MX2012009059A - Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa delta (pi3k) pirido [3,2-d]pirimidina y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa delta (pi3k) pirido [3,2-d]pirimidina y metodos de uso.

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Bryan Chan
Brian Safina
Matthew Lucas
Daniel Sutherlin
Zachary Sweeney
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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula (I), incluyendo los esteroisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, metabolitos y sales de los mismos farmacéticamente aceptables, que son útiles para inhibir la isoforma delta de la PI3K, y para el tratamiento de los trastornos mediados por las cinasas de los lípidos tales como la inflamación, los trastornos inmunológicos, y el cáncer. También se describen métodos de uso de los compuestos de la Fórmula (I) para el diagnóstico, prevención o tratamiento in vitro, in situ e in vivo, de tales trastornos en las células de mamífero, o las condiciones patológicas asociadadas.

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE FOSFOINOSITIDA 3-CINASA DELTA (PI3K) PIRIDO [3, 2 -D] PIRIMIDINA Y METODOS DE USO Descripción de la Invención La presente invención se refiere en general a los compuestos para el tratamiento de los trastornos mediados por las cinasas de los lípidos tales como la inflamación, trastornos inmunológicos, y el cáncer, y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad de la PI3 cinasa. La invención también se refiere a métodos de uso de los compuestos para el tratamiento o diagnóstico in vitro, in situ e in vivo de las células de los mamíferos, o las condiciones patológicas asociadas.
El fosfatidilinositol (PI) , un fosfolípido encontrado en las membranas de las células, desempeña un nivel importante en la transducción de la señal intracelular .
La señalización de la célula por medio de las fosfoinositidas 3 ' -fosforiladas ha estado implicada en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, la transformación maligna, la señalización del factor del crecimiento, la inflamación, y la inmunidad (Rameh et al (1999) J. Biol . Chem, 274:8347- 8350) . La enzima responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados , la fosfatidilinositol 3-cinasa (también referida como la PI 3-cinasa o PI3 ) , fue identificada originalmente como una actividad asociada con REF.231907 las oncoproteínas virales y las tirosinas cinasas del receptor del factor del crecimiento que fosforila el fosfotidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol . 2:358-60).
Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) son cinasas de los lípidos que fosforilan los lípidos en el residuo 3-hidroxilo del anillo de inositol de los fosfoinositoles (Whitman et al (1998) Nature, 332:664). Los fosfolípidos 3'-fosforilados (PIP3s) generados por las PI3-cinasas actúan como mensajeros secundarios que reclutan las cinasas con dominios de aglutinación de los lípidos (incluyendo las regiones de homología de la plekstrina (PH, por sus siglas en inglés) , tales como Akt y la cinasa-1 dependiente de la fosfoinositida (PDK1) . La aglutinación de Akt a las PIP3s de la membrana provoca la translocación de Akt hasta la membrana del plasma, llevando a la Akt en contacto con la PDK1, que es responsable de la activación de la Akt. La fosfatasa supresora del tumor, PTEN, desfosforila la PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3 -cinasas Akt y PD 1 son importantes en¦ la regulación de muchos procesos celulares incluyendo la regulación del ciclo celular, la proliferación, la sobrevivencia, la apoptosis y la motilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de las enfermedades tales como el cáncer, la diabetes y la inflamación inmunológica (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cáncer 2:489; Phillips et al (1998) Cáncer 83:41) . La inhibición de la PI3K es un mecanismo promisorio para las terapias que se tienen como objetivo para el tratamiento del cáncer (Maira et al (2009), Biochem. Soc . Trans. 37:265-272) .
La PI3 cinasa es un heterodímero que consiste de las subunidades p85 y pllO (Otsu et al (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al (1992) Cell 70:419-29) . Cuatro distintas PI3Ks de la clase I han sido identificadas designadas como PI3K a (alfa) , ß (beta) , d (delta) y ? (gama) , cada una que consiste de una subunidad catalítica de 110 kDa distinta y una subunidad reguladora. Más específicamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir pllO alfa, pllO beta y pllO delta, cada una interactúan con la misma subunidad reguladora p85; mientras que la pllO gamma interactúa ' con una subunidad reguladora distinta, plOl. Las configuraciones de la expresión de cada una de estas PI3Ks en las células y los tejidos humanos también son distintas.
La isoforma de pllO delta ha estado implicada en las funciones biológicas relacionadas con las enfermedades inmunológicas- inflamatorias , incluyendo la señalización del receptor de la célula B, del receptor de la célula T, la señalización de FcR de los mastocitos y los monocitos-macrófagos y la función de los osteoclastos/señalización de RA KL (Deane J y Fruman D A (2204) Annu. Rev. Immunol . 2004. 22:563-98; Janas et al., The Journal of Immunology, 2008, 180:739-746; Marone R et al., Biochim. Biophy. Acta 2007, 1784:159-185). La deleción del gen PI3K delta o la introducción selectiva de un mutante catalíticamente inactivo de PI3K delta provoca una ablación casi completa de la proliferación y señalización de las células B, y la alteración de la señalización a través de las células T tambié .
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I de pirido [3 , 2-d] irimidina con la actividad inhibidora de la PI3 cinasa y la aglutinación selectiva a la isoforma de pllO delta con relación a la aglutinación a la isoforma de pllO alfa.
Los compuestos de la formula I tienen las estructuras : y los estereoisómeros , los isómeros geométricos, los tautómeros, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los diversos substituyentes incluyen R1, R2, R3, R4, y R5, son como se definieron aquí.
Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y un portador, agente antifricción, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además un agente quimioterapéu ico .
Esta aplicación también cubre un proceso para fabricar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto como se describió aquí con un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención abarca los compuestos como se describieron anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
La invención abarca además los compuestos como se describieron anteriormente para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno mediada por, o asociada de otra manera, con la PI3 cinasa.
La invención abarca además los compuestos como se describieron anteriormente para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno seleccionado del cáncer, trastornos inmunológicos , enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos de las funciones del metabolismo-endocrinas y los trastornos neurológicos y mediados por la isoforma pllO delta de la PI3 cinasa.
La invención abarca además el uso anterior, en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno inmunológico seleccionado de la inflamación sistémica y local, artritis, la inflamación relacionada con la supresión inmunológica, el rechazo del transplante de órganos, alergias, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, esclerosis múltiple, escleroderma-esclerosis sistémica, púrpura trombositopénica idiopática (ITP, por sus siglas en inglés) , anticuerpos de antineutrófilos citoplásmicos (ANCA, por sus siglas en inglés) , vasculitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , psoriasis.
La invención abarca además el uso anterior, en donde la enfermedad o trastorno es el cáncer seleccionado del cáncer de los ovarios, de mama, del cerviz, de la próstata, de los testículos, del tracto genitourinario, del esófago, de la laringe, del glioblastoma, neuroblastoma , del estómago, de la piel, keratoacantoma, del pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células del pulmón no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma del pulmón, de los huesos, del colón, adenoma, del páncreas, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, carninoma del hígado y de los pasajes biliares, carcinoma del riñon, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, de las células de los cabellos, de la cavidad bucal, naso-faríngeo, de la faringe, de los labios, de la lengua, de la boca, del intestino delgado, del colon-recto, del intestino grueso, del recto, del cerebro y del sistema nervioso central, leucemia de Hodgkin, de los bronquios, de la tiroides, del hígado y del conducto biliar intrahepático, hepatocelular, gástrico, glioma-glioblastoma, endometrial, melanoma, del riñon y renal, de la pelvis, de la vejiga urinaria, del cuerpo uterino, del cuello uterino, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, de la cavidad oral y de la faringe, linfoma no de Hodgkin, melanoma, y adenoma de las vellosidades del colon.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del cáncer, trastornos inmunológicos , enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo- función endocrina y trastornos neurológicos y mediados por la PI3 cinasa incluyendo por la inhibición selectiva de la isoforma pllO delta.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del cáncer, trastornos inmunológicos , enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo-función endocrina y trastornos neurológicos .
La invención se refiere también a métodos de uso de los compuestos de la fórmula I para el diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo de las células de mamíferos, organismos, o condiciones patológicas asociadas tales como el cáncer, la inflamación sistémica y local, enfermedades inmunológicas-inflamatorias tales como la artritis reumatoide, supresión inmunológica, rechazo del transplante de órganos, alergias, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritomatoso sistémico, síndrome de Sjógren, esclerosis múltiple, esclerosis sistémico/escleroderma, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), vasculitis por anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , psoriasis, y para efectos protectores de las articulaciones en general.
Otro aspecto de la invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o trastornó, tal método comprende administrar un compuesto de la formula I a un paciente con una enfermedad o trastorno seleccionado del cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos y mediados por la isoforma de pllO delta, beta, o alfa de la PI3 cinasa. El método puede comprender además la administración de un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de la enfermedad del hígado, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de los trastornos de la sangre, un agente para el tratamiento de la diabetes, y un agente para el tratamiento de los trastornos de inmunodeficiencia .
Otro aspecto de la invención proporciona un kit para el tratamiento de una condición mediada por la isoforma pllO delta de la PI3 cinasa, que comprende una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I; e instrucciones para su uso.
Otros aspectos de la invención incluyen: (i) un método para la prevención o tratamiento de las condiciones, trastornos o enfermedades mediadas por la activación de la encima de la PI3K cinasa en un sujeto que tenga la necesidad de tal tratamiento, tal método comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la forma libre o en una forma de la sal farmacéuticamente aceptable como una sustancia farmacéutica, en cualquiera de los métodos como está indicado aquí; (ii) un compuesto de la fórmula I en la forma libre o en una forma de la sal farmacéuticamente aceptable para su uso como una sustancia farmacéutica en cualquiera de los métodos descritos aquí, en particular para su uso en una o más enfermedades mediadas por la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) ; (iii) el uso de un compuesto de la fórmula I en una forma libre o en una forma de la sal f rmacéuticamente aceptable en cualquiera de los métodos como se indicaron aquí, en particular para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la fosfatidilinositol 3-cinasa; (iv) el uso de un compuesto de la forma I en la forma libre o en una forma de la sal aceptable farmacéuticamente en cualquiera de los métodos como se indicaron aquí, en particular para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por la fosfatidilinositol 3-cinasa.
Se hará referencia ahora con detalle a ciertas modalidades de la invención, los ejemplos de las cuales son ilustradas en las estructuras y fórmulas que se anexan. Aunque la invención será descrita en conjunción con las modalidades enumeradas, se entenderá que las mismas no están propuestas para limitar la invención a estas modalidades. Por el contrario, la invención está propuesta para cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan ser incluidos dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Un experto en el arte reconocerá muchos métodos y materiales semejantes o equivalentes a aquellos descritos aquí, los cuales podrían ser utilizados en la práctica de la presente invención. La presente invención no está limitada de ninguna manera a los métodos y materiales descritos . En el caso de que uno o más de la literatura incorporada, las patentes, y los materiales semejantes difieran de, o contradigan esta solicitud, incluyendo pero sin estar limitado a los términos definidos, el uso del término, las técnicas descritas, o semejante, esta solicitud es la que tiene el control.
El término "alquilo" como se utiliza aquí se refiere a un radical de hidrocarburos monovalente, de cadena lineal o ramificada, saturado, de uno a doce átomos de carbono (C1-C12) , en donde el radical alquilo puede estar sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más substituyentes descritos posteriormente. En otra modalidad, un radical alquilo es de uno a ocho átomos de carbono (Ci-C8) / o de uno a seis átomos de carbono (Ci-C6) . Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, " n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metilo-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metilo-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH(CH2CH3) 2) , 2 -metilo-2 -butilo ( -C (CH3) 2 CH2CH3) , 3-metilo-2-butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metilo-l-butilo (-CH2CH2CH(CH3) 2) , 2-metilo-l-butilo ( -CH2CH (CH3 ) CH2CH3) , 1-hexilo ( - CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2 -metilo-2 -pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3 ) , 3-raetilo-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metilo-2 -pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) , 3 -metilo-3-pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metilo-3 -pentilo ( -CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3 -dimetilo-2 -butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2) , 3, 3-dimetilo-2-butilo ( -CH (CH3) C (CH3) 3 , 1-heptilo, 1-octilo, y semejantes.
El término "alquileno" como se utiliza aquí se refiere a un radical de hidrocarburos divalente de cadena lineal o ramificada, saturado, de uno a doce átomos de carbono (Ci-C12) , en donde el radical alquileno puede estar sustituido opcionalmente independientemente con uno o más substituyentes descritos posteriormente. En otra modalidad, un radical alquileno es de uno a ocho átomos de carbono (Ci-C8) , o de uno a seis átomos de carbono (Ci-C6) . Los ejemplos de los grupos alquileno incluyen, pero no están limitados a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno ( -CH2CH2CH2- ) y semejantes.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburos monovalente, de cadena lineal o ramificada de dos a ocho átomos de carbono (C2-C8) , con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp!2 de carbono-carbono, en donde el radical alquenilo puede estar substituido opcionalmente de manera independiente con uno o más substituyentes descritos aquí e incluyen los radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z" . Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a etilenilo o vinilo (-CH=CH2) , alilo ( -CH2CH=CH2) , y semejantes.
El término "alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburos divalente, de cadena lineal o ramificada, de dos a ocho átomos de carbono (C2-C8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 de carbono-carbono en donde el radical alquenileno puede estar substituido opcionalmente de manera independiente con uno o más substituyentes descritos aquí, e incluye los radicales que tienen orientaciones "sis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z" . Los ejemplos incluyen pero no están limitados a etilenileno o vinilerio (-CH=CH-), alilo (-CH2CH=CH-) , y semejantes.
El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburos monovalente, de cadena lineal ramificada, de dos a ocho átomos de carbono (C2-C8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp de carbono-carbono en donde el radical alquinilo puede estar substituido opcionalmente de manera independiente con uno o más substituyentes descritos aquí. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a etinilo (-C=C-), propinilo (propargilo, CH2C=CH) , y semejantes.
El término "alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburos divalente, lineal o ramificado, de dos a ocho átomos de carbono (C2-C8) con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp de carbono-carbono, en donde el radical alquinileno puede estar substituido opcionalmente de manera independiente con uno o más substituyentes descritos aquí. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a etinileno (-C=C-), propinileno (propargileno, -CH2C=C-), y semejantes.
Los términos " carbociclo" , "carbociclilo" , "anillo carbociclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo saturado o parcialmente insaturado, no aromático, monovalente, que tiene 3 a 12 átomos de carbono (C3-Ci2) como un anillo monocícloco o 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos biciclicos que tienen siete a doce átomos pueden ser colocados, por ejemplo, como un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos biciclicos que tienen 9 o 10 átomos de carbono pueden ser colocados como un bicliclo [5,6] o [6,6], o como un sistema de unión con un puente tal como el biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano y bicliclo [3.2.2] nonano . Los ejemplos de los carbociclos monocíclicos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y semejantes.
"Arilo" significa un radical de hidrocarburos aromático monovalente, de 6-20 átomos de carbono (C6-C2o) derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un sistema de anillo aromático original. Algunos grupos de arilo están representados en las estructuras ejemplares como "Ar" . Arilo incluye radicales biciclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo insaturado parcialmente, saturado, o un anillo carbocíclico aromático. Los grupos de arilo típicos incluyen, pero no están limitados a, radicales derivados del benceno (fenilo) , bencenos substituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1, 2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetahedronaptilo y semejante. Los grupos arilo están substituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más substituyentes descritos aquí.
"Arileno" significa un radical de hidrocarburos aromático divalente, de 6-20 átomos de carbono (C6-C2o) derivado de la remoción de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono de un sistema de anillo aromático original. Algunos grupos de arileno están representados en las estructuras ejemplares como "Ar" . El arileno incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, . insaturado parcialmente, o un anillo carbocíclico aromático. Los grupos arileno típicos incluyen, pero no están limitados a, radicales derivados del benceno (fenileno) , bencenos substituidos, naftaleno, antraceno, bifenileno, indenileno, indanileno, 1,2-dihidronaftaleno, 1 , 2 , 3 , 4-tetahedronaftilo y semejantes. Los grupos arileno están substituidos independientemente de manera opcional con uno o más substituyentes descritos aquí.
Los términos "heterociclo" , "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" son utilizados intercambiablemente aquí y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces dentro del anillo) de 3 a aproximadamente 20 átomos del anillo. en los cuales al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, los átomos del anillo restante son C, en donde uno o más átomos del anillo están sustituidos independientemente de manera opcional con uno o más substituyentes descritos posteriormente. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3 a 7 elementos del anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de , O, P y S) o un biciclo que tiene 7 a 10 elementos del anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, 0, P y S) , por ejemplo: un sistemá de biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. Los heterociclos son descritos en Paquette, Leo A. ; Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamín, New York, 1968) , particularmente capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John iley & Sons, New York, 1950 hasta el presente) , particularmente volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc . (1960) 82: 5566. "Heterociclilo" también incluye los radicales en donde los radicales herociclilo son fusionados con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Los ejemplos de los anillos heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo , tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo , homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanol, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo , 3 -pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo , ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, irazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo azabiciclo [2.2.2 ] hexanilo, 3H-indolilo quinolizinilo y N-piridilo ureas. Las porciones de espiro también están incluidas dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en donde 2 átomos de carbono del anillo están substituidos con las porciones oxo (=0) son pirimidinonilo y 1 , 1 -dioxo-1iomorfolinilo . Los grupos heterociclo de aquí están substituidos independientemente con uno o más substituyentes descritos aquí .
El término "heteroarilo se refiere a un radical aromático monovalente de anillo de 5, 6 o 7 elementos, e incluye los sistemas -de anillo fusionado (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-20 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de los grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo por ejemplo, 2 -hidroxipiridinilo) , imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo por ejemplo 4 -hidroxipirimidinilo) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinino, indolilo, bencimidasolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo . Los grupos heteroarilo están substituidos independientemente de manera opcional con uno o más substituyentes descritos aquí .
Los grupos heterocliclo o heteroarilo pueden ser unidos al carbono (enlazados al carbono) o unidos al nitrógeno (enlazados al nitrógeno) en donde tal cosa sea posible. A manera de ejemplo y sin limitación, los heterociclos o heteroarilos unidos al carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , en la posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o triazol, en la posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, en la posición 2 o 3 de una aziridina, en la posición 2, 3 o 4 de un azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina .
A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos o heteroarilos unidos al nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina , 2 - imidazolina , 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2 -pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, bencimidazol , en la posición 2 de un isoindol, o insoindolina, en la posición 4 de una morfolina, y en la posición 9 de un carbazol o ß-carbolina .
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a un tratamiento tanto terapéutico como profiláctico o a medidas preventivas, en donde el objeto es prevenir o hacer más lenta (reducir) un cambio o trastorno fisiológico indeseable, tal como el desarrollo o la dispersión del cáncer. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados a, el alivio de los síntomas, la reducción de la extensión de la enfermedad, un estado estabilizado (es decir sin empeoramiento) de la enfermedad, el retardo o hacer lento el progreso de la enfermedad, la mejora o él alivio del estado de la enfermedad, y la remisión, (ya sea parcial o total) ya sea detectable o no detectable. El "tratamiento" también pueden significar la prolongación de la sobrevivencia cuando se compara con la sobrevivencia esperada si no se recibe el tratamiento. Aquellos con la necesidad del tratamiento incluyen aquellos que ya están diagnosticados con la condición o trastorno así como aquellos propensos a tener la condición o trastorno o aquellos en los cuales la condición o trastorno va a ser prevenido.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición, o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad condición o trastorno particular descrito aquí. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de las células del cáncer; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir hacer más lento hasta algún grado y preferiblemente detener) la infiltración de las células del cáncer en los órganos periféricos; inhibir (es decir hacer más lento hasta algún grado y preferiblemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, a algún grado el crecimiento del tumor; y/o para el alivio a algún grado de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En cuanto al grado en el que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o el exterminio de las células cancerígenas existentes, el mismo puede ser citostático o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede ser medida evaluando el tiempo para el progreso de la enfermedad (TTP, por sus siglas en inglés) y/o la determinación de la velocidad de la respüesta (RR, por sus siglas en inglés) .
"Trastorno inflamatorio" como se utiliza aquí puede referirse a cualquier enfermedad, trastorno, o síndrome en el cual una respuesta inflamatoria excesiva o no regulada conduce a síntomas inflamatorios excesivos, el daño del te ido del huésped, o la pérdida de la función del tejido. "Trastorno inflamatorio" también se refiere a un estado patológico mediado por el flujo de los leucocitos y/o la quimiotaxis de los neutrófilos.
"Inflamación" como se utiliza aquí se refiere a una respuesta protectora localizada, producida por la lesión o la destrucción de los tejidos, lo cual sirve para destruir, diluir, o encerrar (capturar) tanto a la gente que produce la lesión como al tejido lesionado. La inflamación esta asociada notablemente con el flujo de los leucocitos y/o con la quimiotaxis de los neutrófilos. La inflamación puede resultar de la infección con los organismos patógenos y los virus y de los medios no infecciosos tales como el trauma o la reperfusión después del infarto al miocardio o apoplejía, la respuesta inmunológica a un antígeno extraño y las respuestas autoinmunológicas . En consecuencia, los trastornos inflamatorios que son capaces de tratamiento con los compuestos de la fórmula I abarcan los trastornos asociados con las reacciones del sistema de defensa específico así como con las reacciones del sistema de defensa no específico. "Sistema de defensa específico" se refiere al componente del sistema inmunológico que reacciona con la presencia de agentes específicos. Los ejemplos de la inflamación que resulta de una respuesta del sistema de defensa específico incluyen la respuesta clásica a los antígenos extraños, enfermedades autoinmunológicas , y respuesta de hipersensibilidad retardo del tipo mediado por las células T. Las enfermedades inflamatorias crónicas, el rechazo de los tejidos y órganos trasplantados sólidos, por ejemplo los trasplantes de riñon y de la medula ósea, y las enfermedades de injerto contra húesped (GVHD, por sus siglas en inglés) , son ejemplos adicionales de las reacciones inflamatorias del sistema de defensa específico.
El término "sistema de defensa no específico" como se utiliza aquí, se refiere a los trastornos inflamatorios que son mediados por los leucocitos que son incapaces de memoria inmunológica (por ejemplo, los granulocitos y los macrófagos) . Los ejemplos de la inflamación que resulta, al menos en parte, de una reacción del sistema de defensa no específico, incluyen la inflamación asociada con las condiciones tales como el síndrome de tensión respiratoria en el adulto (aguda) (ARDS, por sus siglas en inglés) o los síndromes de las lesiones de los órganos múltiples; la lesión por reperfusión; la glomerulonefritis aguda; la artritis reactiva; la dermatosis con componentes inflamatorios agudos; la meningitis purulenta aguda u otros trastornos inflamatorios del sistema nervioso central tales como la apoplejía; lesión térmica; enfermedad inflamatoria del intestino; síndromes asociados con la transfusión de granulocitos ; y la toxicidad inducida por citocinas.
"Enfermadad autoinmunológica" como se utiliza aquí se refiere a cualquier tipo de trastornos en los cuales la lesión del tejido está asociada con las respuestas humorales o mediadas por la célula con respecto a los propios constituyentes del cuerpo.
"Enfermedad alérgica" como se utiliza aquí se refiere a cualesquiera síntomas, daño del tejido, o pérdida de la función del tejido que resulta de la alergia. "Enfermedad artrítica" como se utiliza aquí se refiere a cualquier enfermedad que está caracterizada por las lesiones inflamatorias de las articulaciones que se pueden atribuir a una variedad de etiologías. "Dermatitis" como se utiliza aquí se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que están cáracterizadas por la inflamación de la piel que se puede atribuir a una variedad de etiologías. "Rechazo del transplante" como se utiliza aquí se refiere a cualquier reacción inmunológica dirigida contra el tejido injertado, tales como órganos o células (por ejemplo De la médula ósea) , caracterizada por una pérdida de la función de los tejidos injertados y circundantes, el dolor, la hinchazón, la leucocitosis, y la trombocitopenia . Los métodos terepéuticos de la presente invención incluyen los métodos para el tratamiento de los trastornos asociados con la activación inflamatoria de las células.
"Activación inflamatoria de las células" se refiere a la inducción por un estímulo (incluyendo, pero sin estar limitado a, las citocinas, antígenos o auto-anticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la producción de mediadores solubles (incluyendo, pero sin estar limitado a las citocinas, radicales de oxígeno, enzimas, prostanoides , o aminas vasoactivas) , o a la expresión de las superficies de las células de nuevos números o números incrementados de mediadores (incluyendo, pero sin estar limitado a, los antígenos de histocompatibilidad mayor o a las moléculas de adhesión celular) en las células inflamatorias (incluyendo, pero sin estar limitado a los monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (es decir, los leucocitos polimorfonucleares tales como los neutrófilos, basófilos, y eosinófilos) , mastocitos, células dendríticas, células de Langerhans, y células endoteliales) . Se apreciará por la persona experta en el arte que la activación de uno o una combinación de estos fenotipos en estas células puede contribuir al inicio, perpetuación o exacerbación de un trastorno inflamatorio.
El término "NSAID" , por sus siglas en inglés es un acrónimo de "fármaco antiinflamatorio no esteroidal" y es un agente terapéutico con actividad antipirética (reductora de una temperatura elevada del cuerpo y del alivió del dolor sin alterar la conciencia) y, en dosis más elevadas, con efectos antiinflamatorios (reductores de la inflamación) . El término "no esteroidal" es utilizado para distinguir estos fármacos de los esteroides, los cuales (entre una amplia gama de otros efectos) tienen una acción antiinflamatoria, depresora de los eicosanoides , semejante. Como analgésicos, los NSAID son inusuales en que los mismos son nonarcóticos . Los NSAID incluyen la aspirina, ibuprofeno, y naproxeno. Los NSAID están indicados usualmente para el tratamiento de las condiciones agudas o crónicas en donde están presentes el dolor y la inflamación. Los NSAID están indicados generalmente para el alivio sintomático de las siguientes condiciones: artritis reumatoide, osteoartritis , artropatías inflamatorias (por ejemplo, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota aguda, dismenorrea, dolor de los huesos metastáticos , dolor de cabeza y migraña, dolor post-operativo, dolor leve a moderado debido a la inflamación y a la lesión de , los te idos, pirexia, cólicos del Íleon y renales. La mayoría de los NSAID actúan como inhibidores no selectivos de la enzima ciclooxigenasa, inhibiendo las isoenzimas tanto de ciclooxigenasa-1 (COX-1) como de ciclooxigenasa-2 (COX-2) . La ciclooxigenasa cataliza la formación de las prostaglandinas y del tromboxano del ácido araquidónico (derivado por si mismo de la bicapa de fosfolípidos celulares por la fosfolipasa A2) . Las prostaglandinas actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en el proceso de inflamación.- Los inhibidores de COX-2 incluyen celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, rofecoxib, y valdecoxib.
Los términos "cánceres" se refieren a, o describen la condición fisiológica en los mamíferos que está caracterizada típicamente por el crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos del cáncer incluyen, pero no están limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o malignidades linfoides. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen el cáncer de las células escamosas (por ejemplo, el cáncer de las células escamosas epiteliales) , el cáncer del pulmón incluyendo el cáncer del pulmón de células pequeñas, el cáncer del pulmón de células no pequeñas ( "NSCLC" , por sus siglas en inglés), adenocarcinoma del pulmón y del carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o del estómago incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de los ovarios, cáncer del hígado, cáncer de la vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer del colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o del útero, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer renal o del riñon, cáncer de la próstata, cáncer vulvar, cáncer de la tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, asi como el cáncer de la cabeza y el cuello.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, sin importar el mecanismo de acción. Las clases de los agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no están limitados a: agentes de alquilación, antimetabolitos , alcaloides de plantas venenosas de espigas, antibióticos citotóxicos-antitumorales , inhibidores de la topoisomerasa , anticuerpos, fotosensibilizadores, e inhibidores de la cinasa. Los agentes quimioterapéuticos incluyen los compuestos utilizados en la terapia "objetivo" y la quimioterapia convencional. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen: erlotinib (TARCEVAC®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis) , 5-FU ( fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CAS No. 51-21-8), gemcitabina (GEMZARC®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatinum (II), CAS No. 15663-27-1), carboplatino (CAS No. 41575-94-4), paclitaxcl (TAXOL® Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech) , temozolomida (4 -metilo-5 -oxo-2 , 3 , 4 , 6 , 8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2 , 7 , 9-trieno- 9-carboxamida, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR® , TEMODAL® Schering Plough) , tamoxifeno ( (Z) -2- [4- (1, 2-dipenilbut-l-enilo) fenoxi-?,?-dimetiletanaraina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, y doxorrubicina (ADRIAMYCIN®, Akti-l/2, HPPD, y rapamicina.
Más ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi) , bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm. ) , sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer) , letrozol (FEMARA®, Novartis) , mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de.MEK, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca) , SF-1126 (inhibidor de P13K, Semafore Pharmaceuticals) , BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis) ,. fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , leucovorina (ácido folínico) , rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth) , lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline) , lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca) , irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer) , tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson) , ABRAXANE™ (libre de Cremophor) , formulaciones de nanopartículas diseñadas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 11), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline) , canfosfamida (TELCYTA®, Telik) , tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®) , NEOSAR® ) ; los sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etiliniminas y metilamilaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida , trietilenotiofosforamida y trimetilomelamina ; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona) ; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético de topotecano) briostatina; calistatina ; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; cripto icinas (par icularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos de, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina ; pancratistatina ; una sarcodictina ; espongistatina ; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida ( estramustina, ifosfamida, mecloretamida, clorhidrato del óxico de mecloretamida , melfalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida , mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina , fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina ; antibióticos tales como los antibióticos de énediina (por ejemplo, calicheamicina , cal icheamicina gamma II, calicheamicina omega II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl . (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos , tales como clodrbnato ; una esperamicina ; así como el cromóforo de neocarzinostatina y los cromóforos antibióticos de la cromoproteína de enediina relacionados), aclacinomisinas , actinomicina , antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomacina, carabicina, carminomicina , carzinofilina , cromomicinas , dactinomicina , daunorrubicina , detorrubicina , 6-diazo-5-oxo^L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina , 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina) , epirrubicina , esorrubicina , idarrubicina , nemorrubicina , marcelomicina , mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina , olivomicinas , peplomicina, porfiromicina , puromicina, quelamicina, rodorrubicina , estreptonigrina, estreptozocina , tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina ; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina , trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6 -mercaptopurina, tiamipriria, tioguanina; análogos de pirimidina tales como añcitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina , doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgenos tales como calusterona, propionato de dromostanolóna , epitiostanol , mepitiostano, testolactona ; antiadrenales tales como aminoglutetimida , mitotano, trilostano; un rellenador de ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevul ínico ; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; domecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptino; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea ; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina ; fenamet; pirarrubicina ; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida ; procarbazina ; complejo del polisacárido (PSK®) (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio ; ácido tenuazónico; triaziquona; 2 , 2 ' , 2 " - triclorotrietilamina ; triclorotecenos (especialmente la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina ; mitobronitol ; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida ; tiotepa; 6-tioguanida; mercaptopurina ; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino ; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorrelbina (NAVELBINE®) ; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina ,- capecitabina (XELODA® , Roche) ; ibandronato; CPT-11; inhibidor RFS 2000 de la topoisomerasa ; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como el ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados aceptados farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores.
También están incluidos en la definición del "agente quimioterapéutico" : (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de las hormonas sobre los tumores tales como los antiandrógenos y los moduladores del receptor del estrógeno selectivos (SERMs) , incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno) , raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifina) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas adrenales tales como, por ejemplo, 4 (5) -imidazoles, aminoglutetimida, EGASE® (acetato de megestrol) , AROMASIN® (exemestano; Pfizer) , . formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol) , FEMARA® (letrozol; Novartis) , y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca) ; (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida , leuprolida, y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de citosina del nucleósido de 1 , 3 -dioxolano) ; (iv) los inhibidores de la proteína cinasa tales como los inhibidores de MEK (WO 2007/044515); (v) los inhibidores de la cinasa del lípido; (vi) oligonucleotidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de los genes en las rutas de señalización implicadas en la proliferación de las células aberrantes, por ejemplo, PKC-alpha, Raf y H-Ras, tales como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como los inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) y los inhibidores de la expresión HER2 ; (viii) vacunas tales como las vacunas de terapia genética, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®;- PROLEUKIN® rIL-2; (ix) inhibidores de la topoisomerasa I tales como LURTOTECA ®; ABARELIX® rmRH; (x) agentes antiangiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; (xi) agentes de alquilación tales como VNP-40101M o cloretizina, oxaliplatino (US 4169846, WO 03/24978m WO 03/04505), glufosfamida, mafosfamida, etofos (US 5041424) , prednimustina ; treosulfano; busulfano; irofluveno (acilfulveno) ; penclomedina; pirazoloacridina (PD-115934) ; 06 -bencilguanina ; decitabina (5-aza-2 -desoxicitidina) , brostalicina, mitomicina C (MitoExtra) , TLK-286 (TELCYTA™) , temozolomida, trabectedina (US 5478932), AP-5280 (una formulación de Platinato de Cisplatino) , porfiromicina, y clearazida (mecloretamina) ; (xii) agentes quelantes incluyendo tetratiomolibdato (WO 01/60814), RP-697, T8 .66 quimérico (cT84.66), gadofosveset (VASOVIST™) , deferoxamina, y bleomicina opcionalmente en combinación con electroporación; (xiii) vacunas anticáncer incluyendo AVICINE™ (Tetrahedron Lett . 26:2269-70 (1974)), oregovomab (OVAREX™) , THERATÓPE™ (STn-KLH) , vacunas contra el Melanoma, series GI-4000 (GI-4014, GI-4015, y GI-4016) , dirigidas a las mutaciones en la proteína Ras, Glio Vax-1, MelaVax, Advexin™ o INGN-201 (WO 95/12660), Sig/E7/LAMP- 1 , HPV-16 E7 de codificación, la vacuna de MAGE-3 o M3TK (WO 94/05304), HER-2VAX, ACTIVE que estimula las células T específicas para los tumores, una vacuna contra el cáncer de GM-CSF, ICT-107 ( ImmunoCellular Therapeutics) , y vacunas a base de Listeria monocitogenes ; y las sales, los ácidos y los derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores .
También están incluidos en la definición del "agente quimioterapéutico" los anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath) , bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; cetuximab (ERBITUX® Imclone) ; paniturmumab (VECTIBIX®) , Amgen) , rituximab (RITUXAN®) , Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech) , tositumomab (Bexxar, Corixia) , y el conjugado del fármaco del anticuerpo, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth) .
Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial como agentes quimioterapéuticos en combinación con los inhibidores de PI3K de la invención incluyen: alemtuzumab, apoliz mab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizuraab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzuraab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexrlizumab, rali izumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetano, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab .
Un "metabolito" es un producto producido por medio del metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico o una sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden ser identificados utilizando las técnicas de rutina conocidas en el arte y sus actividades determinadas utilizando las pruebas tales como aquellas descritas aquí. Tales productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática, y semejantes, del compuesto administrado. En consecuencia la invención incluye los metabolitos de los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para dar un producto metabólico del mismo.
El término "inserto del empaque" es utilizado para referirse a las instrucciones incluidas de la manera acostumbrada en los empaques comerciales de los productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, el uso, la dosificación, la administración, las contraindicaciones y/o los avisos que se refieren al uso de tales productos terapéuticos.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de la incapacidad de superposición del socio de la imagen al espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden superponer sobre su socio de la imagen al espejo.
El término "esteroisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto al arreglo de los átomos o grupos en el espacio.
"Diasteréomero" se refiere a un estéroisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes al espejo entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas como por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de los diastereómeros pueden separarse bajo proceso analíticos de alta resolución tales como la electrofóresis y la cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos esteroisómeros de un compuesto que son imágenes que no se pueden superponer entre sí.
Las definiciones estereoquímicas y las convenciones utilizadas aquí son seguidas generalmente de S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y ilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas . Esta propuesto que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo pero sin estar limitado a, los diastereómeros, enantiómeros y atro isomeros , así como las mezclas de los mismos tales como las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Existen muchos compuestos orgánicos en las formas ópticamente activas, es decir, las mismas tienen la capacidad de girar en el plano de la luz polarizada por el plano. En ía descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, son utilizados para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) son empleados para designar la señal de rotación de la luz polarizada por el plano por el compuesto, con (-) o 1 que significa que el compuesto es levorrotatorio . Un compuesto que tiene un prefijo de (+) o d es dextrorrotatorio . Para una estructura química dada, estos esteroisómeros son idénticos excepto que los mismos son imágenes al espejo entre sí. Un esteroisómero específico también puede ser referido como un enantiómero y una mezcla de tales isómeros frecuentemente es llamada una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de los enantiómeros es referida como una mezcla racémica o una racemato, que pueden ocurrir en donde no haya existido una estereoselección o estereoespecificidad en la reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma táutomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que no se pueden convertir por medio de una barrera de energía baja. Por ejemplo, los tautómeros del protón (también conocidos como los tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por medio de la migración de un protón, tales como el ceto-enol y las isomerizaciónes de imina-imina. Los tautómeros de la valencia incluyen interconversiones por la reorganización de algunos de los electrones de unión.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, se refiere a las sales orgánicas e inorgánicas aceptables farmacéuticamente de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, pero no están limitadas, a las sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato> ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (es decir, el 1, 1' -metileno-bis (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Una sal f rmacéuticamente aceptable puede involucrar la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de sucinato u otro contra ion. El contra ion puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga del compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado .en su estructura. Los casos en donde los átomos múltiples cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener contra iones múltiples. Por consiguiente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contra iones .
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable, deseada, puede ser preparada por cualquier método adecuado disponible en el arte, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y semejantes, o con un ácido orgánico tal como el ácido acético, ácido trifluroacético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como el ácido glucurónico o el ácido galacturónico, un alfa hidroxiácido tal como el ácido cítrico o el ácido tartárico, un aminoácido tal como el ácido aspártico o el ácido glutámico, un ácido aromático, tal como el ácido benzoico o el ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como el ácido p-toluenosulfónico p el ácido etanosulfónico, o semejantes.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede ser preparada por cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánic tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, o semejantes. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen pero no están limitadas a las sales orgánicas derivadas de los aminoácidos, tales como la glicina y la arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias, y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y las sales inorgánicas derivadas del sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química o toxicológicamente , con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que es tratado con la misma.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención. Los ejemplos de los solventes que forman los solvatos incluyen pero no están limitados a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
Los términos "compuesto de la invención" , y "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la fórmula I" incluyen los compuestos de la fórmula I y los estereoisómeros , los isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, y las sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Cualquier fórmula dada aquí esta propuesta para representar los compuestos que tienen las estructuras mostradas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada aquí pueden tener centros asimétricos y pueden existir por lo tanto en diferentes formas enantioméricas . Si al menos un átomo de carbono asimétrico esta presente en un compuesto de la fórmula I, tal compuesto puede existir en la forma ópticamente activa o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de una mezcla racémica. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. Por consiguiente, cualquier fórmula dada aquí esta propuesta para representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas, y las mezclas de los mismos. Ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, los isómeros cis y trans) , los tautómeros, o los atropisómeros .
Cualquier fórmula dada aquí también esta propuesta para representar los hidratos, solvatos, y polimorfos de tales compuestos, y las mezclas de los mismos.
Cualquier fórmula dada aquí también ésta propuesta para representar las formas no etiquetadas así como las formas etiquetadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos etiquetados isotópicamente tienen las estructuras mostradas por las fórmulas dadas aquí excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de los isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H (deuterio) , 3H (tritio) , 11C, 13C, 14C, 15N, 31P, 32P, .sup.l8F, 35S, 36CI, 1251 respectivamente. Varios compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como 3H, 13C, y 14C son incorporados. Tales compuestos etiquetados isotópicamente son útiles en los estudios metabólicos, los estudios cinéticos de la reacción, las técnicas de detección o formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o la tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT, por sus siglas en inglés) incluyendo los ensayos de distribución en el tejido del sustrato o del fármaco, o en el tratamiento radioactivo de los paciente. En particular, un compuesto 18F o etiquetado puede ser preferido particularmente para los estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con los isótopos más pesados tales como el deuterio pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la estabilidad metabólica más grande, por ejemplo incrementada en los requerimientos de dosificación reducida o de vida media. Los compuestos etiquetados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos pueden ser preparados generalmente llevando a cabo los procesos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritas posteriormente por la sustitución de un reactivo etiquetado isotópicamente disponible fácilmente por un reactivo etiquetado no-isotópicamente. Además, la sustitución con los isótopos más pesados, particularmente el deuterio (es decir, 2H o D) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la estabilidad metabólica más grande, por ejemplo los requerimientos reducidos o de la vida media, in vivo, incrementados, o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto está considerado como un sustituyente en el compuesto de la fórmula (I) . La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede ser definido por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza aquí, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isotópico específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporación del deuterio en cada átomo de deuterio designado) al menos 4000 (60% de incorporación del deuterio) , al menos 4500 (67.5% de incorporación del deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación del deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación del deuterio) , al menos 6000 (90% de incorporación del deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación del deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación del deuterio) , al menos 6600 (99% de incorporación del deuterio) , o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación del deuterio) . En los compuestos de esta invención cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular se entiende que representa cualquier isótopo estable de este átomo. A menos que se establezca de otra manera, cualquier posición está designada específicamente como "H" o "hidrógeno" , la posición se entiende que tiene hidrógeno en su composición isotópica abundante natural. En consecuencia, en los compuestos de esta invención cualquier átomo designado específicamente como un deuterio (D) se entiende que representa deuterio, por ejemplo en los intervalos dados anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I incluyen los compuestos que tienen la fórmula: y los esteroisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, N(R)2, OR2, SR2, SOR2, S02R2, S02N(R2)2, alquilo de Ci-C12, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo de C6-C2o/ carbociclilo de C3-Ci2, heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo, hetoroarilo con 5 a 20 átomos del anillo, - (alquileno de Ci-Ci2) - (carbociclilo de C3-Ci2) , - (alquileno de Cx-Ci2) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de Ci-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de Ci-Ci2) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (carbociclilo de C3-Ci2) , -(alquileno de Ci-Ci2) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) -C (=0) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), - (alquileno de Ci-Ci2) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de Ci-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (alquilo de Ci-C12) , - (alquileno de C1-C12) - (arilo de C6-C20) - (alquilo de Cx-Ci2) , - (alquileno de Ci-C12) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) - (alquilo de Cx-Ci2) , -(alquileno de Ci-Ci2) -C (=0) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de Ci-Ci2) -N (R2) 2 , -(alquileno de Ci-C12) -NR2C(=0)R2, - (alquileno de C1-C12) -NR2- (alquilo de C1-C12) , - (alquileno de C1-C12) -N (alquilo de C1-C12) (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de C1-C12) -NR2- (alquileno de Ci-C12) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de C1-C12) -NR2- (alquileno de C1-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de Ci-C12) -NR2- (alquileno de QL-C^) -NHC (=0) -(heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de C1-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) -N- (alquilo de Ci-Ci2)R2, -(alquileno de C1-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (alquilo de C1-C12) -N- (alquilo de Cx-C^R2, - (alquileno de C1-C12) -NR2- (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (alquenileno de C2-Ci2) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (alquilo de Ci-Cia) , -NR2- (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), -C (=0) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), y -C (=0) - (alquilo de C1-C12) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilq, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están substituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)2, CH (OH) CH (CH3) 2 , -C(CH3) 2CH2OH, -CH2cH2S02CH3, -CN, -CF3/ -CHF2, -C02H, COCH3, -C02CH3, -C(CH3)2C02CH3, -C02C(CH3)3, -COCH (OH) CH3 , -COCH(CH3)2í -CONH2, -CONHCH3 -CON(CH3)2/ -C (CH3) 2CONH2 , -N02, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, NHCOCH3, -N (CH3) COCH3 , -NHS(0)2CH3, -N(CH3) C (CH3) 2CONH2, -N (CH3) CH2CH2S (O) 2CH3 , =0, -OH, -OCH3í -S(0)2N(CH3)2) -SCH3, -CH2OCH3, -S(0)2CH3, ciclopropilo, oxetanilo y morfolino; R2 y R4 son seleccionadas independientemente de alquilo de Ci - Ci2 , alquenilo C -C8, alquinilo C2-C8, -heterociclo con 3 a 20 átomos del anillo, carbociclilo de C3 - C12 r . (alquileno de C1- C12 ) . (carbociclilo de C3 - Ci2) , - (alquileno de Ci-Ci2 ) - (herociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), .(alquileno de Ci-Ci2 ) -C (=0) - (herociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de Ci - C12 ) - (ariló de C6 - C20 ) y -(alquileno de Ci - Ci2 ) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, COC(CH3)3, -C0CF3, -CH2CF3, -C02CH3, -C0NH2, -C0NHCH3, -C0N(CH3)2, -N02, -NH2 , -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -0CH3, -0CH2CH3, -OCH(CH3)2, S (Ó) 2N (CH3) 2 , -SCH3, -CH20CH3, y -S(0)2CH3; R3 se selecciona de arilo de C6 - C2o / heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo y heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo, cada uno de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3, CH2CF3, -CF2CH3, -CH20H, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3) OCH3, -C02H, -CONH2, -CON(CH3)2, -N02, -NH2 , -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC (=0) NHCH3 , -NHC (=0)NHCH2CH3, -S(0)2CH3( ciclopropilo, pirrolidin-l-ilo, 3-metoxiazetidin-l-ilo, y azetidin-l-ilo; R5 se selecciona de H, alquilo de C1 - C12 , alquenilo de C -C8, alquinilo de C2-C8, - (alquileno de Cx-C]^) -(carbociclilo C3 - Ci2 ) , -(alquenilo de C1 - C12 )- (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), -(alquenilo de C1 - C12 ) C (=0) -(heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), -(alquenilo de Ci - C12 ) - (arilo C6 - C2o ) , y -(alquenilo de C1 - C12 ) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH20H, -CN, -CF3, -C02H, -C0CH3, -C02CH3, -C0NH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -N02, -NH2/ -NHCH3, -NHC0CH3 , NHS(0)2CH3, -OH, -0CH3, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S(0)2CH3; y n es 0 o 1.
Además se da a entender que cada modalidad que cada modalidad que se refiere a un residuo específico R1, R2, R3, R4 y R5, como se describen aquí, pueden ser combinados con cualquier otra modalidad que se refiere a otro residuo R1, R2, R3, R4 como se describen aquí.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R1. se selecciona de las estructuras En donde la línea ondulada indica el sitio de fij ación .
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: -alquilo de Ci-C12l - (alquenilo : de C1-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo); - (alquileno de C1-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) -(heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo);, y -C(=0)-heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo; en donde el alquilo, alquileno y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, · -CH2CH(CH3)2í -CH20H, CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH (OH) CH (CH3) 2, -C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2S02CH3, -C , CF3, -CHF2, -C02H, -COCH3, -C02CH3, -C(CH3) 2C02CH3( -C02C(CH3)3, -COCH(OH) CH3, -COCH(CH3)2, -CONH2 -CONHCH3, -C0N(CH3)2, -C(CH3)2CONH2) -NO2, -NH2, NHCH3 , -N(CH3) 2, -NHCOCH3, -N(CH3) COCH3, -NHS(0)2CH3, -N (CH3) C (CH3) 2C0NH2 , N(CH3)CH2CH2S(0)2CH3/ =0, -OH, -0CH3, -S (0) 2N (CH3) 2 , -SCH3, -CH20CH3, -S(0)2CH3, ciclopropilo, oxetanilo, y morfolino.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: -CH20H, en donde la línea ondulada indica el sitio f ij ac ión .
Las modalidades ejemplares de los compuestos de fórmula I incluyen en donde R1 se seleccione del grupo consiste de: -CH2OH, en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R1 es en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R1 se selecciona del grupo que ' consiste de: H, OR2, SR2, alquilo de C1 - C12 , carbociclilo de C3- C12 , heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo, - (alquileno de C1 - C12 ) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) ; -(alquileno de C - Ci2 ) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) ; - (alquileno de Ci - C^ ) -NR2- (alquilo de Cx - C^ ) ; heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo; -(alquileno de C1 - C12 ) -NR2C (=0) R2, y N(R2)2, en donde R2 es como se definió anteriormente y el alquilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl , Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, CH(CH3)2, -CH20H, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, CH2CH2S02CH3 , -CN, -CF3í -CHF2, -C02H, -COCH3, -C02CH3, -C(CH3) 2C02CH3f C02C(CH3)3, -COCH (OH) CH3 , -COCH(CH3)2, -C0NH2, -C0NHCH3, -CON(CH3)2, C (CH3) 2C0NH2, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N (CH3 ) COCH3 , NHS(0)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3í =0, -OH, -OCH3, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(0)2CH3, ciclopropilo , oxetanilo, y morfolino.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CHF2, -N(CH2-CH3)2, -N(CH3)2, -C(CH3)2OH, -C (CH3) 2OCH3 , -CH2-NH-COC (CH3) 3, CH2-NH-COCH(CH3) 2, -CH2-NCH3-CH2C (CH3 ) 20H, -SCH(CH3)2, -OCH3, -OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3 -OCH2CF3, -NCH3CH (CH3) 2 , y ciclopropilo, en. donde las líneas onduladas indican el ciclo de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R1 se seleccione del grupo que consiste de: -CH2-NCH3-CH2C (CH3) 20H, en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de la fórmula I incluyen en donde R2 o R4 son independientemente alquilo de Ci-Ci2 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C02H, -C0CH3, -C02CH3, -CONH2 -C0NHCH3, CON(CH3)2, -N02/ -NH2 , -NHCH3 , -NHC0CH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -OCH3, S (O) 2N (CH3) 2 , -SCH3, -CH2OCH3, y -S(0)2CH3.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R2 o R4 son independientemente CH3 o R2 y R4 son cada uno H.
En los casos en donde más de uno de R2, cada uno de R2 puede ser seleccionado independientemente del otro de modo que sean idénticos o diferentes.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R2 o R4 es independientemente alquilo de Ci-C12, ciclopropilo, OR2 o Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R5 es H y n es 1.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde n es 0.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo o heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo, los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: F, Cl , Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3/ -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH (CH3) OCH3 , -C02H, -CONH2, -CON(CH3)2, -N02, -NH2í -NHCH3í -N(CH3)2, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC(=0)NHCH3, -NHC (=0) NHCH2CH3, -S(0)2CH3( ciclopropilo, pirrolidin-l-ilo, 3-metoxiazetidin-l-ilo, y azctidin- 1- ilo .
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo, cada uno de los cuales está sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: F, Cl , Br, I, -CH3, -CH2CH3/ -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, CH(CH3)OCH3< -C02Hf -CONH2í -CON(CH3)2, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC ( =0) NHCH3 , -NHC (=0) HCH2CH3 , -S(0)2CH3f ciclopropilo , pirrolidin-l-ilo, 3-metoxiazetidin-l-ilo, y azetidin-l-ilo.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: En donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fij ación .
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fij ació .
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo sustituido con -NH2.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo sustituidso con -NH2, en donde el heteroarilo es pirimidina.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: cada uno de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o m s grupos seleccionados independientemente de: F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3/ -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2/ -C(CH3)3í -CH2OCH3í -CHF2< -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C (CH3 ) 2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH, -CH2CH (OH) CH3 , -CH2CH (0CH3 ) CH3 , -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH (CH2CH3) F, -C(CH2CH3) 2F, -C02H, -C0NH2/ -CON (CH2CH3) 2 , -COCH3, -CON(CH3)2, -N02; -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHC0CH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(0)2CH3, -N (CH3) S (O) 2CH3, =0, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 0CH(CH3)2, -SH, -NHC ( =0) NHCH3 , -NHC (=0) NHCH2CH3 , -S(0)CH3í -S(0)CH2CH3í -S(0)2CH3, -S(0)2NH2, -S(0)2NHCH3, - S (O) 2N (CH3 ) 2 , -CH2S (O) 2CH3 , y un grupo seleccionado de: Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado de piridilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, tienilo, triazolilo, y tetrazolilo.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es un heterociclilo bicíclico fusionado, enlazado al carbono, con 3 a 20 átomos del anillo o heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo seleccionado de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 se selecciona de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación y R se selecciona de F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -C02H, -CONH2, -CON(CH3)2í -N02í -NH2, -NHCH3 , -NHCOCH3 , -OH, -0CH3, -SH, -NHC(-0)NHCH3, -NHC ( -O) NHCH2CH3 , y -S. (0)2CH3.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es un heterociclilo bicíclico fusionado, enlazado al carbono, con 3 a 20 átomos del anillo o heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo, seleccionados de: en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación.
Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula I incluyen en donde R3 es H-indazol-4-ilo y n es 0.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula I incluyen los compuestos que tienen la fórmula: y los estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo de Ci-Ci2, alquenilo C2-Ce, alquinilo de C2-C8, arilo de C6 a C2o, carbociclilo C3-Ci2, ; heterociclilo de C2-C2o/ heteroarilo de Ci-C2o, - (alquileno de C1-C12) -(carbociclilo de C3-C12) , - (alquileno de C1-C12) -(heterociclilo de C2-C2o) / - (alquileno de C1-C12) - (heterociclilo de C2-C20) - (heterociclilo de C2-C20) , -(alquileno de C1-C12) - (heterociclilo de C2-C2o) - (carbociclilo C3-C12) , -(alquileno de C1-C12) - (heterociclilo de C2-C20) -C (=0) - (heterociclilo de C2-C2o) / -(alquileno de C1-C12) -(heteroarilo de C1-C20) / - (alquileno de C1-C12) - (heterociclilo de C2-C2o) - (alquilo de Ci-Ci2) , -(alquileno de Ci-Ci2) - (arilo C6-C2o) - (alquilo de C1-C12) , - (alquileno de C1-C12) - (heteroarilo de C1-C20) - (alquilo de C1-C12) , -(alquileno de Ci-Ci2) -C (=0) -(heterociclilo de C2-C2) , -(alquileno dé Ci-Ci2) -NHR2, -(alquileno de Ci-C12) -NR2- (alquilo de C1-C12) , -(alquileno de C1-C12) -N (alquilo de Cx-C12) - (heterociclilo de C2-C20) , - (alquileno de Ci-C12) -NR2 - (alquileno de Cx-C12) - (heteroarilo de C1-C20) , -(alquileno de Ci-C12) -NR2- (alquileno de C1-C12) - (heterociclilo de C2-C20) , - (alquileno dé C1-C12) -NR2- (alquileno de C1-C12) -NHC (=0) - (heteroarilo de Ci-C20) , -(alquileno de Cx-C12) - (heterociclilo de C2-C2o) -N (alquilo de C!-C12)R2, -(alquileno de C1-C12) - (heterociclilo de C2-C20) - (alquilo de d-C^) -N (alquilo de Ci-Ci2)R2, -(alquileno de Ci-C12) -NR2- (heterociclilo de C2-C20) , - (alquenileno de C1-C12) - (heterociclilo de Ci-C20) , -NR2- (heterociclilo de C2-C20) , -C(=0) - (heterociclilo de C2-C20) , y -C (=0) - (alquilo de C1-C12) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterocicliclo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3( -CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH (OH) CH (CH3) 2 , -C(CH3)2CH2OH, CH2CH2S02CH3, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, -C02CH3( -C02C(CH3)3, -COCH(OH) CH3í CONH2 , -CONHCH3í -CON(CH3)2, -C(CH3) 2CONH2, -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3) COCH3, -NHS(0)2CH3, -N (CH3) C (CH3) 2CONH2 , N(CH3)CH2CH2S(0)2CH3, =0, -OH, -OCH3 , -S (O) 2N (CH3) 2 , -SCH3, -CH2OCH3, -S(0)2CH3, ciclopropilo, oxetanilo, y morfolino; R2 y R4 son seleccionados independientemente de H, alquilo de Ci-Ci2, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8( (alquileno de Ci-C12) - (carbociclilo de C3-Ci2) , - (alquileno de Ci-C12) - (heterociclilo de C2-C20) , -(alquileno de Cx-C12) -C= (O) - (heterociclilo de C2-C20) ) , -(alquileno de C1-C12) )- (arilo de C6-C20) , y - (alquileno de Ci-C12) - (heteroarilo de Ci-C20) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, 'carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C02H, -C0CH3, -COC(CH3)3, -C0CF3, -CH2CF3, -CÓ2CH3, -C0NH2, -C0NHCH3, -CON(CH3)2, -N02, -NH2 , -NHCH3 , -NHC0CH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -OCH3, S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S(0)2CH3; R3 se selecciona de arilo de C6-C20, heterociclilo de C2-C20 y heteroarilo de Ci-C20, cada uno de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C02OH, -C02H, -CONH2, -CON(CH3)2, -N02, -NH2, -NHCH3í -NHCOCH3( -OH, -OCH3í -SH, -NHC(=0)NHCH3, -NHC (=0) NHCH2CH3 , y -S(0)2CH3; R5 se selecciona de H, alquilo de Cx-C^, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, (alquilen© de Ci-Ci2) - (carbociclilo de C3-CX2) , - (alquileno de Ci-Ci2) - (heterociclilo de C2-C20) , -(alquileno de Ci-Ci2) ) -C= (0) - (heterociclilo de C2-C2o) - (alquileno de Cx-C^) ) - (arilo de C6-C20) , y - (alquileno de Ci-Ci2) - (heteroarilo de Ca-C20) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl , Br, I, -CH3, -CH20H, -CN, -CF3, -C02H, -C0CH3, -C02CH3, -C0NH2, -C0NHCH3, -C0N(CH3)2, -N02, -NH2, -NHCH3, -NHC0CH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -0CH3, -S (0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S(0)2CH3; y n es 0 o 1.
Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en formas estereoisoméricas diferentes. Esta propuesto que todas las formas estereoisoméricas del compuesto de la invención, incluyendo pero sin estar limitado a, los diasteréomeros , enantiomeros y atropisóméros , así como las mezclas de los mismos tales como las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula I incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, las formas cis y trans, así como las mezclas de los mismos, están abarcadas dentro del alcance de la invención. Ambos de los isómeros de la posición, únicos y la mezcla de los isómeros posicionales también están dentro del alcance de la presente invención.
En las estructuras mostradas aquí, en donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no está especificada, entonces la totalidad de los estereoisómeros están contemplados e incluidos como los compuestos de la invención. En donde la estereoquímica está especificada por una cuña sólida o un línea de trazos interrumpidos que representan una configuración particular, entonces este estereoisómero está especificado y definido así.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en las formas no solvatadas así como solvatadas con los solventes farmacéuticamente aceptables tales como el agua, etanol, y semejantes, y está propuesto que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas .
Los compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas tautoméricas , y la totalidad de tales formas están abarcadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a los isómeros estructurales de diferentes energías interconvertibles por medio de la barrera de energía baja. Por ejemplo, los tautómeros del protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen la interconversión por medio de la migración de un protón, tales como el ceto-enol y las isomerizaciones de imina-enamina .
Los tautómeros de la valencia incluyen las interconversiones por la reorganización de algunos de los electrones de unión.
La presente invención también abarca los compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención los cuales son idénticos a aquellos descritos aquí, pero el hecho de que uno o más átomos estén reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular específico, están contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro e yodo, tales como 2H, 3H, "C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl , 1 3I y 125I . Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en el tejido del compuesto y/o del sustrato. Los isótopos de (3H) tritiatados y de carbono-14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además la sustitución con los isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la estabilidad metabólica más grande (por ejemplo, incrementada en los requerimientos de la vida media in-vivo o de dosificación reducida) , y por consiguiente pueden ser preferidas en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como 150, 13N, 1C y 18F son utilizados para los estudios de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención pueden ser preparados generalmente por los siguientes proceso análogos a aquellos descritos en los esquemas de reacción y/o en los ejemplos descritos anteriormente, por la sustitución de un reactivo, etiquetado isotópicamente para un reactivo etiquetado no isotópicamente.
Las eficacias relativas de los compuestos de la fórmula I como inhibidores de la actividad de la enzima (u otra actividad biológica) pueden ser establecidos por la determinación de las concentraciones en las cuales cada compuesto inhibe la actividad a un grado predefinido y luego comparando los resultados. Típicamente, la determinación preferida es la concentración que inhibe 50% de la actividad en un ensayo bioquímico es decir, la concentración inhibidora al 50% o "IC50" . La determinación de los valores de ICS0 pueden ser efectuados utilizando las técnicas convencionales conocidas en el arte. En general, una IC50 puede ser determinada por la medición de la actividad de una enzima dada en la presencia de un intervalo de concentraciones del inhibidor bajo estudio. Los valores obtenidos experimentalmente de la actividad de la enzima son graficados entonces contra las concentraciones inhibidoras utilizadas. La concentración del inhibidor que muestra 50% de la actividad de la enzima (cuando se compara con la actividad en la ausencia de cualquier inhibidor) es tomada como el valor de IC50. De manera análoga, otras concentraciones inhibidoras pueden ser definidas a través de la determinación apropiada de la actividad. Por ejemplo, en algunos medios ambientes puede ser deseable establecer una concentración inhibidora del 90%, es decir IC90, etc.
En consecuencia, un "inhibidor de la PI3K delta selectiva" se puede entender que se refiere a un compuesto que exhibe una concentración inhibidora del 50% (IC50) con respecto a la PI3K delta que es al menos 10 veces inferior que el valor IC50 con respecto a cualquiera o la totalidad de los otros elementos de la familia de PI3K de la clase I.
La determinación de la actividad de la PI3 cinasa de los compuestos de la fórmula I es posible por > un número de métodos de detección directos o indirectos . Ciertos compuestos ejemplares descritos aquí fueron evaluados para verificar su capacidad para inhibir las isoformas alfa, beta, gamma y delta de PI3K (ejemplo 901) . El intervalo de los valores de IC50 para la inhibición de la PI3K delta fue menor que InM (nanomolar) hasta aproximadamente 10 µ? (micromolar) . Ciertos compuestos ejemplares de la invención tuvieron valores de IC50 inhibidores de la PI3K delta menores que lOnM. Los compuestos son selectivos para la isoforma de 110d (delta) , que es una clase de la PI3 cinasa la, sobre las otras clases la de las PI3 cinasas, y por consiguiente son selectivas para la isoforma ????d arriba tanto de la isoforma pllOcc (alfa) y de la isoforma de la ????ß (beta) . En particular, las mismas son selectivas para la ????d (delta) sobre la pllOoc (alfa) . Los compuestos también son selectivos para la isoforma ????d sobre la ????? (gamma) , que es una cinasa de la clase Ib. La selectividad exhibida por ciertos compuestos de la formula I de la invención para la ????d (delta) sobre la isoforma pllOcc (alfa) de la PI3K cinasa es de al menos 10 veces, como se ejemplificó por las relaciones de los valores de IC50 de los valores bioquímicos (ejemplo 901) .
Ciertos compuestos de la fórmula I pueden tener una actividad antiproliferativa para tratar los trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer. Los compuestos de la fórmula I pueden inhibir el crecimiento del tumor en los mamíferos y pueden ser útiles para el tratamiento de los pacientes con cáncer. Los compuestos de la fórmula I pueden ser probados para verificar la actividad de proliferación de la célula in vitro y la inhibición del crecimiento del tumor in vivo de acuerdo con los métodos en WO 2006/046031; US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758; WO 2008/070740 ;WO 2008/073785, las cuales son incorporados aquí para referencia.
La evaluación de la inmunosupresión inducida por el fármaco por los compuestos de la invención puede ser efectuada utilizando las pruebas funcionales in vivo, tales como los modelos de los roedores de artritis inducida y el tratamiento terapéutico o profiláctico para evaluar la calificación de la enfermedad, la respuesta del anticuerpo dependiente de las células T (TDAR, por sus siglas en inglés) , y la hipersensibilidad del tipo retardado (DTH, por sus siglas en inglés) . Otros sistemas in vivo incluyendo los modelos de la defensa del huésped contra las infecciones o la resistencia del tumor (Burleson GR, Dean JH, y Munson AE. Methods in Imunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995) pueden ser considerados para discernir la naturaleza o los mecanismos de la inmunosupresión observada. Los sistemas de prueba in vivo pueden ser complementados por los ensayos funcionales in vitro o ex vivo bien establecidos para la evaluación de la competencia inmunológica. Estos ensayos pueden comprender la proliferación de las células B o T en respuesta a los mitógenos o antígenos específicos, la medición de la señalización a través de la ruta de la PI3K en las células B o T o las líneas de las células B o T inmortalizadas, la medición de los marcadores superficiales de la célula en respuesta a la señalización de las células B o T, la actividad de las células exterminadoras naturales (NK, por sus siglas en inglés) , la actividad de los mastocitos, la desgranulación de los mastocitos, la fagocitosis o la actividad exterminadora de los macrófagos, y las ráfagas oxidantes de los neutrofilos y/o la quimiotaxis. En cada una de estas pruebas, la determinación de la producción de las citocinas por las células efectoras particulares (por ejemplo, linfocitos NK, monocitos-macrófagos, neutrofilos) puede ser incluida. Los ensayos in vitro e in vivo pueden ser aplicados en las pruebas tanto preclínicas cómo clínicas utilizando los tejidos linfoides y la sangre periférica (House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods; 19 : 8-16 ; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29) .
La artritis inducida por el colágeno (CIA, por sus siglas en inglés) a las 6 semanas de un estudio detallado utilizando un mecanismo autoinmunológico para imitar la artritis humana; modelos de rata y de ratón (ejemplo 902) . La artritis inducida por el colágeno (CIA) es uno de los modelos animales más utilizados comúnmente de la artritis reumatoide humana (RA, por sus siglas en inglés) . La inflamación de las articulaciones, la cual se desarrolla en los animales con CIA se asemeja fuertemente con la inflamación observada en los pacientes con RA. El bloqueo del factor de la necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) es un tratamiento eficaz de la CIA, justo porque es una terapia altamente eficaz en el tratamiento de los pacientes con RA. La CIA esta mediada tanto por las células T como los anticuerpos (células B) . Los macrófagos se cree que desempeñan un papel importante en la mediación del daño del tejido durante el desarrollo de la enfermedad. La CIA es inducida por la inmunización de los animales con el colágeno emulsionado en el adyuvante de Freund completo (CFA) . La misma es inducida más comúnmente en la cepa del ratón DBA/l, pero la enfermedad también pueden ser inducida en las ratas de Le is.
Existe una buena evidencia de que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de la enfermedad autoinmunológica y/o inflamatoria. Las sustancias terapéuticas a base de proteínas que agotan las células B tales como Rituxan son efectivas contra las enfermedades inflamatorias activadas por los auto-anticuerpos tales como la artritis reumatoide (Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477). La CD69 es el marcador de activación inicial en los leucocitos incluyendo las células T, timocitos, células B, células NK, neutrófilos y eosinofilos. Al ensayo de la sangre entera humana CD69 (Ejemplo 903) determina la capacidad de los compuestos para inhibir la producción de CD69 por los linfocitos B en la sangre entera humana activada por la reticulación del IgM superficial con el IgM antihumano de F(ab')2 de cabra.
La respuesta del anticuerpo dependiente de célula T (TDAR) es un ensayo predictivo para la prueba de la función inmunológica cuando los efectos inmunotóxicos potenciales de los compuestos necesitan ser estudiados. El ensayo de las células que forman una placa-IgM (PFC) utilizando las células de eritrocitos de la oveja (SRBC) como el antígeno, es actualmente una prueba estándar validada y aceptada ampliamente. TDAR ha probado que va a ser un ensayo altamente predecible para la detección de la inmunotoxicidad por la exposición del adulto en los ratones basado en la base de datos del programa de toxicología nacional de los EUA (NTP) (M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol 18:200-210). La utilidad de este ensayo parte del hecho de que el mismo es una medición holística que involucra varios componentes importantes de una respuesta inmunológica. Un TDAR depende de las funciones de los siguientes compartimentos celulares: (1) células que presentan el antígeno, tales como los macrófagos o las células dendríticas; (2) células auxiliadoras T, que son jugadores críticos en la génesis de la respuesta, así como en el cambio de los isótopos; y (3) las células B, las cuales son las últimas células efectoras y son responsables de la producción de los anticuerpos. Los cambios inducidos químicamente en cualquier compartimiento pueden provocar cambios significativos en el TDAR total (M.P. Holsapple En: G.R. Burleson, J.H. Dean y A.E. Munson, Editores, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108). Usualmente, este ensayo es efectuado ya sea como un "ELISA" para la medición del anticuerpo soluble (R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175) o un ensayo de las células formadoras de una placa (o anticuerpo) (L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol . 181:219-227) para detectar las células del plasma que secretan los anticuerpos específicos para el antígeno. El antígeno de elección son ya sea las células enteras (por ejemplo, los eritrocitos de la oveja) o los antígenos de la proteína solubles (T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135).
Los compuestos de la fórmula I ejemplares No. 101-201 en las Tablas 1 y 2 fueron fabricados, caracterizados, probados para la inhibición de la PI3K delta y la selectividad de acuerdo con los métodos de invención, y tiene las siguientes estructuras y nombres correspondientes (ChemDraw Ultra, Versión 9.0.C1-C12, CambridgeSoft Cor . , Cambridge MA) .
Tabla 1 5 10 20 25 Tabla 2. 5 10 20 Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden ser administrados por una ruta apropiada para la condición que va a ser tratada. Las rutas adecuadas incluyen oral," parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial , intradérmica, intratecal y epidural) , transdérmica, rectal, nasal, tópica (bucal y sublingual) , vaginal , intraperitoneal , intrapulmonar e intranasal . Para el tratamiento inmunosupresivo local, los compuestos pueden ser administrados por una administración intralesional , incluyendo la perfusión o el contacto de otra manera del injerto con el inhibidor antes del transplante. Se apreciará que la ruta preferida puede variar por ejemplo con la condición del receptor. En donde el compuesto es administrado oralmente, el mismo puede ser formulado como una pildora, tableta, etc, con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En donde el compuesto es administrado parenteralmente, el mismo puede ser formulado con un vehículo parenteral aceptable farmacéuticamente y en una forma inyectable de dosificación única, como se detalla posteriormente.
Una dosis para tratar a los pacientes humanos puede variar desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto de la Fórmula I. Una dosis típica puede ser de aproximadamente 100. mg hasta aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis puede ser administrada una vez al día (QID) , dos veces por día (BID) , o más frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y facmacodinámicas , incluyendo la absorción, distribución, metabolismo, y excreción del compuesto particular. Además, los factores de la toxicidad pueden tener influencia en la dosificación y el régimen de administración. Cuando se administra oralmente, la pildora, cápsula, o tableta puede ser ingerida diariamente o menos frecuentemente durante un período específico de tiempo. El régimen puede ser repetido para un número de ciclos de terapia.
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son útiles para el tratamiento de un paciente que es un ser humano o animal que padece de una enfermedad o trastorno que surge de la función o el comportamiento asociado con la PI3 cinasa, en particular con la isoforma ????d (delta) y la PI3 cinasa tal como un trastorno inmunológico, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, un trastorno endocrino/metabolismo o un trastorno neurológico, puede ser tratado así por un método que comprende la administración al mismo de un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente. Un paciente que es un ser humano o animal que padece del crecimiento celular anormal o de enfermedades proliferativas celulares tales como el crecimiento del tumor y/o las células cancerígenas mediadas por PI3K también pueden ser tratadas por un método que comprende la administración al mismo de un compuesto de la fórmula I . La condición del paciente puede ser mejorada o perfeccionada por el presente. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de los cánceres de un ser humano o animal (por ejemplo un murino) , incluyendo, por ejemplo, de mama, de los ovarios, del cerviz, de la próstata, de los testículos, del tracto genitourinario, del esófago, de la laringe, del glioblastoma, neuroblastoma, del estómago, de la piel, keratoacantoma, del pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células del pulmón no pequeñas (NSCLC) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma del pulmón, de los huesos, del colón, adenoma, del páncreas, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, carninoma del hígado y de los pasajes biliares, carcinoma del riñon, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, de las células de los cabellos, de la cavidad bucal, naso- faríngeo, de la faringe, de los labios, de la lengua, de la boca, del intestino delgado, del colon-recto, del intestino grueso, del recto, del cerebro y del sistema nervioso central, leucemia de Hodgkin, de los bronquios,, de la tiroides, del hígado y del conducto biliar intrahepático, hepatocelular, gástrico, glioma-glioblastoma, endometrial, melanoma, del riñon y renal, de la pelvis, de la vejiga urinaria, del cuerpo uterino, del cuello uterino, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, de la cavidad oral y de la faringe, linfoma no de Hodgkin, melanoma, y adenoma de las vellosidades del colon.
Los compuestos de la fórmula I también pueden ser útiles para el diagnóstico o el tratamiento in vitro, in situ, e in vivo de las células de mamífero, organismos, o condiciones patológicas asociadas, tales como la inflamación sistémica y local, las enfermedades inmunológicas- inflamatorias tales como artritis reumatoide, supresión inmunológica, rechazo del transplante de órganos, alergias, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritomatoso sistémico, síndrome de Sjógren, esclerosis múltiple, esclerosis sistémico/escleroderma, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) , vasculitis por anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , psoriasis, y para efectos protectores de las articulaciones en general.
Los métodos de la invención también incluyen el tratamiento de enfermedades tales como las enfermedades artríticas, tales como la artritis reumatoide, artritis monoarticular, ossteoartritis , artritis gotosa, espondilitis; enfermedad de Behcet; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, sepsis gram positiva, síndrome de choque tóxico; síndrome de lesión de órganos múltiples secundario para la septicemia, trauma o hemorragia; trastornos oftálmicos tales como la conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, uveitis, y oftalmopatía asociada con la tiroides; granuloma eosinofílico ; trastornos pulmonares o respiratorios tales como el asma, bronquitis crónica, rinitis alérgica, ARDS, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonía, bronquiectasis , y toxicidad del oxígeno pulmonar; lesión por repercusión del miocardio, cerebro o de las extremidades; fibrosis tales como la fibrosis quística; la formación de queloides o la formación del tejido de la cicatriz; ateroesclerosis ; enfermedades autoinmunológicas , tales como lupus eritematoso sistémico (SLE) , tiroiditis autoinmunológica, esclerosis múltiple, algunas formas de la diabetes, y el síndrome de Reynaud; y los trastornos del rechazo de trasplantes tales como GVHD y el rechazo del aloinjerto; glomerulonef itis crónica; enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad inflamatoria del intestino crónica (CIBD, por sus siglas en inglés) , la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, y enterocolitis necrotizante ; dermatosis inflamatoria tales como la dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis o urticaria; fiebre y mialgias debidas a la infección; trastornos inflamatorios del sistema nervioso central o periférico tales como la meningitis, encefalitis y la lesión del cerebro o de la médula espinal debido a trauma menor; síndrome de Sjogren; enfermedades que involucran la diapedesis de los leucocitos; hepatitis alcohólica; neumonía bacteriana; enfermedades mediadas por un complejo de antígeno y un anticuerpo; choque hipovolémico ; diabetes mellitus del tipo I; hipersensibilidad aguda y retardada; estado de la enfermedad debidos a la discrasia y metástasis de los leucocitos; lesión térmica; síndromes asociados con la transfusión de los granulocitos ; y la toxicidad inducida por las citocinas.
Los métodos de la invención pueden tener utilidad en el tratamiento de los sujetos que son o que pueden estar sometidos a la lesión por repersusión, es decir, las lesiones que resultan de las situaciones en las cuáles un tejido u órgano experimenta un periodo de isquemia seguido por reperfusión. El término "isquemia" se refiere a una anemia localizada en el tejido debido a la obstrucción de la entrada de la sangre arterial. La isquemia transitoria seguida por la reperfusión conduce característicamente a la activación y transmigración de los neutrófilos a través del endotelio de los vasos sanguíneos en. el área afectada. La acumulación de los neutrófilos activados conduce a su vez a la generación de los metabolitos del oxígeno reactivo, que daña los componentes del tejido u órgano involucrado. Este fenómeno de "lesión por reperfusión" está asociado comúnmente con las condiciones tales como la apoplejía vascular (incluyendo la isquemia global y focal) , choque hemorrágico, isquemia o infarto del miocardio, transplante de órganos, y vasoespasmo cerebral. Para ilustración, la lesión por reperfusión ocurre al término de los proceso de derivación cardiaca o durante el paro cardiaco cuando el corazón, una vez que sé ha evitado que reciba la sangre, empieza a reperfusionar. Se espera que la inhibición de la actividad de la PI3K delta puede conducir a cantidades reducidas de la lesión de reperfusión en tales situaciones.
Los métodos de la invención también incluyen el tratamiento del cáncer en un mamífero, comprendidos de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en donde el cáncer es el cáncer de mama, de los ovarios, del cerviz, de la próstata, de los testículos, del tracto genitourinario, del esófago, de la laringe, del glioblastoma, neuroblastoma, del estómago, de la piel, keratoacantoma, del pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células del pulmón no pequeñas (NSCLC) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma del pulmón, de los huesos, del colón, adenoma, del páncreas, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, caminoma del hígado y de los pasajes biliares, carcinoma del riñon, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, de las células de los cabellos, de la cavidad bucal, naso-faríngeo, de la faringe, de los labios, de la lengua, de la boca, del intestino delgado, del colon-recto, del intestino grueso, del recto, del cerebro y del sistema nervioso central, leucemia o síndrome de Hodgkin.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para el tratamiento de las condiciones del cerebro y del sistema nervioso central que requieren el transporte a través de la barrera de la sangre-cerebro. Ciertos compuestos de la fórmula tienen propiedades penetrantes favorables a través de la barrera de la sangre-cerebro para el suministro al cerebro. Los trastornos del cerebro que pueden ser tratados de manera efectiva con los compuestos de la fórmula I incluyen los tumores metastáticos y del cerebro, primarios, tales como glioblastoma y melanoma.
Para utilizar un compuesto de la fórmula I para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de los mamíferos incluyendo los seres humanos, es formulado normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Una formulación típica es preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente. Los portadores diluyentes y excipientes aceptables son bien conocidos por aquellos expertos en el arte e incluyen los materiales tales como los carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o expansibles en agua, los materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua y semejantes. El portador, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y el propósito para el cual el compuesto de la presente invención está siendo aplicado. Los solventes son seleccionados generalmente a base de los solventes reconocidos por las personas expertas en el arte como seguros (GRAS) que va ser administrado a un mamífero. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales como el agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilen glicol, polietilen glicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc; y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, agentes tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionadores, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes antifricción, adyuvantes de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos que se sabe que proporcionan una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar a la fabricación del producto farmacéutico (es decir el medicamento) .
La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de la administración del fármaco y la biodisponibilidad de la sustancia farmacéutica. Para el suministro por medio de inhalación, el compuesto puede ser formulado como una solución líquida, suspensiones, propulsores de aerosol o un polvo seco y cargado en un distribuidor adecuado para la administración. Existen varios tipos de inhaladores para nebulizador-dispositivos de inhalación farmacéutica, inhaladores de una dosis medida (MDI, por sus siglas en inglés) y los inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) . Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire de alta velocidad que provoca que los agentes terapéuticos (que son formulados en una forma líquida) se rocían como una niebla que es llevada dentro del tracto respiratorio del paciente. LoS MDIs son formulaciones empacadas con un gas comprimido. Durante el accionamiento, el dispositivo descarga una cantidad medida del agente terapéutico por el gas comprimido, produciendo así un método confiable de administración de una cantidad fija del agente. El DPI distribuye los agentes terapéuticos en la forma que un polvo que fluye libremente que puede ser dispersado en la corriente del aire de inspiración del paciente durante la respiración por el dispositivo. Para lograr un polvo que fluye libremente, el agente terapéutico es formulado con un excipiente tal como la lactosa. Una cantidad medida del agente terapéutico es almacenado en la forma de una cápsula y es distribuido con cada accionamiento.
Las formulaciones incluyen en donde el tamaño de partícula de un compuesto de la Fórmula I está entre 10-1000 nm, o entre 10-400 nm. Tales formulaciones farmacéuticas pueden ser útiles para un compuesto de la fórmula I con una biodisponibilidad pobre basado en el principio de que la biodisponibilidad puede ser incrementada por el aumento del área superficial por la reducción del tamaño de partícula (US 4107288, US 5145684) hasta el intervalo de tamaño desde 10 hasta 1,000 nm en donde el compuesto de la Fórmula I está superpuesto sobre una matriz enlazada transversalmente de las macromoléculas .
Las formulaciones pueden ser preparadas utilizando los proceso de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, la substancia farmacéutica a granel (es decir, el compuesto de la presente invención) o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente agente para la formación de un complejo conocido) se disuelve en un solvente adecuado en la presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención es formulado típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación controlable fácilmente del fármaco y para hacer posible el cumplimiento del paciente con el régimen prescrito.
La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación puede ser empacada en una variedad de formas dependiendo del método utilizado para la administración del fármaco. En general, un artículo para la distribución incluye un recipiente que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en el arte e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y de vidrio), sobrecitos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, y semejantes. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de uso indebido para prevenir el acceso no contemplado a los contenidos del empaque. Además, el recipiente tiene depositado sobre el mismo una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta también puede incluir las advertencias apropiadas.
Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por varias rutas y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I que tiene el grado deseado de pureza puede ser mezclado opcionalmente con los diluyentes, portadores o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16/a. edición, Osol , A. Ed.), en la forma de una formulación liofilizada, un polvo molido, o una solución acuosa. La formulación puede ser llevada a cabo mezclando a temperatura ambiente, al pH apropiado, y al grado deseado de pureza, con los portadores fisiológicamente aceptables, es decir, los portadores que no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, es decir, portadores que no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente sobre el uso particular y la concentración del compuesto, pero puede variar desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8. La formulación en un amortiguador de acetato a pH 5 es una modalidad adecuada.
El compuesto comúnmente puede ser almacenado como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención serán formuladas, dosificadas y administradas de un modo, es decir, las cantidades, concentraciones, programas, el transcurso, los vehículos y la ruta de administración, que sean consistentes con la buena práctica médica. Los factores para la consideración es este contexto incluyen el trastorno particular que es tratado, el mamífero particular que es tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, la programación de la administración, y otros factores conocidos por los especialistas médicos. La "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto que va a ser administrado será gobernada por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar, o tratar el trastorno hiperproliferativo .
Como una proposición general, la cantidad farmacéuticamente efectiva, inicial, del inhibidor administrado parenteralmente por dosis, estará en el intervalo de aproximadamente 0.1-100 mg/kg, especialmente de manera aproximada 0.1 hasta 20 mg/kg del peso corporal del paciente por día, con el intervalo inicial típico utilizado que es de 0.3 hasta 15 mg/kg/día.
Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizadores, aceptables, no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen amortiguadores tales como el fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo el ácido sórbico y la metionina, conservadores (tales como el cloruro de' octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de peso molecular bajo (de menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como la albúmina del suero, gelatina, o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílicos tales como la polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como la glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos incluyendo la glucosa, mañosa, o dext iñas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como' sucrosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de una sal tales como el sodio, complejos metálicos (por ejemplo, los complejos de proteína de Zn) ; y/o los agentes tensioactivos no iónicos tales como Tween™, PLURONICS™ o polietilen glicol (PEG) . Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden ser atrapados en las microcápsulas preparadas, por ejemplo, por las técnicas de coacervación o por la polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metacrilato de metilo) , respectivamente, en sistemas de suministro del fármaco coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Tales técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16/a. edición, Osol , A. Ed. (1980) .
Las preparaciones de liberación sostenida de los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparadas. Los ejemplos adecuados de las preparaciones de liberación sostenida incluyen las matrices semipermeables de los polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de la Fórmula I, tales matrices están en la forma de artículos conformados, por ejemplo, películas, o microcápsulas. Los ejemplos de las matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2 -hidroxietil-metacrilato) , o poli (alcohol vinílico) ) , poliláctidos (US 3773919) , copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de vinilo-etileno no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como el LUPRON DEPOT™ (las microesferas inyectables compuestas del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y el ácido poli -D- ( - ) -3 -hidroxibutírico .
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración detalladas aquí. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en la forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA) . Tales métodos incluyen la etapa de llevar en asociación el ingrediente activo con el portador el cual constituye uno o más de los ingredientes accesorios. En general, las formulaciones son preparadas llevando en asociación de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los portadores líquidos o los portadores sólidos finamente divididos o ambos, y ' luego, si es necesario, conformar el producto.
Las formulaciones de un compuesto de la Fórmula I adecuadas para administración oral pueden ser preparadas como unidades discretas tales como pildoras, cápsulas, sellos o tabletas que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la Fórmula I . Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluya libremente tales como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente activo superficialmente o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del ingrediente activo pulverizado humectado con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente las tabletas pueden ser recubiertas o marcadas opcionalmente son formuladas para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de la misma. Las tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, los polvos o gránulos dispersables , las emulsiones, las cápsulas duras o blandas, por ejemplo, las cápsulas de gelatina, los jarabes o los elíxires pueden ser preparados para uso oral. Las formulaciones de los compuestos de la Fórmula I propuestos para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en el arte para la manufactura de las composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo los agentes endulzantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores, para proporcionar una preparación sabrosa. Las tabletas que contienen el ingrediente activo. mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, que son adecuadas para la manufactura de las tabletas, son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes granulantes y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de aglutinación, tales como el almidón, la gelatina o la acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas por las técnicas conocidas incluyendo la microencapsulación para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y por esto proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo más prolongado. Por ejemplo, un material para el retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, puede ser empleado.
Para el tratamiento de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, de la boca y la piel, las formulaciones son aplicadas preferentemente como un ungüento o crema tópica que contiene el (los) ingrediente (s) activo (s) en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 hasta 20 % p/p . Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos pueden ser empleados con ya sea una base parafínica o üna base de un ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilen glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo PEG 400) y las mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y los análogos relacionados. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de los ingredientes conocidos de una manera conocida, incluyendo una mezcla de al menos un emulsionador con una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite. El emulsionador hidrofílico incluido junto con un emulsionador lipofílico actúa como un estabilizador. Conjuntamente, el (los) emulsionador (es) con o sin el (los) estabilizador (es) compone (n) la así llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa componen la así llamada basé del ungüento emulsionante que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de la crema. Los emulsionadores y -los estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerol y lauril sulfato de sodio.
Las suspensiones acuosas de los compuestos de la Fórmula I contienen los materiales activos mezclados con los excipientes adecuados para la manufactura de las suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, povidona, metil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido que está presente de manera natural (por ejemplo la lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación del óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol ) , un producto de condensación de óxido de etileno con un derivado del éster parcial de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como el p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes colorantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la Fórmula I pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con el arte conocido utilizando estos agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente aceptable parenteralmente, no tóxico, tal como una solución en 1 , 3 -butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles pueden ser empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave puede ser empleado incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico pueden ser utilizados de manera semejante en la preparación de las substancias inyectables.
La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinado con el material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación para la liberación durante el transcurso del tiempo propuesta para la administración oral a los seres humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg del material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente del material portador que puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 % de las composiciones totales (peso:peso) . La composición farmacéutica puede ser preparada para proporcionar cantidades medibles fácilmente para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa propuesta para la infusión intravenosa puede contener desde aproximadamente 3 hasta 500 pg del ingrediente activo por mililitro de la solución para que la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/hora pueda ocurrir.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica a los ojos también incluyen gotas para los ojos en donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente en un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente preferentemente en tales formulaciones en una concentración de aproximadamente 0.5 hasta 20 % p/p, por ejemplo aproximadamente 0.5 hasta 10 % p/p, por ejemplo aproximadamente 1.5 % p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tales como la gelatina y glicerina, o la sucrosa y acacia; y los enjuagues bucales que contienen el ingrediente activo en un portador líquido adecuado .
Las formulaciones para administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o intranasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0.1 hasta 500 micrones (incluyendo los tamaños de partículas en un intervalo entre 0.1 y 500 micrones en incrementos de los micrones tales como 0.5, 1, 30 micrones, 35 micrones, etc.), que es administrado por inhalación rápida a través del conducto nasal o por inhalación a través de la boca de modo que alcance los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o de un polvo seco pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos convencionales y pueden ser suministradas con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos utilizados hasta nuestros días en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos como se describen posteriormente.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rociado que contienen además del ingrediente activo portadores tales como ya se sabe en el arte que van a ser apropiados.
Las formulaciones pueden ser empacadas en recipientes de una sola dosis o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden ser almacenadas en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo el agua, para la inyección inmediatamente previo a su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea son preparadas a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas de la clase descrita previamente. Las formulaciones de las dosis unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis unitaria diariamente, como se describió anteriormente aquí, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se describió anteriormente junto con un portador veterinario para el mismo. Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administración de la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en el arte veterinario y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden ser administradas parenteralmente , oralmente o por cualquier otra ruta deseada.
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser empleados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito aquí, tales como la inflamación o un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, el cáncer) . En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I se combina en una formulación de una combinación farmacéutica, o un régimen de dosificación como una terapia combinada, con un segundo compuesto terapéutico que tiene propiedades antiinflamatorias o antihiperproliferativas o que es útil para el tratamiento de una inflamación, un trastorno de respuesta inmunológica, o un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, el cáncer) . El segundo agente terapéutico puede ser un agente antiinflamatorio de NSAID. El segundo agente terapéutico puede ser un agente quimioterapéutico . El segundo compuesto de la formulación de la combinación farmacéutica o el régimen de dosificación preferentemente tienen actividades complementarias con respecto al compuesto de la Fórmula I de tal modo que las mismas no se afecten adversamente entre sí. Tales compuestos están presentes adecuadamente en combinación en las cantidades que son efectivas para el propósito pretendido. En una modalidad, una composición de esta invención comprende un compuesto de la Fórmula I, o en un esteroisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal o profármaco del mismo farmacéuticamente, aceptable, en combinación con un agente terapéutico tal como NSAID.
La combinación se refiere ya sea a una combinación fija en una forma de dosificación unitaria, o a un kit de partes para la administración combinada en donde un compuesto de la Fórmula I y un segundo agente terapéutico puede ser administrado independientemente al mismo tiempo o separadamente dentro de los intervalos de tiempo, especialmente en donde estos intervalos de tiempo permiten que los socios de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinergístico . Los métodos y composiciones de terapia combinada de la invención se entiende que abarcan la administración de la combinación seleccionada a un sujeto único que tenga la necesidad del mismo (por ejemplo, un paciente) , y están propuestos para incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son administrados necesariamente por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" significa un producto que resulta del mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijadas como no fijadas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un segundo socio de la combinación terapéutica, ambos son administrados a un paciente simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un segundo socio de la combinación terapéutica, son administrados ambos a un paciente como entidades separadas de manera ya sea simultánea, concurrente o consecutiva sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
La terapia combinada puede ser administrada como un régimen simultáneo o consecutivo. Cuando se administre consecutivamente, la combinación puede ser administrada en dos o más administraciones.. La administración combinada incluye la coadministración, utilizando las formulaciones separadas o una sola formulación farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden, en donde preferentemente existe un periodo de tiempo mientras que ambos (o la totalidad) de los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.
Las dosi icaciones adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados anteriores son aquellas utilizadas actualmente y se pueden reducir debido a la acción combinada (sinergia) del agente identificado recientemente y otros agentes o tratamientos terapéuticos.
La terapia combinada puede proporcionar una "sinergia" y ha probado que va a ser "sinergístico" , es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos utilizados conjuntamente es mayor que la suma de los efectos que resultan del „uso de los compuestos separadamente. Un efecto sinergístico puede ser logrado cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o suministrados simultáneamente en una formulación de dosificación unitaria, combinada; (2) suministrada por alteración o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) en algún otro régimen. Cuando se suministra en una terapia alternada, un efecto sinergístico puede ser logrado cuando los compuestos son administrados o suministrados consecutivamente, por ejemplo, por diferentes inyecciones en jeringas separadas, pildoras o cápsulas separadas, o infusiones separadas. En general, durante la terapia alternada, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo es administrada consecutivamente, es decir, en serie, mientras que en una terapia combinada, las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos son administradas conjuntamente.
En una modalidad particular de la terapia, un compuesto de la Fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser combinado con otros agentes terapéuticos, hormonales o anticuerpos tales como aquellos descritos aquí, así como combinados con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención comprenden así la administración de al menos un compuesto de la Fórmula I, o un esteroisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, y el uso de al menos otro método de tratamiento del cáncer. Las cantidades del (de los) compuesto (s) de la Fórmula I y otro(s) agente (s) quimioterapéutico (s) farmacéuticamente activo (s) y las sincronizaciones relativas de la administración serán seleccionadas para lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
También están considerados dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de la Fórmula I descrita aquí . Tales productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática, y semejantes, del compuesto administrado. De acuerdo con esto, la invención incluye los metabolitos de los compuestos de la Fórmula I, incluyendo los compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para dar un producto metabólico del mismo.
Los productos de los metabolitos típicamente son identificados por la preparación de un isótopo radioetiquetado (por ejemplo, 14C o 3H) de un compuesto de la invención, administrándola parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, mayor que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, conejillo de indias, mono, o a un ser humano, permitiendo que ocurra un tiempo suficiente para el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos hasta 30 horas) y el aislamiento de sus productos de conversión de la orina, la sangre u otras muestras biológicas. Estos productos son aislados fácilmente puesto que los mismos están etiquetados (otros son aislados por el uso de anticuerpos capaces de aglutinación a los epítopos sobrevivientes en el metabolito) . Las estructuras de los metabolitos son determinadas por el modo convencional, por ejemplo, por el análisis de MS, LC/MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera que los estudios de los metabolitos de los fármacos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en el arte. Los productos de los metabolitos, siempre que los mismos no sean encontrados in vivo de otra manera, son útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
En otra modalidad de la invención, un artículo de fabricación, o "kit" que contiene los materiales útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente, son provistos. En una modalidad, el kit comprende un recipiente que comprende un compuesto dé la Fórmula I . El kit puede comprender además un inserto de etiqueta o paquete, sobre o asociado con el recipiente. El término "inserto del paquete" es utilizado para referirse a las instrucciones incluidas de la manera acostumbrada en los empaques comerciales de los productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, el uso, la dosificación, la administración, las contraindicaciones y/o las advertencias que se refieren al uso de tales productos terapéuticos. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, paquetes de ampollas, etc. El recipiente puede estar formado de una variedad de máteriales tales como el vidrio o el plástico. El recipiente puede contener un compuesto de la Fórmula I o una formulación del mismo que sea efectiva para el tratamiento de la condición y puede tener una abertura de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica) . Al menos un agente activo en la composición es un compuesto de la Fórmula I. El inserto de la etiqueta o del paquete indica que la composición es utilizada para el tratamiento de la condición de elección, tal como el cáncer. Además, el inserto de la etiqueta o empaque puede indicar que el paciente que va a ser tratado es uno que tiene un trastorno tal como un trastorno hiperproliferativo, neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña o una enfermedad o evento neurotraumático . En una modalidad, los insertos de la etiqueta o del paquete indican que la composición que comprende un compuesto de la Fórmula I puede ser utilizada para tratar un trastorno que resulta del crecimiento anormal de las células. El inserto de la etiqueta o paquete también puede indicar que la composición puede ser utilizada para tratar otros trastornos. De manera alternativa, o adicional, el ' artículo de fabricación puede comprender además un segundo recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI, por sus siglas en inglés) , una solución salina amortiguada con fosfato, la solución de Ringer y la solución de dextrosa. La misma puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
Un aspecto de la presente solicitud proporciona un kit para el tratamiento de una condición mediada por la isoforma pllO delta de la PI3 cinasa que comprende: (a) una primera composición farmacéutica como se describió aquí y (b) instrucciones para su uso.
El kit puede comprender además indicaciones para la administración del compuesto de la Fórmula I y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composición que comprende un compuesto de la Fórmula I y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender además instrucciones para la administración simultánea, consecutiva o separada de la primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que tenga la necesidad de las mismas.
En otra modalidad, los kits son adecuados para el suministro de las formas orales sólidas de un compuesto de la Fórmula I, tales como las tabletas o cápsulas. Tal kit preferentemente incluye un número de dosificaciones unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tiene las dosificaciones orientadas en el orden de su uso propuesto. Un ejemplo de tal kit es un "empaque de ampollas". Los empaques de ampollas son bien conocidos en la industria del empaque y son utilizadas ampliamente para el empaque de las formas de dosificación unitarias farmacéuticas. Si se desea, se puede proveer un adyuvante de la memoria, por ejemplo en forma de números, letras, u otras marcas o con un inserto de calendario, que designa los días en el programa de tratamiento en los cuales las dosificaciones pueden ser administradas.
De acuerdo con una modalidad, un kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de la Fórmula I contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con¦ una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con una actividad antihiperproliferativa . Alternativamente, o de manera adicional, el kit puede comprender además un tercer recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , una solución salina amortiguada con fosfato, una solución de Ringer y una solución de dextrosa. La misma puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
En ciertas otras modalidades en donde el kit comprende una composición de la Fórmula I y un segundo agente, terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un empaque de aluminio dividido, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas dentro de un recipiente no dividido, único. Típicamente, el kit comprende las instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son administrados preferentemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) , son administradas en diferentes intervalos de dosificación, o cuando la concentración de los componentes individuales de la combinación sea deseada por el médico que realiza la prescripción.
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser sintetizados por las rutas sintéticas que incluyen los procesos análogos a aquellos bien conocidos en las artes químicas, particularmente en vista de la descripción contenida aquí, y aquellas para otros heterociclos descritos en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editores Katritzky y Rees, Elsevier, 1997, por ejemplo el Volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvética Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40 (12) : 1328-31, (1990), cada uno de los cuales son incorporados expresamente para referencia. Las materias primas están disponibles generalmente de las fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, I) o son preparadas fácilmente utilizando los métodos bien conocidos por aquellos expertos en el arte (por ejemplo, preparados por los métodos descritos de manera general en Louis F. Fieser and ary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N. Y. (1967-2006 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Auf1. ed.
Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles por medio de la base de datos en la línea de Beilstein) .
Para ciertas modalidades, los compuestos Fórmula I pueden ser preparadas fácilmente utilizando los proceso bien conocidos para preparar los compuestos de pirido [3 , 2-d] piriroidina, incluyendo la ruta del Esquema de Reacción 1 y los métodos de: Srinivasan and Broom (1981) J. Org. Chem. 46:1777-1781; Malagu K. et al (2009) Bioorg. & Med. Chem. Letters 19 (20) : 5950-5953 ; Hayakawa M. et al (2006) Bioorg. & Med. Chem. 14 (20) : 6847-6858 ; Nishikawa, K. et al (1976) Chem. y Pharm. Bull . 24 (9) : 2057-2077 ; US 2008/0004285; US 2009/0324543; US 2009/0131414; US 6608053; y US 3939268.
Esquema de Reacción 1 Las transformaciones de la química sintética y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la sintetización de los compuestos de la Fórmula I y los reactivos y los compuestos intermedios necesarios ya son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; T. . Greene y P. G. M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3/a. Ed. , John Wiley and Sons (1999); y L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y las ediciones subsiguientes de los mismos .
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados de manera única o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1,000 compuestos, o 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados por un método de "separación y mezclado" combinatorio o por síntesis múltiples paralelas utilizando la química ya sea de la fase en solución o de la fase sólida, por los proceso conocidos por aquellos expertos en el arte. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una biblioteca del compuesto que comprende al menos 2 compuestos, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los Proceso y Ejemplos Generales proporcionan los métodos generales para preparar los compuestos de la Fórmula I. Aquellos expertos en el arte apreciarán que otras rutas sintéticas pueden ser utilizadas para sintetizar los compuestos de la Fórmula I. Aunque los materiales y reactivos de partida específicos son mostrados y descritos en los Esquemas de Reacción, los Proceso Generales, y los Ejemplos, otras materias primas y reactivos pueden ser substituidos fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de la reacción. Además, muchos de los compuestos ejemplares preparados por los métodos descritos pueden ser modificados adicionalmente teniendo en cuenta esta descripción, utilizando la química convencional bien conocida por aquellos expertos en el arte .
En la preparación de los compuestos de la Fórmula I , la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, de la amina primaria o secundaria) de los compuestos intermedios, puede ser necesaria. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9- fluorenilmetilenoxicarbónilo (Fmoc) . La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un experto en el arte. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W.
Greéne, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
En los métodos de preparación de los compuestos de la Fórmula I, puede ser ventajoso separar los productos de la reacción entre sí y/o de otras materias primas. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas son separadas y/o purificadas hasta el grado deseado de la homogeneidad por las técnicas comunes en el arte. Típicamente, tales separaciones involucran la extracción en fases múltiples, la cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede incluir cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: métodos y aparatos de cromatografía de fase inversa y de fase normal; por exclusión de tamaño; de intercambio iónico; de cromatografía líquida de presión elevada, intermedia y baja; cromatografía analítica a escala pequeña; de lecho móvil simulado (SMB, por sus siglas en inglés) y cromatografía de capa gruesa o delgada, preparativa, así como las técnicas de cromatografía en columna por desorción súbita y de capa delgada a escala pequeña.
Otra clase de métodos de separación involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para que se aglutine o que se vuelva de otra manera separable de un producto deseado, el material de partida que no reaccionó, la reacción por el producto, o semejantes. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares, un medio de intercambio iónico, o semejantes. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de aglutinación tales como anticuerpos, proteínas de aglutinación, agentes quelantes selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de ión líquido/líquido (LIX) , o semejantes. La selección de los métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales involucrados, tales como, el punto de ebullición, y el peso molecular en destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, la estabilidad de los materiales en el medio ácido y básico en la extracción de fases múltiples, y semejantes.
Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales con base en sus diferencias físico químicas por los métodos bien conocidos por aquellos expertos en el arte, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados por la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por la reacción con un compuesto ópticamente activo, apropiado (por ejemplo, el adyuvante quiral tal como un alcohol quiral o el cloruro ácido de Mosher) , la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, la hidrolización) de los diastereoisómeros individuales hasta los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos substituidos) y son considerados como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados por el uso de una columna de HPLC quiral .
Un estereoisómero único, por ejemplo, un enantiómero, substancialmente libre de su estereoisómero puede ser obtenido por la resolución de la mezcla racémica utilizando un método tal como la formación de diastereómeros utilizando los agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John iley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113 (3 ): 283-302 ) . Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención pueden ser separadas y aisladas por cualquier método adecuado incluyendo: (1) la formación de sales iónicas, diastereoméricas con los compuestos quirales y la separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) la formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivación quiral, la separación de los diastereómeros, y la conversión hasta los estereoisómeros puros, y (3) la separación de los estereoisómeros enriquecidos o substancialmente puros directamente bajo las condiciones quirales . Véase: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, " Irving W. Wainer, Ed. , Marcel Dekker, Inc . , New York (1993) .
Bajo el método (1), las sales diastereoméricas pueden ser formadas por la reacción de las bases quirales enantioméricamente puras, tales como la brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina) , y semejantes con los compuestos asimétricos que llevan la funcionalidad ácida, tales como el ácido carboxílico y el ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden ser inducidas para separarse por cristalización fraccionada o por cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos de amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos, quirales, tales como el ácido alcanforsulfónico, el ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico pueden conducir a la formación de las sales diastereoméricas.
Alternativamente, por el método (2) , el substrato que va a ser resuelto se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John iley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden ser formados haciendo reaccionar los compuestos asimétricos con los reactivos de derivación quirales, enantioraéricamente puros, tales como los derivados de mentilo, seguido por la separación de los diastereómeros y la hidrólisis para dar el enantiómero puro o enriquecido. Un método de determinación de la pureza óptica involucra la fabricación de ásteres quirales, tales como el éster de mentilo, por ejemplo, el (-) cloroformiato de mentilo en la presencia de una base, o el éster de Mosher, el acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil) fenilo (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), de la mezcla racémica, y el análisis del espectro de 1H RMN para la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos . Los diastereómeros estables de los compuestos atropisoméricos pueden ser separados y aislados por cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los métodos para la separación de las naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111) . Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros puede ser separada por cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Chromatograph " (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamotó, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden ser distinguidos por los métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con los átomos de carbono asimétricos, tales como la rotación óptica y el dicroismo circular.
Proceso Preparativos Generales Procedimiento General A Unión de Suzuki A un tubo de reacción para horno microondas se carga un compuesto de 4- ( 2 -cloropirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il)morfolina (1 mmol) , un arilo de C6-C2o, heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo o heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo, éster borónico (1.3 mmol), una solución 2 M del carbonato de sodio en agua (3 mmol) , cloruro de bis (trifenilfosfin) aladio (II) (0.05 mmol) y acetonitrilo (200 mmol) . El recipiente de la reacción se sella y la reacción se calienta en un horno de microondas Biotage a aproximadamente 140 °C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se carga sobre una columna Biotage ISOLUTE SCX-2. La columna fue lavada primero con MeOH. El producto se eluye con una solución 2 M de amoniaco en metanol . Después de la concentración, el producto sin refinar se purifica adicionalmente por RP-HPLC. R1' y R3' son R1 y R3 respectivamente como se definieron aquí, o los precursores o las formas protegidas de los mismos.
La reacción de unión del tipo de Süzuki es útil para fijar un heterociclo o un heteroarilo en la posición 2 del anillo de pirimidina de un compuesto de 2-cloropirido [3 , 2-d] pirimidina . Por ejemplo, la 4- (2-cloropirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina puede ser combinada con aproximadamente 1.5 equivalentes de la 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxoborolan-2-il) -lH-pirrolo [2,3-c]piridina, y se disuelve en 3 equivalentes de acetato de sodio como una solución 1 molar en agua y un volumen igual de acetonitrilo . Una cantidad catalítica, o mayor, de un reactivo de paladio de valencia baja, tal como el dicloruro de bis (trifenilfosfin) paladio ( II ) , es agregada. Una variedad de los ácidos borónicos o los ésteres borónicos puede ser utilizada en lugar del éster borónico de indazol indicado. También alternativamente, un nitrógeno del heterociclo bicíclico fusionado o un heteroarilo bicíclico fusionado puede ser protegido, por ejemplo como N-THP. En algunos casos el acetato de potasio se utiliza en lugar del carbonato de sodio para ajustar el pH de la capa acuosa. La reacción es calentada entonces hasta aproximadamente 140-150 °C bajo presión en un reactivo para microondas tal como Biotage Optimizer (Biotage Inc.) durante 10 a 30 minutos. Los contenidos son extraídos con acetato de etilo, u otro solvente orgánico. Después de la evaporación de la capa orgánica, el producto de unión de Suzuki del compuesto de 4- (2 -pirido [3 , 2-d] irimidin-4 -il ) morfolino substituido) puede ser purificado sobre sílice o por HPLC de fase inversa.
Una variedad de catalizadores de paladio pueden ser utilizados durante la etapa de unión de Suzuki para formar los compuestos ejemplares de 4- (2-pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il)morfolina substituida). Los catalizadores Pd(II) y Pd( 0 ) , de valencia baja, pueden ser utilizados en la reacción de unión de Suzuki, incluyendo PdC12 (PPh3) 2, Pd(t-BU)3, PdCl2 dppf CH2C12, Pd(PPh3)4, Pd(OAc) /PPh3, Cl2Pd [ (Pet3) ] 2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipi), [PdCl (Ph2PCH2PPh2) ] 2 , Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2 (dba) /P ( furil ) 3 , Cl2Pd[P(furil)3]2, Cl2Pd(PmePh2) 2, Cl2Pd [P (4 -F-Ph) 3] 2 , Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph) (Phj2 . 2 , Cl2Pd [ (4-C00H-Ph) (Ph) 2] 2, y los catalizadores encapsulados Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30, y Pd(II)EnCat™ BINAP30 (US 2004/0254066) .
Procedimiento General B Alquilación de la 4- (6-bromometil) -2-cloropirido [3, 2 -d] pirimidin-4 -il) morfolina 7 A una solución de una amina primaria o secundaria HN(R2')2 (1 equivalente) y DIEA (aproximadamente 2 equivalentes) en metanol y THF se agrega la 4- (6-bromometil) -2-cloropirido [3, 2-d] pirimidin-4-il)morfolina 7 (aproximadamente 1 equivalente) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1.5 horas. La mezcla de la reacción se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en MeOH y se carga sobre una columna ISOLUTE SCX-2. La columna se lava primero con MeOH. Luego se eluye el producto con una solución 2 M de amoniaco en metanol . Después de la concentración, el producto sin refinar se purifica adicionalmente por cromatografía en columna por desorción súbita (0-10 % de MeOH en diclorometano (DCM) ) . R2' es R2 como se definió aquí o los precursores o las formas protegidas de los mismos.
Procedimiento General C Unión de Buch ald por microondas un tubo de reacción para microondas se carga 4- (2-cloropirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il)morfolina de interés (1 mmol) , la amina de interés (1.5 mmol) , el carbonato de cesio (2 mmol), el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0.05 mmol), XPhos (0.1 mmol) y dimetilformamida (DMF) (220 mmol) . El recipiente de la reacción se sella entonces y se calienta en un horno de microondas Biotage a 140 °C durante 30 minutos.
La mezcla de la reacción se carga sobre una columna Biotage ISOLUTE SCX-2. La columna se lava primero con MeOH. El producto se eluye con una solución 2 M de amoniaco en metanol . Después de la concentración, el producto sin refinar se purifica adicionalmente por RP-HPLC. R3' y R5' son R3 y R5 como se definieron aquí, o los precursores o las formas protegidas de los mismos.
Procedimiento General D Unión de Buchwald térmica A un tubo sellado se carga la 4- (2-cloropirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il)morfolina de interés (1 mmol) , la amina de interés (1.05 mmol), fosfato de potasio (2.5 mmol), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0.05 mmol) y XPhos (0.1 mmol) en 1,4-dioxano (220 mmol). La reacción calentada en un baño de aceite a 150 °C durante 2-18 horas. La mezcla dé la reacción se carga entonces sobre una columna Biotage ISOLUTE SCX-2. La columna fue lavada primero con MeOH. El producto se eluye con una solución 2 M de amoniaco en metanol. Después de la concentración, el producto sin refinar se purifica adicionalmente por RP-HPLC. R3' y R5' son R3 y R5 como se definieron aquí, o los precursores o formas protegidas de los mismos.
Ej emplos Las reacciones químicas descritas en los Ejemplos pueden ser fácilmente adaptadas para preparar un número de otros inhibidores de PI3K de la invención, y los métodos alternativos para preparar los compuestos de ésta invención se considera que van a estar dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede ser efectuada exitosamente por las modificaciones evidentes para aquellos expertos en el arte, por ejemplo, por los grupos funcionales reactivos protegidos apropiadamente, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en el arte diferentes que aquellos descritos, y/o realizando las modificaciones de rutina de las condiciones de la reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas aquí o conocidas en el arte serán reconocidas como las que tienen aplicabilidad para la preparación de otros compuestos de la invención.
Los experimentos con microondas se llevan a cabo utilizando un explorador CEM, el sintetizador de Smith o Biotage Initiator™, el cual utiliza un resonador de un solo modo y una sintonización dinámica del campo, ambos de los cuales proporcionan reproducibilidad y control. Las temperaturas desde 40-250 °C pueden ser logradas y se pueden alcanzar presiones de hasta 20 bares.
A menos que se establezca de otra manera, todas las reacciones fueron efectuadas bajo una atmósfera inerte, es decir de argón o nitrógeno.
Ejemplo 1 5 -aminopirimidina-2 , 4 (1H, 3H) -diona 1 En un recipiente de fondo redondo de 4 cuellos, de 5 litros, se coloca agua (2.871 1), amoniaco (116.1 mi) y 5-nitropirimidina-2 , 4 (1H, 3H) -diona (180 g, 1.15 mol, 1.00 equivalente) . Esto fue seguido por la adición de Na2S202 (860 g, 6.06 mol, 4.30 equivalentes) en varios lotes. El valor de pH se ajusta a 8 con amoniaco (25 %) . La solución resultante se agita durante 3 horas a 75 °C. La mezcla de la reacción se enfría a 15 °C con un baño de hielo/agua. El sólido se colecta por filtración. Esto condujo a 118 g (81 %) de la 5-aminopirimidina-2 , 4 (1H, 3H) -diona 1 como un sólido amarillo (véase el Esquema de Reacción 1) .
Ejemplo 2 6-metilpirido [3 , 2-d] pirimidina-2 , 4 (1H, 3H) -diona 2 En un recipiente de fondo redondo de 4 cuellos de 2000 ml se coloca una solución de la 5 -aminopirimidina-2 , 4 (1H, 3H) -diona 1 (217 g, 1.71 mol, 1.00 equivalente) en HC1 (20 %, 1302 ml) , luego se agrega el (E) -but-2 -enal (143.5 g, 2.05 mol, 1.20 equivalentes) . La solución resultante se calienta a reflujo durante 3 horas en un baño de aceite. La mezcla de la reacción se enfría y se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío. La solución residual se diluye con 250 ml de agua y se ajusta a pH 10 con amoniaco (25 %) . El sólido aislado se colecta por filtración, luego se lava con 2 x 100 ml de agua, 2 x 250 ml de etanol y 3 x 500 ml de éter y finalmente se seca en un horno. Esto condujo a 63 g (21 %) de la 6-metilpirido [3 , 2 -d] pirimidina-2 , 4 (1H, 3H) -diona 2. ?. R N (400 MHz, CD30D, ppm) : 7.56 (2H, s) , 2.60 (3H, s) .
Ejemplo acetato de (2 , 4 -dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirido [3, 2 -d] pirimidin-6- il ) metilo 3 En un recipiente de fondo redondo de 4 cuellos, de 5000 ml, se coloca una solución de la 6 -metilpirido [3 , 2 -d] pirimidina-2 , 4 (1H, 3H) -diona 2 (120 g, 677.97 mmol , 1.00 equivalente) en ácido acético (2400 ml) . Esto fue seguido por la adición de m-CBPA (608 g, 3.51 mol, 5.18 equivalentes) en varios lotes. La solución resultante se agita toda la noche a 100 °C. La mezcla resultante se enfría y se concentra bajo vacío. El residuo se lava con 2 x 1500 mi de éter y 2 x 500 mi de DCM, luego se disuelve en HOAc (1200 mi) y anhídrido acético (500 mi) . La solución resultante se agita durante 0.5 horas a 110 °C. La mezcla de la reacción se enfría y se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío. El residuo se lava con 2 x 500 mi de éter y se seca. Esto condujo a 80 g (50 %) del acetato de (2,4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidropirido [3 , 2 -d] irimidin-6 -il) metilo 3 como un sólido café.
Ejemplo 4 acetato de (2 , 4 -dicloropirido [3 , 2 -d] irimidin- 6 - il ) metilo 4 En un recipiente de fondo redondo de 3 cuellos de 1000 mi, se coloca una solución de acetato de (2,4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidropirido [3 , 2 -d] irimidin-6-il ) metilo 3 (40 g, 161.70 mmol, 1.00 equivalente, 95 %) en POCl3 (400 mi), luego se agrega DIEA (37.3 g, 289.15 mmol, 1.70 equivalentes). La solución resultante se agita durante 3 horas a 108 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se enfría y se concentra bajo vacío. Luego se apaga el residuo por la adición de 1000 g de agua con hielo. La solución resultante se extrae con 4 x 500 mi de diclorometano . Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 2 x 500 mi de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo vacío. El residuo se aplica sobre una columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20-1:3). Esto conduce a 24 g (53 %) del acetato de (2 , 4 -dicloropirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metilo 4 como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13, ppm) : 8.30-8.32 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.92-7.94 (1H, d, J=8.8 Hz) , 5.47 (2H, s) , 2.24 (3H, s) .
Ejemplo 5 acetato de (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin- 6 - il ) metilo 5 Una mezcla del acetato de (2,4-dicloropirido [3 , 2 -d] pirimidin- 6 - il ) metí lo (1.92 g, 7.06 mmol) de acuerdo con Srinivasan y Broom (1981) J. Org . Chem. 46:1777-1781, y morfolina (1.3 mi, 14.9 mmol) en etanol (100 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se evapora entonces a sequedad. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (DCM) para dar el acetato de ( 2 - cloro-4 -morfol inopirido [ 3 , 2 -d] irimidin-6-il)metilo 5 (2.2 g, 96 %) . XH RMN (CDC13): d 8.05 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.5 (s, amp . , 4H) , 3.87 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) .
Ejemplo 6 ( 2 -cloro-4 -morf olinopirido [3.2-d] pirimidin-6- il)metanol 6 A una solución del acetato de (2-cloro-4- morf olinopirido [3, 2-d] pirimidin-6 -il) metilo 5 (2.3 g, 7.1 tnmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 mi) se agrega una solución 1 M de hidróxido de litio en agua (26 mi) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae tres veces con diclorometano . Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para dar el (2-cloro-4- morfolinopirido [3.2-d] pirimidin-6-il)metanol 6. LC/MS (MH)+ = 281.1 ^-RMN (400 MHz, CDCl3 ppm) : 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz) , 4.91 (2H, s) , 4.56 (4H, amp.), 3.91 (4H, t) , 2.86 (1H, s) .
Ejemplo 7 4- (6- (bromometil) -2 -cloropirido [3,2- d] pirimidin-4-il)morfolina 7 -cloro-4-morf olinopirido [3.2-d] pirimidin-6 il)metanol 6 (2.0 g, 0.0071 mol) y 40 mi de diclorometaiio se enfría a 0 °C y se agrega trifenilfosfina (2.2 g, 0.0085 mol) . La solución se vuelve a enfriar a 0 °C y se agrega la N-bromosuccinimida (NBS) (1.5 g, 0.0085 mol) en una porción. La mezcla heterogénea llegó a ser amarillo homogéneo durante la adición de NBS. Después de 30 minutos, el progreso fue verificado por TLC. La mezcla de la reacción nuevamente llegó a volverse una mezcla amarilla heterogénea y se agita toda la noche a temperatura ambiente. Una verificación por LC S mostró que la reacción fue completa. La mezcla de la reacción se concentra a sequedad, se recibe en MeOH, y se filtra para dar 2.13 g (87 %) de la 4- (6- (bromometil) -2-cloropirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina 7 como un sólido amarillo. Más producto 7 se precipitó desde el licor madre, se filtra y se seca para dar un segundo lote (133 mg) del producto 7. Se analizó y se confirmó por LC/MS.
Ejemplo 8 2- (1- ( (2-cloro-4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin- 6 - il ) metil ) piperidin-4 - il ) propan-2 -ol Siguiendo el Procedimiento General B, la 4 - (6- (bromometil ) - 2 -cloropirido [3 , 2 -d] pirimidin-4 -il ) morfolina 7 y el 2- (piperidin-4-il) propan-2-ol se hacen reaccionar para dar el 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-il)propan-2-ol LCMS (MH+) = 406.1. ^-NMR (DMSO-ds) : d 8.02 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 4.46 (s, amp., 4H) , 4.01 (s, 1H) , 3.78 (m, 4H) , 3.68 (s, 2H) , 2.88 (m( 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.25 (m, 3H) , 1.03 (s, 6H) .
Ejemplo 101 2- (1- ( (2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin- 6 - il ) met il ) iperidin-4 -il ) propan-2 -ol 101 Siguiendo el Procedimiento General C, el 2-met ilbencimidazol y el 2- (1- ( ( 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) piperidin-4 - il ) propan-2 -ol del Ejemplo 8 se hicieron reaccionar para dar 101. LCMS (MH+) = 502.3. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.20 (m, 2H) , 7.89 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 4.56 (s, 4H) , 4.08 (s, 1H) , 3.84 (m, 4H) , 3.73 (s, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 1. 8 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) , .1.18 (m, 1H) , 1.04 (s, 6H) Ejemplo 102 2- (1- ( (2- (2-ciclopropil) -1H-benzo [d] imidazol- 1 - il ) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il ) met il ) iperidin-4- il ) ropan-2 -ol 102 Siguiendo el Procedimiento General C, el 2-ciclopropil-bencimidazol y el 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6 - il ) metil ) piperidin-4 -il ) propan-2 -ol del Ejemplo 8 se hicieron reaccionar para dar 102. LCMS (MH+) = 528.3. ^- R (DMSO-d6) : d 8.19 (d, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 4.56 (s, 4H) , 4.01 (s, 1H) , 3.83 (m, 4H) , 3.74 (2, 2H) , 2.94 (m, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) , 1.16 (m, 3H) , 1.08 (m, 2H) , 1.04 (s, 6H) .
Ejemplo 103 2- (1- ( (2- (2-metilbenzofuran-3-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin- 6 -il) metil) piperidin-4-il) ropan-2-ol 103 Siguiendo el Procedimiento General A, el 4,4,5,5-tetrametil-2- (2-metilbenzofuran-3-il) -1,3, 2 -dioxoborolano y 2- (1- ( (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin- 6-il)metil)piperidin-4-il)propan-2-ol del Ejemplo 8 se hacen reaccionar para dar 103. LCMS (MH+) = 502.3. 1H-NMR (D SO-d6) : d 8.55 (m, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 4.48 (s, 4H) , 4.01 (s, 1H), 3.85 (m, 4H) , 3.72 (s, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.93 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) , 1.25 (m, 1H) , 1.04 (s, 6H) Ejemplo 104 2-etil-l- (6- ( (4- ( 2 -hidroxipropan-2 -il ) piperidin- 1 -il ) metil) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-2-il) -lH-indazol-3 (2H) -ona 104 Siguiendo el Procedimiento General C, la 2-etil-lH-indazol-3 (2H) -ona y el 2 - ( 1- ( ( 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3,2 -d] pirimidin-6- il ) me il ) piperidin-4 -il) propan-2 -ol del Ejemplo 8 se hacen reaccionar para dar 104. LCMS ( H+) = 532.3. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.39 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 4.54 (s, 4H) , 4.32 (m, 2H) , 4.00 (s, 1H) , 3.85 (m, 4H) , 3.68 (s, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) , 1.16 (m, 1H) , 1.07 (t( 3H) , 1.03 (s, 6H) .
Ejemplo 105 2-'(l- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il ) propan-2 -ol 105 Siguiendo el Procedimiento General A, el 1- (terc-bu ildimetilsilil) -5-f luoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxoborolan-2-il) -lH-indol y el 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) iperidin-4-il ) propan-2 -ol del Ejemplo 8 se hacen reaccionar para dar 105. LCMS (MH+) 505.2. XH-NMR (DMSO-d6) : d 11.2 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.49 (s, 4H) , 4.02 (s, 1H) , 3.80 (m, 4H) , 3.73 (s, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.66, (m, 2H) , 1.28 (m, 3H) , 1.04 (s, 6H) .
Ejemplo 106 2- (1- ( (2- (5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol 106 Siguiendo el Procedimiento General C, la 5-metil-lH-pirazol-3 -amina y el 2 - ( 1- ( (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol del Ejemplo 8 se hacen reaccionar para dar 106. LCMS (MH+) = 467.3. ^- MR (DMSO-d6) : d 11.8 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 6.48 (s,'lH), 4.39 (s, 4H) , 3.99 (s, 1H) , 3.76 (m, 4H) , 3.59 (s, 2H) , 2.90, (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 1.63 (ra, 2H) , 1.24 (m, 2H) , 1.16 (m, 1H) , 1.03 (s, 6H) .
Ejemplo 107 2- (1- ( (2-2-aminopirimidin-5-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4 -il) ropan-2-ol 107 Siguiendo el Procedimiento General A, la 5-(4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxoborolan-2- il) irimidin-2 -amina y el 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) iperidin-4 - il ) propan-2-ol del Ejemplo 8 se hacen reaccionar para dar 107. LCMS ( H+) = 465.3. 1H-NMR (DMS0-d6) : d 8.29 (s, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.09 (s, 2H) , 4.50 (s, 4H) , 4.01 (s, 1H) , 3.81 (m, 4H) , 3.68 (s, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) , 1.17 (m, 1H) , 1.03 (s, 6H) .
Ejemplo 108 (2 - ( 5- fluoro- 1H- indol-4 - il ) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metanol 108 El (2-cloro-4-morfolinopirido [3.2-d] pirimidin-6-il) metanol 6 (0.1 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5 -fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxoborolan-2-il) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 73.4 mg de 108 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 380.1 (M) + .
Ejemplo 109 2 - (1- ( (2 - (1H- indol-4 -il) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6-il) metil) piperidin-4-il)propan-2-ol 109 El 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3,2-d]pirimidin-6-il)raetil)piperidin-4-il)propan-2-ol del Ejemplo 8 (88 mg) se hace reaccionar con el ácido lH-indol-4-ilborónico por medio del Procedimiento General A para producir 22.8 mg de 109 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 487.3 (M) + Ejemplo 110 2- (1- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol 110 El 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-il)propan-2-ol del Ejemplo 8 (88 mg) se hace reaccionar con 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxoborolan-2-il) -lH-indazol por medio del Procedimiento General A para producir 29.6 mg de 110 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 488.3 (M)+.
Ejemplo 111 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) azetidin- 1- il ) metil ) pirido [3,2-d] pirimidin-4-il)morfolina 111 Etapa 1: 4 - (2 -cloro-6 - ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) azetidin-l-il)metil)pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il) morfolina La 4- (6- (bromometil) -2-cloropirido [3 , 2 d] irimidin-4 - il ) morfol ina 7 (0.34 g) se hace reaccionar con la 3 - ( tetrahidro- 2H-piran- 4 - il ) azetidina por medio del Procedimiento General B para producir la 4-(2-cloro-6- ( (3- ( tetrahidro- 2H-piran-4 - i 1 ) azet idin- 1 -il ) metil ) irido [3 , 2 -d] pirimidin-4 - il ) morfol iha sin refinar.
Etapa 2: La 4 - ( 2 - cloro- 6 - ( ( 3 - ( tetrahidro- 2H-piran- 4 -il) azetidin-l-il) metil ) pirido [3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina sin refinar (0.1 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxoborolan- 2 - il ) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 49 mg de 111 después la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 503.3 ( ) + .
Ejemplo 112 2- (1- ( (2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) -4 -morfol nopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6- il ) metil) piperidin-4 -il) ropan-2-ol 112 El 2- (1- ( (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6 - il) metil) iperidin-4- il) propan-2 -ol del Ejemplo 8 (0.73 g) se hace reaccionar con el 2 -isopropil-lH-benzo [d] imidazol y terc-butóxido de sodio (en lugar de carbonato de cesio) por medio del Procedimiento General C para producir 0.192 g de 112 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 530.3 (M) + .
Ejemplo 113 4- (2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -6- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) azetidin-l-il) metil) irido [3,2-d] irimidin-4 - il ) morfolina 113 La 4- (2-cloro-6- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) azetidin- 1- il) metil ) irido [3 , 2 -d] pirimidin-4- il) morfolina del Ejemplo 111 (0.1 g) se hace reaccionar con el 2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol por medio del Procedimiento General C para producir 10.2 mg de 113 después de la purificación por HPLC de fase inversa MS (Ql) 528.3 (M) + .
Ejemplo 116 2- (1- ( (2- (6-amino-2-metilpiridin-3-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il ) propan-2 -ol 116 Etapa 1: 6-metil - 5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxoborolan-2 -il ) iridin-2 -amina A la 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina (0.75 g) , boronato del éster de bispinacol (1.2 equivalentes), acetato de potasio (3 equivalentes), acetato de paladio (0.05 equivalentes) y S-Phos (0.1 equivalentes) en un vial de microondas se agrega acetonitrilo (8 mi) y agua (8 mi) . La reacción se calienta en un horno de microondas Biotage a 140 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera. La capa acuosa se vuelve a extraer dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar la 6 -metil-5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxoborolan-2-il) piridin-2-amina Etapa 2: El 2 -(1-((2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol del Ejemplo 8 (70 mg) se hace reaccionar con la 6 -metil -5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1, 3 , 2-dioxoborolan-2-il) piridin-2-amina por medio del Procedimiento General A para producir 32.1 mg de 116 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 478.3 (M) + .
Ejemplo 117 2- (3- ( (2-2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) azetidin-l-il) -2 -metilpropanoato de metilo Etapa 1: (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il ) metilfosfonato de dimetilo A la 4- (6- (bromometil) -2 -cloropirido [3 , 2-d] irimidin-4-il) morfolina 7 (2 g) se agrega el fosfito de trimetilo (30 equivalentes) y la reacción se somete a reflujo a 120 °C durante 90 minutos. La reacción se enfría y se concentra a sequedad bajo vacío. Al material sin refinar seco se le agrega agua, durante lo cual se rompió un sólido amarillo y se filtra y se seca toda la noche bajo vacío para dar 2 g del (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metilfosfonato de dimetilo puro.
Etapa 2: 3- ( ( 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metilen) azetidina-l-carboxilato de terc-butilo A una suspensión del (2-cloro-4-morfol inopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) met il fos fonato de dimetilo (0.32 g) en THF anhidro (3 mi) a 0 °C se agrega 2.0 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (1.4 equivalentes) . La solución resultante sed deja calentar a temperatura ambiente (TA) antes de agregar una solución del 3 -oxoazet idin- 1 -carboxilato de terc-butilo (1.4 equivalentes) en THF anhidro (3 mi) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se reparte entre salmuera y DCM. La capa orgánica se aisla, se seca (MgS04) y se concentra in vacuo para dar 0.34 g del 3-((2-cloro-4 -morfolinopi rido [3,2-d]pirimidin-6-i 1 ) met i len ) azet idina - 1 - carboxi lato de terc-butilo sin refinar.
Etapa 3: 3 - ( (2 - (2 - isopropil- ??-benzo [d] imidazol -1- il ) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6- il) metilen) azetidina-1-carboxilato de tere-butilo A un vial de microondas se agrega el 3-((2-c loro - -morfol inop i rido [3, 2-d] irimidin-6-i 1 ) met i 1 en ) azet idina- 1 - carboxi 1 ato de tere-butilo, 2-i soprop i 1 - 1H -benzo [d] imida zol (1.05 equivalentes) , tere -butóxido de sodio (2 equivalentes) , acetato de paladio (0.1 equivalentes) y bis(tri-t-but i 1 fos f in) paladio (0.1 equivalentes) . El, tubo se inunda con nitrógeno durante 10 minutos antes de agregar tolueno (8 mi) . La reacción se trata con microondas a 145 °C durante 20 minutos. El material sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita para dar 0.22 g del 3- ((2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) - 4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-i 1 ) met i 1 en ) a zet idina- 1 - carboxi lato de tere-butilo.
Etapa 4: 3 -((2 -(2 - isopropil- lH-benzo [d] imidazol-1- il ) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) azetidina-1-carboxilato de tere-butilo El 3- ( (2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metilen) azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0.2 g) se recibe en MeOH (20 mi) y el recipiente se purga con nitrógeno antes de la adición de paladio al 10 % sobre carbono (20 % en mol) . La reacción se calienta a 60 °C durante 6 horas, se enfría y se filtra a través de celite para obtener el 3- ( (2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) azetidina-l-carboxilato de tere-butilo : después de la evaporación del solvente.
Etapa 5: El 3 - ( ( 2 - ( 2 - i sopropi 1 - lfí-benzo [d] imidazol - 1 - il ) -4 -morfol inopirido [3 , 2-d] pirimidin-6 - il) met i 1 ) azet idina- 1 -carboxilato de tere-butilo (0.2 g) se desprotege con HC1 4 N en dioxano (0.9 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentra a sequedad para dar la 4- (6- (azetidin-3-ilmetil) -2- ( 2 - i sopropi 1 - 1H-benzo [d] imidazol-l-il) pirido[3,2-d] pirimidin-4 -il)morfolina sin refinar que se hace reaccionar con el 2- bromo-2-metilpropanoato de metilo (3 equivalentes) y carbonato de potasio (6 equivalentes) a 75 °C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se carga sobre un cartucho de isolute de Biotage, se eluye con NH3 2 M en MeOH luego se purifica por HPLC de fase inversa para dar 17.9 mg de 117. MS (Ql) 544.3 (M)+.
Ejemplo 118 (2- (5-fluoro-lH- indol-4 - il ) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) (4- (2-hidroxipropan-2-il) iperidin-1-il) metanona 118 Etapa 1: . 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6 -carbaldehído El (2 -cloro-4-morfolinopirido [3.2-d] pirimidin-6-il)metanol 6 (1 g) se hace reaccionar con el clorocromato de piridinio (1.1 equivalentes) toda la noche a temperatura ambiente en diclorometano (25 mi) . La reacción se filtra a través de celite y se extiende a través de un tapón de sílice para dar 0.69 g del 2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6 -carbaldehído como un sólido amarillo después de la evaporación.
Etapa 2: ácido 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-carboxílico El 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (0.56 g) se hace reaccionar con Oxona (1.1 equivalentes) en DMF (10 mi) toda la noche. El DMF se remueve bajo vacío y la mezcla de la reacción se recibe en agua. El pH se ajusta a 2-3 y el producto roto se retira de la solución. El sólido se colecta por filtración y se seca para dar 0.45 g del ácido 2 -cloro- -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6-carboxílico como un sólido amarillo claro.
Etapa 3: (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il ) (4 - (2-hidroxipropan-2-il) iperidin-l-il) metanona El ácido 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6 -carboxílico (0.12 g) se hace reaccionar con el 2- (piperidin-4-il) ropan-2-ol (1.2 equivalentes), HATU (1.2 equivalentes) y DIPEA (3 equivalentes) en DMF (3.2 mi) durante 1 hora. Luego se extrae la reacción con EtOAc y una solución de bicarbonato y la capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar la (2- cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) (4- (2-hidroxipropan-2- il) piperidin-l-il) metanona con un rendimiento cuantitativo .
Etapa 4: La (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6-il) (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-l-il)metanona (88 mg) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4 - (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxoborolan-2 -il ) - 1H-indol por medio del Procedimiento General A para dar 41.5 mg de 118 después de la purificación por HPLC de fase inversa. S (Ql) 519.2 (M)+.
Ejemplo 119 (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-l-il) (2- (2-isopropí1-lH-benzo [d] imidazol - 1- il) -4 -morfolinopi ido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metanona 119 La (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-l-il)metanona del Ejemplo 118 (80 mg) se hace reaccionar con el 2^isopropil-lH-benzo [d] imidazol (1.05 equivalentes), terc-butóxido de sodio (2 equivalentes), acetato de paladio (0.1 equivalentes) y bis (tri-t-butilfosfin) paladio (0.1 equivalentes). El tubo se inunda con nitrógeno durante 10 minutos antes de agregar tolueno (2 mi) . La reacción se trata con microondas a 145 °C durante 20 minutos. El material sin refinar se carga sobre un cartucho Biotage isolute scx-2, eluido con amoniaco 2 M en MeOH luego se purifica por cromatografía de columna por desorción súbita para dar 6.6 mg de 119. MS (Ql)' 544.3 (M) + .
Ejemplo 120 2- (1- ( (2- (2- (1, 1-difluoroetil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol 120 Etapa 1: 2 - ( 1- ( ( 2- (2 -aminofenilamino) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol El 2- (1- ( (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6-il)metil)piperidin-4-il)propan-2-ól del Ejempl 8 (0.12 g) se hace reaccionar con diaminobenceno por medí del Procedimiento General C para dar el 2-(l-((2-(2 aminofenilamino) - -morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol sin refinar después de 1 elución a través de un cartucho Biotage isolute scx-2.
Etapa 2: 2 , 2-difluoro-N- (2 - ( 6 - ( (4 - (2 -hidroxipropan-2 il) piperidin-l-il) metil) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2-ilamino) fenil) ropanamida El 2- (1- ( (2- (2-aminofenilamino) -4- morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il ) propan-2 -ol se hace reaccionar con el ácido 2,2-difluoropropanoico . (2 equivalentes), HATU (1.1 equivalentes) y DIPEA (4 equivalentes) en DMF (4 mi) durante 1 hora. La mezcla de la reacción se extrae con EtOAc y una solución de bicarbonato y la capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra, se evapora y se purifica por medio de la cromatografía en columna por desorción súbita para dar 50 mg de la 2 , 2-difluoro-N- (2- (6- ( (4- (2-hidroxipropan-2-il ) piperidin- 1-il ) metil) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-2 -ilamino) fenil ) ropanamida . Este compuesto intermedio se hace reaccionar con ácido acético (1.6 mi) durante una semana para dar 4.1 mg de 120 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 552.3 (M) + .
Ejemplo 121 2- (4- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) pipefazin-l-il) -2-metilpropanamida 121 Etapa 1: 2 - (4 - ( ( 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il ) metil ) piperazin- 1- il ) -2 -metilpropanamida El 4 - (6 - (bromometil ) -2 -cloro irido [3,2-d] pirimidin-4-il) morfolina 7 (0.1 g) se hace reaccionar con la 2-metil-2- (piperazin-l-il) propanamida por medio del Procedimiento General B para dar 123 mg de la 2- (4- ( (2-cloro-4 -morfolinopirido [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il) -2 -metilpropanamida .
Etapa 2: La 2- (4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -2-metilpropanamida (123 mg) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4-(4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxoborolan-2-il) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 114 mg de 121 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 533.3 (M)+.
Ejemplo 122 2- (1- ( (2- (6-aminopiridin-3-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4 -il) propan-2-ol 122 El 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3, 2-d] irimidin-6 -il ) metil ) piperidin-4- il) propan-2 -ol del Ejemplo 8 (0.1 g) se hace reaccionar con el ácido 2-aminopiridin-5-borónico, en la forma del éster de pinacol por medio del Procedimiento General A para dar 40.3 mg de 122 después de la' purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 464.3 (M) + .
Ejemplo 123 2 - (4 - ( ( 2 - ( lH-indol-3 - il ) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2 -metilpropanamida 123 La 2- (4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -2 -metilpropanamida del Ejemplo 121 (115 mg) se hace reaccionar con el ácido 1-(fenilsulfonil ) -3 -indolborónico por medio del Procedimiento General A para dar 31.8 mg de 123 después de la desprotección del grupo de fenilsulfonilo con hidróxido de potasio acuoso a 50 °C durante 2 horas luego purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 515.3 (M) + .
Ejemplo 124 2- (4- ( (2- (6-aminopiridin-3-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) iperazin-l-il) -2 -me.tilpropanamida 124 La 2- (4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) iperazin-l-il) -2 -metilpropanamida del Ejemplo 121 (115 mg) se hace reaccionar con el ácido 2-aminopiridin-5-borónico, por medio del Procedimiento General A para dar 8.5 mg de 124 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 492.3 (M) + .
Ejemplo 125 4- (6- ( (3- (4 , 4-difluoropiperidin-l-il) azetidin-1-il) metil ) -2 - (5 - fluoro- 1H- indol-4 -il ) parido [3 , 2 -d] irimidi -4 -il)morfolina 125 Etapa 1: 4- (2-cloro-6- ( (3- (4 , 4-difluoropiperidin- 1-il) azetidin-l-il) metil)pirido[3,2-d] pirimidin-4-il) morfolina La 4- (6- (bromometil) -2 -cloropirido [3 , 2-d] pirimidin- 4 -il) morfolina 7 (0.1 g) se hace reaccionar con la 1-(azetidin-3-il) -4,4-difluoropiperidina por medio del Procedimiento General B para dar 80 mg de la 4- (2-cloro-6-( (3- (4 , 4 -difluoropiperidin- 1- il ) azetidin-1-il) metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina .
Etapa 2: La 4 -(2 -cloro-6 -((3- (4 , 4-difluoropiperidin-1-il) azetidin-l-il) metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) morfolina se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4 - (4,4,5, 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxoborolan-2 - il ) - 1H-indol por medio del Procedimiento General A para producir 24.7 mg de 125 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 538.3 ( ) + .
Ejemplo 126 4- (1- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) azetidin-3-il)morfolina 126 Etapa 1: 4 - ( 1- ( (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6 -il) metil) azetidin-3 -il) morfolina El 3-morfolinoazetidin-l-carboxilato de tere-butilo (31 mg) se trata con HCl 4 N en dioxano (5 equivalentes) en 1 mi de DCM. La mezcla de la reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentra a sequedad para dar la 4- (6-azetidin-3-il) morfolina con un rendimiento cuantitativo. La 4- (6- (bromometil) - 2 -cloropirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) morfolina 7 (0.413 g) se hace reaccionar con la 4- (azetidin-3-il)morfolina por medio del Procedimiento General B para dar 0.4 g de la 4- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) azetidin-3 -il ) morfolina .
Etapa 2: La 4 - (1- ( (2-cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6 - il ) metil) azetidin-3 -il ) morfolina (119 mg) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxoborolan-2-il) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 46 mg de 126 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 504.2 (M) + .
Ejemplo 127 4- (1- ( (2- (5-fluoro- 1H- indol -4 - il ) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) azetidin-3 -il) iperazin-2 -ona 127 Etapa 1: 4- (1- ( (2-cloro-4- morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) azetidin-3 - il ) iperazin-2 -ona La 4 - (6 - (bromometil ) -2 -cloropirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina 7 (0.201 g) se hace reaccionar con la 4- (azetidin-3-il)piperazin-2-ona por medio del Procedimiento General B para dar 0.18 g de la 4- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) azetidin-3-il) iperazin-2 -ona .
Etapa 2: la 4- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) azetidin-3-il) iperazin-2-ona (87 mg) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil ) -5-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxoborolan-2-il) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 46'.1 mg de 127 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 517.3 (M)+.
Ejemplo 128 2 - (1- ( (2- (lH-indol-l-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 -il) metil) iperidin-4 - il ) propan-2 -ol 128 El hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 %, 1.5 equivalentes) se agrega a una solución del indol (1.05 equivalentes) en DMF a 0 °C y se agita hasta que la evolución del gas fue completa. Después de 30 minutos, la solución se calienta a temperatura ambiente y se agrega el 2 - ( 1 - ( ( 2 -cloro- -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin- 6 -il) metil ) iperidin-4 - il ) propan-2 -ol del Ejemplo 8 (0.15 g) . La mezcla de la reacción se trata con microondas durante 15 minutos a 175 °C y se corre a través de un cartucho Biotage isolate scx-2. El material sin refinar se purifica por HPLC de fase inversa para dar 8.7 mg de 128. MS (Ql) 487.3 (M) + .
Ejemplo 129 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- ( (3- (1, 1-dioxo) tiomorfolinoazetidin- 1- il ) metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il)morfolina 129 Etapa 1: 4- (2-cloro-6- ( (3- (1, 1-dioxo) tiomorfolinoazetidin-1-il) metil) pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4-il) morfolina La 4- (6- (bromometil) -2 -cloropirido [3, 2-d] irimidin-4 - il ) morfolina 7 (0.256 g) se hace reaccionar con la 4- (azetidin-3-il) 1, 1-dioxotiomorfolina por medio del Procedimiento General B para dar 0.12 g de la 4- (2 -cloro-6- ( (3- (1, 1-dioxo) tiomorfolinoazetidin-l-il) metil) pirido [3,2-d] irimidin-4 - il) morfolina .
Etapa 2: La 4 - ( 2 -cloro- 6 - ( ( 3 - ( 1 , 1 -dioxo) tiomorfol inoazet idin- 1 - il ) meti 1 ) pirido [3,2-d] pirimidin-4 - i 1 ) morfol ina (0.13 g) se hace reaccionar con el 1 - ( tere -butildimetilsili 1 ) - 5 - fluoro-4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -tetramet il - 1 , 3 , 2 -dioxoborolan- 2 - il ) - 1H- indol por medio del Procedimiento General A para producir 47.4 mg de 129 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 552.2 (M)+.
Ejemplo 130 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- ( (4- (oxetan-3- il ) iperidin-l-il ) metil ) pirido [3 , 2 -d] irimidin-4 - il ) morfolina 130 Etapa 1: 4- (2-cloro) -6- ( (4- (oxetan-3-il) piperidin-l-il) metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) morfolina La 4- (6- (bromometil) -2-cloropirido [3, 2-d] pirimidin-4-il)morfolina 7 (0.199 g) se hace reaccionar con la 4- (oxetan-3-il) piperidina por medio del Procedimiento General B para dar 0.11 g de la 4- (2-cloro) -6- ( (4- (oxetan-3-il) piperidin-l-il) metil) pirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il) morfolina.
Etapa 2: La 4 - (2 -cloro) -6- ( (4 - (oxetan-3 - il) piperidin- 1-il ) metil) pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4- il ) morfolina (0.11 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil -1 ,3,2 -dioxoborolan-2 - il) - lfí-indol por medio del Procedimiento General A para producir 59.8 mg de 130 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 503.3 (M)+.
Ejemplo 131 4- (1- ( (2- (2 -etil- ??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) azetidin-3-il)morfolina 131 La 4- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6-il) metil) azetidin-3-il) morfolina del Ejemplo 126 (105 mg) se hace reaccionar con el 2-etilbencimidazol y el terc-butóxido de sodio (en lugar del carbonato de cesio) por medio del Procedimiento General C para dar 15.2 mg de 131 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 515.3 (M)+.
Ejemplo 132 2- (1- ( (2- (6 -amino-5-metilpiridin-3 - il ) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol 132 Etapa 1: 3 -metil-5- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxoborolan-2-il) iridin-2-amina La 5-bromo-3 -metilpiridin-2 -amina (1 equivalente), se agregan el boronato del éster de bispinacol (1.2 equivalentes) , acetato de potasio (3 equivalentes) , acetato de paladio (0.05 equivalentes) y S-Phos. (0.1 equivalentes) en un vial para microondas al cual se agregaron acetonitrilo (8 mi) y agua (8 mi) . La reacción se calienta en un horno de microondas Biotage a 140 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera. La capa acuosa se vuelve a extraer dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar la 3-metil-5- (4,4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2 -dioxoborolan-2 -il ) piridin- 2 -amina sin refinar.
Etapa 2: El 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-il)propan-2-ol (0.185 g) se hace reaccionar con la 3 -metil -5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxoborolan-2-il)piridin-2-amina por medio del Procedimiento General A para producir 90.9 mg de 132 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 478.3 (M) + . Ejemplo 133 2- (1- ( (2- (lH-indol-3-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6 - il ) metil ) piperidin- - il ) propan-2 -ol 133 El 2- (1- ( ( 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) piperidin-4 -il ) ropan-2 -ol del Ejemplo 8 (0.1 g) se hace reaccionar con el ácido 1- (fenilsulfonil) -3 - indolborónico por medio del Procedimiento General A para dar 56.9 mg de 133 después de la desprotección del grupo de fenilsulfonilo con hidróxido de potasio acuoso a 50 °C durante 2 horas luego purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 487.3 (M) + .
Ejemplo 134 4- (1- ( (2- (2-etil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) azetidin-3-il ) iperazin-2 -ona 134 La 4- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6-il) metil) azetidin-3-il) piperazin-2 -ona del Ejemplo 127 (90 mg) se hace reaccionar con 2 -etilbencimidazol y terc-butóxido de sodio (en lugar de carbonato de cesio) por medio del Procedimiento General C para dar 10.2 mg de 134 después de la purificación por HPLC de fase inversa 528.3 (M)+.
Ejemplo 135 2- (1- ( (2- (2-metil-lH-indol-l-il) -4-morfolinopir do [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin il) propan-2-ol 135 El 2- (1- ( (2 -cloro-4-morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6 - il) metil ) piperidin-4- il) propan-2 -ol del Ejemplo 8 (0.1 g) se hace reaccionar con el 2-metilindol y terc-butóxido de sodio (en lugar del carbonato de cesio) por medio del Procedimiento General C para dar 19 mg de 135 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 501.3 (M) + Ejemplo 136 2- (1- ( (2- (2 -etil-2H- indazol-3 -il ) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4 -il) -propan-2-ol 136 Etapa 1: 2 - (1- ( (4-morfolino-2 - (tributilestañil ) pirido [3 , 2-d] pirimidin-6 -il) metil) piperidin-4-il) -propan-2^ol Una solución del 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) ropan-2-ol del Ejemplo 8 (1.2 g) y bis (tributi1-estaño) (2 equivalentes) en 1,4-dioxano se desgasifica durante 15 minutos previo a la adición del bis [di-terc-butil (4-dimetilaminofenil) fosfin] dicloropaladio (II) (0.16 equivalentes) . La reacción se trata con microondas a 150 °C durante 30 minutos luego se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita para dar 1.24 g del 2- (1- ( (4-morfolino-2-(tributilestañil) pirido [3,'2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) -propan-2-ol como un aceite claro.
Etapa 2: A una solución desgasificada del 2- (1- ( (4-morfolino-2-(tributilestanil)pirido [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) piperidin-4-il) -propan-2-ol (0.13 g) y 2-etil-3-yodo-2H-indazol (1.05 equivalentes) en 1,4-dioxano (1.5 mi) se agrega tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (1 equivalente) y tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.05 equivalentes) . La reacción se trata con microondas a 140 °C durante 30 minutos y luego se carga sobre un cartucho Biotage isolute scx-2 y se eluye con amoniaco 2 M en metanol. El material sin refinar se purifica por HPLC de fase inversa para dar 36.6 mg de 136. MS (Ql) 516.3 (M)+.
Ejemplo 137 4- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopi ido [3 , 2 -d] irimidin-6-il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo 137 Etapa 1: 4 -((2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6 -il) metilen) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo una suspensión del morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin- 6 -il) metilfosfonato de dimetilo del Ejemplo 117 (0.71 g) en THF anhidro (15 mi) a 0 °C se agregan 2.0 M de diisopropilamida de litio en THF (1.4 equivalentes) . La solución resultante se deja calentar a TA antes de agregar una solución de l-boc-4-piperidona (1.4 equivalentes) en THF anhidro (3 mi) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se reparte entre salmuera y DCM. La capa orgánica se aisla, se seca (MgS04), se concentra y se recristaliza a partir de metanol . El sólido amarillo claro se filtra y se colecta para dar 0.72 g del 4 - ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il)metilen)piperidin-l-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: 4 -(( 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin- 6 -il) metil) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo El 4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metilen) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (0.72 g) se recibe en etanol (80 mi) y acetato de etilo (80 mi) y el recipiente se purga con nitrógeno antes de la adición de paladio al 10 % sobre carbón (10 % en mol) . La reacción se coloca bajo un balón de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtra a través de celite y se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita para obtener 0.55 g del 4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil ) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo.
Etapa 3: El 4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo (0.2 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil ) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5 - tetrametil - 1,3, 2 -dioxoborolan-2 -il) - 1H- indol por medio del Procedimiento General A y se purifica por medio de hplc de fase inversa para producir 57.5 mg de 137. MS (Ql) 547.3 (M)+.
Ejemplo 138 2- (1- ( (2 - (lH-indazol-3-il) - -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6 - il ) metil ) iperidin-4 - il ) propan-2 -ól 138 A una solución desgasificada del 2- (1- ( (4-morfolino-2- (tributilestañil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4 - il ) -propan-2-ol- del Ejemplo 136 (0.15 g) y 3-yodo-lH-indazol (1.4 equivalentes) en 1,4-dioxano (1.4 mi) se agrega el tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) y tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.125 equivalentes). La reacción se trata con microondas a 140 CC durante 30 minutos y luego se carga sobre un cartucho biotage isolute scx-2 y se eluye con amoniaco 2 M en metanol . El material sin refinar se purifica por HPLC de fase inversa para dar 23.4 mg de 138. MS (Ql) 488.3 (M)+.
Ejemplo 139 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- (piperidin-4 -ilmetil) irido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) morfolina 139 El 4- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6- il ) metil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo sin refinar 137 se hace reaccionar con HCl 4 N en dioxano y se purifica por HPLC de fase inversa para dar 16 mg de 139. MS (Ql) 447.2 (M) + .
Ejemplo 140 1- ( ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6- il ) metil ) (metil ) amino) -2 -metilpropan-2 -ol 140 El 1- ( ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil (metil) amino-2-metilpropan-2-ol del Ejemplo 143 (0.12 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxoborolan-2 -il) -lfí-indol por medio del Procedimiento General A para producir 35.6 g de 140 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 465.2 (M)+. Ejemplo 141 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- (1-isopropil-lH-1,2, 4-triazol-5-il) irido [3 , 2-d] irimidin-4-il) morfolina 141 Etapa 1: 2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-carboxamida El ácido 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6 -carboxílico del Ejemplo 118 (0.12 g) se hace reaccionar con el cloruro de amonio (7 equivalentes) , HATU (1.5 equivalentes) y DIPEA (4 equivalentes) en DMF (5.2 mi) durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se diluye entonces con agua y el sólido anaranjado se colecta por filtración para dar 90 mg de la 2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-carboxamida .
Etapa 2: 4- (2-cloro-6- (1-isopropil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-il) irido [3 , 2-d] irimidin-4-il) morfolina La 2 -cloro-4 -morfolino irido [3 , 2-d] irimidin- 6 -carboxamida (90 mg) se suspende en tolueno (5 mi) y se trata con la 1 , l-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (11 equivalentes) . La reacción se calienta a 95 °C toda la noche luego se concentra a sequedad para dar la ( E) -2-cloro-N- ( (dimetilamino) metilen) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d],pirimidin-6-carboxamida sin refinar. Este compuesto intermedio se recibe subsiguientemente en ácido acético (1.4 mi), se agrega el clorhidrato de isopropil hidrazina y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentra a sequedad luego se extrae con DCM y una solución de bicarbonato saturada. La capa orgánica se seca (Mg2S04) , se filtra y se concentra para dar 0.11 g de la 4- (2-cloro-6- (1-isopropil -1H-1 , 2,4-triazol-5-il) pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4-il)morfolina sin refinar.
Etapa 3: La 4 - (2-cloro-6 - (1- isopropil- 1H- 1 , 2 , 4 - triazol-5 -il) irido [3 , 2 -d] pirimidin-4 -il) morfolina (0.11 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxoborolan-2 - il) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 57.7 mg de 141 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 459.2 (M)+.
E emplo 142 N- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) tetrahidro-2H-piran-4 -amina 142 Eta-pa 1: N- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) tetrahidro-2H-piran-4 -amina La 4- (6- (bromometil) -2-cloropirido [3 , 2-d] irimidin- 4 -il) morfolina 7 (0.3 g) se hace reaccionar con la tetrahidro-2H-piran- -amina por medio del Procedimiento General B para dar un rendimiento cuantitativo de la N-((2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6- . il)metil) tetrahidro-2H-piran-4 -amina .
Etapa 2: La N- ( ( 2 - cloro - 4 -morfol inop rido [ 3 , 2 -d] iriraidin-6-il) metil) tetrahidro-2H-piran-4-amina (0.17 g) se hace reaccionar con el 1- (tere-but ildimetilsilil) -5-f luoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2 - dioxoborolan- 2 - i 1 ) - 1H- indol por medio del Procedimiento General A para producir 79.1 mg de 142 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 463.2 (M)+.
Ejemplo 143 1- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metilamino) -2-metilpropan-2-ol 143 Etapa 1: 1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metilamino-2-metilpropan-2 -ol La 4- (6- (bromometil) -2 -cloropirido [3 , 2-d] irimidin-4-il)morfolina 7 (0.3 g) se hace reaccionar con el l-amino-2-metilpropan-2 -ol por medio del Procedimiento General B para dar un rendimiento cuantitativo de 1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metilamino-2-metilpropan-2 -ol .
Etapa 2: 1- (( (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) (metil) araino) -2-metilpropan-2-ol Se agrega paraformaldehído (20 mg, 1.5 equivalentes) a una solución del 1 - ( ( 2 - cloro- 4 -morfol inopir ido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metilamino-2-metilpropan-2-ol (0.16 g) en DCM (2.5 mi) . La reacción se agita durante 5 minutos antes de la adición del cianoborohidruro de sodio (1.2 equivalentes) . Se agrega metanol (1 mi) a la mezcla de la reacción que se agita entonces toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. , La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar 0.12 del 1 - ( ( 2 - cloro- 4 -morfol inop irido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) met i lamino-2-met i lpropan- 2 - ol como un aceite amarillo. , Etapa 3: La 1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino-2-metilpropan-2-ol (0.16 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxoborolan-2 - il ) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 75.9 mg de 143 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 451.2 (M) + .
Ejemplo 144 4- (6- (3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il) metil) -2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il) morfolina 144 Etapa 1: 4- (2-cloro-6- ( (3 , 3-dimetilpirrolidin-l-il)metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina La 4- (6- (bromometil) -2 -cloropirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina 7 (0.225 g) se hace reaccionar con la 3,3-dimetilpirrolidina por medio del Procedimiento General B para dar un rendimiento cuantitativo de la 4 - (2 -cloro-6- ( (3 , 3 -dimetilpirrolidin-l-il) metil) irido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il ) morfolina .
Etapa 2: La 4 - ( 2 - c 1oro - 6 - ( ( 3 , 3 - dimet i lp i rrol idin- 1 -i 1 ) met i 1 ) ir ido [ 3 , 2 - d] i rimidin- 4 - i 1 ) morfol ina (0.28 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-but ildimetilsilil) -5- f luoro- 4 - (4,4,5,5- tet ramet il - 1 , 3 , 2 - dioxoborolan- 2 - i 1 ) - 1H- indol por medio del Procedimiento General A para producir 70.2 mg de 144 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql ) 461.2 (M) + .
Ejemplo 145 N- ( ( 2 - ( 5 - fluoro- 1H- indol - 4 - i 1 ) - 4 - morfol ino irido [3 , 2-d] irimidin-6-il) met i 1 ) pi alamida 145 Etapa 1: (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metanamina A la 4- (6- (bromometil) -2 -cloropirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il)morfolina 7 (0.5 g) en DMF (22 mi) se agrega azida de sodio (2 equivalentes) . La reacción se calienta a 60 °C durante 1 hora y luego se extrae con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se seca (Mg2S04) , se filtra y se concentra para dar 0.437 g de la 4- ( 6 -azidometil ) -2-cloropirido [3 , 2 -d] pirimidin- - il) morfolina sin refinar. Este compuesto intermedio se suspende entonces en THF (4 mi) , se agrega trifenilfosfina (2 equivalentes) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas . Se agrega agua (0.1 mi) a la mezcla de la reacción que se carga entonces sobre un cartucho biotage isolute scx-2 luego se eluye con amoniaco 2 M en metanol luego se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita para dar 0.27 g de la (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-i1) metanamina .
Etapa 2: N- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) ivalamida La (2-cloro-4-morfolino irido [3 , 2-d] irimidin-6 - il ) metanamina (0.1 g) se agrega a una solución pre-agitada (15 minutos) del ácido trimetilacético (1.2 equivalentes), 1-hidroxibenzotriazol (1.1 equivalentes) , clorhidrato de N- ( 3 -dimet ilaminopropi 1 ) -N' -et ilcarbodiimida (1.1 equivalentes), trietilamina (2 equivalentes) en N, -dimet ilformamida (2.77 mi) . La reacción se agita toda la noche luego se extrae con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se seca (Mg2S04) , se filtra y se concentra para dar un rendimiento cuantitativo de la N- (( 2 - cloro-4 -morfol inopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) ivalamida Etapa 3: La N- (( 2 -cloro-4 -morfol inopirido [3 , 2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) pivalamida (0.13 g) se hace reaccionar con el 1- ( terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxoborolan- 2 - il ) - 1H- indol por medio del Procedimiento General A para producir 44 mg de 145 después de la purificación por HPLC de fase inversa. S (Ql) 463.2 (M) + .
Ejemplo 146 4- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4- morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) morfolina 146 Etapa 1: 4 -((2-cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil ) morfolina La (bromometil) -2-cloropirido [3, 2-d]pirimidin-4 il)morfolina 7 (0.1 g) se hace reaccionar con morfolina por medio del Procedimiento General B para dar un rendimiento cuantitativo de la 4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3, 2-d] irimidin-6-il)metil)morfolina.
Etapa 2: La 4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) morfolina (0.1 g) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxoborolan-2 - il ) -líT-indol por medio del Procedimiento General A para producir 94.7 mg de 146 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 449.2 (M) + . Ejemplo 147 N- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) isobutiramina 147 Etapa 1: N- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) isobutiramina La (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metanamina del Ejemplo 145 (0.1 g) se agrega a una solución pre-agitada (15 minutos) del ácido 2 -metilpropanoico (1.2 equivalentes), 1-hidroxibenzotriazol (1.1 equivalentes), clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil) - 1 -etilcarbodiimida (1.1 equivalentes), trietilamina (2 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (2.77 mi). La reacción se agita toda la noche luego se extrae con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se seca (Mg2S04) , se filtra y se concentra para dar un rendimiento cuantitativo de la N- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) isobutiramina .
Etapa 2: La N- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) isobutiramina (0.125 g) se hace reaccionar con el 1-(terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxoborolan-2-il) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 14.5 mg de 147 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 449.2 (M) + . Ejemplo 148 1- (4- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopi ido [3, 2-d] pirimidin-6-i1)meti1)piperidin-1-i1) etanona 148 Etapa 1: 4- (2-cloro-6- (piperidin-4 - ilmetil ) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina - ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3, 2-d] irimidin-6 il) metil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo del Ejemplo 137 (0.33 g) en DCM (5 mi) se trata con HCl 4 N en dioxano (0.9 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentra a sequedad para dar un rendimiento cuantitativo de la 4- (2-cloro-6- (piperidin-4 -ilmetil) pirido [3, 2-d] pirimidin-4 -il) morfolin .
Etapa 2: 1- (4- ( ( 2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-l-il) etanona La 4- (2-cloro-6- (piperidin-4 -ilmetil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) morfolina (40 mg) se agrega a una solución pre-agitada (15 minutos) de ácido acético (5 equivalentes), 1-hidroxibenzotriazol (1.2 equivalentes), clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) - ' -etilcarbodiimida (1.5 equivalentes), DIPEA (5 equivalentes) en N, N-dimetilformamida (0.9 mi). La reacción se agita toda la noche luego .se extrae con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se seca (Mg2S04) , se filtra y se concentra para dar un rendimiento cuantitativo de la 1- (4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin- 6 -il) metil) piperidin-l-il) etanona .
Etapa 3: La 1 - (4 -( (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) iperidin-l-il) etanona (30 mg) se hace reaccionar con 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxoborolan-2-il) -lH-indol por medio del Procedimiento General A para producir 13.7 mg de 148 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 489.2 (M) + .
Ejemplo 149 1- (4- ( (2- (5-fluoro-1H-indol-4 -il ) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-l-il) -2-metilpropan-l-ona 149 Etapa 1: 1- (4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) iperidin-l-il) -2-metilpropan-l-ona La 4 - ( 2 - cloro- 6 - (piperidin- 4 -i lmet i 1 ) irido [3,2-d]pirimidin-4-il) morfolina del Ejemplo 148 (40 mg) se agrega a una solución pre-agitada (15 minutos) del ácido 2 -metilpropanoico (2 equivalentes), 1-hidroxibenzotriazol (1.2 equivalentes), clorhidrato de N- (3 -dimet ilaminopropil ) - ' -etilcarbodiimida (1.5 equivalentes), DIPEA (5 equivalentes) en N, -dimet ilformamida (0.9 mi). La reacción se agita toda la noche luego se extrae con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se seca (Mg2S04) , se filtra y se concentra para dar un rendimiento cuantitativo de la 1 - ( 4 - ( ( 2 - cloro- 4 -morfol inopirido [3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-l-il) - 2 -met i lpropan- 1 -ona .
Etapa 2: La 1- (4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) iperidin-l-il) -2-metilpropan-l-ona (60 mg) se hace reaccionar con el 1- (terc-butildimetilsilil) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxoborolan-2-il) -lfí-indol por medio del Procedimiento General A para producir 19.9 mg de 149 después de jLa purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 517.3 (M)+.
Ejemplo 150 (S) -4- (1- ( (2- (2- ( 1-metoxietil ) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) azetidin-3 - il ) morfolina 150 Siguiendo el Procedimiento General D, la 4-(l-((2-cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6 -il) metil) azetidin-3 - il ) morfolina del Ejemplo 126 se hace reaccionar con (S)-2-(1-metoxietil) -??-benzo [d] imidazol para dar 150. 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.38 - 7.24 (m, 2H) , 5.50 (q, J= 6.4 Hz, 1H) , 4.53 (am s, 4H) , 3.92 - 3.79 (m, 6H) , 3.63 - 3.52 (m, 4H) , 3.45 (t, J= 6.2 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.97 (superposición m, 3H) , 2.25 (am s, 4H) , 1.63 (d, J= 6.4 Hz , 3H) . LCMS : 345.3.
Ejemplo 153 2- (1- ( (2- (2- (dimetilamino) -1H- benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6- il) metil) piperidin-4-il) ropan-2-ol 153 El 2 - (1- ( (2 -cloro -4 -morfolinopirido [3,2- d]pirimidin-6-il) met i 1 )piperidin-4-il) ropan- 2 -ol del Ejemplo 8 (0.25 g) se hace reaccionar con la ?,?-dimetil- ??-benzo [d] imidazol-2 -amina por medio del Procedimiento General D para producir 59.5 mg de 153 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 531.3 (M) + .
Ejemplo 154 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- ( (tetrahidro- 2H-piran-4-il) metil) pirido [3, 2-d] pirimidin-4 - il) morfolina 154 Etapa 1: 4 - ( 6 - ( ( 2fí-piran-4 ( 3H, 5H, 6H) - iliden) metil ) - 2 - cloropirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina A una suspensión del (2-cloro-4- morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metilfosfonato de dimetilo del Ejemplo 117 (0.45 g) en THF anhidro (6 mi) a 0 °C se agrega 2.0 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (1.5 equivalentes). La solución resultante se deja calentar a TA antes de la adición a una solución de la dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (1.5 equivalentes) en THF anhidro (3 mi) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se reparte entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se aisla, se seca (MgS04), se concentra y se recristaliza a partir del metanol . El sólido amarillo claro fue filtrado y colectado para dar 0.36 g de la 4- (6- ( (2H-piran-4 (3H, 5H, 6H) -iliden) metil) -2-cloropirido [3 , 2-'d] pirimidin-4 - il) morfolina como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: 4- (2-cloro-6- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) pirido [3 , 2-d] irimidin-4 - il ) morfolina La 4- (6- ( (2Jí-pi an-4 (3H, 5H, 6H) - iliden) metil) - 2-cloropirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il ) morfolina (0.22 g) se recibe en etanol (30 mi) y el acetato de etilo (30 mi) y el recipiente se purga con nitrógeno antes de la adición de paladio sobre carbono al 10 % (10 % en mol) . La reacción se coloca bajo un matraz de bola de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se filtra a través de celite y se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita para obtener 0.11 g de la 4- (2-cloro-6- ( (tetrahidro-2H-piran-4 -il) metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il) morfolina .
Etapa 3: La 4- (2-cloro-6- ( (tetrahidro-2H-piran-4 - il) metil ) irido [3 , 2-d] irimidin-4 - il ) morfolina (0.05 g) se hace reaccionar con 1- ( erc-butildimetilsilil ) -5-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxoborolan-2 - il) -lfí-indol por medio del Procedimiento General A para producir 38.8 mg de 154 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 448.2 (M)+.
Ejemplo 156 2- (1- ( (4 -morfolino-2 - (2- (trifluorometil ) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) pirido [3 , 2-d] pirimidin-6 - il ) piperidin-4 - il ) ropan-2 -ol 156 Siguiendo el Procedimiento General D, el 2-(l-((2-cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4 - il ) p'ropan-2 -ol del Ejemplo 8 se hace reaccionar con 2- (trifluorometil) -??-benzo [d] imidazol para dar 156. 1H-N R (DMSO) : d 8.20 (d, J = 8.6 Hz , 1H) , 8.14 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.56 (t, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.56 (s, 4H) , 4.04 (s, 1H) , 3.86 - 3.79 (m, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 2.93 (d, J = 11.0 Hz , 2H) , 2.00 (t, J= 10.9 Hz, 2H) , 1.67 (d, J= 12.1 Hz, 2H) , 1.38 - 1.12 (m, 3H) , 1.04 (s, 6H) . LCMS : 556.3 Ejemplo 157 2- (1- ( (2- (2-difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-il ) ropan-2 -ol 157 Siguiendo el Procedimiento General D, el 2-(l-((2-cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) piperidin-4 - il ) propan-2 -ol del Ejemplo 8 se hace reaccionar con 2- (difluorometil) -??-benzo [d] imidazol para dar 157. 1H-NMR (D SO) : 5 8.43 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 8.23 (d, J = 8.7 Hz , 1H) , 8.00-7.72 (sobreposición m, 3H) , 7.51 (app t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.44 (app t, J = 7.7 Hz, 1H),4.56 (s amp . , 4H) , 4.03 (s, 1H) , 3.86 (s amp., 4H) , 3.74 (s amp. , 2H) , 2.92 (d, J= 10.6 Hz, 2H) , 1.99 (t, J = 11.3 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 11.8 Hz , 2H) , 1.38 - 1.10 (superposición m, 3H) , 1.04 (s, 6H) . LCMS : 538.3 Ejemplo 158 2-(l-(6-((4- (2-hidroxipropan-2-il) piperidin-1-il ) metil ) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin- 2 - il ) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) acetonitrilo 158 ' Siguiendo el Procedimiento General D, el 2- (1- ( (2-cloro- 4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6 - il ) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol del Ejemplo 8 se hace reaccionar con el 2-(lH-benzo [d] imidazol-2-il) acetonitrilo para dar 158. ?? NMR o (DMSO) : d 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.38 (superposición m, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 4.54 (s, 4H) , 4.04 (s, lHj , 3.86 (s, 4H) , 3.73 (s, 2H) , 2.92 (d, J= 10.5 Hz , 2H) , 1.99 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 1.67 (d, J= 11.7 Hz , 2H) , 1.26 (superposición m, 3H) , 1.04 (s, 6H) . LCMS: 527.3 Ejemplo .163 N,N-dimetil-l- (4-morfolino-6- ( (3- (1, 1-dioxo) tiomorfolinoazetidin-l-il) metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol -2 -amina 163 La 4- (2-cloro-6- ( (3- (1, 1-dioxo) tiomorfolinoazetidin-l-il) metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) morfolina del Ejemplo 129 (0.1 g) se hace reaccionar con la N, -dimetil- ??-benzo [d] imidazol-2-amina por medio del Procedimiento General D para producir 12.5 mg de 163 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 578.2 (M) + .
Ejemplo 164 (S) -1- (4- ( (2- (2- (1-metoxietil) -1H-benzo [d] imidazol - 1- il) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il) metil) piperidin-l-il) etanona 164 La l-(4-((2-cloro-6-(piperidin-4-i lme t i 1 ) i rido [ 3 , 2 - d] pirimidin- 4 - i 1 ) morfol ina del Ejemplo 148 (0.125 g) se hace reaccionar con la (S)-2 - ( 1 -metoxiet i 1 ) - 1H -benzo [ d] imidazol por medio del Procedimiento General D para producir 22.1 mg de 164 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 530.3 (M) + .
Ejemplo 165 1- (4- ( (2- (2- (dimetilamino) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-l-il) etanona 165 La 1- (4- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6-il)metil)piperidin-l-il) etanona del Ejemplo 148 (0.125 g) se hace reaccionar con la N,N-dimetil-lH-benzo [d] imidazol -2 -amina por medio del Procedimiento General D para producir 47.5 mg de 165 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 515.2 (M)+.
Ejemplo 166 2 - ( 1- ( (2 - ( [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] iridin-5-il ) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol 166 El 2- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6- il ) metil ) piperidin-4- il ) propan-2 -ol del Ejemplo 8 (50 mg, 0.12 mmol) se disuelve en 2 mi de THF y se trata con Cul (1.2 mg, 0.006 mmol) y 5- (tributilestañil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridina (65.4 mg, 0.16 mmol). La solución se dispersa con burbujeo de nitrógeno y se agrega tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) (7 mg, 0.006 mmol). La mezcla se calienta en un horno de microondas Agilent (140 °C, 20 minutos) . La solución se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación por HPLC de fase inversa dio 166 como un sólido incoloro. 1H-NMR (DMSO) : d 8.52 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.84 - 7.74 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.51 (s, 4H) , 4.03 (s, 1H) , 3.83 - 3.77 (m, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 2.93 (d, J = 11.1 Hz , 2H) , 2.00 (t, J = 11.2 Hz , 2H) , 1.67 (d, J = 11.4 Hz , 2H) , 1.24 (superposición m, 3H) , 1.04 (s, 6H) . LCMS: 489.2.
Ejemplo 167 N, -dimetil-1- (4-morfolino-6- ( (3-morfolinoazetidin-l-il) metil) pirido [3 , 2-d] pirimidin-2 - il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina 167 La 4- (1- ( (2 -cloro-4-morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6-il) metil) azetidin-3-il) morfolina del Ejemplo 126 (75 mg) se hace reaccionar con N,N-dimetil-lH- benzo [d] imidazol-2-amina por medio del Procedimiento General D para producir 6.8 mg de 167 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 530.2 (M)+.
Ejemplo 168 2- (1- ( (2- (2- (2-hidroxietil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il ) metil ) iperidin-4- il) propan-2 -ol 168 El 2- (1- ( (2 -cloro-4-morfolinopirido [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-il)propan-2-ol del Ejemplo 8 (0.15 g) se hace reaccionar con el 2 -( ??-benzo [d] imidazol -2-il)etanol por medio del Procedimiento General D para producir 19 mg de 168 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 532.3 (M) + .
Ejemplo 169 4- (2- (2- (difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6- ( ( 3 - ( 1 , 1-dioxo) tiomorfolinoazetidin- 1-il) metil ) pirido [3 , 2-d] irimidin-4-il) morfolina 169 La 4- (2-cloro-6- ( (3- (1, 1-dioxo) tiomorfolinoazetidin-1-il) metil) irido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) morfolina del Ejemplo 129 (0.125 g) se hace reaccionar con el 2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol por medio del Procedimiento General D para producir 50.9 mg de 169 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 585.2 (M)+.
Ejemplo 171 1- (4- ( (2- (2- (difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-l-il) etanona 171 La 1- (4- ( (2 -cloro-4-morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6-il)metil)piperidin-l-il) etanona del Ejemplo 148 (0.135 g) se hace reaccionar con 2 - (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol por medio del Procedimiento General D para producir 31.4 mg de 171 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 522.2 (M)+.
Ejemplo 172 4- (1- ( (2- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil ) azetidin-3 - il ) morfolina 172 La 4- (1- ( (2-cloro-4-morfolinopirido [3, 2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) azetidin-3-il ) morfolina del Ejemplo 126 (0.07 g) se hace reaccionar con la 2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol por medio del Procedimiento General D para producir 10.7 mg de.172 después de la purificación por HPLC de fase inversa. MS (Ql) 537.2 (M) + .
Ejemplo 173 2- (1- ( (4 -morfolino-2- (2- (2,2, 2-trifluoroetil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) pirido[3,2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4 - il ) propan-l-ol 173 Un vial pequeño se carga con el 2 - ( 1- ( (2 -cloro-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2 -ol del Ejemplo 8 (0.070 g, 0.17 mmol), 2- (2,2,2-trifluoro-etil) -lH-benzoimidazol (0.042 g, 0.21 mmol), XPhos (0.012 g, 0.026 mmol) y fosfato de potasio (0.110 g, 0.519 mmol) . Se agrega 1,4-dioxano seco (1.9 mi, 0.024 mol) . El equipo completo se inunda con nitrógeno durante 3 minutos .
Se agrega el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.012 g, 0.013 mmol) bajo nitrógeno. El vial se sella y se calienta a 155 °C (temperatura del bloque de calentamiento) durante 4 horas. La LC/MS indica la reacción completa. La solución se diluye con agua y se extrae con' diclorometano 3 veces. Las substancias orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. El material se purifica por HPLC de fase inversa para dar 51.3 mg (53 % de rendimiento) de 173 como un sólido blanco. LCMS (MH+) = 570.3. XH NMR (DMSO) : 6 8.25 - 8.15 (ra, 2H) , 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.42 - 7.31 (m, 2H) , 4.65 (c, J = 10. 7 Hz, 2H) , 4.90 - 4.25 (m amp., 4H) , 4.05 (s, 1H) , 3.88 - 3.80 (m, 4H) , 3.74 (s, 2H) , 2.92 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 1.99 (t, J = 11.1 Hz, 2H) , 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 1.37 - 1.23 (m, 2H) , 1.22 - 1.12 (m, 1H) , 1.04 (s, 6H) .
Ejemplo 901 Ensayo de Inhibición de la Isoforma PI3K (pllO alfa, beta, gamma, delta: a, ß, ?, d) La actividad enzimática de PI3K fue ensayada evaluando la cantidad del producto de 3 , 4 , 5-fosfato de fos atidilinositol (PIP3) formado a partir del substrato de 4, 5-fosfato de 4 , 5 -fosfatidilinositol (PIP2) utilizando un ensayo de desplazamiento de polarización fluorescente. La reducción en la polarización fluorescente de una sonda de PIP3 fluorescente se mide cuando la misma es desplazada de un detector de GRP-1 de la proteína de aglutinación de PIP3 por el producto catalizado con PI3K. Los ensayos fueron llevados a cabo en Proxiplates negras de 384 cavidades en la presencia de tris 10 m (pH 7.5) , NaCl 50 mM, MgCl2 4 mM, glicerol al 5 %, 25 µ? de ATP, 10 µ? de PIP2 (Echelon Biosciences) , 0.05 % de 3- [ (3-colamidopropil) dimetilamonio] -1-propanosulfonato, ditiotreitol 1 mM, y 2 % de DMSO . Las reacciones de cinasa fueron iniciadas por la adición de 40 ng/ml ?110 /?85a, 300 ng/ml p 110ß/?85a, 40 ng/ml ?????, o 40 ng/ml ?110d/?85a (Upstate Group, Millipore; Dundee, RU) , . y 10 µ? PIP2 (Echelon Biosciences) a las cavidades. Las reacciones fueron detenidas en los instantes del tiempo que produjeron un cambio fijo en la polarización por fluorescencia consistente con las condiciones de la relación inicial (típicamente 30 minutos) , por la adición de EDTA 12.5 mM, detector de GRP-1 100 nM, y PIP3 etiquetado con tetrametilrrodamina 5 nM (TAMRA-PIP3 ; Echelon Biosciences) .. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente para permitir el equilibrio de la aglutinación de PIP3 etiquetado y no etiquetado, los componentes paralelos y perpendiculares de las emisiones de la fluorescencia de cada muestra fueron medidas en una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm utilizando un lector de placas fluorescentes de Envision con un filtro de rodamina (PerkinElmer Life and Analytical Sciences; ellesley, MA) . El ensayo es capaz de detectar 0.1-2.0 µ? del producto de PIP3. Los valores de IC50 fueron obtenidos equipando los datos de la inhibición dependientes de la dosis a una ecuación de 4 parámetros utilizando un software de Assay Explorer (MDL, San Ramón, CA) .
Alternativamente, la inhibición de PI3K fue determinada en un ensayo radiométrico utilizando una enzima recombinante purificada y una ATP a una concentración de 1 µ . El compuesto de la Fórmula I fue diluido en serie en DMSO al 100 %. La reacción de la cinasa se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente, y la reacción se termina por la adición de PBS . Los valores de IC50 fueron determinados subsiguientemente utilizando un ajuste de la curva de respuesta-dosis sigmoidal (pendiente de las variables) .
El mismo protocolo puede ser utilizado para establecer los valores de IC50 para la aglutinación de la PI3K pllOa (alfa) .
Las isoformas alfa, beta, y delta de la PI3K pllO recombinante pueden ser preparadas y purificadas de acuerdo con US 2008/0275067 a partir de los complejos heterodiméricos de PI3K recombinantes que consisten de una subunidad catalítica de pllO y una subunidad reguladora de p85 sobreexpresada utilizando el sistema de expresión de baculovirus BAC-TO-BAC . RTM. HT (GIBCO/BRL) , y luego se purifica para su uso en los ensayos bioquímicos. Las cuatro PI3-cinasas de la Clase I son clonadas en los vectores de baculovirus como sigue: pllO delta: Una versión etiquetada con FLAG™ (Eastman Kodak Co. , US 4703004; US 4782137; US 4851341) de la pllO. delta humana (Chantry et al., J. Biol . Chem. (1997) 272:19236-41) es subclonada utilizando las técnicas del ADN recombinante estándares en el sitio BamHl-Xbal del vector pFastbac HTb de la expresión de la célula del insecto (Life Technologies, Gaithersburg, Md. ) , de tal modo que el clon esté en el marco con la etiqueta His del vector. pllO alfa: De manera semejante al método utilizado para pllO delta, descrito anteriormente, una versión etiquetada con FLAG™ de la pllO alfa (Voliniá et al (1994) Genomics, 24 ( 3 ) : 427 - 77 ) se subclonó en los sitios BamHl-HindIII de pFastbac HTb (Life Technologies) de tal modo que el clon estuviera en el marco con la etiqueta His del vector. pllO beta: Un clon pllO beta (véase Hu et al (1993) Mol. Cell. Biol., 13:7677-88) se amplifica a partir de la biblioteca del ADNc del bazo de MARATHON™ Ready, humana, (Clontech, Palo Alto Calif.) de acuerdo con el protocolo del fabricante utilizando los cebadores específ icos .
Los valores de IC50 de la aglutinación de la pllO delta y la selectividad de delta/alfa de los compuestos seleccionados de la Tabla 1 incluyen: Ejemplo 902 Prueba de Eficacia en la Artritis Inducida por el Colágeno La eficacia de los inhibidores del compuesto de la Fórmula I de la PI3K delta para inhibir la inducción y/o progreso de la artritis inducida por el colágeno fue probada en los ratones. Ratones machos DBA1/J (Jackson Labs; 5-6 semanas de edad) son aclimatizados durante una semana y luego se inyectan intradérmicamente en la base de la cola con 0.1 mi de una emulsión del colágeno del Tipo II del bovino (100 mg) y un volumen igual del adyuvante de Freunds completo (200 mg de la tuberculosis por Mycobacterium) . Tres semanas después, los ratones son inyectados intradérmicamente en la base de la cola con 0.1 mi de una emulsión de colágeno del Tipo II del bovino (100 mg) y un volumen igual del adyuvante de Freunds incompleto para el refuerzo. La dosificación generalmente inicia tan pronto como los animales exhiben señales de inflamación de las articulaciones o el valor clínico de 1-2.
Todos los ratones son evaluados 2-3 veces a una semana para la artritis utilizando un sistema de evaluación macroscópico para cada pata. Al final del experimento se obtienen las evaluaciones clínicas para evaluar la intensidad del edema en las cuatro patas. Una calificación de 0 a 4 es asignada a cada pata. Los animales son calificados con 0 cuando ninguna señal inflamatoria (hinchazón y enrojecimiento) es observada en cualquiera de las articulaciones pequeñas ( ntrafalanges , metacarpofalanges , metatarsofalanges) o las articulaciones grandes (cintura/carpo, tobillo/tarso) . Los animales son calificados con 1 cuando una inflamación muy ligera a ligera fue observada (hinchazón y/o enro ecimiento de la pata o un dígito) , 2 edema moderado (hinchazón en dos o más articulaciones) , 3 edema severo (hinchazón amplia de la pata con más de dos articulaciones involucradas) , y 4 cuando un edema muy severo (artritis severa de la pata completa y de los dígitos) está presente. El índice artrítico para cada ratón es evaluado agregando, los cuatro valores de las patas individuales, proporcionado un valor máximo de 16. Las muestras del plasma y del suero son tomadas en 1 hora (sangrado orbital) post-dosis y 24 horas (punción cardiaca) post-dosis. Las muestras son almacenadas a -20 °C hasta el análisis. Al término, las patas traseras son transeccionadas en la tibia distal, justo próximo a la junta tarsal . Las patas traseras izquierda y. derecha son colocadas en los casetes de histología individualmente y fijados en formalina al 10 %. Estas patas son enviadas al departamento de histología para procesamiento adicional .
Materiales: colágeno del Tipo II del bovino, grado de inmunización, 2 mg/ml (5 ml/vial) en ácido acético 0.05 M (solución), almacenamiento a -20 °C, de Chondrex, LLC, Seattle, WA. Adyuvante Completo H37 Ra, 6 x 10 ml/caja, contiene 1 mg/ml de la tuberculosis por Mycobacterium . Para su uso en los estudios inmunológicos de animales, para uso en el laboratorio, almacenamiento a +4 °C, de Difco Laboratories, Detroit, Michigan 48232-7058 EUA. El Adyuvante Incompleto H37 Ra, 6 x 10 ml/caja: Para su uso en estudios inmunológicos en animales, para uso en el laboratorio almacenamiento a + 4 °C de Difco Laboratories.
Ejemplo 903 Ensayo de la Sangre Entera de CD69 La sangre humana es obtenida de voluntarios sanos , con las siguientes restricciones: 1 semana para los no fumadores, libres de fármacos. La sangre (aproximadamente 20 mi para probar los 8 compuestos) es colectada por punción en la vena en tubos Vacutainer con heparina de sódica.
La sangre del mono de cynomolgus es obtenida por cortesía del grupo LAT de los monos no expuestos previamente a, o después de un periodo de lavado de, la dosificación química. Las extracciones de sangre del' cynomolgus, adicionales, pueden ser colectadas durante el transcurso de los estudios farmacocinéticos o toxicológicos. La sangre (25-30 mi para monos nativos o 3-4 mi de los monos en los estudios que requieren extracciones repetidas) es colectada por punción en la vena por tubos de Vacutainer con heparina sódica .
Las soluciones de los compuestos de la Fórmula I a 1000 o 2000 µ? en PBS (20 x) , son diluidas por las diluciones en serie tres veces en DMSO al 10 % en PBS durante una curva de respuesta de la dosis de nueve puntos. Una alícuota de 5.5 µ? de cada compuesto es agregada por duplicado a una placa de 96 cavidades de 2 mi; 5.5 µ? de DMSO al 10 % en PBS es agregada como un control y como cavidades sin estímulos. La sangre humana entera - H B (100 µ?) se agrega a cada cavidad. Después del mezclado las placas son incubadas a 37 °C, 5 % de C02, 100 % de humedad durante 30 minutos. El IgM antihumano de F(ab') 2 de cabra (10 µ? de 500 µg/ml de la solución, 50 µg/ml final) es agregada a cada uno de las cavidades (excepto para las cavidades sin estímulo) con el mezclado y las placas son incubadas durante unas 20 horas adicionales. Al final de la incubación de 20 horas, las muestras son incubadas con anticuerpos etiquetados fluorescentes durante 30 minutos, a 37 °C, 5 % de C02, 100 % de humedad. Se incluyen las manchas sencillas y el material no teñido, inducido por el control, para los ajustes de compensación y los ajustes del voltaje inicial. Las muestras son lisadas entonces con Pharmingen. La lisis se lleva a cabo con las instrucciones del fabricante. Las muestras son transferidas entonces a una placa de 96 cavidades adecuadas para ser corridas sobre un sistema de 96 cavidades de AMS sobre la máquina BD Calibur FACs. Los datos adquiridos y los valores de la intensidad de la florescencia promedio son obtenidos utilizando el software de Cell Quest . Los resultados son analizados inicialmente por el software de análisis de FACS (Flow Jo) . El IC50 para los compuestos de prueba es definida como la concentración que se reduce en el 50 % del porcentaje positivo de las células CD69 que también son positivos a CD20 estimulados por antilgM (promedio de 8 cavidades de control, después de la sustracción del promedio de 8 cavidades para el fondo sin estímulo) . Los valores de IC50 son calculados por ActivityBase utilizando la versión 3 de Xlfit, ecuación 201.
Los valores de IC50 de los compuestos seleccionados de la Tabla 1 en el Ensayo de la Sangre Entera de CD69 incluyen: La descripción precedente es considerada como solamente ilustrativa de los principios de la invención. Además, puesto que numerosas modificaciones y cambios serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en el arte, no se desea limitar la invención a la construcción exacta y a los procesos mostrados como se describió anteriormente. En consecuencia, todas las modificaciones y equivalentes adecuados se puede considerar que caen dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones que siguen.
Las palabras "comprende",. "que comprende", "incluye", "que incluye", y "se incluye" cuando se utilizan en esta especificación y en las siguientes reivindicaciones están propuestas para especificar la presencia de las características establecidas, los números enteros, los componentes, o las etapas, pero las mismas no excluyen la presencia o adición de una o más de otras características, números enteros, componentes, etapas, o grupos de los mismos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula I: y los esteroisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque R1 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, N(R2)2, OR2, SR2, SOR2, S02R2, S02N(R2)2, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo de C6-C2o/ carbociclilo de C3-C12, heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo, hetoroarilo con 5 a 20 átomos del anillo, - (alquileno de C1-C12) - (carbociclilo de C3-Ci2) , - (alquileno de Ci-Ci2) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de Ci-Ci2) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de Ci-C^) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (carbociclilo de C3-C12) , -(alquileno de Ci-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) -C (=0) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), - (alquileno de Cx-C^) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de C1-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (alquilo de C!-C12) , - (alquileno de C1-C12) - (arilo de C6-C2o) - (alquilo de C1-C12) , - (alquileno de Ci-Ci2) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) - (alquilo de Ci-Ci2) , -(alquileno de C1-C12) -C (=0) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de Ci-C12) -N (R2) 2 , -(alquileno de Ci-Ci2) -NR2C(=0)R2, - (alquileno de C1-C12) -NR2- (alquilo de C1-C12) , -(alquileno de Ci-Ci2) -N (alquilo de Ci-C12) (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de Ci-Ci2) -NR2- (alquileno de Cx-C^j - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de C;L-CI2) -NR2- (alquileno de Ci-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , -(alquileno de Ci-C12) -NR2- (alquileno de C1-C12 ) -NHC (=0) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de Ci-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) -N- (alquilo de C1-Ci2)R2, - (alquileno de C1-C12) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (alquilo de C1-C12) -N- (alquilo de Ci-C12)R2, - (alquileno de Ci-C12) -NR2- (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (alquenileno de C2-Ci2) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) - (alquilo de Cx-C12) , -NR2- (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , -C (=0) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), y -C(=0) - (alquilo de QL-C^) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están substituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl , Br, I, -CH3í CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH20H, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)2< CH (OH) CH (CH3) 2 , -C(CH3) 2CH2OH, -CH2cH2S02CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -C02H, COCH3, -C02CH3, -C(CH3)2C02CH3, -C02C(CH3)3, -COCH (OH) CH3 , -COCH(CH3)2í -C0NH2, -C0NHCH3, -CON(CH3)2, -C (CH3) 2CONH2 , -N02, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NHCOCH3, -N (CH3) COCH3í -NHS(0)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3, =0, -OH, -OCH3, -S(0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(0)2CH3, ciclopropilo, oxetanilo y morfolino; R2 y R4 son seleccionados independientemente de alquilo de C1 - C12 , alquenilo C2-C8í alquinilo C2-C8, -heterociclo con 3 a 20 átomos del anillo, carbociclilo de C3 - C12 , - (alquileno de C1 - C12 ) - (carbociclilo de C3 - Ci2 ) , .(alquileno de Ci.Ci2 ) - (herociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), .(alquileno de C1 -C12 ) -C (=0) - (herociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (alquileno de Ci-C12) - (arilo de C6-C20) y -(alquileno de Ci - Ci2 ) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo) , en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, COC(CH3)3, -COCF3, -CH2CF3, -C02CH3, -C0NH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2 , -NH2 , -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, S (0) 2N (CH3) 2 , -SCH3, -CH2OCH3, y -S(0)2CH3; R3 se selecciona de arilo de C6-C20, heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo y heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo, cada uno de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CN, -CN, -CHF2, -CF3, CH2CF3, -CF2CH3, -CH20H, -CH2CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OCH3, -C02H, -C0NH2, -CON(CH3)2, -N02, -NH2 , -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC (=0) NHCH3 , -NHC(=0)NHCH2CH3, -S(0)2CH3, ciclopropilo, pirrolidin-l-ilo, 3-metoxiazetidin-l-ilo, y azetidin-l-ilo; R5 se selecciona de H, alquilo de Ci-Ci2, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, - (alquileno de C1-C12) -(carbociclilo C3-C12) , - (alquenilo de Ci-Ci2 ) - (heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo), -(alquenilo de Ci-Ci2) C (=0) -(heterociclilo con 3 a 20 átomos del anillo) , - (alquenilo de C1-C12) - (arilo C6-C20) , y - (alquenilo de Ci-Ci2) - (heteroarilo con 5 a 20 átomos del anillo), en donde . alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl , Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C02H, -COCH3, -C02CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, NHS(0)2CH3, -OH, -OCH3, -S (0)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S(0)2CH3; y n es 0 o 1. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de las estructuras de -CH2OH, en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona de las estructuras de -CH2OH, en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación. 4. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona las estructuras de H, -CHF2/ -N(CH2-CH3)2í -N(CH3)2, -C(CH3)2OH, -C (CH3) 2OCH3 , -CH2-NH-COC (CH3) 3, CH2- H-COCH (CH3) 2, -CH2-NCH3-CH2C(CH3) 20H, -SCH(CH3)2, -OCH3/ -OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3 -OCH2CF3, -NCH3CH (CH3 ) 2 , y ciclopropilq, en donde las líneas onduladas indican el ciclo de fijación. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 se selecciona de las estructuras de -CH2-NCH3-CH2C (CH3) 20H, en donde la línea ondulada indica el sitio de fijación. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R4 son independientemente alquilo de Ci-Ci2, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3( -C02H, -C0CH3, COC(CH3)3, -C0CF3, -CH2CF3, -C02CH3, -C0NH2, -C0NHCH3, -C0N(CH3)2, -N02í -NH2 , -NHCH3 , -NHCOCH3, -NHS(0)2CH3, -OH, -0CH3, -0CH2CH3f -OCH (CH3) 2 , S (O) 2N (CH3 ) 2 , -SCH3, -CH2OCH3, y -S(0)2CH3; 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R4 son independientemente CH3 , o en donde R2 y R4 son cada uno • H. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracte izado porque R3 se selecciona de: 240 241 en donde la línea ondulada indica el sitio de fij ación . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- (1- ( (2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol-1-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-il ) ropan-2 -ol 2- (1- ( (2- (2-ciclopropil) -lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il ) propan-2 -ol 2- (1- ( (2- (2-metilbenzofuran-3-il) -4-morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) piperidin-4 -il ) ropan- 2 -ol 2-etil-l- ( 6 - ( (4- (2-hidroxipropan-2-il) piperidin-l-il) metil) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -lH-indazol-3 (2H) -ona 2- (1- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 -il) metil) iperidin-4 -il) propan-2 -ol 2- (1- ( (2- (5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6- il ) metil ) piperidin-4 -il) propan-2-ol 2- (1- ( (2-2-aminopirimidin-5-il) -4-morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 -il) metil) piperidin-4 -il) propan-2 -ol 2 - (5 -fluoro-lH-indol-4 -il ) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il)metanol 2- (1- ( (2- (lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil ) iperidin-4 - il) ropan-2-ol 2- (1- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinopirido [3, 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4-il) propan-2-ol 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) azetidin-l-il) metilJpirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) morfolina 2- (1- ( (2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6- il) metil ) piperidin-4 -il ) ropan-2 -ol 4- (2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -6- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) azetidin-1- il) metil ) pirido [3,2-d] pirimidin-4 - il) morfolina (S) -2- (1- ( (2- (2- (1-metoxietil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6- il ) metil ) piperidin-4 -il ) propan-2 -ol (R)-2-(l-((2-(2- (1-metoxietil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6- il ) metil) piperidin-4 -il) propan-2-ol 2 - ( 1- ( ( 2 - (6 -amino-2 -metilpiridin-3 - il ) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6- il) metil) piperidin-4 -il) propan-2 -ol 2- (3- ( (2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) azetidin-l-il) -2-metilpropanoato de metilo (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6-il) (4- (2-hidroxipropan-2-il) piperidin-1-il)metanona (4- (2-hidroxipropan-2-il) iperidin-l-il) (2- (2-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il)metanona 2- (1- ( (2- (2- (1, 1-difluoroetil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6- il ) metil ) piperidin-4 -il ) propan-2 -ol 2- (4- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6-il) metil) iperazin-l-il) -2-metilpropanamida 2- (1- ( (2- (6-aminopiridin-3-il) -4 -morfolinopirido [3,2- d] irimidin-6 -il) raetil) iperidin-4-il) propan-2 -ol 2- (4- ( (2- (lH-indol-3-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-l-il) -2 -metilpropanamida 2- (4- ( (2- (6-aminopiridin-3-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) piperazin-1- il ) -2 -metilpropanamida 4-(6-((3-(4, 4-difluoropiperidin-l-il) azetidin-l-il) metil) -2-( 5-fluoro-lH-indol-4-il) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il ) morfolina 4- (1- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6 -il) metil) azetidin-3 -il) morfolina 4- (1- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 -il) raetil) azetidin-3 -il) iperazin-2-ona 2- (1- ( (2- (lH-indol-l-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperidin-4 - il ) propan-2 -ol . 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6-((3-(l,l-dioxo) tiomorfolinoazetidin-l-il) metil) irido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il) morfolina 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- ( (4- (oxetan-3-il)piperidin-l-il ) metil ) pirido [3 , 2 -d] irimidin-4 - il ) morfolina 4- (1- ( (2- (2-etil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6- il ) metil) azetidin-3 -il ) morfolina 2- (1- ( (2- (6-amino-5-metil iridin-3-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) iperidin-4 - il ) propan-2 -ol 2- (1- ( (2- (lH-indol-3-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il ) metil ) piperidin-4 - il) propan-2 -ol , y 4- (1- ( (2- (2-etil-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6- il) metil ) azetidin-3-il ) piperazin-2 -ona . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- (1- ( (2- (2-metil-lH-indol-l-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) iperidin-4 -il ) propan-2 -ol 2- (1- ( (2- (2-etil-2H-indazol-3-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 -il) metil) iperidin-4 -il) -propan-2-ol 4- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6 -il) metil ) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo 2- (1- ( (2- (lH-indazol-3-il) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6 - il ) metil) piperidin-4 - il ) propan-2 -ol 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- (piperidin-4 -ilmetil ) pirido[3,2-d] pirimidin-4 -il ) morfolina 1- ( ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4-morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6-il) metil) (metil ) amino) -2-metilpropan-2-ol 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- (1-isopropil-lH-l, 2 , 4-triazol-5-iljpirido [3, 2-d] pirimidin-4 -il) morfolina N- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6 -il ) metil ) tetrahidro-2H-piran-4 -amina 1- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6-il) metilamino) -2 -metilpropan-2 -ol 4- (6- (3 , 3 -dimetilpirrolidin-l-il) metil) -2- (5-fluoro-lH-indol-4-il)pirido [3 , 2 -d] irimidin-4 - il ) morfolina N- ( ( 2 - (5 - f luoro- 1H- indol -4 - i 1 ) - 4 -morfolinopi ido [3,2-d]pirimidin-6-il)metil) pivalamida 4- ( (2- (5-fluoro- 1H- indol -4- il) -4 -morfolinopi ido [3,2-d] pirimidin-6 -il) metil ) morfolina N- ( (2- (5-fluoro- 1H- indol -4- il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin- 6-il) metil) isobutiramida 1- (4- ( (2- (5-fluoro- 1H- indol -4 -il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metil) piperidin-1- il ) etanona 1- (4- ( (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metil) piperidin-1- il ) -2 -metilpropan-l-ona (S) -4- (1- ( (2- (2- (1-metoxietil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) azetidin-3-il ) morfolina 5- (6- ( 2 -metoxipropan-2 - il ) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2 - il ) pirimidin-2 -amina 2- (l-((2-(2- (dimetilamino) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil ) piperidin-4 -il ) ropan-2 -ol 4- (2- (5-fluoro-lH-indol-4-il) -6- ( (tetrahidro-2H-piran-4 -il ) metil ) pirido[3,2-d] pirimidin-4 - il ) morfolina 5- (6- (difluorometil ) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2 - il ) -4 -metilpirimidin-2 -amina 2- (1- ( (4-morfolino-2- (2- (trifluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-1- il ) pirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) piperidin-4 - il) propan-2 -ol 2- (1- ( (2- (2-difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) piperidin-4 -il)propan-2-ol 2- (1- (6- ( (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-l-il)metil) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) acetonitrilo 4 , 4 ' - (6 - ( 5-fluoro-lH-indol-4-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-2 , 4 -diil) dimorfolina 2- (1- ( (2- (2-metilamino)piridin-3-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6-il) metil)piperidin-4-il) propan-2 -ol 2 - (1- ( (2- (imidazo [1 , 2-a] piridin-5-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] irimidin-6- il ) metil ) piperidin-4 -il ) propan-2 -ol 5- (6- (difluorometil) -4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il) pirimidin-2 -amina, N,N-dimetil-l- (4 -morfolino-6- ( (3- (1, 1-dioxo) tiomorfolinoazetidin-1-il) metil ) irido [3 , 2 -d] pirimidin-2-il)metil) piperidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol -2 -amina , (S)-l-(4-((2-(2- (1-metoxietil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) piperidin-4-il)etanona, 1- (4- ( (2- (2- (dimetilamino) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6-il ) metil ) piperidin-4 -il) etanona, 2- (l-((2-([l,2,4] triazolo[l,5-a]piridin-5-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6-il ) metil) piperidin-4 - il) ropan-2-ol N,N-dimetil-l- (4 -morfolino- 6- ( (3 -morfolinoazetidin- 1-il) metil) pirido [3 , 2-d] irimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-amina, 2- (1- ( (2- (2- (2-hidroxietil) -??-benzo [d] imidazol-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) piperidin-4 - il ) -propan-2-ol , 4- (1- (2- (2-difluorometil) -lH-benzo [d] imidazol-il) -6-((3-(l,l-dioxo) tiomorfolinoazet din- 1-il ) -metil) pirido [3,2-d] irimidin-4-il)morfolina 2- (1- ( (2- (2 -metoxi-lH-benzo [d] imidazol-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-6- il) metil) piperidin-4 - il) -propan-2-ol , 1- (4- ( (2- (2 -difluorometil) -lH-benzo [d] imidazol-il) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) azetidin-3-il) -morfolina, 2- (1- ( (4-morfolino-2- (2- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1H-benzo [d] imidazol-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) iperidin-4 - il ) ropan-2 -ol , 5- ( -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-2- il) pirimidin-2-amina 5- (6-metoxi-4-morfolinopirido [3, 2-d] pirimidin-2- il) pirimidin-2 -amina 2-(l-(2-(2- (azetidin-l-il) -??-benzo [d] imidazol-il) -4-morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-6- il) metil ) piperidin-4 -il ) ropan-2 -ol , 2- (1- (4-morfolino-2- (2- (pirrolidin-l-il) -??-benzo [d] imidazol- 1 - il ) - irido [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il) metil) piperidin-4 -il) propan-2-ol , 5- (4-morfolino-6- (pirrolidin-l-il) pirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il) pirimidin-2-amina 4- (1- ( (2-lH-benzo [d] im dazol-4-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6 - il ) metil ) azetidin-3- il ) morfolina 4- (1- ( (2- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol -4 - il ) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) azetidin-3-il)morfolina 5- ( 6 - isopropoxi-4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il) pirimidin-2 -amina, 5- (6- (azetidin-l-il) -4 -mo folinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2 -il ) pirimidin-2 -amina, 5- (6- (3-metoxiazetidin-l-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-2 - il ) pirimidin-2 -amina, 5 - ( 6 - (ciclobutilmetoxi ) -4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] irimidin-2-il ) irimidin-2 -amina, 5- (6- ( 3 - fluoroazetidin- 1- il ) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-2 -il) pirimidin-2 -amina, 2- (2- (aminopirimidin-5-il) -N,N-dimetil-4-morfólinopirido [3,2-d] pirimidin-6-amina, 5- (4 , 6-dimorfolinopirido [3 , 2-d] irimidin-2 -il) pirimidin-2 -amina, 5- (6- ( (3-metoxietan-3-il)metoxi) ) -4 -morfolinopirido [3,2- d] irimidin-2 - il) pirimidin-2 -amina, 2- (2- (aminopirimidin-5-il) -N, -dietil -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-6-amina, 5- (6- (ciclopropilmetoxi) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina, 5- (6- (isopropiltio) -4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il ) pirimidin-2 -amina, 5- (6- (metoxietoxi) -4-morfolinopirido [3, 2-d] pirimidin-2-il) pirimidin-2 -amina, 5- (4 -morfolino-6- (2 - rifluoroetoxi ) irido [3 , 2 -d] pirimidin-2 -il) pirimidin-2-amina, 2- (2-aminopirimidin-5-il) -N-isopropil-N-metil-4-morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-6-amina, 5 - (4 -morfolino-6 - ( 2 -oxa- 6 -azaespiro [3.3] heptan- 6 -il)pirido[3,2-d] pirimidin-2 -il ) pirimidin-2 -amina, 5- ( 6 -ciclopropil- 4 -morfolinopirido [3 , 2-d] pirimidin-2 -il) irimidin-2 -amina, 5- ( 7 -metil- 4 -morfolinopirido [3 , 2 -d] pirimidin-2 - il ) pirimidin-2 -amina, 5- (7-ciclopropil-4-morfolinopirido [3, 2-d] irimidin-2-il) pirimidin-2 -amina, 4-(2,7-bis(3 -metoxiazetidin-1- il ) pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il) morfolina, 4- (7- (3-metoxiazetidin-l-il) -4 -morfolinopirido [3,2-d] pirimidin-2-il) pirimidin-2-amina, y 5- (7-isopropoxi-4-morfolinopirido [3 , 2-d]pirimidin-2-il ) pirimidin-2 -amina, 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un portador, agente antifricción, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptables . 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque además comprende un agente quimioterapéutico . 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se utiliza como una substancia activa terapéuticamente. 17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del cáncer, trastornos inmunológicos , enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos , y mediados por la isoforma pllO delta de la PI3 cinasa. 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la •preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos , y mediados por la isoforma pllO delta de la PI3 cinasa. 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del cáncer, trastornos inmunológicos , enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la isoforma pllO delta de la PI3 cinasa. 20. Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, a un paciente con una enfermedad o trastorno seleccionado del cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos, y mediados por la isoforma pllO delta de la PI3 cinasa.
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