JP5770751B2 - ピリド[3,2−d]ピリミジン系のPI3Kデルタ阻害化合物および使用方法 - Google Patents
ピリド[3,2−d]ピリミジン系のPI3Kデルタ阻害化合物および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5770751B2 JP5770751B2 JP2012553325A JP2012553325A JP5770751B2 JP 5770751 B2 JP5770751 B2 JP 5770751B2 JP 2012553325 A JP2012553325 A JP 2012553325A JP 2012553325 A JP2012553325 A JP 2012553325A JP 5770751 B2 JP5770751 B2 JP 5770751B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrimidin
- methyl
- morpholinopyrido
- piperidin
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c(cc1)nc(c(N2CCOCC2)n2)c1nc2Cl Chemical compound *c(cc1)nc(c(N2CCOCC2)n2)c1nc2Cl 0.000 description 3
- UOENFJHEJQLTMW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1=Cc(cc1)nc(c(N2CCOCC2)n2)c1nc2Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1=Cc(cc1)nc(c(N2CCOCC2)n2)c1nc2Cl)=O UOENFJHEJQLTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQZPLUJXBTXDI-UHFFFAOYSA-N Clc(nc1N2CCOCC2)nc2c1nc(CBr)cc2 Chemical compound Clc(nc1N2CCOCC2)nc2c1nc(CBr)cc2 AUQZPLUJXBTXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAICKEPHNCOQGQ-UHFFFAOYSA-N Clc(nc1N2CCOCC2)nc2c1nc(CN(CC1)CCC1C1COC1)cc2 Chemical compound Clc(nc1N2CCOCC2)nc2c1nc(CN(CC1)CCC1C1COC1)cc2 FAICKEPHNCOQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGRBSGKNCZIPD-UHFFFAOYSA-N O=C(C1)NCCN1C1CN(Cc(cc2)nc(c(N3CCOCC3)n3)c2nc3Cl)C1 Chemical compound O=C(C1)NCCN1C1CN(Cc(cc2)nc(c(N3CCOCC3)n3)c2nc3Cl)C1 RGGRBSGKNCZIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSPBWALOCTRIA-UHFFFAOYSA-N OCc(nc1c(N2CCOCC2)n2)ccc1nc2Cl Chemical compound OCc(nc1c(N2CCOCC2)n2)ccc1nc2Cl GNSPBWALOCTRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明の他の観点は、さらに化学療法薬を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、療法有効物質として使用するための前記化合物を包含する。
本発明はさらに、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療または予防する際に使用するための前記化合物を包含する。
本明細書中で用いる“アレルギー性疾患”は、アレルギーから生じるいずれかの症状、組織損傷、または組織機能喪失を表わす。本明細書中で用いる“関節炎性疾患”は、さまざまな病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とするいずれかの疾患を表わす。本明細書中で用いる“皮膚炎”は、さまざまな病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする大きな一群の皮膚疾患のいずれかを表わす。本明細書中で用いる“移植片拒絶”は、移植された組織、たとえば臓器、または細胞(たとえば、骨髄)に対して向けられたいずれかの免疫反応であって、移植された組織および周囲組織の機能喪失、痛み、腫張、白血球増多症、および血小板減少症を特徴とするものを表わす。本発明の療法には、炎症細胞活性化に関連する障害を処置するための方法が含まれる。
“ジアステレオマー”は、2以上のキラリティー中心をもち、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表わす。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性をもつ。ジアステレオマーの混合物は分解能の高い分析法、たとえば電気泳動およびクロマトグラフィーで分離できる。
本明細書中で用いる立体化学的定義および取決めは、一般にS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心をもつ場合があり、したがって異なる立体異性体の形態で存在する可能性がある。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにその混合物、たとえばラセミ混合物を含めて(これらに限定されない)すべての立体異性体形態の本発明化合物が、本発明の一部を形成するものとする。多数の有機化合物が光学活性形態で存在し、すなわちそれらは平面偏光光線の平面を回転させる能力をもつ。光学活性化合物を記載する際、分子のキラル中心(単数または複数)についての絶対立体配置を表示するために接頭辞DおよびL、またはRおよびSを用いる。化合物による平面偏光光線の回転の記号を指示するためには、接頭辞dおよびl、または(+)および(−)を用い、(−)または1はその化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭辞を付けた化合物は右旋性である。ある化学構造について、これらの立体異性体はそれらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、それは化学反応または化学的プロセスで立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じる可能性がある。用語“ラセミ混合物”および“ラセミ体”は2つの鏡像異性体種の等モル混合物を表わし、光学活性をもたない。
本明細書中に示すいずれかの式は、そのような化合物の非標識形態および同位体標識形態をも表わすものとする。同位体標識化合物は、本明細書中に示す式により表わされる構造をもち、ただし1個以上の原子が選択した原子質量または質量数をもつ原子により置き換えられている。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、たとえばそれぞれ2H(ジューテリウム)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、31P、32P、.sup.18F、35S、36Cl、125Iが含まれる。同位体標識した多様な本発明化合物、たとえば放射性同位体、たとえば3H、13Cおよび14Cを取り込ませたもの。そのような同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝試験、反応速度試験、検出法またはイメージング法、たとえば陽電子放射形断層撮影(PET)または単一光子放射形コンピュータ断層撮影(SPECT)に有用であり、あるいは患者の放射線治療に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、PETまたはSPECT試験のために殊に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジューテリウムによる置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある種の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与要求量の減少をもたらすことができる。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に後記に述べるスキームまたは実施例および製造法に開示する方法を、容易に入手できる同位体標識試薬を同位体標識していない試薬の代わりに用いて実施することにより製造できる。さらに、より重い同位体、特にジューテリウム(すなわち、2HまたはD)による置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある種の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与要求量の減少または療法指数の改善をもたらすことができる。これに関してジューテリウムは式(I)の化合物における置換基とみなすことができると解釈される。そのようなより重い同位体、特にジューテリウムの濃度は、同位体濃縮係数により決定できる。本明細書中で用いる用語“同位体濃縮係数(isotopic enrichment factor)”は、特定した同位体の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本発明化合物における置換基をジューテリウムと表示した場合、そのような化合物は、表示した各ジューテリウム原子について下記の同位体濃縮係数をもつ:少なくとも3500(表示した各ジューテリウム原子において52.5%のジューテリウム取込み率)、少なくとも4000(60%のジューテリウム取込み率)、少なくとも4500(67.5%のジューテリウム取込み率)、少なくとも5000(75%のジューテリウム取込み率)、少なくとも5500(82.5%のジューテリウム取込み率)、少なくとも6000(90%のジューテリウム取込み率)、少なくとも6333.3(95%のジューテリウム取込み率)、少なくとも6466.7(97%のジューテリウム取込み率)、少なくとも6600(99%のジューテリウム取込み率)、または少なくとも6633.3(99.5%のジューテリウム取込み率)。本発明の化合物において、特定の同位体であると具体的に表示していないいずれかの原子は、その原子のいずれかの安定な同位体を表わすものとする。別に記載しない限り、ある位置を“H”または“水素”と具体的に表示した場合、その位置は水素をそれの天然存在度の同位体組成で含むと解釈される。したがって、本発明の化合物においてジューテリウム(D)と具体的に表示したいずれかの原子は、たとえば前記の範囲のジューテリウムを表わすものとする。
式中:
R1は、下記のものから選択され:
H、F、Cl、Br、I、N(R2)2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N(R2)2、
C1−C12アルキル、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C6−C20アリール、
C3−C12カルボサイクリル、
3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、
5〜20個の環原子をもつヘテロアリール、
−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C3−C12カルボサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−N(R2)2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2C(=O)R2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−N(C1−C12アルキル)(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−NHC(=O)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−N(C1−C12アルキル)R2、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)−N(C1−C12アルキル)R2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C2−C12アルケニレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、
−NR2−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、および
−C(=O)−(C1−C12アルキル)、
これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CN、−CF3、−CHF2、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−C(CH3)2CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−COCH(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ;
R2およびR4は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、C3−C12カルボサイクリル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−COC(CH3)3、−COCF3、−CH2CF3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
R3は、C6−C20アリール、3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、および5〜20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CN、−CN、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH(CH3)OCH3、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−OH、−OCH3、−SH、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、ピロリジン−1−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イル、およびアゼチジン−1−イル;
R5は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
nは、0または1である。
式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
−C1−C12アルキル、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル);−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル);および−C(=O)−3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル;
これらにおいて、アルキル、アルキレンおよびヘテロサイクリルは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよい:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CN、−CF3、−CHF2、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−C(CH3)2CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−COCH(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ。
−CH2OH、
式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
−CH2OH、
式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものであるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
H、OR2、SR2、C1−C12アルキル、C3−C12カルボサイクリル、3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル);−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル);−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキル);5〜20個の環原子をもつヘテロアリール;−(C1−C12アルキレン)−NR2C(=O)R2、およびN(R2)2;これらにおいてR2は前記に定めたものであり、アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよい:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CN、−CF3、−CHF2、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−C(CH3)2CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−COCH(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ。
−CH2−NCH3−CH2C(CH3)2OH、
式Iの化合物の例示態様は、R2またはR4が独立してC1−C12アルキルであり、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよいものを含む:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3。
1より多いR2がある場合、各R2は互いに独立して同一でも異なってもよい。
式Iの化合物の例示態様は、R5がHであり、nが1であるものを含む。
式Iの化合物の例示態様は、nが0であるものを含む。
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が−NH2で置換された5〜20個の環原子をもつヘテロアリールであるものを含む。
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択される炭素結合した縮合二環式の、3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、または5〜20個の環原子をもつヘテロアリールであるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択されるものを含む:
式Iの化合物の例示態様は、R3が1H−インダゾール−4−イルであり、nが0であるものを含む。
式中:
R1は、下記のものから選択され:C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C20アリール、C3−C12カルボサイクリル、C2−C20ヘテロサイクリル、C1−C20ヘテロアリール、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)−C(=O)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−NHR2、−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキル)、−(C1−C12アルキレン)−N(C1−C12アルキル)(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)、−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−NHC(=O)−(C1−C20ヘテロアリール)、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)−N(C1−C12アルキル)R2、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)−N(C1−C12アルキル)R2、−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C2−C12アルケニレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−NR2−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−C(=O)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、および−C(=O)−(C1−C12アルキル)、これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ;
R2およびR4は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−COC(CH3)3、−COCF3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
R3は、C6−C20アリール、C2−C20ヘテロサイクリルおよびC1−C20ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CN、−CF3、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−OH、−OCH3、−SH、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=O)NHCH2CH3、および−S(O)2CH3;
R5は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(C2−C20ヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(C1−C20ヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
nは、0または1である。
本発明の医薬組成物は、適正医薬基準に適合する様式、すなわち量、濃度、計画、コース、ビヒクルおよび投与経路で配合、処方および投与されるであろう。これに関して考慮する要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に既知である他の要因が含まれる。投与される化合物の“療法有効量”は、そのような考慮事項により支配され、過増殖性障害を予防、改善または治療するために必要な最小量である。
肺内または鼻への投与に適した配合物は、たとえば0.1〜500ミクロンの範囲の粒度(0.1〜500ミクロンの範囲でミクロン数が漸増する粒度、たとえば0.5、1、30ミクロン、35ミクロンなどを含む)をもち、それは肺胞嚢に到達するように、鼻腔路を通した急速吸入または口を通した吸入により投与される。適切な配合物には、有効成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾールまたは乾燥粉末の投与に適した配合物は常法に従って調製でき、他の療法薬、たとえば後記に述べる障害の治療または予防に際して従来用いられている化合物と共に送達できる。
式Iの化合物ならびに必要な試薬および中間体の合成に有用な合成化学的変換および保護基手法(保護および脱保護)は当技術分野で知られており、たとえば下記に記載のものを含む: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999);ならびにL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後続版。
一般法A 鈴木カップリング
実施例1 5−アミノピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン 1
一般法Cに従って、2−メチルベンゾイミダゾールと実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを反応させて、101を得た。LCMS (MH+) = 502.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.20 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.56 (s, 4H), 4.08 (s, 1H), 3.84 ( m, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.04 (s, 6H)。
一般法Cに従って、2−シクロプロピル−ベンゾイミダゾールと実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを反応させて、102を得た。LCMS (MH+) = 528.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.19 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.56 (s, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.74 (2, 2H), 2.94 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 1.04 (s, 6H)。
一般法Aに従って、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチルベンゾフラン−3−イル)−1,3,2−ジオキサボロランと実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを反応させて、103を得た。LCMS (MH+) = 502.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.04 (s, 6H)。
一般法Cに従って、2−エチル−1H−インダゾール−3(2H)−オンと実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを反応させて、104を得た。LCMS (MH+) = 532.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.54 (s, 4H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.07 (t, 3H), 1.03 (s, 6H)。
一般法Aに従って、1−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールと実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを反応させて、105を得た。LCMS (MH+) = 505.2. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.04 (s, 6H)。
一般法Cに従って、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンと実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを反応させて、106を得た。LCMS (MH+) = 467.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.8 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.99 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.90, (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)。
一般法Aに従って、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを反応させて、107を得た。LCMS (MH+) = 465.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)。
(2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノール 6(0.1g)を1−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、73.4mgの108を得た。MS (Q1) 380.1 (M)+。
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(88mg)を1H−インドール−4−イルボロン酸と一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、22.8mgの109を得た。MS (Q1) 487.3 (M)+。
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(88mg)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾールと一般法Aにより反応させ、逆相hplc精製した後、29.6mgの110を得た。MS (Q1) 488.3 (M)+。
工程1: 4−(2−クロロ−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.73g)を、2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールおよびナトリウム tert−ブトキシド(炭酸セシウムの代わり)と、一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、0.192gの112を得た。MS (Q1) 530.3 (M)+。
実施例111からの4−(2−クロロ−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(0.1g)を2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、10.2mgの113を得た。MS (Q1) 528.3 (M)+。
工程1: 6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
工程1: (2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチルホスホン酸ジメチル
工程1: 2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド
実施例118からの(2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン(80mg)を、2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.05当量)、ナトリウム tert−ブトキシド(2当量)、酢酸パラジウム(0.1当量)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0.1当量)と反応させた。チューブを窒素で10分間フラッシした後、トルエン(2mL)を添加した。反応物を145℃で20分間、マイクロ波処理した。粗製物をBiotage isolute scx−2カートリッジに装填し、MeOH中の2Mアンモニアで溶離し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.6mgの119を得た。MS (Q1) 544.3 (M)+。
工程1: 2−(1−((2−(2−アミノフェニルアミノ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール
工程1: 2−(4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.1g)を2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、40.3mgの122を得た。MS (Q1) 464.3 (M)+。
実施例121からの2−(4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(115mg)を1−(フェニルスルホニル)−3−インドールボロン酸と一般法Aにより反応させ、フェニルスルホニル基を水性水酸化カリウムで50℃において2時間、脱保護し、次いで逆相HPLC精製した後、31.8mgの123を得た。MS (Q1) 515.3 (M)+。
実施例121からの2−(4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(115mg)を2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、8.5mgの124を得た。MS (Q1) 492.3 (M)+。
工程1: 4−(2−クロロ−6−((3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン
工程1: 4−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン
工程1: 4−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン
水素化ナトリウム(60%油分散液,1.5当量)を、インドール(1.05当量)のDMF中における溶液に0℃で添加し、ガスの発生が完了するまで撹拌した。30分後、溶液を室温まで高め、実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.15g)を添加した。反応混合物を175℃で15分間、マイクロ波処理し、Biotage isolate scx−2カートリッジに通した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、8.7mgの128を得た。MS (Q1) 487.3 (M)+。
工程1: 4−(2−クロロ−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン
工程1: 4−(2−クロロ−6−((4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン
実施例126からの4−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン(105mg)を、2−エチルベンゾイミダゾールおよびナトリウム−tert−ブトキシド(炭酸セシウムの代わり)と、一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、15.2mgの131を得た。MS (Q1) 515.3 (M)+。
工程1: 3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
実施例133 2−(1−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール 133
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.1g)を1−(フェニルスルホニル)−3−インドールボロン酸と一般法Aにより反応させ、フェニルスルホニル基を水性水酸化カリウムで50℃において2時間、脱保護し、次いで逆相HPLC精製した後、56.9mgの133を得た。MS (Q1) 487.3 (M)+。
実施例127からの4−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン(90mg)を2−エチルベンゾイミダゾールおよびナトリウム−tert−ブトキシド(炭酸セシウムの代わり)と一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、10.2mgの134を得た。MS (Q1) 528.3 (M)+。
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.1g)を、2−メチルインドールおよびナトリウム−tert−ブトキシド(炭酸セシウムの代わり)と、一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、19mgの135を得た。MS (Q1) 501.3 (M)+。
工程1: 2−(1−((4−モルホリノ−2−(トリブチルスタンニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール
工程1: 4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例136からの2−(1−((4−モルホリノ−2−(トリブチルスタンニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.15g)および3−ヨード−1H−インダゾール(1.4当量)の1,4−ジオキサン(1.4mL)中における脱ガス溶液に、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(1当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.125当量)を添加した。反応物を140℃で30分間、マイクロ波処理し、次いでbiotage isolute scx−2カートリッジに装填し、メタノール中の2Mアンモニアで溶離した。粗製物質を逆相HPLCにより精製して、23.4mgの138を得た。MS (Q1) 488.3 (M)+。
粗製4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 137をジオキサン中の4N HClと反応させ、逆相HPLCにより精製して、16mgの139を得た。MS (Q1) 447.2 (M)+。
実施例143からの1−(((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(0.12g)を1−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、35.6mgの140を得た。MS (Q1) 465.2 (M)+。
工程1: 2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
工程1: N−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
工程1: 1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール
工程1: 4−(2−クロロ−6−((3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン
工程1: (2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタナミン
工程1: 4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)モルホリン
工程1: N−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)イソブチルアミド
工程1: 4−(2−クロロ−6−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン
工程1: 1−(4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
一般法Dに従って、実施例126からの4−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリンを(S)−2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと反応させて、150を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 5.50 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (br s, 4H), 3.92 - 3.79 (m, 6H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (オーバーラップ m, 3H), 2.25 (br s, 4H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 345.3。
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.25g)をN,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、59.5mgの153を得た。MS (Q1) 531.3 (M)+。
工程1: 4−(6−((2H−ピラン−4(3H,5H,6H)−イリデン)メチル)−2−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン
一般法Dに従って、実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと反応させて、156を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 4H), 4.04 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.12 (m, 3H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 556.3。
一般法Dに従って、実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと反応させて、157を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00-7.72 (オーバーラップ m, 3H), 7.51 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (app t, J = 7.7 Hz, 1H),4.56 (br s, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.86 (br s, 4H), 3.74 (br s, 2H), 2.92 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.10 (オーバーラップ m, 3H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 538.3。
一般法Dに従って、実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールを2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセトニトリルと反応させて、158を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (オーバーラップ m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.54 (s, 4H), 4.04 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.26 (オーバーラップ m, 3H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 527.3。
実施例129からの4−(2−クロロ−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(0.1g)をN,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、12.5mgの163を得た。MS (Q1) 578.2 (M)+。
実施例148からの1−(4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン(0.125g)を(S)−2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、22.1mgの164を得た。MS (Q1) 530.3 (M)+。
実施例148からの1−(4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン(0.125g)をN,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、47.5mgの165を得た。MS (Q1) 515.2 (M)+。
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(50mg,0.12mmol)を2mLのTHFに溶解し、CuI(1.2mg,0.006mmol)および5−(トリブチルスタンニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(65.4mg,0.16mmol)で処理した。この溶液に窒素を泡立てながら吹き込み、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7mg,0.006mmol)を添加した。混合物をAgilentマイクロ波装置内で加熱した(140℃,20分間)。溶液を室温に冷却し、濃縮した。逆相HPLCにより精製して、166を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.24 (オーバーラップ m, 3H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 489.2。
実施例126からの4−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン(75mg)をN,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、6.8mgの167を得た。MS (Q1) 530.2 (M)+。
実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.15g)を2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタノールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、19mgの168を得た。MS (Q1) 532.3 (M)+。
実施例129からの4−(2−クロロ−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン(0.125g)を2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、50.9mgの169を得た。MS (Q1) 585.2 (M)+。
実施例148からの1−(4−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン(0.135g)を2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、31.4mgの171を得た。MS (Q1) 522.2 (M)+。
実施例126からの4−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン(0.07g)を2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、10.7mgの172を得た。MS (Q1) 537.2 (M)+。
小型バイアルに、実施例8からの2−(1−((2−クロロ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(0.070g,0.17mmol)、2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール(0.042g,0.21mmol)、XPhos(0.012g,0.026mmol)およびリン酸カリウム(0.110g,0.519mmol)を装入した。乾燥1,4−ジオキサン(1.9mL,0.024mol)を添加した。全体に窒素を3分間吹き込んだ。
基質4,5 ホスファチジルイノシトール 4,5−リン酸(PIP2)から形成される生成物ホスファチジルイノシトール 3,4,5−リン酸(PIP3)の量を、蛍光偏光変位アッセイ法を用いて測定することにより、PI3K酵素活性をアッセイした。PIP3結合タンパク質GRP−1プローブからPI3K触媒生成物により置換されるのに伴う蛍光性PIP3プローブの蛍光偏光の減少を測定する。アッセイを、384ウェル黒色Proxiplate内で、10mMのTris(pH7.5)、50mMのNaCl、4mMのMgCl2、5%のグリセロール、25μMのATP、10μMのPIP2(Echelon Biosciences)、0.05%の3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート、1mMジチオトレイトール、および2%のDMSOの存在下で実施した。キナーゼ反応は、40ng/mLのp110α/p85α、300ng/mLのp110β/p85α、40ng/mLのp110γ、または40ng/mLのp110δ/p85α(Upstate Group, Millipore;英国ダンディー)、および10μMのPIP2(Echelon Biosciences)をウェルに添加することにより開始された。開始速度条件と一致する蛍光偏光の一定の変化が得られた時点で(一般に30分)、12.5mMのEDTA、100nMのGRP−1プローブ、および5nMのテトラメチルローダミン標識PIP3(TAMRA−PIP3;Echelon Biosciences)の添加により反応を停止した。室温で60分間インキュベートして標識および非標識PIP3の結合を平衡化させた後、各試料からの蛍光発光の平行成分および直角成分を、励起波長530nmおよび発光波長590nmで、ローダミンフィルター付きEnvision蛍光プレートリーダー(PerkinElmer Life and Analytical Sciences;マサチュセッツ州ウェルズリー)を用いて測定した。このアッセイ法は、0.1〜2.0μMのPIP3生成物を検出できる。Assay Explorerソフトウェア(MDL,カリフォルニア州サンラモン)を用いて用量依存性阻害データを4パラメーター方程式に当てはめることにより、IC50値を求めた。
US 2008/0275067に従って、BAC−TO−BAC.RTM.HTバキュロウイルス発現系(GIBCO/BRL)を用いて過剰発現させた、p110触媒サブユニットおよびp85調節サブユニットからなる組換えPI3Kヘテロ二量体複合体から、組換えPI3K p110イソ型アルファ、ベータ、ガンマ、デルタを調製および精製し、次いで生化学的アッセイに使用するために精製することができる。これら4つのクラスI PI 3−キナーゼを下記に従ってバキュロウイルスベクター中へクローニングする:
p110デルタ:FLAG(商標)−タグ付き(Eastman Kodak Co., US 4703004; US 4782137; US 4851341)バージョンのヒトp110デルタ(Chantry et al., J. Biol. Chem. (1997) 272:19236-41)を、標準組換えDNA技術により、昆虫細胞発現ベクターpFastbac HTb(Life Technologies,メリーランド州ガイザースバーグ)のBamH1−Xba1部位へ、そのクローンがベクターのHisタグと枠組みが一致するようにサブクローニングする。
コラーゲン誘発性関節炎の誘発および/または進行の阻害に対するPI3Kデルタの阻害薬である式Iの化合物の有効性を、マウスおいて試験した。DBA1/J雄マウス(Jackson Labs;5〜6週令)を1週間順化させ、次いで尾の基部に0.1mlのウシII型コラーゲン(100mg)エマルジョンおよび等容量の完全フロイントアジュバント(200mgの結核菌(Mycobacterium tuberculosis))を皮内注射する。3週間後、マウスの尾の基部に0.1mlのウシII型コラーゲン(100mg)エマルジョンおよび等容量の不完全フロイントアジュバントを追加刺激のために皮内注射する。投薬は、一般に動物が関節の炎症の徴候または臨床スコア1〜2を示すとすぐに開始される。
ヒト血液を健康なボランティアから下記の条件で入手する:1週間の無薬物、非喫煙者。血液(8種類の化合物を試験するために約20ml)を静脈穿刺によりヘパリンナトリウム入りVacutainerチューブ内へ採集する。
これらに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
[1]式I:
[式中:
R1は、下記のものから選択され:
H、F、Cl、Br、I、N(R2)2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N(R2)2、
C1−C12アルキル、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C6−C20アリール、
C3−C12カルボサイクリル、
3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、
5〜20個の環原子をもつヘテロアリール、
−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C3−C12カルボサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−N(R2)2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2C(=O)R2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキル)、
−(C1−C12アルキレン)−N(C1−C12アルキル)(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(C1−C12アルキレン)−NHC(=O)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−N(C1−C12アルキル)R2、
−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)−N(C1−C12アルキル)R2、
−(C1−C12アルキレン)−NR2−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(C2−C12アルケニレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)−(C1−C12アルキル)、
−NR2−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、
−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、および
−C(=O)−(C1−C12アルキル)、
これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2SO2CH3、−CN、−CF3、−CHF2、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−C(CH3)2CO2CH3、−CO2C(CH3)3、−COCH(OH)CH3、−COCH(CH3)2、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−C(CH3)2CONH2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−N(CH3)COCH3、−NHS(O)2CH3、−N(CH3)C(CH3)2CONH2、−N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ;
R2およびR4は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、C3−C12カルボサイクリル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−COC(CH3)3、−COCF3、−CH2CF3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
R3は、C6−C20アリール、3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル、および5〜20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CN、−CN、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH(CH3)OCH3、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−OH、−OCH3、−SH、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、ピロリジン−1−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イル、およびアゼチジン−1−イル;
R5は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C12アルキレン)−(C3−C12カルボサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−C(=O)−(3〜20個の環原子をもつヘテロサイクリル)、−(C1−C12アルキレン)−(C6−C20アリール)、および−(C1−C12アルキレン)−(5〜20個の環原子をもつヘテロアリール)から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3;
nは、0または1である]。
[2]R1は下記の構造から選択され:
−CH2OH、
[3]R1は下記の構造から選択され:
−CH2OH、
[4]R1は下記の構造から選択され:
これらにおいて波線は結合の部位を示す、[1]に記載の化合物。
[5]R1は下記の構造から選択され:
−CH2−NCH3−CH2C(CH3)2OH、
[6]R2またはR4は独立してC1−C12アルキルであり、これらは独立してF、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CN、−CF3、−CO2H、−COCH3、−CO2CH3、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−NO2、−NH2、−NHCH3、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−S(O)2N(CH3)2、−SCH3、−CH2OCH3、および−S(O)2CH3から選択される1以上の基で置換されていてもよい、[1]に記載の化合物。
[7]R2またはR4は独立してCH3であり、あるいはR2およびR4はそれぞれHである、[1]に記載の化合物。
[8]R3は下記のものから選択され:
[9]R3は下記のものから選択され:
[10]R3は下記のものから選択され:
[11]R3は下記のものから選択され:
[12]下記のものからなる群から選択される、[1]に記載の化合物:
2−(1−((2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−メチルベンゾフラン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−エチル−1−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−3(2H)−オン,
2−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノール,
2−(1−((2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(1H−インダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
(S)−2−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
(R)−2−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(3−((2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸メチル,
(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン,
(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノン,
2−(1−((2−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
2−(1−((2−(6−アミノピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(4−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
2−(4−((2−(6−アミノピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド,
4−(6−((3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン,
2−(1−((2−(1H−インドール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、および
4−(1−((2−(2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン.
[13]下記のものからなる群から選択される、[1]に記載の化合物:
2−(1−((2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−エチル−2H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル,
2−(1−((2−(1H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
1−(((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン,
1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール,
4−(6−((3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピバルアミド,
4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)モルホリン,
N−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)イソブチルアミド,
1−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
1−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン,
(S)−4−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)プロパン−2−オール,
5−(6−(2−メトキシプロパン−2−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
5−(6−(ジフルオロメチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−メチルピリミジン−2−アミン、
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセトニトリル,
4,4’−(6−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン,
2−(1−((2−(2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(6−(ジフルオロメチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
N,N−ジメチル−1−(4−モルホリノ−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン,
(S)−1−(4−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
1−(4−((2−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
2−(1−((2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
N,N−ジメチル−1−(4−モルホリノ−6−((3−モルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
4−(2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
2−(1−((2−(2−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
1−(4−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン,
4−(1−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−メトキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(1−((2−(2−(アゼチジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール,
5−(4−モルホリノ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
4−(1−((2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
4−(1−((2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン,
5−(6−イソプロポキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(アゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(シクロブチルメトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N,N−ジメチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(4,6−ジモルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N,N−ジエチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(6−(シクロプロピルメトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(イソプロピルチオ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(4−モルホリノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−イソプロピル−N−メチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−アミン,
5−(4−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(6−シクロプロピル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(7−メチル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
5−(7−シクロプロピル−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,
4−(2,7−ビス(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン,
5−(7−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン,および
5−(7−イソプロポキシ−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン。
[14][1]〜[13]のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
[15]さらに化学療法薬を含む、[14]に記載の医薬組成物。
[16]療法有効物質として使用するための、[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[17]癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置のための、[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物の使用。
[18]癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する医薬の調製のための、[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物の使用。
[19]癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する際に使用するための、[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[20]疾患または障害を処置する方法であって、療法有効量の[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物を、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を伴う患者に投与することを含む方法。
[21]前記に記載の本発明。
Claims (10)
- 式I:
[式中:
R1は、下記の構造から選択され:
R2およびR4は、Hであり;
R3は、下記のものから選択され:
F、Cl、Br、I、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−CH 2 CH 2 CH 3 、−CH(CH 3 ) 2 、−C(CH 3 ) 3 、−CH 2 OCH 3 、−CHF 2 、−CN、−CF 3 、−CH 2 OH、−CH 2 OCH 3 、−CH 2 CH 2 OH、−CH 2 C(CH 3 ) 2 OH、−CH(CH 3 )OH、−CH(CH 2 CH 3 )OH、−CH 2 CH(OH)CH 3 、−CH 2 CH(OCH 3 )CH 3 、−C(CH 3 ) 2 OH、−C(CH 3 ) 2 OCH 3 、−CH(CH 3 )F、−C(CH 3 )F 2 、−CH(CH 2 CH 3 )F、−C(CH 2 CH 3 ) 2 F、−CO 2 H、−CONH 2 、−CON(CH 2 CH 3 ) 2 、−COCH 3 、−CON(CH 3 ) 2 、−NO 2 、−NH 2 、−NHCH 3 、−N(CH 3 ) 2 、−NHCH 2 CH 3 、−NHCH(CH 3 ) 2 、−NHCH 2 CH 2 OH、−NHCH 2 CH 2 OCH 3 、−NHCOCH 3 、−NHCOCH 2 CH 3 、−NHCOCH 2 OH、−NHS(O) 2 CH 3 、−N(CH 3 )S(O) 2 CH 3 、=O、−OH、−OCH 3 、−OCH 2 CH 3 、−OCH(CH 3 ) 2 、−SH、−NHC(=O)NHCH 3 、−NHC(=O)NHCH 2 CH 3 、−S(O)CH 3 、−S(O)CH 2 CH 3 、−S(O) 2 CH 3 、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHCH 3 、−S(O) 2 N(CH 3 ) 2 、−CH 2 S(O) 2 CH 3 、および下記のものから選択される基:
nは、0または1である]。 - 下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−(1−((2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((2−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((2−(2−メチルベンゾフラン−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−エチル−1−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−3(2H)−オン、
2−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((2−(1H−インダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン、
2−(1−((2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
4−(2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−((3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン、
(S)−2−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
(R)−2−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(3−((2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−メチルプロパン酸メチル、
(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン、
(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)(2−(2−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メタノン、
2−(1−((2−(2−(1,1−ジフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(4−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド、
2−(4−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド、
4−(6−((3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン、
4−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン、
4−(1−((2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン、
2−(1−((2−(1H−インドール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン、
4−(2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((4−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン、
4−(1−((2−(2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン、
2−(1−((2−(1H−インドール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、および
4−(1−((2−(2−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン。 - 下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−(1−((2−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((2−(2−エチル−2H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((2−(1H−インダゾール−3−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
(S)−4−(1−((2−(2−(1−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン、
2−(1−((2−(2−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−(6−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセトニトリル、
2−(1−((2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
N,N−ジメチル−1−(4−モルホリノ−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
2−(1−((2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
N,N−ジメチル−1−(4−モルホリノ−6−((3−モルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン、
2−(1−((2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
4−(2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−((3−(1,1−ジオキソ)チオモルホリノアゼチジン−1−イル)メチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)モルホリン、
2−(1−((2−(2−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
4−(1−((2−(2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン、
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((2−(2−(アゼチジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
2−(1−((4−モルホリノ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール、
4−(1−((2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン、および
4−(1−((2−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−4−モルホリノピリド[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)モルホリン。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- さらに化学療法薬を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 療法有効物質として使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する際に使用するための、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する医薬の調製のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する際に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30675110P | 2010-02-22 | 2010-02-22 | |
US61/306,751 | 2010-02-22 | ||
PCT/EP2011/052384 WO2011101429A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-02-18 | Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013520404A JP2013520404A (ja) | 2013-06-06 |
JP5770751B2 true JP5770751B2 (ja) | 2015-08-26 |
Family
ID=43827481
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012553325A Expired - Fee Related JP5770751B2 (ja) | 2010-02-22 | 2011-02-18 | ピリド[3,2−d]ピリミジン系のPI3Kデルタ阻害化合物および使用方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8440651B2 (ja) |
EP (1) | EP2539337A1 (ja) |
JP (1) | JP5770751B2 (ja) |
KR (1) | KR101498774B1 (ja) |
CN (1) | CN102762565A (ja) |
BR (1) | BR112012019635A2 (ja) |
CA (1) | CA2786294A1 (ja) |
MX (1) | MX2012009059A (ja) |
RU (1) | RU2012139182A (ja) |
WO (1) | WO2011101429A1 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR084312A1 (es) | 2010-12-16 | 2013-05-08 | Genentech Inc | Compuestos triciclicos inhibidores de la pi3k y composiciones farmaceuticas |
US8664230B2 (en) * | 2011-03-17 | 2014-03-04 | The Asan Foundation | Pyridopyrimidine derivatives and use thereof |
US9453261B2 (en) | 2011-09-20 | 2016-09-27 | The George Washington University | Alternative splicing variants of genes associated with prostate cancer risk and survival |
EA029473B1 (ru) | 2011-12-15 | 2018-03-30 | Новартис Аг | Применение ингибиторов pi3k для лечения острой и церебральной малярии |
KR20160027218A (ko) | 2012-05-23 | 2016-03-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법 |
TW201410657A (zh) | 2012-08-02 | 2014-03-16 | Endo Pharmaceuticals Inc | 經取代胺基-嘧啶衍生物 |
FR2994572B1 (fr) | 2012-08-17 | 2015-04-17 | Centre Nat Rech Scient | Pyrido[3,2-d]pyrimidines trisubstituees, leurs procedes de preparation et leurs utilisation en therapeutique |
JP6434416B2 (ja) | 2012-11-08 | 2018-12-05 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | PDE4阻害剤とPI3δ阻害剤または二重PI3δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物 |
WO2014106800A2 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
WO2014169167A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Asana Biosciences, Llc | Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of ras/raf/mek/erk and pi3k/akt/pten/mtor pathways |
US9745321B2 (en) | 2013-09-30 | 2017-08-29 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Fused pyrimidine compound, intermediate, preparation method therefor, and composition and application thereof |
CA2926596C (en) | 2013-10-16 | 2020-07-14 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof |
PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
PL236355B1 (pl) | 2015-04-02 | 2021-01-11 | Celon Pharma Spolka Akcyjna | Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3 |
CN109311868B (zh) | 2015-12-22 | 2022-04-01 | 尚医治疗有限责任公司 | 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物 |
WO2017188720A2 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Yuhan Corporation | Quinazoline derivative or its salt and pharmaceutical composition comprising the same |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
SG11201911929XA (en) * | 2017-06-21 | 2020-01-30 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
TW202028209A (zh) * | 2018-09-27 | 2020-08-01 | 大陸商重慶複創醫藥研究有限公司 | 作為RET激酶抑制劑的取代的咪唑[1,2-a]吡啶和[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物 |
AU2020325115A1 (en) * | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
CN116981661A (zh) * | 2021-03-03 | 2023-10-31 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途 |
CN117003757A (zh) * | 2022-05-07 | 2023-11-07 | 苏州浦合医药科技有限公司 | 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
SU474984A3 (ru) | 1971-04-10 | 1975-06-25 | Д-Р Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени пиридо (3,2- ) пиримидинов |
DE2208534A1 (de) * | 1972-02-23 | 1973-08-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidin |
DE2117657B2 (de) * | 1971-04-10 | 1976-04-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido eckige klammer auf 3,2- d eckige klammer zu pyrimidine |
US3939268A (en) | 1971-04-10 | 1976-02-17 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2,4-Diamino substituted pyridol(3,2-d)pyrimidine as antithrombotic agents |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
JPS6041077B2 (ja) | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | 1,2‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金(2)錯体 |
US4782137A (en) | 1984-01-24 | 1988-11-01 | Immunex Corporation | Synthesis of protein with an identification peptide, and hybrid polypeptide incorporating same |
US4703004A (en) | 1984-01-24 | 1987-10-27 | Immunex Corporation | Synthesis of protein with an identification peptide |
US4851341A (en) | 1986-12-19 | 1989-07-25 | Immunex Corporation | Immunoaffinity purification system |
US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US6410010B1 (en) | 1992-10-13 | 2002-06-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant P53 adenovirus compositions |
EP0658113B1 (en) | 1992-08-31 | 2004-10-20 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nonapeptide derived from mage-3 gene and presented by hla-a1, and uses thereof |
JP2814878B2 (ja) | 1993-06-15 | 1998-10-27 | ノーリツ鋼機株式会社 | 写真焼付装置 |
US5478932A (en) | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
SK287142B6 (sk) | 2000-02-15 | 2010-01-07 | Sugen, Inc. | Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
JP3649395B2 (ja) * | 2000-04-27 | 2005-05-18 | 山之内製薬株式会社 | 縮合ヘテロアリール誘導体 |
EP1404689A1 (en) | 2001-07-02 | 2004-04-07 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
JP4463548B2 (ja) | 2001-07-12 | 2010-05-19 | リアクサ・リミテッド | マイクロカプセル化触媒、及びその製造法と使用法 |
KR100484504B1 (ko) | 2001-09-18 | 2005-04-20 | 학교법인 포항공과대학교 | 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물 |
AU2004289303A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | Fused heterocyclic compounds |
LT2612862T (lt) | 2004-05-13 | 2017-01-25 | Icos Corporation | Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB0428475D0 (en) | 2004-12-30 | 2005-02-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
US20090264415A2 (en) | 2004-12-30 | 2009-10-22 | Steven De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment |
CA2612788A1 (en) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Steven Cesar Alfons De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c |
NZ567140A (en) | 2005-10-07 | 2011-09-30 | Exelixis Inc | Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
JP5161102B2 (ja) * | 2005-11-22 | 2013-03-13 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | mTOR阻害剤としてのピリドピリミジン、ピラゾピリミジンおよびピリミドピリミジン誘導体 |
AR060632A1 (es) | 2006-04-26 | 2008-07-02 | Genentech Inc | Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso |
NZ572812A (en) | 2006-04-26 | 2010-09-30 | Hoffmann La Roche | THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR |
TWI498332B (zh) | 2006-04-26 | 2015-09-01 | Hoffmann La Roche | 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物 |
KR101507182B1 (ko) | 2006-12-07 | 2015-03-30 | 제넨테크, 인크. | 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법 |
NZ578162A (en) | 2006-12-07 | 2011-12-22 | Genentech Inc | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
US8143394B2 (en) | 2006-12-26 | 2012-03-27 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
JP2010539239A (ja) | 2007-09-17 | 2010-12-16 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 |
WO2009100406A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Topical formulations for the treatment of psoriasis |
EP2310391A1 (en) | 2008-06-27 | 2011-04-20 | S*BIO Pte Ltd | Pyrazine substituted purines |
CA2742550A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Merck Serono S.A. | 4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines |
-
2011
- 2011-02-18 CA CA2786294A patent/CA2786294A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-18 US US13/030,246 patent/US8440651B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-18 JP JP2012553325A patent/JP5770751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-18 BR BR112012019635A patent/BR112012019635A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-02-18 RU RU2012139182/04A patent/RU2012139182A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-02-18 WO PCT/EP2011/052384 patent/WO2011101429A1/en active Application Filing
- 2011-02-18 CN CN2011800104787A patent/CN102762565A/zh active Pending
- 2011-02-18 EP EP11704604A patent/EP2539337A1/en not_active Withdrawn
- 2011-02-18 MX MX2012009059A patent/MX2012009059A/es unknown
- 2011-02-18 KR KR1020127024731A patent/KR101498774B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-01 US US13/854,635 patent/US8563540B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2012009059A (es) | 2012-09-07 |
US20130225557A1 (en) | 2013-08-29 |
CN102762565A (zh) | 2012-10-31 |
RU2012139182A (ru) | 2014-03-27 |
KR101498774B1 (ko) | 2015-03-04 |
WO2011101429A1 (en) | 2011-08-25 |
CA2786294A1 (en) | 2011-08-25 |
JP2013520404A (ja) | 2013-06-06 |
US20110207713A1 (en) | 2011-08-25 |
KR20120135270A (ko) | 2012-12-12 |
US8563540B2 (en) | 2013-10-22 |
EP2539337A1 (en) | 2013-01-02 |
US8440651B2 (en) | 2013-05-14 |
BR112012019635A2 (pt) | 2016-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5770751B2 (ja) | ピリド[3,2−d]ピリミジン系のPI3Kデルタ阻害化合物および使用方法 | |
US8158625B2 (en) | Bicyclic indole-pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for P110 delta, and methods of use | |
CA2809662C (en) | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof | |
US8653089B2 (en) | Heterocyclic compounds and methods of use | |
AU2009251291B2 (en) | Purine PI3K inhibitor compounds and methods of use | |
CA2809836C (en) | Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof for the treatment of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase | |
EP2593455B1 (en) | Purine compounds selective for i3 p110 delta, and methods of use | |
US8987280B2 (en) | Pyrazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use | |
JP5808869B2 (ja) | 二環式ピペラジン化合物 | |
EP3201186B1 (en) | Pyrazole carboxamide compounds for use in the treament of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase (btk) | |
CA2853970A1 (en) | Alkylated piperazine compounds as inhibitors of btk activity | |
CA2744154A1 (en) | Pyrazolopyridine pi3k inhibitor compounds and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141126 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141127 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150527 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150625 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5770751 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |