DE2208534A1 - Neue pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidin - Google Patents

Neue pyrido eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu pyrimidin

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DE2208534A1 DE19722208534 DE2208534A DE2208534A1 DE 2208534 A1 DE2208534 A1 DE 2208534A1 DE 19722208534 DE19722208534 DE 19722208534 DE 2208534 A DE2208534 A DE 2208534A DE 2208534 A1 DE2208534 A1 DE 2208534A1
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Josef Dipl Chem Dr Roch
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Description

  • Neue Pyrido/3,2-d7pyrimidine 3. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 21 17 657.8) und 2. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 22 02 367.2)/ Im DBP (Aktenzeichen P 21 17 657.8) werden Pyrido/3u2-d/-pyrimidine der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino-, Piperidino-Reste, gegebenenfalls in 11.-Stellung durch einen Acyl-oder niederen Alkylrest substituierte Piperazino-Reste, Dialkanolamino- oder Alkylendiamino-Gruppen bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren und im DBP (Aktenzeichen P 22 02 367.2) ein weiteres Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sehr gute Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhsivität.
  • Es wurde nun festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und R3 die Methylgruppe darstellt, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren die gleichen wertvollen Eigenschaften besitzen und sich nach den gleichen Verfahren herstellen lassen.
  • Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obenbezeichneten Formel I und folgende Verfahren zu ihrer Herstellung: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R3 wie eingangs definiert ist, einer der Reste Z1 oder Z2 einen austauschbaren Rest wie ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt und der andere der Reste Z1 oder Z2 die für R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, H - R1 bzw. H - R2 <III) in denen R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und zaleckmEßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Glykoldimethyläther oder einem Überschuß eines verwendeten Amins der allgemeinen Formel III.
  • Bedeutet Z1 ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 110°C durchgeführt, stellt jedoch 71 eine durch einen Alkyl-, Aryl-oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder .0Tereaptogruppe dar, 30 wirddiese gegebenenfalls in einem Druckgefäß vorzugsweise bei 150 - 200QC durchgeführt.
  • Bedeutet Z2 ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 4noe 0 durchgeführt, stellt jedoch Z2eine durch einen Alkyl-, Aryl-oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe dar, so wird diese vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C durchgeführt.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 gleich sind, kann jedoch auch von einer Verbindung der allgemeinen Formel II ausgegangen werden, in der beide Reste Z1 und Z2 austauschbare Reste darstellen, die Umsetzung verläuft dann stufenweise. So wird beispielsweise bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-6-methyl-pyridoth,2-d7pyrimidin das Chloratom in 4-Stellung bereits bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C und anschließend das Chloratom in 2-Stellung erst bei erhöhten Temperaturen ausgetauscht.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der reste R1 oder R2 eine freie Piperazinogruppe darstellt und der andere der Reste R1 oder R2 mit Ausnahme eines in 4-Stellung durch einen Acylrest substituierten Piperazinorestes die für R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt: Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R wie eingangs definiert ist, einer der Reste R4 oder R5 einen durch einen Acylrest in 4-Stellung substituierten Piperazinorest darstellt und der andere der Reste R4 oder R5 die für R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
  • Die Abspaltung eines Acylrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid oder einer Säure wie Salzsäure zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder Isopropanol, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten 1-Oxidothiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholinorest darstellt und der andere der Reste R1 oder R 2 die für R1 bzw. R2 mit Ausnahme eines gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Thiomorphvlino-Restes eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R3 wie eingangs definiert ist, einer der Reste R6 oder R7 einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Thiomorpholinorest darstellt und der andere der Reste R6 oder R7 die für R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
  • Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit einer Peroxyverbindung wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriumperjodat vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Eisessig, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit Crotonaldehyd in Gegenwart eines Oxidationsmittels und eines sauren Kondensationsmittels.
  • Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Oxidationsmittels und eines sauren Kondensationsmittels wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure und bei Temperaturen zwischen 250 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei 1000C durchgeführt. Als Oxidationsmittel kommen hierbei Nitrobenzol, Arsenpentoxid, Pikrinsäure, Nitrobenzolsulfonsäure, Eisen-(III)oxid oder Eisen(III)chlorid in Betracht. (Siehe J. Amer. chem.
  • S6c. 70, 254 (1948) und Organic Reactions, Vol. 7, S. 59-98, Verlag: J. Wiley & Sons, New York 1953).
  • Erhält man fach den Verfahren a) bis d) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 freie Piperazinoreste darstellen, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich acyliert werden. Die nachträgliche Acylierung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Säurehalogenid, Säureanhydrid oder mit der entsprechenden Säure am Wasserabscheider oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt; der Carbamoylrest wird hierbei vorteilhafterweise durch Umsetzung mit einem Alkalicyanat in schwach saurer Lösung eingeführt.
  • Die bei den Verfahren a) bis d) verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II-VI erhält man nach literaturbekannten Verfahren. So erhält man bei der Umsetzung von 2,4-Dichlor-6-methylpyridot3,2-d7pyrimidin (siehe J. Chem. Soc. 1956, 4433) mit einem entsprechenden Amin bei niederen Temperaturen, z.B. bei 0 -400C, eine entsprechende 2-Chlor-4-amino-Verbindung der allgemeinen Formel II (siehe auch W. J. Irwin und D. G. Wibberley in Advances in Heterocyclic Chemistry 10, 149 (1969)).
  • Durch milde Hydrolyse von 2,4-Dichlor-6-methyl-pyrido 9 ,2-d7pyrimidin mit 1 Äquivalent Alkalihydroxid bei niederen Temperaturen er-'§l+ man 2-Chlor-4-hydroxy-6-methyl-pyrido3,2-Q7pyrimidin, welches anschließend bei höheren Temperaturen mit einem entsprechenden Amin umgesetzt wird. Die erhaltene 2-Amino-4-hydroxy-Verbindung wird anschließend in die entsprechende 2-Amino-4-halogen-Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt.
  • Eine Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel II kann mit einer entsprechenden Mercapto- oder Hydroxy-Verbindung in Gegenwart einer starken Base in eine entsprechende substituierte Mercapto-oder Hydroxy-Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden, eine erhaltene Mercapto-Verbindung der allgemeinen Formel II kann ferner mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonyl-Verbindung umgewandelt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V erhält man zweckmäßigerweise nach dem Verfahren a der vorliegenden Anmeldung.
  • Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VI erhält man aus dem literaturbekannten 2,4-Dichlor-5-nitro-pyrimidin (siehe J.
  • chem. Soc. 1951, 1568) durch stufenweisen Austausch der Halogenatome in 4- und 2-Stellung mit einem entsprechenden Amin der Formel H-R1 bzw. H-R2 und anschließende Reduktion der Nitrogruppe.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Wie eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität.
  • Die Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation läßt sich beispielsweise mit der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) oder K. Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655 - 660 (1965)) und die Wirkung auf die Adhäsivität mit dem sog. Retentionstest wie z.B. nach Morris (E. Deutsch, E. Gerlach und K. Moser: 1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und slembranpermeabilitEt von Erythrocyten und Thrombozyten, Wien 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart) nachweisen. Die Kreislaufuntersuchungen wurden an narkotisierten Katzen oder an Hunden (Eckenhoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)) durchgefithrt.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern: Beispiel 1 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methyl-pyridon ,2-d7pyrimidin Durch eine am Rückfluß siedende Lösung aus 3,9 g (45 m Mol) wasserfreiem Piperazin in 30 ml Dioxan wird aus einer Hülse 2,6 g (9,5 m Mol) 2-Chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methyl-pyrido/3,2-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 228 - 2290C) innerhalb ca. 2 1/2 Stunden extrahiert. Anschließend engt man ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und filtriert das ausgefallene Produkt ab. Das Filtrat wird 10 mal mit je 20 ml Chloroform/Methanol (3 : 1) extrahiert und man wäscht jeden Extrakt 2 mal mit je 20 ml Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen der vereinigten Extrakte erhält man 2,8 g (68 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 192 - 1940C, Das Dihydrochloridhydrat vom Schmelzpunkt 222 - 2240C (Zers.) erhält man aus isopropanolischer Lösung durch Zugabe von isopropanolischer Salzsäure.
  • Beispiel 2 2-(N-BenzOylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methyl-pyrido 9 ,2- spyrimidin 2,96 g (10 m Mol) 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyridor3,2-dS-pyrimidin und 5,70 g (30 m Mol) N-Benzoylpiperazin erhitzt man 3 Stunden in 20 ml Dioxan am Rückfluß. Anschließend verdünnt man mit 40 ml Wasser, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert aus Ethanol um.
  • Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230 - 2310C Beispiel 3 2-Piperazino-4-thiomorpholino-6-methyl-pyridon392-dSpyrimidin Hergestellt aus 2-Chlor-4-thiomorphòlino-6-methyl-pyrido 3,2-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 150 - 151 0C) und Piperazin-hexahydrat bei 60 -1000C analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt des ilydrochloridhydrates: 304 - 3060C (aus Methanol) Beispiel 4 2- (N-Carbäthoxypiperazino) -4-thiomorpholino-6-methyl-pyrido/3, 2-Q7-pyrimidin ~ ~ ~ Hergestellt aus 2-Chlor-4-thiomorpholino-6-methyl-pyridoJ3,2-d7 pyrimidin (Schmelzpunkt: 150 - 151°C) und N-Carbäthoxypiperazin in Dioxan analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115 - 1160C (aus Cyclohexan) Beispiel 5 2-Piperazino-4-(1,1-dioxidothiomorpholino)-6-methyl-pyrido/3,2-d/-pyrimidin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(1 ,1-dioxidothiomorpholino)-6-methylpyrido/3,2-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 286 - 2880C) und Piperazin in Glykoldimethyläther analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190 - 1920C (aus Wasser) Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2350C (Zers.) (aus P.thanol/Wasser = 85/15) Beispiel 6 2-Thiomorpholino-4-(N-carbäthoxypiperazi pyrimidin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(N-carbäthoxypiperazino)-6-methyl-pyrido 9 ,2-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 172 - 1730C) und Thiomorpholin in siedendem Dioxan analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 157 - 1580C (aus Essigester) Beispiel 7 2-Piperazino-4-morpholino-6-methyl-pyridop3,2-d7pyrimidin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-6-methyl-pyridof,2-Q7pyrimi-' din (Schmelzpunkt: 146 - 149 0C) und Piperazin in siedendem Dioxan analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 65,5 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 320 - 322°C (Zers.) (aus Athanol) Beispiel 8 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-6-methyl-pyrido[3,2-d]pyrimidin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-6-methyl-pyrido[3,2-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 146 - 1490C) durch Erhitzen auf 100 0C in überschüssigem N-Methylpiperazin analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128 - 1300C (aus Petroläther) Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 202 - 2040C (Zers.) (aus Isopropanol) Beispiel 9 2 4-Bis-thiomorpholino-6-methyl-pyridot3 ,2-7pyrimidin 1 g (3,6 m Mol) 2,4-Dichlor-6-methyl-pyridoL3,2-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 152 - 1540C, Lit.-Schmelzpunkt: 1380C) in 10 ml Dioxan werden mit 1,8 g (18 m Mol) Thiomorpholin versetzt, über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann noch 5 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert und der Extraktrückstand aus Petroläther und dann aus Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 600 mg (50 % der Theorie), Schmelzpunkt: 112 - 114°C Beispiel 10 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methyl-pyrido[3,2-d]pyrimidin 450 mg (1,28 m Mol) 2-Phenoxy-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methylpyrido/3,2-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 172 - 173°C) und 430 mg (5 m Mol) wasserfreiem Piperazin erhitzt man über Nacht auf 200°C.
  • Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natronlauge, trocknet, dampft ein und überführt das Produkt in das Dihydrochloridhydrat vom Zersetzungspunkt 218 - 222°C.
  • Ausbeute: 42 % der Theorie Beispiel 11 2-Piperazino-4-thiomorpholino-6-methyl-pyrido[3,2-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 10 wurde 20-stilndiges Erhitzen auf 2000C von 2-Athylmercapto-4-thiomorpholino-6-methyl-pyrido/3 ,2-dlpyrimidin (Schmelzpunkt: 100 - 101°C) mit einem 5-molaren überschuß von wasserfreiem Piperazin.
  • Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt des Hydrochloridhydrates: 302 - 3040C (aus Methanol) Beispiel 12 2-Piperazino-4-(1,1-dioxidothiomopholino)-6-methyl-pyrido[3,2-d]-pyrimidin Hergestellt aus 2-Methansulfonyl-4-(1,1-dioxidothiomorpholino)-6-methyl-pyrido n ,2-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 208 - 2090C) und wasserfreiem Piperazin durch 5-stündiges Erhitzen in Dimethylformamid analog Beispiel 2.
  • Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 191 - 1930C (aus Wasser) Beispiel 13 2-Thiomorpholino-4-piperazino-6-methyl-pyrido/3,2-d7pyrimidin 6,0 g 2-Thiomorpholino-4-(N-carbäthoxypiperazino)-6-methyl-pyri do[3,2-d]pyrimidin werden mit 6 g Kalimhydroxid in 120 ml Isopropanol 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man ein und verteilt den RUckstand zwischen Chloroform und Wasser. Den öligen Eindampfrückstand löst man in ethanol und fällt mit isopropanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid aus und kristallisiert es aus Isopropanol - Äthanol (1/1) um.
  • Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 295 -297°C (Zers.) Beispiel 14 2-Piperazino-4-thiomorpholino-6-methyl-pyridon3,2-d7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 13 aus 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-thiomorpholino-6-methyl-pyrido ß,2-dlpyrimidin und-Kaliumhydroxid in Isopropanol analog Beispiel 13.
  • Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt des Dihydrochloridhydrates: 300 - 3040C Beispiel 15 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methyl-pyrido[3,2-d]-pyrimidin Hergestellt aus 2-(N-Benzoylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholint)-6-methyl-pyridor,2-d7pyrimidin durch 18-stündiges Erhitzen mit Kaliumhydroxid in Isopropanol analog Beispiel 13.
  • Ausbeute: 18 ß der Theorie, Schmelzpunkt: 190 - 192°C.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich bekannten Methoden auch in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten.
  • Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, die Tagesdosis 100 mg bis 200 mg.
  • Beispiel I Tabletten mit 30 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methylpyrido E3 , 2-dJpyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel II Dragees mit 15 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-meth,ylpyridoC3 , 2-d7pyrimidin Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Drageegewicht: 70,0 mg Beispiel III Ampullen mit 10 ml 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methylpyrido[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid pro 2 ml Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgeki.1hltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyathylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge messen In diffusem Licht erfolgen.
  • Ab füllung : In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
  • Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
  • Beispiel IV Tropfen mit lOmg/ml 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methylpyridoL~, 2-q7pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Athylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 600 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gieiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
  • Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
  • Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
  • 1 ml Tropflösung 3 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

Claims (16)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    Neue Pyrido[3,2-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2> die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, 1,1-Dioxidothiomorpholino-, Piperidino-Reste, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl- oder niederen Alkylrest substituierte Plperazlno-Reste, Dialkanolamino- oder Alkylendiamino-Gruppen und R3 die Methylgruppe bedeuten, und deren physiologisch vertrEglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-methyl-pyridoL3,2-d7-pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
  3. 3. 2-Thiomorpholino-4-piperazino-6-methyl-pyrido/3,2-d7pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridop3,2-d7pyrimidinen der allgemeinen Formel I, -in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, 1, 1-Dioxidothiomorpholino-, Piperidino-Reste, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl- oder niederen Alkylrest substituierte Piperazino-Reste, Dialkanolamino- oder Alkylendiamino-Gruppen und R3 die Methylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen gemäß DBP . ... ... (Aktenzeichen P 21 17 657.8) und DBP . ... ... (Aktenzeichen P 22 02367.2), dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R3 wie eingangs definiert ist, einer der Reste Z1 oder Z2 einen austauschbaren Rest wie ein Halogenatom, einen durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe darstellt und der andere der Reste Z1 oder Z2 die für R1 bzw. R2 eingangs ererwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, H-R 1 bzw. H-R2 (III) in denen R1 und R2 wie eingangs definiert sind, bei Temperaturen zwischen 0 und 2500r umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 eine freie Piperazino-Gruppe darstellt und der andere der Reste R1 oder R2 mit Ausnahme eines in 4-Stellung durch einen Acylrest substituierten Piperazino-Restes die für R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R3 wie eingangs definiert ist, einer der Reste R4 oder R5 einen durch einen Acylrest in h-Stellung substituierten Piperazinorest darstellt und der andere der Reste R4 oder R5 die für R1 bzw. R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, entacyliert wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten 1-Oxidothiomorpholino-oder 1,1-Dioxidothiomorpholino-Rest darstellt und der andere der Reste R1 oder R2 die für R1 bzw. R2 mit Ausnahme eines gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Thiomorpholino-Restes eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R3 wie eingangs definiert ist, einer der Reste R6 oder R7 einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Thiomorpholinorest darstellt und der andere der Reste R6 oder R7 die für R1 bzw. R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, oxidiert wird oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, bn der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit Crotonaldehyd in Gegenwart eines Oxidationsmittels und eines sauren Kondensationsmittels umgesetzt wird und, falls gemäß den Verfahren a) bis d) eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R1 und/oder R2 freie Piperazino-Gruppen darstellen, diese gewünschtenfalls acyliert wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 4 a) und 5, dadurch gekennzeichnet,' daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 4 a), 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 1100C durchgeführt wird, falls Z1 ein lialogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe darstellt.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 4a), 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 150 und 2000C durchgeführt wird, falls Z1 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 4a), 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 400 C durchgeführt wird, falls Z2 ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe darstellt.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 4 a), 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C durchgeführt wird, falls Z2 eine durch eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercapto-Gruppe darstellt.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 4 b) und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung eines Acylrestes in Gegenwart einer Base oder einer Säure hydrolytisch und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemaß Anspruch 4 c) und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriumperjodat und bei Temperaturen zwischen 0 und 500C durchgeführt wird.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 4 d), dadurch gekennzeichnet, daß als saures Kondensationsmittel Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet wird.
  14. 14. Verfahren gemäß Anspruch 4 d) und 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Nitrobenzol, Arsenpentoxid, Pikrinsäure, Nitrobenzolsulfonsäure, Risen(IIIjoxid oder Eisen(IIT)-chlorid verwendet wird.
  15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 4 d), 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 25 und 1500cm vorzugsweise jedoch bei 1000C, durchgefilhrt wird.
  16. 16. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.
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