JP4572296B2 - ピモベンダン経口投与製剤 - Google Patents
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Description
ピモベンダンの配合量としては、所望の薬効を奏する量であって、通常、製剤全質量に対し、0.1〜20質量%、好ましくは0.5〜10質量%、さらに1〜3質量%の範囲である。
錠剤を製造する場合、直接打錠法によって製造しても、乾式造粒法等を用いて顆粒化してから錠剤としても良い。また、糖衣、フィルムコーティング等により被覆されていても良い。界面活性剤は、フィルムコート錠の場合、コーティング成分中に含めても良い。
直接打錠法によって錠剤を製造する場合、打錠成形機としてはロータリー式打錠機や単発式打錠機など通常使用されるものを用いることができる。また、滑沢剤を使用する場合は外部滑沢式打錠機を使用しても良い。本発明で得られる錠剤の形状としては、円形錠もしくは楕円形、長円形、四角形等の面形を有する各種異形錠であってもよい。また、錠剤は割線を入れた分割錠とすることもできる。
(原料)
ピモベンダンは特公昭63−24996号記載の方法に従い製造したものを用いた。界面活性剤及び有機酸は下記のものを使用した。
ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール:PEP−101、フロイント産業(株)
ポリエチレングリコール(マクロゴール)400:和光純薬工業(株)
ラウリル硫酸ナトリウム:NIKKOL、日光ケミカルズ(株)
ポリソルベート80:NOFABLE ESO−8520、日本油脂(株)
アルギン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸:和光純薬工業(株)
表1〜3記載の各成分のうち滑沢剤を除く成分を乳鉢で混合し、さらに滑沢剤を加えて混合した。このようにして得た打錠末を、単発式打錠機(菊水製作所(株)製)を用いて、錠剤硬度が約7kgf以上となるように圧縮力を調整し、径8.5mm、質量250mgの錠剤とした。なお、有機酸及び界面活性剤は200メッシュの篩で篩過したものを使用した。
表1記載の各成分のうち滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を除く成分をV型混合機で混合し、さらに滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を加えて混合した。このようにして得た打錠末を、ロータリー打錠機(畑鐵工所社製HT−AP6)を用いて、圧縮力1,000kgfで径8.5mm、質量250mgの錠剤を得た。
実施例1〜18及び比較例1〜13で得られた錠剤について、溶出試験を行った。溶出試験は、第14改正日本薬局方一般試験法、溶出試験法第2法(パドル法)に従って行った。各錠剤を、試験液(日局崩壊試験第2液)900mLに投入し、37±0.5℃、パドル回転数50rpmの条件で溶出試験を行った。各試験サンプルについて15分、60分経過後の試験液に溶出したピモベンダンを高速液体クロマトグラフ(HPLC)法で測定し(測定波長250nm)、各粉末中のピモベンダン含有量に対する溶出率(%)を算出した。その結果を表1〜3に示す。
その結果、本発明の有機酸の組み合せが、他の有機酸の組み合せに比べて顕著にピモベンダンの溶出率を向上させることが判明した。
表1及び表2の結果から明らかなように、実施例1〜18の製剤はいずれも、溶出率が15分で85%以上、60分で90%以上と非常に速やかな溶出を示した。また、実施例12の製剤が他の実施例の製剤と同様速やかな溶出を示すことから、本発明の製剤製造には、ロータリー式打錠機が使用でき、生産性に優れていることが明らかとなった。一方、比較例1〜14の製剤は、表3から明らかなように、いずれも15分、60分の時点で十分な溶出を得ることができなかった。また、比較例8の製剤は打錠障害を生じ、錠剤化することはできなかった。
実施例12の製剤及び市販のピモベンダン製剤(アカルディ(登録商標)カプセル2.5mg)について、イヌ経口投与試験を行った。市販製剤は、多量のクエン酸を含むカプセル製剤であり、十分な溶出性及び血中濃度を示すが、比較例8の結果が示すとおり、錠剤への応用には問題がある。それぞれの製剤をイヌ(雄性ビーグル犬)3頭に経口投与し、投与後15,30,60,90,120,180,240分にヘパリンナトリウムを含有する真空採血管を用いて橈側皮静脈より1〜2mLずつ採血した。血漿中のピモベンダン濃度の定量は、HPLC/MS/MSにより行った。
ピモベンダンの血漿中濃度の平均値を時間推移に対してプロットし、得られた血漿中濃度−時間曲線より、最高血漿中濃度(Cmax)及び0〜4時間の血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)値を求めた。その結果を表4に示す。
界面活性剤をマクロゴール400からポリソルベート80に変更した以外は実施例18(表2)と同様にして、径8.5mm、質量250mgの錠剤を得た。
エタノール350mLに、PEP−101 105g及び軽質無水ケイ酸24.5gを溶解又は分散させた後、この液約40gにピモベンダン5.74gを加え、超音波洗浄機で分散させて結合液とした。次にアルギン酸25.0g、フマル酸50.0g、乳糖260.76g、カルメロースカルシウム12.50gを高速攪拌造粒機(深江パウテック製)に加えて予備混合した後、上記結合液を加えながら造粒した。造粒後、流動層型乾燥機(フロイント産業製)にて50℃で乾燥し、500μmの目開きの篩を用いて整粒し、ピモベンダン顆粒を得た。
実施例20で得たピモベンダン顆粒372.5gを、結晶セルロース50.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース75.0g、ステアリン酸マグネシウム2.50gなどと混合した後、実施例12と同じロータリー打錠機を用いて、圧縮力1,000kgfで打錠し、径8.5mm、質量250mgの錠剤を得た。
マクロゴール6000(マクロゴール6000P、日本油脂(株))3.0g及びヒドロキシプロピルセルロース2910(TC−5MW、信越化学工業(株))32.0gを精製水470gに溶解した後、酸化チタン4.0g、黄色三二酸化鉄0.02gを分散させ、コーティング剤を調製した。このコーティング剤を、フィルムコーティング装置(パウレック社製)を用いて、実施例15で得た錠剤に噴射した後、吸気温度45℃で乾燥させ、重量260mgのフィルムコーティング剤を得た。
実施例19〜22の各製剤について、試験例1と同様にして溶出試験を実施したところ、いずれも実施例1〜18の錠剤と同様に速やかな溶出性を示した。
Claims (3)
- (A)ピモベンダン、(B)アルギン酸とフマル酸、アルギン酸とコハク酸、又はアルギン酸とフマル酸とコハク酸の組み合わせ、並びに(C)ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリエチレングリコール400及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群より選択される界面活性剤、を含むことを特徴とするピモベンダン経口投与製剤。
- (C)界面活性剤が、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコールである請求項1記載のピモベンダン経口投与製剤。
- 錠剤である請求項1又は2記載のピモベンダン経口投与製剤。
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