JP2017537954A - ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの製剤 - Google Patents

２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの製剤 Download PDF

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Abstract

２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、包接化合物もしくは溶媒和物の医薬組成物及び剤形が提供される。また、かかる医薬組成物または剤形を使用して、哺乳動物にて、ＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害などの種々の障害を治療、管理または予防する方法も提供される。更に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの塩及びかかる塩の調製方法が提供される。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１５年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／１９６，０４４号及び２０１４年１２月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０９２，５３７号の利益を主張するものであり、各出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。
１．分野
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの医薬組成物、剤形及び塩が本明細書にて提供される。当該医薬組成物、剤形及び塩の使用方法についても本明細書にて提供される。
２．背景
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因または結果との関連は、２０年以上にわたって知られている。そのため、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている（Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１：３０９−３１５（２００２），Ｇａｅｓｔｅｌｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４：２２１４−２２３（２００７）；Ｇｒｉｍｍｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．９（１２）：９５６−９７０（２０１０）参照）。がんならびに関節リウマチ及び乾癬を含む慢性炎症性疾患などの多種多様な疾患の治療において、様々なプロテインキナーゼ阻害薬が臨床的に使用されている（Ｃｏｈｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８：５００１−５０１０（２００１）；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１６７（２００５）参照）。
ＪＮＫは、遍在的に発現するセリン／スレオニンキナーゼであり、ＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ）及びｐ３８とともに、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーに属する（Ｋｙｒｉａｋｉｓ ＪＭ，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（４８）：ｐｅ１（２０００）；Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ ＡＪ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（１）：ｐｅ１（１９９９）；Ｓｃｈｒａｍｅｋ Ｈ，Ｎｅｗｓ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．１７：６２−７（２００２）；Ｉｃｈｉｊｏ Ｈ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８（４５）：６０８７−９３（１９９９））。ＭＡＰＫは、細胞表面から核へのシグナル伝達の重要なメディエーターであり、リン酸化カスケードを使用して、転写因子を含む選択された細胞内タンパク質をリン酸化することにより、外部刺激に対する細胞の協調的な応答をもたらす。更に、ＪＮＫはまた、核外タンパク質、例えば、ＩＲＳ−１及びＢｃｌ−２ファミリーメンバーをリン酸化する（Ｄａｖｉｓ ＲＪ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．９（１１）：４７０−４７３（１９９４）；Ｓｅｇｅｒ Ｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．；９（９）：７２６−３５（１９９５）；Ｆａｎｇｅｒ ＧＲ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．；７（１）：６７−７４（１９９７））。
プロテインキナーゼ経路の複雑性及び様々なプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間の関係と相互作用の複雑性の解明により、多数のキナーゼまたは多数のキナーゼ経路に対して有益な活性を有するプロテインキナーゼ調節薬、制御薬または阻害薬として作用できる医薬品の開発の重要性が注目されている。
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドと化学的に命名される化合物（あるいは、２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−［［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミドと命名される）及びその互変異性体は、２０１３年１月３１日に公開された米国特許出願公開第２０１３／００２９９８７号及び国際公開第２０１２／１４５５６９号に開示されている（それぞれの全体を参照により本明細書に援用する）。
医薬化合物の製剤化の特定及び選択は、製剤の変更が種々の物理的及び化学的性質に影響を与えることがあり、他の重要な医薬品特性のなかでも、安全性、加工性、安定性、溶解性及びバイオアベイラビリティに利点または欠点をもたらし得ることから、複雑である。
特に、医薬化合物の製剤化に使用される様々な賦形剤は、製造工程に重大な影響を与えることがあり、流動性（例えば、ブレンド流動性）、硬度、圧縮性、粘着性、フィルミング及びキャッピングなどの特性が、使用される賦形剤の性質及び量から影響を受けることがある。
本出願の第２セクションにおける参考文献の引用または特定は、いかなるものも、当該参考文献が本出願に先行する技術であることの自認を構成するものではない。
３．概要
本明細書にて提供されるのは、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドという名称を有する（あるいは、２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−［［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミドと呼ばれる）（化合物１）
Figure 2017537954
 またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、水和物、包接化合物もしくは溶媒和物（本明細書中、総称して「化合物Ａ」と呼ぶ）を含む、医薬組成物及び剤形である。
更に、本明細書にて提供されるのは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩（トシル酸塩）、メタン硫酸塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）、フマル酸塩及びクエン酸塩を含む、化合物１の薬学的に許容される塩である。
更に、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療または予防するために、化合物Ａの医薬組成物及び剤形を使用するための方法である。また、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療する方法にて使用するための化合物Ａの医薬組成物である。また、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療する方法にて使用するための化合物Ａの剤形である。また、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を予防する方法にて使用するための化合物Ａの医薬組成物である。また、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載されるようなＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を予防する方法にて使用するための化合物Ａの剤形である。いくつかの実施形態において、疾患または障害には、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、疾患または障害には、本明細書に記載される、肝線維化障害、または糖尿病及び／もしくは肝線維化障害につながるメタボリック症候群が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、疾患または障害は、肝線維化障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、糖尿病である。別の実施形態において、疾患または障害は、肝線維化障害につながるメタボリック症候群である。
また、当該塩の調製、単離及び特性決定の方法も提供される。
本実施形態は、発明を実施するための形態及び非限定的な実施形態の例示が意図された実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。
４．図面の簡単な説明
化合物１の組成物の湿式造粒法のためのプロセス及び装置を示す。
０．１ＮのＨＣｌにおける化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。
０．０１ＮのＨＣｌにおける化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。
ｐＨ４．５の水溶液における化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。
化合物１のカプセル剤及び錠剤のイヌにおける薬物動態（ＰＫ）データを示す。
ＡＣＮ（先に形態Ｃと命名されたもの）、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ（先に形態Ｃと命名されたもの）、ＥｔＯＡｃ（先に形態Ｇと命名されたもの）またはアセトン（先に形態Ｂと命名されたもの）から単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨＣｌ塩の形態１〜４のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）パターンを重ねた図（上から下）を示す。遊離塩基の形態Ａ（図６〜１３、１６〜２９中、出発物質と名付けたもの）、形態Ｂ、形態Ｃ及び形態Ｇは、２０１４年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／９３３，６３６号及び２０１４年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０２５，１６１号にて既に記載されたものである。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨＣｌ塩の形態１〜４のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨ２ＳＯ４塩の形態１〜２のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨ２ＳＯ４塩の形態１〜２のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨ３ＰＯ４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＨ３ＰＯ４塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＬ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＬ−酒石酸塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
アセトンから調製された化合物１のＬ−酒石酸塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
アセトンから調製された化合物１のＬ−酒石酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ヘキサン、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＬ−乳酸塩の形態１〜２のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ヘキサン、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のＬ−乳酸塩の形態１〜２のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＭｅＮＯ２、ＥｔＯＡｃまたはＩＰＡから単離された化合物１のＬ−リンゴ酸塩の形態１〜４のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＭｅＮＯ２、ＥｔＯＡｃまたはＩＰＡから単離された化合物１のＬ−リンゴ酸塩の形態１〜４のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ２、ヘキサンまたはＭｅＯＡｃから単離された化合物１のＬ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ２、ヘキサンまたはＭｅＯＡｃから単離された化合物１のＬ−リンゴ酸塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、ならびにＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のコハク酸塩の形態１〜２及びその混合物のＸＲＰＤパターンを重ねた図を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、ならびにＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のコハク酸塩の形態１〜２及びその混合物のラマンスペクトルを重ねた図を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＭｅＮＯ２、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のトシル酸塩の形態１〜３のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ、ＭｅＮＯ２、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のトシル酸塩の形態１〜３のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のメシル酸塩の形態１〜２のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、及びＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１のメシル酸塩の形態１〜２のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、ならびにＡＣＮから単離されたフマル酸塩及びＭｅＮＯ２から単離されたベシル酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンから単離された化合物１（遊離塩基）、形態Ａ（出発物質）、ＡＣＮから単離されたフマル酸塩及びＭｅＮＯ２から単離されたベシル酸塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
Ｌ−乳酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｈ３ＰＯ４塩、Ｈ２ＳＯ４塩、ＨＣｌ塩及び化合物１（遊離塩基）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＨＣｌ塩、Ｈ２ＳＯ４塩、Ｈ３ＰＯ４塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−乳酸塩及び化合物１（遊離塩基）の顕微鏡写真（左から右、上から下）を示す。
化合物１（遊離塩基）、ＨＣｌ塩、Ｈ２ＳＯ４塩、Ｈ３ＰＯ４塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩及びＬ−乳酸塩のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
化合物１（遊離塩基）、ＨＣｌ塩、Ｈ２ＳＯ４塩、Ｈ３ＰＯ４塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩及びＬ−乳酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
化合物１のＨＣｌ塩の形態２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のＨ２ＳＯ４塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のＨ３ＰＯ４塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のＬ−酒石酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のＬ−リンゴ酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１のＬ−乳酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
Ｌ−乳酸塩の加熱前及び加熱後の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
化合物１のＨＣｌ塩のＤＶＳサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩、ＤＶＳ後のＨＣｌ塩、水中のＨＣｌ塩及び人工胃液（ＳＧＦ）中のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
化合物１のＨ２ＳＯ４塩のＤＶＳサーモグラムを示す。
Ｈ２ＳＯ４塩、ＤＶＳ後のＨ２ＳＯ４塩、水中のＨ２ＳＯ４塩及びＳＧＦ中のＨ２ＳＯ４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
化合物１のＨ３ＰＯ４塩のＤＶＳサーモグラムを示す。
Ｈ３ＰＯ４塩、ＤＶＳ後のＨ３ＰＯ４塩、水中のＨ３ＰＯ４塩及びＳＧＦ中のＨ３ＰＯ４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
化合物１のＬ−酒石酸塩のＤＶＳサーモグラムを示す。
５０℃で３時間予熱した後の化合物１のＬ−酒石酸塩のＤＶＳサーモグラム（上から下）を示す。
Ｌ−酒石酸塩、ＤＶＳ後のＬ−酒石酸塩、５０℃で３時間予熱後のＤＶＳ後のＬ−酒石酸塩、水中のＬ−酒石酸塩及びＳＧＦ中のＬ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
化合物１のＬ−リンゴ酸塩のＤＶＳサーモグラムを示す。
Ｌ−リンゴ酸塩、ＤＶＳ後のＬ−リンゴ酸塩、水中のＬ−リンゴ酸塩及びＳＧＦ中のＬ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
化合物１のＬ−乳酸塩のＤＶＳサーモグラムを示す。
Ｌ−乳酸塩、ＤＶＳ後のＬ−乳酸塩、水中のＬ−乳酸塩及びＳＧＦ中のＬ−乳酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＳＧＦ中のＬ−Ｈ２ＳＯ４塩、ＳＧＦ中のＬ−リンゴ酸塩、ＳＧＦ中のＬ−酒石酸塩、Ｈ３ＰＯ４塩、ＳＧＦ中のＬ−乳酸塩、ＳＧＦ中の化合物１（遊離塩基）、ＳＧＦ中のＨＣｌ塩、ＨＣｌ塩及び水中のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＨＣｌ塩、８０℃で２週間保存したＨＣｌ塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
ＨＣｌ塩の形態４、形態３、形態５、形態６、形態１及び形態２のラマンスペクトルを重ねた図（上から下）を示す。
ＨＣｌ塩の形態７、形態６、形態５、形態４、形態３、形態２及び形態１のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
４０℃／７５％相対湿度下で２週間保存したＨＣｌ塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態６のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを示す。
ＨＣｌ塩の形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。
Ｈ２ＳＯ４塩、８０℃で２週間保存したＨ２ＳＯ４塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨ２ＳＯ４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
Ｈ３ＰＯ４塩、８０℃で２週間保存したＨ３ＰＯ４塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨ３ＰＯ４塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
Ｌ−酒石酸塩、８０℃で２週間保存したＬ−酒石酸塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
Ｌ−酒石酸塩のＸＲＰＤ−ＤＳＣパターンを重ねた図を示す。
Ｌ−酒石酸塩の加熱前及び１３０℃まで加熱した後のＸＲＰＤパターンを重ねた図を示す。
Ｌ−リンゴ酸塩、８０℃で２週間保存したＬ−リンゴ酸塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
Ｌ−乳酸塩、８０℃で２週間保存したＬ−乳酸塩、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ−乳酸塩のＸＲＰＤパターンを重ねた図（上から下）を示す。
８０℃で２週間保存した化合物１（遊離塩基）、化合物１（遊離塩基）、及び８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存した化合物１（遊離塩基）のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。
８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨＣｌ塩、８０℃で２週間保存したＨＣｌ塩、及びＨＣｌ塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。
８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨ２ＳＯ４塩、８０℃で２週間保存したＨ２ＳＯ４塩、及びＨ２ＳＯ４塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。
８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＨ３ＰＯ４塩、８０℃で２週間保存したＨ３ＰＯ４塩、及びＨ３ＰＯ４塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。
８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ−酒石酸塩、８０℃で２週間保存したＬ−酒石酸塩、及びＬ−酒石酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。
８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ−リンゴ酸塩、８０℃で２週間保存したＬ−リンゴ酸塩、及びＬ−リンゴ酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。
８０℃、７５％相対湿度下で２週間保存したＬ−乳酸塩、８０℃で２週間保存したＬ−乳酸塩、及びＬ−乳酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムを重ねた図（上から下）を示す。
ＨＣｌ塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態４のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態５のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態６のＸＲＰＤパターンを示す。
ＨＣｌ塩の形態７のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｈ２ＳＯ４塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｈ２ＳＯ４塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
８０℃／７５％の相対湿度条件下に２週間保存した場合の、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１から得たＨ２ＳＯ４塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｈ３ＰＯ４塩のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｌ−乳酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｌ−乳酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｌ−酒石酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｌ−酒石酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態４のＸＲＰＤパターンを示す。
コハク酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
コハク酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
トシル酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
トシル酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
トシル酸塩の形態３のＸＲＰＤパターンを示す。
メシル酸塩の形態１のＸＲＰＤパターンを示す。
メシル酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。
ベシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
フマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
化合物１の多重投与（ｑｄ×６日）（パート１）後の健康な対象における化合物１の相加平均（±標準偏差）血漿中濃度を示す。
化合物１の試験における絶食状態及び摂食状態下での化合物１の単回投与（パート２）後の健康な対象における化合物１の相加平均（±標準偏差）血漿中濃度を示す。
絶食状態下での化合物１の単回投与（パート２）後の健康な対象における化合物１の相加平均（±標準偏差）血漿中濃度を示す。
化合物１の２００ｍｇ単回投与（パート２、処置Ｄ）後の健康な対象における化合物１の全血中濃度に対する血漿中濃度を示す。
ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−Ｊｕｎ積分光学濃度スコアのベースラインに対する個々の百分率を示す。
個々のｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−Ｊｕｎ免疫組織化学組織学スコアのベースラインからの変化を示す。
５．詳細な説明
５．１．定義
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基（無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性の酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例には、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当該技術分野においてよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）ｏｒ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、キラル中心を１つ有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２つ有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、または約９７重量％超の当該化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含む。化合物は、キラル中心を有し得、エナンチオマーまたはジアステレオマー及びこれらの混合物を含むラセミ化合物として生じ得る。このような異性体は全て、その混合物を含め、本明細書にて開示される実施形態の範囲に含まれる。かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用及びこれらの形態の混合物の使用は、本明細書にて開示される実施形態に包含される。例えば、特定の化合物のエナンチオマーを等量または不等量で含む混合物を、本明細書にて開示される方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することもできるし、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して分割することもできる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
また、化合物は、Ｅ異性体及びＺ異性体またはこれらの混合物、ならびにシス異性体及びトランス異性体またはこれらの混合物を含み得ることにも留意されたい。ある特定の実施形態において、化合物は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態において、化合物は、シス異性体及びトランス異性体の混合物である。
本出願で使用されるとき、また本明細書及び添付される特許請求の範囲において、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、別段の明確な指示がない限り、単数の指示対象のみならず複数の指示対象を包含する。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「約」及び「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の投与量、量または重量パーセントに関して使用される場合、明記された投与量、量または重量パーセントから得られるものと同等の薬理作用を与えることが当業者によって認識される投与量、量または重量パーセントを意味する。ある特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用されるとき、明記された投与量、量または重量％の３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内または５％以内の投与量、量または重量パーセントが企図される。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「純粋」である結晶、すなわち、他の結晶性固体も非晶質固体も実質的に含まない結晶は、約１０重量％未満の１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体、約５重量％未満の１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体、約３重量％未満の１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体、または約１重量％未満の１つ以上の他の結晶性固体もしくは非晶質固体を含む。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「実質的に物理的に純粋」である固体形態とは、他の固体形態を実質的に含まないものである。ある特定の実施形態において、実質的に物理的に純粋である結晶形態は、重量基準で、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％または０．０１％未満の１つ以上の他の固体形態を含む。他の固体形態の検出は、限定するものではないが、回折分析、熱分析、元素燃焼分析及び／または分光学的分析を含む、当業者に明らかな任意の方法によって実施できる。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、「実質的に化学的に純粋」である固体形態とは、他の化学化合物（すなわち、化学的不純物）を実質的に含まないものである。ある特定の実施形態において、実質的に化学的に純粋である固体形態は、重量基準で、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％または０．０１％未満の１つ以上の他の化学化合物を含む。他の化学化合物の検出は、限定するものではないが、例えば、質量分析、分光学的分析、熱分析、元素燃焼分析及び／またはクロマトグラフ分析などの化学的分析法を含む、当業者に明らかな任意の方法によって実施できる。
本明細書で使用されるとき、また特に指定のない限り、別の化学化合物、固体形態または組成物を「実質的に含まない」化学化合物、固体形態または組成物とは、当該化合物、固体形態または組成物が、ある特定の実施形態において、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％０．１％、０．０５％または０．０１重量％未満の他の化合物、固体形態または組成物を含むことを意味する。
特に指定のない限り、「溶媒和物」及び「溶媒和された」という用語は、本明細書で使用されるとき、溶媒を含む物質の固体形態を指す。「水和物」及び「水和された」という用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形体」とは、特定の溶媒和物組成物に固体形態が２つ以上存在することを指す。同様に、「水和物の多形体」とは、特定の水和物組成物に固体形態が２つ以上存在することを指す。本明細書で使用される「脱溶媒和された溶媒和物」という用語は、溶媒和物から溶媒を除去することによって生成され得る物質の固体形態を指す。本明細書で使用される「溶媒和物」及び「溶媒和された」という用語は、塩、共結晶または分子錯体の溶媒和物も指し得る。本明細書で使用される「水和物」及び「水和された」という用語は、塩、共結晶または分子錯体の溶媒和物も指し得る。
「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の濃度は、化合物が存在する環境に依存し、例えば、その化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるのかに応じて異なり得る。例えば、ピラゾールは、水溶液中で、以下の異性体を示し得、これらは互いが互変異性体と呼ばれる。
Figure 2017537954
当業者であれば容易に理解するように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示し得ることから、化合物１の全ての互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。
化合物１は、１つ以上の原子において、非天然の比率の原子同位体を含有し得ることにも留意されたい。例えば、化合物１は、例えば、トリチウム（３Ｈ）または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識してもよいし、重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、または窒素１５（１５Ｎ）などで同位体濃縮してもよい。本明細書で使用されるとき、「同位体置換体」は、同位体濃縮された化合物である。「同位体濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成ではない同位体組成を有する原子を指す。また、「同位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成ではない同位体組成を有する原子を少なくとも１つ含有する化合物も指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子についての各同位体の存在量を指す。放射性標識された化合物及び同位体濃縮された化合物は、治療薬（例えば、がん及び炎症の治療薬）、研究試薬（例えば、結合アッセイ試薬）及び診断薬（例えば、インビボ造影剤）として有用である。化合物１及び／または化合物Ａの同位体変形は、放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書にて提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、化合物１の同位体置換体が提供され、例えば、同位体置換体は、重水素、炭素１３または窒素１５で濃縮された化合物１及び／または化合物Ａである。
特に指定のない限り、本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の成分（複数可）を（指定がある場合は、特定の量（複数可）で）含む生成物に加え、特定の成分（複数可）の特定の量（複数可）での組み合わせから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、製剤中の希釈剤、賦形剤または担体が、その製剤の他の成分（複数可）と適合性がなければならず、その受容者にとって有害であってはならないことを意味する。
「ＪＮＫ」とは、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２またはＪＮＫ３遺伝子によって発現されるタンパク質またはそのアイソフォームを意味する（Ｇｕｐｔａ，Ｓ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｔ．，Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ，Ａ．Ｊ．，Ｃａｖａｎａｇｈ，Ｊ．，Ｓｌｕｓｓ，Ｈ．Ｋ．，Ｄｅｒｉｊａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ．１５：２７６０−２７７０（１９９６））。
本明細書で使用される「治療すること」とは、障害、疾患もしくは病態の全体的もしくは部分的な緩和、または障害、疾患もしくは病態に関連する症状のうちの１つ以上の全体的もしくは部分的な緩和、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化の鈍化もしくは停止、または障害、疾患もしくは病態自体の原因（複数可）の改善もしくは根絶を意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に記載されるＪＮＫ経路の阻害によって治療可能または予防可能な病態である。別の実施形態において、障害は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡から選択される。更に別の実施態様において、障害は、肝線維化障害、または糖尿病及び／もしくは肝線維化障害につながるメタボリック症候群である。いくつかの実施形態において、障害は、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞がんまたは肝線維症（慢性もしくは反復性アルコール摂取（アルコール性肝炎）、感染症（例えば、ＨＣＶなどのウイルス感染）、肝移植または薬物性肝障害（例えば、アセトアミノフェン毒性）と同時発症するもの）などの肝線維化障害である。いくつかの実施形態において、「治療すること」とは、糖尿病もしくは肝線維化障害につながるメタボリック症候群に関連する障害、疾患もしくは病態もしくは症状（非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝炎もしくは肝硬変など）の全体的もしくは部分的な緩和、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化の鈍化もしくは停止を意味する。一実施形態において、症状は、黄疸である。
本明細書で使用される「予防すること」とは、障害、疾患もしくは病態の発症、再発もしくは拡大を全体的もしくは部分的に遅延させる及び／もしくは防止する方法、対象が障害、疾患もしくは病態にかからないようにする方法、または対象が障害、疾患もしくは病態にかかるリスクを低減する方法を意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に記載されるＪＮＫ経路の阻害によって治療可能または予防可能な病態である。別の実施形態において、障害は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡から選択される。一実施形態において、障害は、本明細書に記載される、肝線維化障害、または糖尿病もしくは肝線維化障害につながるメタボリック症候群、またはそれらの症状である。別の実施形態において、障害は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡から選択される。更に別の実施態様において、障害は、肝線維化障害、または糖尿病及び／もしくは肝線維化障害につながるメタボリック症候群である。いくつかの実施形態において、障害は、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞がんまたは肝線維症（慢性もしくは反復性アルコール摂取（アルコール性肝炎）、感染症（例えば、ＨＣＶなどのウイルス感染）、肝移植または薬物性肝障害（例えば、アセトアミノフェン毒性）と同時発症するもの）などの肝線維化障害である。
化合物１または化合物Ａに関連する「有効量」という用語は、本明細書にて開示される障害、疾患もしくは病態またはその症状を治療または予防できる量を意味する。
「患者」または「対象」は、哺乳動物などの動物、例えば、限定するものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サル、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラまたはモルモットなどを含むように本明細書にて定義され、一実施形態では哺乳動物、別の実施形態ではヒトである。一実施形態において、対象は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応もしくは狼瘡を有するか、またはそのリスクのあるヒトである。別において、対象は、肝線維化障害、もしくは糖尿病もしくは肝線維化障害につながるメタボリック症候群、もしくはＪＮＫ経路の阻害により治療可能もしくは予防可能な病態、もしくはその症状を有するか、またはそのリスクのあるヒトである。一実施形態において、対象は、空腹状態である。別の実施形態において、対象は、食後状態である。
５．２．化合物１
本明細書にて提供される組成物及び使用方法は、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたは２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−［［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミドという代替名を有する化合物１
Figure 2017537954
 またはその薬学的に許容される立体異性体、互変異性体、固体形態、多形体、塩、水和物、包接化合物もしくは溶媒和物（総称して化合物Ａと呼ぶ）に関する。
化合物Ａ及び化合物１は、本明細書に記載されるまたは当該技術分野において知られている試薬及び方法を使用して調製することができ、これらの方法には、２０１３年１月３１日に公開された米国特許出願公開第２０１３／００２９９８７号、２０１４年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／９３３，６３６号、２０１４年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０２５，１６１号及び国際公開第２０１２／１４５５６９号に記載されている方法が挙げられる（各出願の内容全体を参照により本明細書に援用する）。
遊離塩基の形態（形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩ）は、２０１４年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／９３３，６３６号及び２０１４年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０２５，１６１号にて既に記載されたものである。
図示された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示された構造のほうに重きが置かれることに留意されたい。更に、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、当該構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。
５．３．医薬組成物
本明細書にて提供されるのは、化合物Ａの医薬組成物及び剤形である。いくつかの実施形態において、剤形は、患者への経口投与に適したものである。他の実施形態において、本明細書にて提供される剤形は、有利な物理的及び／または薬理学的特性を示す。このような特性には、アッセイ容易性、含量均一性、製造上の流動性、溶解性及びバイオアベイラビリティならびに安定性が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載の医薬組成物及び剤形を含むキットである。また、本明細書にて提供されるのは、疾患または病態を治療、管理及び／または予防する方法であり、この方法は、本明細書に記載の医薬組成物または剤形を、必要とする患者に投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される単位剤形は、経口剤形である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される医薬組成物及び剤形は、錠剤である。
５．４．製剤Ａ
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成物は、表１に記載される賦形剤または担体を含む製剤Ａである。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、希釈剤、界面活性剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得る。
ある特定の実施形態において、希釈剤には、マンニトール（例えば、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００）、セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。更に別の実施態様において、希釈剤は、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００である。更に別の実施態様において、希釈剤は、セルロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、微結晶セルロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１である。また別の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２である。
ある特定の実施形態において、界面活性剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３）が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態において、界面活性剤は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３である。
ある特定の実施形態において、崩壊剤には、カルボキシメチルセルロース（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）などのクロスカルメロースナトリウム）が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースである。別の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。また別の実施態様において、崩壊剤は、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）である。
一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
ある特定の実施形態において、コーティングには、オパドライ（例えば、オパドライイエロー、オパドライホワイト及びオパドライブラウン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、コーティングは、オパドライである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライイエローである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライホワイトである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライブラウンである。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトール、セルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーティングされる。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトール、微結晶セルロース、ＨＰＭＣ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーティングされる。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライホワイト、オパドライイエローまたはオパドライブラウンでコーティングされる。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、崩壊剤（複数可）、界面活性剤（複数可）及び滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされる。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約５０〜７０重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１〜１０重量％の崩壊剤（複数可）、約１〜１０重量％の界面活性剤（複数可）及び約０．１〜２重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約６３．４３重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約４重量％の崩壊剤（複数可）、約３重量％の界面活性剤（複数可）及び約１重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約３０〜５０重量％のセルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜１０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３７．４３重量％のセルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約３０〜５０重量％の微結晶セルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜１０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のＨＰＭＣ及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３７．４３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約３０〜５０重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約２０〜４０重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１〜１０重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１〜１０重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３７．４３重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約２６重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約４重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約３重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約１００〜４００ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約７〜３０ｍｇの崩壊剤（複数可）、約５〜２０ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約０．１〜１０ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約２２２ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１４ｍｇの崩壊剤（複数可）、約１０．５ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約３．５ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２６０ｍｇのセルロース、約４０〜１８０ｍｇのマンニトール、約７〜３０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５〜２０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１３１．０１ｍｇのセルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約１４ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約１０．５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２６０ｍｇの微結晶セルロース、約４０〜１８０ｍｇのマンニトール、約７〜３０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５〜２０ｍｇのＨＰＭＣ及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１３１．０１ｍｇの微結晶セルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約１４ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約１０．５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２６０ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約４０〜１８０ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約７〜３０ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約５〜２０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１３１．０１ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約９１ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１４ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１０．５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、製剤Ａの単一単位剤形である。特定の実施形態において、単一単位剤形は、３０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの錠剤である。
１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態において、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。
５．５．製剤Ｂ
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成物は、表４に記載される賦形剤または担体を含む製剤Ｂである。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、希釈剤、界面活性剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得る。
ある特定の実施形態において、希釈剤には、マンニトール（例えば、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００）、セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。更に別の実施態様において、希釈剤は、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００である。更に別の実施態様において、希釈剤は、セルロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、微結晶セルロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１である。また別の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２である。
ある特定の実施形態において、界面活性剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３）が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態において、界面活性剤は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３である。
ある特定の実施形態において、崩壊剤には、カルボキシメチルセルロース（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）などのクロスカルメロースナトリウム）が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースである。別の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。また別の実施態様において、崩壊剤は、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）である。
一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
ある特定の実施形態において、コーティングには、オパドライ（例えば、オパドライイエロー、オパドライホワイト及びオパドライブラウン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、コーティングは、オパドライである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライイエローである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライホワイトである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライブラウンである。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトール、セルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーティングされる。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトール、微結晶セルロース、ＨＰＭＣ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーティングされる。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライホワイト、オパドライイエローまたはオパドライブラウンでコーティングされる。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、崩壊剤（複数可）、界面活性剤（複数可）及び滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得る。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約５０〜７０重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１〜２０重量％の崩壊剤（複数可）、約１〜１０重量％の界面活性剤（複数可）及び約０．１〜２重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約５９．４３重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約８重量％の崩壊剤（複数可）、約３重量％の界面活性剤（複数可）及び約１重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜４０重量％のセルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜２０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３３．４３重量％のセルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜４０重量％の微結晶セルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜２０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のＨＰＭＣ及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３３．４３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜４０重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約２０〜４０重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１〜２０重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１〜１０重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３３．４３重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約２６重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約８重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約３重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約１００〜４００ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１０〜６０ｍｇの崩壊剤（複数可）、約５〜２０ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約０．１〜１０ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約２０８．１ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約２８ｍｇの崩壊剤（複数可）、約１０．５ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約３．５ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２４０ｍｇのセルロース、約４０〜１８０ｍｇのマンニトール、約１０〜６０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５〜２０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１７．１ｍｇのセルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約２８ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約１０．５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２４０ｍｇの微結晶セルロース、約４０〜１８０ｍｇのマンニトール、約１０〜６０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５〜２０ｍｇのＨＰＭＣ及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１７．１ｍｇの微結晶セルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約２８ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約１０．５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２４０ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約４０〜１８０ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１０〜６０ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約５〜２０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１７．１ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約９１ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約２８ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１０．５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、製剤Ｂの単一単位剤形である。特定の実施形態において、単一単位剤形は、３０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの錠剤である。
１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態において、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。
５．６．製剤Ｃ
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成物は、表５に記載される賦形剤または担体を含む製剤Ｃである。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、希釈剤、界面活性剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得る。
ある特定の実施形態において、希釈剤には、マンニトール（例えば、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００）、セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。更に別の実施態様において、希釈剤は、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００である。更に別の実施態様において、希釈剤は、セルロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、微結晶セルロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１である。また別の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２である。
ある特定の実施形態において、界面活性剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３）が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態において、界面活性剤は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３である。
ある特定の実施形態において、崩壊剤には、カルボキシメチルセルロース（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）などのクロスカルメロースナトリウム）が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースである。別の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。また別の実施態様において、崩壊剤は、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）である。
一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
ある特定の実施形態において、コーティングには、オパドライ（例えば、オパドライイエロー、オパドライホワイト及びオパドライブラウン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、コーティングは、オパドライである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライイエローである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライホワイトである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライブラウンである。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトール、セルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーティングされる。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトール、微結晶セルロース、ＨＰＭＣ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーティングされる。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライホワイト、オパドライイエローまたはオパドライブラウンでコーティングされる。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、崩壊剤（複数可）、界面活性剤（複数可）及び滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得る。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約５０〜７０重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１〜２０重量％の崩壊剤（複数可）、約１〜１０重量％の界面活性剤（複数可）及び約０．１〜２重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約５７．９３重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約８重量％の崩壊剤（複数可）、約４．５重量％の界面活性剤（複数可）及び約１重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜４０重量％のセルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜２０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３１．９３重量％のセルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜４０重量％の微結晶セルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜２０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のＨＰＭＣ及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３１．９３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜４０重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約２０〜４０重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１〜２０重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１〜１０重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３１．９３重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約２６重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約８重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約４．５重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約１００〜４００ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１０〜６０ｍｇの崩壊剤（複数可）、約５〜３０ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約０．１〜１０ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約２０２．７６ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約２８ｍｇの崩壊剤（複数可）、約１５．７５ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約３．５ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約５０〜２２０ｍｇのセルロース、約４０〜１８０ｍｇのマンニトール、約１０〜６０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５〜３０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１１．７６ｍｇのセルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約２８ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約１５．７５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約５０〜２２０ｍｇの微結晶セルロース、約４０〜１８０ｍｇのマンニトール、約１０〜６０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５〜３０ｍｇのＨＰＭＣ及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１１．７６ｍｇの微結晶セルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約２８ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約１５．７５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約５０〜２２０ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約４０〜１８０ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１０〜６０ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約５〜３０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１１１．７６ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約９１ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約２８ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１５．７５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、製剤Ｃの単一単位剤形である。特定の実施形態において、単一単位剤形は、３０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの錠剤である。
１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態において、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。
５．７．製剤Ｄ
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成物は、表６に記載される賦形剤または担体を含む製剤Ｃである。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、希釈剤、界面活性剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得る。
ある特定の実施形態において、希釈剤には、マンニトール（例えば、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００）、セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。更に別の実施態様において、希釈剤は、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００である。更に別の実施態様において、希釈剤は、セルロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、微結晶セルロースである。更に別の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１である。また別の実施態様において、希釈剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２である。
ある特定の実施形態において、界面活性剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３）が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態において、界面活性剤は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３である。
ある特定の実施形態において、崩壊剤には、カルボキシメチルセルロース（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）などのクロスカルメロースナトリウム）が挙げられるが、これに限定されない。一実施形態において、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースである。別の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。また別の実施態様において、崩壊剤は、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）である。
一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
ある特定の実施形態において、コーティングには、オパドライ（例えば、オパドライイエロー、オパドライホワイト及びオパドライブラウン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、コーティングは、オパドライである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライイエローである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライホワイトである。別の実施形態において、コーティングは、オパドライブラウンである。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトール、セルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーティングされる。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、マンニトール、微結晶セルロース、ＨＰＭＣ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライでコーティングされる。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａと、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）及びステアリン酸マグネシウムからそれぞれ独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、オパドライホワイト、オパドライイエローまたはオパドライブラウンでコーティングされる。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、崩壊剤（複数可）、界面活性剤（複数可）及び滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、コーティングされ得る。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物Ａ、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及びステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約５０〜７０重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１〜１０重量％の崩壊剤（複数可）、約１〜１０重量％の界面活性剤（複数可）及び約０．１〜２重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約６１．９３重量％の希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約４重量％の崩壊剤（複数可）、約４．５重量％の界面活性剤（複数可）及び約１重量％の滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜５０重量％のセルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜１０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３５．９３重量％のセルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜５０重量％の微結晶セルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜１０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のＨＰＭＣ及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３５．９３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のＨＰＭＣ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２０〜４０重量％の化合物Ａ、約２０〜５０重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約２０〜４０重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１〜１０重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１〜１０重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約２８．５７重量％の化合物Ａ、約３５．９３重量％のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約２６重量％のＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約４重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約４．５重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約３重量％添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約１００〜４００ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約７〜３０ｍｇの崩壊剤（複数可）、約５〜３０ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約０．１〜１０ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約２１６．７６ｍｇの希釈剤（複数可）／結合剤（複数可）、約１４ｍｇの崩壊剤（複数可）、約１５．７５ｍｇの界面活性剤（複数可）及び約３．５ｍｇの滑沢剤（複数可）を含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２４０ｍｇのセルロース、約４０〜１８０ｍｇのマンニトール、約７〜３０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５〜３０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１２５．７６ｍｇのセルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約１４ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約１５．７５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２４０ｍｇの微結晶セルロース、約４０〜１８０ｍｇのマンニトール、約７〜３０ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約５〜３０ｍｇのＨＰＭＣ及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１２５．７６ｍｇの微結晶セルロース、約９１ｍｇのマンニトール、約１４ｍｇのカルボキシメチルセルロース、約１５．７５ｍｇのＨＰＭＣ及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約５０〜２００ｍｇの化合物Ａ、約６０〜２４０ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約４０〜１８０ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約７〜３０ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約５〜３０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約０．１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１００ｍｇの化合物Ａ、約１２５．７６ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１またはＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、約９１ｍｇのＭａｎｎｉｔｏｌ２００、約１４ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１５．７５ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ３及び約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加されるコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。一実施形態において、医薬組成物は、約１０．５ｍｇ（重量）添加される、オパドライイエロー、オパドライホワイトまたはオパドライブラウンを含むコーティングを更に含む。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、製剤Ｄの単一単位剤形である。特定の実施形態において、単一単位剤形は、３０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの錠剤である。
１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態において、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。
５．８．使用方法
化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、動物またはヒトの病態を治療、予防または改善する医薬品として有用である。化合物Ａは、プロテインキナーゼ、特にＪＮＫ１及び／またはＪＮＫ２に対して活性である。したがって、本明細書にて提供されるのは、以下に記載される疾患の治療または予防を含む、化合物Ａの医薬組成物、剤形及び塩の多くの使用である。本明細書にて提供される方法は、必要とする対象に化合物Ａの医薬組成物及び剤形を投与することを含む。一態様において、本明細書にて提供されるのは、キナーゼを発現している細胞において当該キナーゼを阻害する方法であり、この方法は、当該細胞を有効量の化合物Ａの医薬組成物及び剤形に接触させることを含む。一実施形態において、キナーゼは、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２またはその変異体もしくはアイソフォームまたはこれらの組み合わせである。
別の態様において、本明細書にて提供されるのは、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡から選択される１つ以上の障害を治療または予防する方法であり、この方法は、必要とする対象に有効量の化合物Ａの医薬組成物または剤形を投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、狼瘡は、エリテマトーデス（円板状エリテマトーデスまたは皮膚エリテマトーデス）または全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態において、障害は、肺線維症である。いくつかの実施形態において、肺線維症は、例えば、コンピュータ断層撮影に基づいて確認された通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）のパターンもしくは非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）のパターンであるか、または例えば、外科的肺生検に基づいて確認された線維性ＮＳＩＰもしくはＵＩＰのパターンである。いくつかの実施形態において、肺線維症の基礎疾患は、結合組織疾患を伴う間質性肺疾患、間質性肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、環境性もしくは薬剤性肺線維症またはヘルマンスキー・パドラック症候群である。
別の態様において、本明細書にて提供されるのは、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞がん及び肝線維症（慢性もしくは反復性アルコール摂取（アルコール性肝炎）、感染症（例えば、ＨＣＶなどのウイルス感染）、肝移植または薬物性肝障害（例えば、アセトアミノフェン毒性）と同時発症するもの）などの肝線維化障害を治療または予防するための方法であり、必要とする対象に有効量の化合物Ａの医薬組成物または剤形を投与することを含む。いくつかの当該態様において、本明細書にて提供されるのは、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症（すなわち、脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変及び肝炎などの肝線維化障害につながるメタボリック症候群を治療または予防するための方法であり、必要とする対象に有効量の化合物Ａの医薬組成物または剤形を投与することを含む。
別の態様において、本明細書にて提供されるのは、ＪＮＫ１及び／またはＪＮＫ２の阻害により治療可能または予防可能な病態を治療または予防するための方法であり、この方法は、必要とする対象に有効量の化合物Ａの医薬組成物または剤形を投与することを含む。かかる病態の例には、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ハンチントン病、肝炎、膵炎、腎炎、多発性硬化症、エリテマトーデス、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、左心室肥大、心筋梗塞、脳卒中、心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓及び脳の虚血性損傷、急性または慢性臓器移植拒絶反応、移植のための臓器保全、臓器不全または四肢欠損（例えば、限定するものではないが、虚血再灌流傷害、外傷、重大な身体傷害、自動車事故、圧挫損傷または移植不全に起因するものを含む）、移植片対宿主病、エンドトキシンショック、多臓器不全、乾癬、火、化学物質または放射線への曝露に起因する熱傷、湿疹、皮膚炎、皮膚移植、虚血、手術または外傷に関連する虚血状態（例えば、車両事故、銃創または四肢圧挫）、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、細菌またはウイルス感染に対する免疫応答、悪液質、血管新生性及び増殖性疾患、固形腫瘍、ならびに結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、心臓、頸部、胃、皮膚、腎臓、子宮頸部、血液、喉頭、食道、口腔、咽頭、膀胱、卵巣または子宮などの各種組織のがんが挙げられる。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、ＪＮＫ１及び／またはＪＮＫ２媒介性障害を有する対象の疾患マーカーレベルを調節するための方法であり、この方法は、本明細書に記載の有効量の化合物Ａまたは医薬組成物を当該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＪＮＫ１及び／またはＪＮＫ２媒介性障害は、肺線維症である。いくつかのそのような実施形態において、疾患マーカーの調節は、循環血液、皮膚生検、結腸生検、滑液組織及び／または尿などの対象の生体試料において評価される。そのような実施形態において、疾患マーカーの調節量は、化合物Ａの投与前及び投与後の疾患マーカー量の比較により評価される。いくつかの実施形態において、疾患バイオマーカーの調節は、ベースラインと比較した約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％または約１００％の低減である。いくつかの実施形態において、疾患マーカーは、マトリックスメタロプロテイナーゼ７、テネイシンＣまたはサーファクタントタンパク質Ｄのうちの１つ以上のｍＲＮＡまたはタンパク質の量である。
１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態において、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。
５．９．投与経路及び用量
化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、貼付剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤及び乳剤などの従来の製剤形態で、経口、局所または非経口により対象に投与することができる。医薬組成物中の化合物Ａの有効量は、所望の効果を発揮する量、例えば、経口及び非経口の両投与の単位投与量で、対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇであり得る。
対象に投与される化合物Ａの用量は、かなり大幅に変動し、医療関係者の判断に依存し得る。概して、化合物Ａは、対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇの用量で１日１〜４回対象に投与することができるが、当該用量は、対象の年齢、体重及び健康状態ならびに投与形態に応じて適宜変更してよい。一実施形態において、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇまたは対象の体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇである。一実施形態において、１日あたり１回用量が投与される。任意の特定の場合において、化合物Ａの投与量は、活性成分の可溶性、使用される製剤及び投与経路などの要因によって決定される。一実施形態において、局所濃縮物の適用は、約０．０１〜１０μＭの細胞内曝露または濃度をもたらす。
別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。
別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日〜約７２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日〜約７２０ｍｇ／日または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。特定の実施形態において、本明細書にて開示される方法は、必要とする対象に、約４００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日または約８００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。
別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１０ｍｇ／日〜約７２０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日〜約７２０ｍｇ／日または約２４０ｍｇ／日〜約７２０ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、または約７２０ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約６０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１００ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約２００ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、疾患または障害の治療または予防のための方法であり、この方法は、必要とする対象に、約１０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、または約７２０ｍｇ／日の化合物Ａを含む医薬組成物または剤形を投与することを含む。
別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物Ａを含む単位剤形である。
別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１４００ｍｇの化合物Ａを含む単位剤形である。
別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、約３０ｍｇ、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの化合物Ａを含む単位剤形である。
化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、１日１回、２回、３回、４回以上投与することができる。一実施形態において、化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、１日１回、１４日間投与することができる。
化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、便宜上の理由で経口投与することができる。一実施形態において、経口投与される場合、化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、食事及び水とともに投与される。別の実施形態において、化合物Ａの医薬組成物及び剤形（例えば、顆粒剤または分散性錠剤）は、水または果汁（例えば、リンゴ果汁またはオレンジ果汁）中に分散させ、懸濁剤として経口投与される。
化合物Ａの医薬組成物及び剤形はまた、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、経腸、経粘膜、吸入による投与、または耳、鼻、眼もしくは皮膚への局所的投与が可能である。投与方法は、医療関係者の裁量に委ねられ、一部には、医学的状態の部位により決まり得る。
１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態において、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。
５．１０．剤形の製造方法
本明細書にて提供される剤形は、いずれの製剤法によっても調製できるが、いずれの方法も、活性成分と、１つ以上の必要な成分を構成する賦形剤とを結合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体賦形剤もしくは微粉化した固体賦形剤またはその両方と均一に混合（例えば、直接ブレンド）し、次いで、必要であれば、生成物を所望の形態に形成（例えば、ローラー圧縮などの圧密化）することによって調製される。所望により、標準的な水性または非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。
本明細書にて提供される剤形は、任意に１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠は、任意に上述の賦形剤及び／または界面活性剤もしくは分散剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって作製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。
いくつかの実施形態において、活性成分及び賦形剤は、直接ブレンドされ、そのまま錠剤に圧縮される。直接ブレンドは、圧密化法を使用して製造する際の成分の浮遊粒子によって引き起こされることがある健康への悪影響を低減または排除することができるので、ある特定の場合、圧密化された（例えばローラー圧縮された）剤形よりも直接ブレンドされた剤形のほうが有利であり得る。
直接ブレンド製剤は、最終剤形、例えば錠剤に加工する前に、１つのみのブレンドステップ、すなわち活性物質と賦形剤のブレンドステップしか要しないため、ある特定の場合において有利であり得る。これにより、浮遊粒子または浮遊塵埃の生成を最小に抑えることができる。一方、ローラー圧縮法は塵埃を生成しやすい。ローラー圧縮法では、多くの場合、更なる加工のために、圧密化された材料をより小さな粒子に粉砕する。粉砕作業は、製造におけるこのステップの目的が材料の粒径を小さくすることであるため、かなりの量の浮遊粒子を生成し得る。次いで、粉砕された材料は、他の成分とブレンドされ、最終剤形に製造される。
特定の活性成分、特に溶解性の低い化合物については、活性成分の溶解率を上げる一助とするために、活性成分の粒径を微粉末まで減じさせる。溶解率の向上は、活性成分を胃腸管で効率的に吸収させるのに必要であることが多い。しかしながら、微粉末を直接ブレンドして錠剤に圧縮する場合、賦形剤は、好ましくは、成分を直接ブレンド法に適したものにする特定の特性を付与する必要がある。このような特性の例には、許容可能な流動特性が挙げられるが、これに限定されない。したがって、一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、得られる混合物を直接ブレンド法に適したものにする特性、例えば、良好な流動特性を付与することができる賦形剤の使用、及び当該賦形剤を含む組成物である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、本明細書に記載の組成物を調製するための方法であり、この方法は、（ｉ）所望量の化合物Ａ及び所望量の賦形剤の第１の部分を秤量することと、（ｉｉ）界面活性剤（複数可）の水溶液を調製することと、（ｉｉｉ）界面活性剤（複数可）は含めずに、化合物Ａと賦形剤の第１の部分との混合物をふるいに通すことと、（ｉｖ）化合物Ａと、界面活性剤（複数可）の水溶液と、賦形剤の第１の部分とを混合またはブレンドすることと、（ｖ）混合物を乾燥させることと、（ｖｉ）賦形剤の第２の部分をふるいに通すことと、（ｖｉｉ）ステップ（ｖ）の混合物と賦形剤の第２の部分とを混合またはブレンドすることと、（ｖｉｉｉ）所望量の滑沢剤を秤量することと、（ｉｘ）滑沢剤をふるいに通すことと、（ｘ）ステップ（ｖｉｉ）の混合物と滑沢剤とを混合またはブレンドすることと、（ｘｉ）ステップ（ｘ）の混合物を圧縮することと、（ｉｘ）圧縮した混合物をコーティング剤でコーティングすることとを含む。一実施形態において、化合物Ａと、賦形剤と、滑沢剤との混合物は錠剤の形態に圧縮される。一実施形態において、ふるいは、１８メッシュのふるいである。別の実施形態において、ふるいは、１０００μｍふるいである。一実施形態において、ふるいは、２０メッシュのふるいである。別の実施形態において、ふるいは、８４１μｍふるいである。一実施形態において、ふるいは、３０メッシュのふるいである。別の実施形態において、ふるいは、５９５μｍふるいである。
１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態において、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。
５．１１．溶解プロファイル
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．１ＮのＨＣｌ水溶液、０．０１ＮのＨＣｌ水溶液または約ｐＨ４．５の緩衝水溶液中で、化合物Ａの約Ａ００％が約１０〜２０分、約３０〜４０分、約５０〜６０分、約７０〜８０分、約９０〜１００分または約１１０〜１２０分で放出される溶解性プロファイルを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．１ＮのＨＣｌ水溶液中で化合物Ａの約５０％が約５〜１０分で放出される溶解性プロファイルを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．１ＮのＨＣｌ水溶液中で化合物Ａの約５０％が約８分で放出される溶解性プロファイルを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．０１ＮのＨＣｌ水溶液中で化合物Ａの約５０％が約１〜５分で放出される溶解性プロファイルを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、０．０１ＮのＨＣｌ水溶液中で化合物Ａの約５０％が約３分で放出される溶解性プロファイルを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、ｐＨ約４．５の緩衝水溶液中で化合物Ａの約５０％が約１０〜１５分で放出される溶解性プロファイルを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物Ａを含む錠剤は、ｐＨ約４．５の緩衝水溶液中で化合物Ａの約５０％が約１２分で放出される溶解性プロファイルを有する。
１つのそのような実施形態において、化合物Ａは、化合物１である。別の実施形態において、化合物Ａは、化合物１の薬学的に許容される塩である。更に別の実施態様において、化合物Ａは、化合物１の固体形態である。
５．１２．化合物１の塩
更に、本明細書にて提供されるのは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩（トシル酸塩）、メタン硫酸塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）、フマル酸塩及びクエン酸塩を含む、化合物１の薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態において、化合物Ａの医薬組成物及び剤形は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩（トシル酸塩）、メタン硫酸塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）、フマル酸塩及びクエン酸塩を含む、化合物１の１つ以上の薬学的に許容される塩を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される使用方法は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩（トシル酸塩）、メタン硫酸塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）、フマル酸塩及びクエン酸塩を含む、化合物１の１つ以上の薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本明細書にて提供される塩（例えば、化合物１のＨＣｌ塩、Ｈ２ＳＯ４塩、Ｈ３ＰＯ４塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩及びフマル酸塩）は、限定するものではないが、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、顕微鏡法（例えば、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）及びホットステージ顕微鏡法））、熱分析（例えば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ））、動的水蒸気吸着法（ＤＶＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、分光法（例えば、赤外線、ラマン及び固体核磁気共鳴）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）、及びプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを含む、当業者に知られている多くの方法を使用して特性評価を行うことができる。本明細書にて提供される塩の粒径及び粒径分布は、レーザー光散乱法などの従来の方法によって決定することができる。
Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機器ごとまたは試料ごとにわずかに変動し得るため、引用される値は絶対的なものではなく、２θ±０．２°などの許容されるばらつきがあるものとして解釈されるべきであることを理解されたい（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，ｐａｇｅ２２２８（２００３）参照）。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１の塩を作製するための蒸発法であり、この方法は、１）化合物１を溶媒中に溶解して溶液を得ることと、２）酸性対イオンを添加することと、３）溶液を蒸発させて固体を得ることと、４）固体を回収することとを含む。ある特定の実施形態において、溶媒は、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、ＩＰＡ ＭｅＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ２またはアセトンである。ある特定の実施形態において、酸性対イオンは、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｌ−酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはフマル酸により提供される。
５．１３．化合物１のＨＣｌ塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＨＣｌ塩である。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩は、７つの異なる形態を有する。
ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩は、化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発により調製される。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩は、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトンまたは水中に化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発、ＳＧＦ中への懸濁または水分への曝露により調製された水和物である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、水を含有し、ＥｔＯＨ／ＩＰＡまたはＩＰＡ中に化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、水分に曝露したとき水和物（ＨＣｌ塩の形態１）に変換され、水に懸濁したとき水和物（ＨＣｌ塩の形態７）に変換される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、アセトン中に化合物１及びＨＣｌを含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、ＨＣｌ塩の形態２を１８０℃まで加熱することにより調製される。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、水分に曝露したとき、水和物（ＨＣｌ塩の形態１）に変換される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、脱水和物である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、ＨＣｌ塩の形態２を２２０℃まで加熱することにより調製される。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、水分に曝露したとき、水和物（ＨＣｌ塩の形態１）に変換される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、水和物である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、ＨＣｌ塩の形態１を周囲温度で水に懸濁することにより調製される。
一実施形態において、ＨＣｌ塩は、固体である。一実施形態において、ＨＣｌ塩は、結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩は、無水である。一実施形態において、ＨＣｌ塩は、吸湿性である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩は、水和物である。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、一水和物である。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、図３４に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃〜約１１９．９℃で試料の総質量のうち約２．８２％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、ほぼ周囲温度から約３００℃に加熱したとき、その総質量の約２．８２％を失う。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、１６３．０℃での吸熱事象を含む、図３４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２２０℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、図４１に示されるＤＶＳ等温線プロットを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態１〜４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１〜４は、図６に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１〜４は、図７に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、図７５に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、図７５に示されるように、約５．５、７．５、９．０、９．７、１１．２、１３．１、１３．９、１５．９、１６．５、１７．２、１７．３、１８．３、１９．６、１９．８、２１．７、２２．０、２２．９、２３．７、２４．６、２４．９、２５．９、２６．４、２７．３、２７．７、２８．２、２８．５、２９．９、３０．６、３１．０、３１．２、３１．７、３２．０、３２．６、３３．０、３３．４、３３．７、３４．２、３６．３、３７．８または３８．８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、約５．５、１１．２、１７．２、１７．３、１８．３、１９．６、２１．７または２３．７°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、約５．５、１３．１、１８．３、１９．６または２１．７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態１は、表３２に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、図７６に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、図７６に示されるように、約５．３７、７．９２、９．２３、９．５３、１１．９５、１２．４０、１２．６１、１３．０９、１４．９０、１５．６９、１６．５２、１７．９２、１８．１７、１８．６４、１８．９４、２０．５４、２０．６９、２０．９３、２１．３６、２１．６９、２２．０５、２２．８０、２３．５５、２４．２８、２４．７１、２５．０９、２５．２５、２５．７８、２５．９９、２７．０２、２８．４２、２８．８７、２９．６３、３０．７４、３１．５８、３１．８７、３２．３３、３２．７６、３３．３５、３４．０２、３５．１０、３６．０６、３６．６１、３７．００、３７．８６、３８．１０、３９．１６または３９．９２°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、約７．９２、９．２３、１８．６４、１８．９４、２０．６９、２５．２５、２７．０２または２９．６３°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、約７．９２、９．２３、１８．９４、２０．６９または２９．６３°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、約７．９２、９．２３、１１．９５、１２．４０または１８．９４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態２は、表３３に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、図７７に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、図７７に示されるように、約５．７１、９．４８、９．８５、１１．３４、１３．２４、１４．１０、１６．７５、１７．８６、１８．４４、１９．６７、２１．８２、２３．１０、２３．８４、２５．０３、２６．０４、２７．８１、３０．６５、３１．８３または３８．９１°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、約５．７１、９．８５、１１．３４、１３．２４、１６．７５、１８．４４、１９．６７または２１．８２°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、約５．７１、１１．３４、１３．２４、１６．７５または１８．４４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、約５．７１、９．４８、１１．３４、１３．２４または１８．４４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態３は、表３４に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、図７８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、図７８に示されるように、約５．６５、５．７３、７．５０、９．３１、９．７７、１１．３８、１３．７７、１４．２３、１６．２０、１７．１６、１７．５４、１８．１６、１８．６９、１９．０６、２０．５６、２１．６５、２１．７５、２２．１０、２２．６５、２３．０５、２４．０４、２６．１８、２８．３０、２８．４５、２８．７０、２９．５９、３０．９０、３２．４７または３５．６３°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、約５．６５、５．７３、９．７７、１１．３８、１３．７７、１７．１６、２１．６５または２９．５９°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、約５．６５、５．７３、９．７７、１１．３８または１３．７７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、約５．６５、９．７７、１１．３８、１３．７７または２１．６５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態４は、表３５に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態５は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、図７９に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、図７９に示されるように、約５．６３、６．２９、７．６１、８．４５、９．７４、１０．７６、１１．２７、１２．２３、１２．５９、１３．１６、１４．０２、１４．６３、１５．９７、１６．６３、１６．９２、１７．３５、１７．７４、１８．４０、１８．６９、１９．１０、１９．６６、２１．８０、２２．６３、２３．０５、２３．８０、２４．５８、２４．９８、２５．９４、２６．５１、２７．７８、２８．２５、２８．５７、３０．６２、３１．３８、３１．７８、３２．６１、３３．０１、３３．４０、３５．４０、３７．８８または３８．８２°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、約５．６３、１７．３５、１８．４０、１８．６９、１９．６６、２１．８０、２３．８０または２５．９４°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、約５．６３、１８．６９、１９．６６、２１．８０または２３．８０°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、約５．６３、８．４５、１０．７６、１４．６３または２１．８０°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態５は、表３６に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態６は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、図８０に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、図８０に示されるように、約５．５８、７．６１、８．２７、９．１３、９．７４、１１．１９、１３．１４、１３．９９、１５．９１、１６．６５、１６．８７、１７．３３、１８．３８、１９．６７、１９．９２、２１．７９、２１．９９、２３．０３、２３．３２、２３．７７、２４．６６、２４．９７、２５．３３、２５．９２、２６．５２、２７．３８、２７．７６、２８．２４、２８．５４、３０．６２、３１．３４、３１．７４、３２．６３、３３．０４、３３．４７、３６．３８、３７．８３または３８．７９°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、約５．５８、１１．１９、１３．１４、１７．３３、１８．３８、１９．６７、２１．７９または２３．７７°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、約５．５８、１７．３３、１８．３８、１９．６７または２１．７９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、約５．５８、８．２７、１８．３８、１９．６７または２１．７９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態６は、表３７に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７または３８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ＨＣｌ塩の形態７は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、図８１に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、図８１に示されるように、約５．５４、７．６１、８．９５、９．８５、１１．１４、１２．８６、１４．１４、１５．７７、１６．８３、１７．２９、１７．５１、１８．０４、１８．３３、１８．６９、１９．８２、２１．９４、２３．０５、２３．９０、２８．２８、３０．６６、３２．０２または３８．９８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、約５．５４、７．６１、１１．１４、１８．０４、１９．８２、２１．９４、２３．０５または３８．９８°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、約５．５４、７．６１、１８．０４、１９．８２または２３．０５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、約５．５４、７．６１、８．９５、１２．８６または１８．０４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ＨＣｌ塩の形態７は、表３８に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．１４．化合物１のＨ２ＳＯ４塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＨ２ＳＯ４塩である。ある特定の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩は、３つの異なる形態を有する。
一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、ＡＣＮ、ＩＰＡまたはＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＨ２ＳＯ４を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、アセトン中に化合物１及びＨ２ＳＯ４を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、形態１を８０℃及び７５％相対湿度で保存することにより調製される。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、形態１を８０℃及び７５％相対湿度で２週間保存することにより調製される。
一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩は、固体である。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩は、無水である。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩は、吸湿性である。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩は、水和物である。
ある特定の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩は、蒸発により調製される。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びＨ２ＳＯ４を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、図３５に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４の形態１の塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃〜約１１９．９℃で試料の総質量のうち約０．２８％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、ほぼ周囲温度から約３００℃に加熱したとき、その総質量の約０．２８％を失う。
一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約８６．０℃〜８８．４℃でのＴｇ様事象を含む、図３５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２３５℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。
一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、図４３に示されるＤＶＳ等温線プロットを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１〜３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１〜２は、図８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、図８４に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１〜２は、図９に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、図８２に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、図８２に示されるように、約５．４０、５．６６、９．０２、１０．７４、１４．７８、１６．１６、１６．６５、１７．６５、１８．１８、１８．６９、１９．６７、２０．５０、２１．６２、２２．２８、２２．７５、２４．１３、２４．５７、２４．８８、２５．４２、２６．５５、２８．４９、２９．１７、２９．８８、３１．２９、３２．１５、３２．６６、３３．２１、３４．０２、３５．７８、３６．８６、３７．４３、３８．２７または３９．６４°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、約５．４０、１０．７４、１８．１８、１８．６９、２１．６２、２２．２８、２２．７５または２６．５５°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、約５．４０、１８．１８、１８．６９、２１．６２または２２．２８°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、約５．４０、１０．７４、１８．１８、１８．６９または２２．２８°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、表３９に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、図８３に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、図８３に示されるように、約５．６３、５．６７、１５．２５、１６．０８、１７．８７、１８．５７、２１．８３、２２．２４、２２．７５、２５．９０、２６．５３または２７．１８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、約５．６３、５．６７、１５．２５、１６．０８、１７．８７、１８．５７、２２．２４または２２．７５°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、約５．６３、５．６７、１７．８７、１８．５７または２２．７５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、約５．６３、１１．３０、１５．２５、１７．８７または１８．５７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、表４０に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、図８４に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、図８４に示されるように、約５．６０、１０．６８、１１．２２、１２．４１、１３．８１、１５．１１、１５．９６、１６．８６、１７．６７、１８．１０、１８．４８、１８．７８、１９．１５、２１．５３、２２．１０、２２．３８、２２．６１、２３．６５、２４．５６、２５．２２、２５．８５、２６．２７、２７．２４、３３．３８、３４．２０または３７．９６°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、約５．６０、１７．６７、１１．２２、２２．３８、１５．１１、１８．１０、２２．６１、２２．１０、２７．２４、１０．６８、１８．４８または１５．９６の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、約５．６０、１７．６７、１１．２２、２２．３８または１５．１１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、約５．６０、１１．２２、１５．１１、１５．９６、１７．６７または１９．１５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、表４１に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．１５．化合物１のＨ３ＰＯ４塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、Ｈ３ＰＯ４塩である。
一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、固体である。一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、無水である。一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、吸水性でない。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるＨ３ＰＯ４塩は、化合物１及びＨ３ＰＯ４を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びＨ３ＰＯ４を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、図３６に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃〜約１１９．９℃で試料の総質量のうち約０．２５％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、ほぼ周囲温度から約３００℃に加熱したとき、その総質量の約０．２５％を失う。
一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約１６９．９℃の開始温度を有する脱水事象を含む、図３６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２３８．３℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。
一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、図４５に示されるＤＶＳ等温線プロットを実質的に有する。．
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ３ＰＯ４塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、図１０に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、図１１に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｈ３ＰＯ４塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、図８５に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、図８５に示されるように、約５．５８、５．７３、１１．３０、１５．２７、１６．０７、１６．３７、１６．９５、１７．４６、１７．７２、１８．３７、２０．６４、２０．９８、２１．７３、２２．３４、２２．６６、２３．３１、２３．６５、２４．１４、２５．８８、２６．４２、２８．１０、２８．３９、２９．８９、３０．３８、３０．８８、３１．３５、３３．１３、３４．３２、３５．０８、３５．９１、３７．４３または３８．８９°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、約５．５８、５．７３、１１．３０、１５．２７、１６．９５、２３．６５、２５．８８または２８．３９°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、約５．５８、５．７３、１１．３０、１５．２７または２８．３９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｈ３ＰＯ４塩は、表５０に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．１６．化合物１のＬ−酒石酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＬ−酒石酸塩である。
一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、固体である。一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、わずかに吸湿性である。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、水和物である。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、二水和物である。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、ヘミ酒石酸二水和物である。
ある特定の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、化合物１及びＬ−酒石酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びＬ−酒石酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、化合物１とＬ−酒石酸の化学量論比は、Ｌ−酒石酸塩で約２：１である。
一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、図３７に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃〜約１１９．９℃で試料の総質量のうち約３．９７％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、ほぼ周囲温度から約３００℃に加熱したとき、その総質量の約３．９７％を失う。
一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約８９．５℃の開始温度を有する脱水事象を含む、図３７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２０１．５℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。
一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、図４７に示されるＤＶＳ等温線プロットを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−酒石酸塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、図２に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩は、図１３に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−酒石酸塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態１は、図８８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態１は、図８８に示されるように、約６．０４、９．４７、１２．１４、１３．７３、１４．５７、１５．１９、１６．１９、１６．６８、１７．３０、１８．２７、１９．９８、２０．３１、２１．１４、２２．０８、２２．７５、２３．２１、２３．８４、２４．３３、２５．９２、２６．５１、２７．０９、２７．７５、２８．４４、２９．５２、３１．１５、３１．８３、３２．７３、３３．３１、３４．９９、３５．５５、３６．８０、３７．２５、３７．７７または３８．４１°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態１は、約６．０４、１６．１９、１６．６８、１７．３０、１９．９８、２０．３１、２３．２１または２４．３３°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態１は、約６．０４、１６．１９、１６．６８、１９．９８または２４．３３°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態１は、約６．０４、１２．１４、１６．１９、１８．２７または２４．３３°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態１は、表５１に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−酒石酸塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態２は、図８９に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態２は、図８９に示されるように、約５．０２、６．２９、６．４６、９．７１、１２．４７、１２．６３、１５．２１、１６．５１、１６．５６、１７．２３、１８．８２、２０．７２、２２．４９、２２．７１、２４．０４、２４．８６、２４．９５、２７．０８、２８．２５、２９．３０、３０．７８、３１．１６、３１．３０、３３．１３、３３．９６、３４．３６、３４．８７、３５．０３、３５．１４、３５．２９、３６．３６または３６．５８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態２は、約６．２９、６．４６、１２．６３、１６．５１、１７．２３、２０．７２、２４．０４または２４．９５°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態２は、約６．２９、６．４６、１６．５１、２０．７２または２４．０４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態２は、約６．２９、１２．６３、１６．５１、１８．８２または２４．９５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態２は、表５２に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．１７．化合物１のＬ−乳酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＬ−乳酸塩である。ある特定の実施形態において、Ｌ−乳酸塩は、２つの異なる形態を有する。
ある特定の実施形態において、Ｌ−乳酸塩は、化合物１及びＬ−乳酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩は、ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＬ−乳酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、ヘキサン中に化合物１及びＬ−乳酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＬ−乳酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｌ−乳酸塩は、固体である。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩は、中程度の吸湿性である。別の実施形態において、Ｌ−乳酸塩は、水和物である。
一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、図３９に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃〜約１１９．９℃で試料の総質量のうち約１．７４％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、ほぼ周囲温度から約３００℃に加熱したとき、その総質量の約１．７４％を失う。
一実施形態において、Ｌ−酒石酸塩の形態２は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約７６．５℃の開始温度を有する脱水事象を含む、図３９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約１４５．３℃の開始温度を有する融解分解事象を更に含む。
一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、図５２に示されるＤＶＳ等温線プロットを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−乳酸塩の形態１〜２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１〜２は、図１６に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１〜２は、図１７に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−乳酸塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、図８６に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、図８６に示されるように、約５．７７、７．９３、９．５７、９．８１、１０．０１、１１．６９、１２．０９、１２．８１、１３．７２、１４．３９、１４．６６、１６．１０、１６．８９、１７．１９、１７．７０、１８．８９、１９．２０、１９．５４、１９．７２、２０．１６、２０．４３、２０．９６、２１．５５、２１．８４、２３．１２、２４．２２、２４．６７、２４．９２、２５．２１、２６．１９、２７．０６、２８．５５、２９．２０、３０．４３、３２．８２、３４．３６または３６．２９°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、約５．７７、９．５７、９．８１、１６．１０、１８．８９、１９．５４、２０．１６または２４．２２°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、約５．７７、９．５７、１６．１０、１９．５４または２０．１６°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、約５．７７、７．９３、１６．１０、２０．１６または２４．２２°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態１は、表５３に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６または３７の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−乳酸塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、図８７に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、図８７に示されるように、約９．６９、１０．２３、１２．１４、１２．７４、１３．２９、１３．５１、１５．６２、１６．０５、１６．２９、１６．８７、１７．０２、１７．５５、１８．００、１８．５１、１８．９７、１９．４７、２０．４１、２０．９８、２１．４５、２２．３９、２２．６４、２３．０８、２３．５０、２３．８４、２４．０３、２４．４６、２４．８８、２５．２１、２６．４２、２６．８６、２７．２４、２７．７７、２８．２３、２８．５３、３０．４７、３１．０４、３１．５８、３２．４４、３３．９３、３５．５３、３６．５８、３７．１１または３８．６８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、約９．６９、１０．２３、１３．２９、１７．０２、１８．５１、１８．９７、１９．４７または２０．４１°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、約１０．２３、１７．０２、１８．９７、１９．４７または２０．４１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、約９．６９、１０．２３、１３．２９、１７．０２または１８．９７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−乳酸塩の形態２は、表５４に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２または４３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．１８．化合物１のＬ−リンゴ酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のＬ−リンゴ酸塩である。ある特定の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、４つの異なる形態を有する。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、固体である。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、結晶性である。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、吸湿性である。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、水和物である。
ある特定の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、ＭｅＮＯ２中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、ＩＰＡ中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、化合物１とＬ−リンゴ酸の化学量論比は、Ｌ−リンゴ酸塩で約１：１である。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、図３８に示される代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に相当するＴＧＡサーモグラムを有する。ある特定の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約２５℃〜約９４．８℃で試料の総質量のうち約１．２１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。したがって、ある特定の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩は、ほぼ周囲温度から約３００℃に加熱したとき、その総質量の約１．２１％を失う。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約９４．８℃の開始温度を有する脱水事象を含む、図３８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約２５℃から約３００℃に加熱したとき、約１００．８の開始温度を有する固体−固体転移事象を更に含む。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、図５０に示されるＤＶＳ等温線プロットを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１〜４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１〜４は、図１８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１〜４は、図１９に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１は、図９０に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１は、図９０に示されるように、約５．５２、１１．１２、１５．８６または１７．１８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１は、約５．５２、１１．１２、１５．８６または１７．１８°の２θに１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態１は、表５５に示されるように、１、２、３または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、図９１に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、図９１に示されるように、約５．４８、６．１５、７．５６、８．５０、８．９９、９．５０、１１．０８、１２．２１、１２．９７、１５．２３、１６．０９、１７．１６、１７．５０、１８．０１、１８．４８、１９．２１、１９．６９、２０．３８、２１．０９、２１．７５、２２．４７、２２．７２、２３．７０、２４．４４、２４．９６、２５．２３、２５．８０、２６．２０、２６．５１、２７．７８、２８．４１、３０．０１、３０．４１、３２．９５、３４．９０、３５．２８、３５．９１、３６．４１または３７．６３°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、約５．４８、６．１５、７．５６、１２．９７、１５．２３、１７．１６、１８．４８または２１．０９°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、約５．４８、６．１５、７．５６、１８．４８または２１．０９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、約５．４８、６．１５、７．５６、１５．２３または２１．０９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、表５６に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、図９２に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、図９２に示されるように、約４．８９、５．４９、７．２５、１１．７４、１２．３９、１５．７６、１６．３４、１６．７３、１９．７９、２０．５４または２１．２３°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、約４．８９、５．４９、７．２５、１１．７４、１２．３９、１５．７６、１６．７３または２０．５４°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、約４．８９、５．４９、７．２５、１５．７６または２０．５４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、約４．８９、５．４９、７．２５、１１．７４または１５．７６°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、表５７に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、図９３に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、図９３に示されるように、約５．９１、８．３４、１０．４５、１０．９１、１２．６７、１３．１０、１３．４８、１５．３４、１６．７１、１７．４９、１７．８９、１８．２２、１８．７２、１８．９５、１９．４１、１９．８４、２０．２１、２０．７７、２１．２２、２１．６２、２１．９１、２２．６０、２３．９９、２４．５６、２５．０３、２６．２０、２７．１９、２７．５２、２８．４５、２９．１９、２９．６０、２９．９６、３０．２４、３０．９９、３１．６１、３４．４４、３５．６６、３６．１０、３６．８６、３７．１９、３７．８３、３８．５８または３９．０５°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、約５．９１、１０．９１、１８．２２、１８．７２、２０．７７、２１．２２、２１．９１または２６．２０°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、約５．９１、１０．９１、１８．７２、２０．７７または２１．２２°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、約５．９１、１０．９１、１２．６７、１８．７２または２０．７７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、表５８に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２または４３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．１９．化合物１のクエン酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のクエン酸塩である。
一実施形態において、クエン酸塩は、固体である。一実施形態において、クエン酸塩は、非晶質である。
ある特定の実施形態において、クエン酸塩は、ＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ２、ヘキサンまたはＭｅＯＡｃ中に化合物１及びクエン酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、化合物１のクエン酸の化学量論比は、クエン酸塩で約１：１である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、クエン酸塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、クエン酸塩は、図２０に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、クエン酸塩は、図２１に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
５．２０．化合物１のコハク酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のコハク酸塩である。ある特定の実施形態において、コハク酸塩は、３つの異なる形態を有する。
一実施形態において、コハク酸塩は、固体である。一実施形態において、コハク酸塩は、結晶性である。
ある特定の実施形態において、コハク酸塩は、化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、コハク酸塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、コハク酸塩の形態１は、ＡＣＮまたはＥｔＯＨ中に化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、コハク酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発により調製される。
ある特定の実施形態において、固体形態、例えば、コハク酸塩の形態１〜２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、コハク酸塩の形態１〜２は、図２２に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、コハク酸塩の形態１〜２は、図２３に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、コハク酸塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、コハク酸塩の形態１は、図９４に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、コハク酸塩の形態１は、図９４に示されるように、約５．８６、８．４３、１１．０７、１１．７９、１２．６７、１３．５５、１３．６９、１４．４７、１６．８４、１７．３８、１７．７４、１８．７７、１８．９７、１９．２２、２０．５９、２１．１１、２１．３３、２１．４３、２１．８３、２１．９０、２２．２３、２２．７８、２３．７４、２３．９７、２４．８４、２５．１２、２６．２９、２７．４２、２８．１０、２８．２０、２８．３９、２８．８８、２９．３５、２９．５７、２９．８２、３０．８８、３１．６１、３３．８７、３４．３３、３５．３６、３９．１１または３９．８５°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、コハク酸塩の形態１は、約５．８６、１１．７９、１７．７４、１８．７７、２１．９０、２３．７４、２６．２９または３１．６１°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態１は、約５．８６、１１．７９、２３．７４、２６．２９または３１．６１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態１は、約５．８６、１１．７９、１３．６９、２１．３３または２３．７４°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態１は、表５９に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、コハク酸塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、コハク酸塩の形態２は、図９５に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、コハク酸塩の形態２は、図９５に示されるように、約５．６９、５．９０、６．１８、１１．０２、１６．４８、１７．３１、１８．４９、２０．９９、２２．３０、２３．１６、２９．０１または３０．８５°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、コハク酸塩の形態２は、約５．６９、５．９０、６．１８、１１．０２、１６．４８、１８．４９、２０．９９または３０．８５°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態２は、約５．６９、５．９０、６．１８、１８．４９または２０．９９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態２は、約５．６９、６．１８、１１．０２、１８．４９または２０．９９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、コハク酸塩の形態２は、表６０に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．２１．化合物１のトシル酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のトシル酸塩である。ある特定の実施形態において、トシル酸塩は、３つの異なる形態を有する。
一実施形態において、トシル酸塩は、固体である。一実施形態において、トシル酸塩は、結晶性である。
ある特定の実施形態において、トシル酸塩は、化合物１及びｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、トシル酸塩は、ＡＣＮ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、トシル酸塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、トシル酸塩の形態２は、ＭｅＮＯ２またはアセトン中に化合物１及びｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、トシル酸塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、トシル酸塩の形態１〜３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、トシル酸塩の形態１〜３は、図２４に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、トシル酸塩の形態１〜３は、図２５に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、トシル酸塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、トシル酸塩の形態１は、図９６に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、トシル酸塩の形態１は、図９６に示されるように、約４．５０、６．２２、８．８８、９．５５、９．６７、１２．１９、１３．２５、１３．８９、１４．８６、１５．７１、１７．１４、１７．７３、１８．２９、１８．６３、１９．４５、１９．９０、２１．０６、２１．７１、２２．６４、２３．１２、２３．８８、２４．２７、２５．４３、２５．８４、２６．０６、２６．３７、２７．７１、２８．４５、２８．８２、２９．２０、３０．６２、３１．４５、３３．８１、３４．８９または３５．３８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、トシル酸塩の形態１は、約６．２２、８．８８、１２．１９、１３．８９、１７．１４、１９．４５、２１．７１または２２．６４°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態１は、約６．２２、８．８８、１３．８９、１９．４５または２１．７１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態１は、約６．２２、８．８８、１２．１９、１３．８９または２１．７１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態１は、表６１に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、トシル酸塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、トシル酸塩の形態２は、図９７に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、トシル酸塩の形態２は、図９７に示されるように、約５．７８、６．２４、６．４８、７．０１、８．１３、９．７９、１１．６７、１２．０４、１２．６０、１４．２５、１５．０４、１５．５７、１６．４２、１７．５３、１８．１３、１８．３１、１８．８９、１９．５５、１９．９０、２１．３６、２１．６１、２１．９４、２２．４９、２２．７４、２３．０５、２３．３５、２３．５９、２４．３６、２４．５５、２５．５３、２５．７８、２６．５４、２７．４０、２８．０７、２８．４９、２９．３２、３０．４４、３２．５８、３３．１６、３３．６２、３５．５２または３６．８８°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、トシル酸塩の形態２は、約６．２４、６．４８、８．１３、１１．６７、１５．０４、１８．３１、１８．８９または２３．５９°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態２は、約６．２４、８．１３、１１．６７、１５．０４または１８．３１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態２は、約５．７８、６．２４、６．４８、８．１３または２１．３６°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態２は、表６２に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、トシル酸塩の形態３は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、トシル酸塩の形態３は、図９８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、トシル酸塩の形態３は、図９８に示されるように、約５．５９、７．４４、８．９１、１１．２２、１３．１３、１３．７８、１４．０５、１４．８９、１５．６２、１７．７８、１８．１５、１９．２４、１９．７０、２０．７７、２１．７２、２１．９６、２２．４０、２３．４９、２４．９７、２５．９７、２６．６６、２８．９２または３１．４６°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、トシル酸塩の形態３は、約５．５９、１１．２２、１３．１３、１７．７８、１８．１５、２０．７７、２１．９６または２２．４０°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態３は、約５．５９、１１．２２、１８．１５、２０．７７または２２．４０°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態３は、約５．５９、７．４４、１１．２２、１８．１５または２０．７７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、トシル酸塩の形態３は、表６３に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．２２．化合物１のメシル酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のメシル酸塩である。ある特定の実施形態において、メシル酸塩は、２つの異なる形態を有する。
一実施形態において、メシル酸塩は、固体である。一実施形態において、メシル酸塩は、結晶性である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるメシル酸塩は、化合物１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、メシル酸塩は、ＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、メシル酸塩の形態１は、ＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡまたはアセトン中に化合物１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、メシル酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、メシル酸塩の形態１〜２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、メシル酸塩の形態１〜２は、図２６に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、メシル酸塩の形態１〜２は、図２７に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、メシル酸塩の形態１は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、メシル酸塩の形態１は、図９９に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、メシル酸塩の形態１は、図９９に示されるように、約５．７８、７．８７、１０．３０、１０．７１、１１．６１、１１．８６、１２．３９、１３．５０、１３．８３、１４．１７、１５．０５、１５．５６、１５．８０、１６．２９、１７．０６、１７．４９、１７．７４、１８．１０、１８．３０、１８．５４、１９．２５、１９．８９、２０．１８、２０．５８、２０．９８、２１．５６、２１．９５、２３．４１、２４．２２、２４．８２、２５．５３、２６．０８、２６．７７、２７．２７、２８．１７、２８．３８、２９．０３、２９．３１、２９．８７、３０．８１、３２．０２、３２．９９、３４．０３、３５．０１、３５．４５、３５．７２、３６．３３または３７．６５°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、メシル酸塩の形態１は、約５．７８、１０．７１、１１．６１、１７．４９、１８．１０、１８．３０、１８．５４または２３．４１°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態１は、約５．７８、１０．７１、１１．６１、１８．１０または２３．４１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態１は、約５．７８、７．８７、１０．７１、１８．１０または１９．２５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態１は、表６４に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、メシル酸塩の形態２は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、メシル酸塩の形態２は、図１００に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、メシル酸塩の形態２は、図１００に示されるように、約５．１４、５．２６、１０．４５、１６．３７、１８．３６、２０．４１、２０．９５、２１．５９、２１．８６、２２．１４、２２．６３、２３．３３、２４．２４、２５．７６、２６．１６、２８．４１または３１．７０°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、メシル酸塩の形態２は、約５．１４、５．２６、１０．４５、１８．３６、２０．４１、２０．９５、２１．５９または２６．１６°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態２は、約５．１４、５．２６、１０．４５、１８．３６または２０．９５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態２は、約５．１４、１０．４５、１８．３６、２０．４１または２０．９５°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、メシル酸塩の形態２は、表６５に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．２３．化合物１のベシル酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のベシル酸塩である。
一実施形態において、ベシル酸塩は、固体である。一実施形態において、ベシル酸塩は、結晶性である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるベシル酸塩は、化合物１及びベンゼンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、ベシル酸塩は、ＭｅＮＯ２中に化合物１及びベンゼンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製される。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ベシル酸塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ベシル酸塩は、図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、ベシル酸塩は、図２９に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、ベシル酸塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ベシル酸塩は、図１０１に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、ベシル酸塩は、図１０１に示されるように、約６．２９、７．８４、９．６４、１１．３２、１２．６３、１４．３８、１５．８９、１６．８１、１７．４４、１９．０９、１９．３９、１９．８２、２０．３１、２０．７９、２１．６３、２２．３５、２２．８２、２３．８７、２５．３０、２６．１２、２７．６４、２８．９４または３４．９０°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、ベシル酸塩は、約６．２９、９．６４、１１．３２、１４．３８、１９．３９、２０．７９、２３．８７または２７．６４°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ベシル酸塩は、約６．２９、１１．３２、１４．３８、１９．３９または２３．８７°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ベシル酸塩は、約６．２９、７．８４、１１．３２、１４．３８または２０．７９°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、ベシル酸塩は、表６６に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
５．２４．化合物１のフマル酸塩
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、化合物１のフマル酸塩である。
一実施形態において、フマル酸塩は、固体である。一実施形態において、フマル酸塩は、結晶性である。一実施形態において、フマル酸塩は、ヘミフマル酸塩である。
ある特定の実施形態において、フマル酸塩は、化合物１及びフマル酸を含む溶液の蒸発により調製される。一実施形態において、フマル酸塩は、ＡＣＮ中に化合物１及びフマル酸を含む溶液の蒸発により調製される。
一実施形態において、化合物１のフマル酸の化学量論比は、フマル酸塩で約２：１である。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、フマル酸塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、フマル酸塩は、図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。
一実施形態において、フマル酸塩は、図２９に示されるラマンスペクトルを実質的に有する。
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される固体形態、例えば、フマル酸塩は、例えば、Ｘ線粉末回折測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、フマル酸塩は、図１０２に示されるＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。一実施形態において、フマル酸塩は、図１０２に示されるように、約５．９７、８．３１、１１．０９、１１．９２、１２．３８、１２．９７、１３．５３、１４．７２、１５．８１、１６．６６、１８．５１、１８．９２、２０．９４、２１．３６、２１．７６、２２．３４、２３．３３、２４．０８、２４．６５、２５．５８、２６．３１、２８．７４、２９．２０、２９．８３、３０．９６、３１．７２、３４．８６または３６．３４°の２θに１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。具体的な実施形態において、フマル酸塩は、約５．９７、１１．０９、１８．９２、２１．３６、２１．７６、２６．３１、２８．７４または３１．７２°の２θに１、２、３、４、５、６、７または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、フマル酸塩は、約５．９７、１１．０９、２１．３６、２１．７６または２６．３１°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、フマル酸塩は、約５．９７、８．３１、１１．０９、２０．９４または２４．０８°の２θに１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、フマル酸塩は、表６７に示されるように、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
６．実施例
以下の実施例は、限定ではなく、例示として示すものである。以下の略語を説明及び実施例で使用する。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＳＣ：示差走査熱量測定法
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着法
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＮＯ２：ニトロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｐ：融点
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＨ：相対湿度
ＳＧＦ：人工胃液（ペプシン非含有）
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
化合物Ａを含むいくつかの組成物を調製し、多数の物理的及び化学的特性について試験した。次いで、変更を加え、その結果得られた製剤について、望ましい物理的及び化学的特性を有する製剤が明らかになるまで同様に試験した。以下の実施例は、これらの製剤及びその試験について記載するものである。
６．１．製剤Ａ
表１は、１００ｍｇ力価の化合物１の単一単位用量に関する製剤処方（製剤Ａ）を示す。
Figure 2017537954
製剤Ａの調製プロセスは、以下のステップを含んだ。
ａ）賦形剤を秤量する。
ｂ）ＡＰＩを秤量する。
ｃ）造粒結合剤溶液（５％）を調製する。
ｄ）約７０℃まで加熱することにより５７０ｇの精製水（ＵＳＰ）を調製する。
ｅ）攪拌しながら３０ｇのＨＰＭＣを水にゆっくりと分散させ、材料が完全に溶解するまで攪拌を続ける。
ｆ）化合物１、Ａｖｉｃｅｌ１０１、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００及びＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（部分１）を１８／２０メッシュのふるいに通す。
ｇ）適切な大きさのボウルを備えたＫＧ５造粒機に、化合物１、Ａｖｉｃｅｌ１０１、Ｍａｎｎｉｔｏｌ２００及びＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（部分１）を投入し、１０分間、乾燥混合する。
ｈ）造粒結合剤溶液が均一に施されるようにするのに適した噴霧速度をもたらすのに十分なノズルチップ及び蠕動チューブをＫＧ５に取り付ける。必要に応じて追加の水を添加する。
ｉ）塊状材料を十分に湿らせ、造粒が確実にボウル全体で視覚的に均一な外観を呈するようにする。
ｊ）造粒機から湿塊を排出し、ＧＰＣＧ−１流動層造粒機の膨張室に移す。２未満の乾燥減量のエンドポイントが達成されるまで乾燥する。
Figure 2017537954
ｋ）適切なふるい（０．０７５Ｒ）を取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を使用して、乾燥させた顆粒を粉砕する。
ｌ）かさ密度／タップ密度試験及び粒径分布分析を実施する。試験完了後、この試験材料を粉砕した造粒物に戻す。
ｍ）粉砕した顆粒の正味重量を得る。
ｎ）粉砕による収率（％）を算出する。
ｏ）ステップｎの収率に従って、顆粒外賦形剤を再度算出し、再度秤量する。
ｐ）Ａｖｉｃｅｌ１０２及びＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（部分２）を１８／２０メッシュのふるいに通す。
ｑ）適切な大きさのＶ型ブレンダー中で、粉砕した造粒物とふるいに通したＡｖｉｃｅｌ１０２及びＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌとを合わせ、１００回転でブレンドする（所望のブレンド時間を達成するようにブレンダー速度を調整する）。
ｒ）ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのふるいに通す。
ｓ）ふるいに通したステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５０回転でブレンドする（所望のブレンド時間を達成するようにブレンダー速度を調整する）。
ｔ）ブレンドを好適な容器中に排出し、適切にラベリングする。かさ密度／タップ密度試験及び粒径分布分析を実施する。試験完了後、この試験材料を最終ブレンド材料に戻す。
ｕ）選択した治具を使用して、Ｃｏｍｐａｃｔａ打錠機の圧縮ステーションを準備する。
ｖ）錠剤重量に関する以下の表３の仕様が満たされるまで打錠圧を調整する。初期錠剤物性が許容できること（すなわち、０．３％未満の摩損度、キャッピングなし）を確保してから圧縮を行う。硬度、錠剤厚み及び崩壊時間を測定し、記録した。
ｗ）錠剤を圧縮し、内側をポリエチレン袋で二重に覆った色の付いた容器中に許容可能なコア錠剤を回収する。
Figure 2017537954
摩損度試験を、圧縮ステップ開始時の錠剤１０個及びバッチ完了後の錠剤１０個のコンポジット試料に対して実施した。装置及び方法は、ＵＳＰ／ＮＦ＜１２１６＞及びＳＯＰ ＰＨＡＲＭ０００８に規定されている。仕様は、重量減少が０．３％未満、キャッピングなしであった。
崩壊時間試験は、圧縮ステップ開始時の錠剤６個及びバッチ完了後の錠剤６個のコンポジット試料に対して実施した。ディスクを１つ使用する装置及び方法は、ＵＳＰ／ＮＦ＜７０１＞に規定されている。
硬度試験を、圧縮ステップの開始時、中間及び終了時に採取した１０個の試料に対して実施した。錠剤１０個の硬度を測定し、平均を算出した。
厚さ試験を、ステップの開始時に採取した１０個の錠剤試料及びステップ完了後の錠剤１０個のコンポジット試料に対して実施した。錠剤１０個の厚さを測定し、平均を算出した。
ステップの開始時、中間及び終了時の錠剤１０個を個別に秤量する。重量を０．１ｍｇまで記載する。合格基準：理論上の錠剤重量（３５０．０ｍｇ）＋／−７％。合格限界：３２５．５〜３７４．５ｍｇ。
ステップの開始時、中間及び終了時に１０個の錠剤の試料を取り、一緒に秤量し、平均錠剤重量（ＡＴＷ）を算出した。ＡＴＷを０．１ｍｇまで記録する。合格基準：錠剤１０個の平均重量が理論値＋／−５％以内であること。平均錠剤重量（３５０．０ｍｇ）。合格限界：３３２．５〜３６７．５ｍｇ。
６．２．製剤Ｂ
表４は、１００ｍｇ力価の化合物１の単一単位用量に関する製剤処方（製剤Ｂ）を示す。
製剤Ｂの調製プロセスは、製剤Ａの調製と同じステップを含む。
Figure 2017537954
６．３．製剤Ｃ
表５は、１００ｍｇ力価の化合物１の単一単位用量に関する製剤処方（製剤Ｃ）を示す。
製剤Ｃの調製プロセスは、製剤Ａの調製と同じステップを含む。
Figure 2017537954
６．４．製剤Ｄ
表６は、１００ｍｇ力価の化合物１の単一単位用量に関する製剤処方（製剤Ｄ）を示す。
製剤Ｄの調製プロセスは、製剤Ａの調製と同じステップを含む。
Figure 2017537954
６．５．製剤開発
目的：本行為の目的は、先行して１００ｍｇ剤形の開発に使用された、化合物１の一般的なブレンド造粒プロセスのスケーラビリティを確認し、３０ｍｇ及び２００ｍｇ剤形の圧縮プロセス及びコーティングプロセスを評価することであった。これらの実験の第１の目的は、３つ全ての力価の後続するＣＴＭ製造に備えた技術知識の獲得であった。
開発：共通の造粒物を製造するとともに、剤形３０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲を可能にするために、本行為の基準として、以下の表７の処方を選択した。
Figure 2017537954
共通の造粒物内に含まれるこの２８．５７％の化合物１に基づいて、以下の表８の仕様を満たすように３つの別個の剤形を作製した。
Figure 2017537954
湿式造粒法のためのプロセス及び装置を図１に示す。
造粒：第１に、５％結合剤溶液を調製した。これは、１）２８５０ｇの精製水（ＵＳＰ）を７０℃まで加熱することと、２）１５０ｇのヒプロメロース３ｃｐｓ（ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ３）を水中に分散させることと、３）溶解するまで混合することとを含む。第２に、化合物１、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ１０１）、マンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ２００）及びクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）部分１を含む顆粒内材料を２０メッシュのふるいでふるい分けた。第３に、表９及び表１０のパラメータに従って、造粒プロセスをＰＭＡ造粒機の２５Ｌボウル中で実施した。
Figure 2017537954
＊結合剤を添加してから約１５分までチョッパを停止。
Figure 2017537954
表１１、表１２及び表１３のパラメータに従って、４５Ｌボウルを備えたＯ’Ｈａｒａ ＦＢＤで乾燥プロセスを実施した。
Figure 2017537954
Figure 2017537954
Figure 2017537954
混合物をふるい０７５Ｒ０５０（０．０７５”）によりふるい分けた後、混合物を１４００ＲＰＭで粉砕した。
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ１０２）及びクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）部分２を含む顆粒外賦形剤の量は、粉砕した顆粒剤の収率に応じて調整した。次いで、顆粒外賦形剤を２０メッシュのふるいによりふるい分けた。
粉砕した材料及び顆粒外賦形剤を１６Ｑｔ Ｖ型ブレンダー中で４分間、３０ＲＰＭ（１２０回転）でブレンドした。
ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのふるいによりふるい分け、次いで、粉砕した材料及び顆粒外賦形剤と１６Ｑｔ Ｖ型ブレンダー中で２分間、３０ＲＰＭ（６０回転）でブレンドした。
顆粒材料の分析データを以下の表１４、表１５及び表１６に示す。
Figure 2017537954
Figure 2017537954
Figure 2017537954
各圧縮イベントの前に、最低でも３つの圧縮力を評価し、Ｃｏｍｐａｃｔａ打錠機でいずれが最適な錠剤物性をもたらすか決定した。この評価結果を以下の表１７に示す。
Figure 2017537954
化合物１の３０ｍｇ錠剤の作製は、Ｃｏｍｐａｃｔａ Ｂ−Ｄ打錠機で、０．２５”の標準的な円形凹状プレーン／プレーン治具と７つのステーションを使用し、目標摩損度０．３％未満、キャッピングなしで行った。目標錠剤重量を表１８に示す。
Figure 2017537954
化合物１の１００ｍｇ錠剤の作製は、Ｃｏｍｐａｃｔａ Ｂ−Ｄ打錠機で、０．２２２０”×０．５７２０”の改変した標準的な凹状プレーン／プレーン治具と４つのステーションを使用し、目標摩損度０．３％未満、キャッピングなしで行った。目標錠剤重量を表１９に示す。
Figure 2017537954
化合物１の２００ｍｇ錠剤の作製は、Ｃｏｍｐａｃｔａ Ｂ−Ｄ打錠機で、０．６６９３”×０．３９３７”の標準的な凹状プレーン／プレーン治具と４つのステーションを使用し、目標摩損度０．３％未満、キャッピングなしで行った。目標錠剤重量を表２０に示す。
Figure 2017537954
プロセス中の圧縮試験結果を表２１に示す。
Figure 2017537954
フィルムコーティング：
オパドライイエロー（０３Ｂ１２８８５）を１５％固形分のコーティング懸濁液として使用して、化合物１の３０ｍｇ錠剤をコーティングした。最低懸濁混合時間は４５分であった。コーティング後、錠剤は約３重量％増加した。コーティングパン搭載量は１３５８ｇであった。使用したコーターは、１２”のパンを備えるＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩであった。
フィルムコーティングは、Ｏ’Ｈａｒａコーティングパン中で予熱したコア錠剤に対して以下のとおり約３％の重量増加まで施した（以下の表のステップ中データを少なくとも１５分ごとに記録する）。
ａ）平均予熱後錠剤重量（ステップ５から）＝１０４．４ｍｇ
ｂ）所望の目標重量（３重量％増加）＝６ａ×１．０３）＝１０７．５ｍｇ
ｃ）目標給気温度＝６０℃（公称排気温度を維持するように調整可能）
ｄ）目標風量（ｃｆｍ）＝６０〜１２０
微粒化空気圧（ｐｓｉ）：１９、パターン空気圧（ｐｓｉ）：１９、噴霧距離：４”
Figure 2017537954
ｅ）最終の平均オパドライコート錠剤重量：１０７．６ｍｇを記録する。
オパドライホワイト（ＹＳ−１−１８２０２−Ａ）を１５％固形分のコーティング懸濁液として使用して、化合物１の１００ｍｇ錠剤をコーティングした。最低懸濁混合時間は４５分であった。コーティング後、錠剤は約３重量％増加した。コーティングパンの搭載量は２４８７ｇであった。使用したコーターは、１５”のパンを備えるＯ’Ｈａｒａ ｌａｂｃｏａｔ ＩＩであった。
フィルムコーティングは、Ｏ’Ｈａｒａコーティングパン中で予熱したコア錠剤に対して以下のとおり約３％の重量増加まで施した（以下の表のステップ中データを少なくとも１５分ごとに記録する）。
ａ）平均予熱前錠剤重量（ステップ５から）＝３４９．９ｍｇ
ｂ）所望の目標重量（３重量％増加）＝６ａ×１．０３）＝３６０．４ｍｇ
ｃ）目標給気温度＝６０℃（公称排気温度を維持するように調整可能）
ｄ）目標風量（ｃｆｍ）＝６０〜１２０
微粒化空気圧（ｐｓｉ）：２０、パターン空気圧（ｐｓｉ）：２０、噴霧距離：５”
Figure 2017537954
ｅ）最終の平均オパドライコート錠剤重量：３６０．５ｍｇを記録する。
オパドライブラウン（０３Ｂ１６８７８）を１５％固形分のコーティング懸濁液として使用して、化合物１の２００ｍｇ錠剤をコーティングした。最低懸濁混合時間は４５分であった。コーティング後、錠剤は約３重量％増加した。コーティングパンの搭載量は４２５２ｇであった。使用したコーターは、１９”のパンを備えるＯ’Ｈａｒａ ｌａｂｃｏａｔ ＩＩであった。
フィルムコーティングは、Ｏ’Ｈａｒａコーティングパン中で予熱したコア錠剤に対して以下のとおり約３％の重量増加まで施した（以下の表のステップ中データを少なくとも１５分ごとに記録する）。
ａ）平均予熱前錠剤重量（ステップ５から）＝６９８．９ｍｇ
ｂ）所望の目標重量（３重量％増加）＝６ａ×１．０３）＝７１９．９ｍｇ
ｃ）目標給気温度＝６０℃（公称排気温度を維持するように調整可能）
ｄ）目標風量（ｃｆｍ）＝６０〜１２０
微粒化空気圧（ｐｓｉ）：２０、パターン空気圧（ｐｓｉ）：２０、噴霧距離：５”
Figure 2017537954
ｅ）最終の平均オパドライコート錠剤重量：３６０．５ｍｇを記録する。
図２は、０．１ＮのＨＣｌ中における化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。
図３は、０．０１ＮのＨＣｌ中における化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。
図４は、ｐＨ４．５の水溶液中における化合物１の錠剤の溶解性プロファイルを示す。
６．６．イヌ薬物動態学的研究プロトコール
合計４匹のオスのビーグル犬（可能な限り１０ｋｇに近いもの）を試験に割り当てた。各相に関して、投与前の少なくとも８時間、また血液試料採取の初めの４時間、全ての動物を絶食させた（該当する場合、食餌は、４時間の採取間隔で最後の血液試料を採取してから３０分以内に戻した）。合計絶食時間は２４時間を超えた。
第１相：以下の表に概説するように、第１群の各動物に化合物１のカプセル剤用量を単回投与した。
第２相：以下の表に概説するように、約５日のウォッシュアウト後、第１群の各動物に化合物１の錠剤用量を単回投与した。
Figure 2017537954
Ａ 全てのカプセル剤／錠剤の処方物は予め製剤化された状態で提供され、それをそのまま使用した。Ｂ 血液試料は、投与前及び投与後０．５（３０分）、１、２、４、８、１２及び２４時間に採取し、血漿を得るために処理した。
Figure 2017537954
Figure 2017537954
図５は、化合物１のカプセル剤及び錠剤のイヌにおけるｐＫデータを示す。
６．７．臨床プロトコール：健康な対象における化合物１の多重投与の薬物動態及び薬力学、ならびに化合物１の単回投与の薬物動態に対する食事及び処方の影響を評価するための２パート第１相試験
主要目的：
パート１：ヒト皮膚の紫外線（ＵＶ）照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の多重経口投与の効果を評価すること。
パート２：製剤化された化合物１錠剤の食事存在下における薬物動態と、単回経口投与後の有効成分充填カプセル（ＡＩＣ）製剤と比較した、製剤化した化合物１錠剤の相対的バイオアベイラビリティを評価すること。
副次的目的：
パート１：化合物１の単回及び多重経口投与の安全性を評価すること。
パート２：食事と合わせて投与されたときの製剤化された化合物１錠剤の安全性及び忍容性を評価すること。
試験デザイン：これは、健康な対象における化合物１の多重投与の薬物動態及び薬力学、ならびに化合物１の単回投与の薬物動態に対する食事及び処方の影響を評価するための２パート第１相試験である。
パート１：ＵＶ照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の効果を評価するためのオープンラベル多重投与３期間固定順序試験である。
本試験は、スクリーニングフェーズ（第−２１日〜第−２日）、投与前の最小紅斑量（ＭＥＤ）の決定、ベースライン（第−１日）、化合物１の漸増用量が投与される３つの治療／評価期間、及び追跡調査のための来院で構成される。各期間の間にウォッシュアウトは設けない。
投与前日（ベースライン）及び各投与期間の６日目（第６、第１２及び第１８日）に、線で囲まれた対象の臀部上部位にＭＥＤ強度の２倍のＵＶ光が当てられる。ベースライン（第−１日）時の照射は、第６、第１２及び第１８日に照射が計画されている投与後２時間とほぼ同じ時間に行われる必要がある。ＵＶ照射から８時間後、ＵＶ曝露部位から皮膚パンチ生検検体が採取される。拘束終了は第１９日である。追跡調査のための来院は、期間３の最終投与後７〜１０日間（すなわち、第２５日〜第２８日）になされる。早期中止（ＥＴ）の来院は、中止日の１０日以内になされる。
ＭＥＤが期間１の投与から１０日以内に決定される。最初の試行でＭＥＤがうまくいかなかった場合に備えて、ＭＥＤは、第−２日より前に行われることが推奨される。ＭＥＤ評価に拘束は必要とされない。
有効なＭＥＤを有する健康な適格性のあるスクリーニングされた被験者１６名は、期間１の第−１日に、ベースライン評価（２倍のＭＥＤ照射を含み、生検を伴う）及び拘束の開始のために、試験施設に来院するものとする。
予定された入院手順の後、被験者のウエストラインと殿裂との間の右臀部上部に皮膚試験部位が線で囲まれる。試験部位は最小３ｃｍ×３ｃｍであり、うつ伏せになった被験者に対してインク（スキンマーカー使用）で線が引かれる。被験者は、臀部の１つの部位に２倍のＭＥＤのＵＶ照射を受ける。ＵＶ照射から８時間後（＋／−１０分）にＵＶ曝露部位からベースライン皮膚パンチ生検検体が１つ採取される。
被験者は、第１日に、最低８時間の絶食後、午前８時頃に試験薬の初回投与を受ける。
全ての被験者に以下の固定順序で以下の用量の化合物１が投与される。
治療Ａ：活性物質充填カプセル剤（ＡＩＣ）としての化合物１ ６０ｍｇ、ＱＤ×６日、続けて、
治療Ｂ：化合物１ １６０ｍｇ ＡＩＣ、ＱＤ×６日、続けて、
治療Ｃ：化合物１ ４００ｍｇ ＡＩＣ、ＱＤ×６日。
各期間を通じて、被験者は、第−１日（またはベースラインの２倍ＭＥＤが第−１日の日の早くに予定されている場合には早くて第２日）から試験施設で生活してよく、第１９日に、安全性審査が良好であり、試験関連手順が完了した後に退院することができる。
試験薬（ＡＩＣとして）は、約２４０ｍＬの非炭酸水（室温）とともに経口投与される。各投与期間の６日目における朝の投与後の最初の食事は、投与後４時間である。その他の全ての投与日には、投与後最低２時間の絶食の後に次の食事／スナックを提供することができる。
皮膚試験部位は、ベースライン（第−１日）、第６、第１２及び第１８日に、被験者のウエストラインと殿裂との間の右臀部上部に線で囲まれる。右臀部は、３つの異なる試験部位、すなわち、ベースライン時での２倍ＭＥＤ照射のための１つの指定部位及び３期間のそれぞれ（第６日、第１２日及び第１８日）での指定部位に分けられる。各試験部位はできる限り大きくする（最小３ｃｍ×３ｃｍ）。試験部位の領域は、うつ伏せになった被験者に対してインク（スキンマーカー使用）で線が引かれる。
被験者は、第６、第１２及び第１８日の試験薬の投与から２時間（＋／−１０分）後に、臀部の１つの部位に２倍のＭＥＤのＵＶ照射を受ける。ベースライン時の紫外線照射は、第１日に関して計画された投与時間の約２時間後に予定されるものとする。ＵＶ曝露部位は、一番左から始まって一番右へと移動する順序にすることが提案される（すなわち、曝露部位１はベースライン用、曝露部位４は期間３用）。
皮膚パンチ生検検体は、ＵＶ照射から８時間後（＋／−１０分）にＵＶ曝露部位から１つ採取される。試験全体を通して４つの生検検体（すなわち、ベースラインと、期間あたり１つの生検検体）が採取される。生検検体は、Ｃｅｌｇｅｎｅにより指定された第三者によって組織スライドに処理され、免疫組織化学（ＩＣＨ）により分析される。この第三者は、治療期間（ベースライン及び用量）について知らされない。
被験者は、第１９日に、予定された全ての手順が完了したら、臨床施設から退院する。
有害事象（ＡＥ）モニタリング、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、安全性検査評価及び創傷治癒の評価が、安全性評価の指定時点で実施される。
化合物１の濃度分析のために、予め定めた時点（第６、第１２及び第１８日：投与前、投与後０．５、２、４、６、１０、１２及び２４時間）に一連の血液試料が採取される。全ての評価は、事象及び手順の表に従って実施される。
手順（治療の変更を除く）は、３期間全てにわたって一貫したものである。
治療期間の間の活動、環境、食物、手順及びスケジュールは、可能な限り一貫するように保たれるものとする。
パート２：パート２は、３期間のオープンラベル無作為化クロスオーバー試験である。この試験は、スクリーニングフェーズ（第−２１日〜第−２日）、ベースライン（第−１日）、３つの治療／評価期間、及び電話による追跡調査で構成される。
適格性のある被験者１２名は、ベースライン評価のために期間１の第−１日に試験施設に入院する。引き続き試験への参加適格性を有する被験者は、期間１の第１日に、３つの投与順序のうちの１つに無作為に割り当てられ、期間中、以下の投与レジメンのうちの１つを受ける。
治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与。
治療Ｅ：１×化合物１ ２００ｍｇ（製剤化された錠剤（複数可））、絶食状態下で単回経口投与。
治療Ｆ：１×化合物１ ２００ｍｇ（製剤化された錠剤（複数可））、摂食状態（標準高脂肪朝食）下で単回経口投与。
Figure 2017537954
投与前少なくとも１０時間、全ての被験者を一晩絶食させる。治療Ｄ及びＥ（絶食）を受ける被験者は、投与後少なくとも４時間、絶食を続ける。
治療Ｆの場合、被験者には、投与前の３０分以内に、標準高脂肪（食事の総カロリー含量のうち５０％）高カロリー（約８００〜１０００カロリー）朝食が提供される（ＦＤＡ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｏｄ Ｅｆｆｅｃｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ（ＦＤＡ，２００２）に基づく）。食事は、約１５０、２５０及び５００〜６００カロリーをそれぞれタンパク質、炭水化物及び脂肪から得られるものとする。被験者は、提供から３０分以内に全ての食事を摂取しなければならない。投与は、食事提供後３０分（±５分）に行われなければならない。
各試験期間を通じて、被験者は、第−１日から試験施設に入院する。被験者は、最終期間の第５日に、試験手順が完了したら、試験施設から退院する。各治療期間は、最後の化合物１の投与から次に予定される投与まで、少なくとも７日であるが１０日を超えないウォッシュアウト期間により間隔が置かれる。化合物１の血漿中濃度を測定するために、各期間中、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、５、８、１２、２４、３６、４８、７２及び９６時間に一連の血液試料が採取される。
必要であれば、被験者は、期間１及び／または期間２の第５日の朝に予定されている手順の後、施設を離れ、次の期間のために戻ってもよい。特定の場合には、相互に合意するのであれば、より長いウォッシュアウトが許容され得る。
試験集団。健康な男女。被験者１６名がパート１に登録される。志願者１２名がパート２に登録される。被験者は、パート１またはパート２のいずれかのみに参加可能とする。
試験期間。パート１：約７週間（スクリーニングを含む）。パート２：約６週間（スクリーニングを含む）。
試験の終了は、試験を完了するための最後の被験者の最後の来院日またはプロトコール及び／もしくは統計解析計画書において予め指定された主要解析、副次的解析及び／もしくは探索的解析に必要とされる最終データポイントの最後の被験者からの受領日のいずれか遅い日として定義される。
試験治療。ＡＩＣとしての化合物１（３０ｍｇ及び１００ｍｇの用量力価）及び製剤化した錠剤（２００ｍｇ）がＣｅｌｇｅｎｅによりバルク容器で提供される。
パート１：治療Ａ（６０ｍｇ）：２×ＡＩＣとしての化合物１ ３０ｍｇ、ＱＤ×６日、治療Ｂ（１６０ｍｇ）：２×ＡＩＣとしての化合物１ ３０ｍｇ＋１×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ、ＱＤ×６日、治療Ｃ（４００ｍｇ）：４×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ、ＱＤ×６日
パート２：治療Ｄ：ＡＩＣとしての化合物１ ２×１００ｍｇ（２００ｍｇ）、絶食状態でＱＤ投与、治療Ｅ：製剤化された錠剤としての化合物１（１×２００ｍｇ）、絶食状態でＱＤ投与、治療Ｆ：製剤化された錠剤としての化合物１（１×２００ｍｇ）、摂食状態でＱＤ投与
安全性評価の概要：安全性は、試験全体を通して観察される。安全性評価は、有害事象（ＡＥ）報告、ＰＥ、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査による安全性試験（標準的な臨床化学、血液学及び尿検査に加えて、肝機能検査（ＬＦＴ）、総コレステロール、トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を含む）、併用薬／処置の検討、創傷治癒の評価及び女性被験者に対する妊娠検査を含む。
インフォームドコンセント書式（ＩＣＦ）に署名がなされた時点から試験完了までの試験全体を通して、また化合物１の最終投与から２８日以内に試験責任医師に知らされた時点の全てのＡＥ（及びそれ以後のいずれかの時点で試験責任医師に知らされたＩＰとの関連が疑われる重篤な有害事象（ＳＡＥ））が観察され、記録される。全ての併用薬及び併用処置が、被験者がＩＣＦに署名した時点から試験完了まで検討され、記録される。追跡調査のための来院（パート１）または追跡調査のための電話（パート２）が全ての被験者に対して計画される。何らかの理由で被験者が試験を中止する場合は、ＥＴ来院が行われる。
薬物動態評価の概要：試験の両パートにおいて、化合物１の血漿中濃度を測定するために、指定された時点に血液試料が採取される。
パート１：第６、第１２及び第１８日：投与前、投与後０．５、２、４、６、１０、１２及び２４時間に血液／血漿が採取される。
定常状態における血漿ＰＫパラメータには、ＡＵＣτ（０時間からタウ時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積、タウは投与間隔）、Ｃｍａｘ（最高血漿中濃度）、Ｃｍｉｎ（最低血漿中濃度）、Ｔｍａｘ（Ｃｍａｘまでの時間）が挙げられるがこれらに限定されない。
パート２：各期間：投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、５、８、１２、２４、３６、４８、７２及び９６時間に血液／血漿が採取される。
定常状態におけるＰＫパラメータには、ＡＵＣ０−ｔ（０時間から最終定量可能濃度までの血漿中濃度−時間曲線下面積）、ＡＵＣ∞（０時間から無限大時間まで外挿した血漿中濃度−時間曲線下面積）、ＣＬ／Ｆ（経口投与時の見かけの全身血漿クリアランス）、Ｖｚ／Ｆ（終末相に基づく経口投与時の見かけの総分布容積）、ｔ１／２（終末相の消失半減期）；Ｃｍａｘ（最高血漿中濃度）、及びＴｍａｘ（Ｃｍａｘまでの時間）が挙げられるがこれらに限定されない。
薬力学評価の概要：ＭＥＤ決定のための個別の紫外線Ｂ（ＵＶＢ）曝露：
左臀部の６つの部位へのＵＶ強度を漸増させたＵＶＢ曝露からなる期間１の初回投与１０日以内のＵＶＢ曝露
ＵＶＢ曝露後、約２４時間でのＭＥＤ決定
個別のＵＶＢ曝露（２倍のＭＥＤ）：
ベースライン（第−１日）ならびに第６、第１２及び第１８日：化合物１の投与から２時間後における臀部上部の１つの部位への２倍のＭＥＤのＵＶＢ曝露
生検検体の採取：ベースライン（−１日目）ならびに第６、第１２及び第１８日：ＵＶＢ照射後８時間に各試験部位からパンチ生検検体（直径約３ｍｍ×深さ約０．８ｍｍ）が１つ採取される（合計で４つのパンチ生検検体）。
生検試料の分析：生検検体の分析が行われ、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによりｐｈｏｓｐｈｏ−ｃＪｕｎ発現について分析される。同じ皮膚生検検体を使用して、他のバイオマーカー、限定するものではないが、ｃ−Ｊｕｎなども探索されてよく、別途報告され得る。
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｃＪｕｎのＩＨＣデータは、アナログスコアリングシステムまたは積分光学濃度の自動測定のいずれかにより、治療について知らされていない熟練した個人によって分析され得る。Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｃ−ＪｕｎのＩＨＣデータは、パート１のみのために、治療について知らされていない熟練した個人によって、組織切片内で染色された表皮ケラチノサイト核の強度及び数に基づいて０〜４のスケールで主観的に評価される。
６．８．健康な被験者における化合物１の多重投与の薬物動態及び薬力学、ならびに化合物１の単回投与の薬物動態に対する食事及び処方の影響を評価するための２パート第１相試験
主要目的：パート１：ヒト皮膚の紫外線（ＵＶ）照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の多重経口投与の効果を評価すること、ならびにパート２：製剤化された化合物１錠剤の食事存在下におけるＰＫと、単回経口投与後の有効成分充填カプセル（ＡＩＣ）製剤に対する製剤化した化合物１錠剤の相対的バイオアベイラビリティとを評価すること。
副次的目的：パート１：化合物１の単回及び多重経口投与の安全性を評価すること、ならびにパート２：食事と合わせて投与されたときの製剤化された化合物１錠剤の安全性及び忍容性を評価すること。
試験計画
全体的な試験デザイン及び計画：
これは、健康な対象における化合物１の多重投与のＰＫ及び薬力学（ＰＤ）、ならびに化合物１の単回投与のＰＫに対する食事及び処方の影響を評価するための２パート２施設第１相試験であった。本試験のパート１及びパート２は、２つの異なる施設で実施した。
パート１:
パート１は、ＵＶ照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の効果を評価するためのオープンラベル多重投与３期間固定順序試験であった。
本試験は、スクリーニングフェーズ（第−２１日〜第−２日）、投与前の最小紅斑量（ＭＥＤ）の決定、ベースライン（第−１日）、化合物１の漸増用量が投与される３つの治療／評価期間、及び追跡調査のための来院で構成された。各投与期間の間にウォッシュアウトは設けなかった。
最初の試行でＭＥＤ決定がうまくいかなかった場合に備えて、第−２日までにＭＥＤを決定した。ＭＥＤ評価に拘束は求めなかった。有効なＭＥＤを有する被験者１６名が、第−１日に、ベースライン評価（２倍のＭＥＤ照射を含み、生検を伴う）及び拘束の開始のために、試験施設に来院した。
被験者は、第１日に、最低８時間の絶食後、初回投与を受けた。全ての被験者が、以下の固定順序で以下の化合物１の経口投与を受けた。
・治療Ａ：ＡＩＣとしての化合物１ ６０ｍｇ、ＱＤ×６日、
・治療Ｂ：ＡＩＣとしての化合物１ １６０ｍｇ、ＱＤ×６日、及び
・治療Ｃ：ＡＩＣとしての化合物１ ４００ｍｇ、ＱＤ×６日。
各治療の間にウォッシュアウトは設けなかった。拘束終了は第１９日であった。追跡調査のための来院は、第３期間の最終投与後７〜１０日日（すなわち、第２５日〜第２８日）に行われた。早期中止（ＥＴ）の来院は、中止日の１０日以内になされた。
パート２：
パート２は、３期間のオープンラベル無作為化クロスオーバー試験であった。本試験は、スクリーニングフェーズ（第−２１日〜第−２日）、ベースライン（第−１日）、３つの治療／評価期間、及び電話による追跡調査で構成された。
適格性のある被験者１２名が、期間１の第−１日に、拘束及びベースライン評価のために試験施設に来院した。引き続き試験への参加適格性を有する被験者を、期間１の第１日に、３つの投与順序（表２９）のうちの１つに無作為に割り当て、期間中、以下の投与レジメンのうちの１つが施された。
・治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与、
・治療Ｅ：１×製剤化された錠剤の化合物１ ２００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与、及び
・治療Ｆ：１×製剤化された錠剤の化合物１ ２００ｍｇ、摂食状態（標準高脂肪朝食）下で単回経口投与。
Figure 2017537954
投与前少なくとも１０時間、全ての被験者を一晩絶食させた。治療Ｆの場合、被験者に、投与の３０分前に、標準高脂肪朝食を提供した。食事提供後３０分（±５分）に投与を行った。
各治療期間は、７〜８日のウォッシュアウト期間により間隔を置いた。被験者は、最終期間の第５日に、試験手順が完了したら、試験施設から退院した。第３期間の最終投与から７日後に試験終了（ＥＯＳ）の電話を行った。
試験デザインの考察、対照群の組み入れ選択
パート１:
これは、ヒト皮膚における化合物１のＪＮＫ阻害に対する効果を評価するための固定順序多重治療（低用量から高用量）デザインであった。化合物１の３つの用量レベルを調査して曝露反応関係を得た。固定順序により、試験の効率的な実施が可能であった。各治療間にウォッシュアウトを設けなかったが、化合物１の濃度が定常状態に達することが予想され、またＰＫ及びＰＤが評価される、各治療期間の第６日に、ＰＤ及びＰＫのキャリーオーバー効果は予想されなかった。固定順序デザインとの時間の交絡因子は、ＰＫ及びＰＤの両方の観点から限定されていた。したがって、この固定順序デザインは、試験目的の適切な評価を可能にするものであった。
本試験は、試験責任医師、被験者及び試験依頼者に対してオープンラベルであったが、皮膚パンチ生検試料の処理及び分析を行う第三者に対してはブランドにした。
各治療は、６日間のＱＤであった。曝露の定常状態は、第６日までに達することが予想された。
紫外線曝露は、ベースライン時と、化合物１の定常状態におけるＴｍａｘが予想される各治療の第６日における投与後２時間とに行った。ＵＶ照射量は、ＪＮＫを活性化することが証明されているＵＶＢのＭＥＤの２倍量であった。ＵＶ曝露後８時間に皮膚生検検体を採取した。この時間は、ｃ Ｊｕｎリン酸化が安定状態に達する時間である。皮膚生検検体は、ベースラインで１つ、各治療期間の６日目にそれぞれ１つ、合計で４つ採取した。
２倍のＭＥＤのＵＶ曝露及び皮膚生検の手順は、健康な被験者に十分許容されるものであった。
パート２：
これは、化合物１の相対的バイオアベイラビリティ及び食事影響を評価するための無作為化単回投与３方向クロスオーバーデザインであった。絶食状態下で投与された単一の２００ｍｇの化合物１の製剤化された錠剤（治療Ｅ）のバイオアベイラビリティを、２×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ（治療Ｄ）と比較して評価した。食事影響については、絶食状態下で投与された２００ｍｇの化合物１の製剤化された錠剤（治療Ｅ）と、摂食状態下で投与された２００ｍｇの化合物１の製剤化された錠剤（治療Ｆ）とを比較することによって調査した。
試験集団の選択
組み入れ基準
被験者は、本試験への登録に適格であるためには、以下の基準の全てを満たしていた必要がある。
１．試験に関連する何らかの評価／手順が実施される前に、書面によるインフォームドコンセント文書（ＩＣＤ）を理解し、自発的に署名していなければならなかった。
２．試験責任医師とコミュニケーションを取り、試験来院スケジュール及び他のプロトコール要件を理解することができ、これを厳守することに同意していなければならなかった。
３．ＩＣＤ署名時に年齢が１８〜６５歳（１８歳以上６５歳以下）である男性または女性＊でなければならなかった。
＊妊娠可能な女性（ＷＣＢＰ）は、試験期間中及び試験終了時における妊娠検査の継続に同意していなければならなかった。これは、被験者が異性との性的接触からの完全禁欲を実施した場合でも適用された。ＷＣＢＰは、子宮摘出を受けていないか、または少なくとも２４ヶ月連続して自然閉経していない（すなわち、先行する連続２４ヶ月のいずれかの時点で月経があった）性的に成熟した女性であった）。
ａ．女性は、試験薬の開始前２８日、試験治療中（投与中断も含む）及び試験薬の中止後少なくとも２８日間、中断なく、異性との性的接触からの完全禁欲＊＊（毎月確認されていなければならない）を誓約しているか、または効果の高い２つの避妊法の使用に同意し、かつこれを順守できていなければならなかった。
ｂ．妊娠可能でない女性は、スクリーニングから少なくとも６ヶ月前に外科的に不妊となっているか（子宮摘出または両側卵管結紮）、または閉経後（スクリーニング前に月経が２４ヶ月なく、スクリーニング時に血漿中卵胞刺激ホルモンが４０ＩＵ／Ｌを超えるものとして定義）でなければならなかった。卵管結紮の場合、文書の提出を要した。
４．男性は、有効な精管切除を受けた場合であっても、試験薬の実施中、すなわち本試験の参加中、投与中断中及び試験薬の中止後少なくとも２８日間、完全禁欲＊＊を実施しているか、または妊娠女性もしくはＷＣＢＰとの性的接触時にコンドーム（ラテックス製コンドームが推奨された）を使用することに同意していなければならなかった。
＊＊完全禁欲は、被験者の好ましい通常のライフスタイルと一致したときに許容可能であった（周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）及び膣外射精法は、許容される避妊法ではなかった）。
５．ボディマス指数（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／（身長（ｍ）２）１８〜３３ｋｇ／ｍ２（１８ｋｇ／ｍ２以上から３３ｋｇ／ｍ２以下の間）を有していなければならなかった。
６．試験責任医師の決定により、病歴、ＰＥ、臨床検査による試験結果、バイタルサイン及び１２誘導ＥＣＧに基づいて、健康でなければならなかった。
ａ．無熱でなければならなかった（発熱は３８℃または１００．３°Ｆ超と定義された）。
ｂ．収縮期血圧８０〜１４０ｍｍＨｇの範囲、拡張期血圧４０〜９０ｍｍＨｇの範囲、及び脈拍数４０〜１１０拍／分の範囲を有していなければならなかった。
ｃ．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を用いて心拍数に対して補正したＱＴ間隔の値が男性被験者で４３０ｍｓｅｃ以下、女性被験者で４５０ｍｓｅｃ以下でなければならなかった。ＥＣＧは、被験者の適格性を決定するために、最大３回繰り返すことができた。
７．パート１のみに対する追加基準：
ａ．Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋの皮膚タイプＩまたはＩＩを有していなければならなかった。
ｂ．投与前１０日以内に有効なＭＥＤを有していなければならなかった。
除外基準
以下のいずれかの存在により、被験者を本試験の登録から除外した。
１．何らかの臨床的に有意である神経系、胃腸系、肝臓、腎臓、呼吸器系、心血管系、代謝系、内分泌系、血液系、皮膚系、心理学的または他の主要な障害の病歴（すなわち、３年以内）を有した。
２．検査所見の異常の存在を含む何らかの状態であって、試験に参加した場合、被験者に許容できないリスクをもたらすか、または試験からのデータ解釈力を交絡させると思われる状態を有した。
３．初回投与から３０日以内に、ワクチンを含む、何らかの全身または局所的な処方薬物を使用した。
４．初回用量投与から１４日以内に、何らかの全身または局所的な非処方薬物（薬草を含む）（ビタミン／ミネラルサプリメントは除く）を使用した。
５．初回用量投与から３０日以内に、何らかの代謝酵素阻害物質または誘導物質（すなわち、シトクロムＰ４５０［ＣＹＰ］３Ａ誘導物質及び阻害物質またはセント・ジョーンズ・ワート）を使用した。
ａ．ＣＹＰ３Ａ４の阻害物質及び／または誘導物質の決定には、インディアナ大学の「Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｔａｂｌｅ」を使用した。
６．薬物吸収、分布、代謝及び排泄に影響する可能性がある何らかの外科的または医学的状態（例えば、肥満手術）を有した。
ａ．虫垂切除及び胆嚢切除は許容可能とした。
７．初回用量投与前８週間以内に献血または血漿成分献血をした。
８．投与前２年以内の薬物乱用（現行版の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ）により定義）の病歴または不法薬物の摂取を示す陽性の薬物スクリーニング試験を有した。
９．投与前２年以内のアルコール中毒（現行版のＤＳＭにより定義）の病歴または陽性のアルコールスクリーニングを有した。
１０．スクリーニング時に、血清肝炎を有することがわかっていたか、Ｂ型肝炎表面抗原もしくはＣ型肝炎抗体の保持者であることがわかっていたか、またはヒト免疫不全ウイルス抗体検査について陽性結果を有した。
１１．初回用量投与前３０日以内、または既知である場合には試験薬（新規化学物質）の５半減期以内（いずれか長いほう）に、試験薬の曝露を受けた。
１２．１日１０本以上のタバコまたは他のタバコ製品で同等量を喫煙していた（自己申告）。
１３．多数の薬物アレルギー（すなわち、２つ以上）の病歴を有した。
パート１のみにおける被験者の追加除外基準：
１．サンバーン、日焼け、不均一な皮膚色調、入れ墨、瘢痕、過剰な体毛、多数のしみまたは任意の他の傷により、試験部位及び試験部位周辺の皮膚を評価できなかった。
２．試験開始（第１日）から７日以内に何らかのクリームまたはローション（すなわち、日焼け止め指数（ＳＰＦ）を有するもの）を試験領域（すなわち、臀部）に使用した。
３．試験開始から４週間以内に、刺激もしくは感作の何らかの試験または試験領域へのＵＶ曝露を伴う何らかの試験に参加した。
４．過去２ヶ月以内に生検（計画された試験領域におけるもの）を必要とする別の試験に参加した。
５．創傷治癒または血液凝固の異常に関する病歴を有した。
６．皮膚損傷後の皮膚ケロイド形成または肥厚性瘢痕形成の病歴を有した。
７．日光への曝露による重症反応の病歴を有した。
８．リドカインまたは他の類似の局所麻酔薬に対するアレルギーの病歴を有した。
９．エピネフリンに対するアレルギーの病歴を有した。
治療または評価からの被験者の除外
以下の事象は、被験者が試験用医薬品及び／または本試験を中止するのに十分な理由であるとみなされた。
・有害事象、
・被験者による脱落、
・死亡、
・追跡調査不能、及び
・プロトコール違反。
中止の理由は、原資料及び症例報告書（ＣＲＦ）に記載された。
被験者の中止の決定は、治療担当医師の責任に帰属し、試験依頼者による遅延や拒否はなかった。ただし、試験責任医師は、被験者の中止の前に、メディカルモニターに連絡を取り、検討及び考察のために適切な関係文書を送付することができた。
何らかの理由で被験者が試験を中止する場合は、ＥＴ来院が行われた。ＥＴ来院時に追跡調査のための来院に関して予定された手順が確実に実施されるように、あらゆる努力がなされた。
治療
行われた治療
パート１：
全ての被験者が、以下のＡＩＣとしての化合物１の経口投与を受けた。
・第１日〜第６日：治療Ａ：化合物１ ６０ｍｇ ＡＩＣ、ＱＤ×６日、
・第７日〜第１２日：治療Ｂ：化合物１ １６０ｍｇ ＡＩＣ、ＱＤ×６日、及び
・第１３日〜第１８日：治療Ｃ：化合物１ ４００ｍｇ ＡＩＣ、ＱＤ×６日。
治療は、少なくとも８時間の一晩の絶食後の朝に行われた。投与は全て、２４０ｍＬの室温の非炭酸水とともになされた。水は、薬物投与の前後１時間を除き、希望とおりに許可された。各投与期間の６日目における朝の投与後の最初の食事は、投与後４時間であった。その他の全ての投与日には、投与後最低２時間の後に次の食事／スナックが提供された。
Figure 2017537954
被験者は、投与後少なくとも２時間、半横臥位を維持した。
パート２：
各期間の第１日に、被験者は、各治療（Ｄ、ＥまたはＦ）を受けた。
・治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与、
・治療Ｅ：１×化合物１ ２００ｍｇ（製剤化された錠剤）、絶食状態下で単回経口投与、及び
・治療Ｆ：１×化合物１ ２００ｍｇ（製剤化された錠剤）、摂食状態（標準高脂肪朝食）下で単回経口投与。
治療Ｄ及びＥは、少なくとも１０時間の一晩の絶食後の朝に行われた。治療Ｄ及びＥ（絶食）を受ける被験者は、投与後少なくとも４時間、絶食を続けた。治療Ｆの場合、被験者には、投与前の３０分に、標準高脂肪（食事の総カロリー含量のうち５０％）高カロリー（約８００〜１０００カロリー）朝食が提供された。食事は、約１５０、２５０及び５００〜６００カロリーをそれぞれタンパク質、炭水化物及び脂肪から得られるものであった。被験者は、提供から３０分以内に全ての食事を摂取した。食事提供後３０分（±５分）に投与を行った。
被験者には、割り当てられた治療に応じて、ＡＩＣとしての１００ｍｇ化合物１を２錠または２００ｍｇ錠剤を１錠投与した。投与は全て、２４０ｍＬの室温の非炭酸水とともになされた。水は、薬物投与の前後１時間を除き、希望とおりに許可された。
試験用医薬品の識別
Figure 2017537954
被験者の治療群への割り付け方法
投与前に、被験者のイニシャル及び臨床施設によって割り当てられたスクリーニング固有番号により各被験者を識別した。期間１の第１日の朝、かつ投与前に、各被験者に固有の被験者番号を割り当てた。
パート２では、期間１の第１日の朝の投与前に、コンピュータ生成無作為化コードに基づいて、３つの治療順序のうちの１つに被験者をランダムに割り付けた。
試験における用量の選択
パート１：
化合物１の用量は、６０、１６０及び４００ｍｇ ＱＤ×６日であった。入手可能なヒトＰＫ及び前臨床薬理学データに基づけば、これらの用量により、最小と最大の両方のＪＮＫ阻害を含むＰＤ効果範囲がもたらされることが予測された。この用量範囲はまた、ラットで抗線維化活性が観察されたＡＵＣ（２３４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ）に相当するＡＵＣをもたらす用量（２４０ｍｇ ＱＤ）を包含した。
更に、選択された化合物１の用量は、毒性試験及びヒトの経験により裏付けられた。ラット及びイヌにおけるＧＬＰ多重投与毒性試験で化合物１を２８日間試験した。有害反応レベルが観察されなかったイヌのＡＵＣは、８１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。これは、定常状態で４８０ｍｇ ＱＤが投与されているヒトで観察されるＡＵＣよりも高く、最大４８０ｍｇ ＱＤ×１４日の化合物１の用量は健康な被験者に十分許容されるものであった。
パート２：
製剤化された錠剤の最大単位力価は、２００ｍｇの化合物１であった。その他の単位力価を有する錠剤は、同じ処方である。ＡＩＣの利用可能な力価は、１０、３０及び１００ｍｇであった。したがって、単一の２００ｍｇ錠剤（治療Ｅ）のバイオアベイラビリティを、２×１００ｍｇ ＡＩＣ参照（治療Ｄ）と比較して試験した。
製剤化された錠剤は、将来の臨床試験に使用するために計画されたものであり、したがって、食事影響について、絶食状態下で投与された２００ｍｇの化合物１の製剤化された錠剤（治療Ｅ）のＰＫを、摂食状態下で投与された２００ｍｇの化合物１の製剤化された錠剤（治療Ｆ）と比較して評価した。
薬物動態、薬力学及び安全性の変量
薬物動態学的パラメータ
薬物動態学的試料採取の方法及びタイミング
パート１:
化合物１の血漿ＰＫ分析のための血液試料は、第６、第１２及び第１８日の次の時点：投与前ならびに投与後０．５、２、４、６、１０、１２及び２４時間に採取した。
パート２：
化合物１の血漿ＰＫ分析のための血液試料は、全期間の次の時点、すなわち投与前ならびに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、５、８、１２、２４、３６、４８、７２及び９６時間に採取した。
治療Ｄ（化合物１ ＡＩＣ、絶食）中、各ＰＫ時点でＤＢＳ試料（ランセットにより指に）を被験者から採取し、化合物１の全血中濃度を測定するために使用した。
薬物濃度の決定
化合物１の血漿中濃度は、検証済み液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を使用して測定した。パート２における化合物１の全血中濃度は、検証済みＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して測定した。
薬物動態学的パラメータの算出
血漿及び全血ＰＫの各パラメータをノンコンパートメント解析により化合物１について得た。ＰＫパラメータの算出には実際のサンプリング時間を使用した。
パート１:
ＡＵＣτ：０時間からタウ時間までのＡＵＣ、タウは投与間隔。
Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度。
Ｃｍｉｎ：最低血漿中濃度。
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘまでの時間。
パート２：
ＡＵＣｔ：０時間から最終定量可能濃度までのＡＵＣ。
ＡＵＣ∞：０時間から無限大時間まで外挿したＡＵＣ。
Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度。
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘまでの時間。
ＣＬ／Ｆ：経口投与時の見かけの全身血漿クリアランス。
Ｖｚ／Ｆ：経口投与時の見かけの総分布容積。
ｔ１／２：終末相の消失半減期。
薬力学的パラメータ
薬力学的試料採取の方法及びタイミング
パート１の場合、期間１の登録から２日前（すなわち、第−２日）までに左臀部の６つの非保護部位にＵＶ強度を漸増させてＵＶＢ曝露し、ＵＶＢ曝露から約２４時間（±１時間）後にＭＥＤを決定した。
ベースライン（第−１日）及び各投与期間の６日目（第６、第１２及び第１８日）に、被験者のウエストラインと殿裂との間の右臀部上部に皮膚試験部位を線で囲んだ。右臀部は、４つの異なる試験部位、すなわち、ベースライン時の２倍ＭＥＤ照射のための１つの部位及び３つの投与期間それぞれの部位に分けられた。各試験部位は、最低３ｃｍ×３ｃｍであった。被験者は、第６、第１２及び第１８日に照射が計画されている投与後２時間とほぼ同じ時間にベースライン（第−１日）時の２倍のＭＥＤのＵＶ照射を受けた。ＵＶ照射から８時間後（±１０分）、ＵＶ曝露部位から皮膚パンチ生検検体を採取した。生検検体は、第三者によって組織スライドに処理され、免疫組織化学（ＩＨＣ）による分析がなされた。この第三者は、治療期間（ベースライン及び用量）について知らされなかった。
薬力学的パラメータの決定
生検検体のＰｈｏｓｐｈｏ−ｃ−Ｊｕｎ発現についてＩＨＣにより分析した。Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｃ−ＪｕｎのＩＨＣデータは、治療について知らされていない熟練した個人が、組織切片内で染色された表皮ケラチノサイト核の強度及び数に基づいて０〜４のスケールで主観的に評価した。ＩＨＣはまた、積分光学濃度の自動測定によっても分析した。
被験者
被験者の内訳
全体で、２８名の被験者が本試験に登録し、２７名の被験者が試験を完了した。パート１において、被験者１６名のうち１５名が試験を完了した。パート２に登録し、無作為化された被験者は、１２名全員が試験を完了した。パート１において、被験者１名がウイルス感染である治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を発現したが、試験責任医師によって、化合物１との関連はないであろうと評価された。ウイルス感染は、第１０日に始まり、第１１日に試験手順の中止に至った。被験者は、本人の求めにより第１３日に退院するまで、モニタリングのために施設に留まった。被験者の内訳に関する概要を表３２に表す。
Figure 2017537954
Ｎ＝被験者の総数、ＰＤ＝薬力、ＰＫ＝薬物動態。
注：中止理由の百分率は、試験から早期離脱した被験者の数に基づく。その他の全ての百分率は、登録被験者数に基づく。
薬物動態／薬力学の評価
分析集団
薬物動態集団：
ＰＫ集団には、少なくとも１回用量の化合物１が投与された本試験の被験者２８名全員（パート１で１６名及びパート２で１２名）を含めた。パート１の被験者１名が第１１日に試験手順を中止した。したがって、この被験者の第１２日または第１８日におけるＰＫ試料は、採取されなかった。
薬力学集団：
ＰＤ集団には、所定期間内に全ての所要量の化合物１の投与を受け、２倍のＭＥＤが曝露され、少なくとも１つの治療期間の評価可能な生検検体（ベースライン生検検体を除く）のある、本試験のパート１の被験者１６名のうち１５名を含めた。被験者１名は、そのベースラインのｐｈｏｓｐｈｏ−ｃ−Ｊｕｎ光学濃度スコアが、他の被験者のベースラインスコアの平均以下の４標準偏差（ＳＤ）を超えていたためＰＤ集団から除外した。別の被験者は、第１１日に試験を中止したため、第１２日または第１８日の評価可能な生検検体はなかったが、第６日以降の生検データがあったため、ＰＤ集団に含めた。
薬物動態／薬力学の結果
薬物動態の結果
化合物１の血漿中濃度及び全血中濃度
化合物１（パート１及びパート２）の時間に対する平均（±標準偏差）血漿中濃度プロファイルをそれぞれ図１０３、図１０４及び図１０５に示す。
個々の濃度−時間データを検討すると、全ての用量レベルで、被験者の大多数が投与後９６時間まで定量可能な化合物１血漿中濃度を示すことが判明した。図１０６に示すように、化合物１の血漿中濃度は全血中濃度と高度に相関した。
パート１及びパート２の血漿薬物動態パラメータに関する要約統計をそれぞれ表３３及び表３４に表す。
パート１:
化合物１は、評価した各用量レベルで、Ｔｍａｘ中央値が投与後約１．０〜４時間であり、単回または多重経口投与後、速やかに吸収された。Ｃｍａｘに到達した後、化合物１は、双指数関数的に血漿から減少し始めた。化合物１の平均終末相半減期は、多重投与後の約１４〜２１時間であると推定された。化合物１の全身曝露（ＡＵＣ∞、ＡＵＣｔ及びＣｍａｘ）は、用量が６０ｍｇから４００ｍｇに増えるにつれ、多重経口投与後、用量比例性を上回って増加するようであった。
Figure 2017537954
ＡＵＣ０−τ＝０時間からτ（タウ）時間までの血漿中濃度対時間曲線下面積、τは２４時間（投与間隔の長さ）、Ｃｍａｘ＝最高血漿中濃度、Ｃｍｉｎ＝投与後２４時間での血漿中濃度、ＣＶ＝変動係数、Ｎ＝被験者総数、Ｔｍａｘ＝最高血漿中濃度到達時間。
ａ）Ｔｍａｘは、中央値（最低値、最高値）として表す。
治療Ａ：ＡＩＣとしての化合物１ ６０ｍｇ、ＱＤ×６日。
治療Ｂ：ＡＩＣとしての化合物１ １６０ｍｇ、ＱＤ×６日。
治療Ｃ：ＡＩＣとしての化合物１ ４００ｍｇ、ＱＤ×６日。
Figure 2017537954
ＡＵＣ∞＝０時間から無限大時間までの血漿中濃度対時間曲線下面積、ＡＵＣｔ＝０時間から最後の定量可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積、Ｃｍａｘ＝最高血漿中濃度、ＣＬ／Ｆ：見かけの全身血漿クリアランス、Ｎ＝被験者総数、ｔ１／２＝終末消失半減期、Ｔｍａｘ＝最高血漿中濃度到達時間、Ｖｚ／Ｆ＝見かけの総分布容積。
ａ）Ｔｍａｘは、中央値（最低値、最高値）として表す。
治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与。
治療Ｅ：１×製剤化された錠剤（複数可）としての化合物１ ２００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与。
治療Ｆ：１×製剤化された錠剤（複数可）としての化合物１ ２００ｍｇ、摂食状態下で単回経口投与。
パート２において、化合物１は、２×１００ｍｇカプセル剤または２００ｍｇ錠剤の単回経口投与として行った。絶食状態下において、錠剤は、カプセル剤と比較して同等のＡＵＣｔ及びＡＵＣ∞に達したが、Ｃｍａｘ（約１７％）は、カプセル剤処方に比べて低かった（表３４）。Ｔｍａｘは、いずれの処方でも類似していた。
表３３及び表３５に示されるように、絶食状態または摂食状態下で２００ｍｇ錠剤の単回経口用量として投与された化合物１は、同等のＡＵＣｔ及びＡＵＣ∞をもたらしたが、摂食状態のＣｍａｘは、絶食状態と比較してわずかに高かった（約６％差）。化合物１のＴｍａｘ中央値は、絶食状態と比較して、摂食状態下で単一の２００ｍｇ化合物１錠剤を投与した後には、０．８７時間遅くなった（表３６）。
薬物動態学的パラメータの統計分析
表３５に示されるとおり、ＡＵＣｔ及びＡＵＣ∞に関する治療間の幾何平均比の９０％信頼区間は、８０％〜１２５％の範囲内に完全に含まれるが、Ｃｍａｘに関する治療間の幾何平均比の９０％信頼区間は、８０％〜１２５％の範囲外であった。統計分析は、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）が約１７％低いが、２００ｍｇ錠剤が同等の曝露程度をもたらすことを更に裏付けている。この結果は、食事の存在が化合物１の錠剤処方のＰＫに影響を与えなかったことも示した。
化合物１を２００ｍｇ錠剤または２×１００ｍｇカプセル剤として投与した場合、統計的に有意な変化は確認されなかった（ｐ＞０．０５）。
化合物１を錠剤として食事とともに投与した場合、絶食状態と比較して、ｔｍａｘ中央値に統計的に有意な（ｐ＜０．０５）増加（０．８７時間の増加）が観察されたが（中央値の差の９０％信頼区間はゼロを含まない）、この変化（０．８７時間の吸収遅延）は、臨床的に有意性はないと思われる。
Figure 2017537954
ＡＵＣ０−∞＝０時間から無限大時間まで外挿した血漿中濃度−時間曲線下面積、ＡＵＣ０−ｔ＝０時間から最後の測定可能な時点であるｔ時間までのＡＵＣ、Ｃｍａｘ＝最高血漿中濃度、ＬＳ＝最小二乗。
治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与。
治療Ｅ：１×製剤化された錠剤（複数可）としての化合物１ ２００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与。
治療Ｆ：１×製剤化された錠剤（複数可）としての化合物１ ２００ｍｇ、摂食状態下で単回経口投与。
幾何最小二乗（ＬＳ）平均値、幾何ＬＳ平均値の比（摂食／絶食）及び当該比の９０％信頼区間（ＣＩ）は、自然対数変換した薬物動態に対して、治療、期間及び順序を固定効果として含み、順序内にネストされた被験者をランダム効果として含む分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルから得た。
比及び当該比の９０％信頼区間は、百分率で表した。
被験者間変動係数＝（ｅｘｐ（ＡＮＯＶＡの平均二乗誤差）−１）×１００の平方根。
Figure 2017537954
ｔｍａｘ＝最高血漿中濃度到達時間。
治療Ｄ：２×ＡＩＣとしての化合物１ １００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与。
治療Ｅ：１×製剤化された錠剤（複数可）としての化合物１ ２００ｍｇ、絶食状態下で単回経口投与。
治療Ｆ：１×製剤化された錠剤（複数可）としての化合物１ ２００ｍｇ、摂食状態下で単回経口投与。
中央値、中央値の差（摂食−絶食）及び中央値の差の９０％信頼区間は、Ｈｏｄｇｅｓ−Ｌｅｈｍａｎｎ推定量から得た。
ｐ値は、ウイルコクソン符号順位検定から得た。
薬力学の結果
Ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−Ｊｕｎの免疫組織化学：定量分析
Ａｐｅｒｉｏイメージングソフトウェア（Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、Ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ＪｕｎのＩＨＣ画像を陽性核染色の積分光学濃度に関してＱｕｉｎｔｉｌｅｓで分析した。Ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎスコア（光学濃度スケール）は、Ａｐｅｒｉｏ核ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎ定量的画像解析アルゴリズムにより決定した場合に、「３＋」の染色強度（陽性染色を決定するためのカットオフ）を有する核の百分率を表す。個々の積分光学濃度のベースラインに対するパーセントを治療ごとに図１０７に表す。ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎ染色は、６０ｍｇ投与群ではベースラインから減少しないが、１６０ｍｇ投与群（ｐ＝０．１８）では７．５％減少し、４００ｍｇ群では２９．５％減少する（ｐ＜０．０００１）。
以下は、ベースライン値と比較して光学濃度スコアが減少した被験者の百分率である。
６０ｍｇ投与：４／１４＝２９％
１６０ｍｇ投与：１１／１３＝８５％
４００ｍｇ投与：１３／１３＝１００％
Ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−Ｊｕｎの免疫組織化学：組織病理スコア
Ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−Ｊｕｎ免疫組織化学（ＩＨＣ）画像を、Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓの２名の独立した病理学者が０〜４のスコアスケールを使用して、評価した。上皮ｃ−Ｊｕｎ陽性核の百分率は、以下のように評価された。
０＝０％〜１９％
１＝２０％〜３９％
２＝４０％〜５９％
３＝６０％〜７９％
４＝８０％〜１００％
個々の組織病理スコア中央値を治療ごとに図１０７に表し、ベースラインからの絶対変化を図１０８に表す。組織病理学スコア中央値のベースラインからの変化は、治療による有意な影響を受けない。３つの全治療群を通して、スコアの増加（１４）よりも減少（１８）が図面上多く、スコアが変化も減少もしていない個体の百分率は、用量依存的に増加する。６０ｍｇ投与群で８／１５＝５３％、１６０ｍｇ投与群で１０／１４＝７１％、及び４００ｍｇ投与群で１１／１４＝７９％。
薬物動態及び薬力学の要約及び結論
薬物動態学の要約及び結論
化合物１のＰＫは、絶食状態または摂食状態下での２００ｍｇの単回経口用量、ならびに６０ｍｇ、１６０ｍｇ及び４００ｍｇ ＱＤでの化合物１の多重経口用量の投与後の健康な被験者において良好に特徴付けられた。
化合物１の全身曝露（ＡＵＣｔ及びＣｍａｘ）は、用量が６０ｍｇから４００ｍｇに増えるにつれ、多重投与後、用量比例性を上回って増加するようであった。
化合物１は、速やかに吸収され、血漿からゆっくりと消失し、終末消失ｔ１／２は、２００ｍｇの単回経口投与後約２０時間であった。
絶食状態下において、２００ｍｇ錠剤の投与は、２×１００ｍｇカプセル剤の投与と比較して同等のＡＵＣｔ及びＡＵＣ∞をもたらしたが、Ｃｍａｘ（約１７％）は、カプセル剤処方に比べて低かった。
食事は、健康な被験者における化合物１の単回経口２００ｍｇ錠剤のＰＫに影響を与えなかった。
化合物１の血漿中濃度は、全血中濃度によく相関した。
薬力学の要約及び結論
化合物１は、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎ発現を用量依存的に阻害した。ＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎの減少は、試験した化合物１の最高用量４００ｍｇで２９．５％であり、１６０ｍｇの中間用量で−７．５％であり、６０ｍｇの最低用量で変化なしであった（積分光学濃度の自動定量的画像解析により測定）。
組織病理学者によるスコアリングシステムを使用すると、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎ発現の化合物１関連阻害は、有意に達しなかった。これは、染色された表皮ケラチノサイト核の強度及び数に関する熟練した個人による主観的スコアリング（０〜４のスケール）を使用した、アッセイの限界に起因すると思われる。
安全性の概要及び結論
全体として、被験者２８名のうち１１名（３９．３％）が１７例のＴＥＡＥを報告した。
ＳＡＥまたは重症のＴＥＡＥを発現した被験者はいなかった。ＴＥＡＥの大部分は、軽症の重症度であった。被験者１名がウイルス感染のＴＥＡＥにより試験を中止したが、これは、試験責任医師によって、化合物１との関連はないであろうと判断された。本試験全体で、被験者２８名のうち１１名（３９．３％）が１７例のＴＥＡＥを報告した。この試験で最もよくみられたＴＥＡＥは、本質的に胃腸系のものであり、悪心（被験者４名で観察）及び下痢（被験者２名で観察）が含まれ、これらは、試験責任医師によって、化合物１との関連が疑われると判断された。臨床的に有意な変化または所見は、いかなるものも、臨床検査による評価、バイタルサイン測定またはＥＣＧで確認されなかった。全体として、悪心及び下痢は、化合物１のＳＡＤ／ＭＡＤ試験でこれまでに報告されており、標準的治療で管理可能であることから、試験中に顕著な臨床上の安全性に関する所見はなかった。
化合物１の多重投与は、６０、１６０及び４００ｍｇ ＡＩＣ ＱＤで６日間、健康な男性被験者に投与したとき、安全であり、良好な忍容性であった。摂食と絶食の両方の状態における製剤化された錠剤としての２００ｍｇの単回投与及び絶食状態におけるＡＩＣとしての２００ｍｇの単回投与は、健康な被験者で安全であり、良好な忍容性であった。
考察及び全体的結論
考察
本試験の主要目的は、
ヒト皮膚のＵＶ照射後のＪＮＫ活性に対する化合物１の多重経口投与の効果を評価すること、
製剤化された化合物１錠剤の食事存在下におけるＰＫを評価すること、及び
単回経口投与後のＡＩＣ製剤に対する製剤化した化合物１錠剤の相対的バイオアベイラビリティを評価することであった。
副次的目的は、化合物１の単回及び多重経口投与ならびに食事と合わせて投与されたときの製剤化された化合物１錠剤の安全性及び忍容性を評価することであった。
パート１において、化合物１の定常状態曝露を決定するために、化合物１を６０ｍｇ、１６０ｍｇ及び４００ｍｇの多重経口用量としてＱＤで６日間、投与した。化合物１の定常状態曝露（ＡＵＣｔ及びＣｍａｘ）は、用量が６０ｍｇから４００ｍｇに増えるにつれ、多重投与後、用量比例性を上回って増加するようであった。変動係数に基づくと、ＰＫパラメータの被験者間のばらつきは、概ね適度な範囲であった。
パート２において、化合物１を絶食状態及び摂食状態下で２００ｍｇカプセル剤または２００ｍｇ錠剤の単回経口用量として投与して、２００ｍｇ錠剤が２００ｍｇカプセル剤と同等の曝露を達成するかどうか、また食事が化合物１のＰＫに影響を与えるのかどうかについて特定した。
化合物１のＰＫは、Ｔｍａｘ中央値が全ての投与量で投与後約１．９５〜３時間であり、すみやかな吸収であることが特徴付けられた。Ｃｍａｘに到達した後、化合物１は、双指数関数的に血漿から減少し始めた。化合物１の平均終末消失半減期は、約２０時間と推定された。
絶食状態下において、単一の２００ｍｇ錠剤の投与は、２×１００ｍｇカプセル剤の投与と比較して同等のＡＵＣｔ及びＡＵＣ∞に達したが、Ｃｍａｘは、カプセル剤処方に比べて低かった（約１７％）。Ｔｍａｘは、いずれの処方の投与後でも類似していた。これらの結果は、２００ｍｇ錠剤が曝露程度において同等であり、ピーク曝露が約１７％低いことを示している。このピーク曝露の低下は、食事として予想される場合、Ｔｍａｘまでの時間を延ばすことが多い。
絶食状態または摂食状態下で２００ｍｇ錠剤の単回経口用量として投与された化合物１は、同等のＡＵＣｔ及びＡＵＣ∞をもたらしたが、摂食状態のＣｍａｘは、絶食状態と比較してわずかに高かった（約６％差）。化合物１のｔｍａｘ中央値は、絶食状態と比較して、摂食状態下で単一の２００ｍｇ化合物１錠剤を投与した後には、０．８７時間遅くなった。Ｃｍａｘの差がわずかであり、ＡＵＣ曝露に変化がないという結果から、食事は、化合物１のＰＫに有意性のある影響をもたらさないとみなされる。
化合物１は、ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎのＩＨＣ光学濃度を定量的画像解析により測定したとき、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎを用量依存的に阻害した。光学濃度スコアがベースラインから減少した被験者の百分率は、６０ｍｇ投与群の２９％から１６０ｍｇ投与群では８５％まで、４００ｍｇ投与群では１００％まで増加した。光学濃度スコアのベースラインからの変化率として評価すると、化合物１は、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎを、４００ｍｇの用量で２９．５％有意に減少させ、１６０ｍｇの用量では７．５％の非有意の減少であった。
化合物１は、６０、１６０または４００ｍｇ ＡＩＣの多重経口用量としてＱＤで６日間、健康な被験者に投与したとき、安全であり、良好な忍容性であった。２００ｍｇ化合物１の単回経口投与は、絶食状態下でＡＩＣまたは製剤化された錠剤として、また摂食状態下で製剤化された錠剤として健康な被験者に投与したとき、安全であり、良好な忍容性であった。
ＳＡＥまたは重症のＴＥＡＥを発現した被験者はいなかった。ＴＥＡＥの大部分は、軽症の重症度であった。被験者１名がウイルス感染のＴＥＡＥにより試験を中止したが、これは、試験責任医師によって、化合物１との関連はないであろうと判断された。本試験全体で、被験者２８名のうち１１名（３９．３％）が１７例のＴＥＡＥを報告した。この試験で最もよくみられたＴＥＡＥは、本質的に胃腸系のものであり、悪心（被験者４名で観察）及び下痢（被験者２名で観察）が含まれ、これらは、試験責任医師によって、化合物１との関連が疑われると判断された。臨床的に有意な変化または所見は、いかなるものも、臨床検査による評価、バイタルサイン測定またはＥＣＧで確認されなかった。
結論
薬物動態に関する結論
化合物１の全身曝露（ＡＵＣｔ及びＣｍａｘ）は、用量が６０ｍｇから４００ｍｇに増えるにつれ、多重投与後、用量比例性を上回って増加するようであった。
絶食状態下において、２００ｍｇ錠剤の投与は、２００ｍｇカプセル剤の投与と同等のＡＵＣｔ及びＡＵＣ∞をもたらしたが、Ｃｍａｘがより低いこと（約１７％）が確認された。
食事は、健康な被験者における化合物１の単回経口２００ｍｇ錠剤のＰＫに影響を与えなかった。
化合物１の血漿中濃度は、化合物１の全血中濃度によく相関した。
薬力学に関する結論
化合物１は、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎ発現を用量依存的に阻害した。ＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎの減少は、試験した化合物１の最高用量４００ｍｇで２９．５％であり、１６０ｍｇの中間用量で−７．５％であり、６０ｍｇの最低用量で変化なしであった（積分光学濃度の自動定量的画像解析により測定）。
組織病理学者によるスコアリングシステムを使用すると、皮膚におけるＵＶＢ誘発ｐｈｏｓｐｈｏ ｃ−ｊｕｎ発現の化合物１関連阻害は、有意に達しなかった。これは、染色された表皮ケラチノサイト核の強度及び数に関する熟練した個人による主観的スコアリング（０〜４のスケール）を使用した、アッセイの限界に起因すると思われる。
安全性に関する結論
化合物１は、６０、１６０及び４００ｍｇ ＡＩＣの多重経口用量としてＱＤで６日間投与したとき、健康な男性被験者において安全であり、良好な忍容性であった。
２００ｍｇ化合物１の単回経口投与は、絶食状態下でＡＩＣまたは製剤化された錠剤として、また摂食状態下で製剤化された錠剤として投与したとき、健康な被験者において安全であり、良好な忍容性であった。
６．９．肺線維症の被験者における化合物１の１２週間の多重投与に関する安全性、忍容性、薬物動態学及び薬力学を評価するための第１ｂ相多施設オープンラベル時差的投与試験
主要目的：肺線維症の被験者における化合物１の安全性及び忍容性を評価すること。
副次的目的：肺線維症の被験者の血漿試料から化合物１の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを評価すること。
試験デザイン。本試験は、オープンラベル時差的用量増加コホート拡大試験であり、アメリカ合衆国（ＵＳＡ）及びオーストラリアの複数試験施設で被験者登録を行う。本試験は、以下の２つの治療群から構成される。
−低用量（１００ｍｇ）の化合物１、連続１２週間１日１回（ＱＤ）経口投与。
−高用量（２００ｍｇ）の化合物１、連続１２週間ＱＤ経口投与。
化合物１の高用量群は、少なくとも３名の被験者が最低２週間の低用量の化合物１を完了し、低用量治療群が試験用量増加の中止基準を満たさないと判定されるまで開始されない。
各被験者は、スクリーニング期間（治療前４週間まで）、１２週間の治療フェーズ及び４週間の追跡調査のための来院に参加する。被験者は、適格性についてスクリーニングされる。スクリーニング時に組み入れ基準の全てを満たし、除外基準のいずれをも満たさない被験者は、第１日に、評価のために、また被験者の登録された用量レベルに従って化合物１のＱＤ用量の投与を開始するために、試験施設に来院する。３名の被験者がまず登録され、低用量の化合物１ １００ｍｇのＱＤを受け、２週間の治療にわたって、予定された全ての評価について評価される。合計で３名の被験者が第２週の来院を完了したら、高用量レベル（２００ｍｇ ＱＤ）での試験継続についての決定がなされる。
高用量への増加に関する基準が満たされる場合、低用量（１００ｍｇ ＱＤ）の被験者は低用量を続け、更なる３名の被験者が高用量レベル（２００ｍｇ ＱＤ）に登録される。高用量への増加に関する基準が満たされない場合、後続の治療群を決定するために、予め定められた用量増加決定ツリーが利用される。低用量（１００ｍｇ ＱＤ）での被験者３名のうち１名が、個々の被験者における投与中止基準を満たす事象を発現した場合、別の３名の被験者が低用量群に登録される。被験者３名のうち２名以上が、個々の被験者における投与中止基準を満たす場合、用量増加は行われない。個々の被験者が、個々の被験者における中止基準のいずれかを満たす事象を発現しない限り、全ての被験者（低用量及び高用量）は、合計１２週間、化合物１を継続する。更に、化合物１の用量は、個々の被験者における減量基準のいずれかを満たす高用量レベル（２００ｍｇ ＱＤ）の任意の個々の被験者に関して、低用量レベル（１００ｍｇ ＱＤ）に減量されてもよい。高用量群の２名以上の被験者が、個々の中止基準を満たす事象を発現した場合、更なる３名の被験者で２００ｍｇ ＱＤ用量群が繰り返されるか、または更なる３名の被験者が高用量に登録されるか、または試験が中止され得る。
試験来院は、スクリーニング時、第１日及び第１、第２、第３、第４、第６、第８、第１０、第１２及び第１６週に行われる。臨床安全性検査評価、ＰＫ評価及びＰＤ分析のために、血液及び尿試料が指定時間に採取される。安全性は、試験全体を通して観察される。
被験者が試験を中止する場合は、早期中止来院が行われる。
試験集団。試験集団は、肺線維症を患う少なくとも１８歳の成人男性または成人女性の被験者約９〜１８名から構成される。具体的には、被験者は、コンピュータ断層撮影に基づいて確認された通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）のパターンもしくは非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）のパターン、または外科的肺生検で確認された線維性ＮＳＩＰもしくはＵＩＰのパターンを有する。基礎疾患には、限定するものではないが、結合組織疾患を伴う間質性肺疾患、間質性肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、環境性もしくは薬剤性肺線維症またはヘルマンスキー・パドラック症候群が含まれ得る。
試験の期間。各被験者の試験期間は、最長２０週間であり、４週間のスクリーニング期間、１２週間の治療フェーズ及び４週間の追跡調査を含む。試験の総期間は、最初の被験者の最初の来院から最後の被験者の最後の来院までで、約１２ヶ月が見込まれる。
試験の終了。試験の終了は、試験を完了するための最後の被験者の最後の来院日またはプロトコールもしくは統計解析計画書において予め指定された主要解析、副次的解析及び／もしくは探索的解析に必要とされる最終データポイントの最後の被験者からの受領日のいずれか遅い日として定義される。
試験治療。試験治療群は、以下を含む。
−低用量（１００ｍｇ）の化合物１、１２週間ＱＤ経口投与。
−高用量（２００ｍｇ）の化合物１、１２週間ＱＤ経口投与。
化合物１の高用量群は、少なくとも３名の被験者が最低２週間の低用量の化合物１を完了し、低用量治療群が試験用量増加の中止基準を満たさないと判定された後に開始される。
個々の被験者における中止基準。被験者に対する化合物１の投与は、以下の個々の被験者における中止基準のいずれかが生じた場合、中止されるものとする。
−悪心、嘔吐または下痢であって、電解質（ナトリウム、クロール、カリウム及び／またはクレアチニン）異常をもたらし、かつ／または静脈水分補給を要するもの。
−試験責任医師の決定による腸重積症、腸閉塞症または中程度／重症の消化管出血。
−試験責任医師により化合物１に関連するとみなされたあらゆる重篤な有害事象（ＳＡＥ）。
−アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が８×正常値上限（ＵＬＮ）を超える。
−ＡＬＴまたはＡＳＴが２週間を超えて５×ＵＬＮを超える。
−ＡＬＴまたはＡＳＴが３×ＵＬＮを超え、総ビリルビンが２×ＵＬＮを超える。
−ＡＬＴまたはＡＳＴが３×ＵＬＮを超え、疲労、悪心、嘔吐、右上腹部痛または圧痛、発熱、発疹及び／または好酸球増加（５％超）の出現を伴うもの。
−被験者に許容できないリスクを与えると思われる他のあらゆる事象。
アミノトランスフェラーゼＡＳＴもしくはＡＬＴまたはビリルビン増大に基づいて、個々の被験者における投与中止基準を満たす被験者は、再投与されるべきではない。ＡＳＴ、ＡＬＴまたはビリルビン増加以外の事象に対する再投与は、試験責任医師の裁量で行うことができる。被験者には、個々の被験者における中止基準を満たす前に投与されていた用量と同じ用量が再投与されるものとする。ただし、高用量群の被験者は、試験責任医師及び試験依頼者がその被験者の最善の利益になると決定した場合、１００ｍｇに減量され得る。
試験責任医師により化合物１の投与に関連するとみなされた個々の被験者の投与中止基準を満たす事象を発現している被験者は、その被験者が合計２週間の投与を完了していない場合であっても、用量増加決定時に考慮される。
個々の被験者における減量基準。個々の被験者における減量基準は、高用量の化合物１が投与されている被験者にのみ適用される。低用量の化合物１が投与されている被験者には減量は存在しないので、これらの基準を満たす低用量被験者は、注意深く観察されるか、１００ｍｇ ＱＤの再投与（試験責任医師の裁量）前に投与中断について検討されるか、または投与中止もしくはその事象が個々の被験者における中止基準を満たす程度まで悪化した場合には試験の中止について検討されるものとする。
２００ｍｇのＱＤ投与の被験者が、個々の被験者における減量基準を満たす事象を発現する場合、被験者がその事象から回復した後、用量を１００ｍｇ ＱＤに減量することができる。被験者の用量は、以下の個々の被験者における減量基準のいずれか１つが生じた場合、減らされるものとする。
−ＡＬＴまたはＡＳＴが３×ＵＬＮを超え、これが反復分析で確認され、かつ個々の被験者における中止基準を満たさず、かつ重症の肝毒性の徴候がないもの。試験責任医師はまた、交絡する医薬品の中止と、被験者の注意深い観察も検討するものとする。
−腹部不快感、悪心または嘔吐などの中程度または重症の胃腸系有害事象（ＡＥ）を発現しているあらゆる被験者は、試験責任医師の裁量で対処療法的に治療され得る（オンダンセトロン、サリチル酸ビスマス、５−ＨＴ３など）。その事象が５日後に改善されない場合、その事象が改善するまで投与が保留され、改善した時点で化合物１が減量用量で再開される。
−試験責任医師により化合物１に関連するとみなされ、かつ試験責任医師により用量を減量することで改善するとみなされたあらゆる他の事象。試験責任医師は、このようないずれかの用量の減量について、速やかにＣｅｌｇｅｎｅに通知するものとする。
試験用量増加の中止基準。１００ｍｇの低用量治療群から２００ｍｇ ＱＤの高用量群への増加を中止するための基準は、少なくとも３名の被験者が最低２週間の低用量の化合物１を完了した後に評価される。化合物１の高用量（２００ｍｇ ＱＤ）群は、予め定められた用量増加基準が満たされる場合にのみ登録される。
各用量増加前に検討される安全性パラメータには、関連ＡＥ、身体検査の所見、バイタルサイン、１２誘導心電図、臨床検査による安全性試験及び併用薬／処置に関する検討が含まれる。
薬物動態評価の概要。以下による薬物動態評価項目。
−まばらに採取した化合物１の血漿試料中濃度
−まばらに採取した化合物１の乾燥血液スポット試料中の濃度
以下のパラメータ（これらに限定されない）に関する必要に応じた母集団ベースＰＫ法：
−見かけのクリアランス。
−見かけのセントラル分布容積。
−一次吸収速度。
−母集団ＰＫ解析では疾患を共変量として探索することが可能である。薬物の最高血漿中濃度及び血漿中濃度−時間曲線下面積などの導出されるＰＫパラメータはまた、必要に応じて、集団ＰＫモデルに基づいて決定されてもよい。
薬力学評価の概要。ＰＤバイオマーカーのための採血には、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
−マトリックスメタロプロテイナーゼ−７
−テネイシンＣ
有効性評価の概要。探索的有効性評価は以下を含む。
−少なくとも、努力肺活量、一秒量及び肺拡散能を含むものとする、肺機能検査。
−パルスオキシメトリによる酸素飽和度。
安全性評価の概要。安全性は、試験全体を通して観察される。化合物１の安全性は、以下の評価に基づいて評価される。
−完全な身体検査。
−臨床検査による評価（化学、血液学、顕微鏡検査を伴う尿検査）。
−尿妊娠検査。
−ｍｉＲ−１２２レベル。ｍｉＲ−１２２レベルの迅速な反射的評価は、肝毒性の臨床的徴候もしくは肝機能試験の異常（ＡＳＴまたはＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ）に対して、または試験責任医師の裁量により、実施される。
−血清学（Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎ウイルス抗体及びヒト免疫不全ウイルス）
−肝臓超音波診断。
−ＩＮＲ。
−心拍数、血圧、呼吸数及び体温を含むバイタルサイン。
−１２誘導心電図。
−有害事象。インフォームドコンセント書式に署名がなされた時点から化合物１の最終投与後２８日までの試験全体を通して、全てのＡＥが観察され、記録される。それ以後のいずれかの時点で試験責任医師に知らされ、化合物１の投与との関連が疑われる、あらゆるＳＡＥも報告されなければならない。
−被験者がインフォームドコンセント書式に署名した時点から試験終了まで、併用薬及び併用処置が検討され、記録される。
迅速な反射的評価は、肝毒性の臨床的徴候もしくは肝機能試験の異常（ＡＳＴまたはＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ）に対して、または試験責任医師の裁量により、実施される。肝毒性の反射的評価には、臨床検査による評価、ｍｉＲ−１２２、肝臓超音波診断、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎ウイルス抗体及びヒト免疫不全ウイルスに関する血清学、ならびに国際標準比の繰り返しが含まれる。被験者の徴候及び症状に基づいて、更なる評価が試験責任医師の裁量で実施されるものとする。試験責任医師はまた、交絡する医薬品の中止と、被験者の注意深い観察も検討するものとする。
安全性検討会議は、
−最初の被験者への投与後４週間ごと、
−被験者３名が、低用量の化合物１での最初の２週間の治療を完了した後、
−試験責任医師の決定により、いずれかの被験者で著しい毒性が観察された場合
に行われる。
組み入れ基準。被験者候補は、本試験に登録されるには、以下の基準の全てを満たさなければならない。１．１８歳以上の被験者。２．次のうちの少なくとも１つによって裏付けられた肺線維症疾患の臨床診断が確定している。ａ．コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）に基づいた通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）パターン、またはｂ．ＣＴスキャンに基づいた非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）パターン、またはｃ．外科的肺生検で確認された線維性ＮＳＩＰ、またはｄ．外科的肺生検で確認されたＵＩＰパターン。線維性肺疾患の基礎的病因は、限定するものではないが、次のうちのいずれか：結合組織疾患を伴う間質性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、環境性もしくは薬剤性肺線維症、間質性肺線維症の他の形態、ヘルマンスキー・パドラック症候群を含む、任意の原因であってよい。３．試験に関連する何らかの手順が実施される前に、書面によるＩＣＦを理解し、自発的に署名しなければならない。４．試験責任医師とコミュニケーションを取り、試験の要件を理解及び順守することができ、制限事項及び検査スケジュールを厳守することに同意しなければならない。５．ＡＳＴまたは血漿中グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼが正常値範囲内である。６．ＡＬＴまたは血漿中グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼが正常値範囲内である。７．総ビリルビン及びＩＮＲが正常値範囲内である。８．試験責任医師の決定により、臨床的に有意な検査上の試験結果がない。９．男性被験者は、化合物１の実施中及び試験薬物の最終投与後少なくとも２８日間に妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）との性行為に携わる場合、天然（動物）薄膜ではないバリア避妊法（例えば、ラテックス製またはポリウレタン製コンドームが許容可能）の使用に同意する。ＦＣＢＰは、子宮摘出もしくは両側卵巣摘出を受けていないか、または少なくとも２４ヶ月連続して自然閉経していない（すなわち、先行する連続２４ヶ月のいずれかの時点で月経があった）性的に成熟した女性と定義される。１０．全てのＦＣＢＰは、スクリーニング時及び第１日に、陰性の妊娠検査を有していなければならない。妊娠の可能性のある行為に携わるあらゆるＦＣＢＰは、化合物１の実施中及び化合物１の最終投与後少なくとも２８日間、２つの形態の避妊法、すなわち、効果の高い１つの形態（すなわち、ホルモン、子宮内避妊器具、卵管結紮、精管切除したパートナー）と、追加の１つの形態（ラテックス製コンドームまたは天然［動物］薄膜でない任意のラテックス製以外のコンドーム［例えば、ポリウレタン］、ダイアフラム、スポンジ）を同時に使用しなければならない。効果の高い１つの形態の避妊法を使用することができない場合、バリア避妊法のうち２つの形態、すなわち、ラテックス製コンドームまたは天然（動物）薄膜ではない任意のラテックス製以外のコンドーム［例えば、ポリウレタン］を、殺精子剤を含むスポンジまたは殺精子剤を含むダイアフラムのいずれかとともに使用しなければならない。１１．閉経後（スクリーニング前に月経が２４ヶ月なく、スクリーニング時にエストラジオール量が３０ｐｇ／ｍＬ未満であり、ＦＳＨ量が４０ＩＵ／Ｌ超であるものと定義される）である女性被験者。
除外基準。被験者候補は、以下のうちのいずれかが生じる場合、登録から除外される。１．化合物１の初回用量投与前３０日以内、または既知である場合には試験薬（新規化学物質）の５半減期以内（いずれか長いほう）に、試験薬の曝露を受けた。２．臨床職員の一員または試験施設職員の家族である被験者。３．スクリーニング時にＦＶＣが予測値の４０％未満。４．スクリーニング時にＤＬｃｏが予測値の２０％未満。５．被験者の死亡に帰結するか、またはＩＣＦの署名から１年以内の死亡リスクを増加させる可能性がある、肺線維症以外の何らかの状態。６．現在治療が必要な肺高血圧症の既知の臨床診断。７．試験責任医師の決定により、嚢胞性線維症、活動性アスペルギルス症、活動性結核または肺線維症以外の他の重篤な呼吸器合併症を有する被験者。反応性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患及び喘息を有する被験者は、繊維症がその被験者の呼吸器障害の主な寄与因子である場合に限り、試験責任医師の意見で、含めることができる。８．投与４週間以内の任意の細胞傷害性薬の使用。９．肺線維症の何らかの標的治療を現在受けており、かつ初回試験投与前６週間以上の期間、一定の投与を受けていない（被験者候補は、試験期間中に用量増加が計画されている場合、除外されるべきである）。１０．初回投与前３０日以内のＥｓｂｒｉｅｔ（登録商標）（ピルフェニドン）またはＯｆｅｖ（登録商標）（ニンテダニブ）の使用。１１．スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）の投与を現在受けており、かつ初回試験投与前６週間以上の期間、一定の投与を受けていない（被験者候補は、試験期間中に用量増加が計画されている場合、除外されるべきである）。１２．輸送体Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴ３、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＯＣＴ２の基質であり、狭い治療指数（例えば、Ｐ−ｇｐ基質のジゴキシン）を有する薬を服用している。１３．初回試験投与から２週間以内の１日あたり３グラムを超える用量でのアセトアミノフェン（パラセタモール）の使用。１４．初回試験投与前２週間以内の１日あたり２グラムを超える用量でのナイアシンの使用。１５．被験者の試験への参加を妨げる可能性のある何らかの重大な医学的状態、検査所見の異常または精神医学的疾患。１６．再発性細菌感染症（過去２年以内に入院に至った及び／または静脈内抗生物質治療を要した少なくとも３つの主要な感染症）の病歴。１７．ＨＩＶ、ＨＢＶまたはＨＣＶの病歴。最終のＨＣＶ治療後に６ヶ月の持続的ウイルス学的著効を有した、ＨＣＶが治療された被験者は、含めることができる。１８．ＩＣＦに署名する前の５年以内における、非黒色腫皮膚がんを除く活動性悪性腫瘍の病歴。
６．１０．塩のスクリーニング
６．１０．１．塩の固体状態の特性決定
化合物１の遊離塩基及び塩の物理化学的性質について、物理化学的特性評価にまとめる。これには、結晶化度、融点、水及び人工胃液（ＳＧＦ、ペプシン非含有）中の溶解度、吸湿性、ストレス条件下における固体状態の加速物理的及び化学的安定性が含まれる。化合物１の遊離塩基及び塩の物理化学的性質を表３８にまとめる。評価した塩及び遊離塩基のうち、リン酸塩が良好な物理化学的性質を示した。
詳細については、以下のセクションに記載した。
１Ｈ ＮＭＲ：試料の一部をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＴＭＳ含有）中に溶解し、ＮＭＲ分光計をスキャン回数３２または６４で使用して試験した。
元素分析：塩に関する元素分析は、Ｉｎｔｅｒｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＱＴＩにより実施した。
ラマン：ＲｉｇａｋｕゼロバックグラウンドＸＲＰＤ試料ホルダーに試料の一部を置き、ラマンを、反射モードを使用して分析した。条件を以下に示した。
露光時間：２秒、
積算回数：２回、
倍率：１０Ｘ、及び
レーザー出力：３００ｍＷ。
ＸＲＰＤ：ＲｉｇａｋｕゼロバックグラウンドＸＲＰＤ試料ホルダーに試料の一部を置き、ＸＲＰＤを３〜４０度の２θ角度から５度／分の速度、４０ｋＶ及び４４ｍＡで使用して分析した。
同時ＴＧＡ／ＤＳＣ：アルミニウム（Ａｌ）製るつぼに試料の一部を入れ、ＴＧＡ／ＤＳＣシステムを１０℃／分の加熱速度で使用して試験した。空のＡｌ製パンをブランクとして使用した。
ＤＳＣ：Ａｌ製試料パンに試料の一部を量り取り、Ａｌ製穴あき蓋を圧着し、ＤＳＣ Ｑ１０００システムを１０℃／分の加熱速度で使用して試験した。空の蓋付きＡｌ製パンを標準として使用した。
ＴＧＡ：Ａｌ製試料パンに試料の一部を入れ、ＴＧＡ Ｑ５００システムを１０℃／分の加熱速度で使用して試験した。
ＤＶＳ：石英試料ホルダーに試料の一部を入れ、ＤＶＳ−Ａｄｖａｎｔａｇｅシステムを２連続吸着／脱着サイクルで使用して試験した。設定は以下に記載する。
溶媒：水、
温度：２５℃、
吸着／脱着サイクル１：５０−９５−０％相対湿度、
吸着／脱着サイクル２：０−９５−０％相対湿度、
ステップ幅：１０％相対湿度、ならびに
ｄｍ／ｄｔ（％／分）：０．００１／１５分、最低１０分及び最高１８０分。
ＰＬＭ：透明スライドガラス上に試料の一部を置き、シリコーン油で分散させ、１０倍対象及び透過光の顕微鏡下で観察した。
水及びＳＧＦ中の溶解度：試料の一部を２ｍＬの透明ＨＰＬＣバイアル中に量り取った。水１ｍＬを添加した後、バイアルにキャップをし、オービタルシェーカー上で３００ＲＰＭ、周囲温度で２４時間振盪させた。シェーカーから試料を取り出し、校正したｐＨ計を使用してｐＨ測定を実施した。次いで、０．２μｍのナイロン膜遠心分離管フィルターを使用して、１４０００ＲＰＭで５分間、試料の一部を濾過した。適切な希釈でＨＰＬＣ／ＵＶを使用して濾液を分析した。ＸＲＰＤを使用して濾過した固体残留物を分析した。
ＳＧＦ中の溶解度については、上述と同じ手順で試料を調製し、分析した。
６．１０．２．塩の概要
１３の酸性対イオン及び種々の溶媒を使用して、化合物１に関する塩のスクリーニングを実施した。得られた結晶性塩は、塩酸塩（ＨＣｌ）、硫酸塩（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸塩（Ｈ３ＰＯ４）、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩（トシル酸塩）、メタン硫酸塩（メシル酸塩）、ベンゼン硫酸塩（ベシル酸塩）及びフマル酸塩であった。非晶質塩は、対イオンにクエン酸を使用したときに得られた。結晶性塩の大部分で多数の形態または多形体が観察された。塩スクリーニングの結果を表３７にまとめる。
Figure 2017537954
注：
クエン酸塩は、非晶質である。
最初の再結晶化溶媒：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝ＥｔＯＨ、Ｃ＝ＥｔＯＡｃ、Ｄ＝アセトン。
遊離塩基：形態Ａ（出発物質）、形態Ｄ（ＭｅＯＨ溶媒和物）。遊離塩基の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ及び形態Ｇは、２０１４年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／９３３，６３６号及び２０１４年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／０２５，１６１号にて既に記載されたものである。
ＭｅＯＡｃ＝酢酸メチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｅＮＯ２＝ニトロメタン、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＰｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸、ＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸。
更に得られた結晶性塩：ベシル酸塩及びフマル酸塩。
物理化学的特性評価には、結晶化度、融点、水及び人工胃液（ＳＧＦ、ペプシン非含有）中の溶解度、吸湿性、ストレス条件下における固体状態の加速物理的及び化学的安定性が含まれた。化合物１の遊離塩基及び塩の物理化学的性質を表３８にまとめる。評価した塩及び遊離塩基のうち、リン酸塩がより良好な物理化学的性質を示した。
Figure 2017537954
６．１０．３．塩の調製
Ｌ−アスパラギン酸以外の全ての酸について、０．１２ｍｏｌ／Ｌの濃度を使用した。ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｌ−乳酸、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸はＡＣＮで調製し、Ｌ−酒石酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びフマル酸はＭｅＯＨで調製した。Ｌ−アスパラギン酸（０．０３ｍｏｌ／Ｌ）は水で調製した。化合物１（遊離塩基）６０４．８ｍｇをメタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１／１ｖ／ｖ、予め混合）５０ｍＬ中に溶解し、５分間の超音波処理後、濃度１２．１ｍｇ／ｍＬの透明溶液を得た。ベシル酸塩及びフマル酸塩の試料を除き、これを塩調製物として使用した。
塩試料は、１：１．０５の遊離塩基：酸の化学量論比に基づいて調製した。１．０４ｍＬの遊離塩基溶液のアリコート（すなわち、０．０３９ｍｍｏｌｅの遊離塩基）を０．３４２ｍＬの酸（すなわち、０．０４１ｍｍｏｌｅの酸）と混合して、２ｍＬまたは４ｍＬの透明ガラスバイアル中に１つの塩試料を得た。各酸について、４つの塩試料を同様の手順で調製した。
ベシル酸塩及びフマル酸塩に関しては、２ｍＬのＭｅＯＨ／ジクロロメタン中に３３．３ｍｇの化合物１（遊離塩基）を溶解して、１６．７ｍｇ／ｍＬの溶液を生成した。１ｍＬの遊離塩基溶液を０．４５３ｍＬの酸と混合して塩試料を得、各酸について、試料を１つのみとした。
塩試料の調製は、次のステップを含んだ。
１）化合物１の溶液を入れた試料バイアルにカバー（２ｍＬバイアルの場合）またはキャップ（４ｍＬバイアルの場合）をし、オービタルシェーカー上で、１５０ＲＰＭ、周囲温度で２時間振盪する、
２）カバーまたはキャップを取り外す、
３）ドラフトチャンバー中、窒素パージ下で試料バイアル中の溶媒を蒸発させる、
４）１つの試料に対して１つの溶媒になる方法に基づいて、各酸性対イオンに対応する４つの試料バイアル中にＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトンをそれぞれ添加する、
５）酸性対イオンを添加する、
６）試料バイアルにカバーまたはキャップをし、２００ＲＰＭ、周囲温度で２４時間振盪する、
７）カバー及びキャップを取り外す、
８）ドラフトチャンバー中、窒素パージ下で試料バイアル中の溶媒を蒸発させる、
９）乾燥時に粉末様固体が目視で観測されない場合、粉末様固体が生成されるように追加の溶媒を添加する、
１０）乾燥中に粉末様固体が目視で観測される場合、０．４５μｍのナイロン膜遠心分離管フィルターを使用して、１４０００ＲＰＭで５分間、試料を濾過する、
１１）固体を回収し、実験室真空系に接続された密閉チャンバ内で２時間、固体を乾燥させる、ならびに
１２）最後に固体を回収する。
これらの固体を、ラマン、ＸＲＰＤ、プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）、ＴＧＡ／ＤＳＣ及び／またはＰＬＭを使用する分析に供した。
６．１０．４．元素分析
元素分析の結果を表３９に表す。これらは、試験した元素の理論値と一致する。
Figure 2017537954
注：Ｌ−酒石酸塩の理論値の計算は、ヘミ酒石酸二水和物に基づく。
６．１０．５．塩スクリーニングの結果
表３７に表されるとおり、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｌ−酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸の各酸については、結晶性塩が得られた。クエン酸では、非晶質塩が得られた。
ＸＲＰＤ及びラマンデータに基づくと、Ｈ３ＰＯ４塩及びＬ−酒石酸塩以外の塩で多数の形態が観察された。１Ｈ ＮＭＲ及び同時ＴＧＡ／ＤＳＣでは、水または有機溶媒を含有する形態がいくつか示された。
６．１０．５．１．化合物１のＨＣｌ塩
全部で７つの異なる形態のＨＣｌ塩を調製した。
簡潔に述べれば、以下の７つの形態のＨＣｌ塩を調製した。
ＨＣｌ塩の形態１：ＡＣＮ中での結晶化、ＳＧＦ中への懸濁、または水分への曝露により得られる水和物；
ＨＣｌ塩の形態２：水を含有し、ＥｔＯＨ／ＩＰＡまたはＩＰＡ中での結晶化により得られるもの、水分に曝露したとき水和物（形態１）に変換され、水に懸濁したとき（形態７）に変換される；
ＨＣｌ塩の形態３：ＥｔＯＡｃ中での結晶化により得られるもの；
ＨＣｌ塩の形態４：アセトン中での結晶化により得られるもの；
ＨＣｌ塩の形態５：形態２を１８０℃まで加熱して得られるもの、水分に曝露したとき水和物の形態１に変換される；
ＨＣｌ塩の形態６：形態２を２２０℃まで加熱して得られる脱水和物、水分に曝露したとき水和物の形態１に変換される；
ＨＣｌ塩の形態７：形態１を周囲温度で水に懸濁することにより得られる水和物。
化合物１のＨＣｌ塩の形態１〜４のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図６及び図７に示す。
ＨＣｌ塩の形態１は、図７５に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
ＨＣｌ塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４０に示す。
Figure 2017537954
ＨＣｌ塩の形態２は、図７６に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。ＨＣｌ塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４１に示す。
Figure 2017537954
ＨＣｌ塩の形態３は、図７７に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
ＨＣｌ塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４２に示す。
Figure 2017537954
ＨＣｌ塩の形態４は、図７８に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
ＨＣｌ塩の形態４のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４３に示す。
Figure 2017537954
ＨＣｌ塩の形態５は、図７９に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
ＨＣｌ塩の形態５のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４４に示す。
Figure 2017537954
ＨＣｌ塩の形態６は、図８０に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
ＨＣｌ塩の形態６のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４５に示す。
Figure 2017537954
ＨＣｌ塩の形態７は、図８１に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
ＨＣｌ塩の形態７のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４６に示す。
Figure 2017537954
ＨＣｌ塩の形態２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３４）において、ＴＧＡで１１９．９℃まで加熱した時の２．８２％の重量減少は、物質中の水分に起因する。ＤＳＣサーモグラムにおける１６３．０℃での小さな吸熱ピークは、２２０℃前後での融解及び分解が続く、固体−固体転移事象であると思われる。
ＨＣｌ塩の形態２の吸着／脱着を図４１に表す。このＨＣｌ塩（形態２）は、本質的に吸湿性であり、水分を吸収すると一水和物を形成する可能性があることが示された。水分の吸収は、サイクル２の吸着等温線から４０％の相対湿度で４．８９％である。これは、ＨＣｌ塩の一水和物に関する含水量の理論値（４．７９％）に近い。水和物は吸湿性でないが、２５℃でも相対湿度が２０％未満であれば、水分は速やかに離脱するようである。図４２に示されるように、ＤＶＳ後の試料のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンとは異なる。
ストレス条件下における化合物１のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンを図５５に表す。出発物質のＸＲＰＤパターンと比較すると、８０℃下で２週間保存したＨＣｌ塩の形態２のＸＲＰＤパターンは変わらないが、８０℃／７５％の相対湿度下で保存したＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンは異なる。これらの結果により、このＨＣｌ塩は、８０℃の乾燥条件下で物理的に安定であるが、湿潤条件下では安定でないことが示される。
ＤＳＣにてＨＣｌ塩の形態２を１０℃／分で１８０℃まで加熱した。試料パンが３５〜４５℃の間で排出されたＤＳＣ実行終了時の固体残留物について、ラマン及びＸＲＰＤを即座に実施した。その後、固体残留物を４０℃／７５％の相対湿度で６日まで保存し、ＸＲＰＤを使用して試験した。
ＤＳＣにてＨＣｌ塩の形態２を１０℃／分で２２０℃まで加熱した。試料パンが３５〜４５℃の間で排出されたＤＳＣ実行終了時の固体残留物について、ラマン及びＸＲＰＤを即座に実施した。その後、固体残留物を４０℃／７５％の相対湿度で６４時間まで保存し、ＸＲＰＤを使用して試験した。
図５６のラマン及び図５７のＸＲＰＤにより示されるように、ＨＣｌ塩の形態２をそれぞれ１８０℃及び２２０℃まで加熱すると、２つのＨＣｌ塩の新しい形態が得られた。１８０℃まで加熱した材料を形態５、２２０℃まで加熱した材料を形態６と名付けた。２つの形態は、４０℃／７５％の相対湿度で保存した後、同じ条件で２週間保存した加熱していないＨＣｌ塩（出発物質）と同じＸＲＰＤパターンを示した。これにより、形態５及び形態６は、４０℃で水分に曝されると、水和物になる傾向があることが示された。物理的安定性試験のために４０℃／７５％の相対湿度で保存したＨＣｌ塩の試料は水和物であることがＴＧＡ／ＤＳＣ（図５８）により確認された。図５７のＸＲＰＤにより示されるように、水和物は、水中におけるＨＣｌ塩の溶解度試験から得た固体残留物（暫定的に形態７と指定する）とは異なる。
ＨＣｌ塩（形態２）に関する同時ＴＧＡ／ＤＳＣについても、２２０℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、次いで２８０℃まで加熱することにより実施した。加熱／冷却速度は１０℃／分であった。ＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを図５９に表す。最初の加熱プロセスにより、１３１．２℃までのＴＧＡから２．９１％の重量減少が観察された。２１０℃までの２回目の加熱中には、いかなる重量減少も他の熱事象も観察されなかった。これは、形態６（２２０℃まで加熱したＨＣｌ塩）は水を含有しないことを示す。ＨＣｌ塩の形態１は、最初にＡＣＮを使用する結晶化により得たが（１Ｈ ＮＭＲに基づくと、試料中に含有されるＡＣＮはない）、ＳＧＦ中に懸濁したＨＣｌ塩または水分に曝露したＨＣｌ塩と同じ物質である可能性が高い。図６０に示されるとおり、形態１は、水和物であると思われた。形態６は水を含有しないが、水分に曝露したとき水和物に変換されることから、脱水和物である可能性が高かった。
６．１０．５．２．化合物１のＨ２ＳＯ４塩
Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、ＡＣＮ、ＩＰＡまたはＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＨ２ＳＯ４を含む溶液の蒸発により調製した。Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、アセトン中に化合物１及びＨ２ＳＯ４を含む溶液の蒸発により調製した。
化合物１のＨ２ＳＯ４塩の形態１〜２のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図８及び図９に示す。
Ｈ２ＳＯ４塩の形態１は、図８２に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｈ２ＳＯ４塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４７に示す。
Figure 2017537954
Ｈ２ＳＯ４塩の形態２は、図８３に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｈ２ＳＯ４塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４８に示す。
Figure 2017537954
Ｈ２ＳＯ４塩の形態１のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３５）において、ＴＧＡで１１９．９℃まで加熱したときの０．２８％の重量減少は、物質中の微量の水分に起因する。ＤＳＣサーモグラムでは８６．０℃〜８８．４℃に小さなＴｇ様事象が認められたが、本研究で更なる調査は行わなかった。ＴＧＡサーモグラムは、１１９．９℃から連続的な重量減少が始まることを示し、ＤＳＣは、２２０℃前後で著しい融解及び分解が開始することを示した。
Ｈ２ＳＯ４塩の形態１の吸着／脱着を図４３に表す。このＨ２ＳＯ４塩（形態１）は、本質的に吸湿性であることが示された。図４４に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンとは異なる。
ストレス条件下における化合物１のＨ２ＳＯ４塩のＸＲＰＤパターンを図６１に表す。出発物質のＸＲＰＤパターンと比較すると、８０℃下で２週間保存したＨ２ＳＯ４塩のＸＲＰＤパターンは変わらないが、８０℃／７５％の相対湿度下で保存したＨ２ＳＯ４塩のＸＲＰＤパターンは異なる。これらの結果により、このＨ２ＳＯ４塩は、８０℃の乾燥条件下で物理的に安定であるが、湿潤条件下では安定でないことが示される。化学的安定性により、Ｈ２ＳＯ４塩がストレス条件下で安定であることが示されたので、８０℃／７５％の相対湿度条件下で２週間保存してＨ２ＳＯ４塩の新しい形態（形態３）を得た。
Ｈ２ＳＯ４塩の形態３は、図８４に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｈ２ＳＯ４塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表４９に示す。
Figure 2017537954
６．１０．５．３．化合物１のＨ３ＰＯ４塩
化合物１のＨ３ＰＯ４塩は、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びＨ３ＰＯ４を含む溶液の蒸発により調製した。
化合物１のＨ３ＰＯ４塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図１０及び図１１に示す。
Ｈ３ＰＯ４塩は、図８５に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｈ３ＰＯ４塩のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５０に示す。
Figure 2017537954
Ｈ３ＰＯ４塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３６）において、ＴＧＡで１１９．９℃まで加熱したときの０．２５％の重量減少は、物質中の微量の水分に起因する。ＴＧＡの結果は、連続的な重量減少が１６９．９℃前後から開始することを示し、ＤＳＣは、２３８．３℃の開始温度を有する融解及び分解を示した。
Ｈ３ＰＯ４塩の吸着／脱着を図４５に表す。Ｈ３ＰＯ４塩が吸湿性でないことが示されている。図４６に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと変わらなかった。
ストレス条件下における化合物１のＨ３ＰＯ４塩のＸＲＰＤパターンを図６２に表す。出発物質のＸＲＰＤパターンと比較すると、Ｈ３ＰＯ４塩のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと同じであり、これは、８０℃の条件下及び８０℃／７５％の相対湿度の条件下で２週間にわたって物理的に安定であったことを示す。
６．１０．５．４．化合物１のＬ−酒石酸塩
化合物１のＬ−酒石酸塩は、ＡＣＮ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはアセトン中に化合物１及びＬ−酒石酸を含む溶液の蒸発により調製した。
化合物１のＬ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図１２及び図１３に示す。
Ｌ−酒石酸塩の形態１は、図８８に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｌ−酒石酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５１に示す。
Figure 2017537954
Ｌ−酒石酸塩の形態２は、図８９に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｌ−酒石酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５２に示す。
Figure 2017537954
Ｌ−酒石酸塩は、図１４の１Ｈ ＮＭＲ及び図１５のＴＧＡ／ＤＳＣから示されるように、ヘミ酒石酸二水和物であった。１Ｈ ＮＭＲは、化合物１の遊離塩基とＬ−酒石酸の化学量論比が約２：１であることを示した。ＴＧＡ／ＤＳＣは、Ｌ−酒石酸塩の再結晶化に異なる溶媒を使用した場合、類似の重量減少及び融解事象を示し、水和物であることが示された。
Ｌ−酒石酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３７）において、ＴＧＡで１１９．９℃まで加熱した時の３．９７％の重量減少は、物質中の水分に起因し、８９．５℃の開始温度を有するＤＳＣ中の脱水事象に一致している。これにより、この試料は、含水量の理論値が４．３４％である二水和物である可能性が示された。ＴＧＡ及びＤＳＣの両方から裏付けられるように、脱水生成物は、２０１．５℃前後で融解及び分解が開始した。
Ｌ−酒石酸塩の吸着／脱着を図４７に表す。Ｌ−酒石酸塩は水和物であるが、塩調製時に真空オーブンで乾燥すると、水分が部分的に失われる。吸着試験で水分に曝されると、吸収された水がまず消費され、水和物の形成を満たすことから、Ｌ−酒石酸塩の水和物は、わずかに吸湿性である。図４９に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと変わらなかった。Ｌ−酒石酸塩を５０℃で３時間予熱し、直ちに２サイクル吸着／脱着プロセス（すなわち、０−９５−０−９５−０％の相対湿度）を開始することにより、更なるＤＶＳ試験を実施した。５．５３％の重量減少は、出発物質に関するＴＧＡで観察された３．９７％よりも大きかったことから、Ｌ−酒石酸塩が、真空オーブンから取り出した後すぐに水分を再摂取したことがわかる。予熱後の吸着／脱着等温線を図４８に表した。２０％の相対湿度のＲＨであっても、水和物が速やかに形成されることが明示された。試験は、２時間以内に２０％の相対湿度に達する。サイクル１の２０％の相対湿度での吸着は４．３２％であり、これは、ヘミ酒石酸二水和物塩中の含水量の理論値（４．３４％）によく合致する。８０％の相対湿度での水和物の水吸収は、０．８１％と推定される（すなわち、サイクル１の吸着における２０％の相対湿度と８０％の相対湿度との差）。吸着／脱着は、２５℃でのサイクル２の吸着／脱着を通して再現できる。ＤＶＳ試験終了後、固体残留物は、出発物質及び予熱ステップなしの先のＤＶＳ試験から得た固体のＸＲＰＤパターンと同じＸＲＰＤパターンであった。
図６３に表されるように、ストレス条件下の化合物１のＬ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと同じであり、これは、８０℃の条件下及び８０℃／７５％の相対湿度の条件下で２週間にわたって物理的に安定であったことを示している。
試料を５℃／分で加熱し、ＸＲＤを１２°／分の２θでスキャンすることにより、Ｌ−酒石酸塩に関するＸＲＤ−ＤＳＣ組み合わせ実験を実施した。データを図６４に図示した。ＸＲＰＤパターン（左側）が９６．５℃〜１３１．５℃で変化しており、ＤＳＣ（右側）で観察された吸熱ピークと一致している。これにより、この温度範囲で脱水が生じ、無水物になることが示された。
Ｌ−酒石酸塩の無水物を単離するために、ＤＳＣでＬ−酒石酸塩の一部を１３０℃まで１０℃／分で加熱した。ＸＲＰＤを使用して固体残留物を即座に分析した。図６５に示されるように、ＸＲＰＤパターンは、加熱前と加熱後の材料で同一であり、無水物が迅速に水分を摂取して水和物を形成することが示唆される。したがって、水和物は、無水物よりも安定である。
６．１０．５．５．化合物１のＬ−乳酸塩
Ｌ−乳酸塩の形態１は、ヘキサン中に化合物１及びＬ−乳酸を含む溶液の蒸発により調製した。Ｌ−乳酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＬ−乳酸を含む溶液の蒸発により調製した。
化合物１のＬ−乳酸塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図１６及び図１７に示す。
Ｌ−乳酸塩の形態１は、図８６に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｌ−乳酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５３に示す。
Figure 2017537954
Ｌ−乳酸塩の形態２は、図８７に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｌ−乳酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５４に示す。
Figure 2017537954
Ｌ−乳酸塩の形態２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３９）において、加熱時の連続的な重量減少が認められ、ＴＧＡの結果では７６．５℃前後から開始する。１１９．９℃まで加熱した時の１．７４％の総重量減少は、試料中の水分に起因した。ＤＳＣ曲線で１４５．３℃の開始温度を有する吸熱ピークは、ＴＧＡ曲線の同じ温度範囲における著しい重量減少と関連し、塩の分解を示すが、これは更なる実験で確認された。
Ｌ−乳酸塩の形態２の吸着／脱着を図５２に表す。Ｌ−乳酸塩が中程度に吸湿性であることが示されている。図５３に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと同じである。
図６７に表されるように、ストレス条件下の化合物１のＬ−乳酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと異なった。これは、Ｌ−乳酸塩の形態２が８０℃の条件下及び８０℃／７５％の相対湿度の条件下で２週間にわって物理的に安定でなかったことを示唆している。
６．１０．５．６．化合物１のＬ−リンゴ酸塩
Ｌ−リンゴ酸塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製した。Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、ＭｅＮＯ２中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製した。Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製した。Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、ＩＰＡ中に化合物１及びＬ−リンゴ酸を含む溶液の蒸発により調製した。Ｌ−リンゴ酸塩の１Ｈ ＮＭＲは、化合物１の遊離塩基とＬ−リンゴ酸の化学量が約１：１であることを示した。
化合物１のＬ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図１８及び図１９に示す。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態１は、図９０に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５５に示す。
Figure 2017537954
Ｌ−リンゴ酸塩の形態２は、図９１に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５６に示す。
Figure 2017537954
Ｌ−リンゴ酸塩の形態３は、図９２に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５７に示す。
Figure 2017537954
Ｌ−リンゴ酸塩の形態４は、図９３に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態４のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５８に示す。
Figure 2017537954
Ｌ−リンゴ酸塩の形態２のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラム（図３８）において、ＴＧＡで９４．８℃まで加熱した時の１．２１％の重量減少は、物質中の水分に起因する。多数の吸熱事象がＤＳＣの結果で観察された。１００．８℃の開始温度を有する最初の事象は、固体−固体転移事象であると思われた。２番目の事象に続いて３番目のブロードな事象があり、これは、ＴＧＡ上の連続的かつ著しい重量減少を有する温度範囲と一致することから、融解及び分解が生じたことを示唆している。
Ｌ−リンゴ酸塩の形態２の吸着／脱着を図５０に表す。Ｌ−リンゴ酸塩が吸湿性物質であることが示されている。図５１に示されるように、ＤＶＳ試験後の固体残留物のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンとは異なる。
図６６に表されるように、ストレス条件下の化合物１のＬ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンは、出発物質のＸＲＰＤパターンと異なった。これは、Ｌ−リンゴ酸塩が８０℃の条件下及び８０℃／７５％の相対湿度の条件下で２週間にわって物理的に安定でなかったことを示している。
６．１０．５．７．化合物１のクエン酸塩
化合物１のクエン酸塩は、ＭＴＢＥ、ＭｅＮＯ２、ヘキサンまたはＭｅＯＡｃ中に化合物１及びクエン酸を含む溶液の蒸発により調製した。クエン酸塩に関する図２０のＸＲＰＤパターン及び図２１のラマンスペクトルは、クエン酸塩が非晶質であることを示した。クエン酸塩の１Ｈ ＮＭＲは、化合物１の遊離塩基とクエン酸の化学量が約１：１であることを示した。
６．１０．５．８．化合物１のコハク酸塩
コハク酸塩の形態１は、ＡＣＮまたはＥｔＯＨ中に化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発により調製した。コハク酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びコハク酸を含む溶液の蒸発により調製した。アセトンを使用してコハク酸塩を結晶化すると、コハク酸塩（形態１）及び遊離塩基（形態Ｂ）の混合物が得られた。
コハク酸塩の形態１〜２のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図２２及び図２３に示す。
コハク酸塩の形態１は、図９４に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
コハク酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表５９に示す。
Figure 2017537954
コハク酸塩の形態２は、図９５に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
コハク酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６０に示す。
Figure 2017537954
６．１０．５．９．化合物１のトシル酸塩
トシル酸塩の形態１は、ＡＣＮ中に化合物１及びｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。トシル酸塩の形態２は、ＭｅＮＯ２またはアセトン中に化合物１及びｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。トシル酸塩の形態３は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。
トシル酸塩の形態１〜３のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図２４及び図２５に示す。
トシル酸塩の形態１は、図９６に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
トシル酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６１に示す。
Figure 2017537954
トシル酸塩の形態２は、図９７に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
トシル酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６２に示す。
Figure 2017537954
トシル酸塩の形態３は、図９８に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
トシル酸塩の形態３のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６３に示す。
Figure 2017537954
６．１０．５．１０．化合物１のメシル酸塩
メシル酸塩の形態１は、ＡＣＮ／ＩＰＡ、ＥｔＯＨ／ＩＰＡまたはアセトン中に化合物１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。メシル酸塩の形態２は、ＥｔＯＡｃ中に化合物１及びメタンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。
メシル酸塩の形態１〜２のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図２６及び図２７に示す。
メシル酸塩の形態１は、図９９に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。メシル酸塩の形態１のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６４に示す。
Figure 2017537954
メシル酸塩の形態２は、図１００に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
メシル酸塩の形態２のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６５に示す。
Figure 2017537954
６．１０．５．１１．化合物１のベシル酸塩及びフマル酸塩
各酸について、それぞれ試料を１つのみ調製した。両方の塩が結晶性であった。化合物１のフマル酸塩は、ＡＣＮ中に化合物１及びフマル酸を含む溶液の蒸発により調製した。ベシル酸塩は、ＭｅＮＯ２中に化合物１及びベンゼンスルホン酸を含む溶液の蒸発により調製した。フマル酸塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、フマル酸塩がヘミフマル酸塩である可能性を示した（すなわち、遊離塩基とフマル酸の化学量が２：１であった）。
化合物１のベシル酸塩及びフマル酸塩のＸＲＰＤパターン及びラマンスペクトルをそれぞれ図２８及び図２９に表す。
ベシル酸塩は、図１０１に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
ベシル酸塩のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６６に示す。
Figure 2017537954
フマル酸塩は、図１０２に示すように、結晶性ＸＲＰＤパターンを有した。
フマル酸塩のＸ線回折ピークの一覧を以下の表６７に示す。
Figure 2017537954
６．１０．６．塩スケールアップの結果
スクリーニング研究から観察された結晶性塩の形態、すなわち、ＨＣｌ（形態２）、Ｈ２ＳＯ４（形態１）、Ｈ３ＰＯ４（形態１）、Ｌ−酒石酸塩（形態１、ヘミ酒石酸水和物）、Ｌ−リンゴ酸塩（形態２）及びＬ−乳酸塩（形態２）は、首尾良くスケールアップされ、遊離塩基とともに特性評価を行った。
酸の濃度は、塩スクリーニング実験で使用したものとは異なった。塩スケールアップに使用した化合物１の量及び酸を表６８にまとめた。
Figure 2017537954
化合物１の遊離塩基を秤量し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、次いで、４０ｍＬの透明ガラスバイアル中で、指定のモル比に基づいて酸性対イオン溶液と混合した。次いで、バイアルにキャップをし、２００ＲＰＭ、周囲温度で２時間振盪させた。その後、キャップを取り外し、窒素パージ下で乾燥させるためにバイアルをドラフトチャンバー中に保存した。次いで、再結晶化溶媒を試料に加え、懸濁液試料を生成した。全ての塩を同じ手順で調製した。６ｍＬの最終再結晶化溶媒を次のとおり試料に加えた。
ＨＣｌ塩の試料にＩＰＡ、
Ｈ２ＳＯ４塩の試料にＩＰＡ、
Ｈ３ＰＯ４塩の試料にＥｔＯＡｃ、
Ｌ−酒石酸塩の試料にアセトン、
Ｌ−リンゴ酸塩の試料にニトロメタン及びアセトン１ｍＬ、ならびに
Ｌ−乳酸塩の試料にｎ−ヘキサン。
更に、Ｌ−リンゴ酸塩とＬ−乳酸塩の両方の試料に、それぞれ対応する対イオンを使用した塩スクリーニング中に得られた結晶性試料で播種した。
再結晶化溶媒中の全ての試料を、攪拌子を使用して周囲温度で約３日攪拌した。０．２μｍのナイロン膜遠心分離管フィルターを使用して、１４０００ＲＰＭで５分間、試料をそれぞれ濾過した。固体を覆い、真空オーブン中、周囲温度で２日間、乾燥させた。ＨＣｌ塩とＬリンゴ酸塩の両方については、１Ｈ ＮＭＲ試験で少量の再結晶化溶媒を含有することが示されたので、真空オーブン中、６０℃で１日、更に乾燥させた。Ｈ２ＳＯ４塩は、ｎ−ヘキサン中で再度スラリー化し、濾過して、真空オーブン中、６０℃で一晩乾燥することにより回収した。
最後に、種々の固体状態特性評価技術を使用して分析するまで、塩と遊離塩基の両方を密封バイアル中にて周囲温度で保存した。使用した化合物は、遊離塩基（形態Ａ）、ＨＣｌ塩（形態２）、Ｈ２ＳＯ４塩（形態１）、Ｈ３ＰＯ４塩（形態１）、Ｌ−酒石酸塩（形態１）、Ｌ−リンゴ酸塩（形態２）及びＬ−乳酸塩（形態２）であった。
６．１０．７．固体状態の安定性
物理的安定性：試料の一部を４ｍＬの透明ガラスバイアルに充填した。４つの試料を各塩について調製した。バイアル（開いた状態）を４つの異なるストレス条件下でそれぞれ保存した。ストレス条件は、４０℃、４０℃／７５％の相対湿度、８０℃及び８０℃／７５％の相対湿度であった。温度はオーブンを使用して制御し、７５％の相対湿度は飽和塩化ナトリウム水溶液を使用して制御した。２週間の時点で、ＸＲＰＤを使用する分析のために、８０℃及び８０℃／７５％の相対湿度で保存した試料を取り出した。
化学的安定性：約１ｍｇの化合物１を４ｍＬの透明ガラスバイアルに正確に量り取った。６つのバイアルを各塩について調製した。２つの試料を冷蔵庫に保存した。開いたバイアル中の他の４つの試料を４つのストレス条件下でそれぞれ保存した。２週間の時点で、８０℃及び８０℃／７５％の相対湿度で保存した試料を取り出し、溶媒中に溶解し、適切に希釈した後、ＵＶ検出を備えるＨＰＬＣを使用して分析した。冷蔵庫に保存した試料１セットを使用して、ストック液及び標準液を調製した。ＨＰＬＣ法を表６９に表した。
Figure 2017537954
表７０に表されるように、遊離塩基及び塩の残存率（％）は、Ｌ−リンゴ酸塩を除き、１００±２％以内であった。これは、これらの遊離塩基及び塩が、Ｌ−リンゴ酸塩を除き、８０℃の条件下及び８０℃／７５％の相対湿度の条件下で２週間にわたって化学的に安定であったことを示している。クロマトグラムをそれぞれ図６８、図６９、図７０、図７１、図７２、図７３及び図７４に表す。遊離塩基及びＬ−リンゴ酸塩を除く塩については余分なピークが観察されたが、ピーク面積百分率は０．１％未満であった。Ｌ−リンゴ酸塩に関しては、著しい劣化が生じたため、ストレス条件下で化学的に安定ではなかった。
Figure 2017537954
６．１０．８．結論
本研究で使用した１３の酸性対イオンのうち１１から結晶性塩が得られた。全ての塩が水中の遊離塩基よりも高い溶解度を示した。Ｌ−リンゴ酸塩を除き、全ての塩及び遊離塩基が８０℃及び８０℃／７５％の相対湿度下で２週間にわたって化学的に安定であった。化合物１（遊離塩基）、Ｈ３ＰＯ４塩及びＬ−酒石酸塩は、ストレス条件下で物理的に安定であった。ＨＣｌ塩及びＨ２ＳＯ４塩は、８０℃条件下で安定であったが、８０℃／７５％の相対湿度下では安定ではなかった。Ｌ−乳酸塩は、ストレス条件下で物理的に安定ではなかった。Ｌ−リンゴ酸塩は、ストレス条件下で、物理的にも化学的にも安定ではなかった。化合物１（遊離塩基）、Ｈ３ＰＯ４塩及びＬ−酒石酸塩（水和物）は、吸湿性でなかった。Ｌ−乳酸塩は中程度の吸湿性であり、他の塩は吸湿性であった。
いくつかの参考文献を引用したが、その開示全体が、参照により本明細書に援用される。

Claims (17)

  1. 約２０〜４０重量％の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３０〜５０重量％の微結晶セルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜１０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
  2. 約２８．５７重量％の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３７．４３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
  3. 約２０〜４０重量％の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約２０〜４０重量％の微結晶セルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜２０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
  4. 約２８．５７重量％の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３３．４３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
  5. 約２８．５７重量％の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３１．９３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約８重量％のカルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
  6. 約２０〜４０重量％の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約２０〜５０重量％の微結晶セルロース、約２０〜４０重量％のマンニトール、約１〜１０重量％のカルボキシメチルセルロース、約１〜１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
  7. 約２８．５７重量％の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、包接化合物、同位体置換体、代謝産物もしくは固体形態、約３５．９３重量％の微結晶セルロース、約２６重量％のマンニトール、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約４．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
  8. ＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療または予防するための方法であって、前記疾患または障害を有する患者に、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  9. 間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡を治療または予防するための方法であって、前記間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡を有する患者に、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  10. 前記疾患または障害が、肝線維化障害、糖尿病または肝線維化障害につながるメタボリック症候群である、請求項８に記載の方法。
  11. ＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療または予防するための方法における使用のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記疾患または障害が、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記疾患または障害が、肝線維化障害、糖尿病または肝線維化障害につながるメタボリック症候群である、請求項１１に記載の使用のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−乳酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、メタン硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩である、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの塩。
  15. ＪＮＫ経路の阻害により治療可能または予防可能な疾患または障害を治療または予防する方法における使用のための請求項１４に記載の塩。
  16. 前記疾患または障害が、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応または狼瘡からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用のための請求項１４に記載の塩。
  17. 前記疾患または障害が、肝線維化障害、糖尿病または肝線維化障害につながるメタボリック症候群である、請求項１５に記載の使用のための請求項１４に記載の塩。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020158510A (ja) * 2014-12-16 2020-10-01 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの製剤
JP2021527050A (ja) * 2018-06-06 2021-10-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
JP7369769B2 (ja) 2018-10-18 2023-10-26 ユハン コーポレーション アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI548621B (zh) 2011-04-22 2016-09-11 標誌製藥公司 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
JP6903577B2 (ja) * 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
JP6727660B2 (ja) * 2015-09-30 2020-07-22 国立大学法人東北大学 糖尿病性腎症の判定マーカー
KR20210029989A (ko) 2019-09-09 2021-03-17 김경민 야구경기 데이터 기록 서버 및 야구경기 기록데이터 분석방법
CN112574123A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 武汉朗来科技发展有限公司 Jnk抑制剂、其药物组合物和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014514322A (ja) * 2011-04-22 2014-06-19 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH549339A (de) 1971-05-12 1974-05-31 Ciba Geigy Ag Herbizides mittel.
EP1054004B1 (en) 1997-12-15 2008-07-16 Astellas Pharma Inc. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2000076980A1 (fr) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
PL366110A1 (en) * 1999-08-13 2005-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2003082855A1 (ja) 2002-03-28 2005-08-04 協和醗酵工業株式会社 抗炎症剤
MXPA04012855A (es) 2002-06-28 2005-04-19 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de diaminopirimidincarboxiamida.
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
AU2003289330A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventives and/or remedies for central diseases
WO2004067516A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
MY147449A (en) 2003-08-15 2012-12-14 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
AU2004275733A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Wyeth Holdings Corporation 5-arylpyrimidines as anticancer agents
WO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗腫瘍剤
WO2006014482A1 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
CA2579007A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
WO2006027378A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
BRPI0715418A2 (pt) 2006-07-21 2013-03-26 Novartis Ag compostos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidina-5-carboxamida como inibidores de cinases jak
US20080139531A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
RU2009143753A (ru) 2007-04-27 2011-06-10 Астразенека Аб (Se) Производные n'-(фенил)-n-(морфолин-4-ил-пиридин-2-ил)-пиримидин-2, 4-идиамина в качестве ингибиторов ернв4 киназы для лечения пролиферативных состояний
AU2008277446A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives 934
CA2693594A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
KR20170051521A (ko) 2008-04-16 2017-05-11 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
KR101623997B1 (ko) 2008-04-16 2016-05-24 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노－피리미딘－５－일－카르복스아미드
US8258144B2 (en) 2008-04-22 2012-09-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110159019A1 (en) 2008-09-01 2011-06-30 Akira Tanaka 2,4-diaminopyrimidine compound
EP2331507A2 (en) 2008-09-18 2011-06-15 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
BRPI0919885A2 (pt) 2008-10-31 2015-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas para a linhagem endócrina pancreática
WO2010068863A2 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP2375899B1 (en) 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
BRPI1006162A2 (pt) 2009-01-13 2019-09-24 Glaxo Group Ltd "composto,processo para preparar um composto,formulação farmacêutica,e uso de um composto".
EP2389373B1 (en) 2009-01-21 2017-05-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of n2-(3-pyridyl or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases
WO2010129802A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
EP3009428B1 (en) 2009-05-08 2018-02-21 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
EP2440548A1 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Abbott Laboratories 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
CA2775204A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Fused imidazo [3, 2 - d] pyraz ines as pi3 kinase inhibitors
WO2011065800A2 (ko) 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP2507227B1 (en) 2009-12-01 2014-10-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as protein kinase c inhibitors and uses thereof
CA2801781C (en) 2010-07-21 2018-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US8580805B2 (en) 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
WO2012044936A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
EA033530B1 (ru) * 2014-12-16 2019-10-31 Signal Pharm Llc Композиции 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014514322A (ja) * 2011-04-22 2014-06-19 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. PHARM. SCI., 2010, VO.100, NO.1, PP.164-173, JPN6019034190, ISSN: 0004217414 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020158510A (ja) * 2014-12-16 2020-10-01 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの製剤
JP2021527050A (ja) * 2018-06-06 2021-10-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
JP7397011B2 (ja) 2018-06-06 2023-12-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
JP7369769B2 (ja) 2018-10-18 2023-10-26 ユハン コーポレーション アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物

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