經調整之等張無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於pH值經調整之等張無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。 本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入來投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理食鹽水中之溶液。 最佳地，調配本發明的醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可在存在或不存在食品之情況下投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食品之情況下投與。在其他實施例中，本發明的醫藥學上可接受之組合物在存在食物之情況下投與。 可與載劑物質組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之宿主、特定投與方式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與每日每公斤體重0.01-100 mg之間劑量的抑制劑。 亦應瞭解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、整體健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重性。本發明化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途 可在活體外或活體內分析化合物在本發明中用作AHR抑制劑之活性。本發明化合物功效之活體內評估可使用肥胖症或代謝症候群之動物模型，例如嚙齒動物或靈長類動物模型進行。可使用例如自表現AHR之組織分離之細胞株進行基於細胞之分析。另外，可進行生物化學或基於機制之分析，例如使用經純化蛋白質之轉錄分析、北方墨點法(Northern blot)、RT-PCR等。活體外分析包括測定本發明之化合物治療細胞的細胞形態、蛋白質表現及/或細胞毒性、酶抑制活性及/或隨後功能結果之分析。替代活體外分析定量抑制劑與細胞內蛋白質或核酸分子結合之能力。抑制劑結合可藉由在結合前放射性標記抑制劑、分離抑制劑/標靶分子複合物及測定所結合放射性標記之量來量測。或者，抑制劑結合可藉由執行競爭實驗來測定，其中將新穎抑制劑與結合於已知放射性配位體之純化蛋白質或核酸一起培育。用於分析本發明中用作AHR抑制劑之化合物之詳細條件陳述於以下實例中。以上提及之分析為例示性的且不意欲限制本發明之範疇。熟習技術者可瞭解，可對習知分析進行修改以發展獲得相同結果之等效分析。 如本文所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」以及「治療(treating)」係指逆轉、減輕如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀、延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如根據症狀史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。 根據本發明之方法，化合物及組合物可使用有效治療代謝病症或病狀、癌症、細菌感染、真菌感染、寄生蟲感染(例如瘧疾)、自體免疫病症、神經退化性或神經病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度的任何量及任何投與途徑投與。 在一些實施例中，根據本發明之方法，化合物或組合物可使用有效治療與AHR相關之疾病或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑投與。 所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及整體狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。為便於投與及劑量均一，較佳以單位劑型調配本發明之化合物。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。任何特定患者或生物體之特定有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及病症之嚴重強度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、整體健康、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所用特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及如醫學技術中熟知之類似因素。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。 本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重強度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或經鼻噴霧)或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明之化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg及較佳約1 mg至約25 mg之劑量水準經口或非經腸投與，一日一或多次以獲得所需治療效果。 用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，在製備可注射劑中使用脂肪酸，諸如油酸。 可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑將可注射調配物滅菌，呈無菌固體組合物形式，該等無菌固體組合物可在即將使用時溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。 為延長本發明化合物之作用，通常需要減緩化合物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性不佳之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。可注射積存形式藉由在可生物降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製得。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。 用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。 用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。 亦可採用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充之明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。可用包衣及殼層，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。其可視情況含有遮光劑，且亦可為僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充之明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物的賦形劑。 活性化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起以微囊封形式存在。可用包衣及殼層，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉之惰性稀釋劑混合。如通常實踐，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的其他物質，例如製錠用潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可為僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。 用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑在本發明之範疇內。另外，本發明預期使用經皮貼片，其具有向身體控制遞送化合物之附加優點。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製造此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 用途及治療方法 根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之AHR的方法，其包含使該生物樣品與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。 如本文所用，術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之生檢物質或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。 抑制生物樣品中之酶可用於達成熟習此項技術者已知之多種目的。此類目的之實例包括(但不限於)生物分析、基因表現研究及生物標靶鑑別。 本發明之另一實施例係關於一種抑制患者中之AHR的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。 所提供之化合物為AHR抑制劑，因此可用於治療一或多種與AHR活性相關之病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於治療AHR介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。 如本文所用，術語「AHR介導」之病症、疾病及/或病狀如本文所用意謂已知AHR或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病狀。因此，本發明之另一實施例係關於治療已知AHR或其突變體起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。 在此項技術中充分確定AHR介導之病症。在相關技術中充分確定AHR與如本文所述之AHR介導之病症、疾病及/或病狀之間的關係。舉例而言，參見：Uyttenhove等人，「Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase」Nature Medicine , 2003年第9卷(10), 1038；Murray等人，「AH RECEPTOR LIGANDS IN CANCER: FRIEND AND FOE」Nat. Rev. Cancer 2014年12月，第14卷(12)，第801-814頁；Moon等人，「Targeting the indoleamine 2,3-dioxygenase pathway in cancer」J. ImmunoTherapy of Cancer , 2015年第3卷，第51頁；Ishida等人，「Activation of aryl hydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and is associated with poor prognosis and cigarette smoke」Int. J. Cancer 2015年7月第15卷，第137期(2)，第299-310頁；Ishida等人，「Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cell invasion by upregulating the MMP expression and is associated with poor prognosis in upper urinary tract urothelial cancer」Carcinogenesis 2010年2月第31卷(2)，第287-295頁。Su等人，「Prognostic value of nuclear translocation of aryl hydrocarbon receptor for non-small cell lung cancer」Anticancer Res . 2013年9月，第33卷(9)，第3953-3961頁；Peng等人，「Aryl hydrocarbon receptor pathway activation enhances gastric cancer cell invasiveness likely through a c-Jun-dependent induction of matrix metalloproteinase-9」BMC Cell Biol . 2009年4月第16卷；第10-27頁；Jin等人，「Aryl Hydrocarbon Receptor Activation Reduces Dendritic Cell Function during Influenza Virus Infection」 Toxicol Sci. 2010年8月，第116卷(2)，第514-522頁；Head等人，「The aryl hydrocarbon receptor is a modulator of anti-viral immunity」Biochem. Pharmacol . 2009年2月第15卷; 第77期(4)，第642-53頁；Jin等人，「New insights into the role of the aryl hydrocarbon receptor in the function of CD11c⁺ cells during respiratory viral infection」Eur. J. Immunol. 2014年6月，第44卷(6)，第1685-98頁；Nguyen等人，「Aryl hydrocarbon receptor and kynurenine: recent advances in autoimmune disease research」Front Immunol . 2014年10月，第29卷，第5期，第551頁；Esser等人，「The aryl hydrocarbon receptor in immunity」Trends in Immunology ，第30卷，第9期。 在一些實施例中，本發明提供一種用於治療一或多種病症、疾病及/或病狀之方法，其中該病症、疾病或病狀為增生性疾病，諸如癌症、發炎病症或病毒感染。 在某些實施例中，本發明提供一種治療癌症或另一增生性病症之方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症之患者投與本發明之化合物或組合物。在某些實施例中，該治療癌症或另一增生性病症之方法包含向哺乳動物投與本發明之化合物及組合物。在某些實施例中，哺乳動物為人類。 如本文所用，術語「抑制癌症」及「抑制癌細胞增殖」係指抑制癌細胞之生長、分裂、成熟或存活，及/或藉由細胞毒性、養分耗盡或誘發細胞凋亡引起癌細胞死亡，個別地或與其他癌細胞一起。 含有增殖受本文所述之化合物及組合物抑制且本文所述之方法適用之癌細胞的組織之實例包括(但不限於)乳腺、前列腺、大腦、血液、骨髓、肝臟、胰臟、表皮、腎臟、結腸、卵巢、肺、睾丸、陰莖、甲狀腺、副甲狀腺、垂體、胸腺、視網膜、葡萄膜、結膜、脾臟、頭部、頸部、氣管、膽囊、直腸、唾液腺、腎上腺、咽喉、食道、淋巴結、汗腺、皮脂腺、肌肉、心臟及胃。 在一些實施例中，藉由本發明之化合物或組合物治療之癌症為黑色素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳癌、前列腺癌、白血病、腎癌、食道癌、腦癌、淋巴瘤或結腸癌。在某些實施例中，癌症為原發性滲出性淋巴瘤(PEL)。 本發明之化合物可用於治療選自以下之增生性疾病：大腦、腎臟、肝臟、腎上腺、膀胱、乳腺、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮頸、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺之良性或惡性腫瘤、癌瘤；肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)或頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌瘤、大細胞癌、非小細胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)及非霍奇金氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、乳腺癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、MYD88驅動之病症、DLBCL、ABC DLBCL、IL-1驅動之病症、和緩性或惰性多發性骨髓瘤或白血病。 在一些實施例中，癌症包括(不限於)白血病(例如急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、真性紅血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、重鏈病及實體腫瘤，諸如肉瘤及癌瘤(例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性瘤、威爾姆斯瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤)、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。 在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤)、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤。 在一些實施例中，癌症為聽神經瘤、星形細胞瘤(例如I級-毛細胞型星形細胞瘤、II級-低度星形細胞瘤、III級-多形性星形細胞瘤或IV級-神經膠母細胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下室管膜瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、少突神經膠質瘤、垂體腫瘤、原發性神經外胚層(PNET)瘤或神經鞘瘤。在一些實施例中，癌症為在兒童中比成年人中更常見之類型，諸如腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛細胞性星形細胞瘤(JPA)、髓母細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤(PNET)或橫紋肌樣瘤。在一些實施例中，患者為成人患者。在一些實施例中，患者為兒童或兒科患者。 在另一實施例中，癌症包括(不限於)：間皮瘤、肝膽(肝及膽管)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸道(胃、結腸直腸及十二指腸)、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或上述癌症中之一或多者的組合。 在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌或子宮漿液性乳頭狀癌(UPSC)；前列腺癌；睪丸癌；膽囊癌；膽管肝細胞瘤；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲狀腺癌；腎上腺皮質腺瘤；胰臟癌；胰管癌或胰腺癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；或髓母細胞瘤。 在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮漿液性乳頭狀癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、多形性甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰管癌、胰腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。 在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，諸如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。實體腫瘤一般包含通常不包括囊腫或液體區域之異常組織塊。在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌或腎癌；肝細胞癌(HCC)或肝母細胞瘤或肝癌；黑色素瘤；乳癌；結腸直腸癌瘤或結腸直腸癌；結腸癌；直腸癌；肛門癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌或子宮漿液性乳頭狀癌(UPSC)；前列腺癌；睪丸癌；膽囊癌；膽管肝細胞瘤；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲狀腺癌；腎上腺皮質癌；胰臟癌；胰管癌或胰腺癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；或髓母細胞瘤。 在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌、肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸直腸癌瘤、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮漿液性乳頭狀癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、多形性甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰管癌、胰腺癌、神經膠質瘤、腦癌、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。 在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮漿液性乳頭狀癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、多形性甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰管癌、胰腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。 在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，癌症為肝母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為結腸癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌或卵巢癌瘤。在一些實施例中，卵巢癌症為上皮卵巢癌症。在一些實施例中，癌症為輸卵管癌。在一些實施例中，癌症為乳頭狀漿液性囊腺癌。在一些實施例中，癌症為子宮漿液性乳頭狀癌(UPSC)。在一些實施例中，癌症為膽管肝細胞瘤。在一些實施例中，癌症為軟組織及骨滑膜肉瘤。在一些實施例中，癌症為橫紋肌肉瘤。在一些實施例中，癌症為骨肉瘤。在一些實施例中，癌症為多形性甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症為腎上腺皮質癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌或胰管癌。在一些實施例中，癌症為胰腺癌。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一些實施例中，癌症為惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)。在一些實施例中，癌症為神經纖維瘤-1相關之MPNST。在一些實施例中，癌症為瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，癌症為髓母細胞瘤。 在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、非典型性畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦腫瘤、星形細胞瘤、腦及脊髓腫瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型性畸胎樣/橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、類癌腫瘤、原發灶不明癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠性滋養層腫瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞癌、組織細胞增多病、蘭格漢氏細胞癌(Langerhans Cell Cancer)、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、白血病、唇與口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相關之淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳癌、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、惡性間皮瘤、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT基因之中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生贅瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生病症、鼻腔癌、鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中度分化型松果體實質性腫瘤、成松果體細胞瘤、垂體腫瘤、漿細胞腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、腎盂癌、尿管癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮萊症候群(Sezary Syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、隱匿性原發性鱗狀頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及尿管之移行細胞癌、三陰性乳癌(TNBC)、妊娠性滋養層腫瘤、原發灶不明之兒童異常癌症、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或威爾姆斯腫瘤。 根據本發明之化合物可用於治療發炎性或阻塞性氣管疾病，減少例如組織損傷、呼吸道炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展。本發明可適用之發炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘。氣喘之治療亦應理解為涵蓋治療例如小於4歲或5歲之展示喘鳴症狀且經診斷或可診斷為「喘鳴嬰兒」之個體，此為主要醫療問題之確立患者類別且現常鑑別為初期或早期氣喘患者。 氣喘治療之預防功效將由症狀發作、例如急性氣喘或支氣管收縮發作之頻率或嚴重程度下降、肺功能改善或呼吸道高反應性改善所證明。其可進一步由對其他對症療法，諸如用於或意欲在症狀發作時限制或中止該症狀發作之療法，例如消炎劑或支氣管擴張劑之要求減少所證明。對氣喘之預防益處可能尤其在易於「早間發作」之個體中明顯。「早間發作」為公認之氣喘症候群，係相當大百分比之氣喘患者中常見的，且特徵在於例如在上午約4點至6點之間氣喘發作，亦即哮喘在通常離任何預先投與之對症哮喘療法相當遠之時間點發作。 本發明之化合物可用於本發明可適用之其他發炎性或阻塞性呼吸道疾病及病狀且該等疾病及病狀包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、呼吸道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物療法，尤其其他吸入型藥物療法所致之氣管高反應性的惡化。本發明亦適用於治療任何類型或成因之支氣管炎，包括(但不限於)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。本發明可適用之進一步發炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因塵肺症(一種發炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有呼吸道阻塞，無論慢性或是急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括(例如)鋁質沉著病、炭末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、鐵末沉著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沉著病。 關於其消炎活性，尤其關於對嗜伊紅血球活化之抑制，本發明之化合物亦可用於治療嗜伊紅血球相關病症，例如嗜伊紅血球增多症，尤其呼吸道之嗜伊紅血球相關病症(例如涉及肺部組織之病理性嗜伊紅血球滲入)，包括高嗜伊紅細胞增多症，因為其影響呼吸道及/或肺；以及例如伴隨或與呂氏症候群(Loffler's syndrome)同時之呼吸道之嗜伊紅血球相關病症、嗜伊紅血球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅血球增多症)、支氣管肺麯黴病、結節性多動脈炎(包括徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響呼吸道的嗜伊紅血球相關病症。 本發明化合物亦可用於治療皮膚之發炎性或過敏性病狀，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈、尋常痤瘡及其他發炎性或過敏性皮膚病狀。 本發明之化合物亦可用於治療其他疾病或病狀，諸如具有炎性組分之疾病或病狀，例如治療眼睛疾病及病狀，諸如眼部過敏、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎；影響鼻子之疾病，包括過敏性鼻炎；及涉及自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性脂肪瀉、自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、大腸急躁症、乳糜瀉、齒根骨膜炎、透明膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌眼病、格雷夫氏病(Graves' disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及後部)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、乾眼症及春季角膜結膜炎、肺間質纖維化、牛皮癬性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、隱熱蛋白相關之週期症候群、腎炎、脈管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、絲球體腎炎(存在及不存在腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫性疾病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、老化、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖症、胎兒生長延遲、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病(Behcet's disease)、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰炎、遺傳性週期性發熱症候群、氣喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘發)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜伊紅血球增多症、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、眼部過敏、二氧化矽誘發之疾病、COPD (損傷、呼吸道炎症、支氣管高反應性、重塑或疾病進展減少)、肺部疾病、囊腫性纖維化、酸誘發之肺損傷、肺高血壓、多發性神經病、白內障、肌肉炎症結合全身性硬化症、皮肌炎、多發性肌炎、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病。 在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關之週期症候群(CAPS)及骨關節炎。 在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自TH17介導之疾病。在一些實施例中，TH17介導之疾病係選自全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症及發炎性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。 在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自休格連氏症候群；過敏性病症；骨關節炎；眼病，諸如眼部過敏、結膜炎、乾眼症及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎。 在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈及其他發炎性或過敏性皮膚病狀。 在某些實施例中，所提供之化合物可用於治療病毒感染、疾病或病狀。在一些實施例中，本發明提供一種治療病毒性疾病之方法，該病毒性疾病選自反轉錄病毒疾病，諸如HIV-1、HIV-2、人類T細胞白血病病毒-I (HTLV-I)、HTLV-II、HTLV-III、猿猴免疫缺乏病毒(SIV)、淋巴結病相關病毒(LAV-2)、猿猴T-嗜淋巴病毒-I (STLV-I)、STLV-II、STLV-III、猿猴B-嗜淋巴病毒(SBL)病毒、巨臂猿白血病病毒(GALV)、牛白血病病毒(BLV)、馬類動物感染性貧血病毒(EIAV)、貓科動物白血病病毒(FELV)、鼠類白血病病毒(MuLV)、禽類白血病病毒(ALV)；其他病毒感染，諸如肝DNA病毒科(B型肝炎)；疱疹病毒科(I型單純疱疹、II型單純疱疹、水痘帶狀疱疹、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)及細胞巨大病毒)；細小病毒科(人類細小病毒B-19)；乳多空病毒科(人類乳頭狀瘤病毒類型1至60、JC及BK病毒)；痘病毒(重型天花、輕型天花、痘瘡、猴痘、牛痘、副牛痘或擠奶者結節病毒、副痘病毒或ORF病毒、傳染性軟疣)及癌症、淋巴瘤及其他白血病。 組合療法 視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療該病狀之額外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病狀之額外治療劑稱作「適於所治療之疾病或病狀」。 在某些實施例中，所提供之化合物或其組合物與另一抗癌劑、細胞毒素或化學治療劑組合投與給有需要之患者。 在某些實施例中，與本發明之化合物或組合物組合使用之抗癌劑或化學治療劑包括(但不限於)二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁雙胍(buformin)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非佐米(carfilzomib)、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、視黃酸(retinoic acid)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、塔呋泊苷(tafluposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放射菌素(actinomycin)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、伐柔比星(valrubicin)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡黴素(plicamycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他濱(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、埃博黴素(epothilones)、13-順式-視黃酸、2-CdA、2-氯去氧腺苷、5-阿紮胞苷(5-Azacitidine)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、5-FU、6-巰基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-MP、6-TG、6-硫代鳥嘌呤(6-Thioguanine)、阿布拉生(Abraxane)、Accutane®、放射菌素-D (Actinomycin-D)、Adriamycin®、Adrucil®、Afinitor®、Agrylin®、Ala-Cort®、阿地白介素(Aldesleukin)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿利維甲酸(Alitretinoin)、Alkaban-AQ®、Alkeran®、全-反式視黃酸、α干擾素、六甲蜜胺(Altretamine)、胺甲喋呤(Amethopterin)、阿米福汀(Amifostine)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、Anandron®、阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)、Ara-C、Aranesp®、Aredia®、Arimidex®、Aromasin®、Arranon®、三氧化二砷、Arzerra™、天冬醯胺酶、ATRA、Avastin®、阿紮胞苷(Azacitidine)、BCG、BCNU、苯達莫司汀(Bendamustine)、貝伐單抗(Bevacizumab)、貝瑟羅汀(Bexarotene)、BEXXAR®、比卡魯胺(Bicalutamide)、BiCNU、Blenoxane®、博萊黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、Busulfex®、C225、甲醯四氫葉酸鈣(Calcium Leucovorin)、Campath®、Camptosar®、喜樹鹼-11 (Camptothecin-11)、卡培他濱(Capecitabine)、Carac™、卡鉑(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀粉片、Casodex®、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、Cerubidine®、西妥昔單抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、檸膠因子(Citrovorum Factor)、克拉屈濱(Cladribine)、可的松(Cortisone)、Cosmegen®、CPT-11、Cytadren®、Cytosar-U®、Cytoxan®、達卡巴嗪(Dacarbazine)、達克金(Dacogen)、放線菌素D(Dactinomycin)、阿法達貝泊汀(Darbepoetin 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®粉片、GM-CSF、戈舍瑞林(Goserelin)、顆粒球群落刺激因子、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、Halotestin®、Herceptin®、海西曲(Hexadrol)、Hexalen®、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、HMM、Hycamtin®、Hydrea®、Hydrocort Acetate®、氫化可的松(Hydrocortisone)、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松丁二酸鈉、磷酸氫化可的松、羥基脲(Hydroxyurea)、布突默單抗(Ibritumomab)、布突默單抗、泰澤坦(Tiuxetan)、Idamycin®、Idarubicin Ifex®、IFN-α、異環磷醯胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)、咪唑甲醯胺(Imidazole Carboxamide)、干擾素α、干擾素α-2b (PEG結合物)、介白素-2 (Interleukin-2)、介白素-11、Intron A® (干擾素α-2b)、Iressa®、伊立替康(Irinotecan)、異維甲酸(Isotretinoin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、Ixempra™、Kidrolase®、Lanacort®、拉帕替尼(Lapatinib)、L-天冬醯胺酶、LCR、來那度胺(Lenalidomide)、來曲唑(Letrozole)、甲醯四氫葉酸、瘤可寧(Leukeran)、Leukine™、亮丙立德(Leuprolide)、新長春鹼(Leurocristine)、Leustatin™、脂質體Ara-C、Liquid Pred®、洛莫司汀(Lomustine)、L-PAM、L-溶肉瘤素(L-Sarcolysin)、Lupron®、Lupron Depot®、Matulane®、馬西德斯(Maxidex)、甲氮芥(Mechlorethamine)、鹽酸甲氮芥、Medralone®、Medrol®、Megace®、甲地孕酮(Megestrol)、乙酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)、美法侖、巰基嘌呤、美司鈉(Mesna)、Mesnex™、甲胺喋呤、甲胺喋呤鈉、甲基潑尼龍(Methylprednisolone)、Meticorten®、絲裂黴素(Mitomycin)、絲裂黴素-C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、M-Prednisol®、MTC、MTX、Mustargen ® 、氮芥(Mustine)、Mutamycin®、Myleran®、Mylocel™、Mylotarg®、Navelbine®、奈拉濱(Nelarabine)、Neosar®、Neulasta™、Neumega®、Neupogen®、Nexavar®、Nilandron®、尼羅替尼(Nilotinib)、尼魯胺(Nilutamide)、Nipent®、氮芥(Nitrogen Mustard)、Novaldex®、Novantrone®、Nplate、奧曲肽(Octreotide)、乙酸奧曲肽、奧伐木單抗(Ofatumumab)、Oncospar®、Oncovin®、Ontak®、Onxal™、奧普瑞白介素(Oprelvekin)、Orapred®、Orasone®、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、蛋白質結合之太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽(Pamidronate)、帕尼單抗(Panitumumab)、Panretin®、Paraplatin®、帕佐泮尼(Pazopanib)、Pediapred®、PEG干擾素、培門冬酶(Pegaspargase)、派非格司亭(Pegfilgrastim)、PEG-INTRON™、PEG-L-天冬醯胺酶、培美曲塞(PEMETREXED)、噴司他丁(Pentostatin)、苯丙胺酸氮芥(Phenylalanine Mustard)、Platinol®、Platinol-AQ®、潑尼龍(Prednisolone)、潑尼松(Prednisone)、Prelone®、丙卡巴肼(Procarbazine)、PROCRIT®、Proleukin®、具有卡莫司汀植入物之Prolifeprospan 20、Purinethol®、雷洛昔芬(Raloxifene)、Revlimid®、Rheumatrex®、Rituxan®、利妥昔單抗(Rituximab)、Roferon-A® (干擾素α-2a)、羅米司亭(Romiplostim)、Rubex®、鹽酸紅比黴素(Rubidomycin hydrochloride)、Sandostatin®、Sandostatin LAR®、沙格司亭(Sargramostim)、Solu-Cortef®、Solu-Medrol®、索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCEL™、STI-571、鏈脲菌素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、Sutent®、他莫昔芬(Tamoxifen)、Tarceva®、Targretin®、Tasigna®、Taxol®、Taxotere®、Temodar®、替莫唑胺(Temozolomide)、坦羅莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷、TESPA、沙力度胺(Thalidomide)、Thalomid®、TheraCys®、硫鳥嘌呤(Thioguanine)、Thioguanine Tabloid®、硫代磷醯胺(Thiophosphoamide)、Thioplex®、噻替派(Thiotepa)、TICE®、Toposar®、拓朴替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、Torisel®、托西莫單抗(Tositumomab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、Treanda®、維甲酸(Tretinoin)、Trexall™、Trisenox®、TSPA、TYKERB®、VCR、Vectibix™、Velban®、Velcade®、VePesid®、Vesanoid®、Viadur™、Vidaza®、長春鹼(Vinblastine)、硫酸長春花鹼(Vinblastine Sulfate)、Vincasar Pfs®、長春新鹼(Vincristine)、長春瑞賓(Vinorelbine)、酒石酸長春瑞賓、VLB、VM-26、伏立諾他(Vorinostat)、維曲特(Votrient)、VP-16、Vumon®、Xeloda®、Zanosar®、Zevalin™、Zinecard®、Zoladex®、唑來膦酸(Zoledronic acid)、佐林紮(Zolinza)、Zometa ®或以上各者中之任一者的組合。 在某些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可與如本文所述之用於治療如本文所述之增生性病症的化合物一起投與。如本文所用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與如本文所述之化合物一起投與具有治療癌症之協同作用。 在一些實施例中，如本文所述之化合物在投與免疫腫瘤學藥劑之前相繼投與。在一些實施例中，如本文所述之化合物與免疫腫瘤學藥劑同時投與。在一些實施例中，如本文所述之化合物在投與免疫腫瘤學藥劑之後相繼投與。 在一些實施例中，如本文所述之化合物可與免疫腫瘤學藥劑共調配。 免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫-腫瘤學藥劑之實例包括(但不限於)癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類抗體。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。 某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合於共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合於同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制細胞介素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞介素。 在一些實施例中，如本文所述之化合物與免疫腫瘤學藥劑的組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H之促效劑。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，包括(但不限於) CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自接合陽性共刺激受體之促效劑、減弱經由抑制受體之信號傳導的阻斷劑、拮抗劑及增加抗腫瘤T細胞之全身頻率的一或多種藥劑、克服腫瘤微環境內不同免疫抑制路徑之藥劑(例如阻斷抑制受體嚙合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Tregs (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠粒耗盡)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/預防T細胞能量或耗盡)及在腫瘤位點引發先天性免疫活化及/或炎症之藥劑。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗CTLA-4抗體為YERVOY (伊派利單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於計劃性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分融合構成之重組蛋白，稱為AMP-224。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為IDO拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑為INCB-024360 (WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、因多莫得(indoximod)或NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。 在一些實施例中，免疫-腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、艾維路單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾帕斯塔(epacadostat)、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、伊薩土西單抗(isatuximab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉他單抗(olatatumab)、派立珠單抗、皮立珠單抗(pidilizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中顯示誘導耐久的抗腫瘤反應，增加腫瘤組織結構之數目，包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人(2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo® ，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示提高在抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者中的總存活率之潛能。 在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性誘發腫瘤細胞之細胞凋亡。經批准之可用於本發明中之免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide)(Pomalyst®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(Picato®，LEO Pharma)。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普亮塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性去勢抗性(激素難治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(Imlygic®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑色素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派沙德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594，SillaJen/以前為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF之缺乏胸苷激酶(TK-)之痘瘡病毒，針對肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)；派拉瑞(pelareorep) (Reolysin®，Oncolytics Biotech)，一種呼吸道腸道孤兒病毒(里奧病毒(reovirus))變異體，其在大量癌症中之未RAS活化之細胞中不複製，該等癌症包括結腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)；安德土西(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白質具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒，在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤、諸如結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌(NCT02636036)中；ONCOS-102 (Targovax/以前為Oncos)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，在黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、結腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH)，經工程改造以表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類碘化鈉同向轉運蛋白(hNIS)之痘瘡病毒，分別在腹膜癌(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究；或CG0070 (Cold Genesys)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，在膀胱癌(NCT02365818)中。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自JX-929 (SillaJen/以前為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/以前為Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8+ T細胞反應之抗原。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。 已構築如下CAR，其由可來源於天然配位體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域、諸如能夠在T淋巴細胞中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導結構域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑且產生類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。 舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為美國專利8,906,682 (6月；以全文引用之方式併入本文中)中描述之CAR-T細胞之一，該專利揭示經工程改造以包含具有抗原結合域(諸如結合於CD19之結構域)之細胞外域與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內信號傳導結構域融合的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。在CD19之情況下，抗原在惡性B細胞上表現。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。 在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγ)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前其正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中進行評估。 在一些實施例中，免疫刺激劑為toll樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。合適之TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，研究其用於B細胞、濾泡性及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化劑包括莫托莫特(motolimod)(VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正研究其用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。 可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫利珠單抗(monalizumab) (IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安利西單抗(andecaliximab) (GS-5745，Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。 在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。 在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑色素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15，Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人，「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology,」 Cancer Therapy2015 ，第14卷，第603-622頁中所述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之靶向免疫腫瘤學標靶之小分子的靶向免疫腫瘤學標靶之小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之小分子藥劑的小分子藥劑。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents,」 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2018 ，第28卷，第319-329頁中所述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所述路徑的藥劑。 在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人，「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合分子(engager)(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子(BiTE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，釋放誘導旁觀者細胞(bystander cells)上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合分子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，造成誘導之旁觀者細胞溶解。在一些實施例中，旁觀者細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁觀者細胞接近BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁觀者細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁觀者細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤性T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 在某些實施例中，2種或更多種治療劑之組合可連同本發明之化合物一起投與。在某些實施例中，3種或更多種治療劑之組合可與本發明之化合物一起投與。 亦可與本發明之抑制劑組合之藥劑之其他實例包括(但不限於)：維生素及營養補充劑、癌症疫苗、嗜中性球減少症療法(例如G-CSF、非格司亭、來格司亭)、血小板減少療法(例如輸血、紅血球生成素)、PI3激酶(PI3K)抑制劑、MEK抑制劑、mTOR抑制劑、CPT1抑制劑、AMPK活化劑、PCSK9抑制劑、SREBP位點1蛋白酶抑制劑、HMG CoA-還原酶抑制劑、止吐藥(例如5-HT3 受體拮抗劑、多巴胺拮抗劑、NK1受體拮抗劑、組織胺受體拮抗劑、大麻素、苯并二氮呯或抗膽鹼激導性劑)、阿茲海默氏病療法(諸如Aricept® 及Excelon® )；帕金森氏病療法，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex® 及Rebif® )、Copaxone® 及米托蒽醌；哮喘療法，諸如沙丁胺醇及Singulair®；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀類、纖維酸酯、膽固醇、吸收抑制劑、膽酸螯合劑及菸酸；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生長因子；用於治療免疫缺乏症之藥劑，諸如γ球蛋白；及抗糖尿病藥劑，諸如雙胍(二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍)、噻唑啶二酮(羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、磺醯脲(甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide))、美格替耐(meglitinides)(瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、α-葡糖苷酶抑制劑(米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose))、促胰島素模擬物(艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、他司魯肽(taspoglutide))、抑胃肽類似物、DPP-4抑制劑(維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin))、澱粉素類似物(普蘭林肽(pramlintide))及胰島素及胰島素類似物。 在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與反義藥劑、單株或多株抗體或siRNA治療劑組合投與。 在另一實施例中，本發明提供一種治療發炎性疾病、病症或病狀之方法，其藉由向有需要之患者投與本發明之化合物及一或多種額外治療劑。此類額外治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括例如乙醯胺苯酚、非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac) (Lodine®)及塞內昔布(celecoxib)、秋水仙鹼(colchicine) (Colcrys®)；皮質類固醇，諸如潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)及其類似物、丙磺舒(probenecid)、別嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat) (Uloric®)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(hydroxychloroquine) (Plaquenil®)及氯奎寧(chloroquine)(Aralen®)、甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如硫代葡萄糖金(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環孢靈(Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)；及「抗TNF」藥劑，諸如依那西普(etanercept) (Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®)；「抗IL-1」藥劑，諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)及利納西普(rilonacept) (Arcalyst®)、康納單抗(canakinumab) (Ilaris®)；抗Jak抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗T細胞」藥劑，諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia®)；「抗IL-6」藥劑，諸如托西利單抗(tocilizumab) (Actemra®)、雙氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；單株抗體，諸如他尼珠單抗(tanezumab)；抗凝血劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin) (Coumadin®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺、阿洛司瓊(alosetron) (Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone) (Amitiza®)；輕瀉劑(laxatives)，諸如氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(dicyclomine) (Bentyl®)、Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol) (Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol) (Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol) (Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate) (Maxair®)、硫酸間羥叔丁腎上腺素(terbutaline sulfate) (Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate) (Serevent®)及福莫特羅(formoterol) (Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide) (Atrovent®)及噻托銨(tiotropium) (Spiriva®)；吸入型皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate) (Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide) (Azmacort®)、糠酸莫米松(mometasone) (Asthmanex®)、布地奈德(budesonide) (Pulmocort®)及氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®、Dulera®、色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(zidovudine) (Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir) (Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(abacavir/lamivudine) (Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(abacavir/lamivudine/zidovudine) (Trizivir®)、地達諾新(didanosine) (Videx®)、安卓西他賓(emtricitabine) (Emtriva®)、拉米夫定(lamivudine) (Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(lamivudine/zidovudine) (Combivir®)、司他夫定(stavudine) (Zerit®)及紮西他濱(zalcitabine) (Hivid®)；非核苷類逆轉錄酶抑制劑，諸如地拉韋啶(delavirdine) (Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz) (Sustiva®)、奈韋拉平(nevirapine) (Viramune®)及依曲韋林(etravirine) (Intelence®)；核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如田諾弗(tenofovir) (Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir) (Reyataz®)、地瑞那韋(darunavir) (Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir) (Lexiva®)、茚地那韋(indinavir) (Crixivan®)、咯匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir) (Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir) (Viracept®)、利托那韋(ritonavir) (Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide) (Fuzeon®)及馬拉維若(maraviroc) (Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如雷特格韋(raltegravir) (Isentress®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)及地塞米松 (Decadron®)以及來那度胺(Revlimid®)；或其任何組合。 在一些實施例中，所提供之化合物與抗病毒劑組合投與，該抗病毒劑包括例如阿昔洛韋、噴西洛韋(pencyclovir)、西多福韋、碘苷、齊多夫定、利巴韋林、金剛胺、膦甲酸、地達諾新、阿昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、紮西他濱、金剛乙胺、卡拉洛韋(calacyclovir)、法米洛韋(famiciclovir)、阿巴卡韋、地達諾新、安卓西他賓、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、紮西他濱、齊多夫定、齊多夫定-拉米夫定、TRIZIVIR (齊多夫定、拉米夫定、阿巴卡韋)、EPZICOM (aba-cavir-拉米夫定)、TRUVADA (替諾福韋-安卓西他賓)、依法韋侖、奈韋拉平及地拉韋定、安普那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、茚地那韋、咯匹那韋-利托那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋及替拉那韋。在一些實施例中，抗病毒劑為抗流感藥劑，包括例如金剛乙胺、金剛胺、奧司他韋及紮那米韋(zanamivir)。 彼等額外藥劑可與含本發明化合物之組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，在單一組合物中與本發明之化合物一起混合。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內)提供。 如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之化合物可與另一治療劑以單獨單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明之化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。 可與載劑物質組合以產生單一劑型之所提供之化合物及額外治療劑(在包含如上所述之額外治療劑之彼等組合物中)兩者之量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明之組合物以使得可投與劑量介於0.01-100毫克/千克體重/天之間的本發明化合物。 在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑及本發明之化合物可協同作用。因此，此類組合物中額外治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在該等組合物中，可投與劑量介於0.01-100微克/公斤體重/天之間的額外治療劑。 本發明之組合物中存在之額外治療劑的量將至多為在包含所述治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%的範圍內。 在一個實施例中，本發明提供一種包含本發明之化合物及一或多種額外治療劑之組合物。治療劑可連同本發明之化合物一起投與，或可在投與本發明之化合物之前或之後投與。在下文中進一步詳細描述適合之治療劑。在某些實施例中，可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與本發明之化合物。在其他實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I ' 化合物。 在一些實施例中，本發明提供一種藥劑，其包含至少一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。實例 如在以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管通用方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下通用方法及一般技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。實例 1A DRE- 螢光素酶報導基因分析 AHR結合於處於其活化之基因上游的戴奧辛反應元件(DRE)。AHR活性之一個量度為處於一或多個DRE元件下游之諸如螢光素酶之報導基因的活化。螢光素酶活性將反映表現his報導基因之細胞中AHR之活化及抑制。 將經DRE-螢光素酶報導基因穩定或短暫轉染之鼠類Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其他鼠類細胞株於培養基中塗鋪在盤(96孔、384孔或其他盤)中且在CO2 培育箱中在37℃下培育隔夜。同樣，將經DRE-螢光素酶報導基因穩定或短暫轉染之人類HepG2或其他人類細胞株於培養基中塗鋪在盤(96孔、384孔或其他盤)中且在CO2 培育箱中在37℃下培育隔夜。 次日，在有或無AHR拮抗劑下添加AHR活化配位體，諸如TCDD、犬尿胺酸、ITE (2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、VAF347、BNF (β-萘黃酮)、FICZ (6-甲醯基吲哚并(3,2-b)咔唑或其他AHR配位體。 將細胞培育4、15或24小時或另一時間點，且接著溶解以測定螢光素酶活性，作為AHR活化或抑制之讀數。將螢光素酶用諸如Promega螢光素酶套組之商業套組或提供量測螢光素酶活性之螢光素受質之任何套組或試劑量測。僅僅添加活化配位體之螢光素酶之水準為最大信號，而無配位體之螢光素酶為最小信號。IC50 值確定為抑制一半螢光素酶活性之濃度。所分析之化合物及其IC50 值展示在下表2中。 在一些實施例中，化合物具有5-20 μM之IC50 。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 5 μM。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 1 μM。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 0.1 μM。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 0.01 μM。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 0.001 μM。 如藉由以上分析獲得之本發明之某些化合物的活性闡述於下表2中。在表2中，IC50值報導為A、B、C及D，其中A表示IC50＜0.5 µM；B表示IC50介於0.5與1.0 µM之間；且C表示IC50介於1.0與1.5 µM之間；且D表示IC50＞1.5 µM。表 2. 根據實例 1A 分析之所選化合物的 IC50 值
Figure 107113564-A0304-0001
 實例 1B DRE-螢光素酶報導基因分析(替代方法) AHR結合於處於其活化之基因之上游的戴奧辛反應元件(DRE)。AHR活性之一個量度為處於一或多個DRE元件下游之諸如螢光素酶之報導基因的活化。螢光素酶活性將反映表現his報導基因之細胞中AHR之活化及抑制。 將經DRE-螢光素酶報導基因穩定或短暫轉染之鼠類Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其他鼠類細胞株於培養基中塗鋪在盤(96孔、384孔或其他盤)中且在CO2 培育箱中在37℃下培育隔夜，或在塗鋪時添加化合物及促效劑。同樣，將經DRE-螢光素酶報導基因穩定或短暫轉染之人類HepG2或其他人類細胞株於培養基中塗鋪在盤(96孔、384孔或其他盤)中且在CO2 培育箱中在37℃下培育隔夜，或在塗鋪時添加化合物及促效劑。 在塗鋪細胞時或在培育隔夜後，在有或無AHR拮抗劑下添加AHR活化配位體，諸如TCDD、犬尿胺酸、ITE (2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、VAF347、BNF (β-萘黃酮)、FICZ (6-甲醯基吲哚并(3,2-b)咔唑或其他AHR配位體。 將細胞培育4、15或24小時或另一時間點，且接著溶解以測定螢光素酶活性，作為AHR活化或抑制之讀數。將螢光素酶用諸如Promega螢光素酶套組之商業套組或提供量測螢光素酶活性之螢光素受質之任何套組或試劑量測。僅僅添加活化配位體之螢光素酶之水準為最大信號，而無配位體之螢光素酶為最小信號。IC50 值確定為抑制一半螢光素酶活性之濃度。所分析之化合物及其IC50 值展示在下表3中。 在一些實施例中，化合物具有5-20 μM之IC50 。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 5 μM。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 1 μM。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 0.1 μM。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 0.01 μM。在一些實施例中，化合物之IC50 ≤ 0.001 μM。如藉由以上分析獲得之本發明之某些化合物的活性闡述於下表3中。在表3中，IC50 值報導為A、B、C及D，其中A表示IC50 ＜0.5 µM；B表示IC50 介於0.5與1.0 µM之間；且C表示IC50 介於1.0與1.5 µM之間；且D表示IC50 ＞1.5 µM。表 3. 根據實例 1B 分析之所選化合物的 IC50 值
Figure 107113564-A0304-0002
 實例 1C 小鼠藥物動力學研究 表4中闡述之化合物之調配物經靜脈內或經由管飼法經口投與CD-1小鼠。通常，在給藥後0.167小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時及24小時，收集血液且藉由離心處理成血漿，且儲存於-80℃下，直至分析。 添加內標至各樣品，接著用乙腈進行蛋白質沈澱。沈澱經由Phree磷脂移除濾板過濾且藉由LC/MS/MS分析樣品。在通常1.0 ng/mL至3000 ng/mL之血漿中製成標準曲線，且以與樣品相同之方式處理。通常在裝配有分析型UPLC管柱之合適LC/MS/MS系統上進行樣品分析，且在含30-95% 0.1%甲酸(v/v)之ACN:含0.1%甲酸(v/v)之水的梯度下自分析型管柱溶離化合物。藉由MRM，以正離子模式進行測試化合物及內標之質譜偵測。藉由Phoenix WinNonlin軟體(Pharsight, St. Louis, MO)經由非隔室分析來分析各化合物之藥物動力學。結果概述於下表4中。表 4. 根據實例 1C 之小鼠藥物動力學資料
Figure 107113564-A0304-0003
 實例 1D 活體外小鼠肝臟 S9 代謝穩定性分析 CD-1小鼠肝臟S9購自Corning或XenoTech LLC或BioreclamationIVT, LLC或WuXi製備。在使用之前細胞儲存於冷凍機中 -80℃下。β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、6-磷酸葡萄糖(G6P)、來自酵母之6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PDH)、尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸三鈉鹽(UDPGA)及3'-磷酸腺苷5'-磷醯硫酸鋰鹽水合物(PAPS)可購自Sigma。 將化合物於DMSO中稀釋以製備10 mM儲備溶液。將5 μL此儲備溶液(10 mM，DMSO)用45 μL DMSO及450 μL 50%甲醇/水稀釋以製備中間儲備溶液(100 μM，45% MeOH，10% DMSO)。將50 μL中間儲備溶液用450 μL 100 mM磷酸鹽緩衝液稀釋以製備最終儲備溶液(10 μM，4.5%MeOH，1% DMSO)。將10 μL最終儲備溶液添加至90 μL肝臟S9系統(最終濃度1 μM，0.45% MeOH，0.1% DMSO)。 將測試化合物與1 μM肝臟S9 (自多個供體彙集)在1 mg/mL S9蛋白質NADPH再生系統、UDPGA及PAPS存在下在37℃下培育。移除時間樣品(0及60分鐘)且立即與含有內標(IS)之冷乙腈混合。藉由LC/MS/MS分析樣品且基於分析物/IS之峰面積比率評估測試化合物之消失(無標準曲線)。注射所有樣品且使用LC-MS/MS分析。利用以下等式，將分析物/內標峰面積比率轉化成剩餘百分比(剩餘%)：60分鐘之剩餘%=(60分鐘之分析物與IS之峰面積比率/t=0之分析物與IS之峰面積比率)×100%。結果概述於下表5中。表 5. 根據實例 1D 之小鼠穩定性資料
Figure 107113564-A0304-0004
 實例 1E 活體內小鼠肝臟及脾臟 Cyp1a1 調節分析 自Shanghai Lingchang Biological Technology Co., Ltd或其他經認證之供應商購得6-8週齡之重約18-20 g之雌性C57BL/6小鼠，且用於研究中。畜牧業、飼養及健康狀況均符合動物福祉準則。VAG539 (30 mg/kg，po)用作AHR促效劑，且在合適媒劑、通常0.5%甲基纖維素中調配測試化合物。 將C57BL/6小鼠(每組n=3)用單獨AHR促效劑或用AHR促效劑及測試化合物處理。在處理後4或10小時處死動物，接著收集其肝臟及脾臟且隨後藉由qPCR分析。藉由根據以下比較mCYP1A1及mGAPDH計數(ct)，確定經校正之cyp1a1之誘發倍數：經校正之倍數=2- ∆∆ Ct 。根據以下計算抑制百分比：
Figure 02_image791
。結果概述於下表6中。表 6. 根據實例 1E 之 Cyp1a1 抑制資料
Figure 107113564-A0304-0005
 實例 1F 利用 I-70 之 T 細胞研究 在經由ficoll密度梯度離心自人類供體血液分離PBMC後，藉由CD3陰性選擇來分離人類T細胞。在存在或不存在I-70下將一百萬T細胞用25 μL CD3/CD28四聚體(Stemcell)活化24小時，之後移除培養基且儲存於 -80℃下供隨後細胞介素分析。接著將細胞用PBS洗滌2次，接著根據製造商關於RNAeasy微型套組(Qiagen)之說明書分離RNA。 使用VILO-IV RT主混合物(Thermofisher)將RNA轉化成cDNA，且進行q-RT-PCR以確定IL-22 (Hs01574154_m1)、Cyp1a1 (Hs01054797_g1)及GAPDH (Hs00266705_g1)之水準。使用ddCT法分析資料，其中首先將各樣品相對於GAPDH管家基因校正，接著相對於對照處理校正。IL22及cyp1a1 RNA表現水準因用I-70處理而受到抑制，如圖1中所展示。 利用中尺度發現(MSD)平台(K15067L-2)及MSD分析軟體，根據製造商之說明書，確定細胞介素水準。在I-70處理下，IL-22蛋白質水準降低且促炎性IL-2蛋白質水準增加，如圖2中所示。 如藉由基因表現及細胞介素產生所量測，CD3/CD28活化T細胞經AHR活化。用AHR抑制劑處理抑制cyp1a1及IL22基因表現及細胞介素IL-22產生。AHR抑制亦增加促炎性細胞介素IL-2之產生。實例 1G I-70 及檢查點抑制劑抗 PD-1 在小鼠結腸直腸癌模型 CT26 中在 Balb/c 小鼠中之功效研究 CT26為獲自ATCC之鼠類結腸癌細胞株。在補充有10% FBS之RPMI中培養CT26細胞。將100 µl PBS中5×105 CT26細胞皮下植入6-8週齡雌性Balb/c小鼠中。功效研究之給藥在植入後4天開始：AHR拮抗劑經口給與，每天(QD)10 mg/kg，歷時3週。抗PD-1 (BioXcell RMP1-14)以10 mg/kg一週兩次，腹膜內(IP)給與，共計五劑。藉由每2-3天進行測徑規量測來監測腫瘤，且每週量測體重三次。 腫瘤生長因單獨AHR拮抗劑I-70或與抗PD-1組合而受抑制，如圖3中所示。以I-70作為單一藥劑，與媒劑相比，腫瘤生長抑制為統計學上顯著的，其中p值=0.0166。另外，組合組中之腫瘤生長抑制與單獨抗PD-1相比為顯著的，p值=0.0420。p值由斯圖登氏t檢驗分析(Student's T-test analysis)確定。實例 1H I-70 及檢查點抑制劑抗 PD-1 在小鼠黑色素瘤模型 B16-IDO 中在 C57BL/6 小鼠中之功效研究 B16-IDO為經工程改造以過度表現IDO1之鼠類黑色素瘤細胞株(Holmgaard, 2015 Cell Reports)。在補充有10% FBS之DMEM中培養B16-IDO細胞。將50 µl PBS中2×105 B16-IDO細胞皮內植入6-8週齡之雌性C57BL/6小鼠中。功效研究之給藥在植入後7天開始：AHR拮抗劑I-70經口給與，每天(QD)10 mg/kg，歷時2週。每第3天以250微克/小鼠腹膜內(IP)投與抗PD-1 (BioXcell RMP1-14)，總計五劑。藉由每2-3天進行測徑規量測來監測腫瘤，且每週量測體重三次。 腫瘤生長因單獨AHR拮抗劑I-70或與抗PD-1組合而受到抑制，如圖4中所示。以I-70作為單一藥劑，與媒劑相比，腫瘤生長抑制為統計學上顯著的，其中p值＜0.001。另外，組合組中之腫瘤生長抑制與單獨抗PD-1相比為顯著的，p值＜0.03。p值由斯圖登氏t檢驗分析確定。實例 2 AHR 依賴性基因表現 將鼠類Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其他鼠類細胞株於培養基中塗鋪於盤(6孔、12孔或其他盤)中且在CO2 培育箱中在37℃下培育隔夜；或將人類HepG2或其他人類細胞株於培養基中塗鋪於盤(6孔、12孔或其他盤)中且在CO2 培育箱中在37℃下培育隔夜。 次日，在有或無AHR拮抗劑下添加AHR活化配位體，諸如TCDD、犬尿胺酸、ITE (2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、VAF347、BNF (β-萘黃酮)、ICZ (6-甲醯基吲哚并(3,2-b) 咔唑或其他AHR配位體。將細胞培育4、15或24小時或另一時間點且接著溶解細胞以收集RNA。可經由RNA分離套組，諸如Qiagen，或任何其他RNA分離方法收集RNA。藉由定量RT-PCR，使用針對包括管家基因，諸如Gapdh、β-肌動蛋白或其他用於校正之構成性表現之基因的特定基因之探針，確定基因表現。待檢查之AHR依賴性基因包括(但不限於)：cyp1a1、cyp1b1、AHRR、IDO1、IDO2、cox2、IL6、VEGFA、cyclinD1、cdc2、MMP-9、c-myc。實例 3 在諸如腫瘤或肝臟之組織樣品中量測AHR依賴性基因表現。經由諸如RNA分離套組，諸如Qiagen，或一般技術者已知之任何其他RNA分離方法的方法自組織中提取RNA。可自總細胞或針對特定細胞群體，諸如腫瘤細胞、腫瘤相關T細胞、腫瘤相關骨髓細胞或其他細胞進行分選後之細胞，進行RNA提取。藉由定量RT-PCR，使用針對包括管家基因，諸如Gapdh、β-肌動蛋白或其他用於校正之構成性表現之基因的特定基因之探針，確定基因表現。待檢查之AHR依賴性基因包括(但不限於)：cyp1a1、cyp1b1、AHRR、IDO1、IDO2、cox2、IL6、VEGFA、cyclinD1、cdc2、MMP-9、c-myc。實例 4 合成 I-5
Figure 02_image793
I-5 合成流程 ：
Figure 02_image795
步驟 1 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2- 氯噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image797
向2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(200 mg，975.31 μmol，1當量)於i -PrOH (15 mL)中之溶液中添加DIPEA (630.24 mg，4.88 mmol，849.38 μL，5.0當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(203.14 mg，1.27 mmol，1.3當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物用H2 O (15 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為20~30% EtOAc/PE梯度，50 mL/min)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(260 mg，774.90 μmol，79.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.67 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.11 (t,J = 7.4 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 329.0, 331.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 (I-5)
Figure 02_image799
向2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，298.04 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(75.59 mg，536.47 μmol，1.8當量)、Cs2 CO3 (291.32 mg，894.11 μmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (32.71 mg，44.71 μmol，0.15當量)。將混合物在微波下在120℃下攪拌1小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。過濾反應混合物。將濾液用H2 O (15 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-75%，12 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(54.40 mg，109.05 μmol，36.59%產率，100%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.54 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 3H), 4.08 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (t,J = 6.7 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 390.0 [M+H]+ 。實例 5 合成 I-4
Figure 02_image801
I-4 合成流程 ：
Figure 02_image803
步驟 1 ：2,4- 二氯 -7- 異丙基 -7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶
Figure 02_image805
將2,4-二氯-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶(1 g，5.32 mmol，1當量)、2-溴丙烷(3.27 g，26.59 mmol，2.50 mL，5.0當量)及K2 CO3 (3.68 g，26.59 mmol，5當量)於DMSO (20 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，接著將混合物在N2 氛圍下在10-20℃下攪拌48小時。TLC (PE/EA = 3/1，Rf = 0.50)指示起始物質消耗，且偵測到具有較佳極性之主要新斑點。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至4/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)純化，得到呈白色固體狀之產物2,4-二氯-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(650 mg，2.71 mmol，50.99%產率，96%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.33 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 5.20- 5.01 (m, 1H), 1.53 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 230.0, 232.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：2- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-7- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image807
將2,4-二氯-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100 mg，417.22 μmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(100 mg，620 μmol，1.2當量)及DIEA (161.77 mg，1.25 mmol，218.02 μL，3當量)於i -PrOH (5 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。接著將混合物在N2 氛圍下在50℃下攪拌11小時。LC-MS顯示剩餘15%起始物質。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.28)純化，得到呈淡紅色油狀之產物2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120 mg，315.39 μmol，75.59%產率，93%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26- 7.20 (m, 1H), 7.18- 7.13 (m, 1H), 7.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.03 (d,J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.99 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.46 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 353.8, 354.9 [M+H]+ 。步驟 3 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-7- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 (I-4)
Figure 02_image809
將含2-氯-N -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(80 mg，210.26 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(44.44 mg，315.39 μmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (15.38 mg，21.03 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (205.52 mg，630.78 μmol，3當量)之1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)置於微波管中。反應混合物用N2 鼓泡3分鐘，接著密封且在微波下在110℃下加熱30分鐘。LC-MS顯示偵測到90%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O作為溶離劑，酸性條件，儀器：DC/Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm/移動相：水(0.05% HCl)-ACN/梯度：10分鐘內B自47%至77%/流速：25 mL/min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-異丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(51.57 mg，120.95 μmol，57.52%產率，97.21%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.02- 6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.80- 3.77 (m, 2H), 3.20- 3.00 (m, 2H), 1.48 (d,J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 414.9 [M+H]+ 。實例 6 合成 I-3
Figure 02_image811
I-3 合成流程 ：
Figure 02_image813
步驟 1 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-7- 溴 -2- 氯噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image815
向7-溴-2,4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(100 mg，352.16 μmol，1當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(84.63 mg，528.24 μmol，1.5當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (136.54 mg，1.06 mmol，184.02 μL，3當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。LC-MS顯示無起始物質剩餘且偵測到93%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 1/0至100/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.42)純化，得到呈灰色固體狀之7-溴-2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(140 mg，339.94 μmol，96.53%產率，99%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.09 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.01 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (t,J = 6.5 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 406.9, 408.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： N- (2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2- 氯 -7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image817
將含7-溴-2-氯-N -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(120 mg，291.38 μmol，1當量)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(39.17 mg，233.10 μmol，0.8當量)、Pd(dppf)Cl2 (42.64 mg，58.28 μmol，0.2當量)及Cs2 CO3 (284.81 mg，874.14 μmol，3.0當量)之1,4-二噁烷(5 mL)及H2 O (1 mL)置於微波管中。該管用N2 淨化3分鐘，接著密封且在微波下在80℃下加熱10分鐘。LC-MS顯示大部分起始物質消耗且偵測到68%所需化合物。將經合併之反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈淡黃色油狀之產物N -(2-(1H -吲哚-3-基)乙基)-2-氯-7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(95 mg，73.85%產率，98%純度)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.00 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 369.0, 371.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： N- (2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image819
將含2-氯-N -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-異丙烯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(95 mg，252.38 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(53.34 mg，378.58 μmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (18.47 mg，25.24 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (246.69 mg，757.15 μmol，3當量)之1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)置於微波管中。將密封管用N2 淨化3分鐘，接著在微波下在110℃下加熱30分鐘。LC-MS顯示大部分起始物質消耗且偵測到85%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.44)純化，得到呈油狀之產物2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-7-異丙烯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(85 mg，188.00 μmol，74.49%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.14 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 430.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-7- 異丙基噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺 (I-3)
Figure 02_image821
在N2 下向2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-7-異丙烯基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(50 mg，110.59 μmol，1當量)於MeOH (20 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，50 mg)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 淨化3次。將混合物在H2 (15 psi)下在10-15℃下攪拌0.5小時。LC-MS顯示無起始物質剩餘且偵測到95%所需化合物。過濾反應混合物且濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O作為溶離劑，酸性條件，儀器：DC/Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm/移動相：水(0.05% HCl)-ACN/梯度：10分鐘內B自62%至92%/流速：25 mL/min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-異丙基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(40.32 mg，74.05 μmol，66.96%產率，99.34%純度，3HCl鹽)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.19 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.12 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 432.0 [M+H]+ 。實例 7 合成 I-2
Figure 02_image823
I-2 合成流程 ：
Figure 02_image825
步驟 1 ：2- 甲醯基 -3- 甲基丁腈
Figure 02_image827
在-78℃下在N2 下向二異丙基胺(2.43 g，24.06 mmol，3.40 mL，1當量)於THF (20mL)中之混合物逐滴添加n -BuLi (2.5 M，10.10 mL，1.05當量)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，接著升溫至0℃且攪拌1小時。混合物冷卻至-78℃，逐滴添加溶於THF (15 mL，無水)中之3-甲基丁腈(2 g，24.06 mmol，2.53 mL，1當量)且在-78℃下攪拌10分鐘。逐滴添加甲酸乙酯(1.87 g，25.26 mmol，2.03 mL，1.05當量)於THF (15 mL，無水)中之溶液且在-78℃下攪拌40分鐘，接著混合物升溫至5-14℃，保持16小時。TLC (PE/EA=3/1，Rf = 0.34)指示偵測到一個主要新斑點。在-78℃下反應混合物藉由添加1N HCl溶液(50 mL)淬滅，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/4，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.34)純化，得到呈淡黃色油狀之2-甲醯基-3-甲基-丁腈(2 g，16.20 mmol，67.32%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.57 (s, 1H), 3.43 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 1H), 1.20 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 2 ：4- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image829
將2-甲醯基-3-甲基-丁腈(500 mg，4.05 mmol，1當量)、水合肼(168.67 mg，5.26 mmol，190.37 μL，1.3當量)及AcOH (425.50 mg，7.09 mmol，405.24 μL，1.75當量)於EtOH (20 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80-90℃(回流)下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物4-異丙基-1H-吡唑-5-胺(420 mg，3.02 mmol，74.58%產率，90%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.13 (s, 1H), 2.69 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。步驟 3 ：3-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3- 側氧基丙酸甲酯
Figure 02_image831
向5-氟吡啶-3-甲酸(500 mg，3.54 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加CDI (689.51 mg，4.25 mmol，1.2當量)。將混合物在5-14℃下攪拌2小時。添加(3-甲氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基鉀(553.43 mg，3.54 mmol，1當量)及MgCl2 (337.39 mg，3.54 mmol，1當量)且將反應在5-14℃下攪拌16小時。TLC (PE/EA= 1/1，Rf = 0.58)指示起始物質消耗且偵測到具有較大極性之一個主要新斑點。將反應混合物用3N HCl溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/4，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.58)純化，得到呈白色固體狀之3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(175 mg，843.21 μmol，23.80%產率，95%純度)及呈白色固體狀之3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(175 mg，843.21 μmol，23.80%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 12.48 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 198.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3- 異丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image833
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(200 mg，963.67 μmol，1當量)於AcOH (5 mL)中之溶液中添加4-異丙基-1H -吡唑-5-胺(134.03 mg，963.67 μmol，1當量)。將混合物在120℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(300 mg，639.05 μmol，66.31%產率，58%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.79 (m, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 3.26-3.25 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.09 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 567.0 [2M+Na]+ 。步驟 5 ：7- 氯 -5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3- 異丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image835
將5-(5-氟吡啶-3-基)-3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(300 mg，639.05 μmol，1當量)於POCl3 (4.95 g，32.28 mmol，3 mL，50.52當量)中之溶液在110℃下攪拌3小時。LC-MS顯示無起始物質剩餘且偵測到67%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，接著用DCM (20 mL×2)稀釋，在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至2/5，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.64)純化，得到呈黃色固體狀之產物7-氯-5-(5-氟吡啶-3-基)-3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(140 mg，385.25 μmol，60.28%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 291.0, 293.0[M+H]+ 。步驟 6 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3- 異丙基吡唑并 [1, 5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-2)
Figure 02_image837
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(80 mg，220.14 μmol，1當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(52.90 mg，330.21 μmol，1.5當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (85.36 mg，660.42 μmol，115.03 μL，3.0當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。LCMS顯示無起始物質剩餘且偵測到92%所需化合物。反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O作為溶離劑，酸性條件，儀器：DC/Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm/移動相：水(0.05% HCl)-ACN/梯度：10分鐘內B自47%至57%/流速：25 mL/min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(88.45 mg，168.66 μmol，76.61%產率，99.89%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.95 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.17-3.12 (m, 3H), 1.26 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 415.2 [M+H]+ 。實例 8 合成 I-10
Figure 02_image839
I-10 合成流程 ：
Figure 02_image841
步驟 1 ： N -[2-(2- 硝基苯胺基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image843
向1-氟-2-硝基-苯(10 g，70.87 mmol，7.46 mL，1當量)及N -(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(11.35 g，70.87 mmol，11.13 mL，1當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (15.67 g，113.39 mmol，1.6當量)。將混合物在70℃下攪拌18小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.69)顯示大部分起始物質消耗。將混合物用H2 O (100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/4，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.69)純化，得到呈橙色固體狀之N -[2-(2-硝基苯胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(19 g，67.54 mmol，95.3%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 304.0 [M+Na]+ 。步驟 2 ： N -[2-(2- 胺基苯胺基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image845
在N2 氛圍下向N -[2-(2-硝基苯胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(5 g，17.77 mmol，1當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，500 mg)。將懸浮液脫氣且用H2 淨化3次。將混合物在H2 (15 psi)下在2-9℃下攪拌18小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將混合物過濾且在減壓下濃縮，得到呈深紅色油狀之粗N -[2-(2-胺基苯胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.4 g，17.51 mmol，98.50%產率，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.70-6.67 (m, 2H), 6.62 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 252.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[2-(2- 側氧基 -3H- 苯并咪唑 -1- 基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image847
向N -[2-(2-胺基苯胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(2 g，7.96 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加CDI (1.55 g，9.55 mmol，1.2當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用檸檬酸溶液(水溶液，20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法純化(PE/EtOAc = 1/0至5/4，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.31)。將所得微黃色油狀物用1N HCl溶液(5 mL)稀釋，過濾且收集固體。固體用異丙醚(20 mL)濕磨，過濾且收集呈白色固體狀之產物N -[2-(2-側氧基-3H -苯并咪唑-1-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.63 g，5.73 mmol，72.0%產率，97.52%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.13-7.01 (m, 4H), 3.93 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 1.29, 1.17 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 300.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：3-(2- 胺基乙基 )-1H - 苯并咪唑 -2- 酮
Figure 02_image849
在0℃下向N -[2-(2-側氧基-3H -苯并咪唑-1-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(646.02 mg，2.27 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加HCl/1,4-二噁烷(4 M，5.00 mL，8.80當量)。添加後，將混合物在4-12℃下攪拌1小時。LC-MS顯示大部分起始物質消耗。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗3-(2-胺基乙基)-1H -苯并咪唑-2-酮(400 mg，1.87 mmol，82.4%產率，HCl鹽)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.18-7.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 178.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：3-[2-[(2- 氯 -9- 異丙基 - 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 ] 乙基 ]-1H - 苯并咪唑 -2- 酮
Figure 02_image851
向2,6-二氯-9-異丙基-嘌呤(200 mg，827.24 μmol，1當量)於異丙醇(10 mL)中之溶液中添加DIEA (427.65 mg，3.31 mmol，576.35 μL，4.0當量)及3-(2-胺基乙基)-1H -苯并咪唑-2-酮(265.13 mg，1.24 mmol，1.5當量，HCl)。將混合物在50℃下攪拌5小時。LC-MS顯示大部分起始物質消耗。反應混合物在減壓下濃縮以移除異丙醇。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋且用DCM/異丙醇(20 mL×3，v/v = 3/1)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物經矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.15)純化，得到呈白色固體狀之3-[2-[(2-氯-9-異丙基-嘌呤-6-基)胺基]乙基]-1H -苯并咪唑-2-酮(280 mg，730.45 μmol，88.3%產率，97%純度)；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.28 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 4.78-4.75(m, 1H), 4.22 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.97(t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 6.4 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 372.1, 374.0 [M+H]+ 。步驟 6 ：3-[2-[[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 - 嘌呤 -6- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-1H - 苯并咪唑 -2- 酮 (I-10)
Figure 02_image853
向3-[2-[(2-氯-9-異丙基-嘌呤-6-基)胺基]乙基]-1H -苯并咪唑-2-酮(100 mg，260.88 μmol，1當量)及(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(73.52 mg，521.75 μmol，2當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (9.54 mg，13.04 μmol，0.05當量)及Cs2 CO3 (255.00 mg，782.63 μmol，3當量)。將混合物用N2 淨化3分鐘且在微波下在120℃下攪拌0.5小時。LC-MS顯示大部分起始物質消耗且偵測到所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc/MeOH/THF (10 mL/10 mL/10 mL)稀釋且攪拌5分鐘，過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O作為溶離劑，酸性條件，儀器：DC/Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm/移動相：水(0.05% HCl)-ACN/梯度：12分鐘內B自20%至50%/流速：25 mL/min)來純化，接著凍乾，得到呈淡黃色固體狀之3-[2-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤-6-基]胺基]乙基]-1H -苯并咪唑-2-酮(11.08 mg，21.29 μmol，8.16%產率，97.1%純度，2HCl鹽，產生10.85 mg)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD)δ ppm 9.51-9.27 (m, 2H), 9.15-8.90 (m, 2H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.19-4.97 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 1.67 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 433.1 [M+H]+ 。實例 9 合成 I-19
Figure 02_image855
I-19 合成流程 ：
Figure 02_image857
步驟 1 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-7- 溴 -2- 氯吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 胺
Figure 02_image859
向7-溴-2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100 mg，374.66 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (242.10 mg，1.87 mmol，326.29 μL，5.0當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(78.03 mg，487.06 μmol，1.3當量)。將混合物在50℃下攪拌1.5小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物用H2 O (15 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為20~25%乙酸乙酯/石油醚梯度，55 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之7-溴-2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(140 mg，354.78 μmol，94.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.66 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.09 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.55 (m, 1H), 3.99 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 6.6 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 389.9, 392.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2- 氯 -7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 胺
Figure 02_image861
向7-溴-2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(90 mg，228.07 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(38.33 mg，228.07 μmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2 (33.38 mg，45.61 μmol，0.2當量)及Cs2 CO3 (222.93 mg，684.22 μmol，3.0當量)。將混合物在微波下在80℃下攪拌30分鐘。LCMS顯示發現67%所需產物。過濾反應混合物且將濾液用H2 O (15 mL)稀釋，接著用EtOAc (15 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為10~13%乙酸乙酯/石油醚梯度，50 mL/min)來純化，得到呈無色油狀之2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-7-異丙烯基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(65 mg，144.10 μmol，63.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.08 (br s, 1H), 7.67 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.09 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.16 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 352.0, 354.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 胺
Figure 02_image863
向2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-7-異丙烯基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(65 mg，144.10 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(30.46 mg，216.15 μmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (15.82 mg，21.62 μmol，0.15當量)及Cs2 CO3 (140.85 mg，432.31 μmol，3.0當量)。將混合物在微波下在110℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示偵測到約72%所需產物。過濾反應混合物且將濾液用H2 O (15 mL)稀釋，接著用EtOAc (15 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1.5/1，Rf = 0.6)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-異丙烯基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40 mg，76.61 μmol，53.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.38 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.55 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.95 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 6.34-6.23 (m, 2H), 5.45 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.95 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 413.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-7- 異丙基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 胺 (I-19)
Figure 02_image865
向2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-7-異丙烯基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(30 mg，57.46 μmol，1當量)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，40 mg)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 淨化若干次，接著將混合物在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌0.5小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-95%，12分鐘)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-7-異丙基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6.75 mg，12.89 μmol，17.72%產率，100%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.42 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.92 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.01 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 7.0, 14.1 Hz, 1H), 3.17 (t,J = 6.8 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 415.1 [M+H]+ 。實例 10 合成 I-22
Figure 02_image867
I-22 步驟 1 ：2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶
Figure 02_image869
向吡啶-2-胺(5 g，53.13 mmol，1當量)於DME (10 mL)中之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(13.49 g，106.25 mmol，2當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物溶於EtOH (50 mL)中，接著在90℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS。將反應混合物濃縮且殘餘物用飽和碳酸鈉溶液(100 mL)水解。反應混合物用DCM (60 mL×3)萃取，合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(8.85 g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.14 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.85 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 167.2, 169.5 [M+H]+ 。步驟 2 ：2- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基乙腈
Figure 02_image871
將2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3 g，18.01 mmol，1當量)及KCN (1.52 g，23.41 mmol，1.3當量)於DMSO (50 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。接著將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌16小時。LC-MS顯示剩餘27%起始物質且偵測到17%所需化合物。反應混合物用水(200 mL)淬滅，接著用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.49)來純化，得到呈黃色固體狀之2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙腈(200 mg，890.75 μmol，5.0%產率，70%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.59-8.49 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 158.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：2- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基乙胺
Figure 02_image873
向2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙腈(100 mg，445.37 μmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加BH3 -Me2 S (10 M，445.37 μL，10當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時，直至LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS。在10℃下反應混合物用MeOH淬滅，接著在80℃下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙胺(71.8 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.82-8.61 (m, 1H), 8.21-8.06 (m, 1H), 8.02-7.61 (m, 2H), 7.52-7.21 (m, 1H), 3.61-3.38 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 162.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -(2- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基乙基 )-9- 異丙基 - 嘌呤 -6- 胺 (I-22)
Figure 02_image875
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(50 mg，164.55 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (106.33 mg，822.73 μmol，143.31 μL，5當量)及2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙胺(71.8 mg，445.40 μmol，2.71當量)。將混合物在90℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：10%-38%，12分鐘)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙基)-9-異丙基-嘌呤-6-胺(22.38 mg，41.71 μmol，25.4%產率，98%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.18-8.90 (m, 2H), 8.71 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96-7.76 (m, 2H), 7.43 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.43 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 417.1 [M+H]+ 。實例 11 合成 I-20
Figure 02_image877
I-20 合成流程 ：
Figure 02_image879
步驟 1 ：4,6- 二氯 -2- 碘 - 嘧啶
Figure 02_image881
向4,6-二氯嘧啶-2-胺(5 g，30.49 mmol，1當量)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加CH2 I2 (8.98 g，33.54 mmol，2.71 mL，1.1當量)及亞硝酸異戊酯(17.86 g，152.45 mmol，20.53 mL，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌3.5小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮以移除乙腈。將殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋，用Na2 SO3 溶液(50 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.90)來純化，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-2-碘-嘧啶(6.32 g，22.60 mmol，74.1%產率，98.3%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.79-7.76 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 274.7, 276.8 [M+H]+ 。步驟 2 ：4,6- 二氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 嘧啶
Figure 02_image883
將含4,6-二氯-2-碘-嘧啶(500 mg，1.79 mmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(251.96 mg，1.79 mmol，1當量)、Na2 CO3 (568.55 mg，5.36 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (130.84 mg，178.81 μmol，0.1當量)之1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.2 mL)置於微波管中。將密封管在微波下在80℃下加熱30分鐘。LCMS顯示偵測到53%所需化合物。將反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.80)來純化，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(165 mg，676.08 μmol，37.8%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.52-8.44 (m, 1H), 7.76 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 243.9, 245.9 [M+H]+ 。步驟 3 ：6- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image885
向4,6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(165 mg，676.08 μmol，1.0當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (262.13 mg，2.03 mmol，353.28 μL，3.0當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(108.32 mg，676.08 μmol，1.0當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。LCMS顯示偵測到88%所需化合物。將反應混合物濃縮，得到呈棕色油狀之6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(240 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.31-9.23 (m, 1H), 8.86-8.20 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.8, 11.8 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.13-6.93 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 368.0, 369.0 [M+H]+ 。步驟 4 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N 6-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-N 4- 異丙基 - 嘧啶 -4,6- 二胺 (I-20)
Figure 02_image887
將6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60 mg，140.62 μmol，1.0當量)、丙-2-胺(1.03 g，17.46 mmol，1.5 mL，124.16當量)及DIEA (90.87 mg，703.10 μmol，122.46 μL，5.0當量)於i -PrOH (3 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在125℃下加熱6小時。LCMS顯示偵測到66%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮以移除i -PrOH。殘餘物藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，10分鐘)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N 6-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-N 4-異丙基-嘧啶-4,6-二胺(19.11 mg，38.19 μmol，27.16%產率，99.90%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.75 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17-6.98 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.13 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H)；ES-LCMS m/z 391.3 [M+H]+ 。實例 12 合成 I-15
Figure 02_image889
I-15 合成流程 ：
Figure 02_image891
步驟 1 ：1- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 -N ,N - 二甲基 - 甲胺
Figure 02_image893
將咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，4.23 mmol，1當量)、N -甲基甲胺(414.16 mg，5.08 mmol，1.2當量，HCl)及HCHO (412.16 mg，5.08 mmol，378.13 μL，37%於水中，1.2當量)於n -BuOH (5 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。接著將混合物在N2 氛圍下在120℃下攪拌3小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N ,N -二甲基-甲胺(742 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.85 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.85- 7.73 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.64 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 176.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基乙腈
Figure 02_image895
向1-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N ,N -二甲基-甲胺(742.00 mg，4.23 mmol，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(534.10 mg，4.23 mmol，401.58 μL，1當量)。所得混合物在70℃下加熱30分鐘。移除溶劑且殘餘物溶於H2 O (5 mL)中。向混合物添加KCN (303.30 mg，4.66 mmol，1.1當量)且混合物在110℃下加熱3小時。LC-MS顯示剩餘27%起始混合物且偵測到33%所需化合物。反應混合物藉由添加NaHCO3 (30 mL)淬滅，接著用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.48)來純化，得到呈黃色固體狀之2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基乙腈(900 mg，50.4%產率，87.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.39 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (ddd,J = 1.1, 6.7, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dt,J = 0.9, 6.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 158.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：2- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基乙胺
Figure 02_image897
向2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基乙腈(80 mg，421.70 μmol，1當量)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加BH3 -Me2 S (10 M，421.70 μL，10當量)。將混合物在70℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS。反應混合物藉由緩慢添加MeOH (20 mL)及HCl/MeOH (4 M，0.1 mL)淬滅，接著在70℃下攪拌3小時。混合物在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基乙胺(68 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.48- 8.43 (m, 1H), 7.89- 7.65 (m, 1H), 7.69- 7.44 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26- 7.17 (m, 1H), 3.17- 3.10 (m, 2H), 3.09- 3.01 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 162.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：6- 氯 -9- 異丙基 - 嘌呤 -2- 胺
Figure 02_image899
向6-氯-9H-嘌呤-2-胺(27 g，159.22 mmol，1當量)於DMSO (220 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (66.02 g，477.67 mmol，3當量)及2-溴丙烷(97.92 g，796.12 mmol，74.75 mL，5當量)。將混合物在15℃下攪拌88小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。反應混合物藉由添加水(1000 mL)淬滅，接著用EtOAc (500 mL×3)萃取。經合併之有機層用水(100 mL×2)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之殘餘物。向殘餘物添加PE/EtOAc (5/1，500 mL)，接著在15℃下攪拌2小時。過濾漿液且濾餅用PE (30 mL×2)沖洗。收集固體且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之粗6-氯-9-異丙基-嘌呤-2-胺(28 g，130.97 mmol，82.2%產率，99%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.84 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 212.0, 214.0 [M+H]+ 。步驟 5 ：6- 氯 -2- 碘 -9- 異丙基 - 嘌呤
Figure 02_image901
向6-氯-9-異丙基-嘌呤-2-胺(10 g，46.78 mmol，1當量)、I2 (11.87 g，46.78 mmol，1當量)、CuI (8.91 g，46.78 mmol，1當量)及CH2 I2 (125.28 g，467.75 mmol，37.73 mL，10當量)於THF (400 mL)中之混合物添加亞硝酸異戊酯(16.44 g，140.33 mmol，18.89 mL，3當量)。將混合物在70℃下攪拌3小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS。反應混合物經矽藻土過濾且濾餅用EtOAc (100 mL×2)沖洗。濾液在減壓下濃縮且將殘餘物用EtOAc (300 mL)稀釋，用Na2 SO3 (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.58)來純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-2-碘-9-異丙基-嘌呤(12.5 g，31.39 mmol，67.1%產率，81%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.09 (s, 1H), 4.98- 4.82 (m, 1H), 1.63 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 322.8, 324.8 [M+H]+ 。步驟 6 ：6- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 - 嘌呤
Figure 02_image903
將含6-氯-2-碘-9-異丙基-嘌呤(3 g，8.28 mmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(1.17 g，8.28 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2 (302.86 mg，413.91 μmol，0.05當量)及Cs2 CO3 (2.70 g，8.28 mmol，1當量)之1,4-二噁烷(50 mL)及H2 O (10 mL)脫氣且接著在N2 下在80℃下加熱16小時。LCMS顯示起始物質完全消耗。將反應混合物傾倒至H2 O (100 mL)中，接著用EtOAc (80 mL×3)萃取。有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.58)來純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(1.71 g，5.63 mmol，68.0%產率，96%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (td,J = 2.1, 9.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.10- 4.93 (m, 1H), 1.73 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 292.0, 294.0 [M+H]+ 。步驟 7 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -(2- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基乙基 )-9- 異丙基 - 嘌呤 -6- 胺 (I-15)
Figure 02_image905
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(50 mg，164.55 μmol，1當量)及2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基乙胺(68 mg，421.83 μmol，2.56當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (106.33 mg，822.73 μmol，143.31 μL，5當量)。將混合物在95℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS (m/z = M/2+H)。將反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)- ACN]；B%：7%- 37%，12 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基乙基)-9-異丙基-嘌呤-6-胺(34.09 mg，63.53 μmol，38.6%產率，98%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.03- 8.88 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.96- 7.88 (m, 1H), 7.86- 7.79 (m, 1H), 7.54 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.21- 5.07 (m, 1H), 4.32 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 416.9 [M+H]+ 。實例 13 合成 I-1
Figure 02_image907
I-1 合成流程 ：
Figure 02_image909
步驟 1 ：3- 異丙基 -4- 硝基 -1H - 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image911
在0℃下經5分鐘向發煙HNO3 (700.00 mg，11.11 mmol，0.5 mL，1.71當量)及發煙H2 SO4 (1.88 g，18.76 mmol，1.02 mL，98%純度，2.89當量)之冰浴及攪拌溶液中逐份添加3-異丙基-1H -吡唑-5-甲酸(1 g，6.49 mmol，1當量)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌1小時，接著在100℃下攪拌6小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將混合物傾倒至冰水(30 g)中，白色沈澱過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之3-異丙基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸(700 mg，3.20 mmol，49.36%產率，91.1%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 3.56 (spt,J = 7.0 Hz, 1H), 1.35 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 200.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：3- 異丙基 -4- 硝基 -1H - 吡唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image913
經5分鐘向3-異丙基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸(700 mg，3.20 mmol，1當量)於DCM (15 mL)及DMF (0.1 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(1.22 g，9.61 mmol，840.83 μL，3當量)。添加後，將混合物在15℃下攪拌1小時，接著濃縮所得混合物。殘餘物溶於THF (10 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加NH3 . H2 O (9.75 g，77.90 mmol，10.71 mL，28%純度，24.33當量)。添加後，將混合物在15℃下攪拌1小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之3-異丙基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲醯胺(0.6 g，2.91 mmol，90.96%產率，96.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 3.68-3.60 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 199.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：4- 胺基 -3- 異丙基 -1H - 吡唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image915
在N2 下向3-異丙基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲醯胺(600 mg，2.91 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之混合物添加Pd/C (10%，0.1 g)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 淨化若干次。將混合物在H2 (15 psi)下在15℃下攪拌3小時。TLC (PE/EA = 1/1，Rf = 0.1)顯示起始物質完全消耗。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之4-胺基-3-異丙基-1H -吡唑-5-甲醯胺(500 mg，2.68 mmol，91.86%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 3.02 (spt,J = 7.0 Hz, 1H), 1.27 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 169.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：3- 異丙基 -1,4- 二氫吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -5,7- 二酮
Figure 02_image917
向4-胺基-3-異丙基-1H -吡唑-5-甲醯胺(500 mg，2.68 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加CDI (477.20 mg，2.94 mmol，1.1當量)且將混合物在80℃下攪拌12小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物濃縮，得到呈棕色固體狀之3-異丙基-1,4-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(550 mg，粗)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 3.22-3.13 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 195.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：5,7- 二氯 -3- 異丙基 -1H - 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶
Figure 02_image919
將3-異丙基-1,4-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(500 mg，2.57 mmol，1當量)於POCl3 (10 mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋，調節pH值至8且用EtOAc (50 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度，15 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之5,7-二氯-3-異丙基-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶(110 mg，442.22 μmol，17.18%產率，92.9%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.39 (br s, 1H), 3.51 (spt,J = 6.9 Hz, 1H), 1.47 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 231.3, 233.3 [M+H]+ 。步驟 6 ：5- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 -1H - 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image921
向5,7-二氯-3-異丙基-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶(110 mg，442.22 μmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(85.02 mg，530.67 μmol，1.2當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (171.46 mg，1.33 mmol，231.08 μL，3當量)。將混合物在8℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之5-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(160 mg，392.29 μmol，88.71%產率，87%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.67 (br s, 1H), 7.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 3.94 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.17 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 355.2, 357.1 [M+H]+ 。步驟 7 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 -1H - 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 胺 (I-1)
Figure 02_image923
在N2 下向5-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(80 mg，196.15 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(33.17 mg，235.38 μmol，1.2當量)、Cs2 CO3 (159.77 mg，490.37 μmol，2.5當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2 (7.18 mg，9.81 μmol，0.05當量)。將混合物在微波下在N2 下在120℃下攪拌30分鐘。LC-MS顯示偵測到82.5%產物。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物用DCM (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(66.84 mg，123.15 μmol，62.78%產率，96.7%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.74 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.18 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.57 (d,J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 3.21 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 415.9 [M+H]+ 。實例 14 合成 I-9
Figure 02_image925
I-9 合成流程 ：
Figure 02_image927
步驟 1 ： N ,N - 二甲基 -1-(1H - 吡咯并 [2,3-c ] 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image929
向1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶(900 mg，7.62 mmol，1當量)於n -BuOH (15 mL)中之溶液中添加HCHO (680.06 mg，8.38 mmol，623.91 μL，37%於水中，1.1當量)及N -甲基甲胺鹽酸鹽(695.78 mg，8.53 mmol，1.12當量)。將混合物在120℃下攪拌3小時。TLC (DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.06)指示起始物質完全消耗且偵測到一個主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之N ,N -二甲基-1-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)甲胺(1.85 g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.83 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.87 (s, 6H)；ES-LCMS m/z 176.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(1H - 吡咯并 [2,3-c ] 吡啶 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image931
向N ,N -二甲基-1-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)甲胺(2.75 g，8.55 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(1.08 g，8.55 mmol，810.81 μL，1.0當量)。將所得混合物在70℃下攪拌30分鐘。移除THF且殘餘物溶於水(15 mL)中。向混合物添加KCN (612.44 mg，9.40 mmol，1.1當量)且將混合物在110℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (45 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)乙腈(417.0 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.13 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.01 (s, 2H)；ES-LCMS m/z 158.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：2-(1H - 吡咯并 [2,3-c ] 吡啶 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image933
向2-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)乙腈(417.0 mg，2.65 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加BH3 -Me2 S (10 M，2.65 mL，10當量)。將混合物在70℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到一個主峰。將MeOH (50 mL)逐滴添加至反應混合物中且將其在70℃下攪拌2小時。混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)乙胺(423.9 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.71-8.59 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 3.09-2.92 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 162.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [2,3-c ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 嘌呤 -6- 胺 (I-9)
Figure 02_image935
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(49.35 mg，148.88 μmol，1.0當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (57.72 mg，446.64 μmol，77.79 μL，3.0當量)及2-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)乙胺(72.00 mg，446.64 μmol，3.0當量)。將混合物在50℃下攪拌15小時。LCMS顯示偵測到71%所需化合物。反應混合物在減壓下濃縮以移除i -PrOH。殘餘物藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，10分鐘)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(11.84 mg，21.76 μmol，14.62%產率，96.66%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.54 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.05-8.98 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 5.15 (td,J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 417.0 [M+H]+ 。實例 15 合成 I-11
Figure 02_image937
I-11 合成流程 ：
Figure 02_image939
步驟 1 ： N -(2-(5,7- 二氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-9- 異丙基 -9H - 嘌呤 -6- 胺 (I-11)
Figure 02_image941
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(50 mg，150.83 μmol，1當量)於i -PrOH (2 mL)中之溶液中添加DIEA (97.47 mg，754.17 μmol，131.36 μL，5當量)及2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(45.29 mg，150.83 μmol，1當量，乙二酸)。將混合物在50℃下攪拌16小時。LCMS顯示偵測到65%所需化合物。反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，10 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈淡黃色固體狀之N -(2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H -嘌呤-6-胺(53.81 mg，36.8%產率，100%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.08 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 466.0 [M+H]+ 。實例 16 合成 I-14
Figure 02_image943
I-14 合成流程 ：
Figure 02_image945
步驟 1 ：(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image947
向2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(2.8 g，17.48 mmol，1當量)於無水DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (5.31 g，52.44 mmol，7.30 mL，3當量)及(Boc)2 O (4.58 g，20.98 mmol，4.82 mL，1.2當量)。將混合物在15℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。添加H2 O (20 mL)，且混合物用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.45)純化，得到呈黃色固體狀之(2-(1H -吲哚-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.55 g，13.50 mmol，77.2%產率，99%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.13 (br s, 1H), 7.61 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.47 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 283.0 [M+Na]+ 。步驟 2 ：(2-(1- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image949
在0℃下經5分鐘向N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，5.70 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (456.30 mg，11.41 mmol，60%純度，2.0當量)。添加後，將混合物在此溫度下攪拌20分鐘，接著在0℃下逐滴添加MeI (809.67 mg，5.70 mmol，355.12 μL，1.0當量)。將所得混合物在10℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.49)指示起始物質完全消耗且形成兩個新斑點。在10℃下反應混合物藉由添加水(50 mL)淬滅，接著用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EA = 1/0至3/1，TLC：PE/EA = 3/1，Rf = 0.49)來純化，得到呈無色油狀之N -[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(900 mg，50.4%產率，87.6%純度)；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.98 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.32 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 219.0 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 3 ：2-(1- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image951
向N -[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(700 mg，2.24 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4 M，5 mL，8.95當量)。將混合物在10℃下攪拌4小時。TLC (EtOAc，Rf = 0.0)指示起始物質完全消耗。反應混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗2-(1-甲基吲哚-3-基)乙胺(500 mg，粗，2HCl)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.58 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 175.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：2- 氯 -9- 異丙基 -N -(2-(1- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-9H - 嘌呤 -6- 胺
Figure 02_image953
向2,6-二氯-9-異丙基-嘌呤(200 mg，827.24 μmol，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (855.30 mg，6.62 mmol，1.15 mL，8當量)及2-(1-甲基吲哚-3-基)乙胺(306.70 mg，992.69 μmol，1.2當量，2HCl)。將混合物在50℃下攪拌14小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮以移除i -PrOH (10 mL)且殘餘物藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/2，Rf = 0.62)來純化，得到呈無色油狀之2-氯-9-異丙基-N -[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(250 mg，81.9%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.48-8.19 (m, 2H), 7.73 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-6.94 (m, 3H), 4.70-4.58 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 5H), 3.06-2.91 (m, 2H), 1.50 (d,J = 6.5 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 369.1, 371.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：2-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-9- 異丙基 -N -(2-(1- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-9H - 嘌呤 -6- 胺 (I-14)
Figure 02_image955
將2-氯-9-異丙基-N -[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(100 mg，271.10 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(95.50 mg，677.76 μmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl2 (19.84 mg，27.11 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (264.99 mg，813.31 μmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (0.6 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在120℃下加熱30分鐘。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物溶於EtOAc (50 mL)中，經SiO2 過濾。將濾餅用EtOAc (10 mL×2)沖洗。經合併之有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，10分鐘)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-N -[2-(1-甲基吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(53.81 mg，36.8%產率，100%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 5.09 (td,J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 430.2 [M+H]+ 。實例 17 合成 I-7
Figure 02_image957
I-7 合成流程 ：
Figure 02_image959
步驟 1 ： N ,N - 二甲基 -1-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image961
向1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶(500 mg，4.23 mmol，1當量)於n -BuOH (5 mL)中之溶液中添加HCHO (377.65 mg，4.65 mmol，346.47 μL，37%於水中，1.1當量)及N -甲基甲胺(379.43 mg，4.65 mmol，1.1當量，HCl鹽)。將混合物在120℃下攪拌3小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之N ,N -二甲基-1-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)甲胺(559.7 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.32 (dd,J = 1.1, 4.6 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (dd,J = 4.8, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.28 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 176.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image963
向N ,N -二甲基-1-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)甲胺(200.00 mg，1.14 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(143.96 mg，1.14 mmol，108.24 μL，1.0當量)。將所得混合物在70℃下攪拌30分鐘。移除溶劑且殘餘物溶於水(1.2 mL)中。向混合物添加KCN (81.76 mg，1.26 mmol，1.1當量)且將混合物在110℃下攪拌3小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙腈(131.7 mg，662.72 μmol，58.1%產率，79.1%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.37-8.29 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 4.01 (d,J = 0.9 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 158.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：2-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image965
向2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙腈(131.70 mg，662.72 μmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加BH3 -Me2 S (1 mL，10 M Me2 S溶液)。將反應混合物在70℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到一個主峰。逐滴添加MeOH (30 mL)且將混合物在70℃下攪拌2小時。混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙胺(50.00 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.30 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (dd,J = 4.6, 8.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.03 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 162.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：2- 氯 -9- 異丙基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 嘌呤 -6- 胺
Figure 02_image967
向2,6-二氯-9-異丙基-嘌呤(76.49 mg，320.46 μmol，1.2當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (172.57 mg，1.34 mmol，232.57 μL，5.0當量)及2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙胺(50.00 mg，267.05 μmol，1當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到55%所需化合物。將反應混合物濃縮且殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.65)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-9-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(25.00 mg，70.26 μmol，26.3%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.30 (dd,J = 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (dd,J = 4.8, 8.3 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.20 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 356.1, 358.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 嘌呤 -6- 胺 (I-7)
Figure 02_image969
將2-氯-9-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(25.00 mg，70.26 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(24.75 mg，175.65 μmol，2.5當量)、Cs2 CO3 (68.68 mg，210.78 μmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (5.14 mg，7.03 μmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在120℃下加熱30分鐘。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到60%所需化合物。將反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：5%-35%，12 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(8.83 mg，16.14 μmol，23.0%產率，96.1%純度，3HCl鹽)；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.06 (td,J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]+ 。實例 18 合成 I-13
Figure 02_image971
I-13 合成流程 ：
Figure 02_image973
步驟 1 ： N -(2-(1H - 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 )-2- 氯 -9- 異丙基 -9H - 嘌呤 -6- 胺
Figure 02_image975
向2,6-二氯-9-異丙基-嘌呤(200 mg，827.24 μmol，1當量)於i -PrOH (8 mL)中之溶液中添加DIEA (106.91 mg，827.24 μmol，144.09 μL，1當量)及2-(苯并咪唑-1-基)乙胺(160.02 mg，992.69 μmol，1.2當量)。將混合物在50℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。反應混合物在減壓下濃縮以移除i -PrOH，得到殘餘物，其藉由急驟矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.33)來純化，得到呈白色固體狀之N -[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]-2-氯-9-異丙基-嘌呤-6-胺(275 mg，93.4%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.98-7.71 (m, 2H), 7.54 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.18 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 4.86-4.67 (m, 1H), 4.53 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (br s, 2H), 1.69-1.46 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 356.1, 357.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -(2-(1H - 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-9- 異丙基 -9H - 嘌呤 -6- 胺 (I-13)
Figure 02_image977
將含N -[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]-2-氯-9-異丙基-嘌呤-6-胺(120 mg，337.24 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(95.04 mg，674.49 μmol，2當量)、Cs2 CO3 (329.64 mg，1.01 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (12.34 mg，16.86 μmol，0.05當量)之1,4-二噁烷(5 mL)及H2 O (1 mL)脫氣且再填充N2 。將混合物加熱至80℃，保持12小時。LC-MS顯示58%所需化合物。將反應混合物傾倒至H2 O (30 mL)中，接著用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併有機相，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：38%-68%，10分鐘)來純化，得到呈白色固體狀之N -[2-(苯并咪唑-1-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤-6-胺(31.40 mg，22.4%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.08 (br s, 1H), 8.43 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15-7.95 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.00 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.62 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 4.20 (br s, 2H), 1.63 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 417.1 [M+H]+ 。實例 19 合成 I-8
Figure 02_image979
I-8 合成流程 ：
Figure 02_image981
步驟 1 ：2,6- 二氯 -9- 異丙基 - 嘌呤
Figure 02_image983
向2,6-二氯-9H -嘌呤(20 g，105.82 mmol，1當量)於DMSO (160 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (73.13 g，529.09 mmol，5當量)及2-溴丙烷(65.07 g，529.09 mmol，49.67 mL，5當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.45)指示起始物質完全消耗且偵測到一個主要新斑點。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用水(80 mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 5/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.45)來純化，得到呈白色固體狀之2,6-二氯-9-異丙基-嘌呤(3.52 g，14.75 mmol，13.9%產率，96.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.66 (s, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 1.65 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 231.0, 232.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：2- 氯 -9- 異丙基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-c ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 嘌呤 -6- 胺
Figure 02_image985
向2,6-二氯-9-異丙基-嘌呤(148.07 mg，620.33 μmol，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (400.86 mg，3.10 mmol，540.24 μL，5.0當量)及2-(1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-3-基)乙胺(100 mg，620.33 μmol，1當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到33%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 100/1至5/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.68)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-9-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(74.5 mg，33.8%產率，粗)；ES-LCMSm/z 356.0, 357.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-c ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 嘌呤 -6- 胺 (I-8)
Figure 02_image987
將2-氯-9-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(74.5 mg，104.69 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(36.88 mg，261.72 μmol，2.5當量)、Cs2 CO3 (102.33 mg，314.06 μmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (7.66 mg，10.47 μmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.6 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在120℃下加熱30分鐘。LC-MS顯示起始物質完全消耗，偵測到56%所需化合物。將反應混合物用EtOAc (15 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：15%-45%，10分鐘)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-c ]吡啶-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(22.19 mg，42.20 μmol，40.3%產率，100%純度，3HCl鹽)；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.53 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.00-8.94 (m, 2H), 8.28 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.14 (d,J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.41 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 417.2 [M+H]+ 。實例 20 合成 I-21
Figure 02_image989
I-21 合成流程 ：
Figure 02_image991
步驟 1 ：4,6- 二氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 嘧啶
Figure 02_image993
將4,6-二氯-2-碘-嘧啶(1 g，3.58 mmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(503.91 mg，3.58 mmol，1當量)、Na2 CO3 (1.14 g，10.73 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (261.67 mg，357.62 μmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(14 mL)及水(2.4 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在80℃下加熱30分鐘。LCMS顯示偵測到58%所需化合物。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.80)來純化，得到呈黃色固體狀之4,6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(275 mg，1.13 mmol，37.8%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.34 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 7.75 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 243.9, 245.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：4- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6- 異丙氧基 - 嘧啶
Figure 02_image995
向i -PrOH (14.78 mg，245.85 μmol，18.82 μL，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加NaH (11.80 mg，295.02 μmol，60%於礦物油中，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將4,6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(60 mg，245.85 μmol，1.0當量)添加至以上溶液中且將混合物在15℃下攪拌12小時。LCMS顯示偵測到83%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-嘧啶(50 mg，167.92 μmol，68.3%產率，89.9%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.39-9.28 (m, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 8.50-8.39 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 1.44 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 268.0, 270.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 異丙氧基 - 嘧啶 -4- 胺 (I-21)
Figure 02_image997
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-嘧啶(50 mg，167.92 μmol，1.0當量)於i -PrOH (4 mL)中之溶液中添加DIEA (65.11 mg，503.76 μmol，87.74 μL，3.0當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(134.52 mg，839.60 μmol，5當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時。LCMS顯示剩餘起始物質且不存在所需化合物。將反應混合物添加至微波管中且在微波下在125℃下加熱3小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到28%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，10 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-嘧啶-4-胺(26.35 mg，52.45 μmol，31.2%產率，99.7%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 3H), 5.69 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.09 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.33 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 392.1 [M+H]+ 。實例 21 合成 I-23
Figure 02_image999
I-23 合成流程 ：
Figure 02_image1001
步驟 1 ： N -(2- 溴 -4,6- 二氟 - 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1003
將2-溴-4,6-二氟-苯胺(5 g，24.04 mmol，1當量)、Boc2 O (15.74 g，72.11 mmol，16.57 mL，3當量)、DMAP (293.67 mg，2.40 mmol，0.1當量)於THF (50 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，且接著將混合物在N2 氛圍下在70℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到二-BOC中間物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其溶於MeOH (50 mL)中且添加K2 CO3 (9.97 g，72.11 mmol，3當量)。將混合物在70℃下攪拌4小時。LC-MS顯示中間物完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。過濾反應混合物，濾液在減壓下濃縮。向殘餘物添加水(100 mL)，用EtOAc (60 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。向殘餘物添加正庚烷(100 mL)，接著在15℃下攪拌1小時。過濾漿液，濾餅用正庚烷(30 mL×2)沖洗，真空乾燥，得到呈白色固體狀之N -(2-溴-4,6-二氟-苯基)胺基甲酸第三丁酯(4.15 g，13.47 mmol，56.0%產率，100%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.18 (td,J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dt,J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.51 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 251.9, 253.9 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 2 ： N -[2,4- 二氟 -6-(2- 三甲基矽烷基乙炔基 ) 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1005
將N -(2-溴-4,6-二氟-苯基)胺基甲酸第三丁酯(4 g，12.98 mmol，1當量)、乙炔基(三甲基)矽烷(2.55 g，25.96 mmol，3.60 mL，2.0當量)、TEA (3.94 g，38.95 mmol，5.42 mL，3.0當量)、CuI (247.24 mg，1.30 mmol，0.1當量)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (455.60 mg，649.10 μmol，0.05當量)於DMF (80 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，且接著將混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS。反應混合物藉由添加水(300 mL)淬滅，用EtOAc (200 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 20/1，Rf = 0.31)來純化，得到呈黑棕色固體狀之N -[2,4-二氟-6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(2.05 g，5.04 mmol，38.8%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.00- 6.94 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.27 (m, 9H)；ES-LCMSm/z 270.0 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 3 ：5,7- 二氟 -1H - 吲哚
Figure 02_image1007
向EtOH (100 mL)緩慢添加Na (791.23 mg，34.42 mmol，8當量)。在15℃下攪拌1小時後，將N -[2,4-二氟-6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(1.75 g，4.30 mmol，1當量)添加至以上溶液中。將混合物在85℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除EtOH。向殘餘物添加水(100 mL)且用EtOAc (60 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 20/1，Rf = 0.17)來純化，得到呈黑色油狀之5,7-二氟-1H -吲哚(410 mg，1.87 mmol，43.5%產率，70%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.29- 7.22 (m, 1H), 7.09 (dd,J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd,J = 2.2, 9.4, 11.1 Hz, 1H), 6.59- 6.51 (m, 1H)；ES-LCMS: 未發現正確質量。步驟 4 ：5,7- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 甲醛
Figure 02_image1009
在N2 下在-20℃下經10分鐘之時間向DMF溶液(10 mL)中逐滴添加POCl3 (350.46 mg，2.29 mmol，212.40 μL，2.0當量)。在攪拌1小時後，將含5,7-二氟-1H -吲哚(250 mg，1.14 mmol，1當量)之DMF (2 mL)添加至以上溶液中，在此期間溫度維持低於-20℃。反應混合物升溫至15℃且攪拌1小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS。反應混合物藉由添加NaHCO3 (30 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈黃色固體狀之5,7-二氟-1H -吲哚-3-甲醛(200 mg，993.71 μmol，86.9%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮)δ ppm 11.74 (s, 1H), 10.06 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (dd,J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd,J = 2.3, 9.5, 11.3 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 182.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：5,7- 二氟 -3-[(E )-2- 硝基乙烯基 ]-1H - 吲哚
Figure 02_image1011
向5,7-二氟-1H -吲哚-3-甲醛(200 mg，993.71 μmol，1當量)於硝基甲烷(8 mL)中之溶液中添加NH4 OAc (229.79 mg，2.98 mmol，3.0當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮以移除硝基甲烷。將殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之5,7-二氟-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(160 mg，599.56 μmol，60.3%產率，84%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.23 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.74- 7.58 (m, 2H), 7.26- 7.11 (m, 1H), 6.91- 6.75 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 225.0 [M+H]+ 。步驟 6 ：2-(5,7- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image1013
在0℃下向5,7-二氟-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(50 mg，187.36 μmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加LAH (1 M，936.82 μL，5當量)。添加後，將混合物在80℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。反應混合物用THF (50 mL)稀釋，在0℃下藉由依序添加水(0.05 mL)，接著10% NaOH (0.05 mL)及水(0.15 mL)淬滅。在攪拌30分鐘後，混合物經矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙胺(36 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.18 (s, 1H), 7.13- 7.01 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 2.97- 2.79 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 197.2 [M+H]+ 。步驟 7 ： N -[2-(5,7- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 - 嘌呤 -6- 胺 (I-23)
Figure 02_image1015
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(50 mg，164.55 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (106.33 mg，822.73 μmol，143.30 μL，5當量)及2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙胺(35.51 mg，181.00 μmol，1.1當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LC-MS顯示剩餘21%起始物質且偵測到66%所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮以移除i -PrOH，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl) - ACN]；B%：46%-76%，10分鐘)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之N -[2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤-6-胺(20.82 mg，36.75 μmol，22.3%產率，99%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.45 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.67- 6.58 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.17 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 452.2 [M+H]+ 。實例 22 合成 I-16
Figure 02_image1017
I-16 合成流程 ：
Figure 02_image1019
步驟 1 ：5- 氟吡啶 -3- 羰基氯
Figure 02_image1021
在0℃下向5-氟吡啶-3-甲酸(7 g，49.61 mmol，1當量)於SOCl2 (57.40 g，482.47 mmol，35.00 mL，9.73當量)中之溶液中添加DMF (0.1 mL)。添加後，將混合物在50℃下攪拌2小時。TLC (PE/EA = 1/1，Rf = 0.75，添加MeOH)顯示起始物質完全消耗。將混合物濃縮，得到呈淡黃色油狀之5-氟吡啶-3-羰基氯(7 g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。步驟 2 ：5- 氟吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1023
在0℃下在N2 下向NH3 . H2 O (31.85 g，254.47 mmol，35.00 mL，28%純度，5.80當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加5-氟吡啶-3-羰基氯(7 g，43.87 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質完全消耗且偵測到具有所需MS之一個主峰。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-氟吡啶-3-甲醯胺(6 g，42.39 mmol，96.6%產率，99.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.87 (s, 1H), 8.62 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 141.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：5- 氟吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image1025
在15℃下在N2 下向5-氟吡啶-3-甲醯胺(6 g，42.39 mmol，1當量)及TEA (6.43 g，63.59 mmol，8.85 mL，1.5當量)於DCM (60 mL)中之混合物逐滴添加TFAA (13.36 g，63.59 mmol，8.85 mL，1.5當量)。將混合物在15℃下攪拌12小時。TLC (PE/EA = 1/1，Rf = 0.89)指示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；24 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度，30 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之5-氟吡啶-3-甲腈(4.7 g，36.57 mmol，86.3%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.82-8.71 (m, 2H), 8.14-8.06 (m, 1H)；ES-LCMS: 未發現正確質量。步驟 4 ：5- 氟 -N -(4- 異丙基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 甲脒
Figure 02_image1027
在70℃下將5-氟吡啶-3-甲腈(1.02 g，7.91 mmol，1當量)及4-異丙基-1H -吡唑-5-胺(880.27 mg，6.33 mmol，0.8當量)於二甲苯(20 mL)中之混合物攪拌30分鐘。接著在70℃下在N2 下將AlMe3 (2 M，4.75 mL，1.2當量)一次性添加至以上混合物。將混合物在100℃下攪拌15小時。LC-MS顯示偵測到16%所需MS。混合物藉由MeOH (20 mL)淬滅，濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為0~10% MeOH/DCM醚梯度，30 mL/min)來純化，得到呈黃色固體狀之5-氟-N -(4-異丙基-1H -吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(600 mg，1.94 mmol，24.5%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 248.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 醇
Figure 02_image1029
向5-氟-N -(4-異丙基-1H -吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(100 mg，323.53 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(10 mL)及THF (5 mL)中之混合物添加三光氣(33.60 mg，113.24 μmol，0.35當量)且接著在80℃下將混合物攪拌15小時。LC-MS顯示偵測到57.5%所需MS。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(88 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.90-8.85 (m, 2H), 8.18 (d,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.04 (d,J = 6.9, 13.7 Hz, 1H), 1.26 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 274.3 [M+H]+ 。步驟 6 ：4- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪
Figure 02_image1031
在100℃下將2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(88 mg，322.03 μmol，1當量)於POCl3 (8.1 g，52.83 mmol，4.91 mL，164.04當量)中之混合物攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗。反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，接著用DCM (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為0~15%乙酸乙酯/石油醚梯度，30 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(15 mg，49.78 μmol，15.5%產率，96.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 3.35 (d,J = 6.7, 13.9 Hz, 1H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 292.0, 294.0 [M+H]+ 。步驟 7 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-16)
Figure 02_image1033
在50℃下將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(15 mg，49.78 μmol，1當量)、DIEA (19.30 mg，149.33 μmol，26.01 μL，3當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(9.57 mg，59.73 μmol，1.2當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物攪拌3小時。LC-MS顯示起始物質完全消耗。反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm×30 mm，5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，17 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(6.17 mg，11.70 μmol，23.5%產率，99.5%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.56 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 4.04 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.17 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 416.2 [M+H]+ 。實例 23 合成 I-24
Figure 02_image1035
I-24 合成流程 ：
Figure 02_image1037
步驟 1 ：[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ]- 嗎啉基 - 甲酮 (I-24)
Figure 02_image1039
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(25 mg，55.60 μmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HATU (31.71 mg，83.40 μmol，1.5當量)、TEA (11.25 mg，111.20 μmol，15.48 μL，2當量)及嗎啉(9.69 mg，111.20 μmol，9.79 μL，2當量)。將混合物在N2 氛圍下在25℃下攪拌12小時。混合物在減壓下濃縮，接著添加水(30 mL)，用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-嗎啉基-甲酮(8.45 mg，13.61 μmol，24.4%產率，100%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.39 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.80 (s, 8H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.36 (br s, 1H), 2.28 (d,J = 6.2 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 512.3 [M+H]+ 。實例 24 合成 I-25
Figure 02_image1041
I-25 合成流程 ：
Figure 02_image1043
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N - 甲氧基 -N - 甲基 -7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-25)
Figure 02_image1045
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(30 mg，63.06 μmol，1當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HATU (35.97 mg，94.59 μmol，1.5當量)、TEA (12.76 mg，126.12 μmol，17.55 μL，2當量)及N -甲氧基甲胺(12.30 mg，126.12 μmol，2當量，HCl)。將混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌1小時。混合物在減壓下濃縮，接著添加水(30 mL)。混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。混合物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -甲氧基-N -甲基-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(15.98 mg，26.86 μmol，42.6%產率，100%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.82 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.05 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.18-2.95 (m, 4H), 2.37 (dd,J = 5.6, 10.2 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 486.2 [M+H]+ 。實例 25 合成 I-26
Figure 02_image1047
I-26 合成流程 ：
Figure 02_image1049
步驟 1 ：(3R )-N -(3- 異丙基 -5- 苯基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-26)
Figure 02_image1051
將7-氯-3-異丙基-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，218.15 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(44.69 mg，239.96 μmol，1.1當量)、DIEA (84.58 mg，654.44 μmol，113.99 μL，3當量)於i -PrOH (2 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，接著將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -(3-異丙基-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(45.09 mg，91.19 μmol，41.8%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.97 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.16-2.90 (m, 3H), 2.53-2.07 (m, 2H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 422.2 [M+H]+ 。實例 26 合成 I-27a
Figure 02_image1053
I-27a 合成流程 ：
Figure 02_image1055
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -[(5S )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 苯并咪唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-27)
Figure 02_image1057
將4,5,6,7-四氫-1H -苯并咪唑-5-胺(62 mg，451.95 μmol，1當量)、7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(145.99 mg，451.95 μmol，1當量)及DIEA (175.24 mg，1.36 mmol，236.17 μL，3當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 20/0至0/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.10)來純化。將所需溶離份在減壓下乾燥至乾。殘餘物藉由製備型SFC (管柱：AD (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：35%-35%，min)來分離，得到峰1 (Rt = 5.226)及峰2 (Rt = 5.531)。峰1在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[(5S )-4,5,6,7-四氫-1H -苯并咪唑-5-基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(25.12 mg，50.16 μmol，11.1%產率，100.0%純度，3HCl) (Rt = 5.226，[α]25.5 D = -18.573 (0.105 g/100 mL於MeOH中，ee% = 97.4%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.07-2.87 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 392.2 [M+H]+ 。實例 27 合成 I-28a
Figure 02_image1059
I-28a 合成流程 ：
Figure 02_image1061
步驟 1 ：2-(4- 甲氧基苯基 ) 丙腈
Figure 02_image1063
經30分鐘向攪拌之1-(4-甲氧基苯基)乙醇(2 g，13.14 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加TMSCN (2.61 g，26.28 mmol，3.29 mL，2當量)及三溴化銦(465.90 mg，1.31 mmol，0.1當量)於DCM (10 mL)中之溶液。接著將所得混合物在30℃下攪拌15分鐘。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.55)顯示偵測到所需化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.55)來純化，得到呈黃色油狀之2-(4-甲氧基苯基)丙腈(1 g，5.58 mmol，42.5%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.27 (s, 2H), 6.97-6.86 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 4H), 1.63 (d,J = 7.3 Hz, 3H)。步驟 2 ：2-(4- 甲氧基苯基 ) 丙 -1- 胺
Figure 02_image1065
向2-(4-甲氧基苯基)丙腈(800 mg，4.47 mmol，1當量)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(Raney-Ni)(0.5 g)。將混合物脫氣且用H2 淨化三次且將混合物在H2 氛圍下在30℃下攪拌5小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.10)顯示反應物1幾乎消耗且偵測到一個新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1至5/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.60)來純化，得到呈黃色油狀之2-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺(710 mg，3.87 mmol，86.6%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.13 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.88-2.69 (m, 3H), 1.23 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 166.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -[2-(4- 甲氧基苯基 ) 丙基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image1067
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(250 mg，773.93 µmol，1.0當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (300.07 mg，2.32 mmol，404.41 µL，3.0當量)及2-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺(200 mg，1.09 mmol，1.41當量)。將混合物在60℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.75)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[2-(4-甲氧基苯基)丙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(300 mg，715.15 µmol，92.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.02 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.38 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 9H)；ES-LCMSm/z 420.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：4-[(1S )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 苯酚 (I-28)
Figure 02_image1069
將5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[2-(4-甲氧基苯基)丙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(290.00 mg，691.31 µmol，1當量)添加至HBr (25 mL，60%於水中)中。將混合物在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)來純化。化合物藉由SFC (條件：管柱：OJ (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O ETOH]；B%：25%-25%，min)來分離。將分離後之溶液濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (HCl條件;管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：45%-75%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之4-[(1S )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]-1-甲基-乙基]苯酚(26.29 mg，54.96 µmol，7.9%產率，100.0%純度，2HCl鹽(Rt = 4.768 min，ee% = 100.0及[α]25 D = +81.522 (MeOH，c = 0.104 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.81-8.79 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (td,J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 1.41 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (dd,J = 2.5, 6.9 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 406.2 [M+H]+ 。實例 28 合成 I-29
Figure 02_image1071
I-29 合成流程 ：
Figure 02_image1073
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1075
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(300 mg，929.31 μmol，1當量)於i -PrOH (20 mL)中之溶液中添加DIEA (360.32 mg，2.79 mmol，485.61 μL，3當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(190.39 mg，1.02 mmol，1.1當量)。將混合物在N2 氛圍下在60℃下攪拌3小時。混合物在減壓下濃縮，接著添加水(80 mL)。混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.6)來純化，得到呈黃色固體狀之產物5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(270 mg，561.92 μmol，60.4%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37-8.25 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 2H), 6.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.41 (dd,J = 4.5, 15.3 Hz, 1H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 457.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1077
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(220 mg，457.86 μmol，1當量)於H2 O (4 mL)、MeOH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH·H2 O (275.60 mg，6.57 mmol，14.34當量)。將混合物在N2 氛圍下在50℃下攪拌12小時。殘餘物溶於水(30 mL)中，藉由1N HCl調節pH至6，接著用EtOAc (40 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(150 mg，315.29 μmol，68.8%產率，93.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.59-8.50 (m, 2H), 8.49-8.40 (m, 1H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06-6.87 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 443.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 甲酮 (I-29)
Figure 02_image1079
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50 mg，105.10 μmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (59.94 mg，157.65 μmol，1.5當量)及TEA (21.27 mg，210.20 μmol，29.26 μL，2當量)及1-甲基哌嗪(15.79 mg，157.65 μmol，17.49 μL，1.5當量)。將混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，接著添加水(20 mL)。混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：10%-40%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(24.27 mg，36.20 μmol，34.4%產率，100%純度，4HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.41 (s, 1H), 9.01-8.88 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.79-4.51 (m, 3H), 3.60 (d,J = 11.9 Hz, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 5H), 2.43-2.21 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 525.3 [M+H]+ 。實例 29 合成 I-30
Figure 02_image1081
I-30 合成流程 ：
Figure 02_image1083
步驟 1 ：(3R )-N -(6- 氯 -3- 異丙基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1085
向6,8-二氯-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(45 mg，195.57 μmol，1當量)及(3R)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(38.25 mg，205.35 μmol，1.05當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (75.83 mg，586.72 μmol，102.20 μL，3當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。LC-MS顯示55%起始物質剩餘且偵測到5%所需化合物。將混合物在60℃下攪拌16小時。LC-MS顯示34%起始物質剩餘且偵測到30%所需化合物。將混合物在60℃下攪拌16小時。LC-MS顯示21%起始物質剩餘且偵測到53%所需化合物。將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈淡黃色油狀之產物(3R )-N -(6-氯-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(60 mg，157.94 μmol，80.8%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.45 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.28 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.29 (dd,J = 5.4, 16.0 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.81 (dd,J = 6.9, 15.1 Hz, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 380.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -[6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H- 咔唑 -3- 胺 (I-30)
Figure 02_image1087
向(3R )-N -(6-氯-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(60 mg，157.94 μmol，1當量)及(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(44.51 mg，315.89 μmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (11.56 mg，15.79 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (154.38 mg，473.83 μmol，3.0當量)。將密封管用N2 淨化3分鐘且在微波下在110℃下加熱0.5小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC兩次(管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，10分鐘；管柱：Gemini 150×25 5u；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：50%-80%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之化合物(3R )-N -[6-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(26.85 mg，60.59 μmol，38.4%產率，99.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.38 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (td,J = 2.2, 10.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.34 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.93 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (dd,J = 7.2, 15.1 Hz, 1H), 2.35 (dt,J = 2.5, 6.4 Hz, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.38 (dd,J = 2.3, 6.7 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 441.3 [M+H]+ 。實例 30 合成 I-31
Figure 02_image1089
I-31 合成流程 ：
Figure 02_image1091
步驟 1 ：7- 羥基 -3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image1093
將2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(621.89 mg，2.88 mmol，581.21 μL，1當量)、4-異丙基-1H -吡唑-5-胺(400 mg，2.88 mmol，1當量)於AcOH (3 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在120℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃且過濾。固體用乙醇及石油醚洗滌且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之7-羥基-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(700 mg，2.65 mmol，92.3%產率，94.5%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.34 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 9H)；ES-LCMSm/z 250.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：3- 異丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1095
向7-羥基-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(300 mg，1.20 mmol，1當量)於H2 O (3 mL)中之溶液中添加鹽酸(6.12 g，61.27 mmol，6 mL，36.5%，50.90當量)。將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黑棕色固體狀之3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(200 mg，902.92 μmol，75.0%產率，80.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.98 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 178.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：7- 氯 -3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1097
將3-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(100 mg，564.33 μmol，1當量)於POCl3 (88.6 g，577.83 mmol，53.70 mL，1023.93當量)中之溶液在120℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用冰稀釋，接著NaHCO3 固體添加至以上溶液，直至pH至8。反應混合物用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之7-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，511.12 μmol，90.6%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.34 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.93 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.29 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 196.1 [M+H]+ 步驟 4 ： N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-31)
Figure 02_image1099
將7-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(75.20 mg，384.36 μmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(73.90 mg，461.24 μmol，1.2當量)、DIEA (496.76 mg，3.84 mmol，669.49 μL，10當量)於i -PrOH (2 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在55℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Syneri Max-RP C12 100×30 5u；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：15%-45%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(22.81 mg，54.77 mmol , 14.3%產率，94.2%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 CD)δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.98 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 320.0 [M+H]+ 。實例 31 合成 I-32a
Figure 02_image1101
I-32a 合成流程 ：
Figure 02_image1103
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -(4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲唑 -6- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image1105
將4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-6-胺(40 mg，291.58 μmol，1當量)、7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(84.77 mg，291.58 μmol，1當量)、DIEA (376.85 mg，2.92 mmol，507.89 μL，10當量)於i -PrOH (4 mL)中之溶液在120℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAC=100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.5)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -(4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(90 mg，218.42 μmol，74.9%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.16 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (td,J = 2.2, 9.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.31-1.97 (m, 2H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 492.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -[(6S )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲唑 -6- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-32)
Figure 02_image1107
5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -(4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(130 mg，327.45 μmol，1當量)藉由SFC (管柱：OD (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O MeOH]；B%：45%-45%，min)來分離，得到峰1 (tR = 1.465 min)及峰2 (tR = 1.687 min)。反應混合物(峰1)在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[(6S )-4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-6-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(39.42 mg，76.66 μmol，23.4%產率，97.4%純度，3HCl) (EE = 99.3%，tR = 1.465 min)，[α]26 D = -27.146，C = 0.106 g/100 mL，MeOH)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.50 (dd,J = 5.3, 16.5 Hz, 1H), 3.39 (mJ = 6.8 Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.93 (dd,J = 4.4, 7.9 Hz, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 392.2 [M+H]+ 。實例 32 合成 I-33
Figure 02_image1109
I-33 合成流程 ：
Figure 02_image1111
步驟 1 ：3-[2-[ 第三丁氧羰基 -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1113
向5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(650 mg，1.75 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加DMAP (639.72 mg，5.24 mmol，3當量)及(Boc)2 O (1.14 g，5.24 mmol，1.20 mL，3當量)。將混合物在110℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.75)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(575 mg，985.06 µmol，56.4%產率，98.1%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.74 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.47 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.25 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 573.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[2-[ 第三丁氧羰基 -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 碘 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1115
將3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(250 mg，428.29 μmol，1當量)及NIS (192.72 mg，856.58 μmol，2當量)於DCM (10 mL)及MeCN (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗。反應混合物用Na2 S2 O3 水溶液(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 20/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.40)來純化。所需溶離份在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體狀之3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(280 mg，400.84 μmol，93.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.57 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (br s, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.23 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 699.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[2-[[3- 乙醯基 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ]- 第三丁氧羰基 - 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1117
將3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(150 mg，214.74 μmol，1當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(310.21 mg，858.95 μmol，289.92 μL，4當量)及Pd(dppf)Cl2 (31.43 mg，42.95 μmol，0.2當量)於甲苯(2 mL)中之混合物用N2 鼓泡2分鐘且接著密封。反應混合物在微波(1巴(bar))下在100℃下照射2小時。向混合物添加KF水溶液(10 mL，1 g/10 mL)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘且接著用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.20)來純化。所需溶離份在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體狀之3-[2-[[3-乙醯基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(80 mg，124.17 μmol，57.8%產率，95.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.80 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.14 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.14 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 615.3 [M+H]+ 。步驟 4 ：1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -3- 基 ] 乙酮
Figure 02_image1119
將3-[2-[[3-乙醯基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(80 mg，124.17 μmol，1當量)及TFA (4.62 g，40.52 mmol，3 mL，326.32當量)於DCM (9 mL)中之混合物在25℃下攪拌30分鐘。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.50)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下在30℃下濃縮至乾。殘餘物溶於水(10 mL)中，用飽和水溶液NaHCO3 鹼化，直至pH = 8且用EtOAc (15 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈黃色固體狀之1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-3-基]乙酮(50 mg，101.34 μmol，81.6%產率，84.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 7.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.13 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 415.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -3- 基 ] 乙醇 (I-33)
Figure 02_image1121
向1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-3-基]乙酮(50 mg，101.34 μmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH4 (38.34 mg，1.01 mmol，10當量)且接著將混合物在25℃下攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗。反應混合物用水(10 mL)淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc (15 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：36%-66%，10分鐘)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-3-基]乙醇(3.29 mg，7.90 μmol，7.8%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.27 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 1.70 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 417.2 [M+H]+ 。實例 33 合成 I-34
Figure 02_image1123
I-34 合成流程 ：
Figure 02_image1125
步驟 1 ：(3R )-N -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-34)
Figure 02_image1127
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(50 mg，171.13 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(31.87 mg，171.13 μmol，1當量)及DIEA (22.12 mg，171.13 μmol，29.81 μL，1當量)於i -PrOH (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Syneri Max-RP C12 100×30 5u；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-70%，12 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(29.03 mg，55.63 μmol，32.5%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (td,J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (br s, 2H)；ES-LCMSm/z 413.2 [M+H]+ 。實例 34 合成 I-35
Figure 02_image1129
I-35 合成流程：
Figure 02_image1131
步驟 1 ： (3R )-N -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-35)
Figure 02_image1133
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(35 mg，102.58 μmol，1當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(21.02 mg，112.83 μmol，1.1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (39.77 mg，307.73 μmol，53.60 μL，3.0當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(28.79 mg，49.45 μmol，48.2%產率，98.9%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.87-8.79 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 467.2 [M+H]+ 。實例 35 合成 I-36
Figure 02_image1135
I-36 合成流程 ：
Figure 02_image1137
步驟 1 ：(3R )-N -[6- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1139
將4,6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(100 mg，389.26 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(79.75 mg，428.19 μmol，1.1當量)、DIEA (150.93 mg，1.17 mmol，203.41 μL，3當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在55℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAC=100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.4 )來純化，得到呈白色固體狀之(3R )-N -[6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(130 mg，320.18 μmol，82.3%產率，97.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.25 (dd,J = 5.0, 15.5 Hz, 1H), 3.04-2.74 (m, 4H), 2.23 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 394.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-36)
Figure 02_image1141
將(3R )-N -[6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(60 mg，147.77 μmol，1當量)及吡咯啶(727.50 mg，10.23 mmol，853.87 μL，69.22當量)於i -PrOH (2 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在135℃下加熱3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈棕色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(42.07 mg，78.06 μmol，52.8%產率，99.8%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67-8.48 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.10 (dd,J = 4.6, 15.0 Hz, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 4H)；ES-LCMSm/z 429.3 [M+H]+ 。實例 36 合成 I-37a
Figure 02_image1143
I-37a 合成流程 ：
Figure 02_image1145
步驟 1 ：5-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -(5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image1147
向5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(100.00 mg，264.48 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加5-甲氧基茚滿-2-胺(52.81 mg，264.48 μmol，1當量，HCl)及DIEA (341.82 mg，2.64 mmol，460.67 μL，10當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.31)來純化，得到呈黃色油狀之5-(5-溴-3-吡啶基)-3-異丙基-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(120 mg，250.84 μmol，94.8%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.18 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (dd,J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 478.1, 480.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-[3- 異丙基 -7-[(5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ) 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image1149
在N2 下向5-(5-溴-3-吡啶基)-3-異丙基-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(120.0 mg，250.84 μmol，1當量)於DMF (6 mL)中之溶液中添加Zn(CN)2 (117.83 mg，1.00 mmol，4當量)及Pd(PPh3 )4 (57.97 mg，50.17 μmol，0.2當量)。將混合物在85℃下攪拌32小時。反應混合物藉由添加水(30 mL)淬滅，接著用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.55)來純化，得到呈黃色固體狀之5-[3-異丙基-7-[(5-甲氧基茚滿-2-基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(80 mg，188.46 μmol，75.1%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.47 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.65 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 425.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-[7-[[(2S )-5- 羥基茚滿 -2- 基 ] 胺基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 (I-37)
Figure 02_image1151
將5-[3-異丙基-7-[(5-甲氧基茚滿-2-基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(35.00 mg，74.21 μmol，1當量)及鹽酸吡啶(428.76 mg，3.71 mmol，50當量)之混合物在N2 下在190℃下攪拌1小時。反應混合物藉由緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅，接著用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.53)來純化，得到呈黃色固體狀之5-[7-[(5-羥基茚滿-2-基)胺基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(15 mg，34.20 μmol，46.0%產率，93.6%純度) (注意：總共80 mg來自兩批之目標用於SFC分離)。外消旋體藉由對掌性SFC (AD (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：55%-55%，min；峰1 (Rt = 1.817)及峰2 (Rt = 2.477))來分離。分離後之溶液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-[7-[[(2S )-5-羥基茚滿-2-基]胺基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(19.05 mg，39.41 μmol，22.7%產率，100%純度，2HCl) (EE=100%，Rt = 1.817 min，[α]26 D = 3.608 (c = 1.03 mg/mL，MeOH))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.44 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 9.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (dd,J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 1.40 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 411.2 [M+H]+ 。實例 37 合成 I-38
Figure 02_image1153
I-38 合成流程 ：
Figure 02_image1155
步驟 1 ：(3R )-N -[5-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1157
將5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(150 mg，396.73 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(77.59 mg，416.56 μmol，1.05當量)及DIEA (153.82 mg，1.19 mmol，207.31 μL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.34)純化，得到呈綠色固體狀之(3R )-N -[5-(5-溴-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(150 mg，296.16 μmol，74.6%產率，99.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.17 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.47 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (br t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.58 (br d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.06-2.90 (m, 3H), 2.44-2.23 (m, 2H), 1.43 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 501.1, 503.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-[3- 異丙基 -7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 (I-38)
Figure 02_image1159
將(3R )-N -[5-(5-溴-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(80 mg，157.95 μmol，1當量)、Pd(PPh3 )4 (73.01 mg，63.18 μmol，0.4當量)及Zn(CN)2 (74.19 mg，631.81 μmol，4當量)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在85℃下攪拌19小時。濃縮混合物且添加水(80 mL)，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮成殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：70%-100%，10 min)來純化，得到呈黃色固體狀之產物5-[3-異丙基-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(11.7 mg，26.14 μmol，16.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.08-9.01 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 448.2 [M+H]+ 。實例 38 合成 I-39
Figure 02_image1161
I-39 合成流程 ：
Figure 02_image1163
步驟 1 ：3- 溴 -7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1165
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，168.39 μmol，1當量)於DCM (2 mL)及ACN (4 mL)中之溶液中添加NBS (32.97 mg，185.23 μmol，1.1當量)。將混合物在N2 氛圍下在30℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(55.16 mg，168.41 μmol，100.0%產率，100%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.43-8.19 (m, 2H), 7.51 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 327.0, 329.0 [M+H]+ 。 步驟 2 ：3- 溴 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-39)
Figure 02_image1167
向3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(55.16 mg，168.41 μmol，1當量)於i -PrOH (4 mL)中之溶液中添加DIEA (65.30 mg，505.22 μmol，88.00 μL，3當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(53.96 mg，336.81 μmol，2當量)。將混合物在N2 氛圍下在60℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25×5 μ；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(65 mg，115.93 μmol，68.8%產率，100%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 3.98 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (t,J = 6.0 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 451.1, 453.1 [M+H]+ 。 實例 39 合成 I-40
Figure 02_image1169
I-40合成流程 ：
Figure 02_image1171
步驟 1 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-40)
Figure 02_image1173
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(60.00 mg，205.68 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(42.14 mg，226.25 μmol，1.1當量)、DIEA (79.75 mg，617.05 μmol，107.48 μL，3當量)於i -PrOH (4 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在55℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：70%-100%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(42.07 mg，75.45 μmol，36.7%產率，98.8%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.81 ( d,J = 9.3 Hz, 1H), 8.76 ( s, 1H), 8.12-7.92 (m, 1H), 7.37 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 3.34 ( s, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.18-2.79 (m, 3H), 2.44-2.21 (m, 2H), 1.42 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 442.2 [M+H]+ 。實例 40 合成 I-41
Figure 02_image1175
I-41 合成流程 ：
Figure 02_image1177
步驟 1 ：(3R )-N -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-41)
Figure 02_image1179
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶(50 mg，166.91 μmol，1.0當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (64.71 mg，500.72 μmol，87.21 μL，3.0當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(37.30 mg，200.29 μmol，1.2當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：38%-68%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(61.30 mg，120.71 μmol，72.3%產率，100.0%純度，3 HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.77 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 7.39 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.66 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 339.2 [M+H]+ 。實例 41 合成 I-42a
Figure 02_image1181
I-42a 合成流程 ：
Figure 02_image1183
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -[(5S )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲唑 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-42)
Figure 02_image1185
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，206.38 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (266.73 mg，2.06 mmol，359.47 μL，10當量)及4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-5-胺(43.36 mg，206.38 μmol，1當量，2HCl)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.16)來純化，得到產物。產物藉由對掌性SFC (AD (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：35%-35%，min；峰1 (Rt = 5.512)及峰2 (Rt = 6.038))來分離。分離後之溶液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[(5S )-4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(29.07 mg，58.0 μmol，24.1%產率，100%純度，3HCl) (EE=94.6%，Rt = 5.512 min，[α]26 D = -18.785 (c 1.05 mg/mL，MeOH))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (td,J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.26 (dd,J = 5.2, 15.3 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.92 (dd,J = 9.6, 15.3 Hz, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.41 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 392.2 [M+H]+ 。實例 42 合成 I-43
Figure 02_image1187
I-43 合成流程 ：
Figure 02_image1189
步驟 1 ：3-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3- 側氧基 - 丙酸甲酯及 (Z )-3-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3- 羥基 - 丙 -2- 烯酸甲酯
Figure 02_image1191
在30℃下在N2 下向5-溴吡啶-3-甲酸(5 g，24.75 mmol，1當量)及TEA (2.50 g，24.75 mmol，3.45 mL，1當量)於THF (100 mL)中之混合物一次性添加CDI (6.02 g，37.13 mmol，1.5當量)。將混合物在30℃下攪拌1小時。添加3-甲氧基-3-側氧基-丙酸鉀(7.73 g，49.50 mmol，2當量)及MgCl2 (4.71 g，49.50 mmol，2當量)且將混合物在30℃下攪拌16小時。混合物用3N HCl調節pH至5-6，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.47)純化，得到呈白色固體狀之3-(5-溴-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(1.85 g，6.45 mmol，26.1%產率，90.0%純度)及(Z )-3-(5-溴-3-吡啶基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯(1.85 g，6.45 mmol，26.1%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 12.46 (s, 1H), 9.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.90-8.87 (m, 2H), 8.75 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.21 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 258.0, 260.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(5- 溴 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1193
將3-(5-溴-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(1.11 g，3.87 mmol，1當量)及1H-吡唑-5-胺(386.37 mg，4.65 mmol，1.2當量)於AcOH (5 mL)中之混合物在120℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之5-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1 g，3.44 mmol，88.7%產率，粗物質純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.31 (s, 1H), 9.00 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.25-6.21 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 293.0, 295.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-7- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1195
將5-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1 g，3.44 mmol，1當量)於POCl3 (8 mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (TLC: PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.8997 g，2.91 mmol，84.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.18 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.91 (d,J = 2.4 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 309.0, 311.0 [M+H]+ 。步驟 4 ：5-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image1197
向5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(500 mg，1.62 mmol，1當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(388.18 mg，2.42 mmol，1.5當量)於i -PrOH (20 mL)中之混合物一次性添加DIEA (626.28 mg，4.85 mmol，844.04 μL，3當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.35)純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-溴-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(629 mg，1.45 mmol，89.9%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.87 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.01 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.86 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (t,J = 6.6 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 435.0, 437.0 [M+H]+ 。步驟 5 ：5-[7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 (I-43)
Figure 02_image1199
將5-(5-溴-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(150 mg，346.18 μmol，1當量)、Zn(CN)2 (162.60 mg，1.38 mmol，87.89 μL，4當量)及Pd(PPh3 )4 (80.01 mg，69.24 μmol，0.2當量)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在85℃下攪拌19小時。濃縮混合物且添加飽和NaHCO3 溶液(10 mL)。混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。向粗產物添加MeOH (30 mL)且攪拌10分鐘。懸浮液過濾且固體收集，用PE/EtOAc (2/1，30 mL×2)洗滌，在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之5-[7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(67.84 mg，176.30 μmol，50.9%產率，98.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.80 (br s, 1H), 9.46 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 9.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.14 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 7.3 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 380.2 [M+H]+ 。實例 43 合成 I-44
Figure 02_image1201
I-44 合成流程 ：
Figure 02_image1203
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N - 茚滿 -2- 基 -3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-44)
Figure 02_image1205
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，168.55 μmol，1當量)、茚滿-2-胺(26.94 mg，202.25 μmol，1.2當量)及DIEA (65.35 mg，505.64 μmol，88.07 μL，3當量)於i -PrOH (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，10分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -茚滿-2-基-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(27.63 mg，59.44 μmol，35.3%產率，99.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.32 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 1.37 (d,J = 7.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 388.2 [M+H]+ 。實例 44 合成 I-45
Figure 02_image1207
I-45 合成流程 ：
Figure 02_image1209
步驟 1 ：3- 異丙基 -5- 苯基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1211
將3-側氧基-3-苯基-丙酸甲酯(100 mg，561.21 μmol，1當量)、4-異丙基-1H -吡唑-5-胺(70.25 mg，561.21 μmol，1當量)於AcOH (33.70 mg，561.21 μmol，32.10 μL，1當量)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在120℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黑棕色油狀之3-異丙基-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(90 mg，355.31 μmol，63.3%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。ES-LCMSm/z 254.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：7- 氯 -3- 異丙基 -5- 苯基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1213
將3-異丙基-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(90 mg，355.31 μmol，1當量)於POCl3 (2 mL)中之溶液在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用DCM (10 mL×2)稀釋，在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAC=100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.55)來純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-3-異丙基-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，207.11 μmol，58.3%產率，93.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.15-8.07 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 1.45 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 272.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 -5- 苯基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-45)
Figure 02_image1215
將7-氯-3-異丙基-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，207.11 μmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(49.77 mg，310.66 μmol，1.5當量)及DIEA (133.84 mg，1.04 mmol，180.37 μL，5當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在50℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈灰色固體狀之N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-5-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(38.50 mg，81.29 μmol，39.3%產率，98.9%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.96 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 396.2 [M+H]+ 。實例 45 合成 I-46
Figure 02_image1217
I-46 合成流程 ：
Figure 02_image1219
步驟 1 ：3- 異丙基 -5-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1221
將3-側氧基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(100 mg，558.12 μmol，1當量)及4-異丙基-1H -吡唑-5-胺(69.86 mg，558.12 μmol，1當量)於AcOH (2 mL)中之混合物在120℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(120 mg，471.91 μmol，84.6%產率，粗物質純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 9.47-8.95 (m, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 7.87, 7.38 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.08, 1.24 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (dd,J = 3.5, 6.8 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 255.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：7- 氯 -3- 異丙基 -5-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1223
將3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(120.00 mg，471.91 μmol，1當量)於POCl3 (4.95 g，32.28 mmol，3 mL，68.41當量)中之溶液在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用DCM (20 mL)稀釋，其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈綠色固體狀之7-氯-3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(58 mg，212.66 μmol，45.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.32 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.45 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 273.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 -5-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-46)
Figure 02_image1225
向7-氯-3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 mg，146.66 μmol，1當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(35.25 mg，220.00 μmol，1.5當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (56.87 mg，439.99 μmol，76.64 μL，3當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)來純化，得到呈黃色固體狀之N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(31.67 mg，60.73 μmol，41.4%產率，97.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.84 (dd,J = 1.2, 5.4 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.91 (dd,J = 5.2, 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 3H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 397.2 [M+H]+ 。實例 46 合成 I-47
Figure 02_image1227
I-47 合成流程 ：
Figure 02_image1229
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1231
向(Z )-3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯(100.00 mg，486.91 μmol，1當量)於AcOH (2 mL)中之溶液中添加4-(三氟甲基)-1H -吡唑-5-胺(91.32 mg，486.91 μmol，1當量，HCl)。將混合物在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(100 mg，335.35 μmol，68.9%產率，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.87-8.79 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.23-8.11 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 299.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1233
將5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(100 mg，335.35 μmol，1當量)於POCl3 (18.85 g，122.94 mmol，11.42 mL，366.59當量)中之溶液在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用DCM (20 mL×2)稀釋且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.64)純化，得到呈黃色固體狀之產物化合物7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(34 mg，80.53 μmol，24.0%產率，75.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 317.1, 319.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-47)
Figure 02_image1235
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(30 mg，71.06 μmol，1當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(17.08 mg，106.59 μmol，1.5當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (27.55 mg，213.18 μmol，37.13 μL，3.0當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：52%-82%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(24.84 mg，45.09 μmol，63.5%產率，99.8%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.77 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.90 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 6.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 441.2 [M+H]+ 。實例 47 合成 I-48
Figure 02_image1237
I-48 合成流程 ：
Figure 02_image1239
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 -N -(5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ) 嘌呤 -6- 胺
Figure 02_image1241
在N2 下向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(50 mg，164.55 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (170.13 mg，1.32 mmol，229.29 μL，8當量)及5-甲氧基茚滿-2-胺(33.60 mg，168.27 μmol，1.02當量，HCl)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黑棕色油狀之粗2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)嘌呤-6-胺(60 mg，102.80 μmol，62.4%產率，71.7%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 11.16 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (dd,J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (td,J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 3H), 3.48 (dt,J = 7.3, 16.5 Hz, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 1.22 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 419.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 -N -(5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ) 嘌呤 -6- 胺 (I-48)
Figure 02_image1243
將2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)嘌呤-6-胺(60 mg，102.80 μmol，1當量)於HBr (5 mL，60%於水中)中之溶液在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤-6-基]胺基]茚滿-5-醇(21.36 mg，44.75 μmol，43.5%產率，100%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.58 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.09 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd,J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.16 (td,J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.46 (ddd,J = 7.2, 12.7, 15.8 Hz, 2H), 3.02 (dt,J = 4.5, 14.9 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 6.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 405.1 [M+H]+ 實例 48 合成 I-49
Figure 02_image1245
I-49 合成流程 ：
Figure 02_image1247
步驟 1 ：4-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 苯酚 (I-49)
Figure 02_image1249
在N2 下向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，164.89 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (170.49 mg，1.32 mmol，229.77 μL，8當量)及4-(2-胺基乙基)苯酚(33.93 mg，247.34 μmol，1.50當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]苯酚(46.38 mg，109.83 μmol，66.6%產率，100%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.85-8.75 (m, 2H), 8.27 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (td,J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.65-6.56 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 3.97 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (t,J = 6.5 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 350.2 [M+H]+ 。實例 49 合成 I-50
Figure 02_image1251
I-50 合成流程 ：
Figure 02_image1253
步驟 1 ：(6E )-6- 羥基亞胺基 -5H - 環戊并 [f][1,3] 苯并間二氧雜環戊烯 -7- 酮
Figure 02_image1255
將5,6-二氫環戊并[f][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-酮(0.5 g，2.84 mmol，1當量)於MeOH (45 mL)中之懸浮液加熱至45℃，接著添加亞硝酸異戊酯(539.40 mg，4.60 mmol，0.62 mL，1.62當量)及濃HCl (12 M於水中，0.47 mL，1.99當量)。將混合物在45℃下攪拌1.5小時。將混合物過濾，濾餅用冷MeOH (5 mL×2)洗滌，真空乾燥，得到產物(300 mg)。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，向其中添加MeOH (5 mL)，接著過濾，真空乾燥，得到產物(200 mg)。獲得呈黃色固體狀之化合物(6E )-6-羥基亞胺基-5H -環戊并[f][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-酮(500 mg，2.44 mmol，85.8%產率，100%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.47 (s, 1H), 7.14 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 3.64 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 206.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：6,7- 二氫 -5H - 環戊并 [f][1,3] 苯并間二氧雜環戊烯 -6- 胺
Figure 02_image1257
向(6E )-6-羥基亞胺基-5H -環戊并[f][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-酮(500 mg，2.44 mmol，1當量)於AcOH (25 mL)及濃H2 SO4 (0.3 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.13 g，10%)。將混合物在H2 (30 psi)下在25℃下攪拌12小時。將混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，向其中添加水(50 mL)，用2 N NaOH水溶液調節pH至10-11，用DCM (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之6,7-二氫-5H -環戊并[f][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-6-胺(250 mg，1.13 mmol，46.3%產率，80%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.68 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.09 (dd,J = 6.8, 15.3 Hz, 2H), 2.58 (dd,J = 4.9, 15.4 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 未發現正確質量。步驟 3 ： N -(6,7- 二氫 -5H - 環戊并 [f][1,3] 苯并間二氧雜環戊烯 -6- 基 )-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-50)
Figure 02_image1259
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，197.87 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (127.87 mg，989.37 μmol，172.33 μL，5當量)及6,7-二氫-5H -環戊并[f][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-6-胺(65.74 mg，296.81 μmol，1.5當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -(6,7-二氫-5H -環戊并[f][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-6-基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(21.53 mg，46.43 μmol，23.4%產率，99.7%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.02 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.66 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.94-5.90 (m, 2H), 5.08 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 7.7, 15.4 Hz, 2H), 3.18 (dd,J = 6.3, 15.5 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 390.1 [M+H]+ 。實例 50 合成 I-51
Figure 02_image1261
I-51 合成流程 ：
Figure 02_image1263
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -(5- 甲氧基茚滿 -2- 基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image1265
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(35 mg，133.25 μmol，1.0當量)於i -PrOH (4 mL)中之溶液中添加DIEA (86.10 mg，666.24 μmol，116.04 μL，5.0當量)及5-甲氧基茚滿-2-胺(30 mg，150.24 μmol，1.13當量，HCl鹽)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(50 mg，113.24 μmol，85.0%產率，88.2%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.75 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 390.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇 (I-51)
Figure 02_image1267
將5-(5-氟-3-吡啶基)-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(50 mg，113.24 μmol，1當量)添加至HBr (5 mL，60%於水中)中且將混合物在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(15.05 mg，33.46 μmol，29.5%產率，99.6%純度，2 HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.75 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (td,J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 376.1 [M+H]+ 。實例 51 合成 I-52
Figure 02_image1269
I-52 合成流程 ：
Figure 02_image1271
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -(5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image1273
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶(50 mg，164.89 μmol，1.0當量)於i -PrOH (6 mL)中之溶液中添加DIEA (106.56 mg，824.47 μmol，143.61 μL，5.0當量)及5-甲氧基茚滿-2-胺(35 mg，175.28 μmol，1.06當量，HCl鹽)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其未經進一步純化即用於下一步。獲得呈黃色油狀之化合物5-(5-氟-3-吡啶基)-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(60 mg，139.21 μmol，84.4%產率，87.1%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.49 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (td,J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.51 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 3.59 (dt,J = 3.0, 6.6 Hz, 4H)；ES-LCMSm/z 376.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇
Figure 02_image1275
將5-(5-氟-3-吡啶基)-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(60 mg，139.21 μmol，1當量)添加至HBr (6 mL，60%於水中)中且將混合物在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(32.33 mg，72.95 μmol，52.4%產率，98.0%純度，2 HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.47 (td,J = 8.3, 15.9 Hz, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 362.1 [M+H]+ 。實例 52 合成 I-53
Figure 02_image1277
I-53 合成流程 ：
Figure 02_image1279
步驟 1 ：5-[4- 氯 -6-( 環戊氧基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image1281
向環戊醇(20.84 mg，241.96 μmol，21.96 μL，1.5當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaH (9.68 mg，241.96 μmol，60%於礦物油中，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(50 mg，161.31 μmol，1當量)添加至以上溶液中且將混合物在28℃下攪拌12小時。反應混合物藉由添加NH4 Cl (2 mL)及水(1 mL)淬滅，接著用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 13/1，TLC：PE/EtOAc = 13/1，Rf = 0.54)來純化，得到呈白色固體狀之5-[4-氯-6-(環戊氧基)嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(35 mg，108.23 μmol，67.1%產率，93.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.70 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 9.04 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.72-5.67 (m,J = 3.1, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 301.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-[4-( 環戊氧基 )-6-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 (I-53)
Figure 02_image1283
將5-[4-氯-6-(環戊氧基)嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(60 mg，185.54 μmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(74.32 mg，463.85 μmol，2.5當量)及DIEA (23.98 mg，185.54 μmol，32.32 μL，1當量)於i -PrOH (4 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在135℃下加熱3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-[4-(環戊氧基)-6-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(21.28 mg，39.58 μmol，21.3%產率，99.3%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 10.81 (br s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.31 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 3.68 (br s, 2H), 2.96 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 425.2 [M+H]+ 。實例 53 合成 I-54
Figure 02_image1285
I-54 合成流程 ：
Figure 02_image1287
步驟 1 ：5-(4,6- 二氯嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image1289
將4,6-二氯-2-碘-嘧啶(813.84 mg，2.91 mmol，1當量)、(5-氰基-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(409.00 mg，2.76 mmol，0.95當量)、Pd(dppf)Cl2 (212.96 mg，291.04 μmol，0.1當量)、Na2 CO3 (925.42 mg，8.73 mmol，3.0當量)及水(2.4 mL)於1,4-二噁烷(12 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，接著將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAC=100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.7)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(4, 6-二氯嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(180 mg，580.71 μmol，20.0%產率，81.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.81 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 9.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 250.9, 252.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(4- 氯 -6- 異丙氧基 - 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image1291
向i -PrOH (9.69 mg，161.31 μmol，12.35 μL，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaH (6.45 mg，161.31 μmol，60%, 1當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(50 mg，161.31 μmol，1當量)添加至以上溶液中。將混合物在28℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用NH4 Cl (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.55)來純化，得到呈白色固體狀之5-(4-氯-6-異丙氧基-嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(25 mg，87.37 μmol，54.2%產率，96.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.70 (s, 1H), 9.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.61 (td,J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 1.44 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 275.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-[4-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ]-6- 異丙氧基 - 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 (I-54)
Figure 02_image1293
將5-(4-氯-6-異丙氧基-嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈(25 mg，91.01 μmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(21.87 mg，136.51 μmol，1.5當量)及DIEA (35.29 mg，273.02 μmol，47.56 μL，3當量)於i -PrOH (3 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在135℃下加熱5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-[4-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-6-異丙氧基-嘧啶-2-基]吡啶-3-甲腈(16.5 mg，32.17 μmol，35.3%產率，99.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.84 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 ( s, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.97 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 399.2 [M+H]+ 。實例 54 合成 I-55
Figure 02_image1295
I-55 合成流程 ：
Figure 02_image1297
步驟 1 ：[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-(1- 哌啶基 ) 甲酮 (I-55)
Figure 02_image1299
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50 mg，120.07 μmol，1當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加哌啶(15.34 mg，180.11 μmol，17.79 μL，1.5當量)及T3 P (152.82 mg，240.15 μmol，142.82 μL，50%，2當量)。將混合物在N2 氛圍下在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：42%-72%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-(1-哌啶基)甲酮(12.74 mg，21.49 μmol，17.9%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.72-8.68 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (tdJ = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.00 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.23 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 484.2 [M+H]+ 。實例 55 合成 I-56
Figure 02_image1301
I-56 合成流程 ：
Figure 02_image1303
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 胺基 ]-N ,N - 二甲基 - 吡唑并 [ 1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-56)
Figure 02_image1305
將5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(40 mg，96.06 μmol，1當量)、N -甲基甲胺(23.50 mg，288.18 μmol，3當量，HCl)及T3 P (611.29 mg，960.60 μmol，571.30 μL，50%於EtOAc中，10當量)於吡啶(5 mL)中之混合物在30℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：33%-63%，10分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-N ,N -二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(16.67 mg，29.67 μmol，30.9%產率，98.4%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.82 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.43 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.87 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.16-3.03 (m, 8H)；ES-LCMSm/z 444.2 [M+H]+ 。實例 56 合成 I-57
Figure 02_image1307
I-57 合成流程 ：
Figure 02_image1309
步驟 1 ：1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 乙酮 (I-57)
Figure 02_image1311
在25℃下向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-N -甲氧基-N -甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(50 mg，96.85 μmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (3 M Et2 O溶液，4.68 mL，145.10當量)。接著將混合物在25℃下攪拌0.5小時。混合物用飽和NH4 Cl (20 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL×3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EA = 1/1，Rf = 0.56)來純化，接著藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，10分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙酮(17.52 mg，32.98 μmol，34.1%產率，98.6%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.81 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.89 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 415.2 [M+H]+ 。實例 57 合成 I-58
Figure 02_image1313
I-58 合成流程 ：
Figure 02_image1315
步驟 1 ： 4-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -3- 羰基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1317
將5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-3-甲酸(50 mg，120.07 μmol，1當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(26.84 mg，144.09 μmol，1.2當量)及T3 P (382.06 mg，600.37 μmol，357.06 μL，50%, 5當量)於吡啶(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物用水(5 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈棕色固體狀之4-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，粗)，其未經進一步純化直接用於下一步中。步驟 2 ：[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -3- 基 ]- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮 (I-58)
Figure 02_image1319
向4-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-3-羰基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，171.04 μmol，1當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4 M，3 mL)且接著將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈灰白色固體狀之[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮(19.42 mg，39.99 μmol，23.4%產率，99.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.87 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.13 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.77-2.73 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 485.2 [M+H]+ 。實例 58 合成 I-59
Figure 02_image1321
I-59 合成流程 ：
Figure 02_image1323
步驟 1 ：4,6- 二氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1325
在冰浴及N2 氛圍下向2-(1H- 吲哚-3-基)乙胺(666.18 mg，4.16 mmol，1.05當量)於無水THF (10 mL)中之懸浮液中添加NaH (223.55 mg，5.59 mmol，60%於礦物油中，1.41當量)。在攪拌30分鐘後，懸浮液冷卻至-60℃且逐滴添加4,6-二氯-2-甲基磺醯基-嘧啶(900 mg，3.96 mmol，1.0當量)於無水THF (10 mL)中之溶液且維持溫度低於-55℃。將所得混合物在-55℃下攪拌1小時。將反應混合物緩慢傾倒至水(100 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)來純化，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(840 mg，2.68 mmol，67.6%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dt,J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.98 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.07 (t,J = 6.8 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 307.0, 309.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：4- 氯 -6-( 環戊氧基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1327
向NaH (30.63 mg，765.68 μmol，60%於礦物油中，1.2當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加環戊醇(57.71 mg，669.97 μmol，60.81 μL，1.05當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將4,6-二氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(200 mg，638.07 μmol，1當量)添加至以上溶液中且將混合物在15℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之4-氯-6-(環戊氧基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(170 mg，309.66 μmol，48.5%產率，65.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.66 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.01-1.54 (m, 8H)；ES-LCMSm/z 357.1, 358.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：4-( 環戊氧基 )-6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2- 胺 (I-59)
Figure 02_image1329
將4-氯-6-(環戊氧基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(170 mg，304.89 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(128.88 mg，914.67 μmol，3當量)、Cs2 CO3 (298.02 mg，914.67 μmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (22.31 mg，30.49 μmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.2 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在80℃下加熱30分鐘。將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)來純化，接著藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：48%-78%，10 min)再次純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之4-(環戊氧基)-6-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(25.91 mg，48.46 μmol，15.9%產率，98.5%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.85 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 418.2 [M+H]+ 。實例 59 合成 I-60
Figure 02_image1331
I-60 合成流程 ：
Figure 02_image1333
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1335
將6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60 mg，161.50 μmol，1當量)、哌嗪(139.11 mg，1.61 mmol，10當量)及DIEA (104.36 mg，807.49 μmol，140.65 μL，5當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物密封且在微波(4巴)下在150℃下照射2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：8%-38%，10分鐘)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-胺(60.34 mg，106.30 μmol，65.8%產率，99.2%純度，4HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.77 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.86-3.72 (m, 6H), 3.27-3.24 (m, 4H), 3.14 (t,J = 6.0 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 418.1 [M+H]+ 。實例 60 合成 I-61
Figure 02_image1337
I-61 合成流程 ：
Figure 02_image1339
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ]-N - 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-61)
Figure 02_image1341
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60 mg，144.09 µmol，1當量)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (55.87 mg，432.27 µmol，75.29 µL，3當量)、HATU (136.97 mg，360.22 µmol，2.5當量)及甲胺鹽酸鹽(19.46 mg，288.18 µmol，2當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。添加H2 O (10 mL)，混合物用DCM (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O作為溶離劑，酸性條件，儀器：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm/移動相：水(0.05% HCl)-ACN/梯度：10分鐘內B自35%至65%/流速：25 mL/min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-N -甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(19.25 mg，35.73 µmol，24.79%產率，100%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 2.9, 6.1 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.97 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.04-2.99 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 452.1 [M+Na]+ 。實例 61 合成 I-62
Figure 02_image1343
I-62 合成流程：
Figure 02_image1345
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6-(1- 哌啶基 ) 嘧啶 -4- 胺 (I-62)
Figure 02_image1347
將6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60.61 mg，163.13 μmol，1.0當量)、哌啶(862.20 mg，10.13 mmol，1 mL，62.07當量)及DIEA (63.25 mg，489.39 μmol，85.24 μL，3.0當量)於i -PrOH (3 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在150℃下加熱3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-(1-哌啶基)嘧啶-4-胺(33.57 mg，63.84 μmol，39.1%產率，100.0%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.92 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.16-6.91 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.63 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.75-1.47 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 417.2 [M+H]+ 。實例 62 合成 I-63
Figure 02_image1349
I-63 合成流程 ：
Figure 02_image1351
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N 6-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-N 4,N 4- 二甲基 - 嘧啶 -4,6- 二胺 (I-63)
Figure 02_image1353
將含6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(80.81 mg，217.51 μmol，1.0當量)、N -甲基甲胺(177.36 mg，2.18 mmol，10當量，HCl鹽)及DIEA (168.66 mg，1.31 mmol，227.31 μL，6.0當量)之i -PrOH (3 mL)置於微波管中。將密封管在微波下在150℃下加熱3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N 6-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-N 4,N 4-二甲基-嘧啶-4,6-二胺(28.13 mg，56.54 μmol，26.0%產率，97.7%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.04 (s, 6H), 3.62 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 6.7 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 377.2 [M+H]+ 。實例 63 合成 I-64
Figure 02_image1355
I-64 合成流程 ：
Figure 02_image1357
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 嗎啉基 - 嘧啶 -4- 胺 (I-64)
Figure 02_image1359
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60 mg，161.50 μmol，1當量)於i -PrOH (1.5 mL)中之溶液中添加DIEA (208.72 mg，1.61 mmol，281.29 μL，10當量)、嗎啉(281.39 mg，3.23 mmol，284.24 μL，20當量)。將混合物在微波下在150℃下攪拌1.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-嗎啉基-嘧啶-4-胺(53.33 mg，101.03 μmol，62.5%產率，100%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.87 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86-8.32 (m, 2H), 7.59 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.78-3.60 (m, 11H), 3.01 (t,J = 7.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 419.2 [M+H]+ 。實例 64 合成 I-65
Figure 02_image1361
I-65 合成流程 ：
Figure 02_image1363
步驟 1 ：[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ]- 嗎啉基 - 甲酮 (I-65)
Figure 02_image1365
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(40 mg，96.06 μmol，1當量)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加T3 P (122.26 mg，192.12 μmol，114.26 μL，50%，2當量)及嗎啉(16.74 mg，192.12 μmol，16.91 μL，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物藉由添加水(50 mL)淬滅，接著用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-嗎啉基-甲酮(19.50 mg，32.66 μmol，34.0%產率，99.6%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.71-8.59 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.97 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 8H), 3.22 (t,J = 5.8 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 486.2 [M+H]+ 。實例 65 合成 I-66
Figure 02_image1367
I-66 合成流程 ：
Figure 02_image1369
步驟 1 ：7- 氟 -2- 甲基 -3- 甲基硫基 -1H - 吲哚
Figure 02_image1371
最初將2-氟苯胺(0.9 g，8.10 mmol，782.61 μL，1當量)及1-甲基硫基丙-2-酮(371.24 mg，3.56 mmol，0.44當量)引入乙酸正丁酯(4 ml)中且在N2 下冷卻至-30℃。逐滴添加硫醯氯(437.28 mg，3.24 mmol，323.91 μL，0.4當量)於乙酸正丁酯(4 ml)中之溶液。將混合物在-30℃下攪拌2小時。在0℃下反應混合物藉由添加水(50 mL)淬滅，接著用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 20/1，Rf = 0.34)來純化，得到呈紅棕色油狀之產物7-氟-2-甲基-3-甲基硫基-1H -吲哚(1 g，4.56 mmol，56.3%產率，89.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dt,J = 4.7, 7.9 Hz, 1H), 6.89 (dd,J = 7.8, 10.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 195.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚
Figure 02_image1373
向7-氟-2-甲基-3-甲基硫基-1H -吲哚(737.08 mg，3.36 mmol，1當量)於TFA (8 mL)中之溶液中添加2-硫基苯甲酸(1.30 g，8.40 mmol，2.5當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 20/1，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗且形成新斑點。反應混合物藉由添加水(100 mL)淬滅，接著藉由1N NaOH水溶液調節pH至10，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 20/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈黃色油狀之7-氟-2-甲基-1H -吲哚(400 mg，2.09 mmol，62.3%產率，78.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.33 (s, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.74 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 未發現正確質量。步驟 3 ：7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 甲醛
Figure 02_image1375
在N2 下在-20℃下經10分鐘之時間向DMF溶液(10 mL)中逐滴添加POCl3 (481.07 mg，3.14 mmol，291.56 μL，2.0當量)。1小時後，將含7-氟-2-甲基-1H -吲哚(300 mg，1.57 mmol，1當量)之DMF (2 mL)添加至以上溶液中，在此期間溫度維持低於-20℃。將反應混合物在15℃下攪拌1小時。反應混合物藉由添加NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅，接著用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈黃色固體狀之7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-甲醛(200 mg，936.93 μmol，59.7%產率，83.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.44 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.85 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (dt,J = 5.1, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 7.9, 11.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 177.9 [M+H]+ 。步驟 4 ：7- 氟 -2- 甲基 -3-[(E )-2- 硝基乙烯基 ]-1H - 吲哚
Figure 02_image1377
向7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-甲醛(200 mg，936.93 μmol，1當量)於硝基甲烷(8 mL)中之溶液中添加NH4 OAc (216.66 mg，2.81 mmol，3當量)。將混合物在110℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物溶於EtOAc (50 mL)中，用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.61)來純化，得到呈黃色固體狀之7-氟-2-甲基-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(150 mg，619.89 μmol，66.2%產率，91.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.82 (br s, 1H), 8.32 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.01 (dd,J = 8.2, 10.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 220.9 [M+H]+ 。步驟 5 ：2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image1379
在0℃下向7-氟-2-甲基-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(150 mg，619.89 μmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LAH (1 M THF溶液，3.10 mL，5當量)。添加後，將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用THF (50 mL)稀釋，在0℃下藉由依序添加水(0.05 mL)、NaOH水溶液(0.05 mL，10%於水中)及水(0.15 mL)淬滅。在攪拌30分鐘後，混合物經矽藻土過濾，濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(100 mg，436.97 μmol，70.5%產率，84.0%純度)，其未經進一步純化直接用於下一步中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 7.9, 11.4 Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 193.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： N -[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-66)
Figure 02_image1381
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(40.82 mg，137.59 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (53.35 mg，412.76 μmol，71.89 μL，3.0當量)及2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(37.78 mg，165.11 μmol，1.2當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Gemini 150×25×5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：70%-100%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(20.36 mg，45.36 μmol，33.0%產率，99.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dt,J = 4.6, 7.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 7.8, 11.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.83 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.13 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.38 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 447.2 [M+H]+ 。實例 66 合成 I-67
Figure 02_image1383
I-67 合成流程 ：
Figure 02_image1385
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 (I-67)
Figure 02_image1387
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60 mg，161.50 μmol，1當量)及1-甲基哌嗪(24.26 mg，242.25 μmol，26.87 μL，1.5當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (62.62 mg，484.49 μmol，84.39 μL，3.0當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。LC-MS顯示83%起始物質剩餘且偵測到17%所需化合物。混合物溶於微波管中。添加1-甲基哌嗪(500 mg，5 mmol)。混合物用N2 淨化1分鐘。將密封管在微波下在150℃下加熱3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：42%-72%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(49.11 mg，113.81 μmol，70.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.82 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 5.59 (br s, 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.51 (br s, 4H), 2.97 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (d,J = 4.2 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 432.2 [M+H]+ 。實例 67 合成 I-68
Figure 02_image1389
I-68 合成流程 ：
Figure 02_image1391
步驟 1 ：[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ]-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲酮 (I-68)
Figure 02_image1393
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50 mg，120.07 μmol，1當量)及1-甲基哌嗪(18.04 mg，180.11 μmol，19.98 μL，1.5當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (54.79 mg，144.08 μmol，1.2當量)及DIEA (46.55 mg，360.21 μmol，62.74 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LC-MS顯示42%起始物質剩餘且偵測到51%所需化合物。添加1-甲基哌嗪(18.04 mg，180.11 μmol，19.98 μL，1.5當量)、HATU (54.79 mg，144.08 μmol，1.2當量)、DIEA (46.55 mg，360.21 μmol，62.74 μL，3.0當量)及DMF (2 mL)。將混合物在25℃下攪拌5小時。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋，用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：36%-66%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈淡黃色固體狀之[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(15.94 mg，31.97 μmol，26.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 3.90 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.19 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 499.2 [M+H]+ 。實例 68 合成 I-69
Figure 02_image1395
I-69 合成流程 ：
Figure 02_image1397
步驟 1 ： N -[2-(5- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 - 嘌呤 -6- 胺 (I-69)
Figure 02_image1399
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(50 mg，164.55 μmol,當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (106.33 mg，822.73 μmol，143.31 μL，5當量)及2-(5-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(37.96 mg，197.46 μmol，1.2當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：45%-75%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(5-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤-6-胺(32.52 mg，58.40 μmol，35.5%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.15-6.94 (m, 2H), 6.63 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.09 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.71 ( d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 448.0 [M+H]+ 。實例 69 合成 I-70
Figure 02_image1401
I-70 合成流程 ：
Figure 02_image1403
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-70)
Figure 02_image1405
向2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(29.28 mg，182.74 μmol，1.2當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (59.04 mg，456.85 μmol，79.57 μL，3當量)及7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 mg，152.28 μmol，1當量)。將混合物在N2 氛圍下在50℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除i -PrOH，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(32.43 mg，65.15 μmol，42.8%產率，99.6%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.72 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 387.0 [M+H]+ 。實例 70 合成 I-71
Figure 02_image1407
I-71 合成流程 ：
Figure 02_image1409
步驟 1 ： N -[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 - 嘌呤 -6- 胺 (I-71)
Figure 02_image1411
向6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(41.67 mg，137.12 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (53.16 mg，411.37 μmol，71.65 μL，3.0當量)、2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(37.66 mg，164.55 μmol，1.2當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：46%-76%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤-6-胺(27.83 mg，49.98 μmol，36.4%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (dd,J = 1.1, 2.9 Hz, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 7.28 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (dt,J = 4.7, 7.9 Hz, 1H), 6.63 (dd,J = 7.9, 11.7 Hz, 1H), 5.03 (td,J = 6.9, 13.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.12 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 447.9 [M+H]+ 。實例 71 合成 I-72
Figure 02_image1413
I-72 合成流程 ：
Figure 02_image1415
步驟 1 ：2,4- 二氯 -6- 異丙氧基 - 嘧啶
Figure 02_image1417
向i -PrOH (344.04 mg，5.72 mmol，438.27 μL，1.05當量)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaH (261.69 mg，6.54 mmol，60%於礦物油中，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。2,4,6-三氯嘧啶(1 g，5.45 mmol，625.00 μL，1.0當量)添加至以上溶液中且將混合物在15℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。將殘餘物用水(150 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至50/1，TLC：PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.20)來純化，得到呈無色油狀之混合物4,6-二氯-2-異丙氧基-嘧啶(347 mg，粗)及2,4-二氯-6-異丙氧基-嘧啶(173 mg，粗)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.00 (s, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 1.40 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 207.1, 209.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：4- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 異丙氧基 - 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1419
向(2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(680.92 mg，4.25 mmol，2.2當量)及2,4-二氯-6-異丙氧基-嘧啶(100 mg，482.96 μmol，0.25當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (749.01 mg，5.80 mmol，1.01 mL，3.0當量)及4,6-二氯-2-異丙氧基-嘧啶(200 mg，965.92 μmol，0.5當量)。將混合物在26℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf1 = 0.55，Rf2 = 0.45)來純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-嘧啶-2-胺(90 mg，220.37 μmol，11.4%產率，81.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 1.33 (d,J = 5.3 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 331.1, 332.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：4-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 異丙氧基 - 嘧啶 -2- 胺 (I-72)
Figure 02_image1421
將4-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-嘧啶-2-胺(90.00 mg，220.37 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(62.10 mg，440.73 μmol，2當量)、Cs2 CO3 (215.40 mg，661.10 μmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (16.12 mg，22.04 μmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.6 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：37%-67%，12 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之4-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-嘧啶-2-胺(52.48 mg，104.79 μmol，47.5%產率，100.0%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.75 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.92 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.36 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 392.2 [M+H]+ 。實例 72 合成 I-73
Figure 02_image1423
I-73 合成流程 ：
Figure 02_image1425
步驟 1 ：2- 甲基 -3- 側氧基 - 丙腈
Figure 02_image1427
向DIPA (1.84 g，18.16 mmol，2.57 mL，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加n -BuLi (2.5 M正己烷溶液，7.63 mL，1.05當量)。將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。將丙腈(1 g，18.16 mmol，1.30 mL，1當量)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。將混合物在N2 氛圍下在-65℃下攪拌30分鐘。逐滴添加甲酸乙酯(1.41 g，19.06 mmol，1.53 mL，1.05當量)於THF (10 mL)中之溶液且將其在-65℃下攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.45)顯示偵測到一個主要新斑點。反應混合物藉由在-65℃下添加1 N HCl溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-甲基-3-側氧基-丙腈(1.1 g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.60 (s, 1H), 3.54 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H)。步驟 2 ：4- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image1429
向2-甲基-3-側氧基-丙腈(1.1 g，13.24 mmol，1當量)於EtOH (12 mL)中之溶液中添加AcOH (1.39 g，23.17 mmol，1.32 mL，1.75當量)及肼(550.00 mg，17.16 mmol，620.77 μL，1.3當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.10)顯示偵測到一個主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用NaHCO3 溶液(100 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.75)來純化，得到呈黃色油狀之化合物4-甲基-1H -吡唑-5-胺(230 mg，2.37 mmol，17.9%產率，粗)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.13 (s, 1H), 1.94-1.92 (m, 3H)。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1431
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(400 mg，1.99 mmol，1當量)於AcOH (6 mL)中之溶液中添加4-甲基-1H -吡唑-5-胺(230 mg，2.37 mmol，1.19當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-醇(500 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。ES-LCMSm/z 245.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶
Figure 02_image1433
將5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-醇(500 mg，655.14 μmol，1當量)於POCl3 (5 mL)中之溶液在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除POCl3 。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(145 mg，552.02 μmol，84.3%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 1.8, 9.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 262.9, 264.9 [M+H]+ 。步驟 5 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 -N -[2-(2,5,7- 三氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-73)
Figure 02_image1435
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(40 mg，152.28 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (157.45 mg，1.22 mmol，212.19 μL，8.0當量)及2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(54.87 mg，182.74 μmol，1.2當量，乙二酸鹽)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：42%-62%，10 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之化合物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N -[2-(2,5,7-三氟-1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(15.56 mg，27.91 μmol，18.3%產率，98.6%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.00 (dd,J = 2.2, 9.3 Hz, 1H), 6.44 (ddd,J = 2.2, 9.5, 11.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.00 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 437.2 [M+H]+ 。實例 73 合成 I-74
Figure 02_image1437
I-74 合成流程：
Figure 02_image1439
步驟 1 ： N -[2-(5,7- 二氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6- 異丙氧基 - 嘧啶 -4- 胺 (I-74)
Figure 02_image1441
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-嘧啶(90 mg，322.77 μmol，1.0當量)、2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(145.37 mg，484.15 μmol，1.5當量，乙二酸鹽)及DIEA (333.71 mg，2.58 mmol，449.75 μL，8當量)於i -PrOH (5 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在150℃下加熱6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)來純化且接著藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，10分鐘)再純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之N -[2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-嘧啶-4-胺(26.48 mg，48.07 μmol，14.9%產率，100%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.71 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.99 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.54 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.97 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 442.2 [M+H]+ 。實例 74 合成 I-75a 、 I-75b 及 I-75c
Figure 02_image1443
合成流程：
Figure 02_image1445
步驟 1 ： N -(2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1447
向N -(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯(1 g，4.69 mmol，1.00 mL，1當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加MgSO4 (564.38 mg，4.69 mmol，1當量)及苯基肼(507.05 mg，4.69 mmol，460.96 μL，1當量)。將混合物在28℃下攪拌2小時。接著濾去MgSO4 ，濾液在減壓下蒸發。所得棕色油狀物溶於甲苯(20 mL)中，添加ZnCl2 (3.20 g，23.44 mmol，5當量)，混合物在110℃下加熱4小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.30)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物N -(2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(700 mg，1.96 mmol，41.7%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.33 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (td,J = 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.57-2.31 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 231.1 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 2 ：2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1449
向N -(2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(700 mg，1.96 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.01 mmol，2.0 mL，13.81當量)。將混合物在28℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0)指示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用水(30 mL)稀釋，藉由1% NaOH溶液調至pH = 10。混合物用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濾液在減壓下濃縮，得到呈黑棕色固體狀之2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(400 mg，1.80 mmol，92.3%產率，84.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.44 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.81 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 187.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：(3S )-N -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-75b) 及 (3R )-N -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-75a)
Figure 02_image1451
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(153.06 mg，515.96 μmol，1.0當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (200.05 mg，1.55 mmol，269.60 μL，3.0當量)及2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(145.09 mg，654.35 μmol，1.27當量)。將混合物在50℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.80)來純化。化合物藉由SFC (條件：管柱：AD (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O EtOH]；B%：45%-45%，min)來分離。分離後之溶液濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之對映異構體(36.18 mg，65.79 μmol，12.8%產率，100.0%純度，3HCl鹽) (Rt = 4.768 min，ee% = 100.0及[α]29 D = -3.430 (i -ProH，c = 0.107 g/100 mL))；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.24 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 3H), 4.63 (s, 1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 3H), 2.43-2.26 (m, 2H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 441.2 [M+H]+ ；及呈黃色固體狀之另一對映異構體(36.49 mg，66.36 μmol，12.9%產率，100.0%純度，3HCl鹽) (Rt = 5.778 min，ee% = 96.4及[α]29 D = +3.121 (i -ProH，c = 0.104 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.73 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.04 (dt,J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.16-2.92 (m, 3H), 2.43-2.24 (m, 2H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 441.3 [M+H]+ 。實例 75 合成 I-77
Figure 02_image1453
I-77 合成流程：
Figure 02_image1455
步驟 1 ：5- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 甲醛
Figure 02_image1457
在N2 氛圍下在-20℃下經10分鐘之時間向DMF (40 mL)逐滴添加POCl3 (4.11 g，26.82 mmol，2.49 mL，2當量)。攪拌1小時後，5-氟-2-甲基-1H -吲哚(2 g，13.41 mmol，1當量)添加至以上溶液中，在此期間溫度維持低於-20℃。反應混合物升溫至15℃且攪拌1小時。反應混合物藉由飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc =1 /0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.67)來純化，得到呈黃色固體狀之5-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-甲醛(1.3 g，5.73 mmol，42.7%產率，78.1%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.17 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08-6.89 (m, 1H), 2.75 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 178.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：5- 氟 -2- 甲基 -3-[(E )-2- 硝基乙烯基 ]-1H - 吲哚
Figure 02_image1459
向5-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-甲醛(1.1 g，4.85 mmol，1當量)於硝基甲烷(45 mL)中之溶液中添加NH4 OAc (1.12 g，14.54 mmol，3當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除硝基甲烷。殘餘物用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之5-氟-2-甲基-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(0.92 g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步；ES-LCMSm/z 221.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：2-(5- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image1461
在0℃下向5-氟-2-甲基-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(1.40 g，6.36 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加LAH (1 M，31.79 mL，5當量)。添加後，將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用THF (10 mL)稀釋且接著在0℃下藉由依序添加水(1.4 mL)、10% NaOH (1.4 mL)及水(4.2 mL)淬滅。在攪拌30分鐘後，混合物經矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-(5-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(1.0 g，粗)，其未經進一步純化直接用於下一步中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.14 (dd,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (td,J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 192.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： N -[2-(5- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-77)
Figure 02_image1463
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(64.30 mg，216.75 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (140.07 mg，1.08 mmol，188.77 μL，5當量)及2-(5-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(50 mg，260.10 μmol，1.2當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除i -PrOH，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，7 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(5-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(17.49 mg，31.46 μmol，14.5%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 6.59 (J =2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 447.1 [M+H]+ 。實例 76 合成 I-78
Figure 02_image1465
I-78 合成流程 ：
Figure 02_image1467
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-78)
Figure 02_image1469
將5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(35 mg，84.05 μmol，1當量)、HATU (63.92 mg，168.10 μmol，2當量)、DIEA (32.59 mg，252.16 μmol，43.92 μL，3當量)及NH4 Cl (13.49 mg，252.16 μmol，3當量)於DMF (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：36%-56%，10 min)來純化，凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(16.47 mg，31.08 μmol，37.0%產率，99.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.98 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 (t,J = 5.6 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 416.2 [M+H]+ 。實例 77 合成 I-79
Figure 02_image1471
I-79 合成流程 ：
Figure 02_image1473
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 -N -[2-(2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘌呤 -6- 胺 (I-79)
Figure 02_image1475
將6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(52.08 mg，171.40 μmol，1當量)、2-(2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(29.87 mg，171.40 μmol，1當量)及DIEA (66.46 mg，514.21 μmol，89.57 μL，3當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物在55℃下攪拌19小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：42%-72%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-N -[2-(2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]嘌呤-6-胺(18.99 mg，34.91 μmol，20.4%產率，99.1%純度，3 HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.27-9.11 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (d,J = 8.78 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 5.13-5.00 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.11 (t,J = 6.53 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (d,J = 6.53 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 430.2 [M+H]+ 。實例 78 合成 I-80
Figure 02_image1477
I-80 合成流程 ：
Figure 02_image1479
步驟 1 ：4,6- 二氯 -2- 異丙氧基 - 嘧啶
Figure 02_image1481
在冰浴及N2 氛圍下向NaH (248.00 mg，6.20 mmol，60%於礦物油中，1.41當量)於無水THF (10 mL)中之懸浮液中添加i -PrOH (277.91 mg，4.62 mmol，354.03 µL，1.05當量)。在攪拌30分鐘後，懸浮液冷卻至-60℃且逐滴添加含4,6-二氯-2-甲基磺醯基-嘧啶(1 g，4.40 mmol，625.00 µL，1.0當量)之無水THF (10 mL)且維持溫度低於-55℃。將所得混合物在-55℃下攪拌1小時。將反應混合物緩慢傾倒至水(100 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之4,6-二氯-2-異丙氧基-嘧啶(565 mg，2.56 mmol，58.2%產率，94%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.02-6.96 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.40 (d,J = 6.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 206.9, 208.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：6- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2- 異丙氧基 - 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1483
向4,6-二氯-2-異丙氧基-嘧啶(200 mg，907.96 µmol，0.5當量)於i -PrOH (6 mL)中之溶液中添加DIEA (704.07 mg，5.45 mmol，948.88 µL，3.0當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(329.00 mg，2.05 mmol，1.13當量)。將混合物在26℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)來純化，得到呈黃色油狀之6-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-2-異丙氧基-嘧啶-4-胺(290 mg，841.57 µmol，46.3%產率，96%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.24 (dt,J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.08 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 (d,J = 6.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 330.9, 332.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2- 異丙氧基 - 嘧啶 -4- 胺 (I-80)
Figure 02_image1485
將6-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-2-異丙氧基-嘧啶-4-胺(90 mg，261.18 µmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(92.00 mg，652.94 µmol，2.5當量)、Cs2 CO3 (255.29 mg，783.53 µmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (19.11 mg，26.12 µmol，0.1當量)於水(1.2 mL)及1,4-二噁烷(6 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用EtOAc (15 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之6-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-2-異丙氧基-嘧啶-4-胺(43.81 mg，87.48 µmol，33.5%產率，100%純度，3 HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD+Na2 CO3 )δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.09 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (d,J = 5.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 392.0 [M+H]+ 。實例 79 合成 I-81
Figure 02_image1487
I-81 合成流程 ：
Figure 02_image1489
步驟 1 ：3-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3- 側氧基 - 丙酸甲酯
Figure 02_image1491
將5-溴吡啶-3-甲酸(1 g，4.95 mmol，1當量)及CDI (1.20 g，7.43 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時，添加TEA (500.93 mg，4.95 mmol，689.03 µL，1當量)，將混合物在20℃下攪拌1小時，接著添加(3-甲氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基鉀(1+) (1.55 g，9.90 mmol，2當量)及MgCl2 (942.66 mg，9.90 mmol，406.32 µL，2當量)。將混合物在20℃下攪拌11小時。反應混合物用2N HCl調節pH至2，用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.58)來純化，得到呈白色固體狀之3-(5-溴-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(554 mg，1.50 mmol，30.4%產率，70%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.07-9.06 (m, 1H), 8.95 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.42 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 259.9, 261.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1493
將3-(5-溴-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(300 mg，813.74 µmol，1當量)及4-異丙基-1H -吡唑-5-胺(122.23 mg，976.49 µmol，1.2當量)於AcOH (10 mL)中之混合物在120℃下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之5-(5-溴-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(450 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.99-8.88 (m, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 333.0, 335.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-7- 氯 -3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1495
將5-(5-溴-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(450 mg，1.35 mmol，1當量)於POCl3 (8.2 g，53.48 mmol，4.97 mL，39.60當量)中之溶液在110℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.58)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(331 mg，847.20 µmol，62.7%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 1.45 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 350.9, 352.9 [M+H]+ 。步驟 4 ：5-(5- 溴 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image1497
將5-(5-溴-3-吡啶基)-7-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，153.57 µmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(36.91 mg，230.36 µmol，1.5當量)及DIEA (59.54 mg，460.71 µmol，80.25 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.28)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-溴-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(70 mg，117.80 µmol，76.7%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.84 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 474.9, 476.9 [M+H]+ 。步驟 5 ：5-[7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 (I-81)
Figure 02_image1499
將5-(5-溴-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(70 mg，117.80 µmol，1當量)、Pd(PPh3 )4 (13.61 mg，11.78 µmol，0.1當量)及Zn(CN)2 (27.67 mg，235.60 µmol，2當量)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在85℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Gemini 150×25 5u；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：60%-90%，10分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之5-[7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基胺基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡啶-3-甲腈(18.46 mg，43.72 µmol，37.1%產率，99.819%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.87 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.18 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 422.0 [M+H]+ 。實例 80 合成 I-82a 、 I-82b 及 I-82c
Figure 02_image1501
合成流程 ：
Figure 02_image1503
步驟 1 ： N - 苯甲基 -6- 甲氧基 - 萘滿 -2- 胺
Figure 02_image1505
向6-甲氧基萘滿-2-酮(300 mg，1.70 mmol，1當量)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加苯基甲胺(182.43 mg，1.70 mmol，185.58 µL，1當量)、AcOH (102.23 mg，1.70 mmol，97.37 µL，1當量)及NaBH(OAc)3 (541.24 mg，2.55 mmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。添加NaOH水溶液(1 M，20 mL)且混合物用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.67)純化，得到呈棕色油狀之N -苯甲基-6-甲氧基-萘滿-2-胺(255 mg，883.18 µmol，51.88%產率，92.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.38-7.28 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 268.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：6- 甲氧基萘滿 -2- 胺
Figure 02_image1507
在N2 氛圍下向N -苯甲基-6-甲氧基-萘滿-2-胺(255 mg，883.18 µmol，1當量)於無水EtOH (10 mL)及無水THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，255 mg)。將懸浮液脫氣且用H2 淨化3次。將混合物在H2 (50 psi)下在50℃下攪拌8小時。將混合物過濾且濃縮，得到呈黑色油狀之粗產物6-甲氧基萘滿-2-胺(210 mg，874.40 µmol，99.0%產率，73.8%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 3H), 3.10 (ddt,J = 3.3, 5.1, 10.2 Hz, 1H), 2.93 (dd,J = 4.1, 15.5 Hz, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.49 (dd,J = 9.8, 15.5 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 178.3 [M+H]+ 。步驟 3 ：2- 胺基萘滿 -6- 醇
Figure 02_image1509
將6-甲氧基萘滿-2-胺(210 mg，874.39 µmol，1當量)於HBr溶液(5 mL)中之溶液在100℃下攪拌8小時。濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之粗產物2-胺基萘滿-6-醇(195 mg，350.66 µmol，40.10%產率，43.9%純度，HBr)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.06 (dd,J = 5.1, 15.4 Hz, 1H), 2.86 (dd,J = 5.1, 8.2 Hz, 2H), 2.71 (dd,J = 10.1, 15.4 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 164.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 萘滿 -6- 醇
Figure 02_image1511
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，337.09 µmol，1當量)於i -prOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (130.70 mg，1.01 mmol，176.14 µL，3當量)及2-胺基萘滿-6-醇(150.39 mg，404.51 µmol，1.2當量)。將混合物在微波下在N2 氛圍下在120℃下攪拌3小時。濃縮混合物以移除溶劑。添加H2 O (10 mL)，用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.60)純化，得到呈黃色固體狀之2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]萘滿-6-醇(78 mg，184.97 µmol，54.9%產率，99.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.93 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 2H), 1.40 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 418.0 [M+H]+ 。步驟 5 ：(2R )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 萘滿 -6- 醇 (I-82b) 及 (2S )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 萘滿 -6- 醇 (I-82a)
Figure 02_image1513
2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]萘滿-6-醇(78 mg，184.97 µmol，1當量)藉由SFC (管柱：AD (250 mm×30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：40%-40%，min)來分離。將分離後之溶液濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O作為溶離劑，酸性條件，儀器：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm/移動相：水(0.05% HCl)-ACN/梯度：12分鐘內B自55%至85%/流速：25 mL/min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之對映異構體(24.75 mg，50.47 µmol，27.3%產率，100%純度，2HCl，SFC：TR = 5.168 min，ee = 100%，OR：[α]26.6 D = 167.660)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.79 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.61-6.55 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.18 (dd,J = 4.6, 15.4 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.07 (dq,J = 5.5, 11.8 Hz, 1H), 1.38 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 418.0 [M+H]+ ；及呈黃色固體狀之另一對映異構體(26.47 mg，53.98 µmol，29.2%產率，100%純度，2HCl，SFC：TR = 5.742 min，ee = 100%，OR：[α]26.8 D = -167.394)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.78 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (td,J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.26 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.07 (tdd,J = 5.6, 11.6, 17.7 Hz, 1H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 418.0 [M+H]+ 。實例 81 合成 I-83
Figure 02_image1515
I-83 合成流程 ：
Figure 02_image1517
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 -2- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-83)
Figure 02_image1519
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，160.79 µmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(25.76 mg，160.79 µmol，1當量)及DIEA (62.34 mg，482.37 µmol，84.02 µL，3當量)於i -PrOH (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，12 min)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(41.24 mg，76.67 µmol，47.7%產率，100%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.68 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.27 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.36 (d,J = 7.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 429.3 [M+H]+ 。實例 82 合成 I-84
Figure 02_image1521
I-84 合成流程 ：
Figure 02_image1523
步驟 1 ：2- 乙醯基 -3- 甲基 - 丁腈
Figure 02_image1525
在-78℃下在N2 下向DIPA (1.22 g，12.03 mmol，1.70 mL，1當量)於THF (10 mL)中之混合物逐滴添加n -BuLi (2.5 M THF溶液，5.05 mL，1.05當量)。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘，接著升溫至0℃且攪拌1小時。混合物冷卻至-78℃，逐滴添加含3-甲基丁腈(1 g，12.03 mmol，1.27 mL，1當量)之THF (10 mL)且在-78℃下攪拌15分鐘。逐滴添加乙酸乙酯(1.11 g，12.63 mmol，1.24 mL，1.05當量)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.74)指示形成一個新斑點。混合物用2N HCl (10 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.74) 來純化，得到呈黃色油狀之2-乙醯基-3-甲基-丁腈(661 mg，4.22 mmol，35.1%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm3.32 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.05 (m, 3H)；ES-LCMS: 未發現正確質量。步驟 2 ：4- 異丙基 -3- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image1527
將2-乙醯基-3-甲基-丁腈(750.00 mg，4.79 mmol，1當量)、水合肼(311.96 mg，6.23 mmol，302.87 µL，1.3當量)及AcOH (503.76 mg，8.39 mmol，479.77 µL，1.75當量)於EtOH (20 mL)中之混合物在N2 下在90℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用飽和NaHCO3 (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之4-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-胺(560 mg，3.62 mmol，75.5%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 2.82-2.69 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.23 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 140.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -2- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1529
將4-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-胺(502.05 mg，3.25 mmol，0.8當量)及3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(816.33 mg，4.06 mmol，1當量)於AcOH (10 mL)中之混合物在120℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈紫色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1.2 g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 3H), 1.37 (d,J = 7.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 287.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -2- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1531
將5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1.2 g，4.19 mmol，1當量)於POCl3 (16.3 g，106.31 mmol，9.88 mL，25.36當量)中之溶液在110℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.75)來純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(381 mg，1.23 mmol，29.2%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.57 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 305.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： N -[2-(5,7- 二氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -2- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-84)
Figure 02_image1533
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，160.79 µmol，1當量)、2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(33.80 mg，160.79 µmol，1當量)及DIEA (62.34 mg，482.36 µmol，84.02 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：58%-78%，10分鐘)來純化，得到呈黃色固體狀之N -[2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(32.01 mg，54.45 µmol，33.9%產率，100%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.75 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.36 (d,J = 7.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 479.3 [M+H]+ 。實例 83 合成 I-85
Figure 02_image1535
I-85 合成流程 ：
Figure 02_image1537
步驟 1 ： N -(2-(5,7- 二氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-5-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-85)
Figure 02_image1539
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶(40 mg，147.68 μmol，1當量)、2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(60 mg，153.73 μmol，1.04當量，2乙二酸)及DIEA (60.00 mg，464.24 μmol，80.86 μL，3.14當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物在50℃下攪拌19小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-52%，12 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈灰白色固體狀之N -(2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(22.94 mg，43.14 μmol，29.2%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (td,J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (ddd,J = 2.4, 9.6, 11.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 423.2 [M+H]+ 。實例 84 合成 I-86
Figure 02_image1541
I-86 合成流程 ：
Figure 02_image1543
步驟 1 ：2- 環丙基 -3- 側氧基 - 丙腈
Figure 02_image1545
向DIPA (3.74 g，36.98 mmol，5.23 mL，1當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加n -BuLi (2.5 M正己烷溶液，15.53 mL，1.05當量)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。將2-環丙基乙腈(3 g，36.98 mmol，3.42 mL，1當量)於THF (15 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。接著將混合物在N2 氛圍下在-78℃下攪拌10分鐘。逐滴添加甲酸乙酯(2.88 g，38.88 mmol，3.13 mL，1.05當量)於THF (15 mL)中之溶液且在-78℃下攪拌40分鐘。接著反應混合物升溫至25℃，保持12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.50)顯示偵測到一個主要新斑點。在0℃下反應混合物藉由添加1 N HCl溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.50)來純化，得到呈黃色油狀之化合物2-環丙基-3-側氧基-丙腈(3.4 g，粗)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.61 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H)。步驟 2 ：4- 環丙基 -1H - 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image1547
向2-環丙基-3-側氧基-丙腈(3.4 g，31.16 mmol，1當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加AcOH (3.27 g，54.52 mmol，3.12 mL，1.75當量)及肼(1.30 g，40.50 mmol，1.46 mL，1.3當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.10)顯示偵測到一個主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用NaHCO3 溶液(200 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.70)來純化，得到呈棕色固體狀之4-環丙基-1H -吡唑-5-胺(1.7 g，粗)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.04 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.49-0.41 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 未偵測到所需MS。步驟 3 ：3- 環丙基 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1549
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(500 mg，2.49 mmol，1當量)於AcOH (6 mL)中之溶液中添加4-環丙基-1H -吡唑-5-胺(370.54 mg，3.01 mmol，1.21當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之3-環丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-醇(830 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.80 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (td,J = 2.2, 9.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 271.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：7- 氯 -3- 環丙基 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶
Figure 02_image1551
將3-環丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-醇(830 mg，3.07 mmol，1當量)於POCl3 (5 mL)中之溶液在110℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈黃色固體狀之化合物7-氯-3-環丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶(290 mg，924.12 µmol，30.1%產率，92.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (td,J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.17 (tt,J = 5.2, 8.4 Hz, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 289.0, 291.0 [M+H]+ 。步驟 5 ：3- 環丙基 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-86)
Figure 02_image1553
向7-氯-3-環丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶(45 mg，143.40 µmol，1.0當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (55.60 mg，430.19 µmol，74.93 µL，3.0當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(29.87 mg，186.42 µmol，1.3當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件，管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：43%-73%，10 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之3-環丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(40.50 mg，77.61 µmol，54.1%產率，100%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 412.9 [M+H]+ 。實例 85 合成 I-87
Figure 02_image1555
I-87 合成流程 ：
Figure 02_image1557
步驟 1 ：3- 環丙基 -N -(2-(5,7- 二氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-5-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-87)
Figure 02_image1559
將7-氯-3-環丙基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶(40 mg，127.46 μmol，1當量)、2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(54.72 mg，140.21 μmol，1.1當量，2 乙二酸)及DIEA (0.055 g，425.56 μmol，74.12 μL，3.34當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物在50℃下攪拌19小時。將混合物在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：45%-75%，12 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈灰白色固體狀之3-環丙基-N -(2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(22.33 mg，37.39 μmol，29.3%產率，95.7%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.49-6.35 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.96 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 463.2 [M+H]+ 。實例 86 合成 I-88
Figure 02_image1561
I-88 合成流程 ：
Figure 02_image1563
步驟 1 ： N -[2-(5,7- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6- 異丙氧基 - 嘧啶 -4- 胺 (I-88)
Figure 02_image1565
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-嘧啶(55 mg，172.59 µmol，1當量)、2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙胺(50.31 mg，225.64 µmol，1.31當量)及DIEA (66.92 mg，517.77 µmol，90.19 µL，3.0當量)於i -PrOH (3 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在125℃下加熱6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：65%-95%，12 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之N -[2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-嘧啶-4-胺(15.59 mg，28.70 µmol，16.6%產率，98.81%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.76 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd,J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.66 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.06 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (d,J = 6.0 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 428.2 [M+H]+ 。實例 87 合成 I-89
Figure 02_image1567
I-89 合成流程 ：
Figure 02_image1569
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -[2-(2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-89)
Figure 02_image1571
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 mg，132.08 μmol，1當量)及2-(2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(34.52 mg，198.13 μmol，1.5當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (51.21 mg，396.25 μmol，69.02 μL，3.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：47%-72%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈紅色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[2-(2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(47.07 mg，86.87 μmol，65.8%產率，99.3%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.32- 7.27 (m, 1H), 6.86- 6.82 (m, 1H), 6.69 (dquin,J = 1.3, 7.0 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.89- 3.83 (m, 2H), 3.15- 3.07 (m, 1H), 3.03- 2.98 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 429.3 [M+H]+ 。實例 88 合成 I-90
Figure 02_image1573
I-90 合成流程 ：
Figure 02_image1575
步驟 1 ：3- 第三丁基 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-90)
Figure 02_image1577
向3-第三丁基-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 mg，128.63 μmol，1當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(30.91 mg，192.95 μmol，1.5當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (49.87 mg，385.89 μmol，67.21 μL，3.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：70%-90%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之3-第三丁基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(42.66 mg，78.86 μmol，61.3%產率，99.4%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.82 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.83 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 429.3 [M+H]+ 。實例 89 合成 I-91
Figure 02_image1579
I-91 合成流程 ：
Figure 02_image1581
步驟 1 ：2- 甲醯基 -3,3- 二甲基 - 丁腈
Figure 02_image1583
在-78℃下在N2 下向DIPA (833.20 mg，8.23 mmol，1.16 mL，1當量)於THF (20mL)中之混合物逐滴添加n -BuLi (2.5 M，3.46 mL，1.05當量)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，接著加熱至0℃且攪拌1小時。混合物冷卻至-78℃，逐滴添加溶於THF (15 mL，無水)中之3,3-二甲基丁腈(800 mg，8.23 mmol，12.66 mL，1當量)且在-78℃下攪拌10分鐘。逐滴添加甲酸乙酯(640.46 mg，8.65 mmol，695.40 μL，1.05當量)於THF (15 mL，無水)中之溶液且在-78℃下攪拌40分鐘，接著混合物升溫至5-14℃，保持16小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.34)指示偵測到一個主要新斑點。在-78℃下反應混合物藉由添加1N HCl溶液(50 mL)淬滅，用DCM (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.34)純化，得到呈黃色油狀之產物2-甲醯基-3,3-二甲基-丁腈(750 mg，5.39 mmol，65.5%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.66 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H)。步驟 2 ：4- 第三丁基 -1H - 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image1585
將2-甲醯基-3,3-二甲基-丁腈(750 mg，5.39 mmol，1當量)、肼(224.65 mg，7.01 mmol，253.56 μL，1.3當量)及AcOH (566.71 mg，9.44 mmol，539.73 μL，1.75當量)於EtOH (20 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。接著將混合物在N2 氛圍下在80-90℃(回流)下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.55)指示大部分起始物質消耗且偵測到具有較大極性之一個主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋，用NaHCO3 固體調節pH至9-10且用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物4-第三丁基-1H -吡唑-5-胺(750 mg，5.39 mmol，99.9%產率，粗物質純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.12 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image1587
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(1.08 g，5.37 mmol，1當量)於AcOH (20 mL)中之溶液中添加4-第三丁基-1H -吡唑-5-胺(747.23 mg，5.37 mmol，1當量)。將混合物在120℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗產物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1.46 g，5.36 mmol，100.0%產率，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。步驟 4 ：3- 第三丁基 -7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1589
將3-第三丁基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(1.67 g，5.83 mmol，1當量)於POCl3 (37.81 g，246.59 mmol，22.92 mL，42.28當量)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。接著將混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用DCM (50 mL×2)稀釋且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.48)純化，得到呈黃色固體狀之產物3-第三丁基-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(950 mg，3.05 mmol，52.4%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.13 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.22- 8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 1.56 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 305.1, 307.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：3- 第三丁基 -N -[2-(5,7- 二氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-91)
Figure 02_image1591
向3-第三丁基-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 mg，128.63 μmol，1當量)及2-(5,7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(57.93 mg，192.95 μmol，1.5當量，乙二酸)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (49.87 mg，385.89 μmol，67.21 μL，3.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：70%-90%，12 min)來純化，得到呈橙色固體狀之3-第三丁基-N -[2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(34.14 mg，57.39 μmol，44.6%產率，98.8%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 11.21 (s, 1H), 9.06- 8.98 (m, 1H), 8.66 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.13- 8.01 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.22 (dd,J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 6.76 (ddd,J = 2.2, 9.6, 11.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.71 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 479.3 [M+H]+ 。實例 90 合成 I-92
Figure 02_image1593
I-92 合成流程 ：
Figure 02_image1595
步驟 1 ：5- 胺基 -1H - 吡唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1597
將5-胺基-1H -吡唑-4-甲酸(1 g，7.87 mmol，1當量)於HCl/MeOH (4 M，40 mL，20.34當量)中之溶液在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之5-胺基-1H -吡唑-4-甲酸甲酯(1.4 g，7.49 mmol，95.2%產率，95.0%純度，HCl)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.31 (s, 1H), 3.84 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 142.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7- 羥基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1599
向3-(5-氟-3-吡啶基)-3-側氧基-丙酸甲酯(160 mg，795.28 µmol，1當量)於AcOH (5 mL)中之溶液中添加5-胺基-1H -吡唑-4-甲酸甲酯(148.67 mg，795.28 µmol，1當量，HCl)。將混合物在120℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-7-羥基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(230 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 289.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1601
將5-(5-氟-3-吡啶基)-7-羥基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(230 mg，797.96 µmol，1當量)於POCl3 (5 mL)中之溶液在110℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑為0~50%乙酸乙酯/石油醚梯度，30 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(180 mg，516.50 µmol，64.7%產率，88.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 307.1, 309.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1603
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(180 mg，516.50 µmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(82.75 mg，516.50 µmol，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (200.26 mg，1.55 mmol，269.90 µL，3當量)。接著將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(120 mg，242.55 µmol，47.0%產率，87.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.46 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.15-7.15 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.11-3.05 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 431.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸
Figure 02_image1605
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(60 mg，121.27 µmol，1當量)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加LiOH. H2 O (72.00 mg，1.72 mmol，14.15當量)且將混合物在50℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其用EtOAc (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50 mg，84.05 µmol，69.3%產率，70.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.46 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.90 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 417.2 [M+H]+ 。步驟 6 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ]-N - 甲氧基 -N - 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 (I-92)
Figure 02_image1607
向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50 mg，84.05 µmol，1當量)及N -甲氧基甲胺(12.30 mg，126.08 µmol，1.5當量，HCl)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (47.94 mg，126.08 µmol，1.5當量)及TEA (17.01 mg，168.10 µmol，23.40 µL，2當量)。接著將混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用EtOAc (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)來純化。蒸發所需溶離份，得到呈淡黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-N -甲氧基-N -甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(20.19 mg，35.14 µmol，41.8%產率，99.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.74 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.07 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (t,J = 5.7 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 460.4 [M+H]+ 。實例 91 合成 I-93
Figure 02_image1609
I-93 合成流程 ：
Figure 02_image1611
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N 6-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-N 4- 異丙基 -N 4- 甲基 - 嘧啶 -4,6- 二胺 (I-93)
Figure 02_image1613
將6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(60 mg，163.13 µmol，1.0當量)、N -甲基丙-2-胺(702.00 mg，9.60 mmol，1 mL，58.84當量)及DIEA (63.25 mg，489.39 µmol，85.24 µL，3.0當量)於i -PrOH (2 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在125℃下加熱10小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：22%-52%，12 min)來純化且凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N 6-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-N 4-異丙基-N 4-甲基-嘧啶-4,6-二胺(19.96 mg，49.25 µmol，30.2%產率，99.80%純度，3 HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD+Na2 CO3 )δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.39-8.33 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.66 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 405.3 [M+H]+ 。實例 92 合成 I-94a
Figure 02_image1615
I-94a 合成流程 ：
Figure 02_image1617
步驟 1 ：3- 胺基萘滿 -6- 醇
Figure 02_image1619
向7-羥基萘滿-2-酮(500 mg，3.08 mmol，1當量)於無水MeOH (5 mL)中之溶液中添加NH4 OAc (7.13 g，92.49 mmol，30當量)。攪拌5小時後，添加NaBH4 (349.88 mg，9.25 mmol，3當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。濃縮混合物以移除溶劑。添加H2 O (10 mL)，混合物用EtOAc (20 mL×2)萃取。水溶液藉由3N HCl調節至pH = 6-7，用EtOAc (10 mL×2)萃取。水溶液藉由1N NaOH調節至pH = 6-7。接著混合物凍乾，得到固體。固體溶於i- PrOH (10 mL)中。所得混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之3-胺基萘滿-6-醇(550 mg，2.66 mmol，86.4%產率，79.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.06 (dd,J = 5.4, 15.5 Hz, 1H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.17 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 164.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：3-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 萘滿 -6- 醇
Figure 02_image1621
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，330.21 µmol，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (128.03 mg，990.63 µmol，172.55 µL，3當量)及3-胺基萘滿-6-醇(204.67 mg，990.63 µmol，3當量)。將混合物在微波下在N2 氛圍下在120℃下攪拌3小時。濃縮混合物以移除溶劑。添加H2 O (10 mL)，混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.50)純化，得到呈黃色固體狀之3-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]萘滿-6-醇(63 mg，138.83 µmol，42.0%產率，92.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.56 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.45-8.37 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.98 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66-6.56 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.03 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 1.44 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 418.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：(3R )-3-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 萘滿 -6- 醇 (I-94)
Figure 02_image1623
3-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]萘滿-6-醇(100 mg，220.37 µmol，1當量)藉由SFC (管柱：Chiralcel OD 250×30 5u；移動相：[0.1% NH3 .H2 O EtOH]；B%：45%-45%，min)來分離，得到產物(Rt = 3.922 min)，其藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O作為溶離劑，酸性條件，儀器：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm/移動相：水(0.05% HCl)-ACN/梯度：10分鐘內B自50%至80%/流速：25 mL/min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]萘滿-6-醇(19.02 mg，45.10 µmol，20.47%產率，99.0%純度) ([α]25 D = -23.996)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.81 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.60 (dd,J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 418.2 [M+H]+ 。實例 93 合成 I-95
Figure 02_image1625
I-95 合成流程 ：
Figure 02_image1627
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1629
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(270 mg，659.39 μmol，1當量，71.0%)於DMF (10 mL)及MeOH (8 mL)中之溶液中添加Et3 N (333.62 mg，3.30 mmol，458.90 μL，5.0當量)、Pd(OAc)2 (22.21 mg，98.91 μmol，0.15當量)及DPPF (54.83 mg，98.91 μmol，0.15當量)。混合物用CO (50 psi)淨化三次且在CO (50 psi)下在70℃下攪拌24小時。反應混合物在高真空下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.47)純化，得到呈黃色固體狀之產物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯(180 mg，538.32 μmol，81.6%產率，94.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.17 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 7.9, 17.9 Hz, 2H), 7.81 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.22-4.00(m, 3H), 3.47-3.45 (m, 1H), 1.47 (t,J = 7.4 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 315.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲酸
Figure 02_image1631
向5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯(180 mg，538.32 μmol，1當量)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)、H2 O (5 mL)中之溶液中添加LiOH (128.92 mg，5.38 mmol，10當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋，用1N HCl溶液調節至pH = 3-4，用DCM (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(100 mg，293.05 μmol，54.4%產率，88.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (td,J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.59- 3.35 (m, 1H), 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 301.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(3- 羥基苯基 ) 甲基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺 (I-95)
Figure 02_image1633
向5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(70 mg，205.14 μmol，1當量)及3-(胺基甲基)苯酚(50.53 mg，410.27 μmol，2.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (117.00 mg，307.71 μmol，1.5當量)及DIEA (79.54 mg，615.41 μmol，107.19 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將經合併之反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：47%-77%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[(3-羥基苯基)甲基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲醯胺(16.16 mg，33.78 μmol，16.5%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.41 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 9.34-9.27 (m, 1H), 8.76 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.62-8.49 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.15 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.72-6.61 (m, 1H), 4.62 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 1.41 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 406.2 [M+H]+ 。實例 94 合成 I-96
Figure 02_image1635
I-96 合成流程 ：
Figure 02_image1637
步驟 1 ： N -[2-(5,7- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-96)
Figure 02_image1639
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(40 mg，137.12 µmol，1當量)、2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙胺(45.86 mg，205.68 µmol，1.5當量)及DIEA (17.72 mg，137.12 µmol，23.88 µL，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用MeOH (10 mL)洗滌，過濾且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之N -[2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(18.95 mg，41.98 µmol，30.6%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.37 (s, 1H), 9.29 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 9.03-9.01 (m, 1H), 8.70 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd,J =2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 3.92 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.09 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 452.2 [M+H]+ 。實例 95 合成 I-97a
Figure 02_image1641
I-97a 合成流程 ：
Figure 02_image1643
步驟 1 ：1- 甲氧基 -4-[(E )-2- 硝基丙 -1- 烯基 ] 苯
Figure 02_image1645
將4-甲氧基苯甲醛(5 g，36.72 mmol，4.46 mL，1當量)、NH4 OAc (566.17 mg，7.34 mmol，0.2當量)於EtNO2 (50 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌5小時。接著將混合物在110℃下再攪拌40小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.73)指示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.73)來純化，得到呈黃色固體狀之1-甲氧基-4-[(E )-2-硝基丙-1-烯基]苯(3.7 g，18.19 mmol，49.5%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.06 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 194.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：1-(4- 甲氧基苯基 ) 丙 -2- 胺
Figure 02_image1647
將1-甲氧基-4-[(E )-2-硝基丙-1-烯基]苯(1 g，4.92 mmol，1當量)及LAH (1 M THF溶液，14.75 mL，3當量)於THF (10 mL)中之混合物在60℃下攪拌14小時。混合物用水(0.5 mL)、15% NaOH (0.5 mL)及水(1.5 mL)淬滅，將混合物在20℃下攪拌3小時。混合物過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(800 mg，粗)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm7.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 0.92 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 166.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：4-(2- 胺基丙基 ) 苯酚
Figure 02_image1649
將1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(1.2 g，7.26 mmol，1當量)於HBr (8 mL)溶液於H2 O (3 mL)中之溶液中之混合物在100℃下攪拌3小時。混合物用EtOAc (20 mL)萃取，用15% NaOH將pH調節至9，水溶液用EtOAc (20 mL×3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之4-(2-胺基丙基)苯酚(445 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm7.00 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.73-6.70 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.07 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 152.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：4-[(2R )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 丙基 ] 苯酚 (I-97)
Figure 02_image1651
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，330.21 µmol，1當量)、4-(2-胺基丙基)苯酚(99.86 mg，660.42 µmol，2當量)及DIEA (128.03 mg，990.63 µmol，172.55 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由SFC (管柱：Chiralpak AS-H 250×30 5u；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：20%-20%，min)來純化，得到4-[(2R )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]丙基]苯酚(Rt = 4.781 min，50 mg )，及藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：52%-62%，12 min)來純化，得到呈黃色固體狀之4-[(2R )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]丙基]苯酚(27.45 mg，57.15 μmol，17.3%產率，99.6%純度，2HCl) ([α]25 D = -90.432)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.81-8.76 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.04 (dd,J = 4.4, 13.6 Hz, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 (t,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 406.2 [M+H]+ 。實例 96 合成 I-98a
Figure 02_image1653
I-98a 合成流程 ：
Figure 02_image1655
步驟 1 ：3-[(E )-2- 硝基丙 -1- 烯基 ]-1H - 吲哚
Figure 02_image1657
將1H -吲哚-3-甲醛(5 g，34.45 mmol，1當量)、NH4 OAc (531.02 mg，6.89 mmol，0.2當量)於硝基乙烷(50 mL)中之混合物在110℃下攪拌24小時。TLC (DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.8)指示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。混合物冷卻至0℃。混合物過濾且濾餅在減壓下乾燥，得到呈棕色固體狀之3-[(E )-2-硝基丙-1-烯基]-1H -吲哚(5.1 g，25.22 mmol，73.2%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.53 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 203.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 胺
Figure 02_image1659
在0℃下向3-[(E )-2-硝基丙-1-烯基]-1H -吲哚(1 g，4.95 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加LAH (1 M THF溶液，14.84 mL，3當量)。接著將混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，用水(0.5 mL)、15% NaOH (0.5 mL)、水(1.5 mL)淬滅，攪拌3小時，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(1.3 g，3.73 mmol，75.4%產率，50%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm7.56-7.53 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 175.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(1S )-2-(1H - 吲哚 -3- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-98)
Figure 02_image1661
將1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(172.61 mg，495.32 µmol，1.5當量)、7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，330.21 µmol，1當量)及DIEA (42.68 mg，330.21 µmol，57.52 µL，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，將混合物在N2 氛圍下在50℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(SiO2 ，PE/EtOAc = 10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.55)來純化且藉由SFC (管柱：OD (250 mm×30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 /H2 O EtOH]；B%：30%-30%，min)進一步分離，得到5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[(1S )-2-(1H -吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(Rt = 3.870 min，30 mg)，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，12 min)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[(1S )-2-(1H -吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(16.33 mg，29.93 µmol，9.1%產率，98.6%純度，3HCl) ([α]25 D = -261.788)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.64 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 429.3 [M+H]+ 。實例 97 合成 I-99
Figure 02_image1663
I-99 合成流程 ：
Figure 02_image1665
步驟 1 ： N -(2- 溴 -4,6- 二氟 - 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1667
將2-溴-4,6-二氟-苯胺(10 g，48.08 mmol，1當量)、Boc2 O (31.48 g，144.23 mmol，33.13 mL，3當量)、DMAP (587.34 mg，4.81 mmol，0.1當量)於THF (100 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 下在70℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其溶於MeOH (100 mL)中，添加K2 CO3 (19.93 g，144.23 mmol，3當量)且在70℃下攪拌4小時。過濾反應混合物且濾液在減壓下濃縮。向粗混合物添加水(100 mL)，用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/ EtOAc = 10/1，Rf = 0.36)來純化，得到呈白色固體狀之N -(2-溴-4,6-二氟-苯基)胺基甲酸第三丁酯(12.5 g，40.57 mmol，84.3%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.10 (td,J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 1.43 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 251.9, 253.9 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 2 ： N -[2,4- 二氟 -6-(2- 三甲基矽烷基乙炔基 ) 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1669
將N -(2-溴-4,6-二氟-苯基)胺基甲酸第三丁酯(4 g，12.98 mmol，1當量)、乙炔基(三甲基)矽烷(1.91 g，19.47 mmol，2.70 mL，1.5當量)、TEA (3.94 g，38.95 mmol，5.42 mL，3.0當量)、CuI (247.24 mg，1.30 mmol，0.1當量)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (455.60 mg，649.10 µmol，0.05當量)於DMF (80 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，接著在N2 下在100℃下攪拌16小時。反應混合物藉由添加水(300 mL)淬滅，接著用EtOAc (200 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/ EtOAc = 20/1，Rf = 0.31)來純化，得到呈黑棕色固體狀之N -[2,4-二氟-6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，8.20 mmol，63.2%產率，89.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.00-6.93 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.26 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 270.1 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 3 ：5,7- 二氟 -1H - 吲哚
Figure 02_image1671
向EtOH溶液(150 mL)中緩慢添加Na (1.51 g，65.64 mmol，8當量)。在15℃下攪拌1小時同時Na完全溶解後，向混合物添加N -[2,4-二氟-6-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(3.0 g，8.20 mmol，1當量)且將混合物在85℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除EtOH。向殘餘物添加水(100 mL)，用EtOAc (60 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.17)來純化，得到呈黃色油狀之5,7-二氟-1H -吲哚(600 mg，3.68 mmol，44.8%產率，94.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.09 (dd,J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.74 (dt,J = 2.1, 10.2 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 未發現重量。步驟 4 ：5,7- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 甲醛
Figure 02_image1673
在N2 下在-20℃下經10分鐘之時間向DMF溶液(18 mL)中逐滴添加POCl3 (1.13 g，7.37 mmol，684.54 µL，2.0當量)。1小時後，將含5,7-二氟-1H -吲哚(600 mg，3.68 mmol，1當量)之DMF (2 mL)添加至以上溶液中，在此期間溫度維持低於-20℃。反應混合物升溫至15℃且在15℃下攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。在0℃下反應混合物藉由添加NaHCO3 (100 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈黃色固體狀之5,7-二氟-1H -吲哚-3-甲醛(500 mg，2.35 mmol，63.7%產率，85.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮)δ ppm 11.72 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.02 (ddd,J = 2.2, 9.4, 11.3 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 182.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：5,7- 二氟 -3-[(E )-2- 硝基乙烯基 ]-1H - 吲哚
Figure 02_image1675
向5,7-二氟-1H -吲哚-3-甲醛(500 mg，2.35 mmol，1當量)於硝基甲烷(15 mL)中之溶液中添加NH4 OAc (542.57 mg，7.04 mmol，3.0當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除硝基甲烷。殘餘物在EtOAc (50 mL)中稀釋，用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/ EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/ EtOAc = 1/1，Rf = 0.70)來純化，得到呈黃色固體狀之5,7-二氟-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(420 mg，1.82 mmol，77.4%產率，97.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.23 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.76-7.57 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.91-6.78 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 225.1 [M+H]+ 。步驟 6 ：2-(5,7- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image1677
在0℃下向5,7-二氟-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(420 mg，1.82 mmol，1當量)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加LAH (1 M THF溶液，6.36 mL，3.5當量)。添加後，將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.04)顯示起始物質完全消耗且形成新斑點。反應混合物用THF (75 mL)稀釋，在0℃下藉由依序添加水(0.25 mL)、NaOH水溶液(0.25 mL，10%於水中)、水(0.75 mL)淬滅。在攪拌20分鐘後，混合物經矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙胺(320 mg，1.44 mmol，78.9%產率，88.0%純度)，其未經進一步純化直接用於下一步中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd,J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 6.70 (ddd,J = 2.3, 9.5, 11.3 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 197.1 [M+H]+ 。步驟 7 ： N -[2-(5,7- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-99)
Figure 02_image1679
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 mg，132.08 µmol，1當量)、2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙胺(44.17 mg，198.13 µmol，1.5當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (85.35 mg，660.42 µmol，115.03 µL，5當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1，TLC：DCM/MeOH = 20/1，Rf = 0.48)來純化，得到呈黃色固體狀之N -[2-(5,7-二氟-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(30.31 mg，66.35 µmol，50.2%產率，98.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.82 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.72-6.58 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.85 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.15 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.38 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 451.3 [M+H]+ 。實例 98 合成 I-100
Figure 02_image1681
I-100 合成流程 ：
Figure 02_image1683
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 甲醯胺 (I-100)
Figure 02_image1685
向5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸(40 mg，130.54 μmol，1當量)及4-(胺基甲基)苯酚(19.29 mg，156.65 μmol，1.2當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (74.45 mg，195.81 μmol，1.5當量)及DIEA (50.61 mg，391.63 μmol，68.21 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將經合併之反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：47%-77%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[(4-羥基苯基)甲基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲醯胺(14.42 mg，29.79 μmol，22.8%產率，98.8%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.77 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.26 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 1.46 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 406.1 [M+H]+ 。實例 99 合成 I-101
Figure 02_image1687
I-101 合成流程 ：
Figure 02_image1689
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-101)
Figure 02_image1691
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(40 mg，137.12 μmol，1當量)及2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙胺(33.58 mg，164.55 µmol，1.2當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (53.17 mg，411.37 µmol，71.65 µL，3當量)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，12 min)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(26.15 mg，49.73 µmol，36.27%產率，100%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.43-9.38 (m, 1H), 9.00-8.93 (m, 2H), 8.49 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 4.19 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 417.3 [M+H]+ 。實例 100 合成 I-102
Figure 02_image1693
I-102 合成流程 ：
Figure 02_image1695
步驟 1 ：2- 甲基 -4-[(E )-2- 硝基乙烯基 ] 苯酚
Figure 02_image1697
將4-羥基-3-甲基-苯甲醛(1 g，7.34 mmol，1當量)及NaOAc (602.53 mg，7.34 mmol，1當量)於CH3 NO2 (10 mL)中之混合物在110℃下攪拌48小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.23)指示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.23)來純化，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-[(E )-2-硝基乙烯基]苯酚(400 mg，1.12 mmol，15.2%產率，50%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm7.98 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 180.1 [M+H]+ 步驟 2 ：4-(2- 胺基乙基 )-2- 甲基 - 苯酚
Figure 02_image1699
在0℃下向2-甲基-4-[(E )-2-硝基乙烯基]苯酚(400 mg，1.12 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加LAH (1 M，3.35 mL，3當量)。接著將混合物在70℃下攪拌2小時。混合物用水(0.25 mL)、15% NaOH (0.25 mL)及水(0.75 mL)淬滅。接著將混合物在20℃下攪拌3小時。混合物過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之4-(2-胺基乙基)-2-甲基-苯酚(350 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 152.1 [M+H]+ .步驟 3 ：4-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 甲基 - 苯酚 (I-102)
Figure 02_image1701
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，165.11 µmol，1.0當量)及4-(2-胺基乙基)-2-甲基-苯酚(29.96 mg，198.13 µmol，1.2當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (64.02 mg，495.33 µmol，86.28 µL，3當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其用MeOH (20 mL)洗滌，過濾。濾餅凍乾，得到呈白色固體狀之4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]-2-甲基-苯酚(26.08 mg，63.29 µmol，38.3%產率，98.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.24 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (dd,J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.85 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 406.2 [M+H]+ 。實例 101 合成 I-103
Figure 02_image1703
I-103 合成流程 ：
Figure 02_image1705
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-103)
Figure 02_image1707
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶(30 mg，110.76 µmol，1.0當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (42.94 mg，332.28 µmol，57.88 µL，3.0當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(24.00 mg，149.80 µmol，1.35當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：29%-49%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(25.41 mg，52.74 µmol，47.62%產率，100%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (td,J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.52 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.07 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 373.3 [M+H]+ 。實例 102 合成 I-104
Figure 02_image1709
I-104 合成流程 ：
Figure 02_image1711
步驟 1 ：4- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6- 異丙氧基 - 嘧啶
Figure 02_image1713
向i -PrOH (43.10 mg，717.06 µmol，54.90 µL，1當量)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaH (34.42 mg，860.47 µmol，60%純度，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將4,6-二氯-2-(5-氟-3-吡啶基)嘧啶(175 mg，717.06 µmol，1.0當量)添加至以上溶液中且將混合物在15℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。將殘餘物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-嘧啶(220 mg，690.36 µmol，96.2%產率，84.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 1.43 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 268.1, 270.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6- 異丙氧基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -4- 胺 (I-104)
Figure 02_image1715
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-嘧啶(60 mg，188.28 µmol，1.0當量)、2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙胺(45 mg，220.53 µmol，1.17當量)及DIEA (73.00 mg，564.84 µmol，98.38 µL，3.0當量)於i -PrOH (3 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在125℃下加熱6小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-N -[2-(1H-吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(20.08 mg，38.97 µmol，20.7%產率，97.4%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.93 (dd,J = 1.0, 2.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 393.2 [M+H]+ 。實例 103 合成 I-105
Figure 02_image1717
I-105 合成流程 ：
Figure 02_image1719
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶 -4- 胺 (I-105)
Figure 02_image1721
將6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-4-胺(80 mg，215.33 µmol，1.0當量)、吡咯啶(1.28 g，17.97 mmol，1.5 mL，83.45當量)及DIEA (139.15 mg，1.08 mmol，187.53 µL，5.0當量)於i -PrOH (1.5 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在130℃下加熱3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-胺(47.28 mg，91.26 µmol，42.3%產率，98.8%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-6.98 (m, 4H), 3.72 (d,J = 6.0 Hz, 4H), 3.15 (t,J = 5.8 Hz, 4H), 2.00 (s, 4H)；ES-LCMS m/z 403.3 [M+H]+ 。實例 104 合成 I-106
Figure 02_image1723
I-106 合成流程 ：
Figure 02_image1725
步驟 1 ：1- 胺基 -3- 甲基 - 丁 -2- 醇
Figure 02_image1727
將2-異丙基環氧乙烷(600 mg，6.97 mmol，1當量)於NH3 ·H2 O (5 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。接著將混合物在N2 氛圍下在10-15℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗產物1-胺基-3-甲基-丁-2-醇(700 mg，6.79 mmol，97.4%產率，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 3.39-3.22 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 未發現正確質量。步驟 2 ：1-[(3- 氯吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ]-3- 甲基 - 丁 -2- 醇
Figure 02_image1729
將2,3-二氯吡嗪(670 mg，4.50 mmol，1當量)及1-胺基-3-甲基-丁-2-醇(695.93 mg，6.75 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.54)顯示起始物質未完全消耗且發現新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.54)純化，得到呈無色油狀之產物1-[(3-氯吡嗪-2-基)胺基]-3-甲基-丁-2-醇(500 mg，2.27 mmol，50.5%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.92 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.74 (ddd,J = 2.4, 6.5, 13.8 Hz, 1H), 3.59- 3.58 (m, 1H), 3.44- 3.37 (m, 1H), 2.83 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 1.89- 1.72 (m, 1H), 1.03 (dd,J = 6.8, 10.6 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 216.0, 218.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：1-[(3,5- 二氯吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ]-3- 甲基 - 丁 -2- 醇
Figure 02_image1731
將1-[(3-氯吡嗪-2-基)胺基]-3-甲基-丁-2-醇(380 mg，1.73 mmol，1當量)及NCS (276.68 mg，2.07 mmol，1.2當量)於CHCl3 (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次且在N2 氛圍下在70℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.46)純化，得到呈黃色油狀之產物1-[(3,5-二氯吡嗪-2-基)胺基]-3-甲基-丁-2-醇(345 mg，1.23 mmol，71.1%產率，89.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.95 (s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.74 (ddd,J = 2.8, 6.7, 13.7 Hz, 1H), 3.58- 3.56 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 1.83- 1.73 (m, 1H), 1.03 (dd,J = 6.8, 10.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 250.0, 252.0 [M+H]+ 。步驟 4 ：1-[(3,5- 二氯吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ]-3- 甲基 - 丁 -2- 酮
Figure 02_image1733
向1-[(3,5-二氯吡嗪-2-基)胺基]-3-甲基-丁-2-醇(405 mg，1.44 mmol，1當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)(733.47 mg，1.73 mmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.51)顯示約50%起始物質剩餘。添加戴斯-馬丁(300 mg，0.71 mmol)且將反應在20℃下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.51)顯示約20%起始物質剩餘。反應混合物藉由添加飽和Na2 S2 O3 溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.51)純化，得到呈黃色油狀之產物1-[(3,5-二氯吡嗪-2-基)胺基]-3-甲基-丁-2-酮(200 mg，669.06 μmol，46.4%產率，83.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.96 (s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.35 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 247.9, 249.9 [M+H]+ 。步驟 5 ：6,8- 二氯 -3- 異丙基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪
Figure 02_image1735
向1-[(3,5-二氯吡嗪-2-基)胺基]-3-甲基-丁-2-酮(180 mg，602.16 μmol，1當量)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TFAA (379.41 mg，1.81 mmol，251.27 μL，3當量)。將混合物在20℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.48)純化，得到呈淡黃色固體狀之產物6,8-二氯-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(120 mg，521.53 μmol，86.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 1.44 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 230.0, 232.0 [M+H]+ 。步驟 6 ：6- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺
Figure 02_image1737
向6,8-二氯-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(50 mg，217.30 μmol，1當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(41.78 mg，260.76 μmol，1.2當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (84.25 mg，651.91 μmol，113.55 μL，3.0當量)。將混合物在45℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.44)純化，得到呈棕色油狀之產物6-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(60 mg，162.78 μmol，74.9%產率，96.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.07 (br s, 1H), 7.71 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24- 7.19 (m, 2H), 7.17- 7.12 (m, 1H), 7.11 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.02- 3.89 (m, 2H), 3.17 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.12- 3.02 (m, 1H), 1.37 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 354.0, 356.1 [M+H]+ 。步驟 7 ：6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺 (I-106)
Figure 02_image1739
將6-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(60 mg，162.78 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(45.87 mg，325.56 μmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl2 (11.91 mg，16.28 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (159.11 mg，488.35 μmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中置於微波管中。混合物用N2 淨化3分鐘。將密封管在微波下在110℃下加熱30分鐘。將反應混合物用(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，12 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之6-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(50.13 mg，94.00 μmol，57.8%產率，98.2%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.21 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.74 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.89- 6.81 (m, 1H), 4.06 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.42 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 415.3 [M+H]+ 。實例 105 合成 I-107
Figure 02_image1741
I-107 合成流程 ：
Figure 02_image1743
步驟 1 ： N -[2-(5,7- 二氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-107)
Figure 02_image1745
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(120 mg，404.51 μmol，1當量)及2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(182.19 mg，606.76 μmol，1.5當量，乙二酸)於i -PrOH (20 mL)中之溶液中添加DIEA (261.40 mg，2.02 mmol，352.29 μL，5.0當量)。將混合物在70℃下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：63%-93%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈淡黃色固體狀之N -[2-(5,7-二氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(94.41 mg，196.14 μmol，48.5%產率，96.5%純度，得到92.85 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 11.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.06- 7.95 (m, 3H), 7.20 (dd,J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.80- 6.68 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.69 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (spt,J = 6.8 Hz, 1H), 2.99 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.33 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 465.3 [M+H]+ 。實例 106 合成 I-108
Figure 02_image1747
I-108 合成流程 ：
Figure 02_image1749
步驟 1 ：4-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 苯酚 (I-108)
Figure 02_image1751
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(52.08 mg，171.99 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加4-(2-胺基乙基)苯酚(28.31 mg，206.38 μmol，1.2當量)及DIEA (66.68 mg，515.96 μmol，89.87 μL，3當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。濃縮混合物，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (MeCN/H2 O作為溶離劑，酸性條件，儀器：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm/移動相：水(0.05% HCl)-CAN/梯度：10分鐘內B自42%至72%/流速：25 mL/min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]苯酚(49.37 mg，105.68 μmol，61.5%產率，99.4%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.83 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.97 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.01 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.39 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 392.1 [M+H]+ 。實例 107 合成 I-109
Figure 02_image1753
I-109 合成流程 ：
Figure 02_image1755
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -(5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image1757
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(80 mg，264.17 µmol，1.0當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (102.42 mg，792.51 µmol，138.04 µL，3.0當量)及5-甲氧基茚滿-2-胺(60 mg，367.61 µmol，1.39當量)。將混合物在50℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.70)來純化，得到呈黃色油狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(120 mg，155.51 µmol，58.9%產率，54.1%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (td,J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (ddd,J = 6.8, 12.6, 15.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (dt,J = 4.5, 16.1 Hz, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 418.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇 (I-109)
Figure 02_image1759
將5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -(5-甲氧基茚滿-2-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(95 mg，123.11 µmol，1當量)於HBr (9 mL)中之溶液在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：49%-79%，10分鐘)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(30.69 mg，61.40 µmol，49.8%產率，95.3%純度，2HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.83 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (td,J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (dd,J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 5.02 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 1.39 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 404.2 [M+H]+ 。實例 108 合成 I-110
Figure 02_image1761
I-110 合成流程 ：
Figure 02_image1763
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-110)
Figure 02_image1765
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(45 mg，123.83 μmol，1.0當量)於i -PrOH (2 mL)中之溶液中添加DIEA (48.01 mg，371.49 µmol，64.70 µL，3.0當量)及2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙胺(25 mg，155.08 µmol，1.25當量)。將混合物在50℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，10分鐘)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(16.32 mg，30.38 µmol，24.5%產率，97.7%純度，3HCl鹽)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.35 (td,J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.15 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 416.2 [M+H]+ 。實例 109 合成 I-120
Figure 02_image1767
I-120 合成流程 ：
Figure 02_image1769
步驟 1 ：4,6- 二氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1771
向2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(2.96 g，18.50 mmol，1.05當量)於THF (50 mL)中之混合物添加NaH (1.06 g，26.42 mmol，1.5當量)。將混合物在0℃下在N2 氛圍下攪拌30分鐘。將4,6-二氯-2-甲基磺醯基-嘧啶(4 g，17.62 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之溶液逐滴添加至混合物。將混合物在-55℃下攪拌12小時。向反應混合物添加1N NH4 Cl溶液(5 mL)且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.5)來純化，得到呈黃色固體狀之4,6-二氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(2.1 g，5.81 mmol，33.0%產率，85%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.00 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.05 (d,J = 6.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 307.0, 309.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：4- 氯 -6-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1773
在N2 氛圍下向4,6-二氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(300 mg，830.14 mol, 1當量)及(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(93.58 mg，664.11 mol, 0.8當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物添加Cs2 CO3 (540.95 mg，1.66 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl2 (60.74 mg，83.01 mol，0.1當量)。將混合物在微波下在110℃下攪拌20分鐘。反應混合物濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.33)純化，得到呈淡黃色固體狀之4-氯-6-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(70 mg，171.29 mol，20.6%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.91 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.60 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.05 (t,J = 6.7 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 368.1, 370.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2- 胺 (I-120)
Figure 02_image1775
向4-氯-6-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(70 mg，171.29 mol，1當量)於MeOH (5 mL)及NH3 . H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，10%純度)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 淨化若干次。將混合物在H2 (15 psi)氛圍下在10℃下攪拌0.5小時。過濾反應混合物且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：33%-63%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之4-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(20.8 mg，50.20 μmol，29.3%產率，98.1%純度，2 HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.06 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.32-8.06 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.43 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.24-7.04 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.15 (t,J = 6.4 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 334.1 [M+H]+ 。實例 110 合成 I-121
Figure 02_image1777
I-121 合成流程 ：
Figure 02_image1779
步驟 1 ：(3R )-N -(2- 甲基硫基吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1781
向4-氯-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(500 mg，1.69 mmol，1當量，HCl)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加DIEA (1.31 g，10.12 mmol，1.76 mL，6當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(314.20 mg，1.69 mmol，1當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮混合物。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.4)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -(2-甲基硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(300 mg，770.46 µmol，45.7%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.90-7.77 (m, 2H), 7.44 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.61 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.28 (dd,J = 5.0, 15.5 Hz, 1H), 3.00-2.78 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 351.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-3-[ 第三丁氧羰基 -(2- 甲基硫基吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1783
向(3R )-N -(2-甲基硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(200 mg，513.64 µmol，1當量)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加DMAP (188.25 mg，1.54 mmol，3當量)及Boc2 O (672.60 mg，3.08 mmol，708.00 µL，6當量)。將混合物在110℃下攪拌24小時。濃縮混合物。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.5)純化，得到呈灰白色固體狀之(3R )-3-[第三丁氧羰基-(2-甲基硫基吡唑并[1,5-a] [1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(300 mg，492.49 µmol，95.9%產率，90.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.11-8.02 (m, 2H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 3.31-3.01 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.41-2.17 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 551.3 [M+H]+ 。步驟 3 ：(3R )-3-[(8- 溴 -2- 甲基硫基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )- 第三丁氧羰基 - 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1785
向(3R )-3-[第三丁氧羰基-(2-甲基硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(260 mg，426.82 µmol，1當量)於MeCN (20 mL)及DCM (20 mL)中之溶液中添加NBS (79.76 mg，448.17 µmol，1.05當量)。將混合物在10℃下攪拌30分鐘。濃縮混合物。殘餘物經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 5/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.58)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-第三丁氧羰基-胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(200 mg，299.89 µmol，70.3%產率，94.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.23-3.02 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (td,J = 6.2, 12.0 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.36 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 629.2, 631.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：(3R )-3-[ 第三丁氧羰基 -(8- 異丙烯基 -2- 甲基硫基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1787
在N2 氛圍下向(3R )-3-[(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5] 三嗪-4-基)-第三丁氧羰基-胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(200 mg，299.89 µmol，1當量)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(75.59 mg，449.83 µmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(4 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (293.13 mg，899.67 µmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 (21.94 mg，29.99 µmol，0.1當量)。將混合物在微波下在110℃下攪拌1小時。過濾後，濃縮濾液。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.65)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(180 mg，274.23 µmol，91.5%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.13-8.05 (m, 2H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.29-3.01 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 5H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 591.3 [M+H]+ 。步驟 5 ：(3R )-3-[ 第三丁氧羰基 -[2-(3- 氟苯基 )-8- 異丙烯基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ] 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1789
在N2 氛圍下將(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(140 mg，213.29 µmol，1當量)、(3-氟苯基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(89.53 mg，639.88 µmol，3當量)、Pd(PPh3 )4 (24.65 mg，21.33 μmol，0.1當量)及CuTC (122.02 mg，639.88 µmol，3當量)於THF (2 mL)中之混合物置於微波管中。將混合物在微波下在100℃下攪拌3小時。過濾後，濃縮濾液。殘餘物用製備型TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.68)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[第三丁氧羰基-[2-(3-氟苯基)-8-異丙烯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(70 mg，64.11 µmol，30.1%產率，58.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.21-8.13 (m, 2H), 8.02 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 5H), 1.29 (d,J = 4.4 Hz, 18H)；ES-LCMSm/z 639.4 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3R )-N -[2-(3- 氟苯基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-121)
Figure 02_image1791
向(3R )-3-[第三丁氧羰基-[2-(3-氟苯基)-8-異丙烯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(60 mg，54.95 µmol，1當量)及NH3 . H2 O (546.00 mg，4.36 mmol，600.00 µL，28%純度，79.38當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，9.16 μmol，10%純度)。將混合物在H2 氛圍 (15 psi)下在25℃下攪拌6小時。過濾後，濃縮濾液。向殘餘物添加DCM (3 mL)及TFA (1.54 g，13.51 mmol，1 mL，245.78當量)。將混合物在15℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：80%-100%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(3-氟苯基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(12.51 mg，26.23 µmol，9.8%產率，100%純度，HCl，OR：[α]22.4 D = +9.972，(MeOH，c = 0.071 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (dt,J = 5.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dt,J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 3H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 441.3 [M+H]+ 。實例 111 合成 I-122
Figure 02_image1793
I-122 合成流程 ：
Figure 02_image1795
步驟 1 ： N -(1H - 吡唑 -5- 基硫代胺甲醯基 ) 胺基甲酸乙酯
Figure 02_image1797
在0℃下向3H -吡唑-3-胺(15.84 g，190.62 mmol，1當量)於DCM (160 mL)中之懸浮液中添加乙氧基羰基異硫氰酸酯(25 g，190.62 mmol，22.52 mL，1當量)。將混合物在N2 氛圍下在25℃下攪拌12小時。過濾混合物。濾餅用DCM (20 mL×2)洗滌，乾燥，得到呈白色固體狀之N -(1H -吡唑-5-基硫代胺甲醯基)胺基甲酸乙酯(26 g，109.22 mmol，57.3%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 215.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 硫酮基 -1H - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 酮
Figure 02_image1799
向N -(1H -吡唑-5-基硫代胺甲醯基)胺基甲酸乙酯(25.5 g，107.12 mmol，1當量)於MeCN (300 mL)中之混合物添加K2 CO3 (44.42 g，321.36 mmol，3當量)。將混合物在85℃下攪拌4小時。混合物用水(100 mL)稀釋且用2 N HCl調節pH至5-6。蒸發溶劑且殘餘物懸浮於水(600 mL)中。濾去固體，用水(60 mL×2)洗滌，乾燥，得到呈白色固體狀之2-硫酮基-1H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(16 g，90.38 mmol，84.4%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.83 (s, 1H), 5.93 (d,J = 1.7 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 169.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2- 甲基硫基 -3H - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 酮
Figure 02_image1801
向2-硫酮基-1H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(16 g，90.38 mmol，1當量)於EtOH (120 mL)中之懸浮液中添加含NaOH (7.23 g，180.76 mmol，2當量)之H2 O (9.6 mL)，逐滴添加MeI (15.96 g，112.44 mmol，7.0 mL，1.24當量)。將混合物在15℃下攪拌1小時。混合物用1N HCl水溶液(80 mL)酸化且蒸發EtOH。將混合物過濾，用H2 O (50 mL×2)洗滌。濾餅乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基硫基-3H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(16 g，83.42 mmol，92.3%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.74 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 183.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 8- 溴 -2- 甲基硫基 -3H - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 酮
Figure 02_image1803
向2-甲基硫基-3H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(3.0 g，15.64 mmol，1當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NBS (2.51 g，14.08 mmol，0.9當量)。將混合物在15℃下攪拌0.5小時。濃縮混合物，得到呈綠色油狀之8-溴-2-甲基硫基-3H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(4 g，12.26 mmol，78.4%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.72 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 261.0, 263.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： 8- 溴 -4- 氯 -2- 甲基硫基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪
Figure 02_image1805
將8-溴-2-甲基硫基-3H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(2.0 g，6.13 mmol，1當量)及N ,N -二甲基苯胺(742.58 mg，6.13 mmol，776.76 μL，1當量)於POCl3 (16.50 g，107.61 mmol，10 mL，17.56當量)中之懸浮液在130℃下攪拌4小時。在0℃下混合物添加至水(100 mL)中，用EtOAc (200 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.8)純化，得到呈白色固體狀之8-溴-4-氯-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(600 mg，2.08 mmol，33.9%產率，97%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.12 (s, 1H), 2.66 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 278.9, 280.9 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3R )-N -(8- 溴 -2- 甲基硫基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1807
向8-溴-4-氯-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(600 mg，2.08 mmol，1當量)於i -PrOH (12 mL)中之溶液中添加DIEA (807.22 mg，6.25 mmol，1.09 mL，3當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(426.55 mg，2.29 mmol，1.10當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮混合物，用EtOAc (60 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(800 mg，1.68 mmol，80.6%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.86-7.80 (m, 2H), 7.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.59 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 429.1, 431.1 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3R )-N -(8- 異丙烯基 -2- 甲基硫基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1809
在N2 氛圍下向(3R )-N -(8-溴-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(400 mg，838.50 μmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2 (61.35 mg，83.85 μmol，0.1當量)、Cs2 CO3 (683.00 mg，2.10 mmol，2.5當量)於1,4-二噁烷(10 mL)及H2 O (2.5 mL)中之混合物添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(704.51 mg，4.19 mmol，5當量)。將混合物在N2 氛圍下在微波下在110℃下攪拌1.5小時。經合併之反應混合物濃縮，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.46)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -(8-異丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-胺(250 mg，550.57 μmol，65.6%產率，86%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 3.29 (dd,J = 4.8, 15.5 Hz, 1H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 391.2 [M+H]+ 。步驟 8 ： (3R )-N -(8- 異丙基 -2- 甲基硫基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-122)
Figure 02_image1811
在N2 氛圍下向(3R )-N -(8-異丙烯基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(100 mg，220.23 μmol, 1當量)於EtOAc (12 mL)中之混合物添加PtO2 (250 mg，1.10 mmol，5.00當量)。將混合物在H2 (15 psi)氛圍下在15℃下攪拌20分鐘。過濾混合物。濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：70%-100%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之(3R )-N -(8-異丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(50 mg，116.56 μmol，52.9%產率，100%純度，HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.96 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 3.23 (dd,J = 4.9, 14.7 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.21 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 393.2 [M+H]+ 。實例 112 合成 I-123
Figure 02_image1813
I-123 合成流程 ：
Figure 02_image1815
步驟 1 ：(3R )-N -[8-( 環己烯 -1- 基 )-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1817
將(3R )-N -[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(200 mg，408.10 μmol，1當量)、2-(環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(84.94 mg，408.10 μmol，87.75 μL，1當量)、Pd(dppf)Cl2 (29.87 mg，40.81 μmol，0.1當量)、Cs2 CO3 (332.47 mg，1.02 mmol，2.5當量)於H2 O (2 mL)及1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，將混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EA = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf =0.7)來純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[8-(環己烯-1-基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(110 mg，193.83 μmol，47.5%產率，84.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.08 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.79-8.66 (m, 1H), 8.48-8.37 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.73 (br s, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.12 (dd,J = 5.1, 14.9 Hz, 1H), 3.07-2.83 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 480.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -[8- 環己基 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-123)
Figure 02_image1819
在N2 下向(3R )-N -[8-(環己烯-1-基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(90 mg，158.59 μmol，1當量)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10%純度)。將懸浮液脫氣且用H2 淨化若干次。將混合物在H2 (15 psi)下在10℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且濾液濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：85%-100%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[8-環己基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(16.46 mg，28.78 μmol，18.2%產率，96.9%純度，2HCl，OR：[α]24.6 D = 9.235 (7.5 mg/10 mL於MeOH中)) (旋光度：[a]25 D = 9.235 (7.5 mg/10 mL於MeOH中))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.02 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 1.6, 9.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.05-2.80 (m, 4H), 2.20-2.19 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 482.3 [M+H]+ 。實例 113 合成 I-124
Figure 02_image1821
I-124 合成流程 ：
Figure 02_image1823
步驟 1 ：3- 甲基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5,7- 二醇
Figure 02_image1825
在N2 下在20℃下向4-甲基-1H-吡唑-5-胺(2 g，20.59 mmol，1當量)及丙二酸二甲酯(2.86 g，21.62 mmol，2.48 mL，1.05當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Na (946.88 mg，41.19 mmol，976.16 µL，2.0當量)於MeOH (20 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至20℃，過濾且收集白色固體。將固體用1N HCl (20 mL)稀釋且攪拌10分鐘，過濾且固體在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之產物3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(2 g，12.11 mmol，58.8%產率，粗物質純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.54 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 1.96 (s, 3H)。步驟 2 ：5,7- 二氯 -3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1827
將3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(500 mg，3.03 mmol，1當量)於POCl3 (5 mL)中之溶液在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物在DCM (20 mL×2)中稀釋且在減壓下濃縮。殘餘物在DCM (20 mL)中稀釋，用DIEA調節pH至9~10且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.68)純化，得到呈白色固體狀之產物5,7-二氯-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(400 mg，1.98 mmol，65.3%產率，99.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 202.0, 204.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：5- 氯 -7-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image1829
將5,7-二氯-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(190 mg，938.52 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(138.86 mg，985.45 μmol，1.05當量)、Pd(dppf)Cl2 (68.67 mg，93.85 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (611.58 mg，1.88 mmol，2當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (1 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在110℃下加熱1小時。將混合物濃縮且添加水(10 mL)。混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-7-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(130 mg，494.92 μmol，52.7%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 263.0, 265.0 [M+H]+ 。步驟 4 ：7-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺 (I-124)
Figure 02_image1831
將5-氯-7-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(70 mg，266.49 μmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(64.04 mg，399.74 μmol，1.5當量)及DIEA (103.33 mg，799.48 μmol，139.26 μL，3當量)於i -PrOH (2 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在150℃下加熱3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：32%-55%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之7-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(28.21 mg，59.77 μmol，22.4%產率，97.3%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD+Na2 CO3 )δ ppm 8.80 (br s, 1H), 8.62 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.78 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 387.1 [M+H]+ 。實例 114 合成 I-125
Figure 02_image1833
I-125 合成流程 ：
Figure 02_image1835
步驟 1 ：5- 氟 -N '-(1H - 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲脒
Figure 02_image1837
向5-氟吡啶-3-甲亞胺酸乙酯(1 g，5.65 mmol，1當量)及1H -咪唑-2-胺(563.27 mg，6.78 mmol，1.2當量)於ACN (15 mL)中之混合物添加AcONa (926.84 mg，11.30 mmol，2當量)。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌25小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.35)純化，得到呈黃色固體狀之5-氟-N '-(1H -咪唑-2-基)吡啶-3-甲脒(400 mg，1.75 mmol，31.1%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.67 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.29-8.12 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 206.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 咪唑并 [1,2-a][1,3,5] 三嗪 -4- 醇
Figure 02_image1839
向5-氟-N '-(1H -咪唑-2-基)吡啶-3-甲脒(400 mg，1.75 mmol，1當量)於THF (5 mL)及1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加雙光氣(694.18 mg，3.51 mmol，423.28 μL，2當量)。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用DMF (5 mL)洗滌，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a][1,3,5]三嗪-4-醇(250 mg，973.24 μmol，55.5%產率，90.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 13.64 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.78 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (J = 10.0 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 232.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：4- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 咪唑并 [1,2-a][1,3,5] 三嗪
Figure 02_image1841
向2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a][1,3,5]三嗪-4-醇(100 mg，389.30 μmol，1當量)於POCl3 (12 mL)中之溶液中添加DIEA (1.48 g，11.48 mmol，2 mL，29.49當量)。將混合物在N2 氛圍下在120℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黑色固體狀之4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a][1,3,5]三嗪(90 mg，360.53 μmol，92.6%產率，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。ES-LCMSm/z 350.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 咪唑并 [1,2-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-125)
Figure 02_image1843
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a][1,3,5]三嗪(90 mg，360.53 μmol，1當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(80.58 mg，432.64 μmol，1.2當量)於ACN (10 mL)中之混合物添加DIEA (5.34 g，41.34 mmol，7.20 mL，114.65當量)。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell 150 mm_25 mm_5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：23%-53%，8.5 min)來純化，接著凍乾，得到產物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：40%-70%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(15.11 mg，37.83 μmol，10.5%產率，100.0%純度，[α]24 D = 98.97 (MeOH，c = 0.050 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.55-8.47 (m, 2H), 7.93 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.36 (J = 5.1 Hz, 1H), 3.08-2.83 (m, 3H), 2.44 (J = 9.8 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 400.2 [M+H]+ 。實例 115 合成 I-126
Figure 02_image1845
I-126 合成流程 ：
Figure 02_image1847
步驟 1 ：(3R )-N -(2- 氯吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1849
向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(100 mg，499.94 μmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (193.84 mg，1.50 mmol，261.24 μL，3當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(93.11 mg，499.94 μmol，1當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAC=100/1至1/1，TLC: PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.5)來純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -(2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(150 mg，428.80 μmol，85.8%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.72 (dd,J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.21 (dd,J = 5.1, 15.2 Hz, 1H), 3.06-2.80 (m, 3H), 2.37-2.12 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 350.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： (3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-126)
Figure 02_image1851
將(3R )-N -(2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(60 mg，171.52 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(29.00 mg，205.82 μmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2 (12.55 mg，17.15 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (167.65 mg，514.56 μmol，3當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在110℃下加熱0.5小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(39.09 mg，95.24 μmol，55.5%產率，100.0%純度，OR：[α]23.6 D = 0.471 (MeOH，c = 0.110 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.32 (s, 1H), 9.01 (dd,J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.61-8.49 (m, 1H), 8.32 (dd,J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 5.22-5.04 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12-2.86 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 411.2 [M+H]+ 。實例 116 合成 I-128a
Figure 02_image1853
I-128a 合成流程 ：
Figure 02_image1855
步驟 1 ：(6S )-N 6-[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-4,5,6,7- 四氫 -1,3- 苯并噻唑 -2,6- 二胺 (I-128a)
Figure 02_image1857
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(70 mg，236.12 µmol，1當量)、(6S )-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺(43.96 mg，259.74 µmol，1.1當量)及DIEA (91.55 mg，708.37 µmol，123.39 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用MeOH (20 mL×2)洗滌，得到呈白色固體狀之(6S )-N 6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺(22.62 mg，53.29 µmol，22.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 5.691 min，ee = 99.8%，OR：[α]21.9 D = -34.176 (CHCl3 ，c = 0.104 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.49-3.19 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 425.2 [M+H]+ 實例 117 合成 I-128b
Figure 02_image1859
I-128b 合成流程 ：
Figure 02_image1861
步驟 1 ：(6R )-N 6-[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-4,5,6,7- 四氫 -1,3- 苯并噻唑 -2,6- 二胺 (I-128b)
Figure 02_image1863
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(70 mg，236.12 µmol，1當量)、(6R )-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺(43.96 mg，259.74 µmol，1.1當量)及DIEA (91.55 mg，708.37 µmol，123.38 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用MeOH (20 mL×2)洗滌，得到呈白色固體狀之(6R )-N 6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺(20.56 mg，48.43 µmol，20.5%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 7.228 min，ee = 98.44%，OR：[α]22.1 D = 29.753 (CHCl3 ，c = 0.100 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 425.2 [M+H]+ 。實例 118 合成 I-129
Figure 02_image1865
I-129 合成流程 ：
Figure 02_image1867
步驟 1 ： N '-[4-( 二甲基胺基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ]-5- 氟 - 吡啶 -3- 甲脒
Figure 02_image1869
向N 4,N 4-二甲基-1H -吡唑-4,5-二胺(1.2 g，6.27 mmol，1當量，HCl)於ACN (20 mL)中之溶液中添加5-氟吡啶-3-甲亞胺酸乙酯(1.11 g，6.27 mmol，1當量)。將混合物在N2 氛圍下在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 1/0至5/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.3)純化，得到呈黃色固體狀之N '-[4-(二甲基胺基)-1H -吡唑-5-基]-5-氟-吡啶-3-甲脒(700 mg，2.52 mmol，40.2%產率，89.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.96 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.72 (br s, 6H)；ES-LCMSm/z 248.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-8-( 二甲基胺基 )-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 醇
Figure 02_image1871
在N2 下在15℃下向N '-[4-(二甲基胺基)-1H -吡唑-5-基]-5-氟-吡啶-3-甲脒(160 mg，576.82 µmol，1當量)於THF (1 mL)及甲苯(8 mL)中之溶液中添加雙光氣(342.34 mg，1.73 mmol，208.74 µL，3當量)，將混合物在15℃下攪拌0.5小時。接著將混合物在N2 氛圍下在130℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之8-(二甲基胺基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-4-醇(150 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.15 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.03 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 275.1 [M+H]+ 。步驟 3 4- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N ,N - 二甲基 - 吡唑并 [1,5-a ][1,3,5] 三嗪 -8- 胺
Figure 02_image1873
將8-(二甲基胺基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-4-醇(150 mg，546.94 µmol，1當量)於POCl3 (9 g，58.70 mmol，5.45 mL，107.32當量)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，在N2 氛圍下在120℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由添加水(50 mL)淬滅，藉由NaHCO3 水溶液調節pH至8，用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.31)來純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N ,N -二甲基-吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-8-胺(25 mg，76.87 µmol，14.0%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.05 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 293.1, 295.0 [M+H]+ 。步驟 4 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N 8,N 8- 二甲基 -N 4-[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a ][1,3,5] 三嗪 -4,8- 二胺 (I-129)
Figure 02_image1875
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-N ,N -二甲基-吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-8-胺(25 mg，76.87 µmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(17.18 mg，92.24 µmol，1.2當量)。將混合物在40℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：38%-68%，8 min)來純化兩次，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N 8,N 8-二甲基-N 4-[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-基]吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-4,8-二胺(34.45 mg，62.30 µmol，81.0%產率，99.8%純度，3HCl，[α]20.6 D = +36.080 (MeOH，c = 0.1 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.51 (br s, 1H), 8.74 (m, 2H), 8.42 (br s, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.53 (br s, 6H), 3.28-2.89 (m, 4H), 2.44-2.23 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 443.2 [M+H]+ 。實例 119 合成 I-130
Figure 02_image1877
I-130 合成流程 ：
Figure 02_image1879
步驟 1 ： (3R )-3-[[8- 溴 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]- 第三丁氧羰基 - 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1881
將(3R )-N -[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(560 mg，1.09 mmol，1當量)、Boc2 O (1.43 g，6.57 mmol，1.51 mL，6當量)及DMAP (534.93 mg，4.38 mmol，4當量)於1,4-二噁烷(50 mL)中之混合物在110℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.65)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.65)來純化，得到呈白色固體狀之(3R )-3-[[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-第三丁氧羰基-胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(660 mg，972.66 μmol，88.9%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.92 (br s, 1H), 3.34 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 678.2, 680.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-4-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -8- 甲腈 (I-130)
Figure 02_image1883
將(3R )-3-[[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-第三丁氧羰基-胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(50 mg，72.36 µmol，1當量)、Zn(CN)2 (33.99 mg，289.44 µmol，18.37 µL，4當量)及Pd(PPh3 )4 (16.72 mg，14.47 µmol，0.2當量)於DMF (3 mL)中之混合物置於微波管中且接著用N2 淨化1分鐘。將密封管在微波(1巴)下在170℃下攪拌20分鐘。反應混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲腈(15.36 mg，29.98 µmol，41.4%產率，97.1%純度，2HCl，[α]18.1 D = 45.287，(MeOH，c = 0.078 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.80-8.71 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 425.2 [M+H]+ 。實例 120 合成 I-131
Figure 02_image1885
I-131 合成流程 ：
Figure 02_image1887
步驟 1 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-8-( 第三丁基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-131)
Figure 02_image1889
向8-第三丁基-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(60 mg，176.62 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(29.43 mg，183.68 μmol，1.04當量)及DIPEA (114.13 mg，883.10 μmol，153.82 μL，5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-95%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之8-第三丁基-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(27.49 mg，54.18 μmol，30.7%產率，99.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD)δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.01-6.93 (m, 3H), 4.02 (J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 430.3 [M+H]+ 。實例 121 合成 I-132
Figure 02_image1891
I-132 合成流程 ：
Figure 02_image1893
步驟 1 ：(Z )-N '-(4-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -5- 基 )-5- 氟菸鹼脒
Figure 02_image1895
向5-氟吡啶-3-甲亞胺酸乙酯(400 mg，2.26 mmol，1當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加4-第三丁基-1H -吡唑-5-胺(314.54 mg，2.26 mmol，1當量)。將混合物在N2 下在130℃下攪拌24小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.23)純化，得到呈白色固體狀之N '-(4-第三丁基-1H -吡唑-5-基)-5-氟-吡啶-3-甲脒(400 mg，1.45 mmol，64.4%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57-8.48 (m, 1H), 8.02 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 1.41 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 262.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：8-( 第三丁基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 醇
Figure 02_image1897
向N '-(4-第三丁基-1H -吡唑-5-基)-5-氟-吡啶-3-甲脒(400 mg，1.45 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加雙光氣(575.40 mg，2.91 mmol，350.85 μL，2當量)。將混合物在N2 下在80℃下攪拌7小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之8-第三丁基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(400 mg，1.32 mmol，91.0%產率，95.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 287.8 [M+H]+ 。步驟 3 ：8-( 第三丁基 )-4- 氯 -2-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪
Figure 02_image1899
將8-第三丁基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(400 mg，1.32 mmol，1當量)於POCl3 (2 g，13.04 mmol，1.21 mL，9.86當量)中之溶液在N2 氛圍下在110℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物溶於冰水(10 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.7)純化，得到呈黃色固體狀之8-第三丁基-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(130 mg，382.68 μmol，28.9%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 305.7 [M+H]+ 。步驟 4 ：(R )-N -(8-( 第三丁基 )-2-(5- 氟吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-132)
Figure 02_image1901
向8-第三丁基-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(60 mg，176.62 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(34.21 mg，183.69 μmol，1.04當量)及DIPEA (114.14 mg，883.11 μmol，153.82 μL，5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-95%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[8-第三丁基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(28.87 mg，53.29 μmol，30.2%產率，97.6%純度，2HCl，[α]21 D = 18.883 (MeOH，c = 0.100 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.69-8.61 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.25 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 3.10-2.84 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 456.3 [M+H]+ 。實例 122 合成 I-133
Figure 02_image1903
I-133 合成流程 ：
Figure 02_image1905
步驟 1 ：3-(2- 胺基乙基 )-1H - 吲哚 -7- 醇
Figure 02_image1907
向2-(7-苯甲氧基-1H -吲哚-3-基)乙胺(150 mg，563.19 μmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10%)。將混合物脫氣且用H2 淨化3次且在50℃下攪拌1小時。混合物過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之3-(2-胺基乙基)-1H -吲哚-7-醇(90 mg，510.74 μmol，90.7%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.06-7.00 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.96-2.83 (m, 4H)。步驟 2 ：3-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-1H - 吲哚 -7- 醇 (I-133)
Figure 02_image1909
將[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲醇(55 mg，171.12 μmol，1當量)、3-(2-胺基乙基)-1H -吲哚-7-醇(39.20 mg，222.45 μmol，1.3當量)及DIEA (66.35 mg，513.35 μmol，89.42 μL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水-ACN]；B%：17%-47%，8.5 min)來純化，接著凍乾，得到呈灰色固體狀之3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羥基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]-1H -吲哚-7-醇(16.9 mg，38.27 μmol，22.4%產率，94.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.51 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.88 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 419.1 [M+H]+ 。實例 123 合成 I-135
Figure 02_image1911
I-135 合成流程 ：
Figure 02_image1913
步驟 1 ：(3R )-N -(4- 氯 -6- 異丙氧基 -1,3,5- 三嗪 -2- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image1915
在0℃下向2,4-二氯-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪(150 mg，648.90 μmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加含DIPEA (119.93 mg，927.92 μmol，161.63 μL，1.43當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(125.69 mg，674.85 μmol，1.04當量)之THF (5 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.47)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -(4-氯-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(220 mg，553.33 μmol，85.3%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.80 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.29 (dd,J = 3.1, 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.06-5.59 (m, 1H), 5.41-4.98 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 3.16 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 2.96-2.66 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.31 (d,J = 5.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 358.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -[4-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-6- 異丙氧基 -1,3,5- 三嗪 -2- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-135)
Figure 02_image1917
在N2 下向(3R )-N -(4-氯-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(200 mg，503.02 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(70.88 mg，503.02 μmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2 (36.81 mg，50.30 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (491.68 mg，1.51 mmol，3當量)。將混合物在N2 下在100℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，8 min)來純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[4-(5-氟-3-吡啶基)-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(55.56 mg，113.07 μmol，22.5%產率，100.0%純度，2HCl，[α]21.2 D = 56.652 (MeOH，c = 0.100 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.86 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.65-4.37 (m, 1H), 3.16 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.70 (dd,J = 8.8, 14.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.41 (d,J = 5.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 419.0 [M+H]+ 。實例 124 合成 I-136
Figure 02_image1919
I-136 合成流程 ：
Figure 02_image1921
步驟 1 ：2,4- 二氯 -6- 異丙氧基 -1,3,5- 三嗪
Figure 02_image1923
在0℃下在N2 下向i -PrOH (322.62 mg，5.37 mmol，410.98 µL，1.1當量)於THF (12 mL)中之溶液中添加NaH (253.76 mg，6.34 mmol，60%純度，1.3當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著在0℃下將含2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(1 g，4.88 mmol，1當量)之THF (8 mL)逐滴添加至混合物。將混合物在N2 下在10℃下攪拌11.5小時。TLC (PE/EtOAc = 6:1，Rf = 0.6)顯示反應完成。在0℃下反應混合物緩慢溶於水(50 mL)中。混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至20/1，TLC：PE/EtOAc = 6/1，Rf = 0.6)純化，得到呈白色固體狀之2,4-二氯-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪(430 mg，1.86 mmol，38.1%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 5.40-5.25 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.1 Hz, 6H)。步驟 2 ：4- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 異丙氧基 -1,3,5- 三嗪 -2- 胺
Figure 02_image1925
在0℃下向2,4-二氯-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪(100 mg，432.60 µmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加含DIPEA (79.95 mg，618.62 µmol，107.75 μL，1.43當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(72.08 mg，449.90 μmol，1.04當量)之THF (5 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.47)純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-胺(90 mg，244.12 µmol，56.4%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.13-7.96 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.96 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 5.39-4.97 (m, 1H), 3.84-3.59 (m, 2H), 3.48 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 3.09-2.86 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 332.1, 334.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：4-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 異丙氧基 -1,3,5- 三嗪 -2- 胺 (I-136)
Figure 02_image1927
在N2 下向4-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-胺(90 mg，244.12 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(34.40 mg，244.12 μmol，1當量)、Cs2 CO3 (238.62 mg，732.37 μmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 (17.86 mg，24.41 μmol，0.1當量)。將混合物在N2 下在100℃下攪拌3小時。過濾反應混合物且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，8 min)來純化，得到呈黃色固體狀之4-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-胺(25.60 mg，55.01 μmol，22.5%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.24 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38-8.18 (m, 2H), 7.56 (dd,J = 8.2, 13.8 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.36-5.16 (m, 1H), 3.75-3.51 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.34-1.26 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 393.1 [M+H]+ 。實例 125 合成 I-137a 、 I-137b 及 I-137c
Figure 02_image1929
合成流程 ：
Figure 02_image1931
步驟 1 ：1,4,6,7- 四氫吲哚 -5- 酮肟
Figure 02_image1933
將1,4,6,7-四氫吲哚-5-酮(150 mg，1.11 mmol，1當量)、NH2 OH·HCl (92.54 mg，1.33 mmol，1.2當量)及NaOAc (136.56 mg，1.66 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之混合物在60℃下攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.20)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀之1,4,6,7-四氫吲哚-5-酮肟(160 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.81 (br s, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.06-5.98 (m, 1H), 3.63-3.35 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 151.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 胺
Figure 02_image1935
將1,4,6,7-四氫吲哚-5-酮肟(160 mg，1.07 mmol，1當量)及阮尼鎳(200 mg)於MeOH (10 mL)中之混合物在H2 (15 psi)下在10℃下攪拌12小時。過濾反應混合物。濾液在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之4,5,6,7-四氫-1H -吲哚-5-胺(140 mg，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm6.55 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.79 (dd,J = 4.8, 14.8 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.33 (dd,J = 8.8, 14.8 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 137.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 -N -[(5S )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ] 吡唑并 [ 1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-137a) 及 2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 -N -[(5R )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ] 吡唑并 [ 1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-137b)
Figure 02_image1937
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(120.48 mg，330.41 μmol，1當量)及4,5,6,7-四氫-1H -吲哚-5-胺(45 mg，330.41 μmol，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (341.63 mg，2.64 mmol，460.41 μL，8當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)指示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)來純化，得到產物，其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O MeOH]；B%：35%-35%)來分離，得到峰1 (SFC：Rt = 3.442)及峰2 (SFC：Rt = 3.780)。峰1濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-100%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈灰色固體狀之對映異構體(17.61 mg，35.16 μmol，10.6%產率，100.0%純度，3HCl，SFC：Rt = 3.442，ee = 100%，OR：[α]20.2 D = -0.069 (MeOH c = 0.086 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.37 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.87 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.56 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.68 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 392.2 [M+H]+ 。峰2 (SFC：Rt = 3.780)濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-100%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈灰色固體狀之另一對映異構體(16.18 mg，32.31 μmol，9.8%產率，100.0%純度，3HCl，SFC：Rt = 3.780，ee = 99.12%，OR：[α]20.3 D = 0.066 (MeOH c = 0.084 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.38 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.88 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.21 (td,J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 392.2 [M+H]+ 。實例 126 合成 I-139a 、 I-139b 及 I-139c
Figure 02_image1939
合成流程 ：
Figure 02_image1941
步驟 1 ： (3S )-6,8- 二氟 -N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-139a) 及 (3R )-6,8- 二氟 -N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-139b)
Figure 02_image1943
向6,8-二氟-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(180 mg，509.83 μmol，1當量，TFA)及4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(221.40 mg，607.18 μmol，1.19當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (527.13 mg，4.08 mmol，710.42 μL，8當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)指示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)來純化。所需溶離份在減壓下濃縮，得到產物，其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：45%-45%，min)來分離，得到峰1 (SFC：Rt = 1.851)及峰2 (SFC：Rt = 2.254)。峰1濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-100%，8 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之對映異構體(64.24 mg，114.88 μmol，22.5%產率，98.4%純度，2HCl，SFC：Rt = 1.851，ee = 100%，OR：[α]20.2 D = 0.206 (MeOH c = 0.110 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.02 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (m,J = 10.6 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.22 (d,J = 7.1, 14.0 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.88 (d,J = 15.4 Hz, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 478.3 [M+H]+ 。峰2濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-100%，8 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之另一對映異構體(70.3 mg，125.02 μmol，24.5%產率，97.9%純度，2HCl，SFC：Rt = 2.254，ee = 99.79%，OR：[a]20.2 D =-0.239 (MeOH c = 0.117 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.49-8.38 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.02 (dd,J = 1.8, 9.4 Hz, 1H), 6.91-6.80 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 1H), 3.22 (d,J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 478.2 [M+H]+ 。實例 127 合成 I-141
Figure 02_image1945
I-141 合成流程 ：
Figure 02_image1947
步驟 1 ：8- 溴 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-141)
Figure 02_image1949
向8-溴-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(50 mg，152.19 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (59.01 mg，456.58 μmol，79.53 μL，3當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(29.26 mg，182.63 μmol，1.2當量)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(19.80 mg，37.70 μmol，24.8%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.81 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 3.95 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 7.2 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 452.1, 454.1 [M+H]+ 。實例 128 合成 I-143
Figure 02_image1951
I-143 合成流程 ：
Figure 02_image1953
步驟 1 ：3-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-1H - 吲哚 -5- 醇 (I-143)
Figure 02_image1955
向[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲醇(80 mg，287.08 μmol，1當量)於i -PrOH (4 mL)中之溶液中添加3-(2-胺基乙基)-1H -吲哚-5-醇(50.59 mg，287.08 μmol，1當量)及DIEA (111.31 mg，861.24 μmol，150.01 μL，3當量)。將混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：20%-50%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羥基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]-1H -吲哚-5-醇(3.76 mg，8.99 μmol，3.1%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.86 (t,J =6.1 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 5.9 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 440.8 [M+Na]+ 。實例 129 合成 I-144a
Figure 02_image1957
I-144a 合成流程 ：
Figure 02_image1959
步驟 1 ：7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醛
Figure 02_image1961
在N2 氛圍下在-20℃下經12分鐘之時間向DMF溶液(10 mL)中逐滴添加POCl3 (5 g)。1小時後，將含7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(1 g，3.76 mmol，1當量)之DMF (5 mL)添加至以上溶液中，在此期間溫度維持低於-20℃。混合物升溫至20℃且在N2 氛圍下攪拌12小時。將含POCl3 (12.85 g )之DMF (10 mL)添加至以上溶液。將混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌12小時。將混合物濃縮且添加水(200 mL)。混合物用DCM (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用5% LiCl (50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(800 mg，2.77 mmol，73.5%產率，95.7%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 10.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.9-8.79 (m, 2H), 8.63 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 277.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：[7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 甲醇
Figure 02_image1963
在0℃下向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(400 mg，1.38 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之混合物添加NaBH4 (78.52 mg，2.08 mmol，1.5當量)，將混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌12小時。向反應混合物添加0.5 N HCl水溶液(0.05 mL)。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.27)純化，得到呈黃色固體狀之[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲醇(130 mg，421.25 μmol，30.4%產率，90.3%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.28 (s, 1H), 9.70 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 9.48 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.71 (br s, 2H)；ES-LCMSm/z 279.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：(1S )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙醇 (I-144a)
Figure 02_image1965
向[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲醇(55 mg，178.22 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加(1S )-2-胺基-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(36.95 mg，178.22 μmol，1當量)及DIEA (69.10 mg，534.66 μmol，93.13 μL，3當量)。將混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：25%-55%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之(1S )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羥基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(40 mg，94.55 μmol，53.0%產率，98.9%純度，SFC：Rt = 4.476，ee = 99.1%，[α]19.6 D =-11.254 (MeOH，c = 0.106 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.30 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 419.1 [M+H]+ 。實例 130 合成 I-144b
Figure 02_image1967
I-144b 合成流程 ：
Figure 02_image1969
步驟 1 ：(1R )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙醇 (I-144b)
Figure 02_image1971
向[7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-3-基]甲醇(66.45 mg，215.31 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (83.48 mg，645.93 μmol，112.51 μL，3當量)及(1R )-2-胺基-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(53.32 mg，279.90 μmol，1.3當量)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (鹼性條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：25%-55%，8 min)來純化兩次。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之(1R )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(羥基甲基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(18.50 mg，44.21 μmol，20.5%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.628 min，ee = 99.4%，[α]19.5 D = +12.650 (MeOH，c = 0.106 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.25 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.31 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 419.1 [M+H]+ 。實例 131 合成 I-150a
Figure 02_image1973
I-150a 合成流程 ：
Figure 02_image1975
步驟 1 ：(1R )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙醇 (I-150a)
Figure 02_image1977
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，185.97 µmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (120.18 mg，929.87 µmol，161.96 µL，5當量)及(1R )-2-胺基-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(46.06 mg，241.77 µmol，1.3當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.12)來純化，得到呈黃色固體狀之(1R )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(15.35 mg，38.14 µmol，20.5%產率，100%純度，SFC：Rt = 1.560，ee = 99.008%，[α]22.1 D = +6.048 (MeOH，c = 0.133 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.25 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.30 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 403.1 [M+H]+ 。實例 132 合成 I-150b
Figure 02_image1979
I-150b 合成流程 ：
Figure 02_image1981
步驟 1 ：2-(1H - 吲哚 -3- 基 )-2- 側氧基 - 乙醯氯
Figure 02_image1983
在0-5℃下在N2 下向吲哚(10 g，85.36 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加(COCl)2 (11.05 g，87.07 mmol，7.62 mL，1.02當量)。將混合物在0-5℃下攪拌3小時。黃色漿液過濾，濾餅用PE (10 mL×2)洗滌，在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之粗2-(1H -吲哚-3-基)-2-側氧基-乙醯氯(15 g，72.25 mmol，84.6%產率，100%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 13.31 (br s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H)。步驟 2 ： 2-(1H - 吲哚 -3- 基 )-2- 側氧基 - 乙醯胺
Figure 02_image1985
向NH3 ·H2 O (42.20 g，337.17 mmol，46.37 mL，28%，10當量)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加2-(1H -吲哚-3-基)-2-側氧基-乙醯氯(7 g，33.72 mmol，1當量)。將混合物在0℃下攪拌1.5小時。過濾漿液，濾餅用水(20 mL×2)洗滌，在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之2-(1H -吲哚-3-基)-2-側氧基-乙醯胺(5.5 g，28.00 mmol，83.0%產率，95.8%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.18 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 189.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：1H - 吲哚 -3- 羰基氰
Figure 02_image1987
在10℃下在N2 下向2-(1H -吲哚-3-基)-2-側氧基-乙醯胺(5.5 g，28.00 mmol，1當量)及吡啶(6.64 g，84.00 mmol，6.78 mL，3當量)於EtOAc (100 mL)中之溶液中添加TFAA (8.82 g，42.00 mmol，5.84 mL，1.5當量)。將混合物在10℃下攪拌4小時。反應混合物藉由添加NaHCO3 (100 mL)淬滅，用EtOAc (80 mL×3)萃取。經合併之有機層用0.5N HCl水溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1H -吲哚-3-羰基氰(3.2 g，12.73 mmol，45.5%產率，67.7%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.88 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 7.34 (dq,J = 1.3, 7.2 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 171.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：(1S )-2- 胺基 -1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙醇
Figure 02_image1989
在0℃下在N2 下向1H -吲哚-3-羰基氰 (1 g，3.98 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加LAH (302.00 mg，7.96 mmol，2當量)。將混合物在15℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.18)顯示起始物質完全消耗。將混合物用THF (50 mL)稀釋，冷卻至0℃，藉由依序添加水(0.3 mL)、10% NaOH水溶液(0.3 mL)、水(0.9 mL)淬滅。在攪拌30分鐘後，混合物經矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(EtOAc/MeOH = 1/0至1/1，TLC：EtOAc/MeOH = 10/1，Rf = 0.18)來純化，得到產物，其藉由SFC分離兩次(第一次：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm×30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：35%-35%。第二次：管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm×30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：45%-45%)來純化，得到呈黃色油狀之(1R )-2-胺基-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(120 mg，629.91 µmol，15.8%產率，92.5%純度，ee = 92.5%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.66 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 4.96 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 3.02 (d,J = 6.3 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 159.2 [M-H2 O+H]+ 。及呈黃色油狀之(1S )-2-胺基-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(125 mg，602.96 µmol，15.2%產率，85.0%純度，ee = 98.698%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.99 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 159.2 [M-H2 O+H]+ 。步驟 5 (1S )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙醇 (I-150b)
Figure 02_image1991
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，185.97 µmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (72.11 mg，557.92 µmol，97.18 µL，3當量)及(1S )-2-胺基-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(57.47 mg，277.22 µmol，1.49當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.18)來純化，得到呈黃色固體狀之(1S )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(29.26 mg，71.26 µmol，38.3%產率，98.0%純度，SFC：Rt = 2.204，ee = 98.378，[α]21.4 D = -8.227 (MeOH，c = 0.10 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.30 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 403.2 [M+H]+ 。實例 133 合成 I-152a 、 I-152b 、 I-152c
Figure 02_image1993
合成流程 ：
Figure 02_image1995
步驟 1 ：(3R )-6,8- 二氟 -N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-152b) 及 (3S )-6,8- 二氟 -N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-152a)
Figure 02_image1997
向6,8-二氟-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(180 mg，509.83 μmol，1當量，TFA)及4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(221.40 mg，607.18 μmol，1.19當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (527.13 mg，4.08 mmol，710.42 μL，8當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)指示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮至乾，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)來純化。所需溶離份在減壓下濃縮，得到產物，其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：45%-45%，min)來分離，得到峰1 (SFC：Rt = 1.851)及峰2 (SFC：Rt = 2.254)。峰1濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-100%，8 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之對映異構體(64.24 mg，114.88 μmol，22.5%產率，98.4%純度，2HCl，SFC：Rt = 1.851，ee = 100%，OR：[α]20.2 D = 0.206 (MeOH c = 0.110 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.02 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (m,J = 10.6 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.22 (d,J = 7.1, 14.0 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.88 (d,J = 15.4 Hz, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 478.3 [M+H]+ 。峰2濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-100%，8 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之另一對映異構體(70.3 mg，125.02 μmol，24.5%產率，97.9%純度，2HCl，SFC：Rt = 2.254，ee = 99.79%，OR：[a]20.2 D =-0.239 (MeOH c = 0.117 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.49-8.38 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.02 (dd,J = 1.8, 9.4 Hz, 1H), 6.91-6.80 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 1H), 3.22 (d,J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 478.2 [M+H]+ 。實例 134 合成 I-154
Figure 02_image1999
I-154 合成流程 ：
Figure 02_image2001
步驟 1 ：8- 溴 -4- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪
Figure 02_image2003
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(110 mg，423.02 μmol，1當量)於MeCN (2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液中添加NBS (82.82 mg，465.33 μmol，1.1當量)。將混合物在30℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之8-溴-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(120 mg，365.27 μmol，86.4%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.68 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 327.9, 329.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -[8- 溴 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-154)
Figure 02_image2005
將8-溴-4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(70 mg，204.55 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(41.91 mg，225.00 μmol，1.1當量)及DIEA (79.31 mg，613.65 μmol，106.89 μL，3當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：63%-93%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(32.48 mg，58.92 μmol，28.8%產率，100.0%純度，2HCl，OR：[α]22.1 D = 0.234 (MeOH，c = 0.105 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.85-8.72 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 3H), 2.43-2.17 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 480.1, 482.1 [M+H]+ 。實例 135 合成 I-155
Figure 02_image2007
I-155 合成流程 ：
Figure 02_image2009
步驟 1 ：4,6- 二氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image2011
在冰浴下在N2 氛圍下向2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(666.77 mg，4.16 mmol，1.05當量)於無水THF (10 mL)中之混合物添加NaH (237.58 mg，5.94 mmol，1.5當量)。在攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-60℃且逐滴添加含4,6-二氯-2-甲基磺醯基-嘧啶(900 mg，3.96 mmol，1當量)之無水THF (10 mL)且維持溫度低於-55℃。將所得混合物在-55℃下攪拌1小時。反應混合物藉由添加H2 O (15 mL)淬滅，用H2 O (15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用H2 O (15 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 1/3，Rf = 0.43)來純化，得到呈黃色固體狀之4,6-二氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(570 mg，1.48 mmol，37.5%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.96 (br s, 1H), 7.59 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.99 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.00 (t,J = 6.7 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 307.0, 309.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：4- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-6- 異丙氧基 - 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image2013
向i -PrOH (75.12 mg，1.25 mmol，95.70 μL，1.2當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaH (62.50 mg，1.56 mmol，1.5當量)，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。向混合物添加4,6-二氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2-胺(400 mg，1.04 mmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液，將混合物在60℃下攪拌12小時。向混合物添加H2 O (3 mL)且濃縮，得到殘餘物，其用製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-嘧啶-2-胺(470 mg，710.37 μmol，68.2%產率，50%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.03 (br s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.26 (d,J = 19.3 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.05 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.62-1.18 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 331.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -(2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 )-4- 異丙氧基 -6- 苯基嘧啶 -2- 胺 (I-155)
Figure 02_image2015
在N2 氛圍下向4-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-6-異丙氧基-嘧啶-2-胺(450 mg，680.15 μmol，1當量)及苯基
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(124.39 mg，1.02 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(10 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2 (49.77 mg，68.01 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (664.81 mg，2.04 mmol，3當量)。將混合物置於微波管中且在110℃下加熱30分鐘。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-4-異丙氧基-6-苯基-嘧啶-2-胺(19.18 mg，44.68 μmol，6.6%產率，95.3%純度，HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.76 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.58 (t,J = 6.6 Hz, 3H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.13 (td,J = 6.1, 12.2 Hz, 1H), 3.89 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.32 (d,J = 6.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 373.3 [M+H]+ 。實例 136 合成 I-160a 、 I-160b 及 I-160c
Figure 02_image2017
合成流程 ：
Figure 02_image2019
步驟 1 ：2-[1-( 苯磺醯基 ) 吲哚 -3- 基 ] 乙腈
Figure 02_image2021
在0℃下在N2 氛圍下將1-(苯磺醯基)-3-(溴甲基)吲哚(7 g，19.99 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之溶液逐滴添加至充分攪拌之KCN (2.07 g，31.79 mmol，1.59當量)於DMSO (50 mL)及THF (20 mL)中之懸浮液。混合物升溫至25℃且在N2 氛圍下攪拌15.5小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)指示偵測到一個主要新斑點且起始物質剩餘。將KCN (1.76 g，27.03 mmol，1.35當量)添加至混合物。將混合物在N2 氛圍下攪拌16小時。將冰水(200 mL)添加至混合物。混合物用EtOAc (200 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)純化，得到呈黃色固體狀之2-[1-(苯磺醯基)吲哚-3-基]乙腈(2.0 g，5.47 mmol，27.6%產率，81.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.02 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 3.97 (d,J = 1.0 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 297.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-[1-( 苯磺醯基 ) 吲哚 -3- 基 ] 丙腈
Figure 02_image2023
在-78℃下在N2 氛圍下向2-[1-(苯磺醯基)吲哚-3-基]乙腈(1 g，2.73 mmol，1當量)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi (2.5 M，1.09 mL，1當量)。將混合物在-78℃下在N2 氛圍下攪拌1小時。將MeI (387.96 mg，2.73 mmol，170.16 μL，1當量)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至混合物。將混合物在20℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.38)指示偵測到一個主要新斑點。將冰水(30 mL)添加至混合物，混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.38)純化，得到呈黃色固體狀之2-[1-(苯磺醯基)吲哚-3-基]丙腈(420 mg，1.14 mmol，41.6%產率，84.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 4.13 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 1.75 (d,J = 7.1 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 311.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：2-[1-( 苯磺醯基 ) 吲哚 -3- 基 ] 丙 -1- 胺
Figure 02_image2025
向2-[1-(苯磺醯基)吲哚-3-基]丙腈(420 mg，1.14 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(453.70 mg，5.30 mmol，4.66當量)及NH3 ·H2 O (910.00 mg，6.49 mmol，1 mL，5.71當量)。將混合物脫氣且用H2 淨化3次，在25℃下攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.16)指示偵測到一個主要新斑點。過濾反應混合物且濃縮，得到呈白色固體狀之2-[1-(苯磺醯基)吲哚-3-基]丙-1-胺(330 mg，818.70 μmol，72.0%產率，78.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.01 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.93 (br s, 2H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 315.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙 -1- 胺
Figure 02_image2027
向2-[1-(苯磺醯基)吲哚-3-基]丙-1-胺(330 mg，818.70 μmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaOH (327.46 mg，8.19 mmol，10當量)。將混合物在N2 氛圍下在50℃下攪拌4小時。TLC (DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.20)指示偵測到一個主要新斑點。濃縮混合物且添加水(10 mL)。混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之2-(1H -吲哚-3-基)丙-1-胺(130 mg，746.09 μmol，91.1%產率，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.05 (br s, 1H), 7.67 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.21 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 3H)。步驟 5 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(2S )-2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺及 5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(2R )-2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-160a 、 I-160b)
Figure 02_image2029
向2-(1H -吲哚-3-基)丙-1-胺(130 mg，746.09 μmol，1當量)及7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(200.59 mg，746.09 μmol，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物添加DIEA (289.28 mg，2.24 mmol，389.87 μL，3當量)。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌15小時且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.34)純化，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)丙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(300 mg，689.22 μmol，92.4%產率，92.0%純度)，藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O EtOH]；B%：40%-40%，min)來分離。將溶液濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：48%-68%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之對映異構體(27.27 mg，57.61 μmol，8.4%產率，100.0%純度，2HCl，SFC：Rt = 3.079 min，ee = 98.49%，OR：[α]23.9 D = +48.385 (MeOH，c = 0.110g/100mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.59 (d,J = 7.1 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 401.1 [M+H]+ ；及呈黃色固體狀之另一對映異構體(64.75 mg，136.78 μmol，19.85%產率，100%純度，2HCl，SFC：Rt = 3.374 min，ee = 98.93%，OR：[α]23.8 D = -32.08 (MeOH，c = 0.120g/100mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.60 (d,J = 7.1 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 401.1 [M+H]+ 。實例 137 合成 I-162
Figure 02_image2031
I-162 合成流程 ：
Figure 02_image2033
步驟 1 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-9- 異丙基 - 嘌呤 -6- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-162)
Figure 02_image2035
將6-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤(60 mg，187.17 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(38.35 mg，205.89 μmol，1.1當量)及DIEA (72.57 mg，561.51 μmol，97.81 μL，3當量)於i -PrOH (6 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-9-異丙基-嘌呤-6-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(30.19 mg，58.51 μmol，31.3%產率，99.7%純度，2HCl，[α]22.3 D = -22.78 (MeOH，c = 0.149g/100mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.57 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (J = 8.0 Hz, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.31 (J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.28 (J = 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.90 (J = 6.8, 15.3 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.27 (td,J = 7.0, 13.7 Hz, 1H), 1.78-1.74 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 442.1 [M+H]+ 。實例 138 合成 I-163
Figure 02_image2037
I-163 合成流程 ：
Figure 02_image2039
步驟 1 ：2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙醇
Figure 02_image2041
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(70 mg，260.36 µmol，1當量)、2-胺基-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(53.72 mg，260.36 µmol，1當量)、DIEA (100.95 mg，781.09 µmol，136.05 µL，3當量)於i -PrOH (15 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(純DCM至DCM/MeOH = 10/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.60)純化，得到呈棕色固體狀之2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(80 mg，152.08 µmol，58.4%產率，76.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.38 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 403.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙酮 (I-163)
Figure 02_image2043
向2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-1-(1H -吲哚-3-基)乙醇(80 mg，152.08 µmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MnO2 (396.64 mg，4.56 mmol，30當量)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell 150 mm_25 mm_5 µm；移動相：水(0.05% HCl)-ACN；B%：40%-70%，8 min)兩次來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-1-(1H -吲哚-3-基)乙酮(13.82 mg，27.88 µmol，18.3%產率，95.5%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.48 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 401.2 [M+H]+ 。實例 139 合成 I-164
Figure 02_image2045
I-164 合成流程 ：
Figure 02_image2047
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-8- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-164)
Figure 02_image2049
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(50 mg，182.24 μmol，1當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(32.12 mg，200.47 μmol，1.1當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (188.43 mg，1.46 mmol，253.95 μL，8當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.2)指示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Agela DuraShell 150mm_25mm_5um；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：45%-75%，9 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(22.72 mg，48.65 μmol，26.7%產率，98.6%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.59 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 2.4, 6.1 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 4.05 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.19 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 388.2 [M+H]+ 。實例 140 合成 I-165
Figure 02_image2051
I-165 合成流程 ：
Figure 02_image2053
步驟 1 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H- 咔唑 -3- 胺 (I-165)
Figure 02_image2055
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(44.89 mg，172.65 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(39.30 mg，189.92 μmol，1.1當量)及DIEA (66.94 mg，517.95 μmol，90.22 μL，3當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(20.39 mg，42.52 μmol，24.6%產率，98.5%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.90 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.13 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 400.2 [M+H]+ ；旋光度( [α]21.4 D = 0.396 (MeOH，c = 0.102 g/100 mL)。實例 141 合成 I-166
Figure 02_image2057
I-166 合成流程 ：
Figure 02_image2059
步驟 1 ： 2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 -N -[2-(1H - 吡咯基 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (i-166)
Figure 02_image2061
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(50 mg，168.66 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (21.80 mg，168.66 μmol，29.38 μL，1當量)及2-(1H -吡咯基-3-基)乙胺(27.87 mg，252.99 μmol，1.5當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-N -[2-(1H -吡咯基-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(15.28 mg，32.18 μmol，19.1%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.93 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.73 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.65 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.84 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 366.2 [M+H]+ 。實例 142 合成 I-169
Figure 02_image2063
I-169 合成流程 ：
Figure 02_image2065
步驟 1 ：3-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 - 丙酸甲酯
Figure 02_image2067
向(Z )-3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯(600.00 mg，2.83 μmol，1當量)及MeI (401.71 mg，2.83 μmol，176.19 μL，1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (391.14 mg，2.83 μmol，1當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。反應混合物藉由添加H2 O (50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.37)純化，得到呈黃色油狀之產物3-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲基-3-側氧基-丙酸甲酯(605 mg，2.69 μmol，95.0%產率，93.9%純度)。1 H NMR (400 MHz CDCl3 )δ ppm 9.00 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.78-8.61 (m, 1H), 8.03-7.90 (m, 1H), 4.36 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 212.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3,6- 二甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image2069
將3-(5-氟-3-吡啶基)-2-甲基-3-側氧基-丙酸甲酯(300 mg，1.33 μmol，1當量)、4-甲基-1H -吡唑-5-胺(647.37 mg，6.67 μmol，5當量)於AcOH (5 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在150℃下加熱1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(300 mg，1.16 μmol，87.14%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。步驟 3 ：7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3,6- 二甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image2071
將5-(5-氟-3-吡啶基)-3,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(270 mg，1.05 μmol，1當量)於POCl3 (8.25 g，53.80 μmol，5.00 mL，51.46當量)中之溶液在110℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至冰水(50 g)中，用DCM (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.51)純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(200 mg，337.55 μmol，32.3%產率，46.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.01 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 277.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3,6- 二甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-169)
Figure 02_image2073
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，168.78 μmol，1當量)及2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(40.56 mg，253.17 μmol，1.5當量)於i -PrOH (4 mL)中之溶液中添加DIEA (87.25 mg，675.11 μmol，117.59 μL，4當量)。將混合物在70℃下攪拌3小時且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：50%-80%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3,6-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(33.61 mg，83.93 μmol，49.7%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.49 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 401.2 [M+H]+ 。實例 143 合成 I-171
Figure 02_image2075
I-171 合成流程 ：
Figure 02_image2077
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-171)
Figure 02_image2079
向2-(1H -吲哚-3-基)丙-1-胺(30 mg，172.17 μmol，1當量)及7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(46.29 mg，172.17 μmol，1當量)於i -PrOH (6 mL)中之混合物添加DIEA (66.76 mg，516.52 μmol，89.97 μL，3當量)。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：48%-68%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈橙色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)丙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(18.71 mg，39.52 μmol，23.0%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.80 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.56 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (d,J = 7.3 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 401.1 [M+H]+ 。實例 144 合成 I-172
Figure 02_image2081
I-172 合成流程 ：
Figure 02_image2083
步驟 1 ：7- 甲氧基 -1H - 吲哚 -3- 甲醛
Figure 02_image2085
在0℃下向POCl3 (1.13 g，7.37 mmol，684.85 μL，1.08當量)於DMF (12 mL)中之溶液中添加7-甲氧基-1H -吲哚(1 g，6.79 mmol，884.96 μL，1當量)。將混合物在N2 氛圍下在0-20℃下攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)指示偵測到一個主要新斑點。混合物用2N NaOH調節pH至10~12。混合物用DCM (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/2，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)純化，得到呈粉色固體狀之7-甲氧基-1H -吲哚-3-甲醛(900 mg，5.03 mmol，74.1%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.07 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.89 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 176.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：7- 甲氧基 -3-[(E )-2- 硝基乙烯基 ]-1H - 吲哚
Figure 02_image2087
向7-甲氧基-1H -吲哚-3-甲醛(900 mg，5.03 mmol，1當量)及NH4 OAc (504.52 mg，6.55 mmol，1.3當量)於THF (10 mL)中之混合物添加CH3 NO2 (11.30 g，185.12 mmol，10 mL，36.77當量)。將混合物脫氣且用N2 淨化3次且在N2 氛圍下在80℃下攪拌19小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.60)指示偵測到一個主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/2，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.60)純化，得到呈橙色固體狀之7-甲氧基-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(660 mg，2.87 mmol，57.1%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.92 (br s, 1H), 8.29 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.80 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。步驟 3 ：2-(7- 甲氧基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image2089
向7-甲氧基-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(300 mg，1.31 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (247.86 mg，6.53 mmol，5當量)。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.10)指示偵測到一個主要新斑點。將2 mL H2 O及1 mL 2N NaOH添加至混合物。混合物過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(7-甲氧基-1H -吲哚-3-基)乙胺(240 mg，1.20 mmol，91.8%產率，95.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.22 (br s, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H)。步驟 4 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(7- 甲氧基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image2091
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(230 mg，855.48 μmol，1當量)、2-(7-甲氧基-1H -吲哚-3-基)乙胺(217.00 mg，1.03 mmol，1.2當量)及DIEA (331.70 mg，2.57 mmol，447.03 μL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell 150mm_25mm_5μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(7-甲氧基-1H -吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(240 mg，490.42 μmol，57.3%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (td,J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 417.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：3-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-1H - 吲哚 -7- 醇 (I-172)
Figure 02_image2093
在0℃下向5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(7-甲氧基-1H -吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(200 mg，480.25 μmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr3 (240.63 mg，960.50 μmol，92.55 μL，2當量)。將混合物在N2 氛圍下在0-20℃下攪拌0.5小時。將1 mL MeOH添加至混合物。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈橙色固體狀之3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]-1H -吲哚-7-醇(22.74 mg，45.54 μmol，9.5%產率，95.2%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.71 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (td,J = 3.8, 7.9 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 403.1 [M+H]+ 。實例 145 合成 I-175
Figure 02_image2095
I-175 合成流程 ：
Figure 02_image2097
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N 3,N 3- 二甲基 -N 7-[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3,7- 二胺 (I-175)
Figure 02_image2099
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N ,N -二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(50 mg，171.40 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (66.46 mg，514.21 μmol，89.56 μL，3當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(35.12 mg，188.54 μmol，1.1當量)。將混合物在N2 氛圍下在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell 150mm_25mm_5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N 3,N 3-二甲基-N 7-[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,7-二胺(22.71 mg，43.35 μmol，25.3%產率，98.2%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66-8.55 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 442.3 [M+H]+ 。實例 146 合成 I-177
Figure 02_image2101
I-177 合成流程 ：
Figure 02_image2103
步驟 1 ：2-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇 (I-177)
Figure 02_image2105
在N2 氛圍下在-20℃下向MeLi (1.3 M，5 mL，57.13當量)逐滴添加1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙酮(50 mg，113.77 μmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液。將混合物在N2 氛圍下在-20℃下攪拌0.5小時。反應用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×30 5u；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-60%，9 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]丙-2-醇(13.48 mg，31.31 μmol，27.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.43 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (td,J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 2.8, 6.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.86 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 431.1 [M+H]+ 。實例 147 合成 I-179
Figure 02_image2107
I-179 合成流程 ：
Figure 02_image2109
步驟 1 ：7- 甲氧基 -1H - 吲哚 -3- 甲醛
Figure 02_image2111
在0℃下向POCl3 (1.13 g，7.37 mmol，684.85 μL，1.08當量)於DMF (12 mL)中之溶液中添加7-甲氧基-1H -吲哚(1 g，6.79 mmol，884.96 μL，1當量)。將混合物在N2 氛圍下在0-20℃下攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)指示偵測到一個主要新斑點。混合物用2N NaOH調節pH至10~12。混合物用DCM (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/2，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)純化，得到呈粉色固體狀之7-甲氧基-1H -吲哚-3-甲醛(900 mg，5.03 mmol，74.1%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.07 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.89 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 176.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：7- 甲氧基 -3-[(E )-2- 硝基乙烯基 ]-1H - 吲哚
Figure 02_image2113
向7-甲氧基-1H -吲哚-3-甲醛(900 mg，5.03 mmol，1當量)及NH4 OAc (504.52 mg，6.55 mmol，1.3當量)於THF (10 mL)中之混合物添加CH3 NO2 (11.30 g，185.12 mmol，10 mL，36.77當量)。將混合物脫氣且用N2 淨化3次且在N2 氛圍下在80℃下攪拌19小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.60)指示偵測到一個主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/2，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.60)純化，得到呈橙色固體狀之7-甲氧基-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(660 mg，2.87 mmol，57.1%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.92 (br s, 1H), 8.29 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.80 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。步驟 3 ：2-(7- 甲氧基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image2115
向7-甲氧基-3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吲哚(300 mg，1.31 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (247.86 mg，6.53 mmol，5當量)。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.10)指示偵測到一個主要新斑點。添加H2 O (2 mL)，接著2N NaOH (1 mL)至混合物。混合物過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(7-甲氧基-1H -吲哚-3-基)乙胺(240 mg，1.20 mmol，91.8%產率，95.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.22 (br s, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H)。步驟 4 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(7- 甲氧基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-179)
Figure 02_image2117
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(230 mg，855.48 μmol，1當量)、2-(7-甲氧基-1H -吲哚-3-基)乙胺(217.00 mg，1.03 mmol，1.2當量)及DIEA (331.70 mg，2.57 mmol，447.03 μL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell 150 mm_25 mm_5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(7-甲氧基-1H -吲哚-3-基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(240 mg，490.42 μmol，57.3%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (td,J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 417.1 [M+H]+ 。實例 148 合成 I-180
Figure 02_image2119
I-180 合成流程 ：
Figure 02_image2121
步驟 1 ：2-(1H - 吡唑 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image2123
向3-(氯甲基)-1H -吡唑(350 mg，2.29 mmol，1當量，HCl)於CH3 CN (5 mL)中之溶液中添加KCN (300 mg，4.61 mmol，197.37 μL，2.01當量)及H2 O (1 mL)。將混合物在50℃下攪拌12小時。TLC (DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.4)指示起始物質完全消耗且形成一個新斑點。將反應混合物用H2 O (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-(1H -吡唑-3-基)乙腈(150 mg，1.33 mmol，58.2%產率，95.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.95 (s, 2H)；ES-LCMS: 未發現正確質量。步驟 2 ： 2-(1H - 吡唑 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image2125
在Ar氛圍下向2-(1H -吡唑-3-基)乙腈(150 mg，1.33 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(600 mg，7.00 mmol，5.26當量)。將懸浮液脫氣且用H2 淨化3次。將混合物在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌12小時。TLC (DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.4)指示起始物質完全消耗。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之2-(1H -吡唑-3-基)乙胺(100 mg，899.73 μmol，67.6%產率，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.64 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.82 (d,J = 17.6 Hz, 2H)；ES-LCMS: 未發現正確質量。步驟 3 ： 5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 -N -[2-(1H - 吡唑 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-180)
Figure 02_image2127
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(75 mg，279.53 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (180.64 mg，1.40 mmol，243.45 μL，5當量)及2-(1H -吡唑-3-基)乙胺(62.14 mg，559.07 μmol，2當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：15%-45%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N -[2-(1H -吡唑-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(21.84 mg，48.89 μmol，17.5%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.88 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (td,J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.80 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.16 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 338.1 [M+H]+ 。實例 149 合成 I-186
Figure 02_image2129
I-186 合成流程 ：
Figure 02_image2131
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 甲基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a ][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-186)
Figure 02_image2133
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪(50 mg，189.64 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (73.53 mg，568.92 μmol，99.09 μL，3當量)及2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙胺(40 mg，248.13 μmol，1.31當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：10%-40%，9 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-4-胺(30.06 mg，60.39 μmol，31.8%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.37 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 7.55 (dd,J = 5.9, 8.2 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.38 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 389.1 [M+H]+ 。實例 150 合成 I-187b
Figure 02_image2135
I-187b 合成流程 ：
Figure 02_image2137
步驟 1 ：(2S )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-3-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙酸
Figure 02_image2139
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，380.71 µmol，1當量)、(2S )-2-胺基-3-(1H -吲哚-3-基)丙酸(77.75 mg，380.71 µmol，1當量)、DIEA (147.61 mg，1.14 mmol，198.93 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之(2S )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-3-(1H -吲哚-3-基)丙酸(160 mg，371.72 µmol，97.6%產率，100.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.69 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.57 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.19 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 431.2[M+H]+ 。步驟 2 ：(2S )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ]-3-(1H - 吲哚 -3- 基 )-N ,N - 二甲基 - 丙醯胺 (I-187b)
Figure 02_image2141
向(2S )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-3-(1H -吲哚-3-基)丙酸(80 mg，183.26 μmol，1當量)及N -甲基甲胺鹽酸鹽(29.89 mg，366.52 μmol，2.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (139.36 mg，366.52 μmol，2.0當量)及Et3 N (92.72 mg，916.30 μmol，127.54 μL，5.0當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(2S )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]-3-(1H -吲哚-3-基)-N ,N -二甲基-丙醯胺(17.77 mg，32.74 μmol，17.9%產率，97.7%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.73 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.40 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 3.0, 14.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 458.3 [M+H]+ 。實例 151 合成 I-192
Figure 02_image2143
I-192 合成流程 ：
Figure 02_image2145
步驟 1 ：3- 溴 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-192)
Figure 02_image2147
向3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，305.31 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加2-(1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙胺(50 mg，310.17 μmol，1.02當量)及DIEA (118.38 mg，915.92 μmol，159.54 μL，3當量)。將混合物在N2 氛圍下在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(37.41 mg，65.74 μmol，21.5%產率，98.7%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (dd,J = 5.9, 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.03 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.39 (t,J = 6.8 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 452.0, 454.0 [M+H]+ 。實例 152 合成 I-195
Figure 02_image2149
I-195 合成流程 ：
Figure 02_image2151
步驟 1 ： N -[2-[4-( 甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image2153
向N -[2-(4-胺基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，634.76 µmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MsCl (327.20 mg，2.86 mmol，221.08 µL，4.5當量)及TEA (321.16 mg，3.17 mmol，441.76 µL，5當量)。將混合物在20℃下攪拌20小時。反應混合物藉由添加飽和NaHCO3 (50 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.37)來純化，得到呈無色油狀之N -[2-[4-(甲烷磺醯胺基)苯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(190 mg，186.13 µmol，29.3%產率，30.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.25-7.11 (m, 4H), 6.45 (br s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.37 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 337.1 [M+Na]+ 。步驟 2 ： N -[4-(2- 胺基乙基 ) 苯基 ] 甲烷磺醯胺
Figure 02_image2155
向N -[2-[4-(甲烷磺醯胺基)苯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(190 mg，186.13 µmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (212.23 mg，1.86 mmol，137.81 µL，10當量)。將混合物在20℃下攪拌20分鐘。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.06)顯示起始物質消耗。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗N -[4-(2-胺基乙基)苯基]甲烷磺醯胺(61 mg，粗，TFA)，其未經進一步純化即用於下一步。步驟 3 ： N -[4-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲烷磺醯胺 (I-195)
Figure 02_image2157
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(48.80 mg，185.80 µmol，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (120.07 mg，929.01 µmol，161.81 µL，5當量)及N -[4-(2-胺基乙基)苯基]甲烷磺醯胺(61 mg，185.80 µmol，1當量，TFA)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]苯基]甲烷磺醯胺(50.35 mg，95.81 µmol，51.5%產率，97.7%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.26 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.01 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 441.0 [M+H]+ 。實例 153 合成 I-196
Figure 02_image2159
I-196 合成流程 ：
Figure 02_image2161
步驟 1 ：3-[(E )-2- 硝基乙烯基 ]-1H - 吡咯
Figure 02_image2163
向1H -吡咯-3-甲醛(1 g，10.52 mmol，1當量)於CH3 NO2 (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加NH4 OAc (891.60 mg，11.57 mmol，1.1當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。TLC (TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)指示無起始物質剩餘且偵測到具有較低極性之一個主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈黃色固體狀之產物3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吡咯(1.2 g，7.82 mmol，74.4%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.64 (br s, 1H), 8.03 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 7.22 (td,J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (q,J = 2.4 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H)。步驟 2 ：2-(1H - 吡咯基 -3- 基 ) 乙胺
Figure 02_image2165
在冰浴下向3-[(E )-2-硝基乙烯基]-1H -吡咯(300 mg，1.95 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (370.96 mg，9.77 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC (TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.56)指示無起始物質剩餘且偵測到具有較大極性之一個主要新斑點。在冰浴下反應混合物藉由添加H2 O (1.5 mL)、1N NaOH (1.5 mL)及H2 O (1.5 mL)淬滅，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物2-(1H -吡咯基-3-基)乙胺(180 mg，1.63 mmol，83.6%產率，粗純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.12 (br s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.63 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.14-6.08 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.63 (t,J = 6.7 Hz, 2H)。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 -N -[2-(1H - 吡咯基 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-196)
Figure 02_image2167
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，190.35 μmol，1當量)及2-(1H -吡咯基-3-基)乙胺(41.94 mg，380.71 μmol，2.0當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (73.81 mg，571.06 μmol，99.47 μL，3.0當量)。將混合物在70℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，9 min)來純化，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N -[2-(1H -吡咯基-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(15.72 mg，46.73 μmol，24.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.53 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 3.69 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 337.2 [M+H]+ 。實例 154 合成 I-197
Figure 02_image2169
I-197 合成流程 ：
Figure 02_image2171
步驟 1 ：[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 甲醇 (I-197)
Figure 02_image2173
在0℃下向5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50 mg，110.71 μmol，1當量)於THF (8 mL)中之溶液中添加LAH (50 mg，1.32 mmol，11.90當量)。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物用THF (40 mL)稀釋，在0℃下藉由依序添加水(0.5 mL)、10% NaOH (0.5 mL)及水(1.5 mL)淬滅。在攪拌30分鐘後，混合物經矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xbridge 150×30 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：25%-55%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]甲醇(6 mg，14.91 μmol，13.5%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.88 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (t,J = 6.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 403.2 [M+H]+ 。實例 155 合成 I-198a 、 I-198b 及 I-198c
Figure 02_image2175
合成流程 ：
Figure 02_image2177
步驟 1 ：(3R )-N -[3- 溴 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image2179
將3-溴-7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(440 mg，1.34 mmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(274.54 mg，1.47 mmol，1.1當量)及DIEA (519.56 mg，4.02 mmol，700.21 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.25)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(520 mg，1.06 mmol，79.2%產率，97.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.46 (td,J = 2.2, 10.4 Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 7.33 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.86 (m, 2H), 4.49 (td,J = 4.8, 9.4 Hz, 1H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 477.1, 479.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-3-[[3- 溴 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 第三丁氧羰基 - 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2181
將(3R )-N -[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(500 mg，1.02 mmol，1當量)、Boc2 O (556.67 mg，2.55 mmol，585.97 µL，2.5當量)及DMAP (373.93 mg，3.06 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物在110℃下攪拌5小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.7)來純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(600 mg，664.15 μmol，65.1%產率，75.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.60 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 8.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.66 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 677.2, 679.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：(3R )-3-[[3- 乙醯基 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 第三丁氧羰基 - 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2183
將(3R )-3-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-第三丁氧基羰基-胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(550 mg，608.80 µmol，1當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.02 g，2.82 mmol，953.27 µL，4.64當量)及Pd(dppf)Cl2 (89.09 mg，121.76 µmol，0.2當量)於甲苯(8 mL)中置於微波管中且接著用N2 淨化1分鐘。將密封管在微波(1巴)下在120℃下加熱5小時。向混合物添加KF水溶液(10 mL，1 g/10 mL)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)來純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[[3-乙醯基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(340 mg，524.83 µmol，91.0%產率，98.9%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.27-3.11 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 641.4 [M+H]+ 。步驟 4 ：1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 乙酮
Figure 02_image2185
向(3R )-3-[[3-乙醯基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(340 mg，524.83 µmol，1當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.01 mmol，2 mL，51.47當量)。將反應混合物在20℃下攪拌30分鐘。反應混合物濃縮。殘餘物溶於水(10 mL)中，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化，直至pH = 8且用DCM (30 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙酮(250 mg，515.36 µmol，98.2%產率，90.8%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (td,J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.38 (dd,J = 4.9, 15.0 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 441.3 [M+H]+ 。步驟 5 ：(1R )-1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 乙醇 (I-198a) 及 (1S )-1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 乙醇 (I-198b)
Figure 02_image2187
在20℃下向1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙酮(100 mg，206.14 µmol，1當量)於MeOH (2.5 mL)及EtOH (2.5 mL)中之溶液中分部分添加NaBH4 (31.19 mg，824.57 µmol，4當量)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。添加H2 O (10 mL)以淬滅反應且用DCM (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Gemini 150×25 5u；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：55%-70%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之對映異構體(12.50 mg，28.25 µmol，13.7%產率，100.0%純度) (SFC：Rt = 6.742，ee = 100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.50 (td,J = 2.2, 10.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 5.05 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.3 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 443.2 [M+H]+ ；及呈黃色固體狀之另一對映異構體(18.17 mg，40.22 µmol，19.5%產率，97.9%純度) (SFC：Rt = 5.398，ee = 82.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.75 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.62 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.99 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.53 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 443.2 [M+H]+ 。實例 156 合成 I-200
Figure 02_image2189
I-200 合成流程 ：
Figure 02_image2191
步驟 1 ：5- 氟 -N '-(1H - 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 甲脒
Figure 02_image2193
將5-氟吡啶-3-甲腈(1 g，7.78 mmol，1當量)及1H -吡唑-5-胺(775.80 mg，9.34 mmol，1.2當量)於二甲苯(15 mL)中之混合物在70℃下攪拌30分鐘，接著在70℃下一次性添加AlMe3 (2 M，7.78 mL，2當量) (2 M甲苯溶液，19.45 mL，1當量)。將混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH=100/1至10/1，TLC：DCM/MeOH= 10/1，Rf = 0.3)來純化，得到呈黃色固體狀之5-氟-N '-(1H -吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(700 mg，2.73 mmol，35.1%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 2.2 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 206.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 醇
Figure 02_image2195
將5-氟-N '-(1H -吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(600 mg，2.34 mmol，1當量)、CDI (758.62 mg，4.68 mmol，2當量)及DMAP (142.89 mg，1.17 mmol，0.5當量)於DMSO (10 mL)中之混合物在130℃下攪拌12小時。混合物藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：15%-43%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(150 mg，627.42 μmol，26.8%產率，96.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.55-8.36 (m, 1H), 8.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 232.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：4- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪
Figure 02_image2197
將2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(150 mg，627.42 μmol，1當量)及N ,N -二甲基苯胺(304.12 mg，2.51 mmol，318.12 μL，4當量)於POCl3 (59.33 g，386.94 mmol，35.96 mL，616.72當量)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用冰水稀釋，接著添加飽和NaHCO3 至以上溶液，直至pH = 8，用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAC=100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)來純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(50 mg，172.65 μmol，27.5%產率，86.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.50-8.42 (m, 1H), 8.34 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 2.2 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 250.0, 252.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： N -[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-200)
Figure 02_image2199
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(50 mg，172.65 μmol，1當量)、2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(57.03 mg，224.45 μmol，1.3當量，HCl)及DIEA (111.57 mg，863.27 μmol，150.37 μL，5當量)於i -PrOH (2 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之N -[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(19.54 mg，40.85 μmol，23.7%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.53 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (dt,J = 4.6, 7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd,J = 7.8, 11.2 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 406.1 [M+H]+ 。實例 157 合成 I-201
Figure 02_image2201
I-201 合成流程 ：
Figure 02_image2203
步驟 1 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-201)
Figure 02_image2205
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(11 mg，24.27 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(5.43 mg，29.13 μmol，1.2當量)及DIEA (15.69 mg，121.37 μmol，21.14 μL，5當量)於i -PrOH (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：60%-90%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(4.32 mg，8.72 μmol，35.9%產率，98.2%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm9.48 (s, 1H), 8.94 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.82 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.25 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 414.2 [M+H]+ 。實例 158 合成 I-202
Figure 02_image2207
I-202 合成流程 ：
Figure 02_image2209
步驟 1 ：5- 氟 -N '-(4- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 甲脒
Figure 02_image2211
將5-氟吡啶-3-甲腈(1 g，6.55 mmol，1當量)及4-甲基-1H -吡唑-5-胺(707.02 mg，6.55 mmol，1當量)於二甲苯(10 mL)中之混合物在70℃下攪拌0.5小時。接著在100℃下將AlMe3 (2 M，3.93 mL，1.2當量)一次性添加至混合物。將混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用MeOH (30 mL)淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 1/0至5/1，TLC：DCM/MeOH = 5/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈黃色油狀之產物5-氟-N '-(4-甲基-1H -吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(1.09 g，3.86 mmol，58.9%產率，77.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.98 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 220.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 醇
Figure 02_image2213
將5-氟-N '-(4-甲基-1H -吡唑-5-基)吡啶-3-甲脒(600 mg，2.46 mmol，1當量)、CDI (799.20 mg，4.93 mmol，2當量)及DMAP (301.07 mg，2.46 mmol，1當量)於DMSO (15 mL)中之混合物在N2 氛圍下在130℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：14%-44%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(120 mg，412.82 μmol，16.8%產率，96.9%純度，HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 2.28 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 246.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：4- 氯 -2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪
Figure 02_image2215
將2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(150 mg，422.79 μmol，1當量，2HCl)、N ,N -二甲基苯胺(69.12 mg，570.36 μmol，72.30 μL，1.35當量)及POCl3 (11.40 g，74.38 mmol，6.91 mL，175.91當量)之混合物在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加冰水(50 mL)。混合物用NaHCO3 鹼化，直至pH = 8且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(100 mg，379.28 μmol，89.7%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm9.52 (s, 1H), 8.63 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 264.0, 266.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： N -[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-202)
Figure 02_image2217
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(20 mg，75.86 μmol，1當量)、2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(21.20 mg，83.44 μmol，1.1當量，HCl)及DIEA (49.02 mg，379.28 μmol，66.06 μL，5當量)於i -PrOH (2 mL)中之混合物在90℃下攪拌10小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，9 min)來純化，得到呈黃色固體狀之N -[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(4.66 mg，9.21 μmol，12.1%產率，97.3%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm9.17 (s, 1H), 8.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.76 (m, 1H), 6.60 (dd,J = 7.6, 11.2 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 420.2 [M+H]+ 。實例 159 合成 I-203
Figure 02_image2219
I-203 合成流程 ：
Figure 02_image2221
步驟 1 ： N -(4- 硝基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image2223
在25℃下向4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸(14 g，89.12 mmol，1當量)於甲苯(280 mL)中之溶液中添加TEA (22.55 g，222.81 mmol，31.01 mL，2.5當量)及DPPA (26.98 g，98.04 mmol，21.24 mL，1.1當量)。將混合物在25℃下攪拌1.5小時。將t -BuOH (66.06 g，891.24 mmol，85.24 mL，10當量)添加至以上溶液，將混合物在N2 下在130℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.49)顯示起始物質完全消耗且形成主要斑點。反應混合物藉由添加飽和NaHCO3 (100 mL)淬滅，用EtOAc (80 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.49)來純化，得到呈白色固體狀之N -(4-硝基-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(6.0 g，21.03 mmol，23.6%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 13.80-13.47 (m, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.58-7.94 (m, 1H), 1.44 (br s, 9H)。步驟 2 ： N -(4- 胺基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image2225
將N -(4-硝基-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(5 g，17.53 mmol，1當量)、阮尼鎳(5 g，於水中)及NH3 . H2 O (2.19 g，17.53 mmol，2.41 mL，28%，1當量)於MeOH (100 mL)中之混合物脫氣且用H2 淨化3次，將混合物在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且濾液在減壓下濃縮，得到呈紫色固體狀之粗產物N -(4-胺基-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(3.47 g，16.44 mmol，93.7%產率，93.9%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.65 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.50 (br s, 2H), 1.50-1.36 (m, 9H)；ES-LCMSm/z 143.1 [M-t- Bu+H]+ 。步驟 3 ： N -[4-( 二甲基胺基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image2227
向N -(4-胺基-1H -吡唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，7.11 mmol，1當量)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加HCHO (938.76 mg，31.26 mmol，4.4當量)及NaBH3 CN (4.47 g，71.06 mmol，10當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由添加水(100 mL)淬滅，用EtOAc (80 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.20)來純化，得到呈紅棕色油狀之N -[4-(二甲基胺基)-1H -吡唑-5-基]胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，3.87 mmol，54.4%產率，73.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.29 (s, 1H), 2.64 (s, 6H), 1.49 (s, 9H)。步驟 4 ： N 4,N 4- 二甲基 -1H - 吡唑 -4,5- 二胺
Figure 02_image2229
將N -[4-(二甲基胺基)-1H -吡唑-5-基]胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，3.87 mmol，1當量)於HCl/MeOH (4 M，15 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次，將混合物在N2 氛圍下在15℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物N 4,N 4-二甲基-1H -吡唑-4,5-二胺(629 mg，粗，HCl)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.47 (s, 1H), 3.32 (s, 6H)。步驟 5 ：3-( 二甲基胺基 )-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image2231
N 4,N 4-二甲基-1H -吡唑-4,5-二胺(300 mg，1.57 mmol，1當量，HCl)溶於MeOH (10 mL)中，接著藉由2N NaOH水溶液調節pH至9-10。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物。將含殘餘物及(Z )-3-(5-氟-3-吡啶基)-3-羥基-丙-2-烯酸甲酯(332.44 mg，1.57 mmol，1當量)之AcOH (15 mL)在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物3-(二甲基胺基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(616 mg，粗，2HOAC)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.71 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.72-2.52 (m, 6H)；ES-LCMSm/z 274.2 [M+H]+ 。步驟 6 ：7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N ,N - 二甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 胺
Figure 02_image2233
將3-(二甲基胺基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(616 mg，1.57 mmol，1當量，2HOAC)於POCl3 (16.50 g，10 mL)中之溶液脫氣且用N2 淨化3次，將混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由在0℃下添加冰水(100 mL)淬滅，藉由飽和NaHCO3 調節pH至9-10，用EtOAc (80 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.21)來純化，得到呈紅色固體狀之7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N ,N -二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(190 mg，651.33 µmol，41.5%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.57 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.10 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 292.2, 294.2 [M+H]+ 。步驟 7 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N 7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-N 3,N 3- 二甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3,7- 二胺 (I-203)
Figure 02_image2235
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N ,N -二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(40 mg，137.12 µmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (53.17 mg，411.37 µmol，71.65 µL，3當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(28.56 mg，178.26 µmol，1.3當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N 7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 3,N 3-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,7-二胺(27.03 mg，55.35 µmol，40.3%產率，100%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.87 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.96 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.21 (t,J = 6.0 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 416.1 [M+H]+ 。實例 160 合成 I-204a
Figure 02_image2237
I-204a 合成流程 ：
Figure 02_image2239
步驟 1 ：(2E )-2- 羥基亞胺基 -5- 甲氧基 - 茚滿 -1- 酮
Figure 02_image2241
將5-甲氧基茚滿-1-酮(5 g，30.83 mmol，1當量)於MeOH (500 mL)中之溶液加熱至45℃，添加亞硝酸異戊酯(5.42 g，46.24 mmol，6.23 mL，1.5當量)及濃HCl (12 M，5.14 mL，2當量)。將混合物在45℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物且添加MeOH (30 mL)。過濾漿液，真空乾燥，得到呈棕色固體狀之(2E )-2-羥基亞胺基-5-甲氧基-茚滿-1-酮(5.0 g，22.75 mmol，73.8%產率，87.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.47 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 3H), 3.71 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 192.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：(2R )-5- 甲氧基茚滿 -2- 胺
Figure 02_image2243
向(2E )-2-羥基亞胺基-5-甲氧基-茚滿-1-酮(5 g，22.75 mmol，1當量)於AcOH (250 mL)及濃H2 SO4 (3.5 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，10%)。將混合物在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌12小時。將混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其傾倒至冰水(200 mL)中，用2 N NaOH調節pH至10-11，用EtOAc (150 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物5-甲氧基茚滿-2-胺(2.0 g，11.48 mmol，50.4%產率，93.7%純度)。5-甲氧基茚滿-2-胺(1 g，5.74 mmol)藉由對掌性SFC (管柱：AD-3_EtOH (DEA)，AD (250 mm×30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：55%-55%，min)三次來分離，得到呈棕色油狀之(2R )-5-甲氧基茚滿-2-胺(220 mg，1.35 mmol，23.4%產率，100%純度) (Rt = 3.581 min，ee = 100%，[α]22 D = 24.733 (13.5 mg/10 mL，CHCl3 ))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (dd,J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (dt,J = 6.7, 14.6 Hz, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 164.2 [M+H]+ 。及呈棕色油狀之(2S )-5-甲氧基茚滿-2-胺(350 mg，2.14 mmol，37.3%產率，100%純度) (Rt = 3.762 min，ee = 100%，[α]22 D = -16.666 (10.3 mg/10 mL，CHCl3 ))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (dd,J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (dt,J = 6.8, 14.7 Hz, 2H), 2.71-2.57 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 164.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N 7-[(2R )-5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ]-N 3,N 3- 二甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3,7- 二胺
Figure 02_image2245
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N ,N -二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(50 mg，171.40 µmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (66.46 mg，514.21 µmol，89.56 µL，3當量)及(2R )-5-甲氧基茚滿-2-胺(36.37 mg，222.82 µmol，1.3當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈紅棕色油狀之粗5-(5-氟-3-吡啶基)-N 7-[(2R )-5-甲氧基茚滿-2-基]-N 3,N 3-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,7-二胺(71 mg，123.18 µmol，71.9%產率，72.6%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.44 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (dd,J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.93 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 419.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：(2R )-2-[[3-( 二甲基胺基 )-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇 (I-204a)
Figure 02_image2247
在N2 氛圍下將5-(5-氟-3-吡啶基)-N 7-[(2R )-5-甲氧基茚滿-2-基]-N 3,N 3-二甲基 -吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,7-二胺(71 mg，123.18 µmol，1當量)於HBr水溶液(5 mL，60%)中之溶液在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：23%-53%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(2R )-2-[[3-(二甲基胺基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(33.84 mg，67.84 µmol，55.1%產率，95.7%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.68 (s, 1H), 9.31 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 405.2 [M+H]+ 。實例 161 合成 I-204b
Figure 02_image2249
I-204b 合成流程 ：
Figure 02_image2251
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N 7-[(2S )-5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ]-N 3,N 3- 二甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3,7- 二胺
Figure 02_image2253
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-N ,N -二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(50 mg，171.40 µmol，1當量)於i- PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (66.46 mg，514.20 µmol，89.56 µL，3當量)及(2S )-5-甲氧基茚滿-2-胺(27.98 mg，171.40 µmol，1當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈紅棕色油狀之粗5-(5-氟-3-吡啶基)-N 7-[(2S)-5-甲氧基茚滿-2-基]-N 3,N 3-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,7-二胺(71 mg，128.27 µmol，74.8%產率，75.6%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.12-9.05 (m, 1H), 8.52 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (td,J = 2.2, 9.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.51 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 3.50 (ddd,J = 7.0, 12.6, 15.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 419.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：(2S )-2-[[3-( 二甲基胺基 )-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇 (I-204b)
Figure 02_image2255
將5-(5-氟-3-吡啶基)-N 7-[(2S )-5-甲氧基茚滿-2-基]-N 3,N 3-二甲基 -吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,7-二胺(71 mg，128.27 µmol，1當量)於HBr水溶液(5 mL，60%)中之溶液在120℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(2S )-2-[[3-(二甲基胺基)-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(32.5 mg，77.95 µmol，60.7%產率，97.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.64 (s, 1H), 9.25 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 405.2 [M+H]+ 。實例 162 合成 I-208
Figure 02_image2257
I-208 合成流程 ：
Figure 02_image2259
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-208)
Figure 02_image2261
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，225.62 µmol，1當量)、2-(1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙胺(43.65 mg，270.75 µmol，1.2當量)、DIEA (87.48 mg，676.87 µmol，117.90 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：5%-35%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(37.11 mg，75.38 µmol，33.4%產率，98.7%純度，3 HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.65 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.46 (t,J = 6.6 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 374.2 [M+H]+ 。實例 163 合成 I-209
Figure 02_image2263
I-209 合成流程 ：
Figure 02_image2265
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 -N -[2-(1H - 吡咯并 [3,2-b ] 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-209)
Figure 02_image2267
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(60 mg，228.42 μmol，1當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (88.56 mg，685.27 μmol，119.36 μL，3當量)及2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙胺(45 mg，279.15 μmol，1.22當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：15%-45%，9 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N -[2-(1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(28.89 mg，56.64 μmol，24.8%產率，97.4%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.57-8.50 (m, 2H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.09 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.12 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 388.2 [M+H]+ 。實例 164 合成 I-210
Figure 02_image2269
I-210 合成流程 ：
Figure 02_image2271
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image2273
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，190.35 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加2-(3-甲氧基苯基)乙胺(43.17 mg，285.53 μmol，41.92 μL，1.5當量)及DIEA (73.81 mg，571.06 μmol，99.47 μL，3當量)。將混合物在N2 氛圍下在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(70 mg，185.47 μmol，97.4%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.73-6.65 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.83 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 378.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：3-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 苯酚 (I-210)
Figure 02_image2275
將5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(70 mg，185.47 μmol，1當量)及HBr水溶液(4.47 g，33.15 mmol，3 mL，60%純度，178.72當量)之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在120℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]苯酚(40.74 mg，93.37 μmol，50.3%產率，100%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CO3 OD)δ ppm 8.87-8.85 (m, 2H), 8.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.77-6.68 (m, 2H), 6.60-6.51 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.01 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 364.1 [M+H]+ 。實例 165 合成 I-211
Figure 02_image2277
I-211 合成流程 ：
Figure 02_image2279
步驟 1 ： N -[2-(4- 胺基苯基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-211)
Figure 02_image2281
向4-(2-胺基乙基)苯胺(25.92 mg，190.35 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，190.35 μmol，1當量)及DIEA (73.81 mg，571.06 μmol，99.47 μL，3當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(4-胺基苯基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(73.99 mg，155.10 μmol，81.5%產率，98.9%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.80 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (td,J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 363.3 [M+H]+ 。實例 166 合成 I-213
Figure 02_image2283
I-213 合成流程 ：
Figure 02_image2285
步驟 1 ： 4-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 苯酚 (I-213)
Figure 02_image2287
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，228.42 μmol，1當量)及4-(2-胺基乙基)苯酚(37.60 mg，274.11 μmol，1.2當量)於i -PrOH (12 mL)中之混合物添加DIEA (88.57 mg，685.27 μmol，119.36 μL，3當量)。將混合物在N2 氛圍下在75℃下攪拌19小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之4-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]苯酚(55.37 mg，126.91 μmol，55.6%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.84 (br s, 2H), 8.23-8.12 (m, 2H), 7.06 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.96 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 364.0 [M+H]+ 。實例 167 合成 I-214
Figure 02_image2289
I-214 合成流程 ：
Figure 02_image2291
步驟 1 ： N -[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-214)
Figure 02_image2293
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，376.04 μmol，1當量)於DIEA (5 mL)及i -PrOH (3 mL)中之混合物添加2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(95.55 mg，376.04 μmol，1當量，HCl)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Gemini 150×25 5u；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：45%-75%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(58.73 mg，141.11 μmol，37.5%產率，97.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm8.70 (s, 1H), 8.44 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.25 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.72 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 405.2 [M+H]+ 。實例 168 合成 I-215
Figure 02_image2295
I-215 合成流程 ：
Figure 02_image2297
步驟 1 ：3-[2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-1H - 吲哚 -5- 醇 (I-215)
Figure 02_image2299
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，228.42 μmol，1當量)、3-(2-胺基乙基)-1H -吲哚-5-醇(60.37 mg，283.87 μmol，1.24當量，HCl)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (147.61 mg，1.14 μmol，198.94 μL，5當量)。將混合物在60℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.25)純化，得到呈黃色固體狀之產物3-[2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]-1H -吲哚-5-醇(73.19 mg，179.69 μmol，78.7%產率，98.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.52 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.77- 8.55 (m, 2H), 8.27 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 8.07- 7.93 (m, 2H), 7.20- 7.02 (m, 2H), 6.91 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62- 6.58 (m, 1H), 3.91- 3.74 (m, 2H), 3.03 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 403.2 [M+H]+ 。實例 169 合成 I-216a
Figure 02_image2301
I-216a 合成流程 ：
Figure 02_image2303
步驟 1 ： (3R )-8- 氟 -N -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-216a)
Figure 02_image2305
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，190.35 μmol，1當量)、(3R )-8-氟-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(47.36 mg，209.39 μmol，1.1當量)及DIEA (123.01 mg，951.76 μmol，165.78 μL，5當量)於i -PrOH (2 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之(3R )-8-氟-N -[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(21.98 mg，51.06 μmol，26.8%產率，100.0%純度) (SFC：Rt = 2.106，ee% = 97.3%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm8.97 (s, 1H), 8.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (td,J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (dt,J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 8.0, 11.6 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 431.2 [M+H]+ 。實例 170 合成 I-218
Figure 02_image2307
I-218 合成流程 ：
Figure 02_image2309
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 -N -(2- 苯基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-218)
Figure 02_image2311
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，190.35 μmol，1當量)於i -PrOH (3 mL)中之溶液中添加DIEA (73.80 mg，571.06 μmol，99.47 μL，3當量)及2-苯基乙胺(34.60 mg，285.53 μmol，35.86 μL，1.5當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：45%-75%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N -(2-苯基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(37.43 mg，89.05 μmol，46.78%產率，100%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.83-8.78 (m, 2H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.01 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 348.2 [M+H]+ 。實例 171 合成 I-219
Figure 02_image2313
I-219 合成流程 ：
Figure 02_image2315
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(2S )-5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image2317
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，190.35 µmol，1當量)、(2S )-5-甲氧基茚滿-2-胺(33.05 mg，190.35 µmol，1當量)、DIEA (73.80 mg，571.06 µmol，99.47 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[(2S )-5-甲氧基茚滿-2-基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(60 mg，122.03 µmol，64.1%產率，79.2%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.06-8.95 (m, 1H), 8.58-8.43 (m, 1H), 8.22-8.09 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.80-6.61 (m, 2H), 6.53 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 390.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：(2S )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇 (I-219)
Figure 02_image2319
將含5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[(2S )-5-甲氧基茚滿-2-基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(60 mg，122.03 µmol，1當量)之HBr (5 mL，60%於水中)在120℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(2S )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(23.51 mg，52.44 µmol，43.0%產率，100.0%純度，2 HCl) ((SFC：Rt = 2.090，ee = 100%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 376.2 [M+H]+ 。實例 172 合成 I-220
Figure 02_image2321
I-220 合成流程 ：
Figure 02_image2323
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -[(2S )-5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image2325
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，154.79 µmol，1當量)、(2S )-5-甲氧基茚滿-2-胺(26.88 mg，154.79 µmol，1當量)及DIEA (60.02 mg，464.36 µmol，80.88 µL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[(2S )-5-甲氧基茚滿-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(60 mg，115.69 µmol，74.7%產率，80.5%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.06-8.93 (m, 1H), 8.54-8.42 (m, 1H), 8.13 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.58 (m, 2H), 6.51 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.75-3.62 (m, 3H), 3.59 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (d,J = 8.6 Hz, 3H), 1.15 (d,J = 2.2 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 418.2[M+H]+ 。步驟 2 ：(2S )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇 (I-220)
Figure 02_image2327
將含5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[(2S )-5-甲氧基茚滿-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(60 mg，115.69 µmol，1當量)之HBr (5 mL，60%於水中)在120℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：40%-70%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(2S )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(17.20 mg，36.11 µmol，31.2%產率，100.0%純度，2 HCl) (SFC：Rt = 2.050，ee = 99.374%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.86 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd,J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.39 (td,J = 6.8, 13.9 Hz, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 1.41 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 404.2 [M+H]+ 。實例 173 合成 I-222a 、 I-222b 及 I-222c
Figure 02_image2329
合成流程 ：
Figure 02_image2331
步驟 1 ：7- 氯 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 碘 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image2333
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(600 mg，2.24 mmol，1當量)於DCM (25 mL)及MeCN (25 mL)中之溶液中逐份添加NIS (1.01 g，4.48 mmol，2當量)且將混合物在20℃下攪拌24小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.41)顯示起始物質完全消耗。反應混合物用飽和Na2 S2 O3 (100 mL)淬滅且在減壓下濃縮以移除DCM及MeCN。殘餘物用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至4/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.41)來純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.03 g，2.75 mmol，61.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm9.12 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 374.9 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 碘 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image2335
將7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(650 mg，1.74 mmol，1當量)、2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(333.66 mg，2.08 mmol，1.2當量)及DIEA (672.89 mg，5.21 mmol，906.86 μL，3當量)於i -PrOH (50 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.30)顯示起始物質完全消耗。反應混合物冷卻至20℃且過濾。固體用i -PrOH (5 mL)洗滌，在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(620 mg，1.24 mmol，71.3%產率，99.3%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.52 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.10-7.90 (m, 3H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.86 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (t,J = 6.4 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 499.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：3-[2-[ 第三丁氧羰基 -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 碘 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2337
將5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(900 mg，1.81 mmol，1當量)、Boc2 O (1.58 g，7.22 mmol，1.66 mL，4當量)及DMAP (1.10 g，9.03 mmol，5當量)於1,4-二噁烷(60 mL)中之混合物在120℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)來純化，得到呈黃色固體狀之3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(1 g，1.41 mmol，78.2%產率，98.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm8.73 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 699.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[2-[[3- 乙醯基 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 第三丁氧羰基 - 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2339
將3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(200 mg，282.60 μmol，1當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(880 mg，2.44 mmol，822.43 μL，8.62當量)及Pd(dppf)Cl2 (206.78 mg，282.60 μmol，1當量)於甲苯(6 mL)中之混合物用N2 鼓泡2分鐘且密封。反應混合物在微波(1巴)下在100℃下照射2小時。反應平行進行5次。將KF (100 mL，2M)添加至合併之混合物。將混合物在25℃下攪拌1小時且用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至4/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)來純化，得到呈黃色固體狀之3-[2-[[3-乙醯基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(450 mg，732.11 μmol，51.8%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (td,J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.30 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 615.3 [M+H]+ 。步驟 5 ：1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 乙酮
Figure 02_image2341
在20℃下向3-[2-[[3-乙醯基-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(450 mg，732.11 μmol，1當量)於MeOH (50 mL)中之混合物添加HCl/H2 O (6 M，150 mL，1229.33當量)。將混合物在35℃下攪拌3小時。混合物用NaOH水溶液(15%)鹼化，直至pH = 8且在減壓下濃縮以移除MeOH。殘餘物用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙酮(300 mg，723.88 μmol，98.9%產率，100.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm10.77 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.84 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 415.1 [M+H]+ 。步驟 6 ：(1S )-1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 乙醇 (I-222b) 及(1R )-1-[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-7-[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ] 乙醇 (I-222a)
Figure 02_image2343
在20℃下向1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-7-[2-(1H -吲哚-3-基)乙基胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]乙酮(250 mg，603.23 μmol，1當量)於THF (50 mL)及EtOH (20 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (114.11 mg，3.02 mmol，5當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。反應混合物用水(50 mL)淬滅且在30℃下在減壓下濃縮以移除EtOH及THF。殘餘物用EtOAc (80 mL×3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：40%-40%)來分離。峰1在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：40%-70%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之對映異構體(32.78 mg，76.81 μmol，12.7%產率，97.6%純度) (SFC：Rt = 6.825，ee = 98.8%；旋光度：[a]22.3 D = -9.540 (10.04 mg/10 mL於MeOH中))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm8.78 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.34 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 3H), 1.70 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 417.2 [M+H]+ 。峰2在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：40%-70%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到殘餘物，其再次藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：40%-40%)來分離。所需溶離份在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：42%-72%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之另一對映異構體(30.13 mg，72.35 μmol，12.0%產率，100.0%純度) (SFC：Rt = 7.042，ee = 99.0%；旋光度：[a]22.2 D = 1.916 (6.44 mg/10 mL於MeOH中))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm8.77 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (td,J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.42-5.26 (m, 1H), 3.85 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.34-3.22 (m, 3H), 1.70 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 417.2 [M+H]+ 。實例 174 合成 I-224
Figure 02_image2345
I-224 合成流程 ：
Figure 02_image2347
步驟 1 ： N -[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-224)
Figure 02_image2349
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，228.42 μmol，1當量)及2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(79.89 mg，296.95 μmol，1.3當量，HCl)於i -PrOH (10 mL)中之混合物添加DIEA (88.57 mg，685.27 μmol，119.36 μL，3當量)且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，12 min)來純化，得到產物，其藉由製備型HPLC (管柱：Gemini 150×25 5u；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：55%-85%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(16.79 mg，40.13 μmol，17.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.50 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.95-7.82 (m, 2H), 7.32 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.89 (dd,J = 8.2, 11.0 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.78 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 419.2 [M+H]+ 。實例 175 合成 I-225
Figure 02_image2351
I-225 合成流程 ：
Figure 02_image2353
步驟 1 ：7-[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image2355
向2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(50 mg，196.77 μmol，1當量，HCl)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(63.52 mg，196.77 μmol，1當量)及DIEA (76.29 mg，590.31 μmol，102.82 μL，3當量)。將混合物在N2 氛圍下在60℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮且添加水(50 mL)。混合物用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之7-[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(90 mg，173.79 μmol，88.3%產率，89.3%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.51-8.46 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 463.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：7-[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲酸
Figure 02_image2357
向7-[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(90 mg，173.79 μmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M，4.96 mL，57.09當量)。將混合物在N2 氛圍下在50℃下攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮。殘餘物溶於水(50 mL)中，藉由1N HCl溶液調節pH至3，用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之7-[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80 mg，160.56 μmol，92.4%產率，90.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.48 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.68 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dt,J = 4.5, 7.9 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 449.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：[7-[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基胺基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -3- 基 ]- 嗎啉基 - 甲酮 (I-225)
Figure 02_image2359
向7-[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80 mg，160.56 μmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加嗎啉(20.98 mg，240.84 μmol，21.19 μL，1.5當量)、HATU (91.58 mg，240.84 μmol，1.5當量)及TEA (32.49 mg，321.12 μmol，44.70 μL，2當量)。將混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，添加水(30 mL)。混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：33%-63%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之[7-[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基胺基]-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-嗎啉基-甲酮(29.09 mg，56.21 μmol，35.0%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.78 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dt,J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 7.7, 11.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 518.3 [M+H]+ 。實例 176 合成 I-226
Figure 02_image2361
I-226 合成流程 ：
Figure 02_image2363
步驟 1 ：3-[2-[[3- 溴 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ]- 第三丁氧羰基 - 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2365
向3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(750 mg，1.63 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加DMAP (596.31 mg，4.88 mmol，3當量)及(Boc)2 O (887.73 mg，4.07 mmol，934.45 μL，2.5當量)。將混合物在110℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.75)來純化，得到呈黃色固體狀之3-[2-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(950 mg，1.46 mmol，89.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.57 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (td,J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.24 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 651.2, 652.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：3-[2-[ 第三丁氧羰基 -[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 四氫呋喃 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2367
將4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶(24.72 mg，92.09 μmol，0.1當量)及二氯鎳1,2-二甲氧基乙烷(20.23 mg，92.09 μmol，0.1當量)添加至THF (4 mL)中。將混合物在N2 氛圍下在50℃下攪拌，直至獲得綠色溶液。在N2 氛圍下將[Ir{dFCF3 ppy}2 (bpy)]PF6 (51.66 mg，46.05 μmol，0.05當量)、K2 HPO4 (320.81 mg，1.84 mmol，2當量)及3-[2-[[3-溴-5-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(600 mg，920.92 μmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液添加至以上混合物。將所得混合物攪拌且在25℃下用標準72 W LED帶狀燈泡照射12小時。將反應混合物濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)來純化，得到呈黃色油狀之3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-四氫呋喃-2-基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(190 mg，274.04 μmol，29.8%產率，92.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.83-8.76 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.47 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.11 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.46-1.39 (m, 9H)；ES-LCMSm/z 643.3 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 四氫呋喃 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-226)
Figure 02_image2369
向攪拌之3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-四氫呋喃-2-基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(70 mg，100.96 μmol，1當量)於DCM (8 mL)中之溶液添加ZnBr2 (2.27 g，10.10 mmol，100當量)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.35)指示偵測到一個主要新斑點。MeOH (30 mL)添加至反應混合物中且用水(50 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 溶液調節pH至8-9，用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.35)來純化，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (鹼性條件；管柱：Gemini 150×25 5u；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：55%-75%，8 min)再純化。凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-四氫呋喃-2-基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(5.91 mg，12.85 μmol，12.7%產率，96.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.85 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.29 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.12 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85 (q,J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 443.2 [M+H]+ 。實例 177 合成 I-227
Figure 02_image2371
I-227 合成流程 ：
Figure 02_image2373
步驟 1 ：1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 ( 三甲基 ) 錫烷
Figure 02_image2375
向4-碘-1,3-苯并間二氧雜環戊烯(100 mg，403.20 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(132.10 mg，403.20 μmol，83.61 μL，1當量)及4-二苯基磷烷基丁基(二苯基)磷烷(17.20 mg，40.32 μmol，0.1當量)，用N2 淨化15分鐘。添加Pd(OAc)2 (9.05 mg，40.32 μmol，0.1當量)且將混合物在110℃下攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.44)指示偵測到具有較低極性之一個主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.44)純化，得到呈無色油狀之產物1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基(三甲基)錫烷(80 mg，252.70 μmol，62.7%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.88-6.76 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 0.42-0.26 (s, 9H)。步驟 2 ：3-[2-[[5-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]- 第三丁氧羰基 - 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2377
將1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基(三甲基)錫烷(50 mg，157.94 μmol，1當量)及3-[2-[第三丁氧羰基-(5-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(75.06 mg，134.25 μmol，0.85當量)於DMF (5 mL)中之溶液用N2 淨化25分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 (10.98 mg，15.00 μmol，0.095當量)及CuI (2.86 mg，15.00 μmol，0.095當量)且將混合物在微波下在110℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (TLC:PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.46)來純化，得到呈黃色油狀之產物3-[2-[[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(80 mg，106.42 μmol，67.4%產率，85.1%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.03 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (br s, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.09-6.04 (m, 2H), 4.19 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.06 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.45 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 640.4 [M+H]+ 。步驟 3 ：5-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -4- 基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-227)
Figure 02_image2379
將3-[2-[[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-第三丁氧羰基-胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(80 mg，106.42 μmol，1當量)於HCl/MeOH (4 M，5 mL，187.94當量)中之溶液在25℃下攪拌12小時。LC-MS顯示起始物質未完全消耗。將混合物在25℃下再攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，9 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(47.73 mg，100.08 μmol，94.0%產率，99.8%純度，HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.96 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.23-3.18 (m, 3H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 440.3 [M+H]+ 。實例 178 合成 I-229
Figure 02_image2381
I-229 合成流程 ：
Figure 02_image2383
步驟 1 ：(3R )-3-[ 第三丁氧羰基 -(3- 異丙基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2385
將(3R )-3-[第三丁氧羰基-(5-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(200 mg，316.66 μmol，1當量)、嘧啶-5-基
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(47.08 mg，379.99 μmol，1.2當量)、Cs2 CO3 (309.52 mg，949.98 μmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 (23.17 mg，31.67 μmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(6 mL)及H2 O (2 mL)中置於微波管中。將密封管在微波(2巴)下在110℃下加熱1小時。濃縮混合物且接著添加飽和NaHCO3 (10 mL)，用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)純化，得到呈黃色膠狀之(3R )-3-[第三丁氧羰基-(3-異丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(180 mg，288.58 μmol，91.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.39 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 6H), 1.30 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 624.4 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -(3- 異丙基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-229)
Figure 02_image2387
向(3R )-3-[第三丁氧羰基-(3-異丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(180 mg，288.58 μmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物脫氣且用N2 淨化3次，將混合物在N2 氛圍下在20℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，9 min)來純化，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：56%-86%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -(3-異丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(12 mg，28.33 μmol，9.8%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.51 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.47 (m,J = 8.6 Hz, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 424.2 [M+H]+ 。實例 179 合成 I-230
Figure 02_image2389
I-230 合成流程 ：
Figure 02_image2391
步驟 1 ： 5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 乙烯基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-230)
Figure 02_image2393
將5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(55 mg，109.71 μmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(50.69 mg，329.14 μmol，55.83 μL，3當量)、Cs2 CO3 (178.74 mg，548.57 μmol，5當量)及Pd(dppf)Cl2 (40.14 mg，54.86 μmol，0.5當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (1.5 mL)中之混合物用N2 鼓泡2分鐘且密封。反應混合物在微波(2巴)下在120℃下照射2小時。將反應混合物用H2 O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.23)來純化且接著藉由製備型HPLC (管柱：Gemini 150×25 5u；移動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：60%-90%，8 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-乙烯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(15.4 mg，38.65 μmol，35.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm8.82 (s, 1H), 8.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 6.55 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.07 (dd,J = 1.6, 17.6 Hz, 1H), 5.27 (dd,J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 3.85 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (t,J = 6.4 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 399.2 [M+H]+ 。實例 180 合成 I-232
Figure 02_image2395
I-232 合成流程 ：
Figure 02_image2397
步驟 1 ： 5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(2R )-5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ]-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image2399
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，190.35 μmol，1當量)、(2R )-5-甲氧基茚滿-2-胺(38.01 mg，190.35 μmol，1當量，HCl)於i -PrOH (5 mL)中之混合物添加DIEA (73.80 mg，571.06 μmol，99.47 μL，3當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之粗化合物5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[(2R )-5-甲氧基茚滿-2-基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(70 mg，130.90 μmol，68.8%產率，72.8%純度)，其未經進一步純化即用於下一步；ES-LCMSm/z 390.2[M+H]+ 。步驟 2 ：(2R )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇 (I-232)
Figure 02_image2401
將5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[(2R )-5-甲氧基茚滿-2-基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(70 mg，130.90 μmol，1當量)於HBr溶液(7.45 g，55.25 mmol，5 mL，60%，422.06當量)中之混合物在80℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，6 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之(2R )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(17.22 mg，38.27 μmol，29.2%產率，99.6%純度，2HCl，ee = 98.2%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (td,J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 (dd,J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 376.1 [M+H]+ 。實例 181 合成 I-234
Figure 02_image2403
I-234 合成流程 ：
Figure 02_image2405
步驟 1 ：5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 -N -[(2R )-5- 甲氧基茚滿 -2- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image2407
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，154.79 μmol，1當量)、(2R )-5-甲氧基茚滿-2-胺(27.79 mg，170.27 μmol，1.1當量)於i -PrOH (5 mL)中之混合物添加DIEA (60.01 mg，464.36 μmol，80.88 μL，3當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之產物5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[(2R )-5-甲氧基茚滿-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(60 mg，102.65 μmol，66.3%產率，71.4%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。ES-LCMSm/z 418.2[M+H]+ 。步驟 2 ：(2R )-2-[[5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 茚滿 -5- 醇 (I-234)
Figure 02_image2409
將5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-N -[(2R )-5-甲氧基茚滿-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(60 mg，102.04 μmol，1當量)於HBr溶液(5.29 g，39.22 mmol，3.55 mL，60%，384.39當量)中之混合物在120℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：45%-75%，9 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之(2R )-2-[[5-(5-氟-3-吡啶基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]茚滿-5-醇(13.92 mg，31.34 μmol，30.7%產率，99.0%純度，HCl) (97.1% ee)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.62 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 404.3 [M+H]+ 。實例 182 合成 I-235
Figure 02_image2411
I-235 合成流程 ：
Figure 02_image2413
步驟 1 ： N -[2-(7- 氟 -2- 甲基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-235)
Figure 02_image2415
向7-氯-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(30 mg，87.92 μmol，1當量)及2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙胺(24.15 mg，105.51 μmol，1.2當量)於i -PrOH (5 mL)中之溶液中添加DIEA (34.09 mg，263.77 μmol，45.94 μL，3.0當量)。將混合物在80℃下攪拌9小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，10分鐘)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(7-氟-2-甲基-1H -吲哚-3-基)乙基]-5-(5-氟-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(10.90 mg，19.97 μmol，22.7%產率，99.9%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.86 (dd,J = 1.3, 2.5 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (td,J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dt,J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 7.9, 11.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 473.2 [M+H]+ 。實例 183 合成 I-237
Figure 02_image2417
I-237 合成流程 ：
Figure 02_image2419
步驟 1 ：3- 乙基 -5-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-237)
Figure 02_image2421
將5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-乙烯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(140 mg，196.77 μmol，1當量)及Pd/C (50 mg，10%純度)於EtOAc (20 mL)中之混合物在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌12小時。過濾反應混合物。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之3-乙基-5-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(7.13 mg，15.06 μmol，7.7%產率，100.0%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.65 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.98 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 401.2 [M+H]+ 。實例 184 合成 I-240
Figure 02_image2423
I-240 合成流程 ：
Figure 02_image2425
步驟 1 ：3-[2-[ 第三丁氧羰基 -[3- 異丙基 -5-(2- 甲氧基苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2427
向3-[2-[第三丁氧羰基-(5-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(100 mg，178.86 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加(2-甲氧基苯基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(81.53 mg，536.57 μmol，3當量)、K3 PO4 (113.89 mg，536.57 μmol，3當量)及sphos環鈀(13.61 mg，17.89 μmol，0.1當量)。將混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，接著添加水(30 mL)。混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之3-[2-[第三丁氧羰基-[3-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(200 mg，164.28 μmol，91.8%產率，51.4%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.73 (dd,J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.47 (dd,J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.06 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 9H), 1.48-1.45 (m, 6H), 1.37-1.35 (m, 9H)；ES-LCMSm/z 626.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 -5-(2- 甲氧基苯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-240)
Figure 02_image2429
向3-[2-[第三丁氧羰基-[3-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(185 mg，151.96 μmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.01 mmol，2 mL，177.76當量)。將混合物在N2 氛圍下在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：23%-53%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(27.57 mg，63.69 μmol，41.9%產率，98.3%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.84 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 426.2 [M+H]+ 。實例 185 合成 I-241
Figure 02_image2431
I-241 合成流程 ：
Figure 02_image2433
步驟 1 ：3-[2-[ 第三丁氧羰基 -(3- 異丙基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2435
將3-[2-[第三丁氧羰基-(5-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基)胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(100 mg，178.86 μmol，1當量)、嘧啶-5-基
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(22.16 mg，178.86 μmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2 (13.09 mg，17.89 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (174.82 mg，536.57 μmol，3當量)於H2 O (2 mL)及1,4-二噁烷(6 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在110℃下加熱1小時。濃縮混合物且添加飽和NaHCO3 (10 mL)，用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之3-[2-[第三丁氧羰基-(3-異丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基)胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(100 mg，167.31 μmol，93.5%產率，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.23-9.22 (m, 1H), 9.21-9.20 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 598.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 -5- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-241)
Figure 02_image2437
向3-[2-[第三丁氧羰基-(3-異丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基)胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(100 mg，167.31 μmol，1當量)於DCM (7.5 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將混合物脫氣且用N2 淨化3次且在N2 氛圍下在20℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-5-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(17.94 mg，34.12 μmol，20.4%產率，96.4%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 3H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 398.1 [M+H]+ 。實例 186 合成 I-242
Figure 02_image2439
I-242 合成流程 ：
Figure 02_image2441
步驟 1 ： N -(2- 溴 -4,6- 二氟 - 苯基 ) 胺基甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image2443
將3-[2-[第三丁氧羰基-(5-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(100 mg，178.86 μmol，1當量)、(3-氟苯基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(75.08 mg，536.57 μmol，3當量)、Pd(dppf)Cl2 (13.09 mg，17.89 μmol，0.1當量)、Cs2 CO3 (174.82 mg，536.57 μmol，3當量)及H2 O (2 mL)於1,4-二噁烷(6 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在110℃下加熱1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用NaHCO3 水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(3-氟苯基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(100 mg，97.77 μmol，54.7%產率，60.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.65-6.57 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 1H), 3.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.50-1.45 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 614.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：5-(3- 氟苯基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 胺 (I-242)
Figure 02_image2445
將3-[2-[第三丁氧羰基-[5-(3-氟苯基)-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(80 mg，78.21 μmol，1當量)於HCl/MeOH (4 M，3 mL，153.43當量)中之溶液在N2 氛圍下在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-(3-氟苯基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(38.32 mg，76.97 μmol，98.4%產率，97.7%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.85 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 414.2 [M+H]+ 。實例 187 合成 I-245
Figure 02_image2447
I-245 合成流程 ：
Figure 02_image2449
步驟 1 ：3- 異丙基 -5-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 醇
Figure 02_image2451
將3-側氧基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(440 mg，2.46 mmol，1當量)及4-異丙基-1H -吡唑-5-胺(307.39 mg，2.46 mmol，1當量)於AcOH (20 mL)中之混合物在120℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(600 mg，1.60 mmol，65.3%產率，粗，2HOAC)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.19-9.17 (m, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.27 (td,J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.22 (d,J = 2.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 255.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：7- 氯 -3- 異丙基 -5-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image2453
將3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(600 mg，1.60 mmol，1當量，2HOAC)於POCl3 (15 mL)中之溶液脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其用TEA調節pH至7-8。殘餘物經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.35)純化，得到呈綠色固體狀之7-氯-3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(100 mg，322.66 μmol，20.1%產率，88.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (dd,J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.46 (td,J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (dd,J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.42 (td,J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 1.46 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 273.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：(3R )-N -[3- 異丙基 -5-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-245)
Figure 02_image2455
將7-氯-3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(60 mg，193.60 μmol，1當量)、(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(36.06 mg，193.60 μmol，1當量)及DIEA (75.06 mg，580.79 μmol，101.16 μL，3當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 淨化3次。將混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：42%-70%，7 min)來純化，接著凍乾，得到呈紅色固體狀之(3R )-N -[3-異丙基-5-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(40.65 mg，76.42 μmol，39.5%產率，100.0%純度，3HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.52 (s, 1H), 9.17 (J = 8.2 Hz, 1H), 8.97 (J = 5.3 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.34 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.41 (td,J = 7.0, 13.8 Hz, 1H), 3.27 (J = 4.9 Hz, 1H), 3.13 (J = 9.7 Hz, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.42 (dd,J = 3.1, 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 423.2 [M+H]+ 。實例 188 合成 I-246
Figure 02_image2457
I-246 合成流程 ：
Figure 02_image2459
步驟 1 ：3- 異丙基 -4H - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5,7- 二酮
Figure 02_image2461
將Na (367.33 mg，15.98 mmol，2當量)添加至EtOH (25 mL)中且將混合物在24℃下攪拌2小時。將4-異丙基-1H -吡唑-5-胺(1 g，7.99 mmol，1當量)及丙二酸二乙酯(1.41 g，8.79 mmol，1.33 mL，1.1當量)添加至以上反應混合物且在80℃下攪拌5小時。溶液冷卻至室溫且過濾。所得固體用EtOH洗滌且溶於水(20 mL)中。接著在冰浴中溶液用濃鹽酸酸化至pH = 1-2。沈澱過濾，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到呈黃色固體狀之3-異丙基-4H -吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5,7-二酮(300 mg，1.55 mmol，19.4%產率，100.0%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.80-7.73 (m, 2H), 3.02 (td,J = 6.7, 13.7 Hz, 1H), 1.28 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 194.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：5,7- 二氯 -3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶
Figure 02_image2463
將3-異丙基-4H -吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5,7-二酮(285 mg，1.48 mmol，1當量)添加至POCl3 (20 mL)中。將反應混合物在110℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.30)來純化，得到呈黃色固體狀之5,7-二氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(300 mg，1.30 mmol，88.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.10 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 230.1, 232.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：5- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺
Figure 02_image2465
向5,7-二氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶(200 mg，869.21 µmol，1當量)於i -PrOH (6 mL)中之溶液中添加DIEA (337.02 mg，2.61 mmol，454.20 µL，3當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(167.11 mg，1.04 mmol，1.2當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)來純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(240 mg，672.83 µmol，77.4%產率，99.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.71 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.18 (m, 3H), 1.33 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 354.1, 355.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：3-[2-[ 第三丁氧羰基 -(5- 氯 -3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ] 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2467
向5-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(120 mg，336.42 µmol，1當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液中添加DMAP (123.30 mg，1.01 mmol，3當量)及(Boc)2 O (183.56 mg，841.04 µmol，193.22 µL，2.5當量)。將混合物在110℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.75)來純化，得到呈黃色固體狀之3-[2-[第三丁氧羰基-(5-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基)胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(150 mg，262.33 µmol，77.9%產率，96.9%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.09 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.28 (td,J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 3.06 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 554.3, 556.3 [M+H]+ 。步驟 5 ：5-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ]-3- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -7- 胺 (I-246)
Figure 02_image2469
向3-[2-[第三丁氧羰基-(5-氯-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-基)胺基]乙基]吲哚-1-甲酸第三丁酯(100 mg，174.88 µmol，1當量)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (111.37 mg，524.65 µmol，3當量)、sphos環鈀(13.30 mg，17.49 µmol，0.1當量)及1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(87.06 mg，524.65 µmol，3當量)。將混合物脫氣且用N2 淨化三次且在微波下在110℃下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且經矽藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物，其溶於DCM (1 mL)中且添加HCl/EtOAc (1 mL，4M)。將反應混合物在25℃下攪拌14小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且藉由10% NaOH水溶液調節至pH = 2 。混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濾液濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Phenomenex Gemini 150×25mm×10 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-3-異丙基-吡唑并[1,5-a ]嘧啶-7-胺(22.10 mg，43.13 µmol，25.1%產率，100.0%純度，2 HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.80 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 440.2 [M+H]+ 。實例 189 合成 I-249a 、 I-249b 及 I-249c
Figure 02_image2471
合成流程 ：
Figure 02_image2473
步驟 1 ：1-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -8- 基 ) 吡咯啶
Figure 02_image2475
在N2 氛圍下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(18 g，115.25 mmol，1當量)、TsOH (198.47 mg，1.15 mmol，0.01當量)於甲苯(200 mL)中之混合物添加吡咯啶(12.30 g，172.88 mmol，14.43 mL，1.5當量)。將混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮，得到呈棕色油狀之1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯啶(24 g，103.21 mmol，89.6%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.17 (t,J = 3.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.12 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.09 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H)。步驟 2 ：7- 苯甲醯甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 酮
Figure 02_image2477
在N2 氛圍下將1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡咯啶(24 g，103.21 mmol，1當量)於甲苯(200 mL)中之溶液加熱至回流且緩慢添加含2-溴-1-苯基-乙酮(20.54 g，103.21 mmol，1當量)之甲苯(60 mL)。將混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌2小時。接著添加H2 O (60 mL)且將混合物在N2 氛圍下在110℃下再攪拌2小時。濃縮混合物且添加水(50 mL)，用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.4)純化，得到呈黃色固體狀之7-苯甲醯甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(13 g，42.65 mmol，41.3%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.01-7.93 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.17-4.06 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.64-3.45 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 275.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：2'- 苯基螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,5'-1,4,6,7- 四氫吲哚 ]
Figure 02_image2479
在密封管中將7-苯甲醯甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(5 g，16.40 mmol，1當量)及(NH4 )2 CO3 (5.00 g，52.04 mmol，5.56 mL，3.17當量)之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌2小時。向混合物添加水(50 mL)，用EtOAc (100 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之2'-苯基螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,5'-1,4,6,7-四氫吲哚] (4 g，14.10 mmol，86.0%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.07-7.86 (m, 1H), 7.40 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.25 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 2.84 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.02 (t,J = 6.5 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 256.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：2- 苯基 -1,4,6,7- 四氫吲哚 -5- 酮
Figure 02_image2481
向2'-苯基螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,5'-1,4,6,7-四氫吲哚] (3.9 g，13.75 mmol，1當量)於丙酮(30 mL)中之溶液中添加HCl (1 M，13.75 mL，1當量)，將混合物在50℃下攪拌3小時。濃縮混合物且用飽和NaHCO3 溶液調節pH至7，用EtOAc (80 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.3)純化，得到呈黃色固體狀之2-苯基-1,4,6,7-四氫吲哚-5-酮(0.7 g，2.32 mmol，16.9%產率，70.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.44 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.74 (t,J = 6.8 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 212.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：2- 苯基 -1,4,6,7- 四氫吲哚 -5- 酮肟
Figure 02_image2483
向2-苯基-1,4,6,7-四氫吲哚-5-酮(600 mg，1.99 mmol，1當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaOAc (244.64 mg，2.98 mmol，1.5當量)及NH2 OH. HCl (165.78 mg，2.39 mmol，1.2當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。過濾混合物。濃縮濾液，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc =1 /1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.4)純化，得到呈紅色固體狀之2-苯基-1,4,6,7-四氫吲哚-5-酮肟(350 mg，1.24 mmol，62.2%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.32 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 227.1 [M+H]+ 。步驟 6 ：2- 苯基 -4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 胺
Figure 02_image2485
在N2 氛圍下向2-苯基-1,4,6,7-四氫吲哚-5-酮肟(350 mg，1.24 mmol，1當量)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(200 mg，2.33 mmol，1.89當量)。將混合物在H2 (15 psi)氛圍下在20℃下攪拌1小時。過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黑棕色固體狀之2-苯基-4,5,6,7-四氫-1H -吲哚-5-胺(250 mg，942.11 μmol, 76.1%產率，80%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.50-7.46 (m, 2H), 7.26 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.86-2.63 (m, 3H), 2.30 (dd,J = 8.9, 14.8 Hz, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 213.2 [M+H]+ 。步驟 7 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 -N -[(5R )-2- 苯基 -4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-249b) 及 2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 -N -[(5S )-2- 苯基 -4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-249a)
Figure 02_image2487
向2-苯基-4,5,6,7-四氫-1H -吲哚-5-胺(207.84 mg，783.24 μmol，1.2當量)及DIEA (253.07 mg，1.96 mmol，341.07 μL，3當量)於i -PrOH (15 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(200 mg，652.70 μmol, 1當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮混合物。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.5)純化，得到殘餘物，其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm×30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：40%-40%，min)來分離，得到峰1及峰2。濃縮峰1且藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：75%-100%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之對映異構體(18.68 mg，31.16 μmol，4.8%產率，96.249%純度，3 HCl，SFC：Rt = 5.229 min，ee = 95.522%，[α]26.5 D = +24.339，(CHCl3 ，c = 0.1015 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.89 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.89 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.43 (td,J = 2.2, 9.8 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 7.55 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.14-7.03 (m, 1H), 6.27 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.77-4.60 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 4H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.36 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 468.3 [M+H]+ 。峰2濃縮，得到殘餘物，其溶於MeCN (20 mL)、1 M HCl溶液(1.2 mL)及H2 O (40 mL)中，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之另一對映異構體(23.41 mg，40.58 μmol，6.2%產率，100%純度，3 HCl，SFC：Rt = 6.074 min，ee = 100%，[α]26.5 D = -26.002，(CHCl3 ，c = 0.1002 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 10.90 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.89 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 8.23-8.04 (m, 1H), 7.55 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.17-7.03 (m, 1H), 6.27 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.92-2.66 (m, 4H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 468.3 [M+H]+ 。實例 190 合成 I-252a 、 I-252b 及 I-252c
Figure 02_image2489
合成流程 ：
Figure 02_image2491
步驟 1 ：2- 氯 -N -(4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image2493
將2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(150 mg，749.91 µmol，1當量)、4,5,6,7-四氫-1H -吲哚-5-胺(113.48 mg，749.91 µmol，1當量)及DIEA (387.68 mg，3.00 mmol，522.48 µL，4當量)於i -PrOH (10 mL)中之混合物在55℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 3/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.50)純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-N -(4,5,6,7-四氫-1H -吲哚-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(120 mg，397.52 µmol，53.0%產率，99.3%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.64 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 4.3, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 6.04 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 3.10 (dd,J = 5.3, 15.3 Hz, 1H), 2.99-2.45 (m, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 300.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(5R )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺 (I-252b) 及 2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[(5S )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺 (I-252a)
Figure 02_image2495
將2-氯-N -(4,5,6,7-四氫-1H -吲哚-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(120 mg，397.52 µmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(168.04 mg，1.19 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl2 (29.09 mg，39.75 µmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (518.08 mg，1.59 mmol，4當量)於1,4-二噁烷(3 mL)及H2 O (1 mL)中置於微波管中且用N2 氛圍淨化1分鐘。將密封管在微波下在110℃下加熱1小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(純PE至PE/EtOAc = 1/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.40)來純化，得到殘餘物，其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm×30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：40%-40%)來分離，得到呈紅色固體狀之對映異構體(19.36 mg，52.04 µmol，13.1%產率，96.9%純度，SFC：Rt = 4.040，ee = 100%，旋光度：[α]23.9 D = -8.542 (CHCl3 ，c = 0.075 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.71 (dd,J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.15 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 6.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 3.09 (dd,J = 4.9, 15.2 Hz, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.27 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.14 (d,J = 6.6 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 361.2 [M+H]+ 及呈紅色固體狀之另一對映異構體(17.54 mg，47.86 µmol，12.0%產率，98.3%純度) (SFC：Rt = 4.941，ee = 100%，旋光度：[α]25.0 D = +10.973 (CHCl3 ，c = 0.054g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.71 (dd,J = 1.2, 4.2 Hz, 1H), 8.57-8.49 (m, 2H), 8.16 (dd,J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.92 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.11 (dd,J = 5.0, 15.0 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.28 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 361.2 [M+H]+ 。實例 191 合成 I-253
Figure 02_image2497
I-253 合成流程 ：
Figure 02_image2499
步驟 1 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8-(2- 四氫哌喃 -2- 基吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image2501
將(3R )-N -[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(100 mg，202.79 μmol，1當量)、Cs2 CO3 (66.07 mg，202.79 μmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2 (148.39 mg，202.79 μmol，1當量)及1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(56.41 mg，202.79 μmol，1當量)於1,4-二噁烷(6 mL)及H2 O (2 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在110℃下加熱30分鐘。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.4)指示起始物質完全消耗。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EA = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.4)來純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(70 mg，122.27 μmol，60.3%產率，96.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.41-9.38 (m, 2H), 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.49-8.47 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37-7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.66-5.64 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.89 (d, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 4H), 2.23 (br s, 2H), 1.64-1.52 (m, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.85-0.83 (d,J = 7.8 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 550.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8-(1H - 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-253)
Figure 02_image2503
將(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(70 mg，122.27 μmol，1當量)於HCl/MeOH (10 mL)中之溶液在15℃下攪拌20分鐘。反應混合物用NaHCO3 水溶液鹼化，直至pH至7-8，用EtOAc (50 mL×3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：53%-83%，8 min)來純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(1H -吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(19.45 mg，33.83 μmol，27.7%產率，100.0%純度，3HCl，[α]26.4 D = +13.329 (MeOH，c = 0.098 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.29-9.27 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.75 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.84-7.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.89-4.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.17-3.12 (m,J = 5.5, 14.8 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 3H), 2.24-2.23 (d,J = 3.7 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 466.2 [M+H]+ 。實例 192 合成 I-254
Figure 02_image2505
I-254 合成流程 ：
Figure 02_image2507
步驟 1 ：(3R )-3-[ 第三丁氧羰基 -(8- 異丙基 -2- 嗎啉基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2509
將第三丁基-(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙基-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸酯(100 mg，156.06 µmol，1當量)及嗎啉(40.79 mg，468.17 µmol，41.20 µL，3當量)於t -BuOH (4 mL)中置於微波管中且用N2 淨化1分鐘。將密封管在微波下在120℃下加熱2小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙基-2-嗎啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(100 mg，142.46 µmol，91.3%產率，90%純度)，其未經純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 6.7, 13.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.79-3.74 (m, 8H), 3.23 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 3.15-3.07 (m, 3H), 2.26 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 632.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -(8- 異丙基 -2- 嗎啉基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-254)
Figure 02_image2511
向(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙基-2-嗎啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(100 mg，142.46 µmol，1當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.51 mmol，1 mL，94.81當量)。將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之(3R )-N -(8-異丙基-2-嗎啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(28.19 mg，59.32 µmol，41.6%產率，98.5%純度，HCl，[α]24.7 D = +84.327，MeOH，c = 0.074 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 2H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 432.3 [M+H]+ 。實例 193 合成 I-255
Figure 02_image2513
I-255 合成流程 ：
Figure 02_image2515
步驟 1 ：(3R )-N -[8- 異丙基 -2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-255)
Figure 02_image2517
將含(3R )-N -(8-異丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(100 mg，242.03 µmol，1當量)、3-吡啶基
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(89.25 mg，726.08 µmol，3當量)、Pd(PPh3 )4 (27.97 mg，24.20 µmol，0.1當量)及噻吩-2-羰基氧基銅(138.46 mg，726.08 µmol，3當量)之1,4-二噁烷(3 mL)置於微波管中且用N2 淨化1分鐘。將密封管在微波下在120℃下加熱2小時。過濾反應混合物且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：35%-65%，8 min)兩次來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[8-異丙基-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(28.39 mg，56.08 µmol，23.2%產率，98.1%純度，2 HCl，[α]25.1 D = +34.261 (MeOH，c = 0.071 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.69 (s, 1H), 9.49 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.30 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.13-2.90 (m, 3H), 2.44-2.24 (m, 2H), 1.45 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 424.3 [M+H]+ 。實例 194 合成 I-256
Figure 02_image2519
I-256 合成流程 ：
Figure 02_image2521
步驟 1 ：1- 胺基咪唑 -2- 甲酸乙酯
Figure 02_image2523
向冷卻至-10℃之1H -咪唑-2-甲酸乙酯(1 g，7.14 mmol，1當量)於DMF (80 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M，7.85 mL，1.1當量)。將混合物在-10℃下攪拌0.5小時。向混合物添加N -二苯基磷醯基羥胺(1.83 g，7.85 mmol，1.1當量)。將混合物在15℃下攪拌11.5小時。在-10℃下混合物用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅。濃縮混合物且向殘餘物添加EtOAc (100 mL)。過濾後，用EtOAc (50 mL×3)洗滌，濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之1-胺基咪唑-2-甲酸乙酯(3 g，粗)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.33 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 156.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：1-[ 雙 ( 乙氧基羰基 ) 胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸乙酯
Figure 02_image2525
向1-胺基咪唑-2-甲酸乙酯(5.3 g，17.08 mmol，1當量)於THF (80 mL)及H2 O (80 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (12.67 g，119.56 mmol，7當量)及氯甲酸乙酯(8.47 g，78.05 mmol，7.43 mL，4.57當量)。將混合物在15℃下攪拌2小時。向混合物添加H2 O (100 mL)，用EtOAc (100 mL×2)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.6)純化，得到呈黃色固體狀之1-[雙(乙氧基羰基)胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(2.69 g，6.29 mmol，36.8%產率，70%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.30 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.44-4.33 (m, 4H), 4.19-4.08 (m, 2H), 1.39 (td,J = 7.3, 16.3 Hz, 6H), 1.08 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 300.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：1H - 咪唑并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -2,4- 二酮
Figure 02_image2527
將1-[雙(乙氧基羰基)胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(2.1 g，4.91 mmol，1當量)及NH3 . H2 O (97.50 g，778.99 mmol，107.14 mL，158.59當量)於i -PrOH (20 mL)中之溶液在密封管中在120℃下攪拌16小時。濃縮混合物。向殘餘物添加PE/MeOH (10/1，50 mL)且在室溫下攪拌10分鐘。過濾後，用PE/MeOH (10/1，15 mL)洗滌，濾餅真空乾燥。粗產物 (1 g)經矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1至1/2，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.3)純化，得到1H -咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二酮(0.9 g，96.4%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.02 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H)。步驟 4 ：2,4- 二氯咪唑并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪
Figure 02_image2529
在密封管中將1H -咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二酮(500 mg，2.63 mmol，1當量)、N ,N -二乙基乙胺鹽酸鹽(723.95 mg，5.26 mmol，2當量)及POCl3 (87.18 g，568.57 mmol，52.84 mL，216.21當量)之混合物在120℃下攪拌24小時。濃縮混合物且向殘餘物添加DCM (30 mL)。將混合物傾倒至冰冷水(50 mL)中，用DCM (30 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(400 mg，1.27 mmol，48.3%產率，60%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 189.2, 191.1 [M+H]+ 。步驟 5 ：(3R )-N -(2- 氯咪唑并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image2531
將2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(400 mg，1.27 mmol，1當量)、DIEA (492.34 mg，3.81 mmol，663.53 µL，3當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(236.51 mg，1.27 mmol，1當量)於CH3 CN (15 mL)中之混合物在70℃下攪拌6小時。濃縮混合物。殘餘物經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 5/1至1/2，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.4)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -(2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(220 mg，636.38 µmol，50.1%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.83 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.30 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.84 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 3.27 (dd,J = 4.9, 15.7 Hz, 1H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.29-2.17 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 339.1 [M+H]+ 。步驟 6 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 ) 咪唑并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-256)
Figure 02_image2533
將(3R )-N -(2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(100 mg，289.26 µmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(81.52 mg，578.52 µmol，2當量)、Cs2 CO3 (282.74 mg，867.78 µmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 (21.17 mg，28.93 µmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌2小時。過濾後，濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.3)來純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(60.97 mg，152.65 µmol，52.8%產率，100%純度，[α]26.9 D = + 9.272 (MeOH，c = 0.101 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (td,J = 2.1, 9.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.97 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (dd,J = 7.2, 15.3 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 399.9 [M+H]+ 。實例 195 合成 I-257
Figure 02_image2535
I-257 合成流程 ：
Figure 02_image2537
步驟 1 ：2- 氯 -N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image2539
向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(100 mg，499.94 μmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (193.84 mg，1.50 mmol，261.24 μL，3當量)及2-(1H -吲哚-3-基)乙胺(88.11 mg，549.93 μmol，1.1當量)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.2)來純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(90 mg，271.57 μmol，54.3%產率，97.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.61 (dd,J = 1.3, 4.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (dd,J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.03 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (t,J = 6.8 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 324.1 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-N -[2-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺 (I-257)
Figure 02_image2541
將2-氯-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(50 mg，150.87 μmol，1當量)、(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(25.51 mg，181.05 μmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2 (11.04 mg，15.09 μmol，0.1當量)及Cs2 CO3 (147.47 mg，452.62 μmol，3當量)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (1 mL)中置於微波管中。將密封管在微波下在110℃下加熱0.5小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：45%-75%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-N -[2-(1H -吲哚-3-基)乙基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(24.02 mg，51.42 μmol，34.1%產率，97.9%純度，2HCl)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.03 (s, 1H), 9.01 (dd,J = 1.3, 4.3 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.01 (dd,J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.85-6.71 (m, 1H), 4.26 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 6.6 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 385.2 [M+H]+ 。實例 196 合成 I-258
Figure 02_image2543
I-258 合成流程 ：
Figure 02_image2545
步驟 1 ：(3R )-N -[2-(3,6- 二氫 -2H - 哌喃 -4- 基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a ][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image2547
將攪拌之(3R )-N -(8-異丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(300 mg，703.15 μmol，1當量)及2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(443.15 mg，2.11 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液脫氣且用N2 淨化，接著添加噻吩-2-羰基氧基銅(268.17 mg，1.41 mmol，2當量)及Pd2 (dba)3 (64.39 mg，70.31 μmol，0.1當量)。將反應混合物在N2 氛圍下在130℃下攪拌12小時。反應混合物經矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.55)來純化，得到呈白色固體狀之(3R )-N -[2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(60 mg，127.97 μmol，18.2%產率，91.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.03 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.34 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 3.89 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.86 (dd,J = 8.9, 15.0 Hz, 1H), 2.69 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.35 (d,J = 7.1 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 429.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-N -(8- 異丙基 -2- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a ][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-258)
Figure 02_image2549
向攪拌之(3R )-N -[2-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(55 mg，117.31 μmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液添加Pd/C (0.1 g，10% wt)。將反應混合物在H2 (15 psi)氛圍下在20℃下攪拌5小時。反應混合物經矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：55%-85%，8 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈白色固體狀之(3R )-N -(8-異丙基-2-四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(16.60 mg，36.74 μmol，31.3%產率，95.3%純度，[α]25.0 D = +9.739 (MeOH，c = 0.098 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.05 (dd,J = 2.0, 11.5 Hz, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.10-2.88 (m, 4H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 431.3 [M+H]+ 。實例 197 合成 I-259a 、 I-259b 及 I-259c
Figure 02_image2551
合成流程 ：
Figure 02_image2553
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 甲基 -N -[(5R )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-259b) 及 2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 甲基 -N -[(5S )-4,5,6,7- 四氫 -1H - 吲哚 -5- 基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 胺 (I-259a)
Figure 02_image2555
將4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(100 mg，379.28 μmol，1當量)、4,5,6,7-四氫-1H -吲哚-5-胺(56.82 mg，417.21 μmol，1.1當量)及DIEA (147.06 mg，1.14 mmol，198.19 μL，3當量)於i -PrOH (3 mL)中之混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.60)來純化，得到粗產物，其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×50 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/IPA]；B%：40%-40%)來分離，得到峰1及峰2。峰1在減壓下濃縮，得到殘餘物，其溶於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中且凍乾，得到呈灰白色固體狀之對映異構體(20.50 mg，56.41 μmol，14.9%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 1.488，ee = 100%，[α]26.1 D = - 32.731 (CHCl3 ，c = 0.108 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.56 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.72 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.17 (dd,J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (dq,J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 364.2 [M+H]+ 。峰2在減壓下濃縮，得到殘餘物，其溶於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中且凍乾，得到呈灰白色固體狀之另一對映異構體(19.32 mg，53.17 μmol，14.0%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 1.691，ee = 100%，[α]26.0 D = + 10.595 (CHCl3 ，c = 0.102 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.51 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.46 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.16 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.87-2.73 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 364.2 [M+H]+ 。實例 198 合成 I-262
Figure 02_image2557
I-262 合成流程 ：
Figure 02_image2559
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-4-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -8- 甲酸酯
Figure 02_image2561
將2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲腈(200 mg，335.51 µmol，1當量)於HCl/MeOH (4 M，10 mL)中之溶液在密封管中在70℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由添加水(50 mL)淬滅，藉由NaHCO3 水溶液調節pH至9，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1/2，TLC：PE/EtOAc = 1/2，Rf = 0.53)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酸甲酯(50 mg，96.84 µmol，28.8%產率，88.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.57 (br s, 1H), 8.67- 8.48 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55- 7.42 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.15- 7.10 (m, 1H), 6.96 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.39 (dd,J = 4.8, 15.3 Hz, 1H), 3.09- 2.97 (m, 3H), 2.43- 2.32 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 458.2 [M+H]+ 。步驟 2 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-4-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -8- 甲酸
Figure 02_image2563
向2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酸甲酯(140 mg，306.04 µmol，1當量)於THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液添加LiOH (73.29 mg，3.06 mmol，10當量)，在50℃下攪拌12小時。溶液藉由2N HCl水溶液調節pH至6，濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酸(120 mg，187.00 µmol，61.1%產率，69.1%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.69 (s, 1H), 9.21 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29- 7.17 (m, 1H), 7.08- 6.89 (m, 2H), 4.93 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.30- 3.20 (m, 1H), 3.19- 2.88 (m, 3H), 2.53- 2.08 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 444.1 [M+H]+ 。步驟 3 ：[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-4-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -8- 基 ]- 嗎啉基 - 甲酮 (I-262)
Figure 02_image2565
向2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲酸(50 mg，77.91 µmol，1當量)、嗎啉(20.36 mg，233.74 µmol，20.57 µL，3當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (35.55 mg，93.50 µmol，1.2當量)及TEA (23.65 mg，233.74 µmol，32.53 µL，3當量)。將混合物在15℃下攪拌12小時。反應混合物藉由添加水(50 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：DuraShell 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：32%-62%，7 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-嗎啉基-甲酮(15.18 mg，25.93 µmol，33.2%產率，100%純度，2HCl，[α]24.3 D = +20.863 (MeOH，c = 0.059 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.90 (dd,J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.99- 6.93 (m, 1H), 4.99- 4.92 (m, 1H), 3.81 (s, 8H), 3.29 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.17- 2.91 (m, 3H), 2.46- 2.23 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 513.3 [M+H]+ 。實例 199 合成 I-263a 、 I-263b 及 I-263c
Figure 02_image2567
合成流程 ：
Figure 02_image2569
步驟 1 ：(2S )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-1,2,3,4- 四氫環戊并 [b] 吲哚 -2- 胺 (I-263a) 及 (2R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8- 異丙基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-1,2,3,4- 四氫環戊并 [b] 吲哚 -2- 胺 (I-263b)
Figure 02_image2571
向4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(120 mg，391.62 μmol，1當量)及1,2,3,4-四氫環戊并[b]吲哚-2-胺(67.45 mg，391.62 μmol，1當量)於i -PrOH (10 mL)中之溶液中添加DIEA (404.91 mg，3.13 mmol，545.71 μL，8當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時且濃縮，得到N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-異丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-1,2,3,4-四氫環戊并[b]吲哚-2-胺(120 mg，274.65 μmol，70.1%產率，97.8%純度)，藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm×30 mm，5 mm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：40%-40%)來分離，得到峰1及峰2。峰1在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：68%-98%，8 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之對映異構體(31.51 mg，62.97 μmol，16.1%產率，100.0%純度，2HCl，SFC：Rt = 5.092，ee = 99.41%，[α]24.5 D = + 37.706 (MeOH，c = 0.093g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.94 (s, 1H), 9.43-9.40 (m, 2H), 8.71 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.03 (dd,J = 6.6, 13.9 Hz, 1H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 428.2 [M+H]+ 。峰2在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：68%-98%，8 min)來純化。凍乾所需溶離份，得到呈黃色固體狀之另一對映異構體(24.54 mg，49.04 μmol，12.5%產率，100.0%純度，2HCl，SFC：Rt = 6.749，ee = 99.76%，[α]24.6 D = - 41.018 (MeOH，c = 0.087g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.43-9.40 (m, 2H), 8.71 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02-6.95 (m,J = 7.0, 15.1 Hz, 2H), 5.67-5.60 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.24-3.21 (m,J = 7.2, 14.1 Hz, 2H), 3.04-2.99 (dd,J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 428.2 [M+H]+ 。實例 200 合成 I-264
Figure 02_image2573
I-264 合成流程 ：
Figure 02_image2575
步驟 1 ：(3R )-3-[ 第三丁氧羰基 -(8- 異丙基 -2- 甲基硫基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2577
向(3R )-N -(8-異丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(300 mg，726.08 µmol，1當量)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加DMAP (266.12 mg，2.18 mmol，3當量)及Boc2 O (950.78 mg，4.36 mmol，1.00 mL，6當量)。將混合物在110℃下攪拌10小時。向混合物添加Boc2 O (950.78 mg，4.36 mmol，1.00 mL，6當量)。將混合物在110℃下再攪拌16小時。濃縮混合物。粗物質經矽膠管柱層析法(純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.7)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(420 mg，637.71 µmol，87.8%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.10-8.04 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.76-4.74 (m, 1H), 3.33-2.97 (m, 5H), 2.59-2.51 (m, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.24-2.26 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 593.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：(3R )-3-[ 第三丁氧羰基 -(8- 異丙基 -2- 甲基亞磺醯基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2579
向(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(400 mg，607.34 µmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(373.37 mg，607.34 µmol，1當量)。將混合物在15℃下攪拌3小時。在過濾後，向濾液添加EtOAc (80 mL)且藉由添加飽和Na2 SO3 溶液(50 mL)淬滅。水層用EtOAc (30 mL×3)萃取且經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 10/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.2)純化，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙基-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(250 mg，403.70 µmol，66.5%產率，98.3%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.40 (td,J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 3.34-3.01 (m, 4H), 2.94 (d,J = 2.7 Hz, 3H), 2.43 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.45-1.29 (m, 15H)；ES-LCMSm/z 631.3 [M+Na]+ .步驟 3 ：(3R )-3-[[8- 異丙基 -2-(1- 哌啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ] 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫咔唑 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image2581
在微波下照射(3R )-3-[第三丁氧羰基-(8-異丙基-2-甲基亞磺醯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(100 mg，161.48 µmol，1當量)及哌啶(172.44 mg，2.03 mmol，0.2 mL，12.54當量)於t -BuOH (1 mL)中之溶液且在120℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[[8-異丙基-2-(1-哌啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(80 mg，137.44 µmol，85.1%產率，91.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.60-4.59 (m, 1H), 3.79 (d,J = 4.6 Hz, 4H), 3.35 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 3.27-3.14 (m, 3H), 3.02 (td,J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 2.72 (dd,J = 7.7, 14.6 Hz, 1H), 2.25 (br s, 1H), 2.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 1.54-1.39 (m, 12H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 530.4 [M+H]+ 。步驟 4 ：(3R )-N -[8- 異丙基 -2-(1- 哌啶基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-264)
Figure 02_image2583
將(3R )-3-[[8-異丙基-2-(1-哌啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]胺基]-1,2,3,4-四氫咔唑-9-甲酸第三丁酯(80 mg，137.44 µmol，1當量)及TFA (1.12 g，9.83 mmol，728.00 µL，71.54當量)於DCM (5 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Agela ASB 150×25 mm×5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：50%-80%，8 min)來純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之(3R )-N -[8-異丙基-2-(1-哌啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(34.59 mg，71.55 µmol，52.1%產率，96.4%純度，HCl；旋光度：[α]22.2 D = + 82.409，(MeOH，c = 0.096 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 1.74 (br s, 6H), 1.31 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 430.3 [M+H]+ 。實例 201 合成 I-265
Figure 02_image2585
I-265 合成流程 ：
Figure 02_image2587
步驟 1 ：2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-4-[[(3R )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 基 ] 胺基 ] 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -8- 甲醯胺 (I-265)
Figure 02_image2589
將2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲腈(170 mg，396.53 µmol，1當量)於HCl/MeOH (4 M MeOH溶液，30 mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.11)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-基]胺基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醯胺(60 mg，135.61 µmol，34.2%產率，100%純度，[α]23.7 D = +21.368 (MeOH，c = 0.088 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.56-9.41 (m, 2H), 8.78-8.67 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.23-2.77 (m, 4H), 2.22 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 443.1 [M+H]+ 。實例 202 合成 I-267
Figure 02_image2591
I-267 合成流程 ：
Figure 02_image2593
步驟 1 ： N -[[4-( 三氟甲基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ] 硫代胺甲醯基 ] 胺基甲酸乙酯
Figure 02_image2595
將4-(三氟甲基)-1H -吡唑-5-胺鹽酸鹽(1 g，4.46 mmol，1當量，HCl)及N -(硫酮基亞甲基)胺基甲酸乙酯(585.47 mg，4.46 mmol，1當量)於DCM (10 mL)及DMF (10 mL)中之溶液在20℃下攪拌2.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之殘餘物N -[[4-(三氟甲基)-1H -吡唑-5-基]硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(1.1 g，3.90 mmol，87.3%產率，粗物質純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.52 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.21 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 (t,J = 7.0 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 283.0 [M+H]+ 。步驟 2 ：2- 硫酮基 -8-( 三氟甲基 )-1H - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 酮
Figure 02_image2597
向N -[[4-(三氟甲基)-1H -吡唑-5-基]硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(1.1 g，3.90 mmol，1當量)於CH3 CN (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.62 g，11.69 mmol，3.0當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。反應混合物藉由AcOH溶液(6 mL)淬滅，用H2 O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用EtOAc/PE (2 mL/10 mL)稀釋，過濾且收集固體，得到呈黃色固體狀之2-硫酮基-8-(三氟甲基)-1H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(900 mg，3.33 mmol，85.4%產率，87.3%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.65 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 237.0 [M+H]+ 。步驟 3 ：2- 甲基硫基 -8-( 三氟甲基 )-3H - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 酮
Figure 02_image2599
向2-硫酮基-8-(三氟甲基)-1H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(900 mg，3.33 mmol，1當量)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加NaOH (266.12 mg，6.65 mmol，2當量)於H2 O (6 mL)中之溶液且接著逐滴添加MeI (472.20 mg，3.33 mmol，207.11 μL，1當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。反應混合物用1N HCl溶液(10 mL)酸化且在減壓下濃縮以移除EtOH，形成固體，過濾且收集固體，得到呈黃色固體狀之2-甲基硫基-8-(三氟甲基)-3H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(800 mg，3.00 mmol，90.2%產率，93.8%純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.16 (s, 1H), 2.64 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 251.1 [M+H]+ 。步驟 4 ：4- 氯 -2- 甲基硫基 -8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪
Figure 02_image2601
將2-甲基硫基-8-(三氟甲基)-3H -吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(200 mg，749.80 μmol，1當量)及DIEA (290.72 mg，2.25 mmol，391.80 μL，3.0當量)於POCl3 (34.43 g，224.55 mmol，20.87 mL，299.47當量)中之溶液在N2 氛圍下在130℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黑棕色油狀之4-氯-2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(200 mg，744.47 μmol，99.3%產率，粗物質純度)，其未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.29 (s, 1H), 2.66-2.64 (m, 3H)。步驟 5 ：(3R )-N -[2- 甲基硫基 -8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺
Figure 02_image2603
向4-氯-2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(200 mg，744.47 μmol，1當量)及(3R )-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(166.39 mg，893.37 μmol，1.2當量)於ACN (10 mL)中之溶液中添加DIEA (962.18 mg，7.44 mmol，1.30 mL，10當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.32)純化，得到呈棕色油狀之產物(3R )-N -[2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(150 mg，353.10 μmol，47.4%產率，98.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.47 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.08 (m, 2H), 6.65 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.31 (dd,J = 5.4, 15.4 Hz, 1H), 3.03-2.84 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 419.1 [M+H]+ 。步驟 6 ：(3R )-N -[2-(5- 氟 -3- 吡啶基 )-8-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 ]-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-267)
Figure 02_image2605
向(3R )-N -[2-甲基硫基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(100 mg，235.40 μmol，1當量)及(5-氟-3-吡啶基)
Figure 107113564-A0305-003-139
酸(99.51 mg，706.20 μmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (27.20 mg，23.54 μmol，0.1當量)及噻吩-2-羰基氧基銅(89.78 mg，470.80 μmol，2.0當量)。混合物用N2 淨化1分鐘且在微波下在120℃下攪拌5小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.38)及製備型HPLC (管柱：DuraShell 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：45%-75%，8 min)純化，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之產物(3R )-N -[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(36.04 mg，66.30 μmol，28.2%產率，99.4%純度，2HCl，旋光度：([α]24.3 D = +51.474，(MeOH，c=0.048 g/100mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.48 (br s, 1H), 8.71 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 4.91 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 468.2 [M+H]+ 。實例 203 合成 I-270
Figure 02_image2607
I-270 合成流程 ：
Figure 02_image2609
步驟 1 ：5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 嘧啶
Figure 02_image2611
將5-溴嘧啶(1 g，6.29 mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1.76 g，6.93 mmol，1.10當量)、Pd(dppf)Cl2 . CH2 Cl2 (513.66 mg，628.99 µmol，0.1當量)、KOAc (1.85 g，18.87 mmol，3當量)於1,4-二噁烷(40 mL)及DMF (10 mL)中之混合物在N2 氛圍下在100℃下攪拌2小時。濃縮混合物。殘餘物經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.23)純化，得到呈紅色油狀之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶(1.5 g，5.82 mmol，92.6%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.25 (s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 1.33 (s, 12H)。步驟 2 ：(3R )-N -(8- 異丙基 -2- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a][1,3,5] 三嗪 -4- 基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H - 咔唑 -3- 胺 (I-270)
Figure 02_image2613
將(3R )-N -(8-異丙基-2-甲基硫基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(150 mg，351.57 µmol，1當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)嘧啶(271.66 mg，1.05 mmol，3當量)、Pd2 (dba)3 (32.19 mg，35.16 µmol，0.1當量)及噻吩-2-羰基氧基銅(I) (134.08 mg，703.15 µmol，2當量)於1,4-二噁烷(4 mL)中之混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌12小時。濃縮混合物，得到粗物質，其經矽膠管柱層析法(PE/EtOAc = 1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)純化，得到灰色固體，用MeCN/H2 O/DMF (3/1/0.5，10 mL)形成漿液。過濾後，濾餅用MeCN (10 mL×3)洗滌且在真空下乾燥，得到呈灰色固體狀之(3R )-N -(8-異丙基-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-胺(42.34 mg，99.74 µmol，28.4%產率，100%純度，[α]24.5 D = +83.175 (DMSO，c = 0.102 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ ppm 10.75 (s, 1H), 9.57 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.31 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMSm/z 425.2 [M+H]+ 。 雖然已描述本發明之多個實施例，但顯而易知，可改變基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇應由隨附申請專利範圍而非藉助於實例表示之特定實施例界定。
圖1 描繪展示本文所述之化合物對IL22及cyp1a1 RNA表現水準之抑制的圖。 圖2 描繪展示藉由用本文所述之化合物處理活化T細胞，減少IL-22蛋白質(頂部)及增加IL-2(底部)之圖。 圖3 描繪展示用媒劑、本文所述之化合物、抗PD-1及其組合進行之CT26功效研究的圖。 圖4 描繪展示用媒劑、本文所述之化合物、抗PD-1及其組合進行之B16-IDO功效研究的圖。
Figure 107113564-A0101-11-0001-1

Claims (26)

  1. 一種選自式IX-a、IX-b及IX-c中之任一者的化合物：
    Figure 107113564-A0305-02-0386-1
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；Rx、Ry及Rz各獨立地選自R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或同一碳上之兩個Ry一起形成=O或=S；各R獨立地為氫、氘，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環；或同一氮上之兩個R連同插入原子一起形成除氮之外具有1-2個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳族環；在價數允許時，各p獨立地為0、1或2；各m獨立地為1、2、3或4；且各n獨立地為1、2、3、4或5。
  2. 一種選自式X-a、X-b、X-c、X-d、X-e、X-f、X-g、X-h及X-i中之任一者的化合物：
    Figure 107113564-A0305-02-0387-2
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係N或CH；Rx、Ry及Rz各獨立地選自R、鹵素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或同一碳上之兩個Ry一起形成=O或=S；各R獨立地為氫、氘，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-8員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基、8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜 環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環；或同一氮上之兩個R連同插入原子一起形成除氮之外具有1-2個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳族環；在價數允許時，各p獨立地為0、1或2；各m獨立地為1、2、3或4；且各n獨立地為1、2、3、4或5。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物係選自式XI-a、XI-b、XI-c、XI-d、XI-e、XI-f、XI-g、XI-h及XI-i中之任一者：
    Figure 107113564-A0305-02-0388-4
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物，其中該化合物係選自式XII-a、XII-b及XI-c中之任一者：
    Figure 107113564-A0305-02-0389-6
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項2之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 107113564-A0305-02-0389-5
    Figure 107113564-A0305-02-0390-7
    Figure 107113564-A0305-02-0391-8
    Figure 107113564-A0305-02-0392-9
    Figure 107113564-A0305-02-0393-10
    Figure 107113564-A0305-02-0394-11
    Figure 107113564-A0305-02-0395-12
    Figure 107113564-A0305-02-0396-13
    Figure 107113564-A0305-02-0397-14
    Figure 107113564-A0305-02-0398-15
    Figure 107113564-A0305-02-0399-16
    Figure 107113564-A0305-02-0400-17
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項2之化合物，其中該化合物係選自
    Figure 107113564-A0305-02-0400-18
    Figure 107113564-A0305-02-0401-19
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 一種組合物，其包含如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  8. 一種組合物，其包含如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  9. 一種組合物，其包含如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  10. 一種化合物，其中該化合物為
    Figure 107113564-A0305-02-0402-24
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種組合物，其包含如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  12. 一種化合物，其中該化合物為
    Figure 107113564-A0305-02-0402-21
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種組合物，其包含如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  14. 一種化合物，其中該化合物為
    Figure 107113564-A0305-02-0403-22
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種組合物，其包含如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  16. 一種化合物，其中該化合物為
    Figure 107113564-A0305-02-0403-23
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種組合物，其包含如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  18. 一種如請求項1至6、10、12、14及16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項7至9、11、13、15及17中任一項之組合物的用途，其係用於製備用於治療有需要患者的AHR介導之病症的藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該AHR介導之病症為癌症。
  20. 如請求項18之用途，其中該AHR介導之病症為發炎性病症。
  21. 如請求項19之用途，其中該癌症係選自膀胱癌、黑色素瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、肺癌、腎癌、胃癌、食道癌及急性骨髓性白血病(AML)。
  22. 如請求項21之用途，其中該癌症係膀胱癌。
  23. 如請求項18之用途，其中該藥劑係與抗癌劑、細胞毒素或化學治療劑組合投與。
  24. 如請求項18之用途，其中該藥劑係與免疫腫瘤學藥劑組合投與。
  25. 如請求項24之用途，其中該免疫腫瘤學藥劑係PD-1拮抗劑。
  26. 如請求項24之用途，其中該藥劑係在該免疫腫瘤學藥劑投與之前、或同時、或之後投與。
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