DE2248792A1

DE2248792A1 - Neue thiazolo eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine

Info

Publication number: DE2248792A1
Application number: DE19722248792
Authority: DE
Inventors: Erich Dipl Chem Dr Mueller; Berthold Dipl Chem Dr Narr; Josef Dipl Chem Dr Nickl; Josef Dipl Chem Dr Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1972-10-05
Filing date: 1972-10-05
Publication date: 1974-04-11

Description

Neue Thiazolo[5,4-d] pyrimidine [1. Zusatz zun! DBP (Patentanmeldung P 21 55 963.7)j.
Im DB? (Aktenzeichen P 21 55 963.7) werden neue Thiazolop[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder niederen Alkylrest, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl-, Carbamoyl-, Benzyl-, niederen Alkylrest oder niederen Hydroxyalkylrest substituierte Piperazino- oder 1,4-DiazacycloheptanoL,ruppen; Morpholino-, Hexahydro-1,4-oxazepino, Thiomorpholino-, 1-oxido-thiomorpholino-1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Hexahydro-1,4-thiazepino-, 1-Oxidohexahydro-1,4-thiazepino-, 1,1-Dioxido-hexahydro-1,4-thiazopino-, Alkyl-alkanolamino-, Dialkanolamino- oder Alkylendiaminogruppen bedeuten, wobei alle obengenannten heterocyciischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substit.uiert sein können) deren physiologisch varträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren ZU ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben blutdrucksenkenden insbesondere antithrombotische Wirkungen.
Es wurde nun Gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 den Morpholino-, Thiomorpholino-, 2,6-Dimethyl-piperazino-, 2,5-Dimethyl-piperazino-, N-warbamoyl-piperazino- oder N-Formylpiperazinorest oder eine Alkanolamino-, Dialkanolamino-, Alkylalkanolamino-, Amino-äthylamino-, Methoxyalkyl-alkanolamino-, Alkyl-aikandiolamino-, Alkanol-alkandiolamino- oder Cycloalkylalkandiolaminogruppe und R3 die Thiomorpholino- oder 1-Oxidothioinorpholinogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischer. oder organischen Säuren, die gleichen wertvollen pharmakologischen Figenschaften besitzen und sich nach den gleichen Verfahren wie folgt herstellen lassen: a.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in. der R1 wie eingangs definiert ist, einer der beiden Reste Z2 oder Z eine austauschbare Gruppe 3 wie ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl rest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet und der andere der Reste Z2 oder Z3 ebenfalls eine der obengenannten austauschbaren'Gruppen darstellt oder bereits die für R2 oder R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einen Amin der allgemeinen Formel III, H-R2 oder H-R3 (III) in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen 0° und 2500C gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zzseckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Was.ser, Methanol, äthanol, Aceton, Dioxan, Glykoldimothyläther, Dimethylsulfoxid oder einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel IST und gegebenenfalls in einem Druckgefäß; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel kommen anorganischen Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butylat und tertiäre organische Basen Wie Triäthylamin- oder Pyridin in Betracht; letztere können auch als Lösungsmittel dienen.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II Z3 ein Halogenatom, so wird dieses bereits bei Temperaturen zwischen 00 und 400 C ausgetauscht, bedeutet Z2 und/oder Z3 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl-oder Sulfonyl.gruppe oder Z2 ein Halogenatom, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bj. Temperaturen zwischen 100°C und 2000 5, und stellt Z2 und/oder Z3 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe dar, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1500 und 25000 durchgefUhrt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R3 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 nedere Alkylreste substituierte in 4-Stellung freie Piperazino- oder 1 ,4-Diazacycloheptanogruppe darstellen kann es ferner von Vorteil sein, wenn die Iminogruppe in einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder eine Iminogruppe in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III durch eine übliche Schutzgruppe, zum Beispiel durch einen Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formyl-, Acetyl-, Carbamoyl-, Benzoylrest oder Toluolsulfonylrest, während der Umsetzung geschützt wird Dieser Schutzrest wird anschließend wieder abgespalten, z.B. hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines Acylrestes bei S-Oxidverbindungen erfolgt jedoch vorzugsweise hydrolytisch iii Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 die 1-Oxido-thiomorpholinogruppe bedeutet und R2 mit Ausnahme des Thiomorpholinorestes die für R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt : Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 wie eingangs definiert ist, R2, die für R2 mit Ausnahme der Thiomorpholinogruppe eingangs erwähaten Bedeutungen besitzt und R3, die Thiomorpholinogruppe darstellt.
Die Oxidatlon erfolgt zweckmäßigerweise mit einem Oxidationsmittcl wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Matriummetaperjodat vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Eisessig, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R1 wie eingangs definiert ist, R3 die Thiomorpholinogruppe und R2 mit Ausnahme der N-Carbamoyl- oder N-Formyl-piperazinogruppe wie eingangs definiert ist : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R1 und R2 wie eingangs definiert si.nd und R3" die 1-Oxido-thiomorpholinogruppe darstellte mit einer Halogenwasserstoffsäure.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit konzentrierter Salzsäure bei erhöhten Temperaturen vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur der konzentrierten Salzsäure durchgeffthrt.
Erhält man nach den Verfahren a-c eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer freien Iminogruppe, so kann diese gewünschtenfalls durch anschließende Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid in die entsprechende N-Acylverbindung übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können rrewünschtenfalls i.n ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milenzäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel lT sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. -So erhält man beispielsweise ein 5,7-Dihalogen-thiazolo[5,4-d] pyrimidin der allgemeinen Formelo II durch Umsetzung eines entsprechenden Thiazolo[5,4-d]pyrimidin-5,7-diols mit einem Phoaphoroxyhalogenid bei ernöhten Temperaturen, z.R. bei 1500 - 2000C (siehe Schott J. Childress and R. L. Mc Kee, J. Amer. Chem, Soc.
73, 3862-3864 (1951)). Das hierhei verwendete Thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-5,7-diol erhält man durch Erhitzen von 2-Hydroxy-4,6-dimercapto-5-amino-barbitursäure, welche ihrerseits durch Umsetzung von 5-Amino-barhitursäure und Phosphorpentasulfid erhalten wird, mit Ameisensäure bzw. Essigsäureanhydrid bzw. Benzoesäureanhydrid und nachfolgender Oxidation mit Wasserstoffperoxid.
Eine 5-Halogen-7-amino-Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 5,7-Dihalogen-thiazolo[5,4-d]pyrimidins mit einem entsprechenden Amin bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0° und 4000.
Eine 5- oder 7-Monohalogen- oder 5,7-Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel II kann mit einer entsprechenden Mercapto-oder Hydroxyverbindung in Gegenwart einer starken Base wie einem Alkalialkoholat oder einem Alkalihydrid in eine entsprechende substituierte mercapto- oder Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden. Eine so erhaltene substituierte Mercaptoverbindung kann ferner mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel II umgewandelt werden.
Eine 5-Am..no-7-halogenverbindun.g der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch saure Verseifung eines entsprechenden 5-Amino-7-alkoxy-thiazolo[5,4-pyrimidins und anschließen4e Umsetzung der erhaltenen 5-Arnino-7-hydroxyverbindung mit einem Phosphoroxyhalogenid bei erhöhten Temperaturen.
Die Ausgangs verbindungen der allgemeinen Formel IV und V Erhält man nach Verfahren a) der vorliegenden Anmeldung.
Wie bereits eingangs erw¢5hnt, besitzen die neue Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische eigonschaften, neben einer blutdruckschkenden insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thromobzytenaggregation und -adhäsivität.
Die Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation läßt sich bei spielsweise mit der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) oder K. Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)) und die Wirkung auf die Adhäsivität mit dem sogenannten Retentionstest wie zum Beispiel nach Morris (E. Deutsch, E. Gerlach und K. Moser: 1. Internat,onales Symposium über Stoffwechsel und membranpermeabilitä von Erythrozyten und Thropmbozyten, Wien 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart) am menschlichen Plasma nachweisen. Die Kreislaufversuche wurden an narkotisierten Katzen oder an Hunden (Hokenhoff, Amer. J. Physiol, 148, 582 (1947)) durchgeführt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 5-Di-(3-hydroxy-propyl)-amino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid 5,7 g 5-Chlor-7-(1-oxid-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin werden zusammen mit 5,4 g Dipropanolamin 20 Minuten lang auf 1400C erhitzt. Danach wird in 20 ml Wasser eingsgossen, die dabei ausfallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Die Substanz löst man erneut in heißem Methanol und versetzt mit methanolischer Salzsäure. Nach dem Abkühlen wird das auskristallinierte Monohydrochlorid abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 5,2 g (63 % der Theorie), Schmelzpunkt: 223-225°C.
Beispiel 2 5-Morpholino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidinhyfio£1lor d ~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Bergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und Morpholin.
Schmelzpunkt : 239 - 241°C.
Beispiel 3 5-Thiomorphelino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und Thiomorpholin.
Schmelzpunkt : 214 - 216°C Beispiel 4 5-Äthanolamino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidinhydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor- 7- ( l-ox-ido-thiomorpholino ) -thiasclol5 , pyrirnidin und Athanolamin.
Schmelzpunkt: 244-246°C Beispiel. 5 5-Methyläthanolamino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und Methyläthanolamin.
Schmelzpunkt: 233 - 2350C Beispiel 6 5-Bis-(2-Hydroxypropylamino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und Diisopropanolamin.
Schmelzpunkt: 235-238 C.
Beispiel 7 5-(2-Aminoäthyl)-amino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid ~ ~ ~ ~ Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d] pyrimidin und Äthylendiamin.
Schmelzpunkt: 251-253°C Beispiel 8 5-[Äthyl-(4-hydroxybutyl)-amino]-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d] pyrimidin und Athyl-butanolamin.
Schmelzpunkt: 219 - 221°C Beispiel 9 5-(Hydroxyäthyl-methoxyäthyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxidothiomorpholino)-thiazolo[5,4-pyrimidin und Methoxy-äthy I.-äthanoiamin.
Schmelzpunkt: 224 - 2260C Beispiel 10 5-(3-Methoxypropyl-hydroxyäthylamino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxidothiomorpholino)-thiazolor5,4-d7-pyrimidin und 3-Methoxypropyl-äthanolamin.
Schmelzpunkt: 222 - 224°C Beispiel 11 5-(3-Hydroxy-propyl-hydroxy-äthyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholin)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin.
Schmelzpunkt: 226 228°C Beispiel 12 5-(Hydroxy-äthyl-5-hydroxy-pentyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und 5-Hydroxypentyl-äthanolamin.
Schmelzpunkt: 221-2230C Beispiel 13 5-(Hydroxy-äthyl-6-hydroxy-hexyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und 6-Hydroxy-hexyl-äthanolamin.
Schmelzpunkt: 216 - 2180C Beispiel 14 5-(Methyl-2,3-dihydroxy-propyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-- (1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und Methyl-2,3-dihydroxypropylamin.
Schmelzpunkt: 235 - 237°C Beispiel 15 5-(Cyclohexyl-2,3-dihydroxypropyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor- 7- (1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d] pyrimidin und Cyclohexyl-2,3-dihydroxypropylamin.
Schmelzpunkt: 221 - 222°C Beispiel 16 5-(6-Hydroxy-hexyl-2,3-dihydroxy-propyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und 6-Hydroxyhexyl-2,3-dihydroxypropylamin.
Schmelzpunkt: 222 - 224°C Beispiel 17 5-(3-Hydroxypropyl-2,3-dihydroxypropyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid liergestellt aus 5-Chlor-7-(1--oxido-thiomorpholi.no)-thitzolon5s4-C7-pyrimidin und 3-Hydroxypropyl-2,3-dihydroxypropylamin.
Schmelzpunkt: 217 - 220°C Beispiel 18 5-(2,6-Dimethyl-piperazino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]-pyrimidin und 2,6-Dimethyl-piperazin.
Schmelzpunkt: 240 - 2550C (Zers.) Beispiel 19 5-(2,5-Dimethylpiperazino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo 8,4-17-pyrimidin und 2,5-Dimethyl-piperazin.
Schmelzpunkt: 212 - 2130C.
Beispiel 20 5-N-Carbamidopiperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Piperazino-7-(1-oxidothiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid und Kaliumeyanat in wässriger Lösung. Schmelzpunkt : 261 - 164°C Beispiel 21 5-Bis-(hydroxyäthyl-amino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin 3,78 g 5-Bis (hydroxyäthyl-amino)-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst und mit 1,53 g 30%igem Wasserstoffperoxid verseizt. Man läßt bei Raumtemperatur stehen. Danach engt man etwa auf die Hälfte des Volumens ein und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle filtriert und eingedampft. Die Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,40 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168 - 1700C Beispiel 22 5-Bis-(hydroxyäthylamino)-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidinhydrochorid 3,57 g 5-Bis-(hydroxyäthylaminc)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d] pyrimidin werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde am Rückfluß gekocht. Danach destilliert man die Salzsäure im Vakuum ah und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Die Substanz wird abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 1,70 g (h5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 197 - 199°C.
Beispiel 23 5-N-Formyl-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin und Monoformylpiperazin.
Schmelzpunkt: 207 - 209 0C Beispiel 24 5-N-Formyl-piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5, pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7- ( 1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und Monoformylpiperazin.
Schmelzpunkt: 25 - 238°C Die Verbindungen der allgemeinen rorJnc I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einlgur pharmazeutischer Anwendungsformen : Beispiel I Tabletten mit 30 mg 5-N-Formyl-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchteto durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht : 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel II Dragees mit 15 mg 5-N-Pormyl-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Zusammensetzung : 1 Drageekern enthält : Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 m Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren : Die mit Milchzucker ud Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Mawschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Biener.-wachs poliert.
Dragegewicht : 70,0 mg Beispiel III Ampullen mit 10 mg 5-N-Forn,yl-piperazino-7-thiomorpllolino-thiazolo-4-d7pyrimidin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel IV Tropfen mit 10 rng 5-N-Formyl-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg 1 Rohrzueker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Athylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren : Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropflösung e 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung messen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.
Beispiel V Tabletten mit 30 mg 5-N-Formyl-piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg i Milchzucker 38,0 mg kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 nng Magnesiumstearat 1.0 mE 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinyipyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und -zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 100 mg Beispiel VI Ampullen mit 10 mg 5-N-Pormyl-piperazine-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Zusammensetzung : 1 Ampulle enthält: Wirksubstang 10,0 mg polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren : In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem desti)-liertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandele Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200 Beispiel VII Tropfen mit 10 mg 5-N-Formyl-pi.perazino-7-(1-oxido-thiomorpholillo)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-hydrochlorid Zusanimensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 550,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Athylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 500 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropflösung f 10 mg Wirksubstanz Herstellungs Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Neue Thiazolo[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 den Morpholino-, Thiomorpholino-, 216-Dimethyl-piperazino-, 2,5-Dimethyl-piperazino-, N-Carbamoyl-piperazino- oder N-Formyl-piperazinorest oder eine Alkanolamino-, Dial.kanoaamino-, Alkyl-alkanolamino-, AminoSthylamino-, Methoxyalkyl-alkanolamino-, Alkyl-alkandiolamino-, Alkanol-alkandiolamino- oder Cycloalkyl-alkandiolaminogruppe und R3 die Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren allgemein üblichen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.

3. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolo[5,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel 1, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 den Morpholino-.> Thiomorpholino-, 2,6-Dimethyl-piperazino-, 2,5-Dimethyl-piperazino-, N-Carbamoyl-piperazino- oder N-Formyl-piperazinorest oder eine Allcanolamino- Dialkanolamino-, Alkyl-alkanolamino-, Aminoäthylamino-, methoxyalkyl-alkanolamino-, Alkyl-alkandiolamino-, Alkanol-alkandiolamino- oder Cycloalkyl-alkandiolaminogruppe und R3 die Thiomorpholino- oder 1-Oxidotbiomorpholinogruppe bedeuten sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anor ganischen oder organischen Säuren gem DBF......... (Aktenzeichen P 21 55 963.7), dadurch gekennzeichnet. daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 wie eingangs definiert ist, einer der beiden Reste Z2 oder Z3 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet und der andere der Reste Z2 oder Z3 ebenfalls eine der obengenannten austauschbaren Gruppen darstellt oder bereits die ür R2 oder R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, H - R2 oder H - R3 (III) in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird und anschließend, falls eine Iminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder einem Amin der allgemeinen Förmel III durch einen Schutzrest während der Umsetzung geschlitzt war, dieser abgespalten wird, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel, I in der R3 die 1-Oxido-thiomorpholinogruppe bedeutet und R2 mit Ausnahme des Thiomorpholinorestes die für B2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 wie eingangs definiert ist, R21 die für R2 mit Ausnahme der Thiomorpholinogruppe eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R3' die Thiomorpholinogruppe darstellt, in einem Lösungsmittel oxidiert wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 wie eingangs definiert ist, R3 die Thiomorpholinogruppe und R2 mit Ausnahme der N-Carbamoyl- oder N-Formyl-piperazinogruppe wie eingangs definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und R3" die 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellt, mit einer Halogen wasserstoffsäure umgesetzt wird und, falls nach den Verfahren a - c eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer freien Iminogruppe erhalten wird, diese gewünschtenfalls anschließend acyliert und/oder in ein Salz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 3a und 4, dadurch gekennzeichnE, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganisichen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 3a, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 40 0C durchgeführt wird, falls Z3 ein Halogenatom darstellt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 3a> 4 und 5 dadurch gekennzeichneS, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C durch -geführt wird, falls Z2 und/oder Z3 eine durch einen Alkyl-, Aryl-oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder Z2 ein Halogenatom bedeutet.

8. Verfahren gemäß Anspruch 3a und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 150 und 2500C durchgeführt wird, falls Z2 und/oder Z3 eine durch einen Alkyl-, Aryl-oder Aralkylrest subsituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet.

9. Verfahren gemäß Anspruch 3a und 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß ls Schutzrest ein Acylrest wie die Formyl-, Acetyl-Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe verwendet und diese nach der 1*rsetzung hydrolytisch abgespalten wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 3b, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer S-Oxidverbindung der allgemeinen Formel 1 die Oxidation mit einem Aquivalent Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder natriummetaperjodat und bei Temperaturen zwischen o und 50°C durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch gb, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit konzentrierter Salzsäure und bei ihrer Siedetemperatur durchgeführt wird.