JP2013508456A - ヘテロアリール化合物の合成方法および精製方法 - Google Patents

ヘテロアリール化合物の合成方法および精製方法 Download PDF

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Abstract

本発明に係る、以下の構造を有するヘテロアリール化合物を調製する方法：
【化１】
Figure 2013508456

Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書で定義した通りである。上記へテロアリール化合物は、癌、炎症性の症状、免疫学的な症状、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的な疾患、年齢関連性の疾患、および心臓血管の症状に対して有効である。

Description

発明の詳細な説明
本願は２００９年１０月２６日に出願されたＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６１／２５４，９１７および２０１０年４月２７日に出願されたＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６１／３２８，４８０の利益を主張し、そのそれぞれの全ての内容は参照によって本明細書中に援用される。
１．分野
本明細書において提供されているものは化学合成および精製の分野に一般的に関連する工程であり、より具体的には特定のヘテロアリール化合物の、合成および／または精製の方法に関する。
２．背景
異常なタンパク質のリン酸化と疾患の原因または因果関係との関連は２０年以上に亘って理解されてきている。したがって、タンパク質キナーゼは薬物の標的として非常に重要である（Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)を参照のこと）。様々なタンパク質キナーゼ阻害剤は幅広い種の疾患（例えば癌および慢性炎症性疾患（例えば糖尿病および脳卒中））の治療において臨床的に用いられている（Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)を参照のこと）。
タンパク質キナーゼの経路の、複雑性の解明ならびに様々なタンパク質キナーゼおよびキナーゼ経路の、キナーゼ間の、および経路内の関係および相互作用の詳細の解明は、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼの経路に有益な活性を有する、タンパク質キナーゼの調節剤、制御剤または阻害剤として働くことが可能な薬剤の開発の重要性として強調される。したがって、依然として新規のキナーゼ調節剤が求められている。
ｍＴＯＲと名づけられているタンパク質（ラパマイシンの哺乳類の標的）は、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴＩまたはＲＡＰＴ１とも称されており、細胞成長および増殖を制御するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における最も重要なタンパク質の１つであることが示されている、２５４９アミノ酸のＳｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼである（Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)を参照のこと）。ｍＴＯＲは２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２中に存在する。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシンアナログに対し感受性であり（例えばテンシロリムスまたはエベロリムス）、およびｍＴＯＲＣ２は主としてラパマイシン非感受性である。いくつかのｍＴＯＲ阻害剤が癌の治療のための臨床試験において検討されてきている、または現在検討されている。テンシロリムスは２００７年に腎臓細胞の癌腫における使用を認可され、エンベロリムスは血管の内皮成長因子受容体阻害剤で治療している腎臓癌患者に対し２００９年に認可された。さらに、シロリムスは、腎臓移植拒絶反応の予防のために、１９９９年に認可された。これらのｍＴＯＲＣ１化合物の、興味深いが限定されている臨床的な成功例は、癌および移植拒絶反応に対するｍＴＯＲ阻害剤の有効性、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の、抑制性の活性を有する化合物に対する増大した潜在能力を実証している。
本願の第２節における任意の参照の引用または同定は、当該参照は本願に対する先行技術であることを承認されているものとして解釈されるものではない。
３．概要
本明細書中に提供されているものは以下の化学式（Ｉ）の構造を有する化合物、当該化合物の薬学的に許容可能な塩、互変異性体および立体異性体を調製する方法：
Figure 2013508456
であって、Ｒ１〜Ｒ４は本明細書中に定義されているものである。
本明細書中にさらに提供されているものは以下の化学式（ＩＩ）の構造を有する化合物、当該化合物の薬学的に許容可能な塩、互変異性体および立体異性体を調製する方法：
Figure 2013508456
であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中に定義されているものである。
本明細書中にさらに提供されているものは、本明細書中に提供されている方法において有効な中間体である。
化学式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、または当該化合物の薬学的に許容可能な塩、互変異性体、および立体異性体（それぞれ「ヘテロアリール化合物」として本明細書中に参照される）は、癌、炎症性の症状、免疫学的な症状、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的な疾患、年齢関連性の疾患、および心臓血管の症状、およびキナーゼ経路（例えばｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路）の阻害によって治療可能な、または予防可能な症状を治療すること、もしくは予防することに対して有効である。
本実施形態は、制限されない実施形態を例証することを目的とする、詳細な記載および実施例に対する参照によって、より十分に理解され得る。
４．詳細な記述
４．１ 定義
「アルキル基」は１〜１０個の炭素原子を有する、典型的には１〜８個の炭素、またはいくつかの実施形態では１〜６、１〜４、または２〜６個の炭素または炭素原子を有する飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の非環状の炭化水素である。それぞれのアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる；また、飽和の分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルおよびその類似物が挙げられる。不飽和のアルキル基の場合の例としては、中でも特に、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるがこれに限定されない。本明細書に記載されているアルキル基が「置換されて」いるというとき、それらは任意の置換基または典型的な化合物および本明細書に開示されている実施形態において見出されているもののような置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アクリルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、またはＯ（アルキル）アミノカルボニルである。アルキル基は置換されているものであり得るか、または置換されていないものであり得る。
「シクロアルキル」基は１〜３個のアルキル基で必要に応じて置換され得る、単一の環式環または複数の縮合環または架橋された環を有する３〜１０個の炭素原子の、飽和の、部分的に飽和の、または不飽和の環状アルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３〜８個の環員を有し、他の実施形態の場合は、環の炭素原子の数は３〜５個、３〜６個または３〜７個の範囲であり得る。当該シクロアルキル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル、およびその類似物）、または複数の、もしくは架橋された環状構造（例えばアダマンチルおよびその類似物）が挙げられる。不飽和のシクロアルキル基の例としては、中でも特に、シクロへキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されているものであり得るか、または置換されていないものであり得る。当該置換されているシクロアルキル基としては、例として、シクロヘキサノンおよびその類似物が挙げられる。
「アリール」基は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の、芳香族の炭素環式の基である。いくつかの実施形態では、アリール基は、当該基の環状の部分において６〜１４個の炭素原子を包含し、他のものでは、６〜１２個または、さらには６〜１０個の炭素原子を包含している。特定のアリール基としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびその類似物が挙げられる。アリール基は置換されているものであり得るか、または置換されていないものであり得る。また、「アリール基」という成句は縮合環を包含する基（例えば縮合芳香族−脂肪族の環構造（例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、およびその類似物））を含んでいる。
「ヘテロアリール」基は、複素環式芳香族化合物の環構造の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有するアリール環構造であり、ここで残部の原子は炭素原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は５〜６個の環状の原子を含んでおり、他の実施形態では、当該基の環状の部分に、６〜９個、または、さらには６〜１０個の炭素原子を含んでいる。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。特定の実施形態では、ヘテロアリール環構造は単環式または２環式である。制限されない実施例としては、以下の基が挙げられるがこれに限定されない；ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル（例えば、イソベンゾフラン−１，３−ジイミン）、インドリル、アザインドリル（例えば、ピロロピリジルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンズイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基。
「ヘテロシクリル」は、当該基における１〜４個の環状の炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からのヘテロ原子で独立して置換された、芳香族化合物（ヘテロアリールとしても参照される）または非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜１０個の環員を含んでおり、他の基の場合としては３〜５、３〜６または３〜８個の環員を有している。ヘテロシクリルは任意の環の原子において（すなわち複素環式の環の、任意の炭素原子またはヘテロ原子において）、他の基に結合され得る。ヘテロシクロアルキル基は置換されているものであり得るか、または置換されていないものであり得る。ヘテロシクリル基は不飽和の、部分的に飽和の、および飽和の環構造（例えばイミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル）を包含している。ヘテロシクリルという成句は縮合環種（縮合された芳香族基および非芳香族基（例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｌ，４］ジオキシニルおよびベンゾ［ｌ，３］ジオキソリルを含むものが挙げられる））を含んでいる。また、当該成句はヘテロ原子を含む、架橋された多環式の環構造（例えばキヌクリジルが挙げられるがこれに限定されない）を含んでいる。ヘテロシクリル基の典型的な例としては以下が挙げられるがこれに限定されない；すなわち、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンジミダゾリル；例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル）、トリアゾピリジル、イソキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。典型的な置換されているヘテロシクリル基は一基置換されている、または複数基置換されている（例えば２−、３−、４−、５−、または６−置換されている、ピリジルもしくはモルホリニル基が挙げられるがこれに限定されない）、または種々の置換基で二基置換されているもの（以下に列挙されているものが挙げられる）であり得る。
「シクロアルキルアルキル」基は化学式：−アルキル−シクロアルキルの遊離基であって、アルキルおよびシクロアルキルは上記に定義されている。置換されているシクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル、当該基のシクロアルキルまたはアルキルおよびシクロアルキルの両方の部分において置換され得る。それぞれのシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルプロピルが挙げられるがこれに限定されない。典型的なシクロアルキルアルキル基は一基置換または複数基置換され得る。
「アラルキル」基は化学式：−アルキル−アリールの遊離基であり、−アルキルおよびアリールは上記で定義されている。置換されているアラルキル基は、当該基のアリールまたはアルキルおよびアリールの両方の部分において置換され得る。典型的なアラルキル基としてはベンジルおよびフェネチル基および縮合された（シクロアルキルアリール）アルキル基（例えば４−エチル−インダニル）が挙げられるがこれに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」基は化学式：−アルキル−ヘテロシクリルの遊離基であり、−アルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義されている。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル、ヘテロアシクリルまたはアルキルおよびヘテロシクリルの両方の部分において置換され得る。典型的なヘテロシクリル基としては、以下が挙げられるがこれに限定されない；すなわち、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イル メチル、フラン−３−イル メチル、ピリジン−３−イル メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イル メチル、テトラヒドロフラン−２−イル エチルおよびインドール−２−プロピルが挙げられる。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
「ヒドロキシアルキル」基は１つ以上のヒドロキシ基で置換されている、以上に記載されているアルキル基である。
「アルコキシ」基は−Ｏ−（アルキル）であり、アルキルは上記に定義されている。
「アルコキシアルキル」基は−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）であり、アルキルは上記に定義されている。
「アミノ」基は化学式：−ＮＨ２の遊離基である。
「アルキルアミノ」基は化学式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２の遊離基であり、それぞれのアルキルは独立して上記に定義されているものである。
「カルボキシ」基は化学式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨの遊離基である。
「アミノカルボニル」基は化学式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の遊離基であり、それぞれのＲ＃は、独立して置換されているまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基であり、これらは本明細書中に定義されている。
「アシルアミノ」基は化学式：−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）の遊離基であり、それぞれのアルキルおよびＲ＃は、独立して本明細書中に定義されているものである。
「アルキルスルホニルアミノ」基は化学式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）の遊離基であり、それぞれのアルキルおよびＲ＃は、独立して本明細書中に定義されているものである。
「尿素」基は化学式：−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃の遊離基であり、それぞれのアルキルおよびＲ＃は、独立して本明細書中に定義されているものである。
本明細書に記載されている基はアルキル基を除き、「置換されている」と言われるとき、それらは任意の適切な置換基または置換基群で置換され得る。置換基の例示は本明細書に開示されている典型的な化合物および実施形態において見出されるものならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アクリルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；一環式のまたは縮合したもしくは非縮合の多環式であり得るシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）または一環式のまたは縮合したもしくは非縮合の多環式であり得るヘテロシクリル（例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル）；一環式の、または縮合したもしくは非縮合の多環式のアリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジヌニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）、アリロキシ；アラルキロキシ；ヘテロシクリロキシ；およびヘテロシクリルアルコキシが挙げられる。
本明細書に用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な無毒性の酸または塩基（無機酸ならびに塩基、および有機酸ならびに塩基が挙げられる）から調製される塩を指している。ヘテロアリール化合物の好適である薬学的に許容可能な塩基添加塩としては、以下から構成された金属の塩；アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛、または以下から作られる有機塩；リジン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが挙げられるがこれに限定されない。好適な無毒性の酸としては無機酸および有機酸（例えば酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸）が挙げられる。特異的な無毒性の酸としては塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。特異的な塩の例としては、従って、塩化水素およびメタンスルホン酸の塩が挙げられる。他のものは当技術分野においてよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照のこと。
他に示されていなければ、本明細書に用いられている「立体異性体」または「立体異性的に純粋」という用語は、当該化合物の他の立体異性体が実質的に存在しないヘテロアリール化合物の１つの立体異性体を意味している。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は当該化合物の逆のエナンチオマーが実質的に存在しないであろう。２つのキラル中心を有する典型的な立体異性的に純粋な化合物は当該化合物のジアステレオマーが存在しないであろう。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の約８０重量％より多い量の１つの立体異性体および、約２０重量％未満の他の立体異性体、または当該化合物の約９０重量％より多い量の１つの立体異性体および、約１０重量％未満の他の立体異性体、または当該化合物の約９５重量％より多い量の１つの立体異性体および、約５重量％未満の他の立体異性体、または当該化合物の約９７重量％より多い量の１つの立体異性体および、約３重量％未満の他の立体異性体を含んでいる。ヘテロアリール化合物はキラル中心を有し、ラセミ体、それぞれのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその混合物として発生し得る。全ての当該異性体の形態（当該異性体の混合物が含まれる）は本明細書に開示されている実施形態に含まれている。当該へテロアリール化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにそれらの形態の、混合物の使用は本明細書に開示されている実施形態によって包含されている。例えば、当量の、または当量ではない特定のへテロアリール化合物のエナンチオマーの混合物が、本明細書に開示されている方法および組成物に使用されている。これらの異性体は標準的な技術（例えば、キラルカラムまたはキラル分解剤）を用いて非対象的に合成または分解され得る。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照のこと。
また、へテロアリール化合物としては、ＥならびにＺ異性体、またはその混合物、およびシスならびにトランス異性体、またはその混合物が挙げられ得ることに留意されなければならない。特定の実施形態ではへテロアリール化合物はシス異性体またはトランス異性体のどちらかとして単離される。他の実施形態では、へテロアリール化合物はシス異性体およびトランス異性体の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態である化合物の異性体の形態を指している。異性体の形態の濃度は、当該化合物が見出される環境に依存し、環境（例えば、化合物が個体であるか、または有機溶液中であるか、または水溶液中であるかどうか）に依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、ピラゾールはそれぞれの互変異性体として参照される以下の異性体の形態を表し得る：
Figure 2013508456
当業者に容易に理解されるように、幅広い種の官能基および他の構造が互変異性を表し、化学式（Ｉ）および化学式（ＩＩ）の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
また、へテロアリール化合物は、１つ以上の原子で、非天然の比率の、原子の同位体を含んでいる。例えば、当該化合物は放射活性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄−３５（３５Ｓ）もしくは炭素−１４（１４Ｃ）、または同位体的に濃縮された、重水素（２Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）または窒素−１５（１５Ｎ）で放射標識され得る。本明細書中に用いられている「同位体」とは、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体的に濃縮された」という用語は、その原子の、天然の同位体の化合物同位体の化合物を有する少なくとも１つ以上の原子を含む化合物を指している。「同位体の化合物」という用語は、与えられた原子に対して存在する同位体の量を指している。放射標識された、および同位体的に濃縮された化合物は、治療薬（例えば、癌ならびに炎症の治療薬）、研究用試薬（例えば結合分析試薬）および診断薬（例えば生体内画像化薬剤）として有用である。本明細書に記載されているヘテロアリール化合物の全ての異性体の変種は、放射性であっても放射性でなくとも、本明細書に提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、提供されたヘテロアリール化合物の同位体（例えば同位体は、重水素、炭素−１３または窒素−１５を濃縮したヘテロアリール化合物である）が存在する。
本明細書に用いられている「治療」は、疾患もしくは障害の、または疾患もしくは障害に関連する症状の、全体におけるまたは一部における緩和を意味しているか、または、疾患もしくは障害の、または疾患もしくは障害に関連する症状の、さらなる進行または悪化の緩徐化または停止を意味している。
本明細書で用いられている「予防すること」は、疾患または障害を発症する危険性のある患者における、疾患および障害の発症、再発、蔓延の予防を意味している。
ヘテロアリール化合物に関して「効果的な量」という用語は、ある実施形態では、疾患もしくは障害の、または疾患もしくは障害に関連する症状の、全体においてもしくは一部において、緩和すること、またはそれらの症状の、さらなる進行または悪化の、緩徐化または停止を可能な量を意味し、他の実施形態では、本明細書に開示されている疾患または障害（癌、炎症性の症状、免疫学的な症状、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的な疾患、年齢関連性の疾患または心臓血管の症状、およびキナーゼ経路（例えばｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路）の阻害によって治療可能な、または予防可能な症状）の発症に対する危険性のある対象における、疾患または障害に対する治療または予防法を提供することが可能な量を意味している。ある実施形態では、ヘテロアリール化合物の量は、細胞内（例えば試験管内のまたは生体内の）キナーゼを阻害する量である。ある実施形態では、キナーゼはｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋおよびその組み合わせである。ある実施形態では、ヘテロアリール化合物の効果的な量は、未処理の細胞におけるキナーゼの活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％の、細胞内のキナーゼを阻害する。ヘテロアリール化合物の効果的な量は、例えば、薬学的な調合物において、所望の効果を発揮するであろうレベルであり得る；例えば、経口のおよび非経口の投与両方に対する単位投薬量において、対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜患者の体重の約１００ｍｇ／ｋｇである。当業者にとって明らかであるように、本明細書に開示されているヘテロアリール化合物の効果的な量は、治療される適応症に依存して様々である；例えば、ヘテロアリール化合物の効果的な量は、異なる疾患（例えば癌または代謝の障害）を患っているまたは危険にさらされている患者を治療するための化合物の効果的な量と比較して、炎症性の症状を患っているまたは危険にさらされている患者を治療するための量はおそらく異なっているであろう。
「患者」という用語は、動物（ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットが挙げられるがこれに限定されない動物）、ある実施形態では哺乳類、他の実施形態ではヒトを含んでいる。
「癌」という用語は、周囲の組織に侵入し、新規の身体の部位に転移する細胞増殖によって特徴付けられている、任意の悪性新生物を指している。例えば、繊維腫は繊維性の結合組織の新生物であり、黒色腫は色素（メラニン）細胞の異常な成長である。上皮組織（例えば、皮膚、気管支および胃）から生じる悪性腫瘍は、癌腫（カルシノーマ）と称される。上皮腺状組織の悪性腫瘍（例えば、胸部、前立腺および結腸において見出される）は腺癌としても知られている。結合組織（例えば、筋肉、軟骨、リンパ組織および骨）の悪性増殖は、肉腫と呼ばれている。リンパ腫および白血病は白血球から生じる悪性腫瘍である。転移の過程を通じて、腫瘍細胞の体の他の領域への移行は、最初の出現の部位から離れた領域において新生物を生じさせる。骨組織は、悪性腫瘍の転移の最も好まれる部位の1つであり、全ての癌の場合の約３０％において発生する。悪性腫瘍のうち、肺癌、乳癌、前立腺癌またはその類似のものは特に骨に転移しやすいことが知られている。
新生物、癌、腫瘍成長または腫瘍細胞成長の背景では、阻害は、なかでも、原発腫瘍の、および第二の腫瘍の遅れた出現、原発腫瘍の、および第二の腫瘍の減少した発生、減速した、または減少した、疾患の二次的影響の重症度、阻止された腫瘍成長および腫瘍の退化によって判断される。極端な場合では、完全な阻害は、予防または化学予防として本明細書に参照される。この背景では、「予防」という用語は、臨床的に明らかな新生物形成の発症を完全に予防すること、または危険にさらされている個体の新生物の前臨床的に明らかな段階の新生物形成の発症を予防することのいずれかを含んでいる。また、この定義に包含されることが意図されるものは、悪性細胞への転換の予防、または悪性の細胞への前癌性の細胞の進行を阻止するかまたは逆行することである。これは新生物形成を発症する危険にさらされているものの予防的な治療を含んでいる。
４．２ ヘテロアリール化合物の合成
本明細書に提供されているものは、以下の化学式（Ｉ）の構造を有する化合物：
Figure 2013508456
および当該化合物の薬学的に許容可能な塩、互変異性体および立体異性体を有する化合物を調製する方法であり：
上記Ｒ１は置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルであり、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキルであり、または、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであるか、Ｒ３およびＲ４は共に結合した原子において、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成するか；
Ｒ３およびＲ４のうちの１つ、ならびにＲ２が、結合した原子群と共に、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成しており；
提供される化合物は以下に示された化合物：
Figure 2013508456
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Figure 2013508456
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または、
Figure 2013508456
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンではない。
本明細書に提供されているものは、化学式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
Figure 2013508456
パラジウム触媒の存在下で溶媒中、化学式（ＩＩＩ）の化合物とＲ１−Ｙとを接触させる工程を含む方法であり、
Figure 2013508456
上記接触を化学式（Ｉ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書中に定義されているものであり、
Ｘはハロゲン、Ｂ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
Ｙはハロゲン、トリフレート、Ｂ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
ａ）Ｘがハロゲン（例えばＢｒ、ＣｌもしくはＩ）のとき、ＹはＢ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であるか；
ｂ）Ｙがハロゲン（例えばＢｒ、ＣｌもしくはＩ）またはトリフレートのとき、ＸはＢ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
上記それぞれのＲ＋は独立して、水素、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−３アルキルであるか、それぞれのＲ＋は結合したホウ素原子および原子群と共に、環状ホウ酸エステルを形成しており；上記Ｒ＋＋はＣ１−４アルキルである。
典型的な溶媒は、水の存在または非存在下で、ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、アセトン、メタノール、メチル ｔ−ブチルエーテルまたはそれらの組み合わせであり、パラジウム触媒はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン、パラジウム（ｄｂａ）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、または酢酸パラジウム（ＩＩ）／４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。いくつかの実施形態では、ＸまたはＹがハロゲンであるとき、ハロゲンはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＸまたはＹがＢ（ＯＲ＋）２であり、塩基（例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、または水酸化ナトリウム）の存在下で上記接触を行う。いくつかの該実施形態では、Ｂ（ＯＲ＋）２はＢ（ＯＨ）２またはＢ（−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）である。他の実施形態では、ＸまたはＹがＳｎ（Ｒ＋＋）３であるとき、必要に応じて塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、または水酸化ナトリウム）の存在下において上記接触を行う。いくつかの該実施形態では、Ｒ＋＋はメチルまたはｎ−ブチルである。
また、本明細書に提供されているものは化学式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
Figure 2013508456
塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で溶媒中、化学式（ＩＶ）の化合物とＲ２−ＮＨ２（例えばアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン）とを接触させる工程を含む方法であり、
Figure 2013508456
上記接触を化学式（ＩＩＩ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、上記Ｒ２は本明細書中に定義されているものであり、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｘはハロゲン（例えばＢｒ）であり、Ｈａｌはハロゲン（例えばＢｒ）であり、Ｈａｌ２はＢｒまたはＩである。
また、本明細書に提供されているものは化学式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
Figure 2013508456
パラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム（ＩＩ））、リガンド（例えば４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）および塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の存在下で溶媒（例えばアセトニトリル）中、化学式（Ｖ）の化合物を環化する工程を含む方法であり、
Figure 2013508456
上記環化を化学式（ＩＩＩ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、上記Ｒ２は本明細書中に定義されているものであり、Ｒ３およびＲ４は本明細書中に記述されているものであり、Ｘはハロゲン（例えばＢｒ）であり、Ｈａｌはハロゲン（例えばＢｒ）である。
特定の実施形態において、本明細書中に提供されているものは、化学式（ＩＩＩ）の、化学式（ＩＶ）の、および化学式（Ｖ）の化合物の塩（薬学的に許容可能な塩が挙げられる）、溶媒和物および水和物である。
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されている、もしくは置換されていないアリール、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルであって、それぞれ必要に応じて置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である；置換基としては、置換されている、または置換されていないＣ１−８アルキル（例えば、メチル）、置換されている、または置換されていないヘテロシクリル（例えば、置換されている、または置換されていないトリアゾリルまたはピラゾリル）、ハロゲン（例えば、フッ素）、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）、およびヒドロキシが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ１は以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるピリジル基である；置換基としては、置換されている、または置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、または置換されていないヘテロシクリル（例えば、置換されている、または置換されていないトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、および−ＮＲ２が挙げられ、上記それぞれのＲは独立して、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであって、それぞれ必要に応じて以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される；置換基としては、置換されている、または置換されていないＣ１−８アルキル、および−ＮＲ２が挙げられ、上記それぞれのＲは独立して、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルである。
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2013508456
であり、上記Ｒはそれぞれ化学式において独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ’はそれぞれの化学式において独立して、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。任意の置換基であるＲ’は、縮合環の構造において、任意の環の任意の好適な原子に結合され得るということは当業者によって理解されるであろう。また、Ｒ１の連結している結合（二分している波線によって示されている）は縮合環の機構において、任意の原子の任意の環に結合され得るということは当業者によって理解されるであろう。
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2013508456
であり、
上記Ｒはそれぞれの化学式において独立して、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの化学式において独立して、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル−アリール、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルであって、必要に応じてそれぞれ置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2013508456
であって、
上記それぞれの化学式において独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ’はそれぞれの発生において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；ｐは０〜３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2013508456
であって、
上記Ｒはそれぞれの化学式において独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−２アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの化学式において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの１つ、ならびにＲ２は、それらが結合している原子と共に、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成している。例えばいくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2013508456
であって、
上記Ｒは、それぞれの化学式において独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルであり；Ｒ’’はそれぞれの発生において独立して、Ｈ、ＯＲ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は本明細書中に定義されているものである。
化学式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は両方ともＨである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの一方はＨであり他方はＨ以外である。さらに他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの一方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、他方はＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１−４アルキル（例えばメチル）である。
以上に記載されている該実施形態では、Ｒ１は置換されている、もしくは置換されていないアリール、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルであって、それぞれ必要に応じて置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基である；置換基としては、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ１は以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるピリジル基である；置換基としては、シアノ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、−ＯＲおよび−ＮＲ２が挙げられる。上記それぞれのＲは独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、；置換基としては、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、および−ＮＲ２が挙げられる。上記Ｒは独立して、Ｈまたは、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルである。
特定の実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は本明細書に説明されているＲ１および本明細書に説明されているＲ２を有している。
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、１０μＭの濃度の上記化合物はｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫまたはＰＩ３Ｋまたはそれらの組み合わせを少なくとも約５０％阻害する。化学式（Ｉ）の化合物は任意の好適な分析系において上記のキナーゼの阻害剤（本明細書における実施例に記載されているものが挙げられる）であることが示され得る。
いくつかの本実施形態では、上記化学式（Ｉ）の化合物が、６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；
６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または、
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。
本明細書にさらに提供されているものは以下の化学式（ＩＩ）の化合物、当該化合物の薬学的に許容可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製方法であって：
Figure 2013508456
上記Ｒ１は、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルであり；
提供される化学式（ＩＩ）の化合物は以下に示された７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３,４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンではない：
Figure 2013508456
また、本明細書に提供されているものは化学式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、
Figure 2013508456
パラジウム触媒の存在下で溶媒中、化学式（ＶＩ）の化合物とＲ１―Ｙとを接触させる工程を含む方法であり、
Figure 2013508456
上記接触を化学式（Ｉ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、
上記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中に定義されているものであり、
ａ）Ｘがハロゲン（例えばＢｒ、ＣｌもしくはＩ）であるとき、ＹはＢ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であるか；
ｂ）Ｙがハロゲン（例えばＢｒ、ＣｌもしくはＩ）またはトリフレートのとき、ＸはＢ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
上記Ｒ＋は独立して、水素であるか、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−３アルキルであるか、それぞれのＲ＋は結合したホウ素原子およびそれらが結合した原子群において、環状ホウ酸エステルを形成しており；上記Ｒ＋＋はＣ１−３アルキルである。
典型的な溶媒は、水の存在下または非存在下で、ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、アセトン、メタノール、メチル ｔ−ブチルエーテルまたはそれらの組み合わせであり、パラジウム触媒はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン、パラジウム（ｄｂａ）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロ（２−ジフェニルホスフィノエチルトリメチル−アンモニウム）パラジウム、または酢酸パラジウム（ＩＩ）／４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。いくつかの実施形態では、ＸまたはＹがハロゲンであるとき、ハロゲンはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＸまたはＹがＢ（ＯＲ＋）２であり、塩基（例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、または水酸化ナトリウム）の存在下で上記接触を行う。いくつかの該実施形態では、Ｂ（ＯＲ＋）２はＢ（ＯＨ）２またはＢ（−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）である。他の実施形態では、ＸまたはＹがＳｎ（Ｒ＋＋）３であるとき、必要に応じて塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、または水酸化ナトリウム）の存在下において上記接触を行う。いくつかの該実施形態では、Ｂ（ＯＲ＋）２はＢ（ＯＨ）２またはＢ（−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）である。他の実施形態では、ＸまたはＹがＳｎ（Ｒ＋＋）３であるとき、接触は必要に応じて塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、または水酸化ナトリウム）の存在下において起こる。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ＋＋はメチルまたはｎ−ブチルである。
また、本明細書に提供されているものは化学式（ＶＩ）の化合物の調製方法であって、
Figure 2013508456
塩基（例えばカリウムブトキシド）または酸（例えば酢酸、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはリン酸）の存在下で、化学式（ＶＩＩ）の化合物を環化する工程を含む方法であり、
Figure 2013508456
上記環化を化学式（ＶＩ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、上記Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義されているものであり、Ｈａｌはハロゲン（例えばＢｒ）であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または、カルボン酸アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）である。典型的に、環化は溶媒（例えばメタノールまたは水）中で行われる。
また、本明細書に提供されているものは化学式（ＶＩＩ）の化合物の調製方法であって、
Figure 2013508456
必要に応じて塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で溶媒中（例えばジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロロリジノン）、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物とＲ２−ＮＨ２とを接触させる工程を含む方法であり、
Figure 2013508456
上記接触を化学式（ＶＩＩ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、上記Ｒ２およびＲ３は本明細書中に定義されているものであり、Ｈａｌはハロゲン（例えばＢｒ）である。
特定の実施形態では、本明細書に提供されているものは、塩（薬学的に許容可能な塩が挙げられる）、化学式（ＶＩ）の、化学式（ＶＩＩ）の、および化学式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶媒和物および水和物である。
化学式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されている、もしくは置換されていないアリール、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルであって、それぞれ必要に応じて置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基である；置換基としては、置換されている、または置換されていないＣ１−８アルキル（例えば、メチル）、置換されている、または置換されていないヘテロシクリル（例えば、置換されている、または置換されていないトリアゾリルまたはピラゾリル）、アミノカルボニル、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ１は以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるピリジル基である；置換基としては、置換されている、または置換されていないＣ１−８アルキル（例えば、メチル）、置換されている、または置換されていないヘテロシクリル（例えば、置換されている、または置換されていないトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシプロピル）、−ＯＲ、および−ＮＲ２が挙げられ、上記それぞれのＲは独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであって、それぞれ必要に応じて以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される；置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２、ここでそれぞれのＲはＨまたは置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施系形態では、Ｒ１は、
Figure 2013508456
であり、上記Ｒはそれぞれの化学式において独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ’はそれぞれの化学式において独立して、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。任意の置換基であるＲ’は、縮合環の構造における、任意の環の任意の好適な原子に結合され得るということは当業者によって理解されるであろう。
化学式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2013508456
であり、上記Ｒはそれぞれの発生において独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの化学式において独立して置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
化学式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル−アリール、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えばＲ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルであって、必要に応じてそれぞれ置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2013508456
であって、
上記それぞれの化学式において独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ’はそれぞれの化学式において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；ｐは０〜３である。
化学式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
Figure 2013508456
であって、
上記Ｒはそれぞれの化学式において独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−２アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの化学式において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
化学式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ３はＨである。
本明細書に記載されているいくつかの該実施形態では、Ｒ１は、置換されている、もしくは置換されていないアリール、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルであって、それぞれ必要に応じて置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるフェニル基である；置換基としては、置換されている、または置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、または置換されていないヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ１は以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるピリジル基である；置換されている、または置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、または置換されていないヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、および−ＮＲ２、ここでそれぞれのＲは独立して、Ｈ、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであって、それぞれ必要に応じて以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される；置換基としては置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２が挙げられ、上記それぞれのＲは、Ｈまたは置換されている、もしくは置換されていないＣ１−４アルキルである。
特定の実施形態では、いくつかの化学式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に説明されているＲ１基および本明細書に説明されているＲ２基を有している。
化学式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、１０μＭの濃度の上記化合物はｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋまたはその組み合わせを少なくとも約５０％阻害する。化学式（ＩＩ）の化合物は任意の好適な分析系において上記のキナーゼの阻害剤（例えば本明細書の実施例に記載されているものが挙げられる）であることが示され得る。
化学式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、当該化合物は、７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン１−オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または、
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。
４．３ ヘテロアリール化合物の合成方法
５．１の項での実施例において示したのと同様に、後述するスキーム１〜９で概要を示すように、ヘテロアリール化合物を調製した。所望の生成物を得るため、当業者であれば、説明したスキームおよび実施例の手順を改変可能であることが理解される。
Figure 2013508456
スキーム１に化学式（Ｉ）の化合物の合成法を示す。５−ブロモピリジン−２−アミン Ａから出発し、鈴木カップリングを介して、適切なホウ酸またはホウ酸エステル（Ｒ＋はＨ、または、結合したホウ素原子および原子群と共に、環状ホウ酸エステルを形成している）、パラジウム触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン）、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）を使用し、上記Ｒ1基を導入する。または、もう一つの方法として、Ｓｔｉｌｌｅカップリング法を用いて、適切なスタンナン（Ｒ＋＋がＣ１−４アルキル）、パラジウム触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン）、または、パラジウム（ｄｂａ）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン）、および溶媒（水の存在下、または非存在下、例えば、トリエチルアミンのような塩基を添加したジメチルホルムアミドなど）を用いてもよい。鈴木およびＳｔｉｌｌｅ反応で用いる典型的な反応条件および試薬が公開されている（Rossi, et al, Synthesis 15:2419-2440 (2004), Buchwald et al. Accounts of Chemical Research, 41: 1461-1473 (2008)、Fu. Accounts of Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008)、およびEchavarren et al. Angew. Chem. Int. Ed., 43: 4704-4734 (2004) 並びに参考文献を参照のこと）。得られたＲ１アミノピラジンＢから、ＮＢＳまたは他の標準的な臭素化条件を用いて、臭素化中間体Ｃが得られる。その後、臭素化中間体Ｃを２−ブロモ無水酢酸と反応させ、アシル化中間体Ｄが得られる。アミン塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）を加熱することで、Ｄにアミンを付加し、その後、閉環を通じて置換基Ｒ２は導入され、所望の生成物が得られる。
Figure 2013508456
他の方法としてスキーム２に示すように、３，５−ジブロモピリジン−２−アミン Ｅを２−ブロモ無水酢酸で処理し、中間体Ｆが得られる。その後、Ｆにアミンを付加し、その後、閉環を通じて置換基Ｒ２は導入され、中間体Ｇが得られる。そして、鈴木カップリングを介して、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホウ酸またはホウ酸エステルによる上述した反応を用いて上記Ｒ１を導入してもよい。または、上述したように、Ｓｔｉｌｌｅカップリング法を用いてパラジウム触媒の存在下、適切なスタンナンを用いて、所望の生成物を得てもよい。
Figure 2013508456
他の方法において（スキーム３）、３，５−ジブロモピリジン−２−アミン Ｅを、２−クロロ無水酢酸にて処理し、続いてヨウ化ナトリウムで処理し、ヨウ化物の中間体Ｆ２を得た。Ｆに関するスキーム２で概要を示した方法に従って、中間体Ｆ２を所望の生成物に変換する。
Figure 2013508456
カルボニル化合物に対するα置換により、類似体を得るため（スキーム４）、適切に置換され、アミノ基が保護されたアミノ酸Ｈ（ＰＮは、例えば、Ｂｏｃなどのアミノ保護基である）を、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、３，５−ジブロモピリジン−２−アミンと反応させる。脱保護の後、パラジウム触媒による閉環（例えば、炭酸水素ナトリウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを使用する）により、中間体Ｉが得られる。これまでのように、鈴木カップリングを介して、適切なホウ酸またはホウ酸エステル、パラジウム触媒、溶媒および塩基を用い、Ｒ１を導入してもよい。または、もう一つの方法として、Ｓｔｉｌｌｅカップリング法（上述した通り）を用いて、適切なスタンナン、パラジウム触媒および溶媒を用いて、所望の生成物を得てもよい。この方法は、Ｒ２が水素の類似体を得るために用いてもよい。さらには、適切な出発原料のアミノ酸を用いて、Ｒ３およびＲ４が結合した原子と共にスピロ環式環を形成している化合物を得るために、上記経路を用いてもよい。
Figure 2013508456
適切な環状アミノ酸Ｊを原料として、スキーム４に示す化学物質と同様に、Ｒ２およびＲ３が結合した原子群と共に環を形成している類似体（スキーム５を参照のこと）を得てもよい。
Figure 2013508456
所望の生成物を得るために、カップリング相手の反応性を逆にしてもよい。例えば、スキーム６に示すように、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム）の存在下、ヘキサメチルジスズ（Ｒ＋＋がメチル）を用いた反応により、中間体Ｉを対応するスタンナンＫに変換してもよい。そして、上述したＳｔｉｌｌｅカップリング法を用いて、上記置換基Ｒ１を適切な脱離基を用いて導入してもよい。例えば、ハロゲン（例えば、臭素）またはトリフレート、および溶媒を用いて、所望の生成物が得られる。他の方法として、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン）および塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下でジオキサンなどの溶媒中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を用いた反応にて、中間体Ｉを対応するホウ酸エステルＫ２に変換してもよい。また、上記置換基Ｒ１を適切な脱離基を用いて導入してもよい。例えば、上述した鈴木カップリング法を用いて、ハロゲン（例えば、臭素）またはトリフレート、および、パラジウム触媒並びに溶媒を用いて、所望の生成物を得てもよい。
Figure 2013508456
化学式（ＩＩ）の化合物をスキーム７に示すように得てもよい。３，５−ジブロモピリジン−２−アミン Ｅをエチル ２−オキソ酸エステル（例えば、還元剤としての水素化ホウ素ナトリウムの存在下）で還元的アミノ化することにより、中間体Ｌが得られる。他の方法として、塩基性条件下（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３を使用する）、３，５−ジブロモピリジン−２−アミン Ｅをエチル ２−クロロ酢酸を用いた反応により、中間体Ｌに変換してもよい。また、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な塩基（例えば、ＤＭＳＯ）を加熱し、続いて酸触媒（例えば、酢酸）による閉環により、Ｌにアミンを付加することで、上記Ｒ２が導入される。アミン付加体である生成物Ｌの閉環を、例えば、適切な溶媒中、カリウム ｔ−ブトキシドによる処理などの塩基触媒条件下で進行させてもよい、他の方法として、水中でＲ２−ＮＨ２との反応前に、エチルエステル成分を加水分解し（例えば、塩基処理によって）、続いて酸触媒閉環を行ってもよい。これまでのように、鈴木カップリングを介して、適切なホウ酸またはホウ酸エステル、パラジウム触媒、溶媒および塩基を用い、Ｒ１を導入してもよい。または、もう一つの方法として、Ｓｔｉｌｌｅカップリング法（上述した通り）を用いて、適切なスタンナン、パラジウム触媒および溶媒を用いて、所望の生成物を得てもよい。
Figure 2013508456
他の方法（スキーム８）では、最初に、２，６−ジクロロピラジン Ｎと適切なアミノエステル（Ｒ＾はＣ１‐３アルキル）とを反応させ、続いて、溶媒（エタノール）中、水素パラジウム触媒（例えば、水酸化パラジウム）および塩基（炭酸カリウム）を用いた還元的な脱ハロゲン化を行い、さらに、臭素化剤（例えば、ＮＢＳ）との反応による臭素化により、中間体Ｏを得る。これまでのように、中間体Ｏにアミンを付加し、続いて酸触媒閉環を行って置換基Ｒ２を導入し、中間体Ｐを得ることができる。鈴木カップリングを介して、適切なホウ酸またはホウ酸エステル、パラジウム触媒、溶媒および塩基を用い、Ｒ１を導入してもよい。または、もう一つの方法として、Ｓｔｉｌｌｅカップリング法を用いて、適切なスタンナン、パラジウム触媒および溶媒を用いて、所望の生成物（上述した通り）を得てもよい。この経路により、カルボニル基のアルファ位がＲ３で置換された誘導体を合成してもよい。
Figure 2013508456
これまでのように、所望の生成物を得るために、カップリング相手の反応性を逆にしてもよい（スキーム９）。例えば、中間体Ｐを対応するスタンナンＱに変換し、例えば、上述したＳｔｉｌｌｅカップリング法を用いて、ハロゲン（例えば、臭素）またはトリフレート、およびパラジウム触媒並びに溶媒を用いて、所望の生成物が得られる。他の方法として、中間体Ｐを対応するホウ酸エステルＱ２に変換してもよい。また、上記置換基Ｒ１を適切な脱離基を用いて導入してもよい。例えば、上述した鈴木カップリング法を用いて、ハロゲン（例えば、臭素）またはトリフレート、および、パラジウム触媒並びに溶媒を用いて、所望の生成物を得てもよい。
ヘテロアリール化合物の薬学的に許容可能な塩は、従来公知の方法により合成でき、例えば、ヘテロアリール化合物と上述した適切な酸との反応が挙げられる。通常、このような塩は、中程度の温度にて高収率で合成でき、多くの場合、合成の最終ステップで適切な酸による洗浄のみで化合物が調製される。塩を形成する酸は、適切な有機溶媒または水性有機溶媒に溶解されていてもよい。上記有機溶媒または水性有機溶媒は、例えば、アルカノール、ケトンまたはエステルである。一方、ヘテロアリール化合物は、遊離塩基の状態であることが望ましく、従来技術に従い、塩基性の最終洗浄ステップから単離されてもよい。例えば、塩酸塩を調製する典型的な手法は、塩酸ガスが以下の溶液から泡立つ前に、適切な溶媒に遊離塩基を溶解させ、モレキュラーシーブスで十分に溶液を乾燥させる。
以下の化学中間体は、本明細書に含まれる方法にて有益である。
（ｉ）化学式（ＩＩＩ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物：
Figure 2013508456
上記Ｘはハロゲン、Ｂ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
上記それぞれのＲ＋は独立して、水素、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−３アルキルであるか、それぞれのＲ＋は結合したホウ素原子および原子群と共に、環状ホウ酸エステルを形成しており；上記Ｒ＋＋はＣ１−４アルキルであり、
上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
上記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルであり、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキルであり、または、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであるか、Ｒ３およびＲ４は共に結合した原子において、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成するか；
上記Ｒ３およびＲ４のうちの１つ、ならびにＲ２が、結合した原子と共に、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成している。
（ｉｉ）化学式（ＩＶ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物：
Figure 2013508456
上記それぞれのＨａｌは独立して、ハロゲンであり、
上記Ｈａｌ２はＢｒまたはＩである。
（ｉｉｉ）化学式（Ｖ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物：
Figure 2013508456
上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
上記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルであり、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキルであり、または、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであるか、Ｒ３およびＲ４は共に結合した原子において、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成するか；
上記Ｒ３およびＲ４のうちの１つ、ならびにＲ２が、結合した原子と共に、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成しており、
上記それぞれのＨａｌは独立して、ハロゲンである。
（ｉｖ）化学式（ＶＩ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物：
Figure 2013508456
上記Ｘはハロゲン、Ｂ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
上記Ｒ＋は独立して、水素であるか、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−３アルキルであるか、それぞれのＲ＋は結合したホウ素原子およびそれらが結合した原子群において、環状ホウ酸エステルを形成しており；上記Ｒ＋＋は独立してＣ１−３アルキルであり、
上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
上記Ｒ３は、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルである。
（ｖ）化学式（ＶＩＩ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物：
Figure 2013508456
上記Ｘはハロゲンであり；
上記Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはカルボン酸アルカリ金属塩であり；
上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
上記Ｒ３は、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルである。
（ｖｉ）化学式（ＶＩＩＩ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物：
Figure 2013508456
上記それぞれのＨａｌは独立して、ハロゲンであり、
上記Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはカルボン酸アルカリ金属塩であり；
上記Ｒ３は、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルである。
〔利用法〕
本明細書のヘテロアリール化合物は、動物またはヒトの病気を治療または予防するにあたり、薬学的に有効である。さらに、本明細書のヘテロアリール化合物は、キナーゼ（例えば、プロテインキナーゼ）に対する活性を持つ。上記キナーゼには、癌に関連する症状、炎症性の症状、免疫学的な症状、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的な疾患、年齢関連性の疾患および心血管の症状に対する活性が含まれる。毒性に制限されることなく、これらの疾患および症状の病因に関連するキナーゼを調節する（例えば、阻害する）その機能のため、上記ヘテロアリール化合物は、上記疾患および症状の治療または予防に有効である。従って、本明細書には、以下に示す疾患および症状の治療または予防を含む、ヘテロアリール化合物の多くの利用法が記載されている。本明細書の方法は、１つ以上のヘテロアリール化合物を必要とする患者に対する上記化合物の有効量を管理する工程を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、本明細書に記載の第２の活性剤を管理する工程をさらに含む。
治療または予防に関し、ヘテロアリール化合物が有効である代表的な免疫学的な症状には、以下のものが含まれ、これらに限定されるものではないが、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、バセドウ病、脳脊髄炎、生活習慣病タイプの糖尿病、皮膚筋炎および移植片拒絶反応（例えば、心臓、肺、心肺結合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植；または、骨髄移植などの移植片対宿主病の、例えば、レシピエントの治療におけるもの）が挙げられる。
治療または予防に関し、ヘテロアリール化合物が有効である代表的な炎症性の症状には、以下のものが含まれ、これらに限定されるものでないが、乾癬、喘息およびアレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎および肥満が含まれる。
治療または予防に関し、ヘテロアリール化合物が有効である代表的な心血管の疾患には、以下のものが含まれ、これらに限定されるものでないが、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する再狭窄、ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、発作、心筋梗塞または虚血性障害が含まれる。
治療または予防に関し、ヘテロアリール化合物が有効である代表的な神経変性疾患には、以下のものが含まれ、これらに限定されるものでないが、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウ変異により生じた認知症、３型脊髄小脳失調、ＳＯＤ１変異により生じた運動ニューロン疾患、ニューロンセロイド脂褐素症／バッテン病（小児神経変性量）およびＨＩＶに関連した脳炎が含まれる。
治療または予防に関し、ヘテロアリール化合物が有効である代表的な年齢関連性の疾患には、以下のものが含まれ、これらに限定されるものでないが、癌、肥満、生活習慣病タイプの糖尿病、自己免疫疾患、心循環器疾患および神経変性が含まれる。
他の実施形態において、本明細書には、線維性の疾患および症状の治療または予防に関する方法が記載されている。特定の実施形態において、本明細書の方法は、強皮症、特発性肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪生成および脂肪性肝炎を治療または予防するものである。
治療または予防に関し、ヘテロアリール化合物が有効である代表的な癌には、以下のものが含まれ、これらに限定されるものでないが、頭部、首、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸管、乳房、卵巣、睾丸または他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および、脳または中枢神経系の癌が含まれる。ヘテロアリール化合物は、固形腫瘍および血液腫瘍の治療または予防に関しても有効である。
本明細書の方法の範囲内における特定の癌には、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、または、Ａｋｔ キナーゼおよびそれらの突然変異体またはアイソフォームが含まれる。本明細書の方法の範囲内における他の癌には、以下のキナーゼ：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、 ＫＤＲ、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＡＴＭ、ＡＴＸ、ＡＴＲ、ｃＦＭＳ、および／またはＤＮＡ−ＰＫキナーゼ、突然変並びに異体それらの突然変異体もしくはアイソフォーム、の経路に関連する癌が含まれる。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路に関する癌には、固形腫瘍および血液腫瘍が含まれ、例えば、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病；乳癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、子宮頚部癌および前立腺癌；神経膠芽腫；腎癌；肝細胞癌；直腸癌；神経内分泌腫瘍；頭および首の腫瘍；および肉腫が含まれる。
特定の実施形態において、ｍＴＯＲシグナル伝達の活性に関連する疾患もしくは障害の治療または予防に係る本明細書の方法には、以下のものが含まれ、これらに限定されるものではないが、ＰＴＥＮ（染色体１０が欠損したホスファターゼ・テンシン・ホモログ）における遺伝子異常から直接的または間接的に生じた腫瘍症候群、ＴＳＣ１（結節性硬化症１）、ＴＳＣ２（結節性硬化症２）、ＮＦ１（ニューロフィブロミン１）、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼＳＴＫ１１、セリン／トレオニンキナーゼ１１）、ＬＫＢ１、ＶＨＬ（フォンヒッペル・リンドウ病）およびＰＫＤ１（ポリシスチン−１）が含まれる。理論に制限されるものではなく、これらのタンパク質に関連する遺伝子欠損は、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の過剰活性化を引き起こすと考えられる。ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を通じて治療可能なまたは予防可能な特定の疾患には、以下のものが含まれ、これらに限定されるものでないが、カウデン病、カウデン症候群、カウデン様症候群、バナヤン−ゾナナ症候群、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、レルミット−デュクロス病、子宮内膜癌、結節性硬化症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症１、ポイツ・イェガース症候群、腎細胞癌、フォンヒッペル・リンダウ病、プロテウス症候群およびポリシスチン腎疾患が含まれる。
特定の実施形態において、本明細書の方法は、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、および／またはＤＮＡ−ＰＫシグナルの治療または予防に関する方法である。ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、および／またはＤＮＡ−ＰＫシグナルの阻害によって治療可能または予防可能な特定の疾患には、以下のものが含まれ、これらに限定されないが、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；骨関節炎；痛風；喘息、気管支炎；アレルギー性鼻炎；慢性閉塞性肺疾患；嚢胞性線維症；炎症性大腸炎；過敏性大腸症候群粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；ハンチントン病；胃炎；食道炎；肝炎；慢性膵炎；腎炎；多発性硬化症；紅斑性狼瘡；アテローム硬化症；血管形成後の再狭窄；左室肥大；心筋梗塞；発作；心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓および脳の乏血性障害；急性または慢性な臓器移植の拒絶反応；移植用臓器の保存；下肢静脈の不全または損失（例えば、限定されるものではないが、虚血再灌流障害、外傷、全身の傷害、自動車事故、挫傷または移植不全によるものを含む）；移植片対宿主病；内毒素ショック；多臓器不全；乾癬；火、化学物質または放射能に暴露したことによる火傷；湿疹；皮膚炎；皮膚移植；虚血；手術または外傷に関連した虚血性疾患（例えば、自動車事故、銃創、または下肢静脈の崩壊）；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；バクテリアまたはウィルス性感染症に対する免疫反応；悪液質；血行性のおよび増殖性の疾患（網膜色素変性症を含む）、固形腫瘍および各組織（結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、首、胃、皮膚、腎臓、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣または子宮など）の癌；の疾患が含まれる。
また、細胞増殖する上記キナーゼに本明細書の方法は、上記キナーゼを発現する細胞中でキナーゼを阻害するものであり、上記細胞と上述した有効量のヘテロアリール化合物とを接触させる工程を含む。ある実施形態において、上記キナーゼは、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫもしくはＰＩ３Ｋまたはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、上記細胞は患者の中にある。
また、本明細書の方法は、キナーゼ経路（例えば、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔおよび／またはＤＮＡ−ＰＫ経路）の阻害によって治療可能または予防可能な症状を治療または予防するものであり、これらを必要とする患者に対し、上述したヘテロアリール化合物の有効量を管理する工程を含む。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害によって治療可能または予防可能な症状には、固形腫瘍および血液腫瘍が含まれ、例えば、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病；乳癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、子宮頚部癌および前立腺癌；神経膠芽腫；腎癌；肝細胞癌；直腸癌；神経内分泌腫瘍；頭および首の腫瘍；肉腫；ＰＴＥＮ（染色体１０が欠損したホスファターゼ・テンシン・ホモログ）における遺伝子異常から直接的または間接的に生じた腫瘍症候群、ＴＳＣ１（結節性硬化症１）、ＴＳＣ２（結節性硬化症２）、ＮＦ１（ニューロフィブロミン１）、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼＳＴＫ１１、セリン／トレオニンキナーゼ１１）、ＬＫＢ１、ＶＨＬ（フォンヒッペル・リンドウ病）およびＰＫＤ１（ポリシスチン−１）；カウデン病、カウデン症候群、カウデン様症候群、バナヤン−ゾナナ症候群、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、レルミット−デュクロス病、子宮内膜癌、結節性硬化症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症１、ポイツ・イェガース症候群、腎細胞癌、フォンヒッペル・リンダウ病、プロテウス症候群およびポリシスチン腎疾患関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；骨関節炎；痛風；喘息、気管支炎；アレルギー性鼻炎；慢性閉塞性肺疾患；嚢胞性線維症；炎症性大腸炎；過敏性大腸症候群粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；ハンチントン病；胃炎；食道炎；肝炎；慢性膵炎；腎炎；多発性硬化症；紅斑性狼瘡；アテローム硬化症；血管形成後の再狭窄；左室肥大；心筋梗塞；発作；心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓および脳の乏血性障害；急性または慢性な臓器移植の拒絶反応；移植用臓器の保存；下肢静脈の不全または損失（例えば、限定されるものではないが、虚血再灌流障害、外傷、全身の傷害、自動車事故、挫傷または移植不全によるものを含む）；移植片対宿主病；内毒素ショック；多臓器不全；乾癬；火、化学物質または放射能に暴露したことによる火傷；湿疹；皮膚炎；皮膚移植；虚血；手術または外傷に関連した虚血性疾患（例えば、自動車事故、銃創、または下肢静脈の崩壊）；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；バクテリアまたはウィルス性感染症に対する免疫反応；悪液質；網膜色素変性症を含む、血行性のおよび増殖性の疾患、固形腫瘍および各組織（結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、首、胃、皮膚、腎臓、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣または子宮など）の癌；の疾患が含まれる。
〔薬学組成物および投与経路〕
本明細書のプロセスによって製造されるヘテロアリール化合物は、薬学組成物の調製に有益であり、有効量のヘテロアリール化合物および薬学キャリアまたは薬学ビヒクルを含む。いくつかの実施形態において、本明細書の薬学組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、または局所投与に適している。
［５．実施例］
Ｃｈｅｍ−４Ｄ Ｄｒａｗ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）を用い、化学構造を命名した。
以下の省略形：
ＡｍＰｈｏｓ：ｐ−ジメチルアミノフェニルジブチルホスフィン
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｍｐ：融点
ＭＳ：質量分析
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエステル
を解説および実施例にて用いた。
以下の実施例を、実例を用いて示すが、これに限定されるものではない。
［５．１ 合成の実施例］
［実施例１：７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013508456
［Ａ．エチル ２−（６−クロロピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
２，６−ジクロロピラジン（５０ｇ、３３６ｍｍｏｌ）およびエチル ２−アミノアセテート（３４．６ｇ、３６６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１００７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３５０ｍＬ）を加えた。その反応溶液を８０℃で３日間にわたって加熱した。沈殿したトリエチルアミン塩を濾過によって除去し、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を用いて複数回洗浄した。上記濾液と洗浄溶媒とを混合し、濃縮した。得られた白黄色の析出物を濾過し、２０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて洗浄し、オフホワイトの固体を生じた。濾液に同一の工程を行い、さらにオフイエローの固体を得た。２つのバッチ分を組み合わせ、上記タイトルの化合物（３５．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ、収率４９％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１６．１［Ｍ＋１］＋
［Ｂ．エチル ２−（ピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
エチル ２−（６−クロロピラジン−２−イルアミノ）アセテート（２３．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を変性していないエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１５．１３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を窒素雰囲気下に置き、水酸化パラジウム（３．８４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を水素雰囲気下にて１８時間にわたって攪拌した。さらに水酸化パラジウム（３．４８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液にさらに水素を満たし一晩攪拌した。その反応溶液をセライトに通して濾過し、その溶媒を減圧下にて除去し、上記タイトルの化合物（１５．１３ｇ、８４ｍｍｏｌ、収率７６％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８２．３［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
エチル ２−（ピラジン−２−イルアミノ）アセテート（７．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．６６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分間にわたって加え、その反応溶液を室温まで加温し、４８時間にわたって攪拌した。さらに１．５当量のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、一晩攪拌した。その反応混合溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて抽出した。炭酸ナトリウムを用いて、水層をｐＨ７までゆっくりと中和し、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を貯め、食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を、２５〜３３％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて粉末状にし、得られた析出物を濾過し、黄色の固体を得た。残った茶色の残渣をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、オフイエローの固体の、別のバッチ分を得た。２つのバッチ分を組み合わせ、上記タイトルの化合物（２４ｇ、７１ｍｍｏｌ、収率７５％）の２４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８．１［Ｍ］＋、３４０．１［Ｍ＋２］＋、３４２．１［Ｍ＋４］＋
［Ｄ．エチル ２−（５−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（２．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．７１３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０８ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を、攪拌棒を備えたマイクロウェーブバイアルの中にて混合し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロウェーブ反応器にて１５０℃で１時間にわたって加熱した。メタノールを用いて得られた混合溶液を丸底フラスコに移した。メタノールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを減圧下にて除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを分液漏斗に移し、水を用いて２回、食塩水を用いて１回洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機塩を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を高真空下にて５０℃で乾燥させ、精製せずに次のステップにて扱われる、琥珀色の柔軟な固体として未精製の所望の生成物（１．５７８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３．４［Ｍ］＋、３７５．４［Ｍ＋２］＋
［Ｅ．７−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）―オン］
密封容器中にて酢酸（１３ｍＬ）に溶解させたエチル ２−（５−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート（１．４７４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、オイルバス中にて１２０℃で２時間にわたって加熱した。酢酸を減圧下にて除去した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配し、攪拌し、層を分離した。酢酸エチルを２回用いて、水層を抽出した。硫酸マグネシウムを用いて混合した有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびヘキサン中に溶解させ、得られた固体を真空濾過によって回収した。ヘキサンを用いて固体を洗浄し、真空下にて乾燥させ、紫色の固体として所望の生成物（０．８７９ｇ、２．６８８ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７．１［Ｍ］＋、３２９．０［Ｍ＋２］＋
［Ｆ．２−メチル−６−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン］
４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリン（５ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．５０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．３７ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を混合し、真空下にて脱気した。酢酸パラジウム（０．２４３ｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）を加え、上記系を再び脱気した。その反応溶液を９０℃まで２時間にわたって加熱した。上記反応溶液を水およびジクロロメタンを用いて抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製し、黄色の固体（５．３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７９．０［Ｍ＋１］＋
［Ｇ．３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン］
窒素ガスを用いて、メタノール（５０ｍＬ）に溶解させた２−メチル−６−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５．３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）の溶液をパージした。パラジウム炭素（１０重量％，５０ｍｇ）を加え、その反応混合溶液を水素バルーン下にて１６時間にわたって攪拌した。上記反応溶液をセライトに通して濾過し、メタノールを用いて濾過ケークを洗浄した。濾液を濃縮し、得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製し、暗色のオイルを得た。１０％のエーテルを含むヘキサンを用いて上記オイルを粉末状にし、黄褐色の固体（４．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８．９［Ｍ＋１］＋
［Ｈ．７−（３，４−ジアミノ−５−メチルフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
攪拌棒を用いて密封容器中にて、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５２３ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．６００ｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１５０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（水に対して１Ｍ、５．５０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびイソプロパノール（１．４ｍＬ）を混合した。窒素を用いて上記系をパージした。得られた混合溶液を密封し、十分に攪拌し、１００℃で３．５時間にわたって加熱した。２０％のメタノールを含むヘキサンを用いて、得られた混合溶液を希釈し、全ての揮発性物質を減圧下にて除去した。残渣を２０％のメタノールを含むジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルを用いて減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％のメタノールを含むジクロロメタン）を用いて残渣を精製し、茶色の固体として所望の生成物（０．６６９ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋１］＋
［Ｉ．７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させた臭化シアン（０．０５９ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた７−（３，４−ジアミノ−５−メチルフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．１９５ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にて加えた。得られた暗い茶色の混合溶液に蓋をし、室温で１６時間にわたって攪拌した。メタノールを用いて得られた混合溶液を希釈し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜５０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、ほとんどの溶媒を減圧下にて除去した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＳｔｒａｔａ Ｘ−Ｃイオン交換カラムに残渣を通した。水、アセトニトリル、メタノールおよび５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールを用いてカラムを連続的に洗浄した。５％の水酸化アンモニウムを含むメタノール溶離液を用いて生成物を抽出し、減圧下にて濃縮し、高真空下にて５０℃で乾燥させ、橙色の固体として所望の生成物（０．１３０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２ＯおよびＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４．２［Ｍ＋１］＋
［実施例２：３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
攪拌しながら４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下にて０℃まで冷却した。塩化水素ガスを反応混合溶液に２０分間バブリングした。得られた反応混合溶液に蓋をし、ゆっくりと室温まで加温しながら５．５時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を真空下にて乾燥させ、１３．８６ｇのオフホワイトの固体を得た。上記オフホワイトの固体、ギ酸ヒドラジド（４．４８ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．０ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）およびエタノール（９０ｍＬ）を密封したチューブにて混合し、攪拌しながら９０℃で６．５時間にわたって加熱した。全ての溶媒を減圧下にて除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、食塩水を用いて有機物を洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を温かい酢酸エチル（１３ｍＬ）に溶解し、蓋をし、室温で一晩静置させた。フラスコの底の固体から溶媒をデカンテーションした。酢酸エチルおよびジエチルエーテルを用いて固体を洗浄し、４５℃で真空下にて乾燥させ、淡黄色の固体として所望の生成物（７．４７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３８．２［Ｍ］＋、２４０．３［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に窒素下にて室温にて攪拌しながら溶解させた。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．８０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（０．０２７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を窒素雰囲気下の還流冷却器にて５０℃で２０時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）により、黄色のオイルとして所望の生成物（２．６４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２２［Ｍ］＋、３２４［Ｍ＋２］＋
［Ｃ．３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．２９４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８９８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を丸底フラスコにて混合し、攪拌した。フラスコ内における空気を真空下にて除去し、３回窒素と置換した。得られた混合溶液を窒素下にて９０℃で４時間にわたって加熱した。酢酸エチルを用いて得られた混合溶液を希釈し、セライトに通して濾過した。酢酸エチルを用いて濾過ケークを十分に洗浄した。濾液を、水を用いて２回、食塩水を用いて１回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって、４５℃にてヘキサンを用いて粉末状にし、青白い半固形物を得た。得られた固体を減圧下にて乾燥させ、ピンク色の粉末として所望の生成物（２．１０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋１］＋
［Ｄ．ｔ−ブチル １−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカーボネート］
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．６３ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（３．００ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に室温にて加えた。得られた澄んだ無色の混合溶液を窒素下にて室温で３時間にわたって攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８６ｍＬ、２２．１４ｍｍｏｌ）を加え、続けて３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（５．６０ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液を窒素雰囲気下の還流冷却器にて５０℃で７１時間にわたって加熱した。ジクロロメタンを減圧下にて除去した。酢酸エチルを用いて残渣を希釈し、水を用いて洗浄した。酢酸エチルを用いて水層を抽出した。食塩水を用いて混合した有機物を洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。３０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて残渣を粉末状にし、真空濾過にて固体を回収した。濾液を減圧下にて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを濾過によって得られた固体と混合し、減圧下にて濃縮した。残渣を高真空下にて乾燥させ、オフホワイトの固体として所望の生成物（２．３８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．３［Ｍ＋１］＋、４６１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
［Ｅ．Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）−２−メチル−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロ酢酸］
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させたｔ−ブチル １−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．０４ｇ、２．３７４ｍｍｏｌ）の攪拌した混合溶液に、ＴＦＡ（３．６６ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた澄んだ黄色の溶液を室温にて３時間にわたって攪拌した。全ての揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を高真空下にて乾燥させ、黄色の半固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．１［Ｍ＋１］＋
硫酸ナトリウム（１．６８６ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を加え、続けて２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（０．３９６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合溶液を十分に攪拌し、窒素雰囲気下の還流冷却器にて８０℃で２．５時間にわたって加熱した。さらに２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（０．１００ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに２時間にわたって加熱を続けた。得られた黄色の溶液をピペットによって固体の硫酸ナトリウムから除去し、攪拌棒を備えた、乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに移した。得られた混合溶液を十分に攪拌し、窒素下にて０℃まで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合溶液を窒素下にて０℃で３０分間十分に攪拌した。冷水浴を取り除き、得られた混合溶液を窒素下にて室温で２時間にわたって攪拌した。その混合溶液を０℃まで冷却し、さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２５０ｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。冷水浴を取り除き、得られた混合溶液を窒素下にて室温で１．５時間にわたって攪拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５５ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液を窒素下にて室温で１時間にわたって十分に攪拌し、次いで０℃で一晩攪拌した。メタノールを用いて得られた混合溶液を希釈し、揮発性物質を減圧下にて除去した。残渣をメタノール中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜４０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、溶媒を減圧下にて除去した。残渣を真空下にて乾燥させ、わずかに黄色の泡状の固体として所望の生成物（０．８９０ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋１］＋
［Ｆ．６−ブロモ−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）−２−メチル−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）プロパンアミドトリフルオロ酢酸（０．８５６ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３２１ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を、攪拌棒を備えた密封できる容器にて混合した。窒素を用いて上記系をパージし、得られた混合溶液を密封し、十分に攪拌し、１１０℃で２．５時間にわたって加熱した。反応混合溶液を減圧下にて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、白色の固体として所望の生成物（０．３９４ｇ、１．０６８ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．４［Ｍ］＋、３７１．３［Ｍ＋２］＋
［Ｇ．３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１当量）、６−ブロモ−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、ジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、水に溶解させた１Ｍの炭酸ナトリウム（３当量）、１，４−ジオキサンおよびイソプロパノールを混合し、窒素を用いてその系をパージした。得られた混合溶液を十分に攪拌し、１００℃で１．５時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を室温まで冷却し、メタノールを用いて希釈し、減圧下にて揮発性物質を除去した。残渣をジクロロメタンと水の間で分配し、攪拌し、上記層を分離した。ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。硫酸ナトリウム用いて混合した有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサン、続けて０〜１０％のメタノールを含むジクロロメタン）を用いて精製し、９７％の収率にて所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３２．７［Ｍ＋１］＋
［Ｈ．３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
エタノールに溶解させた３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの攪拌した混合溶液に、水に溶解させた６Ｎの塩酸を８０℃で加えた。得られた混合溶液を十分に攪拌し、窒素雰囲気下の還流冷却器にて８０℃で７０分間加熱した。得られた混合溶液を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜６５％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて中和し、アセトニトリルを減圧下にて除去した。固体を真空濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルを用いて十分に洗浄し、高真空下にて５０℃で乾燥させ、収率４８％にて所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．９３、１１．１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝１０．９３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．５１〜１．６６（ｍ、５Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．１１〜１．２６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．３［Ｍ＋１］＋
［実施例３：７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩］
Figure 2013508456
［Ａ．エチル ２−（５−ブロモ−３−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（実施例１．Ｃを参照のこと。）（１．０６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．６０１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．６ｍＬ）を、攪拌棒を備えたマイクロウェーブバイアルの中にて混合し、マイクロウェーブ反応器にて１５０℃で２時間にわたって加熱した。得られた混合溶液をフラッシュクロマトグラフィー（５〜６０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、減圧下にてほとんど乾燥状態まで濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）およびヘキサン（１８ｍＬ）を加えた。得られた固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンを用いて洗浄し、高真空下にて乾燥させ、明るいピンク色の固体として所望の生成物（０．６３６ｇ、１．４９５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝５．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝４．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝２．４７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝４．６７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６〜４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．３［Ｍ］＋、４２６．９［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．７−ブロモ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸］
エチル ２−（５−ブロモ−３−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート（０．４８４ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）、メタノール（０．４６１ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７ｍＬ）を、攪拌棒を備えた密封できる容器にて混合した。窒素を用いてその系をパージした。得られた混合溶液を密封し、十分に攪拌し、オイルバス中にて７５℃で２５分間加熱した。水（１４ｍＬ）を用いて得られた混合溶液を希釈し、室温にて５分間攪拌した。固体を真空濾過にて回収し、水およびジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下にて乾燥させ、ピンク色の固体として所望の生成物（０．３７５ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．０［Ｍ］＋、２３１．３［Ｍ＋２］＋
［Ｃ．７−（２−メチル−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）オン］
３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例２．Ｃを参照のこと。）（０．４６５ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸（０．４３２ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０３ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（水中１Ｍ、３．７８ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびイソプロパノール（１ｍＬ）を、攪拌棒を備えた密封できる容器にて混合した。窒素を用いてその系をパージした。得られた混合溶液を密封し、十分に攪拌し、１００℃で７０分間加熱した。水およびジクロロメタンを用いて得られた混合溶液を希釈し、フィルター漏斗に通して濾過した。２０％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて固体を洗浄した。濾液および洗浄液を混合し、減圧下にて溶媒を除去した。アセトニトリルを用いて残渣を粉末状にし、水を加えた。固体を真空濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルを用いて十分に洗浄した。２０％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて固体を洗浄した。濾液および洗浄液を混合し、減圧下にて溶媒を除去した。残渣を温かいＤＭＳＯおよびメタノール中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜６５％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて中和し、減圧下にてほとんど乾燥状態まで濃縮した。固体を真空濾過によって回収し、水を用いて洗浄し、高真空下にて乾燥させ、オフホワイトの固体として所望の生成物（０．０７２ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９２．１［Ｍ＋１］＋
［Ｄ．７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）オン 塩酸塩］
エタノール（３ｍＬ）に溶解させた７−（２−メチル−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の攪拌した混合溶液に、塩酸（水中６Ｎ、０．１４９ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を８０℃にて加えた。窒素を用いてその系をパージした。得られた混合溶液を密封し、８０℃で加熱した。得られた混合溶液を８０℃で２５分間加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過によって回収し、メタノールを用いて洗浄し、高真空下にて４０℃で乾燥させ、白色の固体として所望の生成物（０．０５８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．３７、７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０８．３［Ｍ＋１］＋
［実施例４：６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）アセトアミド］
アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させた、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（６．１７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）および無水ブロモ酢酸（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で攪拌した。出発原料が完全に消費された状態で（ＴＬＣによって）、その溶液を濃縮し、水と酢酸エチル（３×）の間で分配した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて除去した。得られた材料をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（５〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、上記タイトルの化合物（３．７８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７２．１［Ｍ−２］＋、３７４．０［Ｍ］＋、３７６．１［Ｍ＋２］＋、３７８．３［Ｍ＋４］＋
［Ｂ．６−ブロモ−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（３．３０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン塩酸塩（１．４６、８．８３ｍｍｏｌ）ならびにジイソプロピルエチルアミン（６．６７ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を混合し、８５℃で加熱した。出発原料が完全に消費された状態で（ＴＬＣによって）、反応溶液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製し、上記タイトルの化合物（１．５３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率５０％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．４［Ｍ］＋、３４３．１［Ｍ＋２］＋
［Ｃ．２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール］
１−（４−ブロモフェニル）エタノン（９．２５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させた。その溶液を−５０℃の浴槽にて冷却した。メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、４６．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加えた。反応溶液を室温まで加温し、次いで２０時間にわたって攪拌した。飽和の塩化アンモニウムを用いて反応を止め、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、オイルを得た。上記オイルをシリカゲルカラム（０〜２０％の酢酸エチルを含むヘキサン）にて精製し、無色のオイル（９．１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、収率９１％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９７．１［Ｍ］＋、１９９．１［Ｍ＋２］＋
［Ｄ．２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール］
２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（４．７ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．６６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．４３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を攪拌し、真空下にて１０分間脱気した。ジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８９２ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液をさらに５分間脱気した。次いで反応溶液を窒素下にて８０℃まで２時間にわたって加熱した。その反応溶液を室温まで冷却し、次いで、エーテル：酢酸エチルが１：１であるものおよび水を用いて抽出した。得られた黒色のエマルションをセライトの緩衝剤に通して濾過し、その濾液を抽出した層と混合した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラム（０〜２５％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。生成物のフラクションを濃縮し、次いでヘキサンにて粉末状にし、白色の固体（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６３．３［Ｍ＋１］＋
［Ｅ．６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
６−ブロモ−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５０ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（０．１９２ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．０３０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中にて混合した。水（０．２ｍＬ）に溶解させた炭酸ナトリウム（０．３１１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロウェーブ反応器中にて１２０℃で１５分間加熱した。冷却した反応溶液をセライトに通して濾過し、酢酸エチルを用いて濾過ケークを洗浄した。濾液および酢酸エチルの洗浄液を混合し、減圧下にて溶媒を除去した。得られた物質をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（０〜５％のメタノールを含む酢酸エチル）を用いて精製し、続いてジエチルホルムアミドおよび水を用いて粉末状にし、上記タイトルの化合物（０．０７４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２５％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．３９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７．２［Ｍ＋１］＋；ｍｐ ２１０−２１２℃
［実施例５：６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）アセトアミド］
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および無水クロロ酢酸（４．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（１０ｍＬ）中にて７０℃で１６時間にわたって反応させた。その溶液を濃縮し、酢酸エチルを用いて希釈した。（飽和の）炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムの１：１の溶液（水中１．７５Ｍ）を用いて有機物を洗浄した（４回）。有機物を混合し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて除去した。１０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて得られた固体を粉末状にし、上記タイトルの化合物（３．１２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、収率７２％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８．３［Ｍ−１］＋、３３０．４［Ｍ＋１］＋、３３２．３［Ｍ＋３］＋
［Ｂ．Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）−２−ヨウ化アセトアミド］
アセトン（４０ｍＬ）に溶解させた２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（３．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（２０ｍＬ）に溶解させたヨウ化ナトリウム（１３．６５ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度にて１６時間にわたって攪拌した。溶液を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて希釈し、水を用いて連続的に洗浄し（５回）、青色を除去した。硫酸ナトリウムを用いて有機物を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて除去し、未精製の生成物を生じた。１０％の酢酸エチルを含むヘキサン（４０ｍＬ）を用いて希釈し、フラスコの側面を擦ることで超音波処理した。次いでその溶液をヒートガン下にて５分間加熱し、次いで超音波処理を行いながら周囲温度まで冷却した。得られた固体を濾過し、さらにヘキサンを用いて洗浄し、真空下にて乾燥させ、上記タイトルの化合物（３．０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、収率７８％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．３［Ｍ−１］＋、４２２．０［Ｍ＋１］＋、４２４．０［Ｍ＋３］＋
［Ｃ．６−ブロモ−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）−２−ヨウ化アセトアミド（０．５ｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１５ｍＬ、２．３７６ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（０．１６２ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中にて混合した。その溶液を４５℃まで１時間にわたって加熱した。溶液を濃縮し、７５％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて希釈した。得られた固体を濾過し、濾液を回収し、濃縮し、続いてＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（０〜７５％の酢酸エチルを含むヘキサン次いで０〜１０％のメタノールを含む酢酸エチル）によって精製し、上記タイトルの化合物（０．２２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率５６％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４２．４［Ｍ］＋、３４４．４［Ｍ＋２］＋
［Ｄ．２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール］
１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、２，５−ジブロモピリジン（１．０４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（２２ｍＬ）に溶解させた。上記混合溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３．０２ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合溶液を３０分間攪拌し、続いてアセトン（２ｍＬ）を加えた。その混合溶液を４０分間攪拌し、次いで室温まで加温した。塩化アンモニウム（５％ａｑ、５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）次いで食塩水（５０ｍＬ）を用いて、その混合溶液を洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１６％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。必要なフラクションを濃縮し、生成物（０．８２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、収率８６％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１６．０［Ｍ］＋、２１８．１［Ｍ＋２］＋
［Ｅ．２−（５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール］
５０ｍＬの密封できるフラスコ中にて、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．３４ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．３６１ｍＬ、１．６５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中にて混合した。その反応溶液を１１５℃で１，５時間にわたって攪拌した。次いでその混合溶液を約２ｍＬの体積にまで濃縮した。その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１６％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。必要なフラクションを濃縮し、上記タイトルの化合物（０．３３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率７０％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２．１［Ｍ＋１］＋
［Ｆ．６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
６−ブロモ−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．２２８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）および２−（５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．２２０ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中にて混合した。窒素ガスを用いて溶液をパージし、続いてジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．１０９ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃まで２時間にわたって加熱した。溶液を減圧下にて濃縮し、得られたオイルを逆相分取ＨＰＬＣ（５〜６０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製し、必要なフラクションをＳｔｒａｔａ−ＸＣイオン交換カラムに通した。水、アセトニトリル、メタノールおよび５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールを用いて、上記カラムを連続的に洗浄した。５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールを用いて生成物を抽出し、減圧下にて濃縮し、乾燥させ、上記タイトルの化合物（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２６％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．３４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝４．４９Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．２［Ｍ＋１］＋；ｍｐ ２３９−２４１℃
［実施例６：１−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）オン］
Figure 2013508456
［Ａ．５−ブロモ−４−メチルピコリノニトリル］
２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、シアン化銅（１．４３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．８０１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を密封した反応容器中にて混合し、１５８℃で３時間にわたって加熱した。反応混合溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。得られた物質を二つ目のシリカゲルカラム（０〜２０％のメタノールを含むジクロロメタン）に通した。澄んだフラクションを混合し、濃縮し、白色の固体（２．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、収率５８％）として上記タイトルの化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９８．０［Ｍ＋１］＋
［Ｂ．エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
２０００ｍＬの３つ口丸底フラスコにジメチルホルムアミド（８６０ｍＬ）に溶解させた２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（１７２ｇ、６８０ｍｍｏｌ）をチャージし、０〜５℃まで冷却した。炭酸セシウム（２８８ｇ、８８４ｍｍｏｌ）を一部分に加え、続けてエチルクロロアセテート（８７ｍＬ、８１６ｍｍｏｌ）を段階的に加えた。溶液を２０〜２５℃まで加温し、次いで５５℃まで加熱した（発熱線を観測し、最大の温度は７６℃を観測した。）。一度内部の反応温度を６５℃まで下げ、反応溶液を６５℃で４時間にわたって加熱した。反応溶液を２０〜２５℃まで冷却し、濾紙に通して濾過し、無機塩を除去し、ジメチルホルムアミド（３ｖｏｌ）を用いて固体を洗浄した。濾液を１６ｖｏｌの氷水（８ｖｏｌの氷／８ｖｏｌの水）に滴下し、スラリーを１２〜２４時間にわたって攪拌した。得られた茶色の固体を分離し、続けて濾過し、水（１０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、空気乾燥させた。未精製の生成物をメチル ｔ−ブチルエーテル（３．４６Ｌ、１５ｖｏｌ）に溶解させた。木炭（Ｅｃｏｓｏｒｂ製Ｃ−９０６、２０重量％、４６．１ｇ）を加え、混合溶液を還流にて１時間にわたって加熱した。室温まで冷却後、セライト下地を用いて木炭を除去し、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。未精製物を酢酸エチル（５７６ｍＬ、２．５ｖｏｌ）に溶解させ、濃いスラリーまで濃縮した。２％の酢酸エチルを含むヘプタンの溶液（１．１５Ｌ、５ｖｏｌ）を加え、その混合溶液を室温にて３０〜６０分間攪拌した。上記生成物を濾過によって回収し、ヘプタン（２〜３ｖｏｌ）を用いて洗浄し、３５〜４０℃で高真空下にて１６時間にわたって乾燥させ、オフホワイトの固体（１０９ｇ、収率４７％）として所望の化合物を生じた。下記に従って、２つ目の生成物を母液より分離した：上記濾液を濃縮し、未精製のオイルを得た。酢酸エチル（１ｖｏｌ）を加えた。得られた溶液に予め分離した生成物をシードし、０〜５℃にて１時間にわたって冷却した。得られた固体を濾過によって回収し、冷却した酢酸エチル：ヘプタン（１：１にて混合、１ｖｏｌ未満）を用いて洗浄した。その固体を以前に開示したように乾燥させ、１つ目の生成物と混合し、上記タイトルの化合物（１３２ｇ、全体の収率５７％）を供給した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７．８［Ｍ−１］＋、３３９．８［Ｍ＋１］＋、３４１．８［Ｍ＋３］＋
［Ｃ．７−ブロモ−１−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
無水のジメチルスルホキシド（８．０ｍＬ）に溶解させた、エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メタンアミン（３１７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロウェーブバイアル（２０ｍＬ）の中に入れた。その反応溶液を１５０℃で１時間にわたって加熱した。上記反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた材料を酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、密封したチューブに入れた。上記反応溶液を１２０℃まで一晩加熱した。上記溶液を冷却し、減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製し、明るい橙色の固体（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５．２［Ｍ＋］＋、３５７．２｛Ｍ＋２｝＋
［Ｄ．１−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
無水のジオキサン（４０ｍＬ）をチャージした密封したチューブ中にて、７−ブロモ−１−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．７１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（３．００ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を混合し、窒素ガスを用いてパージした。その反応溶液を１００℃まで４時間にわたって加熱した。酢酸エチルを用いて上記反応溶液を希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮した。未精製の材料をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製し、必要なフラクションを混合し、濃縮し、明るい黄色の固体（２．３２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋１］＋
［Ｅ．５−（８−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリノニトリル］
１−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．７２１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチルピコリノニトリル（０．３２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８７ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１００ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を密封した反応容器中にて混合した。窒素を５分間、反応溶液にバブリングし、反応溶液を１００℃で３時間にわたって加熱した。反応溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。フラクションを混合し、濃縮し、直接的に次のステップに用いる、未精製の上記タイトルの化合物（０．６０７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９４％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．５［Ｍ＋１］＋
［Ｆ．５−（８−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド］
５−（８−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリノニトリル（０．６０７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）および硫酸（０．５ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を混合し、６５℃で１時間にわたって加熱した。炭酸ナトリウムを用いて反応溶液のｐＨを１０まで調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を用いて得られた溶液を抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。澄んだフラクションを混合し、減圧下にて濃縮し、高真空下にて乾燥させ、黄色の固体（０．４２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率６７％）として上記タイトルの化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．５［Ｍ＋１］＋
［Ｇ．（Ｚ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−（８−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド］
５−（８−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド（０．４１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を混合し、８５℃で３時間にわたって加熱した。反応容器中にて窒素を流した条件下にて、反応溶液を濃縮した。未精製の生成物を直接的に次のステップに用いた（０．４６７ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．６［Ｍ＋１］＋
［Ｈ．１−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
（Ｚ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−（８−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド（０．４６７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に加えた。その反応溶液を０℃まで冷却し、ヒドラジン（１．００ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。上記反応溶液を攪拌し、２５℃まで１０分間以上にわたって加温した。反応容器中にて窒素を流した条件下にて、反応溶液を濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、生成物を濾過によって回収し、逆相半分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。澄んだフラクションを混合し、減圧下にて濃縮し、高真空下にて乾燥させ、黄色の固体（０．０４６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率１１％）として上記タイトルの化合物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝１１．３２Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．５［Ｍ＋１］＋
［実施例７：７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．エチル ２−（５−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
反応容器中にて、エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（実施例６．Ｂを参照のこと。）（１．５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．１７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合溶液をオイルバス中にて１５０℃で１６時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後に、得られた混合溶液を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）によって精製し、上記タイトルの化合物（７８０ｍｇ、収率５５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６．９［Ｍ＋１］＋
［Ｂ．７−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
密封できる容器にて、エチル ２−（５−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート（７８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合溶液を、窒素を用いてパージし、密封し、十分に攪拌し、オイルバスを用いて９０℃で１６時間にわたって加熱した。メタノールを用いて得られた混合溶液を希釈し、その溶媒を減圧下にて除去した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、その溶媒を減圧下にて再び除去した。メタノール（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合溶液を室温にて（水中にて）ｐＨ＝６まで攪拌し、溶媒を減圧下にて除去した。水（２０ｍＬ）を加えた。塩化メチレン（２０ｍＬ×３）を用いて混合溶液を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させ、濃縮し、未精製の生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）にて精製し、上記タイトルの化合物（３６０ｍｇ、収率３９．４％）を得た。
［Ｃ．１−イソプロピル−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
攪拌棒を備えた密封できる容器中にて、７−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（０．７２５ｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１３ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を混合した。窒素を溶液にバブリングした。容器を密封し、十分に攪拌し、１００℃で２時間にわたって加熱した。酢酸エチルを用いて、得られた暗黒色の混合溶液を希釈し、濾過し、酢酸エチルを用いて濾過ケークを十分に洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、黄白色の固体として所望の生成物（０．４９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５７．４［Ｍ＋２］＋
［Ｄ．４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド］
硫酸（９８％）およびＴＦＡ（ν／ν＝４：１、４８０ｍＬ）の混合溶液に溶解させた４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（４０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間にわたって攪拌した。上記混合溶液を室温まで冷却した後に、得られた混合溶液を氷のように冷却した水に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水を用いて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、白色の固体として上記タイトルの化合物（４１ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３２．０［Ｍ＋１］＋
［Ｅ．４−ブロモ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２００ｍＬ）に溶解させた、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて１００℃で３時間にわたって攪拌した。得られた混合溶液を濃縮し、乾燥させ、黄色のオイルとして所望の生成物（２４．６ｇ、収率９５％）を得、その生成物をさらなる精製なしに次のステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７．０［Ｍ＋１］＋
［Ｆ．３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
酢酸（２００ｍＬ）に溶解させた、４−ブロモ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド（２４．６ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてヒドラジン一水和物（２５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）を滴下した。反応混合溶液を室温にて一晩攪拌した。混合溶液を濾過し、水（５００ｍＬ×３）を用いて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、白色の固体として上記タイトルの化合物（１５ｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６．０［Ｍ＋１］＋
［Ｇ．３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させた、３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて８０℃で１５時間にわたって攪拌した。得られた混合溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（１〜２５％の酢酸エチルを含む石油エーテル）を用いて精製し、白色の固体として保護されたトリアゾール生成物（１５ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０．０［Ｍ＋１］＋
［Ｈ．７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中にて、１−イソプロピル−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を混合した。その混合溶液を脱気し、窒素下にて１４０℃で３時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合溶液を濾過し、その濾液を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を用いて水層を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて混合した有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣ（１５％のメタノールを含んだジクロロメタン）によって精製し、固体として上記タイトルの化合物（２００ｍｇ、収率５２％）を得た。
［Ｉ．７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
メタノール塩酸塩溶液（２０ｍＬ、２Ｍ）に溶解させた、７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロパノール−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて５時間にわたって攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）を用いて、その反応溶液を希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）を用いて水性の混合溶液を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させ、シリカゲルカラム（５０〜１００％の酢酸エチルを含む石油エーテル）にて精製した。必要なフラクションを混合し、減圧下にて濃縮し、上記タイトルの化合物（７５ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１４．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．２、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８．２［Ｍ＋１］＋
［実施例８：７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３'（４’Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．ｔ−ブチル １−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルカルバモイル）シクロプロピルカルバメート］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた、１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（４．９３ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．３７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた澄んだ黄色の混合溶液を窒素下にて室温で４時間にわたって攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５４ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を加え、続けて３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（９．２９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液を窒素雰囲気下の還流冷却器にて５０℃で６０時間にわたって加熱した。酢酸エチルを用いて得られた混合溶液を希釈し、水を用いて洗浄した。その層を分離し、食塩水を用いて有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（５〜６０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、減圧下にて濃縮した。１５％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて、残渣を粉末状にし、高真空下にて乾燥させ、オフホワイトの固体として所望の生成物（５．３４９ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３４〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０２〜１．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋１］＋、４５９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
［Ｂ．１−アミノ−Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドビストリフルオロアセテート］
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた、ｔ−ブチル １−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルカルバモイル）シクロプロピルカルバメート（３．４１０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の攪拌した混合溶液に、ＴＦＡ（６．０２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた澄んだ黄色の溶液を室温にて４時間にわたって攪拌した。全ての揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を高真空下にて４０℃で乾燥させ、青白い黄色の固体として所望の生成物（４．４２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．７’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３'（４’Ｈ）−オン］
攪拌棒を備えた密封できる容器中にて、１−アミノ−Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド ビストリフルオロアセテート（０．３９４ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を混合した。窒素を用いてその系をパージした。得られた混合溶液を密封し、十分に攪拌し、１１０℃で２時間にわたって加熱した。揮発性物質を減圧下にて除去した。残渣をＤＭＳＯおよびメタノールに溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜６５％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて中和し、溶媒のほとんどを減圧下にて除去した。固体を真空濾過によって回収し、水を用いて十分に洗浄し、高真空下にて乾燥させ、明るい黄色の固体として所望の生成物（０．１４１ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、１．２９〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９１〜１．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５５．１［Ｍ］＋、２５７．０［Ｍ＋２］＋
［Ｄ．７’−（２−メチル−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３'（４’Ｈ）−オン トリフルオロアセテート］
攪拌棒を備えた密封できる容器中にて、３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例２．Ｃを参照のこと。）（０．２０１ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、７’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン（０．１３９ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（水中１Ｍ、１．６３５ｍＬ、１．６３５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）およびイソプロパノール（０．４ｍＬ）を混合した。窒素を用いてその系をパージした。得られた混合溶液を密封し、十分に攪拌し、１００℃にて１時間にわたって加熱した。水を用いて得られた混合溶液を希釈し、ジクロロメタンを３回用いて抽出した。混合した有機物を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＭＳＯおよびメタノール中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、溶媒を減圧下にて除去した。残渣を高真空下にて乾燥させ、橙色の固体として所望の生成物（０．１０９ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８．４［Ｍ＋１］＋
［Ｅ．７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン］
８０℃でエタノール（４ｍＬ）に溶解させた７’−（２−メチル−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン トリフルオロアセテート（０．１０９ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の攪拌した混合溶液に、水に溶解させた６Ｎの塩酸（０．１７１ｍＬ、１．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液を十分に攪拌し、窒素雰囲気下の還流冷却器にて８０℃で３０分間加熱した。得られた混合溶液を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて中和し、ほとんどの溶媒を減圧下にて除去した。固体を真空濾過によって回収し、水を用いて十分に洗浄し、高真空下にて４５℃で乾燥させ、黄色の固体として所望の生成物（０．０２７ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２９〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９５〜１．０４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３４．２［Ｍ＋１］＋
［実施例９：７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．エチル ２−（５−ブロモ−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
攪拌棒を備えた反応容器中にて、エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（実施例６．Ｂを参照のこと。）（３０．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）、トランス−４−メトキシシクロヘキサアミン（１７．１５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．８ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（７０．８ｍＬ）を混合し、オイルバス中にて１５０℃で１６時間にわたって攪拌しながら加熱した。酢酸エチルを用いて得られた混合溶液を希釈し、揮発性物質を減圧下にて除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（１２％の酢酸エチルを含むヘキサン）におけるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、有機性の揮発性物質を減圧下にて除去した。５％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて残渣を粉末状にした。固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンを用いて洗浄し、真空下にて乾燥させ、オフホワイトの固体としてエチル基の上記タイトルの化合物（１５．３７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７．０［Ｍ］＋、３８９．０［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．７−ブロモ−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
以下の反応を３つに分かれた密封したチューブに分け、別々に行った。次いでその物質を混合し、精製した。攪拌棒を備えた密封した容器中にて、エチル ２−（５−ブロモ−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、メタノール（１０．５ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１００ｍＬ）を混合した。窒素を用いてその系をパージし、得られた混合溶液を密封し、十分に攪拌し、オイルバスを用いて９０℃で１８．５時間にわたって攪拌した。メタノールを用いて得られた混合溶液を希釈し、全ての溶媒を減圧下にて除去した。メタノール（１００ｍＬ）を加え、全ての溶媒を再び減圧下にて除去した。メタノール（１００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（１２．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液を室温にて（水中にて）ｐＨ＝６まで攪拌した。混合溶液をほぼ乾燥状態まで濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた茶色の固体を真空濾過によって回収し、水を用いて洗浄した。茶色の固体を熱いメタノールおよびアセトニトリルに溶解させ、逆相Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％のアセトニトリルを含む水）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、減圧下にてほぼ乾燥状態まで濃縮した。固体を真空濾過によって回収し、水を用いて洗浄し、高真空下にて乾燥させ、明るい黄褐色の固体として所望の生成物（４．８８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｔｔ、Ｊ＝３．６１、１２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．０６〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｑｄ、Ｊ＝３．５１、１２．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１０．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１０．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０〜１．２４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．３［Ｍ］＋、３４３．１［Ｍ＋２］＋
［Ｃ．７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
攪拌棒を備えた丸底フラスコ中にて、２−（５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（実施例５．Ｅを参照のこと。）（９．４３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２．３９８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を混合した。容器内の空気を真空下にて除去し、窒素ガスに３回置換した。得られた混合溶液を十分に攪拌し、窒素下にて１２０℃で３５分間加熱した。得られた混合溶液を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、４つの分離カラム（２〜１５％のメタノールを含むジクロロメタン）に分けた。所望の生成物を含むフラクションを混合し、溶媒のほとんどを減圧下にて除去した。得られた混合溶液を逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜４０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製し、６個のランに分けた。所望の生成物を含むフラクションを混合し、アセトニトリルの全ておよび水の一部を減圧下にて２５℃で除去した。残った黄色の溶液を５０ｇのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＸ−Ｃイオン交換樹脂に通し、水、アセトニトリル、メタノール、次いで５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールを用いて、そのカラムを連続して洗浄した。５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールの洗浄を用いて、生成物を抽出し、減圧下にて濃縮し、高真空下にて乾燥させ、ピンク色の泡状の固体として所望の生成物（４．８５ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３４、８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔｔ、Ｊ＝３．７１、１２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔｔ、Ｊ＝４．００、１０．８４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｑｄ、Ｊ＝２．９３、１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．１７〜１．３５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８．３［Ｍ＋１］＋；ｍｐ １９６−１９８℃（補正なし）
［Ｄ．７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（別のアプローチ）］
エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（１当量）およびトランス−４−メトキシシクロヘキサアミン塩酸塩（１．５当量）、ＮＭＰならびにＤＩＰＥＡを混合し、１２７℃まで加熱し、上記の温度にて１８時間にわたって維持した。反応が完了した後に、その混合溶液を３５℃まで４時間にわたって冷却した。その溶液を、酢酸エチルおよび５％の食塩水の混合溶液に移した。水層を除去し、５％の食塩水および水を用いて有機層を連続的に洗浄した。真空蒸留によって有機層を体積が低くなるまで濃縮し、周囲温度まで冷却し、その固体を真空濾過によって回収した。ＭＴＢＥを用いてその固体を洗浄し、真空乾燥機にて生成物を乾燥させ、収率４１％のエチル ２−（５−ブロモ−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテートを得た。エチル ２−（５−ブロモ−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート（１当量）、水および８５％のリン酸（３：１）の混合溶液を８０℃まで１時間にわたって加熱した。１８時間にわたって加熱し続け、反応を完了させた。反応を完了させた後に、その混合溶液を２５℃まで冷却し、濾過し、黄褐色の固体として未精製の生成物を得た。水を用いて得られた固体を洗浄し、水中にてスラリーにし、濾過した。濾液のｐＨが４〜８の間になるまで、水を用いてその固体を洗浄した。得られた材料を真空下にて乾燥させ、収率８９％の７−ブロモ−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。７−ブロモ−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン（１当量）、炭酸ナトリウム（３当量）およびＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（０．００３当量）をイソプロパノール中にて混合し、７０℃で１．５時間にわたって加熱した。基準の後処理および精製によって９３％の収率にて保護させた化合物を生じた。トリメチルシリル基の除去のための、基準の状態を用いた脱保護および分離によって上記タイトルの化合物を得た。
もう一つの方法として、エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（１当量）およびトランス−４−メトキシシクロヘキサアミン塩酸塩（１．５当量）、ＮＭＰならびにＤＩＰＥＡを混合し、１２５℃まで加熱し、その温度にて１８時間にわたって維持した。反応を完了させた後に、その混合溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび塩化ナトリウム水溶液の混合溶液に移した。水層を除去し、塩化ナトリウム水溶液および水を用いて連続的に洗浄した。有機層を真空蒸留によって体積が低くなるまで濃縮し、周囲温度まで冷却し、その固体を回収し、乾燥させ、エチル ２−（５−ブロモ−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテートを得た。エチル ２−（５−ブロモ−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート（１当量）、水（１６１当量）および８５％のリン酸（１６．５当量）の混合溶液を８０℃で加熱した。反応を完了させた後に、その混合溶液を２５℃まで冷却し、濾過し、水を用いてその固体を洗浄した。その固体を水中に再懸濁させ、濾過および洗浄を繰り返した。得られた材料を乾燥させ、７−ブロモ−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。７−ブロモ−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．０８当量）およびＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（０．００２５当量）をテトラヒドロフラン中にて混合した。炭酸カリウム（２．５当量）を用いてその混合溶液を処理し、還流するまで加熱した。４０℃まで冷却した後に、トルエンを加え、層を分離した。リン酸二水素カリウム水溶液を用いて有機層を洗浄し、金属捕捉剤（ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標） Ｔｈｉｏｌ）を用いて処理した。その混合溶液を濾過し、さらにトルエンを用いて、温度が１００℃に到達するまで希釈した。得られた固体を冷却した後に、濾過によって回収し、乾燥させた。ＩＰＡおよび水（３×：５×ｖｏｌ）中にて、固体をブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）（９×１０―４）と混合した。混合溶液を６５℃まで加熱し、この温度を維持する一方で、水（５×ｖｏｌ）を加えた。水中にて少量の上記タイトルの化合物（０．０２当量）を加えた。その混合溶液を２時間静置させ、室温まで冷却し、攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させ、オフホワイトの固体として７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
［実施例１０：９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル］
攪拌棒を備えた密封できる容器中にて、３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（４．９ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（１．７５ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を混合した。得られた混合溶液を密封し、十分に攪拌し、１１０℃で４時間にわたって加熱した。酢酸エチルを用いて得られた混合溶液を希釈し、水を含んだ分離漏斗に注ぎ、その層を分離した。酢酸エチルを２回用いて、水層を抽出した。食塩水を用いて混合した有機物を洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製し、白色の固体（１．８８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、収率４９％）として上記タイトルの化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９７．３［Ｍ］＋
［Ｂ．ｔ−ブチル ３−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルカルボニル）モルホリン−４−カルボン酸エステル］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させた、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（１．５００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５７８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて室温で４．５時間にわたって攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２６０ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加え、続けて３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３．２８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液を攪拌し、窒素雰囲気下の還流冷却器にて５０℃で２日間にわたって加熱した。得られた混合溶液を減圧下にて濃縮した。水を用いて残渣を希釈し、酢酸エチルを３回用いて抽出した。水および食塩水を用いて混合した有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、黄色の泡状の固体として所望の生成物（２．１３６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．９−ブロモ−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン］
ｔ−ブチル ３−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルカルボニル）モルホリン−４−カルボン酸エステル（２．１３２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に攪拌しながら室温にて溶解させた。ＴＦＡ（９ｍＬ）を加え、得られた明るい黄色の混合溶液に蓋をし、室温にて２．５時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を高真空下にて４５℃で乾燥させ、粘着力のある黄色のオイルを得た。上記黄色のオイルをイソプロパノール（含水）（５０ｍＬ）に攪拌しながら室温にて溶解させた。炭酸水素ナトリウム（３．８４ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１０３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２３９ｍＬ、１．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ内の空気を除去し、窒素に置換した。得られた混合溶液を十分に攪拌し、窒素雰囲気下の還流冷却器にて８０℃で２時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた固体を真空濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルを用いて十分に洗浄し、高真空下にて乾燥させ、黄色の固体として所望の生成物（１．４４１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率９９％）を最高９０％の純度にて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５［Ｍ］＋、２８７［Ｍ＋２］＋
［Ｄ．９−（１，１−ジメチル−１−スタンナエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン］
攪拌棒を備えた密封できる容器中にて、９−ブロモ−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン（０．３０ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（０．４１４ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２２ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を混合した。窒素ガスを溶液に５分間バブリングした。容器を密封し、十分に攪拌し、１００℃で２時間にわたって加熱した。酢酸エチルを用いて得られた暗い黒色の混合溶液を希釈し、濾過し、酢酸エチルを用いて濾過ケークを十分に洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、黄色がかった白色の固体として所望の生成物（０．３５０ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．５［Ｍ］＋
［Ｅ．６−メチル−５−（５−オキソ（６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル））ピリジン−２−カルボニトリル］
５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（０．０８０ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、９−（１，１−ジメチル−１−スタンナエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン（０．１５０ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０２７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７０ｍＬ、１．２１９ｍｍｏｌ）を密封したチューブ内に入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。窒素ガスを反応混合溶液に５分間バブリングし、反応溶液を密封し、１００℃で１時間にわたって加熱した。メタノールを用いて得られた暗い黒色の混合溶液を希釈し、濾過し、メタノールを用いて濾過ケークを十分に洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、所望の生成物（０．１１７ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３．５［Ｍ＋１］＋
［Ｆ．６−メチル−５−（５−オキソ（６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル））ピリジン−２−カルボキサミド］
６−メチル−５−（５−オキソ（６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル））ピリジン−２−カルボニトリル（０．１８ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、攪拌しながら、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）および硫酸（０．４ｍＬ）の混合溶液を加えた。得られた懸濁液を室温にて１６時間にわたって攪拌した。混合溶液を氷上に注ぎ、過剰の酸を固体の水酸化カリウムを用いて注意して中和した。その得られた固体を濾過し、水を用いて洗浄し、高真空下にて乾燥させ、赤色の固体として上記タイトルの化合物（０．１５３ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、収率８１％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．５［Ｍ＋１］＋
［Ｇ．９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン］
６−メチル−５−（５−オキソ（６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−９−イル））ピラジン−２−カルボキサミド（０．１５９ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジネオペンチルアセタール（２ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）をフラスコ中に入れ、８５℃で１時間にわたって加熱した。酢酸（５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を用いて溶液を希釈し、ヒドラジン（０．４６８ｍＬ、１４．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応溶液を２５℃で３０分間攪拌した。混合溶液を減圧下に濃縮し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて、残渣を注意して中和した。次いで酢酸エチルを３回用いてこの溶液を抽出し、減圧下にて濃縮し、逆相半分取ＨＰＬＣ（５〜５０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、２０分間以上）を用いて精製し、上記タイトルの化合物（０．０３ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率１７．６３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９６〜８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．７１、１０．７４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝３．５１、１１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６５．５［Ｍ＋１］＋
［実施例１１：６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．６−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた、Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）−２−ヨウ化アセトアミド（実施例５．Ｂを参照のこと。）（６．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６．４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合溶液を周囲温度にて１６時間にわたって攪拌した。その溶媒を減圧下にて除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）によって精製し、上記タイトルの化合物（１．９８ｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３．１［Ｍ＋１］＋
［Ｂ．４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた、６−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．９８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスズ（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の脱気した混合溶液を窒素下にて９０℃で３時間にわたって加熱した。その反応混合溶液を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラム（１０〜２０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）にて精製し、生成物（１．０７ｇ、収率４２．３％）が生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．６−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、５−ブロモ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２当量）、トリエチルアミン（３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶液を窒素下にて９５℃で３時間にわたって加熱した。濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、３９％の収率にて所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３．１［Ｍ＋１］＋
［Ｄ．６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
メタノール塩酸塩溶液に溶解させた、６−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの混合溶液を室温にて０．５時間にわたって攪拌した。その溶媒を減圧下にて蒸発させ、未精製の生成物を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてその生成物を洗浄し、塩酸塩として３４％の収率にて上記タイトルの化合物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１１．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７９．１［Ｍ＋１］＋
［実施例１２：１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．７−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Ｎ−メチルピロリジンに溶解させた、エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（実施例６．Ｂを参照のこと。）（１当量）、エチルアミン塩酸塩（３．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）の混合溶液を窒素下にて１０５℃で１４時間にわたって加熱した。基準の酢酸エチル／水の後処理によって、７７％の収率にて未精製の生成物を得た。この材料をさらなる精製なしに用いた。未精製のエチル ２−（５−ブロモ−３−（エチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテートおよび酢酸をメタノールに混合した。その反応混合溶液を窒素下にて６０〜６２℃で１６時間にわたって還流した。反応溶液を減圧下にて濃縮し、メタノールを用いて得られた残渣を希釈し、濃縮した。得られた残渣を炭酸ナトリウムにて処理した酢酸エチルに溶解させ、ｐＨ７まで１０分間攪拌した。その混合溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。濾液を濃縮し、０〜４０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いたシリカゲル栓精製（plug purification）によって精製し、黄褐色の固体として生成物を得た。さらに濾過ケークを水中に懸濁させ、炭酸カリウムを除去した。残った固体の生成物を濾過によって回収した。上記プロセスにて合わせた収率が７５％の生成物を生じた。
［Ｂ．１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
無水ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させた、３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０５当量）、酢酸カリウム（２当量）、炭酸カリウム（３当量）、ジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）の混合溶液を脱気し、９０℃で２時間にわたって加熱した。その混合溶液を４０℃未満に冷却し、７−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、水、およびジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を加えた。その混合溶液を脱気し、窒素下にて６５〜７０℃で１時間にわたって加熱した。その混合溶液を４０℃未満に冷却し、水および酢酸エチルを用いて希釈した。基準の酢酸エチル／水の後処理に続けてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％のメタノールを含むジクロロメタン）およびエタノールからの再結晶化によって、５７％の収率にて上記タイトルの化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝６．７７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７．６［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（別のアプローチ）］
エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（１当量）、テトラヒドロフラン、および水に溶解させた水酸化ナトリウム（１．１当量）を混合し、室温にて一晩攪拌した。その反応混合溶液を濾過し、回収した固体を乾燥させ、オフホワイトの固体として２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）酢酸ナトリウムを得た。２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）酢酸ナトリウムおよびエチルアミン（３当量、７０重量％溶液）を水中にて混合し、その混合溶液を９０℃で一晩攪拌した。反応混合溶液を８０℃まで冷却し、リン酸（１０当量）を用いて処理し、３時間にわたって攪拌した。その混合溶液を室温まで冷却し、固体を濾過によって回収した。生成物を乾燥させ、灰色の固体として７−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。７−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、ビスピナコールジボラン（１．５当量）および酢酸カリウム（３．２当量）をテトラヒドロフラン中にて混合した。その反応溶液を還流するまで加熱し、ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（０．００２当量）を加えた。４時間後、その反応溶液を室温まで冷却した。その混合溶液を濾過し、テトラヒドロフランを用いて回収した固体を洗浄した。濾液を減圧下にて元の体積の５０％まで濃縮し、ヘキサンを加えた。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させ、黄褐色の固体として１−エチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１−エチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）および３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．９６当量）をテトラヒドロフラン中にて混合した。水に溶解させた炭酸カリウムの溶液（２当量）を攪拌しながらフラスコに加えた。ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２（０．００２当量）を用いてその溶液を処理し、６５℃まで１時間にわたって加熱した。ＭＴＢＥを用いてその溶液を処理し、シードした。ＭＴＢＥの最後の一部を反応混合溶液に加えるまでに、さらにＭＴＢＥおよびシードを加えた。固体を濾過によって回収し、乾燥させ、黄褐色の固体として所望の中間物を得た。上記中間物および試験アルコール（９５％のエタノールおよび５％のイソプロパノール）を混合し、濃縮した塩化水素水溶液を用いてその混合溶液を処理し、６０℃まで加熱した。濃縮した塩化水素水溶液の２回目のチャージを行い、材料を２時間にわたって加熱した。反応混合溶液を室温まで冷却し、濾過した。ＩＰＡを用いて固体を洗浄し、乾燥させ、青白い黄色の固体として１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩を得た。上記塩を水およびテトラヒドロフラン中に溶解させ、金属捕捉剤（ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標） Ｔｈｉｏｌ）（１０重量％）を用いて一晩処理した。スラリーを濾過し、テトラヒドロフラン／水１：１を用いてその固体を洗浄した。水酸化アンモニウム水溶液を用いて濾液を処理し、減圧下にて元の体積の７０％まで濃縮した。溶液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、水およびエタノールを用いて洗浄した。乾燥させた固体をフラスコに写し、エタノールを用いて処理し、６５℃まで２時間にわたって加熱した。その混合溶液を室温まで冷却し、一晩静置させた。その固体を真空濾過によって回収し、乾燥させ、オフホワイトの固体として、１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
［実施例１３：４−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．５−ブロモ−６−メチルピコリンアミド］
ＴＦＡおよび硫酸（３０ｍＬ、４：１、Ｖ／Ｖ）に溶解させた、５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（１．８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１６時間にわたって攪拌した。反応混合溶液を氷水に注いだ。得られた固体を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥させ、白色の固体（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率５４％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１７．１［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．３−ブロモ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
５−ブロモ−６−メチルピコリンアミド（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２０ｍＬ）を、攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中にて混合し、窒素雰囲気下の還流冷却器にて８５℃で３時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を減圧下にて濃縮し、真空下にて乾燥させ、黄色のオイルを得た。この黄色のオイルを精製せずに次のステップに用いた。酢酸（１０ｍＬ）を用いて残渣を希釈し、ヒドラジン（２．５ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温にて５時間にわたって攪拌した。反応混合溶液を氷水に注いだ。得られた固体を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥させ、白色の固体として所望の生成物を得た。ジクロロメタンを用いて水性の濾液を抽出した。有機層を減圧下にてほぼ乾燥状態まで濃縮し、さらに材料を生成した。２つのバッチ分を混合し、所望の生成物（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１．１［Ｍ＋２］＋
別のアプローチ：無水エタノール（４×ｖｏｌ）中にて、５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（１当量）およびヒドラジン一水和物（２．０当量）を混合し、５５℃まで２４時間にわたって加熱した。スラリーを室温まで冷却し、濾過した。回収した固体をエタノールおよびメチル ｔ−ブチルエーテルを用いて洗浄し、その固体を乾燥させ、ベージュ色の粉末として、５−ブロモ−６−メチルピコリンイミドヒドラジドを得た。５−ブロモ−６−メチルピコリンイミドヒドラジドおよびギ酸（１５当量）を混合し、攪拌しながら１００℃まで６時間にわたって加熱した。反応溶液を４０℃まで冷却し、メタノールを用いて処理し、３０分間攪拌し、減圧下にて反応溶液の体積の２０％まで濃縮した。メタノールを用いて混合溶液を希釈し、減圧下にて反応溶液の体積の２０％まで濃縮した。得られた固体を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥させ、オフホワイトの粉末として上記タイトルの化合物を得た。
［Ｃ．３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
３−ブロモ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４９３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（３．３４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７０℃まで１６時間にわたって加熱した。反応混合溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、濾過し、水および酢酸エチルを含む分液漏斗へ注いだ。有機層を減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて白色の固体（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率４２％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５．１［Ｍ＋２］＋
別のアプローチ：３−ブロモ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１当量）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２当量）およびメタンスルホン酸（０．０８当量）をテトラヒドロフラン（８×ｖｏｌ）中にて混合した。その溶液を加熱し、６８℃で３．５時間にわたって攪拌し、次いで室温まで冷却した。トリエチルアミン（０．４当量）を加え、得られた溶液を減圧下にてオイル状になるまで濃縮した。アセトニトリルを用いてそのオイルを処理し、減圧下にて濃縮し、固体が得られるまで繰り返した。その固体をアセトニトリルに溶解させ、水を用いて処理した。懸濁液を濾過し、固体を回収し、乾燥させた。その未精製の生成物をヘキサン中にてスラリーにし、濾過し、乾燥させ、明るいピンク色の固体として精製したタイトルの化合物を得た。
［Ｄ．（シス）−４−メトキシシクロヘキサアミン塩酸塩］
窒素雰囲気下にて、丸底フラスコにｔ−ブチル（シス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（７．８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、無水テトラヒドロフラン（１８１．０ｍＬ）中にて懸濁させ、０℃まで冷却した。次いで水素化ナトリウム（２．１７４ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。窒素雰囲気下にて、２つ目のフラスコにヨウ化メチル（２．２６５ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、無水のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中にて懸濁させた。テトラヒドロフラン中のヨウ化メチルを最初のフラスコに３分以上かけてゆっくりと滴下して加えた。その反応溶液を室温にて１６時間にわたって攪拌した。有機性の揮発性物質を減圧下にて除去し、酢酸エチル（３×）と水の間で分配した。有機性のフラクションを貯め、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、有機性の揮発性物質を減圧下にて除去し、続いて塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２３．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を４０℃まで１時間にわたって加熱し、有機性の揮発性物質を減圧下にて除去し、上記タイトルの化合物（６．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、収率１００％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３０．１［Ｍ＋１］＋
［Ｅ．６−ブロモ−４−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた、Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）ヨウ化アセトアミド（実施例５．Ｂを参照のこと。）（１．０ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０３８ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（シス）−４−メトキシシクロヘキサアミン塩酸塩（０．４１３ｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を５５℃で３時間にわたって攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリルを用いて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、上記タイトルの化合物（０．４４２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率５５％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．３［Ｍ］＋、３４３．３［Ｍ＋２］＋
［Ｆ．４−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
６−ブロモ−４−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．４４２ｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスズ（０．３２２ｍＬ、１．５５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中にて混合した。窒素ガスを用いてその溶液をパージし、ネジ蓋をしたチューブの中にて９０℃まで３時間にわたって加熱した。その溶液を減圧下にて濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、上記タイトルの化合物（０．３５６ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、収率６５％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．５［Ｍ＋１］＋、４２７．５［Ｍ＋１］＋
［Ｇ．４−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
４−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．２９２ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．２４４ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０６３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０４２ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８７ｍＬ、２．０６１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）をネジ蓋のフラスコ中にて混合し、９５℃まで１時間にわたって加熱した。その溶液を減圧下にて濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（０〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサン、続いて０〜１０％のメタノールを含む酢酸エチル）を用いて精製し、上記タイトルの化合物（０．２７９ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５．６［Ｍ＋１］＋
［Ｈ．４−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
４−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７９ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）および塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）を用いて希釈した。その溶液を７５℃で１時間、および８０℃で２時間にわたって攪拌した。その溶液をスラリーまで濃縮し、エタノールを用いて希釈し、超音波処理した。沈殿物を濾過し、さらにエタノールを用いて洗浄し、続けてアセトニトリルを用いて洗浄した。未精製の固体を逆相半分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製し、上記タイトルの化合物（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）７．８８〜８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２２〜３．３２（ｍ、６６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．９１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５６（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋１］＋；ｍｐ １９２−１９５℃
［実施例１４：１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．１−イソプロピル−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
７−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７．Ｂを参照のこと。）（０．５ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（０．７２５ｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１３ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を、攪拌棒を備えた密封できる容器中にて混合した。窒素ガスを溶液にバブリングした。容器を密封し、十分に攪拌し、１００℃で２時間にわたって加熱した。酢酸エチルを用いて得られた暗い黒色の混合溶液を希釈し、濾過し、酢酸エチルを用いて濾過ケークを十分に洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、黄色がかった白色の固体として所望の生成物（２．４１０ｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５７．４［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
フラスコに、３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．４４６ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．４９０ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０９２ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５７７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えた。窒素ガスを反応混合溶液に５分間バブリングし、混合溶液を１００℃まで１時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合溶液をセライトに通して濾過し、メタノールを用いて洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％の酢酸エチルを含むヘキサン、続けて０〜１０％のメタノールを含むジクロロメタン）を用いて精製し、所望の生成物（０．４０ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．５［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
５０℃でエタノール（４０ｍＬ）に溶解させた１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．４００ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の攪拌した混合溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１．３８１ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液を窒素下にて５０℃で１時間にわたって加熱した。懸濁液を減圧下にて濃縮し、得られた固体をジメチルスルホキシド中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のアンモニアが飽和したメタノールを含むジクロロメタン）を用いて精製し、さらに再結晶化による工程を行い、茶色がかった赤色の固体として上記タイトルの化合物（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１．５［Ｍ＋１］＋
［Ｄ．１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（別のアプローチ）］
７−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１当量）、酢酸カリウム（３当量）およびビス（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（０．０１当量）をジオキサン（１．２Ｌ）中にて混合し、窒素を用いて脱気し、窒素下にて９５℃まで加熱した。酢酸エチルを用いて希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて粉末状にし、濾過し、乾燥させ、６０％の収率にてホウ酸エステルを得た。ｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸エステル（１当量）、１−イソプロピル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）、炭酸ナトリウム（３当量）を（３：１の）ジメチルアセトアミドおよび水中にて混合した。その混合溶液を脱気し、１００℃まで一晩加熱した。基準の酢酸エチル／水の後処理、次いで酢酸エチル中にて粉末状にすることによって４１％の収率にて所望の生成物を得た。
［実施例１５：７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．エチル ２−（５−ブロモ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート］
マイクロウェーブバイアルの中に、エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（実施例６．Ｂを参照のこと。）（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（０．３８１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を入れ、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、得られた混合溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロウェーブ反応器にて１５０℃で３６００秒間加熱した。未精製の反応混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、上記タイトルの化合物（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率４４％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７．１［Ｍ］＋、３８９．１［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．７−ブロモ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
エチル ２−（５−ブロモ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）アセテート（０．５ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）および塩酸（水中６Ｍ、０．２１５ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中にて混合し、得られた混合溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロウェーブ反応器にて１００℃で２４００秒間加熱した。反応混合溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３３％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、上記タイトルの化合物（定量的収率）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１．１［Ｍ］＋、３４３．１［Ｍ＋２］＋
［Ｃ．１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
７−ブロモ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（０．５７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を有する密封したチューブ内に入れた。フラスコの空気を除去し、窒素を流し、密封し、１１０℃で１時間にわたって加熱した。反応混合溶液を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。濾液を濃縮し、溶媒混合物（５０％のヘキサンを含む酢酸エチル）の少量の体積を用いて超音波処理し、濾過によって分離し、上記タイトルの化合物（０．３４ｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋２］＋
［Ｄ．７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５５６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２３７ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリホスフィン（０．１５８ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８４ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を密封したチューブ内にて混合し、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。容器内の空気を真空下にて除去し、窒素ガスと置換した。反応溶液を１００℃で１時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合溶液をセライトに通して濾過した。酢酸エチルを用いて濾過ケークを洗浄した。洗浄液および濾液を混合し、ほぼ乾燥状態まで濃縮した。得られた固体を熱いメタノールに溶解させ、セライトに通して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜８０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含む水＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）によって精製した。澄んだフラクションを回収し、水酸化アンモニウムを用いて中和し、乾燥状態まで濃縮した。得られた固体を濾過し、水を用いて洗浄し、高真空下にて乾燥させ、上記タイトルの化合物（０．１０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率１１．２％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１０．５４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１２．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝１１．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１２．４９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．２４（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７９．２［Ｍ＋１］＋；ｍｐ ２５５−２５８℃
［実施例１６：６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．６−ブロモ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）−２−ヨードアセトアミド（実施例５．Ｂ参照のこと。）（８．０ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２．６３ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．６４ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、アセトニトリル（８０．０ｍＬ）に懸濁させ、４０℃まで１６時間にわたって加熱した。得られた白色の沈殿物を濾過し、アセトニトリルに続いてヘキサンを用いて洗浄し、真空下にて乾燥させ、上記タイトルの化合物（４．８９ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、収率７９％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７．４［Ｍ］＋、３２９．５［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
６−ブロモ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３５．９８ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、２−（５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（実施例５．Ｅを参照のこと。）（３３．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（８．０５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を密封したチューブ内にて混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８８ｍＬ）に懸濁させた。次いで反応溶液を１２５℃まで２時間にわたって加熱した。反応溶液を徐々に冷却し、まだ温かい状態にてシリカゲルカラム上に注ぎ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１（０〜１００％の（５％のメタノールを含む酢酸エチル）を含むヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、有機性の揮発性物質を減圧下にて除去した。２０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて残渣を粉末状にし、続いて変性エタノールを用いて数回洗浄した。わずかに黄色の固体を減圧下にて乾燥させ、所望の化合物（１５．０８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、収率３５．８％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．３２（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．３４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝２．７３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝１１．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、１．２４〜１．３８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４．２［Ｍ＋１］＋；ｍｐ ２６８−２６９℃
［実施例１７：７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．７−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
エチル ２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）アセテート（実施例１．Ｃを参照のこと。）（１当量）、２−メトキシエタンアミン（１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）をジメチルスルホキシド中にて懸濁させ、Ｅｍｒｙｓ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロウェーブ反応器にて１５０℃で１時間にわたって加熱した。基準の酢酸エチル／水の後処理によって未精製の材料を得、その材料を９９．７％の酢酸中にて懸濁させた。その反応溶液を密封し、１２０℃まで加熱し、２時間にわたって攪拌した。酢酸エチルを用いてその反応溶液を抽出した。有機層を貯め、飽和の炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、続けて食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、２つのステップでの収率２７％にて所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７．４［Ｍ］＋、２８９．４［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
７−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）、２−（５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（実施例５．Ｅを参照のこと。）（１当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．２当量）をジメチルホルムアミド中にて懸濁させた。窒素を用いてその反応溶液をパージし、１４０℃まで２時間にわたって加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。揮発性物質を減圧下にて除去し、得られた紫色のスラリーをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の（５％のメタノールを含む酢酸エチル）を含むヘキサン）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、揮発性物質を減圧下にて除去した。固体を５％の酢酸エチルを含むヘキサン中にて粉末状にし、ヘキサンを用いて洗浄し、３８％の収率にて所望の生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．０２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４．３［Ｍ＋１］＋
［実施例１８：７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン］
無水ジオキサンに溶解させた、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５．Ｃを参照のこと。）（１当量）、４−ブロモ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１３当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２５当量）およびトリエチルアミン（２．８当量）の混合溶液をパージし、２分間脱気し、窒素下にて９５℃で３〜４時間にわたって攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後に、揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３５％の収率にて所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．７［Ｍ＋１］＋
メタノール塩酸塩溶液中にて、ｔ−ブチル ４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エステルを室温にて攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後に、溶媒を減圧下にて除去し、残渣を、シリカゲルを用いて精製し、６３％の収率にて上記タイトルの化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１１．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｑ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９．２［Ｍ＋１］＋
［実施例１９：１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
Figure 2013508456
［Ａ．１−（２−メトキシエチル）−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
７−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）オン（実施例１７．Ａを参照のこと。）（０．５ｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．８５６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中にて混合し、１４０℃で２時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって澄んだオイル（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７７％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３．０［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
７５ｍＬの密封できるフラスコ中にて、１−（２−メトキシエチル）−７−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．４３６ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０８２ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５８４ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を混合し、フラスコ中の空気を除去し、窒素を用いて置換した。その混合溶液を１３０℃で３時間にわたって攪拌した。得られた混合溶液を室温まで冷却し、濾過した。有機層を減圧下にて濃縮した。メタノールおよびジメチルスルホキシドを用いて得られた残渣を希釈し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜３０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。澄んだ生成物を含むフラクションをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＳｔｒａｔａ Ｘ−Ｃ固相抽出カラムに通した。水、アセトニトリル、メタノールおよび５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールを用いて連続的に洗浄した。５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールの溶離液を用いて生成物を抽出し、減圧下にて濃縮した。酢酸エチルを含むヘキサンを用いて残渣を微粉にし、真空下にて５０℃で乾燥させ、白色の固体として所望の生成物（０．０５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１３〜４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７．２［Ｍ＋１］＋
［実施例２０：６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩］
Figure 2013508456
［Ａ．６−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
アセトニトリルに溶解させた、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（実施例４．Ａを参照のこと。）（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）の溶液にエタンアミン塩酸塩（１．０５当量）を加えた。その溶液を７０℃まで３０分間加熱した。その溶液を減圧下にて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜７５％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、３６％の収率にて上記タイトルの化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７．５［Ｍ］＋、２５９．４［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．４−エチル−６−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン］
６−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．１当量）、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１当量）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．０５当量）を１，４−ジオキサン中にて混合し、続けて水に溶解させた炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。その溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロウェーブ反応器中にて１２０℃まで３０分間加熱した。その溶液を減圧下にて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノールを含む酢酸エチル）を用いて精製し、４５％の収率にて上記タイトルの化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０６．６［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩］
エタノールに溶解させた４−エチル−６−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ジオキサンに溶解させた２Ｎの塩酸を用いて処理した。その溶液を７５℃で１時間にわたって攪拌した。その溶液を部分的に濃縮し、冷却した。冷却したエタノールを上記のスラリーに加え、得られた沈殿物を濾過し、さらに冷却したエタノールを用いて洗浄し、続けてヘキサンを用いて洗浄し、８２％の収率にて、塩酸塩として上記タイトルの化合物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４〜８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．６６〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、４Ｈ）、０．７９〜０．９８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２２．２［Ｍ＋１］＋
［ビルディングブロック合成］
以下にビルディングブロックを調製し、本明細書中にて開示した、または当技術分野において周知のものとして調製にて用いた。
［ｔ−ブチル ４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エステル］
Figure 2013508456
［Ａ．４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させた、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１０．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合溶液に、トリフルオロメチルスルホン酸無水物（９．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて滴下して加えた。得られた混合溶液を０℃で４時間にわたって攪拌し、室温にて一晩攪拌した。水を用いて反応を止め、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝７まで中和した。塩化メチレンおよびｉ−プロパノール（３０ｍＬ、Ｖｍ：Ｖｐ＝４：１）の混合溶液を２回用いて、得られた混合溶液を抽出した。有機層を混合し、無水の硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０〜３０％：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、１５分間以上）を用いて精製し、上記タイトルの化合物（１．５ｇ、収率３４．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９６．８［Ｍ＋１］＋、１９８．８［Ｍ＋３］＋
［Ｂ．ｔ−ブチル ４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エステル］
無水の塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解させた、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルピリジン−４−イル−アミン（７．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温にて３時間にわたって攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後に、揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９〜２５％の酢酸エチルを含む石油エーテル）によって精製し、オイルとして所望の生成物（２３０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４２．９［Ｍ−５６＋１］＋
［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール］
Figure 2013508456
［Ａ．４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール］
クロロホルム（１ｍＬ）に溶解させた３−ブロモ−２−メチルアニリン（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、その混合溶液を室温にて１時間にわたって攪拌した。酢酸カリウム（０．７５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（０．７８ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合溶液を１８時間にわたって還流した。揮発性物質を減圧下にて除去し、水（０．６５ｍＬ）を加えた。その混合溶液を濃縮し、濃縮した塩酸（１ｍＬ）を用いて希釈し、５０℃で２時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後に、ｐＨ＝１０まで水酸化ナトリウム水溶液（５０％）を加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いてその水性混合溶液を抽出した。食塩水（１５０ｍＬ）を用いてその混合した有機層を洗浄し、無水の硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラム（３％の酢酸エチルを含む石油エーテル）を用いて精製し、固体として所望の生成物（２．６９ｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９７．０［Ｍ＋１］＋
［Ｂ．４−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール］
無水のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．８２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５５ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸（０．２６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて８０℃で一晩加熱した。その溶媒を減圧下にて除去し、残渣をシリカゲルカラム（３％の酢酸エチルを含む石油エーテル）を用いて精製し、黄色の固体として上記タイトルの化合物（２．１３ｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８０．９［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール］
１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）に溶解させた、４−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．１３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．７３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．７０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１７４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の脱気した混合溶液を窒素下にて１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合溶液を濾過し、減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラム（１０〜３０％の酢酸エチルを含む石油エーテル）によって精製し、固体として生成物（１．８３ｇ、収率７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９．２［Ｍ＋１］＋
［３−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
Figure 2013508456
［Ａ．４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン］
酢酸（１４０ｍＬ）に溶解させた３−フルオロ−２−メチルアニリン（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に０〜５℃で臭化水素（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルホキシド（７２ｍＬ）をゆっくりと滴下して加えた（反応は発熱性であり、５〜１５℃よりも高い温度にてジブロモアイソマーを生成する。）。その混合溶液を５〜１５℃で１２時間にわたって攪拌した（混合溶液は澄んだ溶液になった。）。得られた溶液を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム、次いで炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ７まで中和した。酢酸エチルを用いて混合溶液を抽出した。有機層を減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって白色の固体（２３．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ、収率５７％）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．１１（ｔ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、３Ｈ）
［Ｂ．４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル］
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン（２３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２０．１９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合溶液を１４０℃まで７時間にわたって加熱した。混合溶液を室温まで冷却した後に、濾過し、水および酢酸エチル（１：１）を含む分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機層を減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって茶色の固体として所望の生成物（１１．４ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．２２（ｔ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１．１［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル］
ジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）および亜硝酸カリウム（２２．６７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の混合溶液を攪拌し、亜硝酸カリウムを溶解させ、４−アミノ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（１．９１１ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を用いて希釈した４８％の臭化水素水溶液（３３ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その反応溶液を２時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に変換した後に、その反応混合溶液を氷冷した水に注ぎ、濃縮および冷却した水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７まで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、白色の固体として所望の生成物（１１．４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．４７（ｄ、Ｊ＝９．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、３Ｈ）
［Ｄ．４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド］
ＴＦＡ−スルホン酸（４：１、Ｖ／Ｖ）の１００ｍＬの混合溶液に溶解させた、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を４０℃で１６時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に変換した後に、その反応混合溶液を氷冷した水に注いだ。得られた固体を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥させ、白色の固体として所望の生成物（１１．２４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３４．１［Ｍ＋２］＋
［Ｅ．３−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（１１ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（６０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下の還流冷却器にて５５℃で３時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を減圧下にて濃縮し、真空下にて乾燥させ、黄色のオイルを得、精製せずに次のステップに用いた。酢酸（６０ｍＬ）を用いて残渣を０℃にて希釈し、ヒドラジン一水和物（２０ｍＬ）を滴下して加え、室温にて５時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に変換した後に、その反応混合溶液を氷冷した水に注ぎ、濃縮し氷冷した水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７まで中和した。得られた固体を真空濾過によって回収した。その固体を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、１５分間攪拌し、不溶性の固体を濾過し、硫酸マグネシウムを用いてその濾液を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、真空下にて乾燥させ、茶色の単一の固体（４．３ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。その固体を精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、３Ｈ）
［Ｆ．３−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
メタンスルホン酸（０．０９０ｍＬ、１．３９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）に溶解させた３−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．６８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に加えた。得られた混合溶液を窒素雰囲気下の還流冷却器にて８５℃で２０時間にわたって攪拌した。酢酸エチルを用いてその混合溶液を希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下にて乾燥させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製した。各フラクションを含む生成物を混合し、溶媒を減圧下にて除去し、黄色の固体として所望の生成物（８．８ｇ、収率９５％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０．０［Ｍ］＋
メモ：当技術分野において技術を有する者によって理解されることとして、例えばＢｏｃ基またはＴＨＰ基を用いた、互変異性を起こす複素環式部位（例えば、トリアゾリル部位）の保護により、１Ｄ−ＮＭＲのような標準の分析方法によって、すぐに特徴付けられ得ない、または区別でき得ない、位置異性体的に保護された異なる化合物を潜在的に生じ得る。上記の位置異性体は、位置異性体のただ１つの化学名によって本明細書中に記載されるが、その名称が、反応によって潜在的に形成させた、いずれかならびに全ての可能性のある、位置異性体および混合物を指すことが理解される。１つの位置異性体の名称は、それ以降もまた、保護された中間体を用いた反応によって形成された後の生成物の名称に適用される。当技術分野において技術を有する者によって理解されることとして、保護された基の除去において、位置異性体的に保護された出発化合物の独立した、たった１つの生成物が形成される。
［３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
Figure 2013508456
［Ａ．３−ブロモ−６−ヨード−２−メチルピリジン］
ヨウ化ナトリウム（２当量）および３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（１当量）をプロピオニトリル中にて混合し、得られたスラリーを窒素下にて５分間攪拌した。ヨウ化トリメチルシラン（０．２当量）を加え、その反応溶液を窒素下にて９５℃で攪拌しながら２４時間にわたって加熱した。そのスラリーを室温まで冷却し、酢酸エチルと水との１：１の混合溶液を用いて希釈した。その混合溶液を１５分間攪拌し、次いで、その水層および有機層を分離した。同体積の、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウム（５％の水溶液）、および塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて、上記有機層を順次洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、オイルとして９５％の収率にて所望の生成物を生じ、オフホワイトの固体となるまで結晶化させた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２９７．８［Ｍ］＋、２９９．８［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル］
不活性雰囲気下にて、３−ブロモ−６−ヨード−２−メチルピリジン（１当量）およびアセトニトリルを混合し、１０分間攪拌し、シアン化銅（０．５当量）、シアン化ナトリウム（０．８当量）およびさらにアセトニトリルを加えた。その反応スラリーを攪拌しながら８０℃で２４時間にわたって加熱した。その反応溶液を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム（０．５Ｍ水溶液）を用いて希釈した。その混合溶液を１５〜３０分間攪拌し、珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルを用いて濾過ケークを洗浄した。濾液および洗浄液を混合し、酢酸エチルを用いてさらに希釈し、その溶液を１５分間攪拌した。その水層および有機層を分離し、水酸化アンモニウム（０．５Ｍ水溶液：４回）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２回）を用いてその有機層を継続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、オフホワイトの固体として、９２％の収率にて５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリルを供給した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９６．９［Ｍ］＋、１９８．９［Ｍ＋２］＋
［Ｃ．５−ブロモ−６−メチルピコリンイミドヒドラジド］
ヒドラジン一水和物（２当量）を、エタノールに溶解させた５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（１当量）１．２Ｍの攪拌した懸濁液に窒素下にて加えた。その反応混合溶液を５０℃で２４時間にわたって加熱した。その反応溶液を室温まで冷却し、次いで濾過した。冷却したエタノール、続けて冷却したｔ−ブチルメチルエーテルを用いて、回収した固体を洗浄した。洗浄した固体を真空下にて乾燥させ、黄色の固体として８９％の収率にて上記タイトルの化合物を供給した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２８．９［Ｍ］＋、２３０．９［Ｍ＋２］＋
［Ｄ．３−ブロモ−２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
５−ブロモ−６−メチルピコリン−イミド−ヒドラジド（１当量）およびギ酸（１５当量）を混合し、攪拌しながら１００℃で６時間にわたって加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、メタノールを用いて希釈した。得られたスラリーを３０分間攪拌し、次いで、全体積の２０％まで部分的に減圧下にて濃縮した。メタノールを用いて、得られた混合溶液を再度希釈し、全体積の２０％まで部分的に減圧下にて濃縮した。得られた固体を濾過によって回収し、水を３回用いて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、オフホワイトの固体として８４％の収率にて所望の生成物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３８．９［Ｍ］＋、２４０．９［Ｍ＋２］＋
［Ｅ．３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
３−ブロモ−２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１当量）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２当量）およびメタンスルホン酸（０．１当量）を窒素下にて攪拌しながら、テトラヒドロフラン中にて混合した。その反応溶液を６８℃まで３．５時間にわたって加熱した。１時間以上かけて室温まで冷却した後に、トリエチルアミン（０．４当量）を加え、得られた溶液を１０分間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。アセトニトリルを加え、３５℃まで加熱しながら、過剰量のテトラヒドロフランを減圧下にて共蒸留によって除去した（２回）。得られた残渣をアセトニトリル（１体積）中に溶解し、水（２．２５体積）を加えた。得られた懸濁液を３０分間攪拌した。固体を濾過によって回収し、２０％のアセトニトリルを含む水の溶液を用いて洗浄し、減圧下にて乾燥させた。ヘキサンを用いて未精製の生成物を粉末状にし、濾過し、ヘキサンを用いてさらに洗浄し、３５℃で真空乾燥機にて乾燥させ、オフホワイトの固体として８０％の収率にて所望の生成物を供給した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２４．９［Ｍ＋２］＋
［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
Figure 2013508456
［Ａ．４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド］
ＴＦＡ（５６．０ｍＬ、７２７ｍｍｏｌ）および硫酸（１４．０ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）（４：１、Ｖ／Ｖ）の混合溶液７０ｍＬに溶解させた、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１６時間にわたって攪拌した。その反応溶液を温かいまま氷水に注いだ。その沈殿した生成物および固体を濾過し、乾燥させ、白色の固体として４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（９．５３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１８．１［Ｍ］＋、２２０．１［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
５００ｍＬの丸底フラスコ中にて、４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（９．５３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（７５．０ｍＬ）を混合し、窒素を用いてパージした。その反応溶液を還流するまで８５℃で２時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を減圧下にて濃縮し、真空下にて乾燥させ、黄色のオイルを生じた。そのオイルを濃縮した酢酸（７５．０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却した。ヒドラジン一水和物（２１．８８ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その混合溶液を室温にて５時間にわたって攪拌した。その反応溶液を冷却した氷に温かい状態で注ぎ、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機性の揮発性物質を減圧下にて除去し、白色の固体として３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．２０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４１．９［Ｍ］＋、２４３．９［Ｍ＋２］＋
［２−（４−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール］
Figure 2013508456
［Ａ．２−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール］
２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（４．０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（６０．０ｍＬ）に溶解させ、その反応溶液を−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（７．０１ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応溶液を３０分間攪拌した。アセトン（４．６９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を室温まで加温し、１６時間にわたって攪拌した。飽和した塩化アンモニウムを用いて反応を止め、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）中に抽出し、水に続いて食塩水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機塩を乾燥させ、揮発性物質を減圧下にて除去した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製し、２−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２．３３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３０．３［Ｍ］＋、２３２．３［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．２−（４−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール］
２−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２．３３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０４５ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を圧力管に加え、１，４−ジオキサン（３３．８ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（２．９９ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃まで３０分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機性の揮発性物質を減圧下にて除去し、続けて酢酸エチル（３×２００ｍＬ）および水を用いて抽出した。有機性の揮発性物質を減圧下にて除去し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて化合物を精製し、２−（４−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．７５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、０．６５（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、０．３４（ｓ、６Ｈ）
［ｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸エステル］
Figure 2013508456
［Ａ．５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル］
自動攪拌装置および窒素の挿入口を備えた、１Ｌの三口丸底フラスコに３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（１５０ｇ、０．５９ｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（４２．８ｇ、０．４７ｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（２３ｇ、０．４７ｍｏｌ）をチャージした。その混合溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を加えた。その混合溶液を９５℃まで加熱し、４８時間にわたって攪拌した。その反応混合溶液を周囲温度まで冷却し、攪拌しながらエタノール（３Ｌ）に注いだ。その混合溶液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、水（３Ｌ）と酢酸エチル（３Ｌ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（２×６００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水の硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲル栓精製（０〜５％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製し、白色の固体として生成物（６１．５ｇ、収率４５％）を生じた。さらに、出発原料の混合物の１９．３２ｇ（１４％）と生成物とを分離した。別のアプローチ：３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（１当量）およびヨウ化ナトリウム（２当量）をプロピオニトリル（１５×ｖｏｌ）中にて混合した。その混合溶液を攪拌し、ヨウ化トリメチルシラン（０．２当量）を加えた。その反応混合溶液を加熱し、９５℃で２４時間にわたって攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を用いて希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムを用いてその有機層を乾燥させ、濾過し、残渣となるまでさらに酢酸エチルを用いて減圧下にて濃縮した。生成物を真空下にて凝固させ、オフホワイトの固体として３−ブロモ−６−ヨード−２−メチルピリジンを得た。アセトニトリル（７×ｖｏｌ）中に溶解させた、３−ブロモ−６−ヨード−２−メチルピリジン（１当量）を、シアン化銅（０．５当量）、シアン化ナトリウム（０．８当量）、および、さらにアセトニトリル（３×ｖｏｌ）を用いて処理した。反応スラリーを８０℃で２４時間にわたって加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム（１．２当量）を用いて処理し、セライトに通して濾過した。酢酸エチルを用いて濾液を希釈し、層を分離した。有機層を、水酸化アンモニウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、オフホワイトの固体として上記タイトルの化合物を得た。
［Ｂ．５−ブロモ−６−メチルピコリノヒドラゾナミド］
５００ｍＬの三口丸底フラスコを５−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（１０１．５ｇ、０．５１５ｍｏｌ）、エタノール（１２２ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（５０ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）で満たした。得られた大変濃い混合溶液を周囲温度にて２４時間にわたって攪拌した。さらにエタノール（５０ｍＬ）を加え、一週間以上にわたって攪拌した。その混合溶液を濾過し、冷却したエタノール（１００ｍＬ）および冷却したヘキサン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。その固体を真空乾燥機にて乾燥させ、オフホワイトの固体として生成物（１１０ｇ、収率９３％）を生じた。
［Ｃ．３−ブロモ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
５００ｍＬの三口丸底フラスコに自動攪拌装置、Ｊ−ＫＥＭ温度コントローラーと接続した熱電対、および還流冷却器を備えた。そのフラスコに、５−ブロモ−６−メチルピコリノヒドラゾナミド（１００ｇ、０．４６３ｍｏｌ）およびギ酸（２５０ｍＬ）をチャージした。得られた溶液を１００℃まで加熱し、４８時間にわたって攪拌した。ギ酸を減圧下にて除去し、得られたスラリーを十分に攪拌しながら水（１．５Ｌ）を用いて処理した。その混合溶液を濾過し、水（３００ｍＬ）を用いて洗浄した。その固体を丸底フラスコに移し、ｐＨ７まで水（１Ｌ）および１Ｍの水酸化ナトリウムを用いて処理した。その混合溶液を３０分間攪拌し、濾過し、水（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、３０〜３５℃で４８時間にわたって真空乾燥機中にて乾燥させ、白色の固体として生成物（９６ｇ、収率９２％）を生じた。
［Ｄ．３−ブロモ−２−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
テトラヒドロフラン（７８０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（９６．０ｇ、０．４ｍｏｌ）の懸濁液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７２．５ｍＬ、０．８ｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（３．２ｍＬ）を加えた。その混合溶液を６５℃まで加熱し、得られた黄色の溶液を６５℃で６時間にわたって攪拌した。その混合溶液を周囲温度まで冷却し、トリエチルアミン（２３ｍＬ）を用いて止め、減圧下にて濃縮し、さらに高真空下にて１時間にわたって乾燥させた。得られたオイルをアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を十分に攪拌しながら水（７５０ｍＬ）に加えた。さらにアセトニトリル（８０ｍＬ）を加え、その混合溶液を１時間にわたって攪拌した。得られた固体を濾過し、１：４のアセトニトリル／水（８００ｍＬ）を用いて洗浄し、４８時間にわたって真空乾燥機中にて乾燥させ、白色の固体として生成物（１１０ｇ、収率８５％）を生じた。生成物をシリカゲル栓精製（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によってさらに精製し、白色の固体として８８ｇの純粋な生成物および１６．２ｇの純粋でない生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ］＋、２４１．１［Ｍ＋２］＋
［Ｅ．ｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボン酸エステル］
ジオキサン（４Ｌ）に溶解させた３−ブロモ−２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（３００ｇ、１．２５ｍｏｌ）の混合溶液に、炭酸水素ナトリウム（３９８ｇ、３．７５ｍｏｌ）に続けて水（４Ｌ）を加えた。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２７４ｇ、１．２５ｍｏｌ）を加え、その混合溶液を室温にて１時間にわたって攪拌した。次いで、冷却した水（〜１０Ｌ）を用いてその混合溶液を希釈し、酢酸エチル（４Ｌ×３）を用いて抽出した。混合した酢酸エチルの層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮し、わずかに黄色の固体として生成物（２５４ｇ、収率６０％）を生じた。
［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
Figure 2013508456
［Ａ．エチル ４−ブロモベンズイミド酸塩酸塩］
エタノール（５００ｍＬ）に溶解させた４−ブロモベンゾニトリル（１７．６５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガスを用いて０℃で１５分間、酸性化した。その溶液を１６時間にわたって攪拌した。その溶液を減圧下にて濃縮し、上記タイトルの化合物（２５．３５ｇ、９９％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２８．１［Ｍ］＋、２３０．４［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
エチル ４−ブロモベンズイミド酸塩酸塩（３５．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（１６．１６ｇ、２６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５ｍＬ、５３８ｍｍｏｌ）を、ネジ蓋をしたフラスコ中にて混合し、８５℃まで１６時間にわたって加熱した。溶液を減圧下にて濃縮し、固体を生じた。その固体を水と酢酸エチル（３×）との間で分配し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。得られた固体を２０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて超音波処理し、濾過し、乾燥させ、上記タイトルの化合物（１４．６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ、収率４８％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２４．１［Ｍ］＋、２２６．１［Ｍ＋２］＋
［Ｃ．３−（４−ブロモフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させた、３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１４．１ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．５９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１．１９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で２時間にわたって加熱した。その溶液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチル（３×）との間で分配し、硫酸マグネシウムを用いて有機物を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下にて除去した。１０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いてその固体を粉末状にし、上記タイトルの化合物（８．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、収率７０％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０８．４［Ｍ］＋、３１０．５［Ｍ＋２］＋
［Ｄ．４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール］
３−（４−ブロモフェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．６７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．３２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中にて混合した。窒素ガスを用いてその溶液を２分間パージした。次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１．０７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１００℃まで１６時間にわたって加熱した。その溶液をセライトに通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮し、暗色のオイルを生じた。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（０〜７０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によってそのオイルを精製し、乾燥させて、固体を生じた。ヘキサンを用いてその固体を希釈し、超音波処理し、濾過し、乾燥させ、上記タイトルの化合物（７．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、収率７１％）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５６．５［Ｍ＋１］＋
［５−ブロモ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
Figure 2013508456
［Ａ．（Ｅ）−５−ブロモ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）ピコリンアミド］
５−ブロモピコリンアミド（０．５００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２０ｍＬ）の溶液を８５℃まで３時間にわたって加熱した。その反応溶液を濃縮し、生成物を次のステップに直接的に用いた（０．６０４ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７．１［Ｍ＋１］＋
［Ｂ．５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
（Ｅ）−５−ブロモ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）ピコリンアミド（０．６０４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（２．１２ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間にわたって攪拌した。その反応溶液を濃縮し、水を用いて希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空下にて乾燥させ、上記タイトルの化合物（０．４４２ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２６．１［Ｍ＋１］＋
［Ｃ．５−ブロモ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン］
テトラヒドロフランに溶解させた、５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．３４２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２５６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃まで６時間にわたって加熱した。その反応溶液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のメタノールを含むジクロロメタン）を用いて精製し、オイル（０．６１４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率＞１００％）として半分澄んだ生成物を供給した。この材料をさらなる精製なしに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０９．４［Ｍ］＋、３１１．１［Ｍ＋２］＋
［ｔ−ブチル ６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸エステル］
Figure 2013508456
［Ａ．（６−ブロモ−４−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミン］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させたイソチオシアン酸メタン（０．０５５ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させた５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．１５０ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、０℃にて滴下してゆっくりと加えた。氷浴を除去し、その反応混合溶液に蓋をし、室温にて４８時間にわたって攪拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１５７ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合溶液に蓋をし、４０℃で一晩加熱した。メタノールを用いて、得られた混合溶液を希釈し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜５０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、３０分間以上）を用いて精製した。所望の生成物を含むフラクションを混合し、ほとんどの溶媒を減圧下にて除去した。アセトニトリルを加え、得られた混合溶液をＳｔｒａｔａイオン交換カラムに通した。そのカラムを、水、アセトニトリル、メタノール、５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールを用いて連続的に洗浄した。５％の水酸化アンモニウムを含むメタノールを用いて生成物を抽出し、減圧下にて濃縮し、高真空下にて乾燥させ、わずかに黄色がかった青白い固体として所望の生成物（０．１２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０［Ｍ］＋、２４２［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．ｔ−ブチル ６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸エステル］
（６−ブロモ−４−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミン（０．１２８ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６４ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．３４９ｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中にて混合し、蓋をし、室温にて２１時間にわたって攪拌した。得られた混合溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。その層を分離し、有機物を水および食塩水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機塩を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％の酢酸エチルを含むヘキサン）を用いて精製し、黄色がかった青白い固体として所望の生成物（０．０９２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０［Ｍ］＋、３４２［Ｍ＋２］＋
［７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン］
Figure 2013508456
［Ａ．７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン］
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例１．Ｇを参照のこと。）（５００ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）およびシアンブロミド（０．４８４ｍＬ、２．４１８ｍｍｏｌ）を室温にて丸底フラスコに加え、メタノール（１０．０ｍＬ）中に懸濁させ、１．５時間にわたって攪拌した。揮発性物質を減圧下にて除去し、続けて飽和の炭酸水素ナトリウムを加えた。沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、上記タイトルの化合物（５５７ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ、定量収率）を生じた。化合物をさらなる精製または特性評価を行うことなしに次に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３．８［Ｍ＋１］＋
［４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール］
Figure 2013508456
［Ａ．６−ブロモ−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール］
６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で攪拌しながらテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（０．０３２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合溶液を７５℃で４９時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって明るい黄色の固体として所望の生成物（１．３２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９５．１［Ｍ］＋、２９７．３［Ｍ＋２］＋
［Ｂ．４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール］
６−ブロモ−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３２０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１９２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと（１：１で）複合化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３１７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（９ｍＬ）を丸底フラスコ中にて混合し、攪拌した。フラスコ内の空気を真空下にて除去し、窒素を３回用いて置換した。得られた混合溶液を窒素下にて９０℃で１．５時間にわたって加熱した。得られた混合溶液を、酢酸エチルを用いて希釈し、セライトに通して濾過した。酢酸エチルを用いて濾過ケークを十分に洗浄した。濾液を、水を用いて２回、食塩水を用いて１回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって、黄色がかった黄褐色の泡状の固体として、最高９０％の純度にて所望の生成物（１．３１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３．２［Ｍ＋１］＋
［５．２ 生物学的実施例］
［５．２．１ 生物学的定量］
〔ＴＯＲ ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ〕以下は、試験化合物のＴＯＲキナーゼ阻害活性を決定するために用い得るアッセイの例である。ＴＯＲキナーゼ阻害因子をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭのストックとして調製し、実験のために適切に希釈した。試薬を以下のように調製した：
「単純ＴＯＲ緩衝液」（高グリセロールＴＯＲ画分を希釈するために用いられる。）：１０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＬのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ
この緩衝液にて試験管内組換えＴＯＲ酵素（ｃａｔ＃ＰＶ４７５３）を０．２００μｇ／ｍＬのアッセイ濃度まで希釈した。
ＡＴＰ／基質溶液：０．０７５ｍＭのＡＴＰ、１２．５ｍＭのＭｎＣｌ２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４の５０ｍＭのβ−ＧＯＰ、２５０ｎＭのミクロシスチンＬＲ、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、および３．５μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ｐ７０Ｓ６
検出試薬溶液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４の０．０１％のトリトンＸ−１００、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１２．７μｇ／ｍＬのＣｙ５−αＧＳＴアマシャム（Ｃａｔ＃ＰＡ９２００２Ｖ）、９ｎｇ／ｍＬのα−ｐｈｏｓｐｈｏ ｐ７０Ｓ６（Ｔｈｒ３８９）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ＃９２０６Ｌ）、６２７ｎｇ／ｍＬのα−ｍｏｕｓｅ Ｌａｎｃｅ Ｅｕ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃａｔ＃ＡＤ００７７）
２０μＬの単純ＴＯＲ緩衝液に、ＤＭＳＯに溶解させた０．５μＬの試験化合物を加えた。反応を開始させるため、５μＬのＡＴＰ／基質溶液を、２０μＬの単純ＴＯＲ緩衝液（コントロール）および上記にて調製した化合物の溶液に加えた。６０分間の後に、６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を５μＬ加えることによって、アッセイを止めた；次いで、検出試薬溶液１０μＬを加え、その混合溶液を、ＬＡＮＣＥ Ｅｕ ＴＲ−ＦＲＥＴを検出するために、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ｓｅｔにて読み込むまでに少なくとも２時間にわたって静置させた（３２０ｎｍにて励起および４９５／５２０ｎｍにて発光）。
［５．３ ヘテロアリール化合物活性］
本明細書中にて開示されたヘテロアリール化合物をＴＯＲ ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて試験し、０．００５ｎＭと２５０ｎＭの間にＩＣ５０を有するいくつかの化合物、２５０ｎＭと５００ｎＭとの間にＩＣ５０を有するいくつかの化合物、５００ｎＭと１μＭの間にＩＣ５０を有するいくつかの化合物、そして１μＭと１０μの間にＩＣ５０を有するいくつかの化合物を用いて、上記アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物を用いて、その中で活性を有することが分かった。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のＩＣ５０の値は、これらの全体が参照されることによって本明細書中に組み込まれている、米国特許出願番号１２／６０５，７９１（２００９年１０月２６日出願）（１４１頁〜１８７頁の表１を参照のこと。）にて分かり得る。
本明細書中にて開示した実施形態は、開示したいくつかの形態の例証として意図させる例において開示された具体的な実施形態、および本発明の開示によって包含される機能的に均等な任意の実施形態よる範囲に限定されない。実際、本明細書中に示され、および開示されたものに加えて、本明細書中にて開示される実施形態の種々の改変は、当業者に明らかであり、同封する請求項の範囲の中に含まれることが意図される。
多くの参照文献を引用したが、これらの開示は、これらの全体が参照されることによって本明細書中に組み込まれる。

Claims (50)

  1. 化学式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    Figure 2013508456
     パラジウム触媒の存在下で溶媒中、化学式（ＩＩＩ）の化合物とＲ１−Ｙとを接触させる工程を含む方法であり、
    Figure 2013508456
     上記接触を化学式（Ｉ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、
    上記Ｘはハロゲン、Ｂ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
    上記Ｙはハロゲン、トリフレート、Ｂ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
    ａ）上記Ｘがハロゲンのとき、ＹはＢ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であるか；
    ｂ）上記Ｙがハロゲンまたはトリフレートのとき、ＸはＢ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
    上記それぞれのＲ＋は独立して、水素、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−３アルキルであるか、それぞれのＲ＋は結合したホウ素原子および原子群と共に、環状ホウ酸エステルを形成しており；上記Ｒ＋＋はＣ１−４アルキルであり、
    上記Ｒ１は、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルであり、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであるか、Ｒ３およびＲ４は共に結合した原子において、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成しており；
    Ｒ３およびＲ４のうちの１つ、ならびにＲ２が、結合した原子群と共に、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成しており；
    提供される化合物は、
    ６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または、
    （Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンではない調製方法。
  2. 上記ＸまたはＹがハロゲンであり、上記ハロゲンがＢｒである請求項１に記載の調製方法。
  3. 上記溶媒が、水の存在または非存在下で、ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせである請求項１に記載の調製方法。
  4. 上記パラジウム触媒が、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン、パラジウム（ｄｂａ）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、または酢酸パラジウム（ＩＩ）／４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである請求項１に記載の調製方法。
  5. 上記ＸまたはＹがＢ（ＯＲ＋）２であり、
    塩基の存在下で上記接触を行う請求項１に記載の調製方法。
  6. 上記塩基が、炭酸ナトリウムである請求項５に記載の調製方法。
  7. 上記Ｂ（ＯＲ＋）２が、Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）である請求項５に記載の調製方法。
  8. 上記ＸまたはＹがＳｎ（Ｒ＋＋）３であり、
    塩基の存在下で上記接触を行う請求項１に記載の調製方法。
  9. 上記塩基がトリエチルアミンである請求項８に記載の調製方法。
  10. 上記Ｒ＋＋はメチルまたはｎ−ブチルである請求項８に記載の調製方法。
  11. 化学式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程をさらに含み、
    Figure 2013508456
     塩基の存在下で溶媒中、化学式（ＩＶ）の化合物とＲ２−ＮＨ２とを接触させる工程を含む方法であり、
    Figure 2013508456
     上記接触を化学式（ＩＩＩ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、
    上記Ｘはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｈａｌ２はＢｒまたはＩである請求項１に記載の調製方法。
  12. 上記Ｘがハロゲンであり、上記ハロゲンがＢｒである請求項１１に記載の調製方法。
  13. 上記溶媒が、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランである請求項１１に記載の調製方法。
  14. 上記塩基が、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項１１に記載の調製方法。
  15. 上記ＨａｌがＢｒである請求項１１に記載の調製方法。
  16. 化学式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程をさらに含み、
    Figure 2013508456
     パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で溶媒中、化学式（Ｖ）の化合物を環化する工程を含む調製方法であり、
    Figure 2013508456
     上記環化を化学式（ＩＩＩ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、
    Ｘはハロゲンであり、Ｈａｌはハロゲンである請求項１に記載の調製方法。
  17. 上記Ｘがハロゲンであり、上記ハロゲンがＢｒである請求項１６に記載の調製方法。
  18. 上記溶媒が、アセトニトリルである請求項１６に記載の調製方法。
  19. 上記パラジウム触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）である請求項１６に記載の調製方法。
  20. 上記リガンドが、４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである請求項１６に記載の調製方法。
  21. 上記塩基が、炭酸水素ナトリウムである請求項１６に記載の調製方法。
  22. 上記ＨａｌがＢｒである請求項１６に記載の調製方法。
  23. 上記化学式（Ｉ）の化合物が、６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
    ５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    ７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；
    ６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
    ６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または、
    ６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである請求項１に記載の調製方法。
  24. 化学式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、
    Figure 2013508456
     パラジウム触媒の存在下で溶媒中、化学式（ＶＩ）の化合物とＲ１−Ｙとを接触させる工程を含む方法であり、
    Figure 2013508456
     上記接触を化学式（Ｉ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、
    ａ）Ｘがハロゲンであるとき、ＹはＢ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であるか；
    ｂ）Ｙがハロゲンまたはトリフレートのとき、ＸはＢ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
    上記Ｒ＋は独立して、水素であるか、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−３アルキルであるか、それぞれのＲ＋は結合したホウ素原子およびそれらが結合した原子群において、環状ホウ酸エステルを形成しており；上記Ｒ＋＋はＣ１−３アルキルであり、
    上記Ｒ１は置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキルであり；
    上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
    上記Ｒ３は、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルであり；
    提供される化学式（ＩＩ）の化合物は、７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンでない調製方法。
  25. 上記ＸまたはＹがハロゲンであり、上記ハロゲンがＢｒである請求項２４に記載の調製方法。
  26. 上記溶媒が、水の存在または非存在下で、ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはこれらの組み合わせである請求項２４に記載の調製方法。
  27. 上記パラジウム触媒が、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン、パラジウム（ｄｂａ）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、または酢酸パラジウム（ＩＩ）／４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである請求項２４に記載の調製方法。
  28. 上記ＸまたはＹがＢ（ＯＲ＋）２であり、
    塩基の存在下で上記接触を行う請求項２４に記載の調製方法。
  29. 上記塩基が、炭酸ナトリウムである請求項２８に記載の調製方法。
  30. 上記Ｂ（ＯＲ＋）２が、Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）である請求項２８に記載の調製方法。
  31. 上記ＸまたはＹがＳｎ（Ｒ＋＋）３であり、
    塩基の存在下で上記接触を行う請求項２４に記載の調製方法。
  32. 上記塩基がトリエチルアミンである請求項３１に記載の調製方法。
  33. 上記Ｒ＋＋はメチルまたはｎ−ブチルである請求項３１に記載の調製方法。
  34. 化学式（ＶＩ）の化合物を調製する工程をさらに含み、
    Figure 2013508456
     塩基または酸の存在下で、化学式（ＶＩＩ）の化合物を環化する工程を含む方法であり、
    Figure 2013508456
     上記環化を化学式（ＶＩ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、
    上記Ｈａｌはハロゲンであり、
    上記Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、または、カルボン酸アルカリ金属塩である請求項２４に記載の調製方法。
  35. 上記塩基が、カリウムブトキシドである請求項３４に記載の調製方法。
  36. 上記酸が、酢酸、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはリン酸である請求項３４に記載の調製方法。
  37. 上記ＨａｌがＢｒである請求項３４に記載の調製方法。
  38. 上記環化を溶媒中で行う請求項３４に記載の調製方法。
  39. 上記溶媒が、メタノールまたは水である請求項３８に記載の調製方法。
  40. 化学式（ＶＩＩ）の化合物を調製する構成をさらに含み、
    Figure 2013508456
     必要に応じて塩基の存在下で溶媒中、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物とＲ２−ＮＨ２とを接触させる工程を含む方法であり、
    Figure 2013508456
     上記接触を化学式（ＶＩＩ）の化合物を与えるために好適な条件下で行い、
    上記Ｈａｌはハロゲンである請求項３４に記載の調製方法。
  41. 上記溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロロリジノンである請求項４０に記載の調製方法。
  42. 上記塩基が、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項４０に記載の調製方法。
  43. 上記ハロゲンが、Ｂｒである請求項２４に記載の調製方法。
  44. 上記化合物が、７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（８−イソプピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン１−オキシド；
    ４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
    ５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    １−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
    ３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
    ７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    （Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または、
    １−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである請求項２４に記載の調製方法。
  45. 化学式（ＩＩＩ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物であり、
    Figure 2013508456
     上記Ｘはハロゲン、Ｂ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
    上記それぞれのＲ＋は独立して、水素、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−３アルキルであるか、それぞれのＲ＋は結合したホウ素原子および原子群と共に、環状ホウ酸エステルを形成しており；上記Ｒ＋＋はＣ１−４アルキルであり、
    上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
    上記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルであり、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキルであり、または、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであるか、Ｒ３およびＲ４は共に結合した原子において、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成するか；
    上記Ｒ３およびＲ４のうちの１つ、ならびにＲ２が、結合した原子と共に、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成している化合物。
  46. 化学式（ＩＶ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物であり、
    Figure 2013508456
     上記それぞれのＨａｌは独立して、ハロゲンであり、
    上記Ｈａｌ２はＢｒまたはＩである化合物。
  47. 化学式（Ｖ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物であり、
    Figure 2013508456
     上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
    上記Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないアリール、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルであり、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキルであり、または、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであるか、Ｒ３およびＲ４は共に結合した原子において、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成するか；
    上記Ｒ３およびＲ４のうちの１つ、ならびにＲ２が、結合した原子と共に、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルを形成しており、
    上記それぞれのＨａｌは独立して、ハロゲンである化合物。
  48. 化学式（ＶＩ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物であり、
    Figure 2013508456
     上記Ｘはハロゲン、Ｂ（ＯＲ＋）２またはＳｎ（Ｒ＋＋）３であり；
    上記Ｒ＋は独立して、水素であるか、または置換されている、もしくは置換されていないＣ１−３アルキルであるか、それぞれのＲ＋は結合したホウ素原子およびそれらが結合した原子群において、環状ホウ酸エステルを形成しており；上記Ｒ＋＋は独立してＣ１−３アルキルであり、
    上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
    上記Ｒ３は、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルである化合物。
  49. 化学式（ＶＩＩ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物であり、
    Figure 2013508456
     上記Ｘはハロゲンであり；
    上記Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはカルボン酸アルカリ金属塩であり；
    上記Ｒ２は、Ｈ、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されている、もしくは置換されていないヘテロシクリルアルキル、置換されている、もしくは置換されていないアラルキル、または置換されている、もしくは置換されていないシクロアルキルアルキルであり；
    上記Ｒ３は、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルである化合物。
  50. 化学式（ＶＩＩＩ）の構造の、上記構造の塩の、上記構造の互変異性体の、または、それらの立体異性体の、化合物であり、
    Figure 2013508456
     上記それぞれのＨａｌは独立して、ハロゲンであり、
    上記Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはカルボン酸アルカリ金属塩であり；
    上記Ｒ３は、Ｈ、または、置換されている、もしくは置換されていないＣ１−８アルキルである化合物。
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