JP2016516815A - 1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンに関する医薬製剤、プロセス、固形形態、及び使用方法 - Google Patents
1−エチル−7−(2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンに関する医薬製剤、プロセス、固形形態、及び使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンに関する製剤、プロセス、固形形態、及び使用方法が提供される。
異常なタンパク質リン酸化と疾病の原因又は結果との関係は、20年以上前から知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬物標的の非常に重要な群になった。Cohenの文献(Nat. Rev. Drug Discov. 1(4):309-15 (2002))を参照されたい。様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、癌、並びに糖尿病及び脳卒中を含む慢性炎症性疾患など、多種多様な疾患の治療において臨床的に使用されている。Cohenの文献(Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001))を参照されたい。
1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの名称を有する化合物1、又はその互変異性体、例えば、1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、若しくは1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、並びにその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、及び立体異性体を製造する方法が本明細書に提供される:
(5.1 定義)
本明細書では、用語「医薬として許容し得る塩(複数可)」とは、無機酸及び無機塩基、並びに有機酸及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る無毒性の酸又は塩基から製造される塩を指す。好適な医薬として許容し得る塩基付加塩を挙げると、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、及びプロカインからつくられる有機塩があるが、これらに限定されない。好適な無毒性酸を挙げると、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸があるが、これらに限定されない。特定の無毒性酸を挙げると、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸がある。したがって、特定の塩の例には、塩酸塩及びメシル酸塩が含まれる。他のものも当該分野で周知である。例えば、「レミントンの薬剤科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)又はRemingtonの文献:「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」第19版、Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照されたい。
CR=完全奏功;PR=部分奏功;SD=安定;及びPD=進行。
本明細書に提供されるプロセス、製剤、固体形態、及び使用方法は、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの名称を有する化合物1、又はその互変異性体、例えば、1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、若しくは1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、並びにその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、及び立体異性体に関する:
化合物1を製造する方法であって
(a)高温、例えば約45℃で、化合物1を、エタノールと、水と、HClとの混合物に溶解させること;
(b)高温、例えば、約45℃で、該混合物を、NH4OHにより中和すること;並びに
(c)該混合物を、例えば室温で濾過すること
を含む、前記方法が本明細書に提供される。
(a)化合物1を、1-プロパノールと、水と、HClとの混合物に溶解させること;
(b)該混合物を、高温、例えば約45℃〜約60℃で、塩基水溶液、例えばNH4OH又はKHCO3により中和すること;及び
(c)該混合物を、例えば、室温で濾過すること
を含む、前記方法が本明細書に提供される。
(a)化合物Bを、テトラヒドロフラン中でNaOH水溶液と接触させること;
(b)該溶液を、リン酸及びヘプタンにより処理すること;
(c)有機層を濃縮すること;
(d)ヘプタンを添加して蒸留すること;
(e)該溶液を、結晶性の化合物Cによりシーディングすること;
(f)ヘプタンを添加して蒸留すること;
(g)該スラリーを冷却すること;並びに
(h)該混合物を濾過すること;
を含み、
工程ii)は、
(a)化合物Cを、水中で過剰のエチルアミンと接触させること;
(b)該溶液をリン酸により処理すること;及び
(c)該混合物を濾過すること;
を含み、
工程iii)は、
(a)化合物Dを、テトラヒドロフラン中で、ビス(ピナコラト)ジボロン、PdAmphos2Cl2、及び酢酸カリウムと接触させること;
(b)該混合物を濾過すること;
(c)化合物Eの温かいテトラヒドロフラン溶液を、活性炭により処理すること;
(d)該活性炭を濾過により除去すること;
(e)該濾液を濃縮すること;
(f)該濾液を冷却すること;
(g)該溶液を、結晶性の化合物Eでシーディングすること;
(h)該濾液をヘプタンと接触させること;及び
(i)該混合物を濾過すること;
を含み、
工程iv)は、
(a)KHCO3又はK2HCO3、PdAmphos2Cl2、並びに化合物E及びFを、テトラヒドロフラン及び水中で接触させること;
(b)該溶液を活性炭により処理すること;
(c)該活性炭を濾過により除去すること;
(d)該濾液を濃縮すること;
(e)該濾液を冷却すること;
(f)該濾液を水と接触させること;
(g)該濾液を、結晶性の化合物Gでシーディングすること;並びに
(h)該混合物を濾過すること;
を含み、
工程v)は、
(a)保護された化合物Gを、高温、例えば、約45℃で、エタノールと、水と、HClとの混合物に溶解させること;
(b)NH4OHで中和すること;
(c)該混合物を濾過すること;
(d)固体を回収すること;
(e)脱保護された化合物を、高温、例えば約45℃で、エタノールと、水と、HClとの混合物に溶解させること;
(f)該溶液を活性炭により処理すること;
(g)該活性炭を濾過により除去すること;
(h)高温、例えば約45℃で、NH4OHにより中和すること;
(g)該溶液を、結晶性の化合物1でシーディングすること;
(h)NH4OHで中和すること;
(i)該濾液を冷却すること、並びに
(i)該混合物を濾過すること
を含む。
特定の実施態様において、化合物1又はその医薬として許容し得る塩の固形形態が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該固形形態は結晶性である。特定の実施態様において、該固形形態は単成分固形形態である。特定の実施態様において、該固形形態は無水である。
癌を治療又は予防する方法であって、本明細書に提供される化合物1の製剤を、癌を有する患者に投与することを含む方法が本明細書に提供される。
本明細書に提供されるプロセスにより製造される化合物1は、有効量の化合物1及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含む医薬組成物の製造に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、又は局所投与に好適である。
以下の実施例は、限定ではなく説明のために示される。以下の略語が、説明及び実施例に使用される:
AmPhos:p-ジメチルアミノフェニルジtブチルホスフィン
Boc:tert-ブトキシカルボニル
dba:ジベンジリデンアセトン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDTA:エチレンジアミン四酢酸塩又はエチレンジアミン四酢酸
ESI:エレクトロスプレーイオン化
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
mp:融点
MS:質量分析法
Ms:メシラート又はメタンスルホニル
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴
NMP:N-メチルピロリジノン
Tf:トリフラート又はトリフルオロメタンスルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
以下の非限定的な合成実施例は、本明細書に提供される化合物を製造する方法を示す。Chem-4D Draw (ChemInnovation Software社、San Diego, CA)又はChemDraw Ultra (Cambridgesoft社、Cambridge, MA)を使用して化学構造の名称を生成した。
以下のビルディングブロックを製造し、本明細書に記載の製造、又は当技術分野で公知であるその変形法に使用した。
(3-ブロモ-2-メチル-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン)
(6.2.1多形体スクリーン)
化合物1の多形体スクリーンを実施して、異なる溶媒、温度、及び湿度変化などの種々の条件下で異なる固形形態が生成され得るかを調査した。全部で5つの結晶形を見出した。形態Aは、およそ270℃で融解する、安定な無水の非吸湿性の結晶形であることが分かった。形態B、C、及びEは水和物であることが分かった。形態DはDMSO溶媒和物であることが分かった。
選択された水性溶媒及び有機溶媒中の形態Aの溶解度を、室温で固体を溶媒と混合することにより決定した。溶解度試料を24時間の撹拌後に濾過し、HPLC法により定量化したが、DMSOでは、溶媒添加と共に完全な溶解の目視から溶解度を評価した。形態B及び形態Cの水に対する溶解度も、同じHPLC法により決定した。結果を以下の表7に示す。
(6.3.1 生物学的アッセイ)
(TOR HTR-FRETアッセイ)
以下は、化合物1のTORキナーゼ阻害活性を測定するのに使用することができるアッセイの実施例である。化合物1をDMSOに溶解させ、10mMの原液として調製し、実験用に適切に希釈した。試薬は、以下のように調製した。
DNA-PKアッセイは、Promega DNA-PKアッセイキット(カタログ# V7870)に供給されている手順を利用して実施する。DNA-PK酵素は、Promega(Promegaカタログ#V5811)から購入できる。
化合物1を含む特定の製剤を製造し、いくつかの物性及び化学的性質に関して試験した。次いで、望ましい物性及び化学的性質を有する製剤が見つかるまで、修正を加え、その後の製剤も試験した。以下の実施例は、これらの製剤及びその試験を説明する。
製剤組成を表21に示し、安定性データをqs=適量又は充分量(100%に達するのに充分)で表した。
NMR試験を実施して化合物1の互変異性体を分析した。2つの互変異性体が、NMRにより70/30の相対存在量で観察された。図26参照。より多い互変異性体の位置5のおよそ150ppmケミカルシフトに比べて、より少ない互変異性体の位置5のおよそ161ppmの特徴的な13Cケミカルシフトが観察された。1Hと3C/5Cの間のHMBC相関が結果を確実にした。NMRデータを図27〜30並びに以下の表29及び表30に示す。データは全て、Varian Inova 500 NMR分光計で、25℃のDMSO-d6中で、Varianペンタプローブにより、製造者により供給されたパルスシーケンスを利用して収集した。定量的な1H及び13Cデータは、Cr(III)アセチル-アセトニドの存在下で、10秒の緩和遅延で得た。
化合物1の錠剤製剤を、医薬品原体(API)-イン-カプセル(AIC)の代替として、2つの製剤の薬物動態(PK)プロファイルが同等であるという前提で、将来の臨床試験のために開発した。化合物1のPKは、化合物1 AICの種々の投与量及び投与計画で投与された対象において詳細に特徴づけられている。このバイオアベイラビリティ/食事の影響サブスタディは、現在のAICと新規に製剤された錠剤の対象内PK比較を与え、且つ化合物1バイオアベイラビリティに対する食事の影響を評価して、化合物1投薬の前後の絶食制限を解除できるか否かを決定するように設計されている。バイオアベイラビリティ試験は、なんらかの固形腫瘍を有する最大12名の評価可能な成人対象を含むだろう。
Claims (12)
- 化合物1を再結晶化することをさらに含み
(a)高温で、化合物1を、エタノールと、水と、HClとの混合物に溶解させる工程;
(b)高温で、該混合物を、NH4OHにより中和する工程;及び
(c)該混合物を濾過する工程
を含む、請求項1記載の方法。 - 化合物1を再結晶化することをさらに含み
(a)化合物1を、1-プロパノールと、水と、HClとの混合物に溶解させる工程;
(b)高温で、該混合物を、塩基水溶液により中和する工程;及び
(c)該混合物を濾過する工程
を含む、請求項1記載の方法。 - (a)前記化合物1の溶液を活性炭により処理すること;
(b)中和の前に該活性炭を濾過により除去すること
をさらに含む、請求項6又は7記載の方法。 - (a)前記化合物1の溶液を、高温で、金属捕集剤により処理すること;
(b)活性化炭素により処理する前に、該金属捕集剤を除去すること
をさらに含む、請求項6又は7記載の方法。 - 形態A〜Eの1つである、請求項10記載の固形形態。
- 化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体、並びにそれぞれカルボキシメチルセルロース、セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、及びステアリン酸から独立に選択される1種以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
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