DE1809013A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen sowie neue Heterocycloimidazole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen sowie neue HeterocycloimidazoleInfo
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Description
RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER BEIl
ALFREDHO=PrSNES
DR. JUR. DIPL-CI-icM. H.-J. WOLFP
DR. JUR. HANS Ci-JK. BEIL
FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST
ADRONST«A55658
Unsere Nr. 15 2C4
Ghas. Pfizer & Co., Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen, sowie neue Heterocycloimidazole.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Her-/
stellung heterocyclischer Verbindungen sowie neue Heterocycloimidazole,
die als Chemotherapeutica verwendbar sind.
Die Synthese organischer kondensierter Hingsysteme stellt dem Chemiker häufig zahlreiche Probleme, zu denen der Bedarf
an schwer zugänglichem Ausgangsmaterial, die Notwendigkeit von Mehrstufenverfahren und niedrige Ausbeuten gehören. Die
Schwierigkeiten nehmen mit der Kompli/eTziertheit der gewünschten
Verbindung zu. So sind z.B. zahlreiche Methoden zur Synthese von Imidazolen bekannt, von denen sich jedoch mehrere zur
Synthese von Imidazolen mit anneliertem Hing nicht eignen.
Darüberhinaus eignen sich nur wenige der bekannten Verfahren zur Synthese von Imidazolen mit zwei ankondensierten Ringen*
Ziel vorliegender Erfindung ist daher die Bereitstellung
günstiger Methoden zur Herstellung bestimmter komplexer Imida-5ole.tr,
die mit leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien und Reagenzien arbeiten, ein Minimum an Verfahrensstufen benötigen
und das gewünschte Produkt in guten Ausbeuten liefern»
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Bes t immte 1,3-Dime thyl-1,2,3 f ^-te trahydrohe terocyclo (x, y~
f)purin-2,4-dione, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren
synthetisiert werden können, zeigen überraschender Weise brauch« bare biologische und pharmakologische Wirkung,
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Imidazolen aus Verbindungen, die einen aktivierten 2H«l,2t^-thiadiazinyl«l«
oxidrest der Formel
enthalten. Der Entzug von Schwefelmonoxyd aus diesen Resten
erfolgt überraschend leicht, und dabei wird der Thiadiazinylring
zum gewünschten Imidazolsystem verengt·
Ein "aktivierter" Thiadiazinyl~l-oxyd-rest gemäß vorliegender Erfindung ist erhältlich durch Umsetzung eines N-Vinylamldin-rests
der Formel
mit Thionylchlorid,
Ein "aktivierter" N-Vinylamidin-rest ist ein Rest, der bei Behandlung
mit Thionylchlorid ein 2H-3.>2,4~;Ehiadiazinyl-l-oxld
bildet. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
wird das 2H-l,2,4-Thiadiazinyl-l-oxid tatsächlich aus der N-Vinylamidin-verbindung
^ hergestellt.
Dieses Verfahren ist insbesondere dann von Vorteil, wenn
der Vinyl- und Amidln-substituent des aktivierten N-Winylamidin.
rests zusammen ein cyclisches System bilden, so daß man ein kon« densiertes polycyclisches Imidazol erhält. Gemäß einer bevor-
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zugten Ausführungsform der Erfindung bilden die beiden Substituenten
ein heteroaromatisches Hingsystem, und nach einer speziell bevorzugten Ausführungsform stellen die Substituenten
ein Urazilsystem da. Damit gelangt man zur Herstellung von 1,3-Dimethyl-l,2,3,^-tetrahydroheterocyclo(x,y-b)-6H-pyrimido
(**,5~e) (lf2,l0thiadiazJii|*~2f4,5-triaaen U) "n<a- 1,3-Dimethyli,2,3,i*-tetrahydroheterocyclo(x,y~f
)-purin«.2,^-dionen der For-.
mein
und
S^
in denen A eine solche Bedeutung hat, daß die Gruppierung
ein heteroaromatisches Ringsystem darstellt, z.B· einen 2-Pyri«
dyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, ^-Pyrimidyl-, 2-(l,3,5-Triazinyl)-,
3-(1,2,^-Triazinyl)-, 5-(lf2,*f~Triazinyl>, 6-<1,2,^-
Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isooxazolyl-, 2-(l,3,it-0xadiazolyl)-,
3-Furazanyl-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazo-IyI-,
2-(l,3t4-Thiadiazolyl)-., 2-(l-Methyl)imidazolyl-, 2-Chinolyl-,
l-Isochinolyl- oder ^-Chinazolylrest, X Wasserstoff,
einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Halogen, einen Chlorformylrest, Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxyrest mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
und X Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine
Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Caifoxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Chlorformylrest, Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlen-
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stoffatomen, Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
einen Halogenmethylrest, eine Hydroxylgruppe, Hydroxymethyl,
einen Dl-(niedrig~Alkyl).-aminomethylrest, l-4(Methylpiperazino).
methyl-, l-(4-Methylpiperazino)«.formyl~oder l-(2,6-Dimethylpipö*
ridino)~formylrest darstellen*
Die zur Ben»ennung der efcer polycyclischen Verbindungen I
und II feenutzte Romenklatur stimmt mit der Nomenklatur der
Chemical Abstracts überein. Ist beispielsweise das den N»Vinyl~
amidinrest enthaltende Aus gangs ma te rial l,3-Dim6thyl*»6«.(2«-pyri«
dylamino)-.uracil, so werden die erhaltenen Hingsysteme wie
folgt beziffert!
wobei die innenstehenden Zahlen und Buchstaben die Art der Annelierung
und die außenstehenden Zahlen die Stellungen im endgül«
tigen Ringsystem angegben. Die aus dem Pyridylaminouracil er*»
haltenen Thiadiazin- und Purinprodukte sind 1,3-Dimethy 1-1,2,3,*<·«
tetrahydro(1,2«b)-6H-pyrimida(4,5-e) (1,2,4)thiadiazine,4,5«
trion und 1,3-Dimethy1«1,2,3,4-tetrahydropyrido(2,1-f)purin-2,4«
dion·
Es wurde gefunden, daß die neuen Purine der Formel II die
Enzym-Aktivität von 3',5I-Nucleotid~phosphodiesterase inhibieren?
daneben zeigen sie verschiedene pharmakologische Wirkungen und eignen sich daher als Ghemotherapeutica. Weiterhin stellen sie
wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese anderer S4» Verbindungen
der obigen Klasse dar.
Bestimmte Heterocycloimidazole gemäß vorliegender Erfindung
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" 5 " 1?09013
oder deren Vorstufen sind empfindlich »uek auf eine Behandlung
mit Thionylchlorid und können daher leichter hergestellt werden^ indem man einfach ein entsprechendes 1,3-Dimethyl-6-(substit.-amino)«uraeil
mit einem Chlor- oder Bromsubstituenten in 5-Stel« lung erhitzt· Diese 5~Halogenuracile werden ihrerseits herge«
stellt durch Behandlung von l,3-Dimethyl-6-chloruracil mit
Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, und Kondensation
des resultierenden lt3-Dimethyl-5»6-dihalogenuracils mit
dem entsprechenden Heterocyclischen Amin·
Gemäß vorliegender Erfindung wurde festgestellt, daß aus N-Vinylamidinen herstellbare 2H-l,2,^-Thiadiazinyl-l-oxide
leicht dethionyliert werden können unter Bildung von Imidazolen nach folgenden >fchema:
Unter bestimmten Bedingungen wird das bei der Umsetzung mit Thionylchlorid erhaltene Material besser durch die tautomere
Formel
wiedergegeben. In vorliegender Beschreibung wird jedoch generell die Sulfinamidformel verwendet. Da Dethionylierungen bisher
nicht bekannt waren, war der Abzug von Schwefelmonoxyd gemäß
dem vorliegenden Verfahren überraschen^·
Um festzustellen, ob ein bestimmtes 2H-1,2,4-Thiadiazinyl-
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l-oxid dethionylierbar ist, muß festgestellt werden, ob die
Verbindung aktiviert ist, d.h. ob sie aus einem N-Vinylamidin herstellbar ist· Soweit man zu dieser ersten Umwandlung Thio-»
nylchlorid verwendet, muß unter den für dieses Reagens üblichen Vorsichtsmaßnahmen gearbeitet werden, beispielsweise unter
Verwendung eines wasserfreien Systems und gegebenenfalls eines Chlorwasserstoff-fängers wie z#Be pulverigem cirfcöHffE·
Die Umsetzung sollte in flüssigem Reaktionsmedium erfolgen, gewöhnlich in einer dem Lösungsmittel entsprechenden Menge
Thionylchlorid, Man kann auch mit reaktionsinerten organischen
Lösungsmitteln wie Chloroform, Methylenchlorid und Äther arbeiten,
wobei sich in diesem Fall zur Erzielung bester Ergeb-P
nisse die Verwendung von mindestens 1 Moläquivalent Thionylchlorid
empfiehlt. Enthält das Ausgangsmaterial eine weitere, gegenüber Thionylchlorid reaktionsfähige Stelle, so können
zur Erzielung maximaler Ausbeuten weitere Mengen an Thionylchlorid erforderlich sein. Ein durch obige Umsetzung erhaltenes
2H-l,2,4-Thiadiazinyl-l-oxid ist im Sinne vorliegender Erfindung aktiviert und liefert bei der Dethlonylierung ein Imidazol·
Je nach der relativen Beständigkeit des jeweiligen 2H-1,2,4·«
Thiadiazinyl-1-oxids wird nach der Reaktion mit Thionylchlorid
das Thiadiaziny1-1«oxid oder das Imidazol isoliert. Wünscht
man, daaf relativ unbeständige Thiadiaziny1-1-oxid zu isolieren,
k so kann man die Umsetzung mit Thionylchlorid bei so niedrigen Temperaturen ausführen, daß eine leichte Dethionylierung vermieden
wird.
Gewöhnlich jedoch wird man so direkt wie möglich vom Aus« gangsmaterial N-Vinylamidin zum Imidazol gelangen wollen, wobei
man das 2H-I,2,^-Thiadiazinyl-1-oxid nur falls erforderlich
isoliert. Die Bildung des Imidazols aus dem N-Vinylamidin kann in einer oder mehreren Stufen vorgenommen werden, je nach den
Reaktionsbedingungen und der relativen Be%ändigkeit des als Zwischenprodukt auftretenden 2H-1,2,^-Thiadiazinyl-X-oxids1«
Arbeitet man z.B. in einer einem Lösungsmittel entsprechenden Menge Thionylchlorid, so erhält man beim Kochen bestimmter N-Vinylamidine
am Rückfluß während 5 Minuten die direkte Umwand»
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lung zum gewünschten Imidazo!.· Andere N-V'inylamidine werden
unter solchen Bedingungen zum Thiadiazinyl-zwischenprodukt um«
gewandelt, das dann zur Dethionylierung auf Temperaturen von
bis zu 3000C erhitzt werden muß. Andere N-Viny!amidine können
in das Thiadiazinyl-Zwischenprodukt umgewandelt werden, indem
man sie bei Raumtemperatur in Thionylchlorid löst, oder direkt in das Imidazol überführt werden durch Kochen in Thionylchlorid
am Rückfluß·
Anschließend an eine Isolierung können die 2H~l,2,WEhiadiazinyl-1-oxide
in Imidazolejuberführt werden unter so verschiedenen Bedingungen, wie z.B. 5 bis 90-minütige*} Kochen in
Thionylchlorid am Rückfluß, Erhitzen auf 1500G bei 0,05 mm Hg,
oder 10-minütigej? Erhitzen auf 30O0C bei Normaldruck. ;
Die geeigneten Reaktionsbedingungen müssen dementsprechend ·
für jedes einzelne Ausgangsmaterial bestimmt werden, was durch einfache Vorversuche erfolgen kann· Zur Bestimmung, ob das
Produkt der Umsetzung mit Thionylchlorid das Thiadiazinyl-1-oxid
ist, oder ob Dethionylierung unter Bildung des Imidazole erfolgte, stehen zahlreiche Standard-Labormethoden zur Verfügung, z.Be
spektrophotometrische Methoden, Elementaranalyse und Molekulargewichtsbestimmung·
Vor einer solchen Bestimmung muß das Reaktionsprodukt selbstverständlich gut gereinigt werden, damit
die Ergebnisse nicht durch die Anwesenheit von restlichem Thionylchlorid
verfälscht werden· Erhält man das Thiadiaziny1-1-oxid
als Reaktionsprodukt, so waren die Reaktionsbedingungen zur
Imidazolbildung nicht ausreichend, und zu dieser Reaktion müs- i sen daher höhere Reaktionstemperaturen, längere Reaktionszeit
ten oder niedrigere Drucke angewendet werden. S011 die Reaktion bei der Stufe des Thiadiazinyl-1-oxids gestoppt werden, so
verfährt man selbstverständlich in umgekehrter Richtung·
Entsprechend den obigen Betrachtungen kann man also unter Anwendung der folgenden Verfahren arbeiten, wobei die jeweiligen
Reaktionsbedingungen von der Löslichkeit, Reaktivität und Stabilität des N-Vinylamidins und des Thiadiazinyl-1-oxids
abhängen: (A) Das Substrat N-Vinylamidin wird in überschüssigem
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Thionylchlorid gelöst und die Lösung wird am Rückfluß gekocht, dann wird das Imidazolprodukt isoliert} (B) das Ausgangsmaterial
wird in überschüssigem Thionylchlorid gelöst und die Lösung wird in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z,B» feinteiligem
Natrium- oder Kaliumcarbonat am Rückfluß gekocht, worauf das Imidazol isoliert wird} (C) das Ausgangsmaterial wird in über*»
schüssigem kaltem Thionylchlorid gelöst, und nach kurzer Zeit
bei mäßiger Temperatur wird das Lösungsmittel entfernt und das isolierte 2H-l,2,^-Thiadiazinyl-l-oxid wird thermisch, gegebe«,
nenfalls bei vermindertem Druck, in das Imidazolprodukt über·,
führt} (D) Verfahren wie unter A-C beschrieben, wobei nur 1 MoI-äquivalent
Thionylchlorid, zusammen mit einem inerten Lösungs-P mittel verwendet wird« .
In jedem Fall, sowohl bei der Herstellung der Imidazole wie auch der Thiadiazinyl-1-oxide kann das Produkt nach Stan«
dardverfahren leicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden^
Beispielsweise kann.das Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden,
worauf das Produkt vom Rückstand durch Destillation, Um*, kristallisieren, Extraktion, Chromatographieren, Sublimieren
oder eine Kombination dieser Maßnahmen getrennt
Das Kriterium bei der Bestimmung, ob ein bestimmtes Imidazol erfindungsgemäß herstellbar ist, besteht darin, daß das
entsprechende N-Vinylamidin mit Thionylchlorid das 2H-1,3,4-™
Thiadiazinyl-1-oxid ergeben muß. Für den Fachmann ist klar,
daß verschiedene Faktoren zum Grad der Aktivierung eines bestimmten N-Vinylamidins oder Thiadiazinyl-1-oxids beitragen·
Von primärer Bedeutung für die Aktivierung dieser Reste ist die Forderung, daß das die beiden Teile des N-Vinylamidinrests
überbrückende Stickstoffatom ein Wasserstoffatom und das ß-Vinyl-kohlenstoffatom einen als Kation abspaltbaren Substituenten
aufweist} Wasserstoff wird hier bevorzugt, doch können in bestimmten Fällen auch Chlor, Brom oder dgl. geeignet sein®
Die obigen Forderungen erfüllende Substituenten sind für den
Verlauf der Umsetzung notwendig, und falls einer fehlt, so kann
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das Substrat nicht zum Imidazol umgewandelt werden« Der Substituent
am ß-Vinyl-kohlenstoffatom liegt vorzugsweise in eis«
Stellung, bezogen auf das "überbrückende11 Stickstoffatom vor. Mit dem Substituenten in dieser Konfirmation ist die sterische
Hinderung beim Ringschluß am kleinsten.
Die vier anderen freien Stellungen des N-Vinylamidins können
an zählreiche Gruppen gebunden sein, die den Hest aktivieren, wobei der Grad der Aktivierung von verschiedenen Paktoren
abhängt. Damit ein N-Vinylamidin in ein 2H-1,2,4--Thiadiazinyl-1-oxid
überführbar ist, ist es erforderlich, daß der an einer Doppelbindung stehende Stickstoff und die ß-Vinylkohlenstoffatome
des N-Yinylamidinrests entsprechend reaktionsfähig sind.
Die Umsetzung erfolgt durch elektrophilen Angriff an diesen bei«,
den Stellungen, wobei vermutlich anfänglich ein instabiles N-fchlorsulfinamid
als Zwischenprodukt gebildet wird. Die Substituenten dürfen daher die Elektronendichte in diesen Stellungen
durch induktive oder conjugierende Effekte nicht übermäßig vermindern.
Auch sollten die Substituenten keine sterische Hinderung hervorruf en oder selbst mit dem Thionylchlorid reagieren.
Die Substituenten des N-Vinylamidins sollen daher nicht stark/ elektronenanziehend und unter den Eeaktionsbedingungen gegenüber
Thionylchlorid inert sein.
Die genannten Paktoren sind für den Fachmann selbstverständlich
und sollen nur als Hinweise auf aktivierte N-Vinylamidin-
und 2H-l,2,^-Thiadiazinyl-l-oxidreste dienen, jedoch nicht
als die Aktivierung definierend betrachtet werden. Sofern sie zur Leichtigkeit der Umwandlung des erstgenannten in den letzt»,
genannten Rest beitragen, sind sie relevant. Der Umfang des vor*·
liegenden Verfahrens wird jedoch nicht durch die genannten Paktoren
begrenzt, sondern nur durch die Tatsache, daß Umwandlung des N-Vinylamidins in das Thiadiazinyl-1-oxid erfolgt·
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver«·
fahrens stellt die Umwandlung von Verbindungen, die aktivierte Reste der Formeln
Q09832/UA5
~ 10 -
und
H
enthalten, in Imidazole dafj in obigen Formeln bedeutet A einen
enthalten, in Imidazole dafj in obigen Formeln bedeutet A einen
solchen Rest, der aus der Gruppierung τί"Ν ein heteroaromati-
Il /
sches Ringsystem macht, z.B. einö?2-Pyridyl-, 2«Pyrazinyl-, 2«.
Pyrimidyl«, ^-Pyrimidyl-, 2-(l,3,5-Triazinyl)-, 3~(1,2,4-Triazinyl)-,
5-(l,2,4~Triazlnyl)~, 6-(l,2,4«Triazinyl)-, 3«Pyridazinyl-,
2-0xazolyl«, 3-Isoxazolyl~, 2-(l,3,^-0xadiazolyl)«i
3-Purazanyl-, 2«Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2«(l,3,*MPhia6..^«
zolyl)-, 2«(l-Methyl)-imidazolyl«, 2-Chinolyl-, l-Isochinolyl«
oder ^-Chinazolylrest. Die resultierenden Imidazole mit einem in l,2«->Stellung ankondensierten aromatischen Ring werden unter
den vorstehend diskutierten Reaktionsbedingungen leicht ge™
bildet.
Speziell bevorzugt wird die Umwandlung von Verbindungen der Formeln
und
R1 H
5S09832/1U5
in denen A die obige Bedeutung besitzt und R und R1 Alkylreste
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Sind R und R1 beide Methylgruppen,
so erhält man neue I93-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroheterocyclo(χ,y-f)purin-2,*J~dione,
die überraschende Eigenschaften aufweisen.
Die direkte Herstellung derartiger Heterocyclopurin·- oder
Heterocycloxanthin«.derivate erfolgt derart, daß man Aminouracile
der Formel
O
O
in der A die obige Bedeutung besitzt und X1 Wasserstoff, einen
Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, die Carboxylgruppe,
einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylrest
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkylrest
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, unter entsprechenden Bedingungen mit Thionylchlorid umsetzt, wobei man die oben
genannten substituierten 2H-l,2,4-Thiadiazinyl-l-oxide der
Formel I erhält. Auf diese Weise werden Imidazole der Formel II, worin Y * X ist,* direkt gebildet. Verbindungen der Formel
II, in denen Ϊ von X verschieden ist, werden zweckmäßig aus
anderen Verbindungen der Formel Il hergestellt, die direkt nach obigea Verfahren erhalten werden, wobei der Austausch von
Y nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden der organischen
Chemie erfolgt. Beispielsweise kann man Y in Form einer Methylgruppe in einen Brommethylrest umwandeln durch Behand-
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lung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Peroxid und* Belichtung,
und die Brommethylverbindung kann ihrerseits in zahl««
reiche andere Verbindungen überführt werden. Der Methyl« und Brommethylrest stellt daher eine bevorzugte Ausführungsform
von Y in Verbindungen der Formel Il dar, wobei X und X' in Form von Methylgruppen bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen
der Formeln I und III sind.
Weitere bevorzugte Verbindungen der'Formel II sind sol«
ehe, in denen # Y Wasserstoff ist und A ein solcher Rest, daß
die Gruppierung BI—>. einen 2-Pyridyl- oder 2-Pyrimidylrest
If' A
ergibt· Speziell bevorzugte Verbindungen sind somit 1,3,8«,
Trimethyl«!,2,3,4-tetrahydropyrido(2,1«f)purin-2, 4«dion
(| A m 2«Pyridyl, Y * 8-Methylj l,3~Dimethyl-8-brommethyl-Q N
l,2,3,4-tetrahydropyrido(2,l-f )purin-2,4-dion (|| A * 2-Pyri-
dyl und Y « 8«Brommethylj l,3«Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro«
pyrimido«(2,l-f )purin-2,^-dion ?"
A * 2-Pyrimidyl, Y - Was-
k serstoffi und l,3»8-Trimethyl«l,2,3,4-tetrahydropyrimido(2,l~f)
purln~2,4-dion N-v
(IA* 2-Pyrimidyl, Y - 8-Methyl.) Bevorzugte
Verbindungen der Formeln I und III sind dementsprechend
solche, aus denen obige Purine herstellbar sind, nämlich 1,3-Dimethyl-6-(2-(4-methyl)pyridylamino)uräcil
und 1,3,9-Trimethy1-1,2,3,4-tetrahydropyrido(1,2-b)-6H-pyrimido-(4,5-e)(1,2
y4) thiadiazin-2,4,5-trionj l,3*Diniethyl-6-(2-pyrimidylamino)ura«
eil und l,3-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido(l,2-b)#H-pyri*mido(4,5-e)(l,2,4)thiadiazin-2,4,5-trionj
und 1,3-Dimethyl-6-(2-(4-methylJpyrimidylamino)uracil
und 1,3,9-Trimethyl-l,2,3,
4-tetrahydropyrimido(1,2-b)-6H-pyrimido(4,5-e)(1,2,4)thiadia-
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■■ ' ίΜ|!Ι!!Ι!ϋΙ'Πΐ:""!·"!|;υιΙ|Ι!ΐΙΗ:!;ιπ!|πιιΐ|||ΐμΐ||;||«.|ΐ|ι.ιιΐΜ|| !■!,■; yg;». :-ιι>
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zin-2,4,5-triqn.
Es wurde festgestellt, daß Verbindungen der Formel
und die entsprechenden Sulfoxide gelegentlich als Nebenprodukte
des Verfahrens gebildet werden, wobei das Thionylchlorid dazu dient, ein Gleichgewicht zwischen der Sulfid- und SuI-foxidform
des diraeren Materials herzustellen. Diese Nebenprodukte werden gewöhnlich durch weitere Behandlung mit Thionyl«
Chlorid unter den Standardreaktionsbedingungen, oder durch
Pyrolyse in einer gesonderten Verfahrensstufe unter gleichzeitiger
Bildung von einem Mol des Ausgangsmaterials in die gewünschten Imidazole überführt· Sie können ferner unabhängig
auf verschiedenen, dem Fachmann bekannten Wegen synthetic siert werden.
Als besonders wirksam erwies sich ein weiteres Verfahren zur Synthese von l,3-Dimethyl-l,2,3>^-tetrahydroheterocyclo
(x,y-f)purin-2,4-dionehdann, wenn das kondensierte heterocyclische
Hingsystem gegenüber Thionylchlorid empfindlich ist,
so daß die obige Behandlung mit Thionylchlorid weniger infrage
kommt. Bei diesem Verfahren werden 5,6-Dichlor-l,3-dimethyluracil oder 5-Brom-6-chlor-l,3-dimethyluracil in Verbindungen
der Formel
Ö Q 9 8 3 2 / U
III«
überführt,
überführt,
in der A und X1 die im Anschluß an Formel III gegebene Be*
deutung besitzen und Z Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor darstellt. Die Verbindungen der Formel III« können isoliert
oder direkt in die entsprechende Verbindung der Formel II überführt werden·
Es wurde gefunden, daß 5»6-Dichlor-l,3-dimethyluracil
durch Behandlung von 6-Chlor-l,3«dimethyluracil mit Phos«
phorpentachlorid in Phosphoroxidchloridlösung erhalten wer« den kann. Vorzugsweise wendet man mindestens etwa 1 Mo!äquivalent
Phosphorpentachlorid an, insbesondere einen 0,5 - 1,0-molaren Überschuß, Man kann auch mit weniger als ein Moläquivalent
arbeiten, erhält jedoch dann eine geringere Ausbeute. Das Reagens sollte in gesteuerter Weise währeä der Reaktionsdauer zugegeben werden. Die Reaktionszeit Ist nicht kritisch,
doch wurden Reaktionszeiten von etwa k Stunden bei der Rück·
flußtemperatur des Phosphoroxychlorids als geeignet befunden« Niedrigere Reaktionstemperatüren erfordern selbstverständlich
entsprechend längere Reaktionszeiten. Die Dichlor-Verbindung wird leicht in üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch
Entfernen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands. Überraschenderweise wird tatsächlich keine Perchlor-Verbindung
unter obigen Bedingungen gebildet, und die Ausbeute an der Diohlorverbindung ist unerwarteter Weise höher als bei
Verwendung von Thionylchlorid oder Chlor als Chlorierungsmit- , tel. Bei Verwendung von Phosphorpentabromid anstelle des Phosphorpentaohlorids
erhält man im gleichen Verfahren das 5-Brom-
303832/1445
Durch Erhitzen der beiden obigen 5-Halogen-6-chlor-l,3~
dimethyluracile mit einem heterocyclischen Amin der Formel
in der A und X1 die obige Bedeutung besitzen, wird das gewünschte Imidazol erhalten. Das Zwischenprodukt der Formel III1
kann isoliert werden, indem man ein Alkalimetallsalz, ζ·Β·
das Natrium- oder Kaliumsalz des Amins verwendet und die Kondensationereaktion, vorzugsweise in eine,ti inerten Lösungsmittel
wie z«B· Dimethylsulfoxid, bei mäßxgen Temperaturen durchführt· Auf diese Weise kann das Zwischenprodukt nach
Standard-Methoden isoliert und dann durch Erhitzen in das gewünschte
Imidazol überführt werden·
Man kann auch die beiden Substrate zusammen erhitzen unter direkter Bildung des gewünschten Imidazole, Bei diesem
direkten Verfahren wie auch bei dem unter Isolierung des ZwI*.
schenprodukts der Formel III1 erfolgenden Verfahren muß eine
genügend hohe Temperatur angewandt werden, die die Eliminierung des 5-Halogensubstituenten bewirkt· Bei Durchführung der
Reaktion in einer Stufe muß die Temperatur so hoch sein, daß 2 Moläquivalente Halogenwasserstoff entfernt werden, während
beim Erhitzen des Zwischenprodukts III* nur 1 Moläquivalent
Halogenwasserstoff gebildet wird. Temperaturen von etwa 2500C
erwiesen sich als geeignet, und das Erhitzen kann in einem entsprechenden
hochsiedenden Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen· Bereits 5-minütiges Erhitzen auf 2500C erwies
sich als zweckmäßig, jedoch ist die Dauer der Erhitzung nicht entscheidend·
Die Kondensation zwischen Amin und üracil erfolgt selek-
009832/1445
ORIGINALfNSPECTED
tiv, wobei stets das 6-ständige Chloratom und nicht das 5-Chlor«
oder 5-Bromatom eliminiert wird·
Die neuen 1,3-Dimethyl*l,2f3,4-tetrahydroheterocyclo
( x,y-f )purin*2,^-dione gemäß vorliegender Erfindung Inhi«.
bieren die Wirksamkeit des Enzyms 3',5 '-Nucleotid-phosphodiesterase,
das die Umwandlung von Adenosinw3»5'»-niono··
phosphat (cyclisches 3',5'-AMP) in Adenosin-5'«monophosphat
(5««AMP) katalysiert· Die Verbindungen können daher mit Vor«
teil angewandt werden in Systemen mit Phosphfidiesteraseaktl«·
vität, in denen die Aufrechterhaltung einer hohen Konzentrat tion an cyclischem 3',5'-AMP erwünscht ist· Die Verbindungen
fc sind so wirksame Inhibitoren, daß sie bereits in IQ""-' «molarer
Konzentration und darunter wirksam sind· Die Fähigkeit . zur Inhibierung der Enzymaktivität ist bedeutsam, da bekannt*
lieh zahlreiche Gewebe eine ^^'-Nucleotid-phosphodiesterase-Aktivität
zeigen und das cyclische 3«,5'-AMP ein wichtiger Regulator verschiedener Vorgänge in Zellen und Geweben, s.B»
bei der Entspannung der glatten Muskulatur, der Lipolyse
und Glycogenolyse, ist· Es ist bekannt, daß zahlreiche be«*
kannte Chemotherapeutics wie z«B» Gaff ein, Theophyllin, Papa·»
verin, Diazoxid und Thyroxin die Phosphodiesterase inhibieren
und dabei den Spiegel an cyclischem 3',5'-AMP beeinträch«
tigen, undjdaß ihre spezielle Pharmakologieehe Wirkung in Zusammenhang steht mit dem speziellen Gewebe, in welchem sie
ψ das Enzym inhibieren; sie erzeugen die gleiche pharmakolo«
gische Wirkung wie das cyclische 3',5 '«AMP in einem bestimmten
Gewebe· In gleicher Weise ist die pharmakologisehe Wirkund
der erfindungsgemäßen Verbindungen abhängig vom speziellen Gewebe, in welchem sie das Enzym inhibieren· Pur die
glatte Muskulatur spezifische Inhibitoren entspannen sonuiit
die glatte Muskulatur, und solche Verbindungen, die spezifisch auf das Bronchialgewebe wirken sind Bron&dilatoren,
während cardiovasculär-spezifische Verbindungen Hypotensiva
darstellen*
Die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Inhibierung der
,909 8 32/1445
ι . ■■■-■_ .,■■":.»*■ BiMiHiMiiBiiiH.i-i-MiniMiinnjiiijiiiiiijiiiiiiiiivsjji:!;!,;.::!-!-:...,..:-!--. ^»ι
Phosphodiesterase ist nicht auf die chemotherapeutische An*
Wendung beschränkt, sondern läßt sich auch auf verschiedene
biologische Systeme in vitro anwenden* Will man z#B· die
Charakteristlka und Eigenschaften bestimmter, von der Phosphodiesterase verschiedener Enzymsysteme bestimmen, so ist
die Beobachtung und Meßung verschieden®? Effekte ohne vorangehende
Inhibierung der Phosphodiesteraseaktivitat häufig unmöglich. Beispielsweise wurde von J,H. Turtle und D« M,
Kipnis, Biochemical and Biophysical Research Communications 28. 797 (1967) zur Erkennung bestimmter Eigenschaften des
Adenylcyclasesystems ein Phosphodiesterase-Inhibitor verwendet·
Nur zwei Substanzen waren jedoch in diesem Fall brauchbar, nämlich die Xanthine Theophyllin und Caffein. Beim Arbeiten mit diesen beiden Verbindungen treten jedoch wesentliche
Nachteile auf, die insbesondere auf ihre Wirksamkeit und Lösungseigenschaften zurückgehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Pormelll sind mindestens ebenso wirksame Phosphodiesterase-Inhibitoren,
und durch die verschiedenartigen Ringsysteme und Substituenten kann die löslichkeit, Gewebepermeabilität
und Spezifität variiert werden· Die Verbindungen erlauben daher mehr Möglichkeiten bei der Wahl der Versuchsbedingungen und Verfahren.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur
Inhibierung der Phosphodiesterase erlaubt auch die Anwendung zur Erhöhung der Wasserpermeabilität und des Kationtransports
bestimmter, aus tierischen Quellen stammender Membrane«
Will man ferner das cyclische 3·,5'-AMP aus biologischen
Quellen herstellen, so erlauben die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine Erhöhung der Menge an isolierbarem. Material, Mit Theophyllin kann der Spiegel an cyclischen 3' ,5'-AMP in bestimmten
Medien um 150OJi gesteigert werdenj die Wirksamkeit
der vorliegenden Verbindungen ist von derselben Größenordnung·
Aus diagnostischen Gründen ist die Bestimmung des Spie«
gels an cyclischen! 3',5'-AMP in tierischen Geweben häufig
S09 832/1U5
hilfreich. Falls bei solchen Bestimmungen ein Inhibitor der 3«,5'-Nucleotid.phosphodiesterase benötigt wird, so sind die
erfindungsgemäßen Verbindungen mit Vorteil einsetzbar.
Die Verbindungen der Formel II erwiesen sich ferner als
diujfcretisch wirksam..Eine Anzahl dieser Verbindungen bewirkt,
nicht nur eine erhöhte Urinausscheidung, sondern bewirkt auch eine günstigere Verteilung der ausgeschiedenen Elektrolyten
mit verminderter Kaliurese. Dieser Effekt ist besonders wert··
voll, da bekanntlich mit vielen Diuretica eine Verarmung an Kalium eintritt, bekannt als Hypokalämie»
Es zeigte sich ferner, daß verschiedene der Verbindungen
der Formel II entzündungshemmende sind, und Erleichterung bei Schwellungen und Entzündungen bringen, die symptomatisch
für Rheumatismus und Arthritis und dgl. sind«
Bestimmte Verbindungen der Formel II erwiesen sich ferner wirksam gegen Kokken.
Ferner zeigten eine Ja^nI Verbindungen der Formel I und
III die gleiche Aktivität wie die Verbindungen der Formel II.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Chemotherapeutica erfolgt die Verabreichung nach Standard-Verfahren,
wobei die Art der Verabreichung von der beabsichtigten Be· handlung abhängt. Im allgemeinen werden die Verbindungen zusammen
mit pharmazeutischen Trägern verabreicht, deren Art vom Weg der Verabreichung abhängt. Beispielsweise können
die Verbindungen mit verschiedenen pharmazeutisch zulässigen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen,
Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen oder lösungen, Injektionslösungen, Elixieren, Sirups und dgl. vorliegen. Zu den
Trägern gehören feste Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien
und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Orale Präparate werden zweckmäßig gesüßt und aromatisiert.
Ö09832/U45
Der jeweilige Träger und das Verhältnis von Wirkstoff zu
Träger Bind abhängig von der Löslichkeit und der chemischen Struktur der therapeutischen Verbindung, der Art der Verabreichung
und den Anforderungen der pharmazeutischen Praxis · Wer«· i
den die Verbindungen beispielsweise in Form von Tabletten oral \ verabreicht, so kann man Verdünnungsmittel wie Lactose, Natriumzitrat,
Kalciuiacarbonat oder Dikalclumphosphat verwenden. *
Verschiedene Sprengmittel wie Stärke, Alginsäure«, und korn- '
plexe Silikate können zusammen mit Gleitmitteln wie Magnesiums tearat, latriumlaurylsulfat und Talg ebenfalls bei der
Herstellung von Tabletten zugesetzt werden. Bei der oralen Verabreichung
in Kapseln stellen Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglycole
die bevorzugten Träger da. Bei der Herste 1- i lung wässriger Suspensionen zur oralen Verabreichung können (
Emulgier- und Suspendlermittel zugesetzt werden· Verdünnungsmittel
wie Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und dem;Gemische
sowie änderet? Stoffe können ebenfalls verwendet werden*
Zur pareateralen Verabreichung und zum Inhalieren können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäflen Verbin- j
düngen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglycollösungen
verwendet werden, ferner sterile wässrige Lösungen der nachstehend beschriebenen löslichen Salze. Diese Lösungen
eignen sich insbesondere zur intramuskulären und subcutanen Injektion. Die wässrigen Lösungen, einschließlich der
Lösungen löslicher Salze in reinem destillierte« Wasser eignen
sich ferner zur intravenösen Injektion, vorausgesetzt, : daß der pH-Wert entsprechend eingestellt ist· Diese Lösungen
müssen gegebenenfalls gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel
muß durch Kochsalz oder Glukose isotonisch gemacht sein«
Die Verbindungen können ferner mittels Inhalatoren oder dgl. verabreicht werden, unter Verwendung von Spraye aus 1-JiIgen
Losungen«
Der Wirkstoff muß in solcher Menge vorliegen, daß eine geeignete
Dosierung erzielt wird. Selbstverständlich können meh-
809832/U45
ORiGiNAL INSPECTED
rere Dosierungseinheiten zu gleicher Zeit eingenommen werden.
Obgleich auch Zusammensetzungen mit weniger als 0,005 Gew.-%
an Wirkstoff in gewissen Fällen verwendet werden können,wird vorzugsweise mit Zusammensetzungen mit nicht weniger als
0,005 Gew.-% Wirkstoff gearbeitet. Die Aktivität steigt mit
der Konzentration des Wirkstoffs. Die Gemische können 10, 50, 75$ 95 oder noch mehr % an Wirkstoff enthalten.
Die Dosierung wird vom Arzt festgelegt} sie hängt ab vom
Alter, Gewicht und der Reaktion des Patienten sowie der Art
und dem Ausmaß der Symptome und den pharmokologischen Eigen·,
schäften des speziell zu verabreichenden Mittels. Im allge·»
^ meinen wird mit kleinen Dosen begonnen, und dann bis zu einer
optimalen Dosis gesteigert. Häufig wird festgestellt, daß bei oraler Verabreichung größere Mengen an Wirkstoff erforderlich
sind als bei parenteraler Verabreichung. Im allgemeinen ist eine Dosis von etwa 0,02 bis etwa 200 mg Wirkstoff pro kg
Körpergewicht, in einer einzigen Dosis oder auf mehrere Dosen
verteilt, wirksam. Selbstverständlich können Fälle vorliegen,
in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind«
Auf Grund der verschiedenen heterocyclischen Ringe und Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen können bestimmte Verbindungen Salze mit Base*1, Säureadditionssalze oder
beides bilden. Zur Salzbildung befähigte Verbindungen wer- W den zweckmäßig in Form pharmazeutisch zulässiger Salze verabreicht.
Unter "pharmazeut-isch zulässigen Salzen" werden Salze verstanden, die nicht stärker toxisch sind als die freie
Verbindung. Verbindungen, die Salze mit Basen bilden, können beispielsweise in Form der Natrium-, Kalcium- oder Magnesiumsalze y verabreicht werden. Zu den pharmazeutisch zulässigen
Säureadditionssalzen gehören die Salze von Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure wie auch von organischen Säuren wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure,
Maleinsäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Glucönsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure, Arylsulfonsäuren, z.B^'p-Toluolsulfonsäure
und dgl. .
ÖÖ9832/1U5 ·
Die pharmazeutisch nicht zulässigen Salze, die in den
Therapie nicht gebraucht werden können, sind wertvoll bei der Isolierung und Heinigung der neuen Verbindungen. Ferner kann
man daraus therapeutisch wertvolle und pharmazeutisch zulässige Salze herstellen. Zu diesen Salzen gehören die mit Fluorwasserstoff
und Perchlorsäuren gebildeten Salze» Die Hydrofluoride eignen sich insbesondere zur Herstellung pharmazeutisch
zulässiger Salze. Die Hydrochloride können beispielsweise hergestellt werden durch Lösen des Hydrofluorids in
Salzsäure und Kristallisation des Hydrochlorids daraus*
1«3-Dimethyl-6-(2-pyridylamino)-uracil
9,4· g 2-Aminopyridin (0,1 Mol) wurden in 5 0 ml Dime.·
thylsulfoxid gelöst, und dazu wurde in Por't ionen unter Rühren
und Ausschluß von Luft Natriumhydrid (4,53 g 53^-iges NaH in
Mineralöl, 0,1 Mol) im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Um die Bildung des Natriumsalzes des 2-Aminopyridine zu beenden,
wurde noch 10 Minuten lang gerührt. Dann wurden 8,70 g 1,3-Dimethyl-6-chloruracil
(0,05 Mol) in Portionen unter Rühren und Kühlung bei 30 bis JJO0C zugegeben. Die stark exotherme Reaktion
folgte sofort. Nachdem noch 10 Minuten lang gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in das Vierfache seines
Volumens an Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert, um das Mineralöl zu entfernen. Die Lösung wurde dann mit über«,
schüssiger Essigsäure neutralisiert und das Produkt kristallisierte aus. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-hexan
erhielt man 7,5 g (65#) des erwünschten Produkts vom Schmelzpunkt
232,5 - 235,5°C.
Anal. Ber. für C11H12V2J Ci ^6»8?! H: 5,21J Ni 24,13.
Gef.i Ci 56,91j H: 5»0O| Nj 24,08.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Amins anstelle von 2-Aminopyridin
die folgenden l,3-Din»ethyl-6-aminouracile hergestellt;
SÖ9832/1U5
C*
Ber.
C H
51,49 4,75 Anal.
Oe f.
H N
2-Pyrimidyl 220-221
2-Pyrazinyl 246(Zers.)
2-(5-Methyl-l,3,4·.
2-Pyrazinyl 246(Zers.)
2-(5-Methyl-l,3,4·.
thiadiazolyl) 239-2^0,5 ^2,69 ^,38
3-(6-Methoxypy- 50,18 ^,98
ridazinyl) 2^0,5-2^1,5
2~(4~Methylpyri- 58,52 5,73
2~(4~Methylpyri- 58,52 5,73
dyl) 249,5-251,5
2-(5-Methylpy-
2-(5-Methylpy-
ridi/1) 224-225,5 58,52 5,73
2-(3-Methylpy-
ridyl) 184,5-186 58,52 5,73 30,03 51,38 4,58 29,49
30,03 51,50 5,03 29,86 27,67 43,12 4,38 26,91 26,61 50,45 5,20 26,60 22,75 58,61 5,62 22,69
22,75 58,67 5,81 22,73 22,75 58,57 5,80 22,41
Nach dem ¥e21fahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung
einer äquivalenten Menge des entsprechenden Amins anstelle von 2-Arainopyridin folgende Verbindungen hergestellt:
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1 J
4-Pyrimidyl 2-Pyrimidyl
3-(1,2,4-Tr iazinyl) 2-Pyrazinyl
5-Tetrazolyl 5-(l,2,4-Triazolyl)
2-Pyridinyl 2-(l,3,5-Triazinyl)
6-(l,2,4-Triazinyl) 2-Oxazolyl
2-(1,3,4-Oxadiazoly1)
3«Furazanyl 3-Isothiazolyl
2-Imidazolyl 2-Chinolyl
1-Isochinolyl 4-Chinazolyl
2,6-Dimethyl
4-Methyl Wasserstoff
3-Carboxyl 1-Methyl 1-Carboxymethyl
5-Carboxyl Wasserstoff 3-Methyl
4-Isopropyl
Wasserstoff Wasserstoff # 5-MethyI
1-Methyl Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
1.3-Dimethy1-6-(2-thiazoly!amino)-uracll
30 g l,3-Dlaiethyl-6-.chloruracil (0,172 MOl) und 14,9 g 2«.
Aminothiazol (0,l?2 Mol) wurden in 400 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
Die Lösung wurde gerührt und im Verlauf von 30 Minuten wurde Natriumhydrid (15,96 g 53^-iges NaH in Mineralöl, 0,3^4
Mol) zugegeben. Dann wurde noch weitere 10 Minuten lang gerührt,
danach wurde das Gemisch in das Vierfache Volumen Eiswasser gegossen. Dann wurde mit Hexan extrahiert, um das Mineralöl zu
entfernen. Die Lösung wurde darauf mit Essigsäure neutralisiert und das Produkt kristallisierte aus. Beim Umkristallisieren
aus Methanol erhielt man 17,6 g (kZ%) der gewünschten
Verbindung vom Schmelzpunkt 2l6-217°C.
Anal. Ber. für C9H10N^O2S: C: 45,38} H: 4,23; Ni 23,52.
Gef.: C: 45,36} H: 4,09? N: 23,54.
9 0 9 8 3 2 /.144 5
Beispiel 3-B .
Nach dem Verfahren des Beispiels 3-A wurden unter Ver*
Wendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Amins anstelle
von 2-Aminothiazol folgende Verbindungen hergestellt.
N-N,
3-Isoxazolyl
2-(l,3,*J~Thiadiazolyl)
2-(l,3,*J~Thiadiazolyl)
5«Carbäthoxy
5-Brom 5-Chlor
1.3-Dimethyl-5.6~dichloruraoil
100 g l,3-Dimethyl-6-Chloruracil (0,58 Mol) in 1500 ml
Phosphoroxychlorid wurden am Rückfluß gekocht. Dann wurden
330 g Phosphorpentachlorid (1,58 Mol) auf folgende Weise zugegeben?
180 g während der ersten Stunde, je 50 g während der
nächsten drei Stunden. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, vom überschüssigen Phosphorpentachlorid abfiltriert und
dann im Vakuum eingedampft· Der Rückstand wurde mit 1200 ml Chloroform eine Stunde lang verrieben und filtriert, um rest«
liches Phosphorpentachlorid zu entfernen. Das Piltrat wurde
im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, um Phos.phoroxy chlor id und Phosphorpentachlorid zu
entfernen. Dann wurde aus 1100 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 80 g (66%) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt
153y5-15i+,5OC erhielt.
Anal* Ber. für: C6H6N2O2Cl2? C; 3^0$ H? 3,08? Ni 13,31?
ClS 33,9.
9 0 9 8 32/14 A 5
Gef.: C: 34,6Oj H: 2,78; N: 13,0Oj Cl: 33,12.
Beispiel
5b
l^-Dimethyl-S-brom-o-chloiruracil
l^-Dimethyl-S-brom-o-chloiruracil
Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt unter Verwendung 4 einer äquivalenten Menge Phosphorpentabromid, wobei
man ebenfalls die gewünschte Titelverbindung erhält*
1.3-Dimethy1~5-QhIOr-O-(2-pyrimidylamlno)-uracil
9,5 g 2-Aminopyrimidin (0,1 Mol) wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und zu der Lösung wurde in Portionen
unter Rühren und Ausschluß von Luft im Verlauf von 20 Minuten Natriumhydrid (4,53 g 53^-iges NaH in Mineralöl, 0,1 Mol)
zugegeben. Um die Bildung des Natriumsalzes des 2-Arainopyrimidins
vollständig durch-zuführen, wurde noch 10 Minuten lang
gerührt. Dann wurden 11 g des nach Beispiel 4 hergestellten i,3-Dimethyl-5,6-Dichloruracils(0,05 Mol) portionsweise unter
Rühren und Kühlen bei 30 bis 40° C zugesetzt. Die stark exotherme Umsetzung erfolgte sofort. Es wurde noch 10 Minuten
lang gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch in ein vierfaches Volumen Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert, um
das Mineralöl zu entfernen. Danach wurde die Lösung mit einem Überschuß an Essigsäure neutralisiert und das Produkt kristallisierte
aus. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan erhielt man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 207-209,50C
Anal. Ber. für: C10H10N5O2Cl: C: 44,94; H: 3,755 N: 26,22.
Gef.: C: 44,78j H: 3,54; N: 26,17.
1.3-Dimethy1-5-ChIOr-O-(2-(5-methyl-1.3.4-thiadiazolyl)-amino)-
uräcil
Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt unter Ver«.
Wendung einer äquivalenten Menge 2~Amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazol
anstelle des 2-Aminopyrimidine. Man erhielt 9,3 g der
Titelverbindung (72#) vom Schmelzpunkt 255-2570C.
909832/1445
Anal. Ber. für: G9H10N5O2GlSs Cs 37,571 Hs 3*50} Ns 24,34$
Gis 12,32V
Gef.s Cs 38,591 Hi 3»30j Ns 24,4lj Cl: 12,39·
Unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden
Amins anstelle von 2«Aminopyrimidin wurde das Verfahren von
Beispiel 6 wiederholt zur Bildung folgender Verbindungens
2-Pyridyl 2-Pyrazinyl 3-Pyridazinyl
2-Pyridyl 4«Pyrimidyl
2~Pyrimidyl 3»(1,2,^-Triazinyl)
2-Pyrazinyl 5-Tetrazolyl
5-(l,2,4-.Triazolyl)
2-Pyridinyl 2-(l,3,5-Triazinyl)
6«(1,2,4-Triazinyl) 2-Oxazolyl
2-(l,3,^-0xadiazolyl) 3-Furazanyl
3«Isothiazolyl 2-Imidazolyl
2-Chinolyl 1-Isochinolyl
^-Chinazolyl
909832/1 US Wasserstoff Wasserstoff 6-Methoxy
4-Methyl 2,6-Dimethyl 4-Methyl
Wasserstoff 3«Cartoxyl 1-Methyl 1»Carboxymethyl
5-Carboxyl Wasserstoff 3-Methyl 4-Isopropyl
Wasserstoff Wasserstoff 5-Methyl 1-Methyl
Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
-■27. -
1.3-Dimethyl-5-chloi>.6~jf;V( 2-thiazoly lamino )-uracil
Das Verfahren von Beispiel 3-A wurde wiederholt unter
Verwendung einer äquivalenten Menge l,3-Dimethyl~5»6-dichlor~
uracil anstelle des Monochlor*uracils· Man erhielt 18,7 g der
Titelverbindung {kQ%) vom Schmelzpunkt 217-219°C (Zersetzung).
Anal. Ber, fürs C9H9Nj1O2ClS: C: 39,6} Hi 3,32} N: 20,6}
Cl: 13,00,
qtef.i C: 39»73i H: 3,61; Ns 19,7^f Gl: 13,15.
qtef.i C: 39»73i H: 3,61; Ns 19,7^f Gl: 13,15.
Das Verfahren von Beispiel 8-A wurde wiederholt unter Ver· wendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Amins an«
stelle des 2-Aminothiazols zur Bildung folgender Verbindungen:
.0
GH,
3-(1,2,4-Triaziny1)
3-Isoxazolyl
2«(1,3,^-Thiadiazolyl)
Belspiel 9
2Li
5-earbÄthoxy
5-Brom 5-Chlor
1. 3-»Dime thyl^5-brom«6- (2-pyrimldy lamino) -uracil
Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt unter Ver. wendung einer äquivalenten Menge des nach Beispiel 5 hergestellten
l,3~Dimethyl-5-Brom-6~chloruracils anstelle der 5,6-Dichlorverbindung,
wobei die Tite!verbindung erhalten wurde·
909832/ 1445
-28- 1509013
jl. 3«»Dime thy 1-1.2.3.
b~
tetrahydropyrazino (1.2-b) -oH-pyrimido
(4. 5-e) (1.2
Λ)
thiadiazine. 4.5-trlon
5,0 g des nach Beispiel 2 hergestellten 1,3-Dimethyl«6-(2-pyrazinylamino)-uracils
(0,02 Mol) wurden bei Raumtem*.
peratur unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen in 100 ml Thionylchlorid gelöst. Nach 2 Minuten wurde die Lösung klar, und etwa 5 Minuten später hatte sich ein gelber,
chloridhaltiger Niederschlag gebildet· Das Gemisch wurde noch 20 Minuten lang unter Rühren auf 50°c erwärmt, wonach das feste
Material in Lösung gegangen war· Thionylchlorid wurde dann
im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand wurde zweimal aus Methylenchlorid-Hexan ohne Erwärmen umkrisjballisiert,
wobei man 2,60 g (*J7#) des gewünschten Produkts vom Schmelz*
punkt 1590C (Zersetzung) erhielt*
Anal, Ber. für: C10H9N5O3S: S: ll,45j Cl: 0,00 Gef·: S: 10,85} Cl: 0,51.
Massenspektrum: M/e 279·
Anal, Ber. für: C10H9N5O3S: S: ll,45j Cl: 0,00 Gef·: S: 10,85} Cl: 0,51.
Massenspektrum: M/e 279·
1.3-Dimethyl-1.2.3« 4-tetrahydrothiazolo(3.2-b)-6H-pyrlmido
(^.5-e)(l.2.4)thladlazin-2.4.5-trion
5,0 g 1,3-Dimethyl-6-(2-thiazolylamino)-uracil (0,02 Mol)
wurden unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtemperatur unter Rühren in 200 ml Thionylchlorid gelöst«, Das Thionylchlorid
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus Methy« lenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei 5,3 g (92Ji) des gewünschten
Produkts vom Schmelzpunkt 218«220°C (Zersetzung) erhalten wurdenv
Anal. Ber· für: C9HgN^O3S2: C: 38,O3j H: 2,84$ S: 19,77·
Gef· C: 37,57} H: 2,01} S: 21,82
1.3.8-Trimethyl-l,2.3.4-tetrah.vdro(1.3t4)thiadiazole<:3.2-b)^
6H-pyrimido(4.5-e)fl.2.4)thiadiazin-2.4.5-trion
10,0 g des nach Beispiel 2 hergestellten 1,3-Dime thy 1.-6-
909832/UAS
1509013
(2-(5-methyl«l,3,4-thiadiazolyl))^minouracils (0,04 Mol)
wurden in 200 ml Thionylchlorid gelöst und unter wasser·.
freien Bedingungen 10 Minuten lang am Rückfluß gekocht· Das
Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Bückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man
8,1 g (68$) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 240-242°C erhielt.
Anal. Ber. für: C9H9N5O3S2? C: 36,11? Hi 3,035 N: 23,4Oj
S: 21,42V
Gef.: C: 36,37! H: 2,86} N: 21,91* S 21,26.
l«3.9-Trimethyl>.1.2t3«4-tetrah.ydropyrido(1.2~b)'-»6H*.pyrimido
(4.5-e)(1.2«4)thiadiazin-2.4._5-trion
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 12 wurde anstelle
des dort verwendeten Thiadiazolylaminouracils eine
äquivalente Menge l,3-Dimethyl-6~(2-(4-methylgyridyl))-aminouracil
umgesetzt unter Bildung der Titelverbindung vom
Schmelzpunkt 249,5-251,5°C«
Beispiel 14~.
1,3-Dimethyl~8-methoxy-1.2.3«4-tetrahydropyridazino(2.3-b)«»
6H-pvrimido(4. 5-e) (1.2,4)thladiazin«.2.4,5-trion
500 mg des nach Beispiel 2 hergestellten l,3~Dimethyl-6«
(3-(6-methoxypyridazinyl))aminouracils (0,002 Mol) wurdenunterter
Erwärmen auf einem Dampfbad in 15 ml Thionylchlorid gelöst· Das Thionylchlorid wurde unter einem Stickstoffstrom abgedampft
und der Rückstand wurde aus Thionylchlorid/Methylenchloric
umkristallisiert, wobei die gewünschte Titelverbindung erhalten wurde.
Folgende Verbindungen mit einem aktivierten 2H-1,2,4«
Thiadiazinyl-1-oxidrest wurden hergestellt, indem 0,05 Mol des
entsprechenden l,3-Dimethyl-6-(substit,-)aminouracils, hergestellt
nach den Beispielen 1 bis 3t unter wasserfreien Bedin«
909832/1445
gungen in 150 ml Thionylchlorid gelöst wurden, wobei Temperatur und Dauer der Behandlung so gewählt wurden, daß die
Bildung von Wasserstoff, jedoch keine thermische Zersetzung
erfolgte»
0 .0 - *
GH,
CH.
-CH:CH.CH:CH- -C(OH«):N.C(OH«):CH-
-CH:CH.C(CH3):N-
-NSCH.CH:N-
-CHsCH.NsN- -CHsCH.NsC(COCl)-
-NsN.N(CHj- -N:GH.N(CH2COCl)-
-CHSC(COCl).CH:CH-
-CHSN.CHSN-
-NSCH.C(CO2At)SN-
-N JC (CH3).N: CH*.
-C(i~Pr):CH.O«
-O.C(Br):CH- -NsCH.O«
-0.NSCH- -S.C(CH3):CH-
-N:C(Cl)^S- -CH;CH.N(CH^)-
i°-BT
~~/ CH - CH-
909 8 32/14
-CH - N.
Folgende Verbindungen mit einem aktivierten 2Η-1,2,4-Thiadiazinyl-1-oxidrest
wurden hergestellt, indem 0,05 Mol des entsprechenden, nach Beispiel 1 hergestellten 1,3-disubstit.-6-substit,-Aminouracils
unter wasserfreien Bedingungen in 150 ml Thionylchlorid gelöst wurden, wobei Temperatur und Zeit zur Bildung von Chlorwasserstoff ausreichen,
zur thermischen Zersetzung jedoch nicht ausreichend waren:
C2H5 | C2H5 |
1-C3H7 | CH3 |
"-C6H13 | n-C6H13 |
CH2CH-CH2 | CH2CH-CH2 |
CH3 | (CH2J2CH= |
Beispiel 17 |
-CH:CH.CH:CH- -CH:CH.CH:CH-
-CH:N.CH:CH- -N:CH,S~
-CH: C(CH3).N:CH-
1.3-Dimethyl-l.2.3.4-tetrahydropyrido(2.1-f)purln-2.4-dion
8,0g l,3-Dimethyl-6-(2-pyridylamino)-uracil (0,035 Mol),
hergestellt nach Beispiel 1, wurden zu 200 ml Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 5 Minuten unter wasserfreien Bedingungen
am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus Chloroform/Hexan/Methanol
kristallisiert und dann durch Tonerde, Aktivität III, mit Benzol geleitet. Das Produkt wurde dann sublimiert, wobei
man 2,0 g (26$) des gewünschten Materials vom Schmelzpunkt
259-26loC erhielt.
909832/1445
1509013
Anal. Ber. für: Gef.:
C: 57,38; H: 4,38; Ni 24,34·
Cj 57,531 H: 4,01? Ni 24,50.
1.3-Dlmethy1-1.2.3.4-tetrahydropyrlmldo (2,1-f) pur in«.2.4~dion
10,0 g l,3«Dimethyl~6*(2-pyrimidylamino)uracil (0,043 Mol),
hergestellt nach Beispiel 2, wurden, zu einer Aufschlämmung von
200 g feinte!ligem Kaliumcarbonat in 400 ml/unter wasserfreien
Bedingungen zugegeben. Das Gemisch wurde unter heftigem Ruh«
ren 90 Minuten lang am Rückfluß gekocht und dann filtriert«
Aus dem Piltrat wurde das Thionylchlorid unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser
(pH 12) und Methylenchlorid aufgenommen. Durch Extraktion in Methylenchlorid und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man,
das gewünschte Produkt, das durch Umkristallisieren aus 1 1 Wasser/Methanol (2il) gereinigt wurde. Man erhielt 5,7 g (56%)
der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 239~24lGC·
Anal. Ber. für: C10H9N5O2: C: 51,94} H: 3,92; Ni 30,29»
Gef.i C: 52,23; H: 3,98$ Ni 30,19.
Folgende Imidazole wurden hergestellt durch Erhitzen der nach den Beispielen 11 bis 14 hergestellten Sulfinamide auf
Temperaturen zwischen I50 und 300°C. Die gewünschten Produkte
wurden durch Sublimation isoliert und durch Umkristallisieren gereinigt.
f Thionylchlorid
909832/14
1509013
(■Η-
c-0
CH:CH.N:CH CH:CH.(CH3):CH
N:C(OCHo)-CH:CH CH:CH.S
N:C(CHo).S
Anal.
Ber«
α Η Ν CHN
251-252,5 51,94 3,92 30,29 51,68 3,72 30,26
227-229 59,01 4,95 22,94 58,87 5,04 23,14
251-252 50,57 4,24 26,81 50,81 4,00 26,96
250,5-251,5 45,76 3,41 23,72 45,83 3,31 23,57
232-233 43,03 3,61 2?,88 43,01 3,39 27,24
Beispiel 20 '
Folgende Imidazole wurden hergestellt durch Behandeln des entsprechenden, nach Beispiel 3 hergestellten 1,3-Dimethyl-*6-(substit«)aminouracils
mit Thionylchlorid, wie in Beispiel 10 beschrieben, und Erhitzen des resultierenden 2H-1,2,4-Thiadia-ζ
iny 1-1-oxids, wie in Beispiel 17 t>e sehr leben, unter Bildung
schwefelhaltiger Nebenprodukte. Falls die Rückflußtemperatur des Thionylchlorids nicht ausreicht, wird das als Zwischenprodukt
auftretende Thiadiazinyl-1-oxid isoliert und wie in Beispiel 19 beschrieben erhitzt.
(-N
Ο»)
-C(CH3)^C(CH3): CH-
-N:CH-CH:N-
-CH:CH-N:N-
-CH:CH.N:C(COC1)-
-CH:CH.N:C(C02H)-+
-N:N,N(CH3)-
t-
-iQ-
-N:CH.N(CH2COCl).
-N: CH. N(CH2CO2H)-4"
-CH:C(COC1).CH:CH-
809832/1UI
-CH: C (GO2H ).CH:CH~
.CH:N.CH;N« -N;CH.c(C02At):N-.Νί0(0Η3).Νί0Η-
-O(i-Pr):CH,O- -O.C(Br):CH-
-N:CH,O- -Ο.ΝίΟΗ-
Sn ι /*·υ ι · γίι
%\j\OxIqι ·Oil«
-N:C(C1).S~ -ch:gh.n(ch3)·
-CH = CH —*
-GH = N — + Durch Hydrolyse des entsprechendes Chlorformylsubstituenten*
Die folgenden l,2,3,^-a;etrahydroheterocyclo(x,y-f)purin»
2,4-dione werden hergestellt durch Behandeln der entsprechenden
l,3-cLisubstit.-6-.(substit.)Aminouracile mit Thionylchlorid,
wie in Beispiel 16 beschrieben, und Erhitzen des Beaktions«
gemische auf eine zum Abgang von Schwefelmonoxid ausreichende Temperatur. Ist die Bückflußtemperatur des Thionylchlorids
nicht ausreichend, so wird das Thiadiazinyl-1-oxid isoliert
und wie in Beispiel 19 beschrieben erhitzt»
SQ9832/1U
1 Ii
1-C3H7 CH3 -CH:CH.CH:CH*
-CH:N.CH:CH-
CH2CH-CH2 -N:CH.S-
CH3 (CH2)2CH«C(CH3)2 -CHrC(CH3).N:CH-
Belsplel 22
1.3-Dime thyl-1.2.3. M-tetrahydropyrido (2.1 -f) pur in-2. *l~dion
209 mg 1,3-Dimethy1-5,6-dichloruracil (0,001 Mol) wurden
in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 10 Äquivalenten j 2-Aminopyridin versetzt* Das Gemisch wurde unter Stickstoff
16 Stunden lang auf 1200C erhitzt, dann wurde das Lösungs«*
mittel im Vakuum entfernt. Der Bückstand wurde an Tonerde,
Aktivität II mit Chloroform, chromatographiert, wobei das ge- ' j
wünschte Produkt erhalten wurde· Die physikalischen Eigen·* schäften waren mit denen der nach Beispiel 17 hergestellten
Verbindung identisch*
1. 3-Dimethyl-l .2.3. 4-tetrahydroT>yrimldo (2.1-f )pur ln-2. *MLlon !
250 mg 1,3-Dlmethy1-5-ChIOr-O-(2-pyrlmidyl)-aminouracil
(0,001 Hol), hergestellt nach Beispiel 6, wurden in ein Sub« limationsrohr gegeben und 10 Minuten lang auf 25O0C erhitzt.
Das gewünschte Produkt wurde dann im Vakuum abdestilliert und j
durch Sublimation gereinigt} Ausbeute 120 mg (52%)* Die physikalischen
Eigenschaften sind identisch mit denen der nach
Beispiel 18 hergestellten Verbindung.
Durch Erhitzen.des Jfi entsprechenden, nach Beispiel 8
hergestellten l,3-Dimethyl-5-chlor-6-(substit.)-aminouracils
nach dem Verfahren von Beispiel 23 wurden folgende Imidazole erhalten:
ORIGINAL INSPECTED
909832/U45
(-N
) .s- ■
^ -CHiCBUS-
* -CH:CH.N(CH3)-
1.3-Dimethyl-8-brominethyl-l.2.3.4-tetrahydropyrido(2.1-f)purin-
2.4-dlon .
4,88 g des nach Beispiel 19 hergestellten 1,3,8-Trimethyll,2,3,4-tetrahydropyrido(2,l-f)-purin-2,^--dions
(0,02 Mol) 3,70 g N-Bromsuccinimid (0,0205 Mol) und 200 mg Benzoylperoxid
(0,5 mMol) wurden zu 250 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff
gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde unter kontinuierlichem heftigem Rühren mit UV-Strahlung bestrahlt.
Nach 10 Minuten war die Rückflußtemperatur erreicht und es ψ bildete sich eine klare Lösung. Die Umsetzung wurde noch 10
Minuten fortgesetzt, wonach das Gemisch abgekühlt und im Vakuum eingedampft wurde. Der resultierende kristalline Rückstand
wurde mit 100 ml Wasser verrieben. Dann wurde filtriert und das Produkt durch Umkristallisieren aus Benzol/Chloroform gereinigt.
Man erhielt 3,10 g (48#) der Titelverbindung vom
Schmelzpunkt 266-2680C.
1.3-Dimethyl-8-hydroxymethyl-1.2,3.4-tetrahydropyrido-(2.1-f)
purin-2.4-dion
l»50 g der 8-Brommethylverbindung gemäß Beispiel 25
9U9832/U45
(4,65 mMol) wurden in 100 ml Wasser und 15 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, wonach sich die Hauptmenge gelöst hatte.
Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, mit Essigsäure neu«
tralisiert und auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Der
resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei man 670 mg (55t5%) des
gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 238-241,5°C erhielt,
1.3»-Dimethyl-8-dimethylaminomethyl-l,2,3t4-tetrahydropyrido
(2.1-f)purin-2«4-dion
3,00 g der 8-Brommethy!verbindung gemäß Beispiel 25 wurden
in 250 ml Chloroform und 100 ml wasserfreiem Dimethylamin
gelöst. Die Lösung wurde auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt und mit 100 ml 0,1-normaler Natriumhydroxydlösung,
die mit Natriumchlorid gesättigt war, gewaschen. Die basische wässrige Lösung wurde dann mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert,
die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde zunächst aus Cyclohexan und dann aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 1,60 g (6o#) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 147-149°C erhielt.
Anal, Ber. für: C1^H15N5O2: C: 58,52} H: 5,96J N: 24,38.
Gef,: - - C: 58,24j H: 5,72j N: 24,30.
1.3-Dimethy1-8-(N-methylpiperazino)methy1-1,2,3« 4-tetra
hydropyrido(2.1-f)purin-2.4-dion
1,00 g der 8-Brommethylötverbindung gemäß Beispiel 25
(3|1 mMol) wurden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 5»00 g (20 mMol) N-Methylpiperazin versetzt. Das resultierende Ge-.
misch wurde eine Stunde lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 0,1-normaler Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die
wässrige Lösung wurde mit Chlorofor m (2 χ 50 ml) gewaschen,
die Chloroformfraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfa t
909832/UA5
getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Bückstand wurde aus Methanol·umkristallisiert, wobei man ^3O mg
des gewünschten Produkts in Form farbloser Kristalle
vom Schmelzpunkt 177-1780C erhielt.
1 ~, 3-Dimethyl-8-diäthylaminomethyl~l. 2 , 3 ,^-tetrahydro»»
pyrido(2 11-f)purin~2 ff ^-dion
Das Verfahren von Beispiel 28 wurde, wiederholt unter
Verwendung von wasserfreiem Diäthylamin anstelle des H-Methyl«·
piperazine· Man erhielt 910 mg (47$) der Titelverbindung vom
Schmelzpunkt 126-128°C.
1.3-Dimethyl-8~methoxymethyl-l.2 T 3.^-tetrahydropyrldo»(2.1-f)
purin-2,4-dion
3» 95 g de** 8~Brommethylverbindung gemäß Beispiel 25
(14,^i- mMol) wurden mit 750 ml heißem Methanol vermischt, dann
wurden 2,6^ g (57»6 mMol) Natriummethylat zugegeben. Das Gemisch
wurde 90 Minuten lang am Rückfluß gekocht, dann hatte sich eine klare Lösung gebildet, die auf etwa ΗΌΟ ml eingeengt
wurde. Die Lösung wurde abgekühlt und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 2,33 g (70$) der gewünschten Verbindung vom Schmelz« punkt 195-197,5°C erhielt.
Anal. Ber. für: C13H1^O3: C: 56,93j Hi 5,15.
Gef.z Cs 56,87| Hs 4,9?..-
1.3« «Dimethyl-8-carbox.yl«»!. 2,3» ^-tetrahydropyrido (2t 1-f ■)«»
2.4-dion
1,60 g der 8-Methoxymethylverbindung gemäß Beispiel 30
(6,2 mMol) wurden zu 100 ml siedendem Wasser gegeben, dann wurden 4,80 g (31 mMol) Kaliumpermanganat portionsweise entsprechend der erfolgenden Entfär bung (im Verlauf von etwa 20
Minuten) zugegeben.'Das Gemisch wurde danach abgekühlt und
zur Zerstörung von Mangandioxyd wurde Schwefeldioxyd hindurch«
90983-2/UAB
geleitet. Man erhielt eine farblose Lösung, aus der sich rasch Kristalle abschieden, die gesammelt und durch Säure-Basen-Fällung
und anschließendes Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wurden· Man erhielt so 410 mg (26%) des gewünschten
Produkts in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 36O0Ci
Anal. Ber. für: C12H10N4O4: C: 52,55ϊ H: 3#68.
Gef.: C: 52,78? H: 3,65.
1.3-7-Trimethyl-l.2.3.4-tetrahydropyrldo(2.1-f)purin-2.4-dlon
7,0. g l,3-Dimethyl-6-(2-(5-methylpyridyl)amino)uracil
(0,0285 Mol), hergestellt nach Beispiel 2, wurden in 140 ml Thionylchlorid gelöst, wobei Wärme entwickelt und gasförmige
Nebenprodukte gebildet wurden· Die resultierende klare £82 sung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Bückstand
wurde im Hochvakuum auf 250°C erhitzt» Es wurde ein gelbes Öl abdestilliert, das unter Bildung des gewünschten
Produkts kristallisierte· Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 3,59 g (56%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
219-221°C.
Anal. Ber. füri c 12 H12N402i Ci 59»01' H: ^*95
Gef.: C: 58,99? H: 5,19
1.3.9-Trimethyl-1.2.3.4-tetrahydropyrido(2.1-f)pur in-2.4-dlon
Das Verfahren von Beispiel32 wurde wiederholt unter Verwendung
einer äquivalenten Menge l,3-Dimethyl-6-(2-(3-methylpyridyl)-aminoJuracil.
Der aus der Umsetzung resultierende Rückstand wurde im Hochvakuum auf 30O0C erhitzt, wobei man
das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 251-253°C in 62#iger
Ausbeute erhielt,
Das Hydrochlorid des !,J-Dimethyl-S-dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido-(2yl-f
)purin-2,*J~dions wird erhalten,
909832/U45
1609013
indem man eine alkoholische Lösung der freien Base mit wässriger Salzsäure mischt und die resultierende Lösung eindampft*·
Andere pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der obigen Verbindung werden analog erhalten unter Verwendung von
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Maleinsäure,
Weinsäure oder Milchsäure anstelle der Salzsäure,
Beispiel 35
Tabletten
Eine Tabletten-Grundmasse wurde hergestellt durch Mi«
sehen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichts«
Verhältnissen:
Maisstarke | 20,0 |
Dibasisches Calcium- | |
phosphat | 7k, Ό |
Alginsäure | 16,0 |
In diese Grundmasse wurde soviel l,3-Dimethyl-l,2,3,4-tetra«
hydropyrido(2,l-f)purin-2,4-dion eingearbeitet, daß man Ta«
bletten mit 20, 100 und 250 mg Wirkstoff pro Tablette erhielt.
Das Gemisch wurde in üblicher Weise zu Tabletten von je 36Ο mg verpreßt.
Beispiel 36
Kapseln
Ein Gemisch aus folgenden Komponenten in den angegebenen
Gewichtsverhältnissen wurde hergestellt:
Maisstärke 100
Natr iumlaurylsulfat 3,5
Diesem Gemisch wurde l,3-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido
(2,4-ä4©Hl~f)purin-2,4-dion in solcher Menge zugegeben, daß
Kapseln mit 20, 100 und 250 mg Wirkstoff pro Kapsel erhalten
909832/1445
wurden. Das Gemisch wurde in einer Menge von 350 mg pro Kapsel
in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
Beispiel 37
In.Uzierbares Präparat
1000 g / If3-Dimethyl-8-aimethyl-aminomethyl-lf2,3l.J|'-tetrahydr
opyrido-(2,l-f)purin-2,4-dion~hydrochlorid werden
mit 2500 g Natriumascorbat gemischt und vermählen. Das vermahlene trockene Gemisch wird in Ampullen gegeben und mit
Äthylenoxyd sterilisiert, worauf die Ampullen steril verschlossen werden. Zur intravenösen Verabreichung wird soviel
Wasser zugegeben, daß eine Lösung mit 10 mg Wirkstoff pro ml
entsteht.
Beispiel 38
Orale Suspension
Eine Suspension wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
70$ wässriger Sorbit 741,29 g
Glycerin, U.S.P. 185,35 g
Gummi acacia (lO^ige Lösung) 100,0 ml
Polyvinylpyrrolidon 0,5 g
Aqua dest, zum Auffüllen auf 1 1
Hierzu wird genügend 1,3j»Dimethyl-l ,2,3, ^-tetrahydrothiazol
(2,3-f) purin-2,4-dion zugegeben um eine Konzentration von
23 g Wirkstoff pro ml zu erzielen. Der Suspension können Süßstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.
Eine Lösung von l,3-Dimethyl-8-diäthylaminomethyl-l,2>3,4'-
tetrahydropyrido(2,1-f)purin-2,^-dionhydrochlorid folgender
Zusammensetzung wird hergestellt.
Wirkstoff 2,5 g
Polyäthylenglycol-200 400 ml
Aqua dest. 100 ml
SQ9832/U4S
Die resultierende Lösung "besaß eine Wirkstoffkonzentration von
5 mg pro ml und eignete sich für jegliche Art der parenteralen
und insbesondere zur intravenösen Verabreichung·
Phosphodiesterase-Inhibierung ,
Ergfindungsgemäße.1 Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit
zur Inhibierung der dephosphorjlierenden Wirkung von Phosphodiesterase
für cyclische 3'$5'-Nucleotide untersucht,
durch welche das 31»5'-Adenosinmonophosphat in 5'-Adenosin~
Monophosphat überführt wird.
^ Die Phosphodiesterase wurde nach dem Verfahren von
H. W. Butcher und E, W. Sutherland, J. &1. Chem. 2^2, 1244
(I962) isoliert und das Reinigungsverfahren der genannten Autoren wurde bis zur dritten angegebenen Stufe durchgeführt,
das heißt über Afflonßulfatfraktionierung, Dialyse und Gefrieren,
jedoch nicht über die chromatographische Fraktionierung.
Als Vergleichssubstanz wurde Theophyllin, ein bekannter
Inhibitor des Enzyms verwendet. Jede der neuen Verbindungen wurde mit einem Versuch verglichen, injdem Theophyllin verwendet
wurde, sowie mit einem keinen Inhibitor enthaltenen Blindversuch. Die jeweiligen Substrate besaßen ein Gesamt«
volumen von 2 ml, die Konzentration an 3!»5'-Adenosinmonophosphat
war 4 χ 10 -molar, ferner enthielten sie 0,02 ml Phosphodiesterase für cyclische 3',5'-Nucleotide und 4,0 λχ Mol
Magnesiumsulfat, 0,2 λχ Mol Athylendiamintetraessigsäure und
80 Ai Mol eines zur Aufrechterhaltung eines pH-Wer ts von 7t5
geeigneten Puffers. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bezw. das zum Vergleich verwendete Theophyllin lagen in 10~-^-molarer
Konzentration vor.
Jedes Substrat wurde 30 Minuten lang bei 30GC inkubiert,
worauf die Reaktion durch lOminütiges Kochen abgestopp/t wurde..
909 83 2/144
:"""π !Bj!l|Pii|i!!"'i1|! : ι"".!1· B!
- 2*3 -
Dann wurde 1 mg lyophilisiertes Crotolus atrox in 1 ml Pufferlösung vom pH-Wert 7*5 zugegeben, und das neue Gemisch
wurde 30 Minuten lang bei 300C inkubiert, worauf ebenfalls
durch lOminütiges Kochen abgestoppt wurde» Das Gift reagiert mit dem 5t-Adenosinmonophosphat, dem Produkt der Dephosphorylierung,
unter Freisetzung von anorganischem Phosphat, das mittels Ionenaustausch isoliert wurde· Der anorganische Phosfe
phor wurde coloremetrisch nach dem Verfahren von C, H· Fiske und
Y* Subbarow, J. Biol» Ghem., 66,, 375 (1925) bestimmt. Eine
niedrige Endkonzentration an anorganischem Phosphat zeigt an,
daß eine geringe Menge an 5'-Adenosinmonophosphat gebildet
wurde, und entsprechend, daß die Phosphodiesteraseaktivität inhibiert wurde·
Die prozentuale Inhibierung wird angegeben als Differenz zwischen anorganischer Phosphatkonzentration in dem die inhibierende
Substanz enthaltenen Substrat und anorganischer Phosphatkonzentration in dem keinen Inhibitor enthaltenden
Substrat, multipliziert mit 100 und di«#4vidiert durch die
Konzentration im Substrat ohne Inhibitor.
Folgende Verbindungen wurden untersucht; 0
CH
-CH=CH-N=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=N -N=C(CH^)-S-
Theophyllin % Inhibierung
71 71 63
909832/14A5
-CH=CH-S- 49 45
-CH=CH-C(CH3)=CH-. 46 43
-N=C(OCH3)-CH=CH- 37 43
-CH-C(CH3)-CH=CH- 40 43
-.CH=CH-CH=C(CH3)- 39 43
-CH=CH-C(CH2OCH3)=CH~ 39 43
-N=C(OH)-CH=CH- 79 43
-CH=CH-C(CO2H)=CH** 79 43
-CH=CH-C(CH2N-Me2J=GH- 23 . 72
-CH=CH-C(CH2N-At2)=CH- 66 72
-CH=CH-C(CH2If N-Me)=CH- 55 72
-CH=CH-C(CH2OH)=CH- 83 . 72
Ferner wurden folgende Verbindungen in der oben beschrie·
benen Weise getestet* Theophyllin
%
Inhibierung
%
Inhibierung
69
I Il I Ll
56
Beispiel 41
Bronchodilatierende Wirkung
Acht weibliche Meerschweinchen, die 12 Stunden lang nüchtern gehalten worden waren, erhielten oral in einer Dosis
60 rag pro kg l,3~Dimethy~l,2,3,4-tetrahydr opyrido(2,l~f)purin-2,4,-dion.
Die Kontroll tiere erhielten Kochsalzlösung.* Eine Stunde nach der Verabreichung wurde jedes Tier mit His ta·
S09832/1U5
min^rosol behandelt«
Hierzu wurde eine O,^ige wässrige Histaminlösung mit
einem Druck von 0,35 at eine Minute lang in einen Flastikbehälter
von 20 χ 20 χ 30 cm gesprüht. Sofort danach wurde das Tier in den Behälter gesetzt. Eine Minute danach wurde die
Atmung, die ein Maß für die Bronchenverengung darstellt, 'bestimmt.
Die Bestimmung erfolgt nach folgender Skala: Normale Atmung (0)| etwas tiefere Atmung (l)j erschwerte Atmung
(2); stark erschwerte Atmung und Ataxie (3) und Bewußtlosigkeit (4). Der Mittelwert jeder Testgruppe wur de verglichen
mit dem Mittelwert bei der Vergleichsgruppe und die Differenz wurde als prozentualer Schutz bezeichnet. Nach dieser
Versuchsanordnung wurde mit lf3'-Dimethyl-l,2,3»^-tetrahydropyrido(2,1-f)purin-2,4—dipn
ein l4#iger Schutz gegen durch Histamin'|indUzierte Bronchenver engung hervorgerufen.
Beispiel 42
Diuretische Wirkung
Die auf ihre diuretische Wirkung zu untersuchenden Verbindungen wurden in 0,9/^iger Kochsalzlösung in solcher Konzentration gelöst, daß bei einer Verabreichung von 50 ml pro
kg eine Wirkstoffdosis von 100 mg pro kg erzielt wurde. Die
Lösung wurde oral (100 mg/kg) an Gruppen von je 12 Mäusen ver·. abreicht, die vorher 20 Stunden lang nüchtern gehalten worden
waren. Unter-Gruppen von je 4 Mäusen wurden in Einzelkäfige
gesetzt und der Urin wurde alle 5 Stunden gesammelt. Die Mittelwerte des Urinvolumens wurden für jeweils drei Unte rgruppen
bestimmt und nach der Methode von Dunnett, American Statistical
Association Journal j50, 1096 (1955) ausgewertet.
Folgende Verbindungen wurden auf ihre diuretische Wir kung untersucht und als aktiv befunden (Urinvolumen in ml/kg/5 Stunden)
:
90 9832/ U45
(-N —- C=) | Urin-Vol* | vergleich Ifrin-Vol. |
-CH=CH-CH=CH- | 39,9 | 32,0 |
-CH=CH-CH=N- | 37,7 | |
-CH=CH-N-CH- | 47,6 | 3290 |
-N=C(CH3)-S- | 65,5 | 38,1 |
-CH=CH-S- | 33.3 | 2^,6 |
-N=C(OCHo)-CH=CH- | 53,3 | 27,1 |
-CH=CH-C(CH2N-Me2)=CH« | .28,7 | |
-CH=CH-C(CH2N-AT2)=CH« | 33,9 | 28,0 |
Der Natrium« und Kaliumgehalt in den Urinproben wurde mit dem Plammenphotometer bestimmt« Folgende Verbindungen
setzten die Kaliumausscheidung merklich herab:
Vergleich
-CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=N« -CH=CH-N=CH*.
^N=C(CH3)-S--
5,5
5,8
5,8
5,5
2,3 2,3 2,3 3,3
B0 9832/U45
- if? - | -CH=CH-S- | if, 2 | 1809013 |
-CH=CH-C(CH2N-Me2)=CH~ | 3,2 | 2,5 | |
-CH=CH-C(CH2N-At2)=CH~ | 3,5 | 2,0 | |
Beispiel b3 | 2,2 | ||
Entzündungshemmende Wirkung | |||
Die entzündungshemmende Wirkung wurde auf Grund der durch Karrageenin induzierten Ödeme an der Battenpfote bestimmt*
Nichtjanästhetisierte erwachsene männliche Albinoratten von
150 bis 190 g Körpergewicht wurden an der rechten Hinterpfote
mit Tinte bezeichnet. Ei^ Stunde nach Verabreichung der
Verbindung mittels einer Magensonde in einer Menge von 100 mg/kg Körpergewicht wurde das Ödem induziert durch Injektion
von 0,05 ml einer ljiigen Karrageeninlösung in das Pfotenpolster
der gekennzeichneten Pfoten. Sofort danach wird das Volumen der mit der Injektion versehenen Pfote gemessen. Die
Volumenzunahme nach drei Stunden nach der Injektion stellt die jeweilige Reaktion dar· Die Aktivität wird ausgedrückt in
*% Vergleich", wobei die Volumenzunähme bei einem behandelten
Tier verglichen wird mit der Volumenzunahme bei einem unbehandelten Vergleichstier« Als Standardverbindung wird Aspirin
in einer Dosis von 100 mg/kg (oral) verwendet.
Folgende Verbindungen wurden untersucht:
909832/UA5
A I j Aspirin
t»H C*) # Vergleich
%
Vergleich
~CH*CH-CH*N 65,4 45,1
-CH=GH-CH-GH- 17,0 4lt5
-OH-CH-N-GH* 23,3 54,8
Analog wurde i,3-Dimethyl-6-(5-.methyl-2-(1,3,4)thiadiazolyl*
amino)-uracil untersucht, mit dem Ergebnis 26,3$ Vergleich]
Aspirin 57,9$ Vergleich.
009832/
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung eines Imidazole, da-durch gekennzeichnet, daß man ein Vinylchlorid der Formel IZ«'Clin der Z1 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Amin der Formel II/C\ (II)umsetzt unter Freisetzung von 1 Moläquivalent Chlorwasserstoff und Bildung derr Verbindung der Formel IIIund a) dieses Produkt, falls Z1 Chlor oder Brom ist, unter Abspaltung der Bestandteile eines Halogenwasserstoffs weiter umsetzt unter Bildung eines Imidazole der Formel IV(IV)oder b) das Produkt III, injiem Z1 Wasserstoff ist, mit Thionyl« Chlorid umsetzt unter Bildung eines aktivierten 2H-1,2,4-Thia« diazinyl-1-oxids der Formel V909832/UA5aus der nach Entferntang der Elemente des Schwefelmonoxids das ImidazoI der Formel IV gebildet wird,2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vinylchlorid die Formel VI feesitzt(VI)in der Z1 Wasserstoff, Chlor oder Brom, und H und R1 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alicenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellen,3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vinylchlorid die Formel V und das Amin die Formel VIIbesitzt, in der A ein solcher Rest ist, daß die GruppierungI A ein heteroaromatisches System darstellt* c S4. Verfahren nach Anspruch 1,, dadurjjh gekennzeichnet,909832/1A45daß das Vinylchlorid die Formel VI besitzt, infrer Z1 ÖHlor oder Brom darstellt, und das Amin die Formel VIIIH2N
in der A einen solchen Rest darstellt, daß aus der Gruppierungein 2-Pyridyl-t 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, Jf-Pyriinidyl-., 2« (1,3,5-Triazinyl)-, 3-(1,2,^-Triazinyl)-, 5-(1,2,^-Triazinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazo· IyI-, 2-(l,3,4-0xadiazolyl)-, 3-Furazanyl-, 2-Thiazolyl«, 3-Isothiazolyl-, 2-(1,3,4~Thiadiazolyl)-, 2-(1-^ethyl)imidazolyl-, 2-Ghinolyt, 1-Isochinolyl oder ^-Chinazolylrest entsteht, und X1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomenf Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Carboxylgr-uppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkylrest ait bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.5· Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, dafl man ein Viny!halogenid der Formel VI verwendet, in welcher R und R1 Methylgruppen bedeuten«6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einen aktivierten 2H-l,2,4-Thiadiazinyl-l-oxidrest enthaltende Verbindung»die Formel IX besitzt0 H x J J-(EC) 909832/144518Ό9Ό13Inder A einen solchen Rest bedeutet, daß die Gruppierungeinen 2-Pyrldyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, ^-Pyrimidyl-, 2-(l,3,5-Triazinyl)-, 3-(1,2,4-Triazinyl)-, 5 -(1,2,WrIaZinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl)-, 2#»0xazolyl-, 3* Isoxazolyl-, 2-.(l,3,4-0xadiazolyl)«-, 3-Furazanyl-, 2~Thiazolyl~, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Thiadiaz4»5ilolyl)-, ■ Z-(1 -Methyl)imi« dazolyl-, 2-Chinolyl-, 1-Isochinolyl- oder Ghinazolylrest er« gibt und X entweder dieselbe Bedeutung wie X1 in Anspruch k besitzt oder einen Alkoxymethylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff- ; atomen, den Chlorformylrest oder einen Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt« . ;7# Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazole der Formel X herstellt(X)in der A einen solchen Rest bedeutet, daß die Gruppierung ieinen 2-Fyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-(1,3,5-Triazinyl)-, 3-*(l,2,4-Trlazinyl)-, 5-(l,2,4~Triazinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazo« IyI-, 2-(l,3,4-0xadiazolyl).> 3-Purazanyl/-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)-, 2-(!-Methyl)imidazolyl-, 2-Chinolyl-, l-Isochinolyl- oder 4-Chinazolylrest ergibt, Y dieselbe Bedeutung besitzt wie X in Anspruch 6 oder einen Ha,-logenmethylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Hydroxymethyl-, Di-(niedr«/-alkyl)-aminomethyl-, ·4» l-(4-Methylpiperazino)-methyl«, l-(4-Methylpiperazino)-förmyl oder l-(2,6-Dimethylpiperidino)formylrest bedeutet.90 983 2/ UA58, Verbindungen der Formelin der A einen solchen Rest bedeutet, daß die Gruppierungeinen 2-Pyridyl~, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyr-imidyl-, ^-Pyrimidyl-, 2-(l,3,5-Triazinyl)-, 3-(l,2,^-Triazinyl)-, 5-(l,2,iJ~T riazinyl)-, 6-(1,2,^-Triazinyl)«, 3-Pyridazinyl«, 2-.0XaZoIyI-, 3-Isoxazolyl-, 2-(l,3,4«0xadiazolyl)-, 3-Furazanyl-, 2-Thi« azolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Q?hiadiazolyl)-, 2-(l-Me« thyl)*imidazolyl«, 2-Chinolyl-, 1-Isoohinolyl« oder 4-Chinazolylrest ergibt, und Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, einen Carboxylrest, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Chlorformylrest, einen Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Halogenmethylrest, eine Hydroxygruppe, die Hydroxymethylgruppe, einen Di-(niedr.-alkyl )-aminome thy 1-, l-(4-Methylpiperazino)-methyl-, l-(4« Methylplperazino)-formyl- oder l-(2,6-Dimethylpiper»idino)· formylrest bedeutet·9« Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y Wasserstoff ist.909832/U4 510· Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Methylgruppe ist«11. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Brommethylgruppe ist»12. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—χ ein 2-Pyridylrest ist«13, Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, fe daß die Gruppierung N—■»*. ein 2-Pyrimidylrest ist*-. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—>«^ ein 2~Pyridylrest und Y eine 8-Me«Il *thy!gruppe ist.15· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—^ ein 2«Pyridylreist und Y eine 8«> Il *Brommethylgruppe ist.16. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N-^ ein 2-Pyrimidylrest und Y Wasser*Ilstoff ist.17. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,1 '■■■■-■.-909832/U 4 5- 'ff f - 4daß die Gruppierung Ij A ein 2-Pyrimidylrest und Y eine 8«Methylgruppe ist»18. Verbindungen der FormelCH3in der A einen solchen Rest bedeutet, daß die Gruppierung J A einen 2-Pyrldyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Py-rimidyl-, 2-(l,3»5-Triazinyl)-, 3-(l,2,4-Triazinyl)-, 5 (1,2,4-Triazinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazlnyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-(l,3,4-0xadlazolyl)-, 3-Puazanyl-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Thiadiazoly])-, 2-(l-Methyl)imidazolyl-, 2-Chinolyl-, 1-Isochinolyl- oder 4-Chinazolylrest erx'gibt, und X Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, ftden Chlorformylrest, einen Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxlrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet·19· Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeich* net, daß X Wasserstoff ist»20. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Methylgruppe ist· -909 8 32/1 44 521. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—v ein 2-Pyridylrest ist.22. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—-v ein 2-Pyrimidylrest ist*23. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—^ ein 2-Pyridylrest und X eine» 9·Methylgruppe ist» . .24. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—^ ein 2-Pyrimidylrest und X WasserstoffIi25· Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N·—>.. ein 2«Pyrimidylrest und X eine 9«Methylgruppe ist.26. Verbindungen der FormelCH3 H909832/UA5«· 57 -in der Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, und A einen solchen Best darstellt, daß die Gruppierung N—■>. einen2«Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-(1,3,5-Triazinyl)-, 3~(1,2,^-Triazinyl)-, 5-(1,2,^-Triazinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl/-t 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazo-IyI-, 2-(l,3,4-0xadiazolyl)-, 3-Purazanyl-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)~, 2-(1-Methyl)imidazo-IyI-, 2-Chinolyl-, 1-Isochinolyl- oder 4-Chinazolylrest ergibt, und X1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, den Carboxylrest, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff« atomen, Car-boxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt»27· Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Z Wasserstoff ist·28, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCI'3in der Z1 Chlor oder Brom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ö-Chlor-ljJ-Dimethyluracil in Lösung in Phosphoroxychlorid mit mindestens etwa 1 Moläquivalent Phosphorpenta«» Chlorid oder Phosphorpentabromid umsetzt.29· Verbindungen der Formel909832/UABm 58 -CH,in der Z1 Chlor oder Brom darstellt»FürChas. Pfizer & Co,Hechtsanwalt9 0 9 3 3 2 / U 4 5
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