JP2015516421A - １，１−ジメチルエチル［（１ｓ）−１−｛［（２ｓ，４ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１ｒ，２ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートの経口固形製剤 - Google Patents

１，１−ジメチルエチル［（１ｓ）−１−｛［（２ｓ，４ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１ｒ，２ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートの経口固形製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートであるアスナプレビルの経口固形製剤、ならびにＣ型肝炎ウイルスおよびこれによって引き起こされる感染の治療および／または阻害における製剤の使用方法に関する。

Description

本発明は、一般に、経口バイオアベイラビリティにおいて顕著に食品の影響を受ける水難溶性医薬化合物についての経口固形製剤に関するものである。特に、本発明は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートであるアスナプレビルの新規な経口固形製剤、前記化合物を含む製剤の投与方法であって、化合物を含む経口投与された溶液の総血中血漿濃度より高い総血中血漿濃度プロファイルを提供する方法、ならびにＣ型肝炎ウイルスおよびこれによって引き起こされる感染の治療および／または阻害のための製剤の使用方法に関するものである。
式（Ｉ）の化合物（アスナプレビル）である１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−クロロ−４メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−エテニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］カルバメートは、選択性ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であり、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の治療に有用である。
Figure 2015516421
 （Ｉ）
式（Ｉ）の化合物およびその製造は、以前に２００６年２月７日に発行の特許文献１、１９８８年１１月１１日に発行の特許文献２、および２０１１年３月２９日に発行の特許文献３に記載されている。
アスナプレビルは、様々な製剤中において、顕著に食品による影響を示す水難溶性化合物である。本発明は、固定用量の組み合わせに従って従来の湿式造粒技術によって製造することができ、食品による影響を軽減し、空腹状態における化合物のバイオアベイラビリティを高める経口固形製剤を提供する。
アスナプレビルの臨床試験により、現在の製剤は、バイオアベイラビリティの低下および試験で観察される食品による影響の両方により改良することの必要性が示されている。驚くべきことに、ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）を用いる経口固形製剤が、バイオアベイラビリティを向上し、ならびに現在の臨床製剤および他の推奨される製剤で観察された食品の影響を軽減することが見出された。
ビタミンＥ ＴＰＧＳは、バイオアベイラビリティ賦活薬として周知である。その低い融点により、固形製剤中で用いている文献は限られる。この製剤については、ビタミンＥ ＴＰＧＳは、結合剤、界面活性剤、可溶化剤、滑沢剤、およびバイオアベイラビリティ賦活薬として用いられる。関連するメカニズムを推測するものではないが、驚くべきで予想外なことに、ビタミンＥ ＴＰＧＳが製剤中で用いられる他の界面活性剤、例えば、ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどと組み合わされると、前記製剤は、他の製剤で見られる食品の影響を軽減することができることが見出された。ビタミンＥ ＴＰＧＳは、それ自体または他の界面活性剤と組み合わせて投与されると、食品による影響が軽減されることは知られていない。
よって、わずか約４〜５％のビタミンＥ ＴＰＧＳを用いることによりバイオアベイラビリティを３倍高め、食品による影響を顕著に軽減させることが観察された。
従って、アスナプレビルなどの溶解度の低いＡＰＩのバイオアベイラビリティを増加させ、観察された食品の影響を軽減させる経口固形製剤を製造することが本発明の目的である。
米国特許第６，９９５，１７４号 米国特許第７，４４９，４７９号 米国特許第７，９１５，２９１号
本発明は、式（Ｉ）の化合物の経口固形製剤、前記化合物を含む製剤を投与して、前記化合物を含む経口投与された溶液の総血中血漿濃度以上である総血中血漿濃度プロファイルを提供する方法、ならびに、前記製剤を用いるＣ型肝炎ウイルスの治療および／または阻害方法に関する。
（発明の詳細な説明）
第１の態様において、本発明は、式
Figure 2015516421
 （Ｉ）
の化合物Ｉの経口固形製剤に関する。
本発明の第２の態様において、式
Figure 2015516421
 （Ｉ）
の化合物Ｉを含む少なくとも１つの薬剤を、３０〜８０ｗ／ｗ％の範囲で含む経口固形製剤であって、バイオアベイラビリティ賦活薬が総製剤の２〜２０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである製剤が開示される。
本発明の第２の態様の実施態様において、界面活性剤が２〜１０％の範囲で含まれる経口固形製剤が開示される。
本発明の第２の態様の別の実施態様において、活性な薬剤が、少なくとも約４０ｗ／ｗ％の量で製剤中に含まれる経口固形製剤が開示される。
本発明の第２の態様の別の実施態様において、活性な薬剤が、少なくとも約５０ｗ／ｗ％の量で製剤中に含まれる経口固形製剤が開示される。
本発明の第２の態様の別の実施態様において、活性な薬剤が、少なくとも約６０ｗ／ｗ％の量で製剤中に含まれる経口固形製剤が開示される。
本発明の第２の態様の別の実施態様において、錠剤である経口固形製剤が開示される。
本発明の第２の態様の別の実施態様において、湿式造粒された錠剤である経口固形製剤が開示される。
本発明の第３の態様において、経口固形製剤の投与方法であって、空腹の哺乳類対象に、式
Figure 2015516421
 （Ｉ）
で示される化合物Ｉを含む製剤を経口投与して、化合物Ｉを含む経口投与された溶液のＣｍａｘの少なくとも約２５％以上である、製剤の最初の投薬後の化合物ＩのＣｍａｘを有する製剤の最初の投薬後の血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする方法が開示される。
本発明の第３の態様の実施態様において、製剤のＣｍａｘが、経口投与された溶液のＣｍａｘの少なくとも約３０％または約３０％以上である方法が開示される。
本発明の第３の態様の別の実施態様において、製剤のＣｍａｘが、経口投与された溶液のＣｍａｘの少なくとも約３５％または約３５％以上である方法が開示される。
本発明の第３の態様の別の実施態様において、Ｔｍａｘが、少なくとも約３時間である方法が開示される。
本発明の第３の態様の別の実施態様において、製剤が錠剤である方法が開示される。
本発明の第３の態様の別の実施態様において、製剤が湿式造粒された錠剤である方法が開示される。
本発明の第４の態様において、式
Figure 2015516421
 （Ｉ）
の化合物Ｉの経口固形製剤であって、活性な医薬成分を含み、適宜、１つまたはそれ以上のバイオアベイラビリティ賦活薬／可溶化剤、充填剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、流動促進剤および／または滑沢剤を含んでいてもよい製剤が開示される。
本発明の第４の態様の実施態様において、活性な医薬成分（ＡＰＩ）（化合物Ｉ）が、３０〜８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、充填剤が、１５〜６５ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、結合剤が、０〜１０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、崩壊剤が、１〜２０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、界面活性剤が、２〜１０％の範囲で含まれ、流動促進剤が、０〜１０％の範囲で含まれ、バイオアベイラビリティ賦活薬が、２〜２０％の範囲で含まれ、ならびに滑沢剤が、０．２５〜２．０ｗ／ｗ％の範囲で含まれる製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、ＡＰＩが、４０〜７０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、充填剤が、２０〜５０ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、結合剤が、０〜５ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、崩壊剤が、５〜１５ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、界面活性剤が、３〜６％の範囲で含まれ、流動促進剤が、０〜５％の範囲で含まれ、バイオアベイラビリティ賦活薬が、４〜６％の範囲で含まれ、ならびに滑沢剤が、０．３５〜１．０ｗ／ｗ％の範囲で含まれる製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、ＡＰＩが、約５０ｗ／ｗ％で含まれ、充填剤が、約２５〜３５ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、結合剤が、０〜２ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、崩壊剤が、１０〜１２ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、界面活性剤が、約４％で含まれ、流動促進剤が、０〜３％の範囲で含まれ、バイオアベイラビリティ賦活薬が、約４．６７％で含まれ、ならびに滑沢剤が、約０．５ｗ／ｗ％で含まれる製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、充填剤および崩壊剤が、顆粒内（intragranular）および顆粒外（extragranular）である製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、充填剤が、乳糖一水和物および微結晶セルロースから選択されるものである製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、流動促進剤が、コロイド性二酸化ケイ素または二酸化ケイ素である製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、界面活性剤が、ポロクサマー、ポリソルベート８０またはラウリル硫酸ナトリウムである製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、バイオアベイラビリティ賦活薬／可溶化剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳである製剤が開示される。
本発明の第４の態様の別の実施態様において、ＡＰＩが、アスナプレビルであり、充填剤が、微結晶セルロースおよび／または乳糖一水和物であり、結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはＰＶＰであり、崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであり、界面活性剤が、ポロクサマーおよび／またはラウリル硫酸ナトリウムであり、バイオアベイラビリティ賦活薬／可溶化剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳであり、流動促進剤が、コロイド性二酸化ケイ素であり、ならびに滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである製剤が開示される。
本発明の第５の態様において、湿式造粒プロセスによって製造される式
Figure 2015516421
 （Ｉ）
の化合物Ｉの経口固形製剤であって、ＡＰＩを含み、適宜、１つまたはそれ以上のバイオアベイラビリティ賦活薬、充填剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤および／または滑沢剤を含んでいてもよい製剤が開示される。
本発明の第５の態様の実施態様において、湿式造粒プロセルによって製造される経口固形製剤であって、ＡＰＩが、約５０ｗ／ｗ％で含まれ、充填剤が、約２５〜３５ｗ／ｗ％で含まれ、結合剤が、０〜２ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、崩壊剤が、１０〜１２ｗ／ｗ％の範囲で含まれ、界面活性剤が、約４％で含まれ、流動促進剤が、０〜３％の範囲で含まれ、バイオアベイラビリティ賦活薬が、約４．６７％で含まれ、ならびに滑沢剤が、約０．５ｗ／ｗ％で含まれる製剤が開示される。
本発明の第６の態様において、経口固形製剤の投与方法であって、空腹の哺乳類対象に、式
Figure 2015516421
 （Ｉ）
で示される化合物Ｉを含む製剤を経口投与して、化合物Ｉを含む経口投与された溶液の最初の投薬の２４時間でのＡＵＣによって測定される総血中血漿濃度の少なくとも約１５％以上である、前記製剤の最初の投薬２４時間後のＡＵＣによって測定される化合物Ｉの総血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする方法が開示される。
本発明の第６の態様の実施態様において、ＡＵＣが、対象が空腹時または食後であるかにかかわらずに経口投与される場合に、前記溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約２０％以上である方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、ＡＵＣが、対象が空腹時または食後であるかにかかわらずに経口投与される場合に、前記溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約２５％以上である方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、前記製剤が、錠剤である方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、前記製剤が、湿式造粒された錠剤である方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、前記製剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含むものである方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、前記製剤が、少なくとも３重量％のビタミンＥ ＴＰＧＳを含むものである方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、前記製剤が、少なくとも４重量％のビタミンＥ ＴＰＧＳを含むものである方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、前記製剤が、少なくとも５重量％のビタミンＥ ＴＰＧＳを含むものである方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、前記製剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよび少なくとも１つの界面活性剤を含ものである方法が開示される。
本発明の第６の態様の別の実施態様において、前記製剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ならびにポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤を含むものである方法が開示される。
本発明の第７の態様において、経口固形製剤の投与方法であって、空腹時の哺乳類対象に、少なくとも１つの水難溶性の活性な薬剤を含む製剤を経口投与して、少なくとも１つの活性な薬剤を含む経口投与された溶液の最初の投薬の２４時間でのＡＵＣによって測定される総血中血漿濃度の少なくとも約１５％以上である前記製剤の最初の投薬２４時間後のＡＵＣによって測定される化合物Ｉの総血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする方法が開示される。
本発明の第７の態様の実施態様において、活性な薬剤が、著しく食品による影響を示すものである方法が開示される。
本発明の第７の態様の別の実施態様において、少なくとも１つの活性な薬剤が、約３０〜約８０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである方法が開示される。
本発明の第７の態様の別の実施態様において、前記製剤が、約２〜約２０％の範囲で含まれるバイオアベイラビリティ賦活薬をさらに含み、適宜、約２〜約１０％の範囲で界面活性剤を含んでいてもよい方法が開示される。
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の経口固形製剤を投与するステップを特徴とする方法が開示される。
本発明の別の態様において、ＨＣＶウイルスの阻害方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明の経口固形製剤を投与するステップを特徴とする方法が開示される。
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、湿式造粒プロセスによって製造した経口固形製剤の有効量を投与するステップを特徴とする方法が開示される。
別の態様において、ＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の製剤を投与することを特徴とする方法が開示される。
別の態様において、湿式造粒プロセスを用いた本発明の製剤の製造方法が提供される。
別の態様において、治療における本発明の製剤の使用が提供される。
別の態様において、Ｃ型肝炎ウイルスの治療剤の製造における本発明の製剤の使用が提供される。
別の態様において、化合物Ｉを含む他の製剤に示される食品による影響を軽減する化合物Ｉの高い薬物負荷製剤が提供される。
本発明は、その精神または必須の属性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化されていてもよい。本発明はまた、本明細書に示される本発明の好ましい態様および例の全ての組み合わせが網羅される。本発明のあらゆる全ての態様は、他の実施態様と組み合わされて本発明のさらにより好ましい実施態様を記載されてもよいことが理解される。さらに、実施態様のいずれかの構成要素は、実施態様のいずれかからいずれか全ての他の構成要素と組み合わされてさらなる態様を記載するものとされる。
定義
「治療上の有効量」は、ＨＣＶ感染を治療または予防するために有効である本発明の化合物単独の量または本発明化合物の組み合わせの量または他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量が含まれるものとされる。
本明細書で用いられるように、用語「治療する」または「治療」は、哺乳類、特に、ヒトの疾患状態の処置を意味し、（ａ）特に、このような哺乳類が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹っていると診断されていない場合に、哺乳類で生じる疾患状態を予防し；（ｂ）疾患状態を阻害し、すなわち、進行を阻み；および／または（ｃ）疾患状態を軽減し、すなわち、疾患状態の退縮を生じることを含む。
本明細書で用いられるように、用語活性な医薬成分（ＡＰＩ）または薬剤は、アスナプレビル（化合物Ｉ）を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「充填剤」は、容量を加えるために製剤に加えられる医薬的に許容される不活物質または組成物のいずれかを意味する。適切な充填剤としては、例えば、乳糖一水和物および微結晶セルロースが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「崩壊剤」は、製剤が壊れ、放出することを補助するために組成物に加えられる物質を意味する。崩壊剤の例としては、以下に限定されないが、非糖類水溶解性ポリマー、例えば、架橋ポビドンが挙げられる。用いることができる他の崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「滑沢剤」は、面摩擦を減少させ、造粒物の表面を潤滑化し、ならびに静電気を起きにくくする医薬的に許容される薬剤のいずれかを意味する。滑沢剤はまた、原材料が打錠ツールの表面に付着しにくくすることによって打錠プロセスを向上させる役割を果たしうる。よって、滑沢剤は、抗付着剤として供給することができる。適切な滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または他の水素化植物油またはトリグリセリドである。
本明細書で用いられるように、用語「結合剤」は、主な粉末粒子が塊に結合することを補助することができる医薬的に許容される化合物または組成物のいずれかを意味する。適切な結合剤の例としては、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「界面活性剤」は、原料または原料の物理的または化学的特性、例えば、湿潤性、溶解性、安定性、および混和性を改変させるように作用する「表面活性化薬剤」の省略形である医薬的に許容される薬剤のいずれかを意味する。
本明細書で用いられるように、用語「バイオアベイラビリティ賦活薬」は、薬物の吸収または溶解性を増加させてバイオアベイラビリティを高めるために用いられる医薬的に許容される薬剤のいずれかを意味する。
本明細書で用いられるように、用語「可溶化剤」は、特定の溶媒または溶液における薬物の溶解性を高める医薬的に許容される薬剤のいずれかを意味する。
実施例
本発明は、本発明の単なる例示にすぎない下記の実施例を参照することによってさらに理解される。本発明は、本発明の一態様にすぎない例とされる例示の実施態様によって範囲が限定されるものではない。機能的に同等であるいずれの方法も本発明の範囲内である。本明細書の記載に加えて本発明の様々な改変は、当業者にとって明らかである。このような改変は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
アスナプレビルは、２００６年２月７日に発行の米国特許第６，９９５，１７４号に記載の手順に従って調製することができる。
本製剤の製造方法は、一般に、薬物を、１つまたはそれ以上の結合剤、崩壊剤および充填剤などと共に、乾燥粉末賦形剤と混合させることに関する。続いて、この予混合物に、高せん断造粒機、流動床造粒機または他の製造方法などの混合機で継続的に混合しながら水を加え、溶液を、生成物を造粒するために用いる。あるいは、結合剤を、乾燥粉末として予混合物に加えることはないが、水に溶解させてもよい。水を継続的に混合しながら加えると、顆粒または造粒物が形成する。顆粒を、流動層乾燥またはトレイ乾燥などの装置またはプロセスを用いて乾燥した温かい空気で乾燥させる。乾燥させたら、顆粒は、ＣｏｍｉｌｌまたはＦｉｔｚｍｉｌｌなどの装置を用いて粉砕して、顆粒の粒径の分布の幅を減少させ、および／または狭めうる。続いて、顆粒を、崩壊剤、充填剤、流動促進剤、および滑沢剤のうちの１つまたはそれ以上を含んでいてもよい顆粒外成分と混合する。最終混合物を打錠機でコア錠剤に圧縮する。コア錠剤は、機能のないフィルムコーティング剤でコーティングが施されていてもよい。
製剤化技術のさらなる例は、Pandey et al., Pharmaceutical Development and Technology, 2013; 18(1): 296-304中に見出すことができる。
湿式造粒
下記は、本発明の湿式造粒固形製剤を製造するための典型的な手順である。
ビタミンＥ ＴＰＧＳは、２０ｗ／ｗ％溶液までビタミンＥ ＴＰＧＳを水に攪拌しながら加えることによって水に溶解させる。ＡＰＩ（米国特許第６，９９５，１７４号に記載されるように製造）、充填剤、界面活性剤／可溶化剤（例えば、ポロクサマー）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、存在する場合、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を合わせて混合する。造粒は、ビタミンＥ ＴＰＧＳの溶液を、高せん断造粒機中で混合させながら乾燥混合物に加えて行う。
湿式造粒物を造粒機から取り出し、必要に応じてふるいにかける。造粒物を流動層、オーブンまたは他のタイプの乾燥機で乾燥させる。乾式造粒物を粉砕するか、または必要に応じてふるいにかける。乾式造粒物は、１つまたはそれ以上の下記の物質、流動促進剤（例えば、コロイド性二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および／または充填剤（例えば、微結晶セルロース）と混合して製剤を完成させてもよい。
下記の５つの表は、上記方法を用いて製造した典型的な製剤を開示する。
表１
Figure 2015516421
 表２
Figure 2015516421
 表３
Figure 2015516421
 表４
Figure 2015516421


表５
Figure 2015516421
実施例２
生物学的同等性実験
試験は、従来の錠剤製剤を比較するために行った。実験の目的は、イヌモデルにおける従来の錠剤製剤（湿式および乾式造粒錠剤）の様々なプロトタイプのインビボ効能性を測定するためであった。
下記の５つの製剤を試験した：
１． 第２相臨床（乾式造粒（ＤＧ））錠剤２×２００ｍｇ。
２． 湿式造粒（ＷＧ）ビタミンＥ ＴＰＧＳ／ポロクサマー錠剤：５０ｗ／ｗ％の化合物Ｉ＋４．６７ｗ／ｗ％のビタミンＥ ＴＰＧＳ＋４ｗ／ｗ％のポロクサマー＋１４．３３ｗ／ｗ％の微結晶セルロース＋１５％の乳糖一水和物＋１１．５ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム＋０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム；２×２００ｍｇ（表１に上記で示される製剤に相当）。
３． ＷＧポロクサマー錠剤：５０ｗ／ｗ％の化合物Ｉ＋２ｗ／ｗ％のポリビニルピロリドン＋４ｗ／ｗ％のポロクサマー＋１６％の微結晶セルロース＋１６ｗ／ｗ％の乳糖一水和物＋１１．５ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム＋０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム；２×２００ｍｇ（表５に上記で示される製剤に相当）。
４．アモルファスＡＰＩ錠剤：５０ｗ／ｗ％の化合物Ｉ＋４１．２５ｗ／ｗ％の微結晶セルロース＋５ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム＋２ｗ／ｗ％の二酸化ケイ素＋１ｗ／ｗ％のラウリル硫酸ナトリウム＋０．７５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム；２×２００ｍｇ。
５．溶液製剤：ポリエチレングリコール４００：ＥｔＯＨ：ポリソルベート８０（５０：３５：１５），２０ｍｇ／ｍＬ。
用いたプロトコールは以下のとおりであった：
４匹の空腹状態のペンタガストリンで処理した雄イヌ（〜１０ｋｇ）の交差試験において、４００ｍｇの用量を５０ｍＬの水で流し込んだ。食後の食品による影響を試験するために、イヌに、水の代わりに５０ｍＬの高脂肪粉末代替物を与えた。
下記を観察した（下記の表６に示されるとおりである）：
Figure 2015516421

イヌモデルにより、化合物Ｉが著しく有益な食品による影響を示すことが示された。この効果は、低いＡＰＩ溶解性／脂質環境中での高い溶解性、ならびにＧＩ運動性の遅延（高いＴｍａｘ）に関連する。錠剤製剤中のビタミンＥ ＴＰＧＳの存在がそのインビボ効能を向上させ、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含まない湿式造粒製剤と比較して変動を少なくしている可能性が観察された。
ヒトにおける臨床試験は、化合物Ｉの様々な製剤の経口吸収における薬物動態および空腹時対食後の対象の効果を評価するために行った。相対バイオアベイラビリティを用い、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含有する湿式造粒（ＷＧ）錠剤を、以前に使用した乾式造粒（ＤＧ）錠剤と比較して、下記の結果が観察された：
Figure 2015516421
よって、本発明の湿式造粒製剤は、患者の食事状態に関わらず、化合物Ｉの一貫した経口バイオアベイラビリティを提供することが見出された。
前記発明は、理解しやすくするために詳細に記載されているが、一定の変化および改変が特許請求の範囲の範囲内で行われうることは明らかである。よって、説明される実施態様は、例示としてであって、限定を意図するものではないと考えられ、本発明は、本明細書に記載の詳細に限定されるべきではないが、特許請求の範囲の範囲および均等物に変換されてもよい。

Claims (21)

  1. 式
    Figure 2015516421
     （Ｉ）
    の化合物Ｉを含む少なくとも１つの薬剤を３０〜８０ｗ／ｗ％の範囲で含み、バイオアベイラビリティ賦活薬が、総製剤の２〜２０ｗ／ｗ％の範囲で含まれる、経口固形製剤。
  2. 界面活性剤が、２〜１０％の範囲で含まれるものである、請求項１に記載の製剤。
  3. 活性な薬剤が、少なくとも約４０ｗ／ｗ％の量で製剤中に含まれるものである、請求項１に記載の製剤。
  4. 活性な薬剤が、少なくとも約５０ｗ／ｗ％の量で製剤中に含まれるものである、請求項１に記載の製剤。
  5. 活性な薬剤が、少なくとも約６０ｗ／ｗ％の量で製剤中に含まれるものである、請求項１に記載の製剤。
  6. 経口固形製剤の投与方法であって、空腹時の哺乳類対象に、式
    Figure 2015516421
     （Ｉ）
    で示される化合物Ｉを含む製剤を経口投与して、化合物Ｉを含む経口投与された溶液の最初の投薬の２４時間でのＡＵＣによって測定される総血中血漿濃度の少なくとも約１５％以上である、前記製剤の最初の投薬２４時間後のＡＵＣによって測定される化合物Ｉの総血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする方法。
  7. ＡＵＣが、対象が空腹時または食後であるかにかかわらずに経口投与される場合に、前記溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約２０％以上である、請求項６に記載の方法。
  8. ＡＵＣが、対象が空腹時または食後であるかにかかわらずに経口投与される場合に、前記溶液の２４時間でのＡＵＣの少なくとも約２５％以上である、請求項６に記載の方法。
  9. 前記製剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含むものである、請求項６に記載の方法。
  10. 前記製剤が、少なくとも４重量％のビタミンＥ ＴＰＧＳを含むものである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記製剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよび少なくとも１つの界面活性剤を含むものである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記製剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ならびにポロクサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０からなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤を含むものである、請求項１１に記載の方法。
  13. 式
    Figure 2015516421
     （Ｉ）
    の化合物Ｉを含む少なくとも１つの薬剤を３０〜８０ｗ／ｗ％の範囲で含み、バイオアベイラビリティ賦活薬が、総製剤の２〜２０ｗ／ｗ％の範囲で含まれるものである、湿式造粒錠剤製剤。
  14. 界面活性剤が、２〜１０％の範囲で含まれるものである、請求項１３に記載の製剤。
  15. 活性な薬剤が、少なくとも約５０ｗ／ｗ％の量で製剤中に含まれるものである、請求項１３に記載の製剤。
  16. 空腹時の哺乳類対象に、式
    Figure 2015516421
     （Ｉ）
    で示される化合物（Ｉ）を含む製剤を経口投与し、少なくとも約２以下の食後の空腹時に対する比率を示すことを特徴とする製剤の投与方法。
  17. 食後の空腹時に対する比率が、約１．７５以下である、請求項１６に記載の方法。
  18. 食後の空腹時に対する比率が、約１．５０以下である、請求項１６に記載の方法。
  19. 食後の空腹時に対する比率が、約１．２０以下である、請求項１６に記載の方法。
  20. 製剤の食品による影響によって軽減されるＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、治療上の有効量の請求項１に記載の製剤を投与するステップを特徴とする方法。
  21. 製剤の食品による影響によって軽減されるＨＣＶ感染の治療方法であって、それを必要とする対象に、治療上の有効量の請求項１３に記載の製剤を投与するステップを特徴とする方法。
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