DE1809013A1

DE1809013A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen sowie neue Heterocycloimidazole

Info

Publication number: DE1809013A1
Application number: DE19681809013
Authority: DE
Inventors: Goldman Irving Maurice
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1968-01-05
Filing date: 1968-11-15
Publication date: 1969-08-07
Also published as: US3637684A; CH528526A; GB1226575A; FR2000031B1; FR2000031A1

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER BEIl

ALFREDHO=PrSNES

DR. JUR. DIPL-CI-icM. H.-J. WOLFP

DR. JUR. HANS Ci-JK. BEIL

FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST

ADRONST«A55658

Unsere Nr. 15 2C4

Ghas. Pfizer & Co., Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen, sowie neue Heterocycloimidazole.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Her-/ stellung heterocyclischer Verbindungen sowie neue Heterocycloimidazole, die als Chemotherapeutica verwendbar sind.

Die Synthese organischer kondensierter Hingsysteme stellt dem Chemiker häufig zahlreiche Probleme, zu denen der Bedarf an schwer zugänglichem Ausgangsmaterial, die Notwendigkeit von Mehrstufenverfahren und niedrige Ausbeuten gehören. Die Schwierigkeiten nehmen mit der Kompli/eTziertheit der gewünschten Verbindung zu. So sind z.B. zahlreiche Methoden zur Synthese von Imidazolen bekannt, von denen sich jedoch mehrere zur Synthese von Imidazolen mit anneliertem Hing nicht eignen. Darüberhinaus eignen sich nur wenige der bekannten Verfahren zur Synthese von Imidazolen mit zwei ankondensierten Ringen*

Ziel vorliegender Erfindung ist daher die Bereitstellung günstiger Methoden zur Herstellung bestimmter komplexer Imida-5ole.tr, die mit leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien und Reagenzien arbeiten, ein Minimum an Verfahrensstufen benötigen und das gewünschte Produkt in guten Ausbeuten liefern»

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Bes t immte 1,3-Dime thyl-1,2,3 _f ^-te trahydrohe terocyclo (x, y~ f)purin-2,4-dione, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren synthetisiert werden können, zeigen überraschender Weise brauch« bare biologische und pharmakologische Wirkung,

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Imidazolen aus Verbindungen, die einen aktivierten 2H«l,2_t^-thiadiazinyl«l« oxidrest der Formel

enthalten. Der Entzug von Schwefelmonoxyd aus diesen Resten erfolgt überraschend leicht, und dabei wird der Thiadiazinylring zum gewünschten Imidazolsystem verengt·

Ein "aktivierter" Thiadiazinyl~l-oxyd-rest gemäß vorliegender Erfindung ist erhältlich durch Umsetzung eines N-Vinylamldin-rests der Formel

mit Thionylchlorid,

Ein "aktivierter" N-Vinylamidin-rest ist ein Rest, der bei Behandlung mit Thionylchlorid ein 2H-3._>2,4~^;Ehiadiazinyl-l-oxld bildet. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das 2H-l,2,4-Thiadiazinyl-l-oxid tatsächlich aus der N-Vinylamidin-verbindung ^ hergestellt.

Dieses Verfahren ist insbesondere dann von Vorteil, wenn der Vinyl- und Amidln-substituent des aktivierten N-Winylamidin. rests zusammen ein cyclisches System bilden, so daß man ein kon« densiertes polycyclisches Imidazol erhält. Gemäß einer bevor-

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zugten Ausführungsf_orm der Erfindung bilden die beiden Substituenten ein heteroaromatisches Hingsystem, und nach einer speziell bevorzugten Ausführungsform stellen die Substituenten ein Urazilsystem da. Damit gelangt man zur Herstellung von 1,3-Dimethyl-l,2,3,^-tetrahydroheterocyclo(x,y-b)-6H-pyrimido (**,5~e) (l_f2,l0thiadiazJii|*~2_f4,5-triaaen U) "^n<a- 1,3-Dimethyli,2,3,i*-tetrahydroheterocyclo(x,y~f )-purin«.2,^-dionen der For-.

mein

und

S^

in denen A eine solche Bedeutung hat, daß die Gruppierung

ein heteroaromatisches Ringsystem darstellt, z.B· einen 2-Pyri« dyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, ^-Pyrimidyl-, 2-(l,3,5-Triazinyl)-, 3-(1,2,^-Triazinyl)-, 5-(lf2,*f~Triazinyl>, 6-<1,2,^- Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isooxazolyl-, 2-(l,3,it-0xadiazolyl)-, 3-Furazanyl-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazo-IyI-, 2-(l,3_t4-Thiadiazolyl)-., 2-(l-Methyl)imidazolyl-, 2-Chinolyl-, l-Isochinolyl- oder ^-Chinazolylrest, X Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, einen Chlorformylrest, Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und X Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Caifoxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Chlorformylrest, Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlen-

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stoffatomen, Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Halogenmethylrest, eine Hydroxylgruppe, Hydroxymethyl, einen Dl-(niedrig~Alkyl).-aminomethylrest, l-4(Methylpiperazino). methyl-, l-(4-Methylpiperazino)«.formyl~oder l-(2,6-Dimethylpipö* ridino)~formylrest darstellen*

Die zur Ben»ennung der efcer polycyclischen Verbindungen I und II feenutzte Romenklatur stimmt mit der Nomenklatur der Chemical Abstracts überein. Ist beispielsweise das den N»Vinyl~ amidinrest enthaltende Aus gangs ma te rial l,3-Dim6thyl*»6«.(2«-pyri« dylamino)-.uracil, so werden die erhaltenen Hingsysteme wie folgt beziffert!

wobei die innenstehenden Zahlen und Buchstaben die Art der Annelierung und die außenstehenden Zahlen die Stellungen im endgül« tigen Ringsystem angegben. Die aus dem Pyridylaminouracil er*» haltenen Thiadiazin- und Purinprodukte sind 1,3-Dimethy 1-1,2,3,*<·« tetrahydro(1,2«b)-6H-pyrimida(4,5-e) (1,2,4)thiadiazine,4,5« trion und 1,3-Dimethy1«1,2,3,4-tetrahydropyrido(2,1-f)purin-2,4« dion·

Es wurde gefunden, daß die neuen Purine der Formel II die Enzym-Aktivität von 3',5^I-Nucleotid~phosphodiesterase inhibieren? daneben zeigen sie verschiedene pharmakologische Wirkungen und eignen sich daher als Ghemotherapeutica. Weiterhin stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese anderer S4» Verbindungen der obigen Klasse dar.

Bestimmte Heterocycloimidazole gemäß vorliegender Erfindung

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" ⁵ " 1?09013

oder deren Vorstufen sind empfindlich »uek auf eine Behandlung mit Thionylchlorid und können daher leichter hergestellt werden^ indem man einfach ein entsprechendes 1,3-Dimethyl-6-(substit.-amino)«uraeil mit einem Chlor- oder Bromsubstituenten in 5-Stel« lung erhitzt· Diese 5~Halogenuracile werden ihrerseits herge« stellt durch Behandlung von l,3-Dimethyl-6-chloruracil mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, und Kondensation des resultierenden l_t3-Dimethyl-5»6-dihalogenuracils mit dem entsprechenden Heterocyclischen Amin·

Gemäß vorliegender Erfindung wurde festgestellt, daß aus N-Vinylamidinen herstellbare 2H-l,2,^-Thiadiazinyl-l-oxide leicht dethionyliert werden können unter Bildung von Imidazolen nach folgenden >fchema:

Unter bestimmten Bedingungen wird das bei der Umsetzung mit Thionylchlorid erhaltene Material besser durch die tautomere Formel

wiedergegeben. In vorliegender Beschreibung wird jedoch generell die Sulfinamidformel verwendet. Da Dethionylierungen bisher nicht bekannt waren, war der Abzug von Schwefelmonoxyd gemäß dem vorliegenden Verfahren überraschen^·

Um festzustellen, ob ein bestimmtes 2H-1,2,4-Thiadiazinyl-

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l-oxid dethionylierbar ist, muß festgestellt werden, ob die Verbindung aktiviert ist, d.h. ob sie aus einem N-Vinylamidin herstellbar ist· Soweit man zu dieser ersten Umwandlung Thio-» nylchlorid verwendet, muß unter den für dieses Reagens üblichen Vorsichtsmaßnahmen gearbeitet werden, beispielsweise unter Verwendung eines wasserfreien Systems und gegebenenfalls eines Chlorwasserstoff-fängers wie z_#B_e pulverigem cirfcöHffE· Die Umsetzung sollte in flüssigem Reaktionsmedium erfolgen, gewöhnlich in einer dem Lösungsmittel entsprechenden Menge Thionylchlorid, Man kann auch mit reaktionsinerten organischen Lösungsmitteln wie Chloroform, Methylenchlorid und Äther arbeiten, wobei sich in diesem Fall zur Erzielung bester Ergeb-P nisse die Verwendung von mindestens 1 Moläquivalent Thionylchlorid empfiehlt. Enthält das Ausgangsmaterial eine weitere, gegenüber Thionylchlorid reaktionsfähige Stelle, so können zur Erzielung maximaler Ausbeuten weitere Mengen an Thionylchlorid erforderlich sein. Ein durch obige Umsetzung erhaltenes 2H-l,2,4-Thiadiazinyl-l-oxid ist im Sinne vorliegender Erfindung aktiviert und liefert bei der Dethlonylierung ein Imidazol·

Je nach der relativen Beständigkeit des jeweiligen 2H-1,2,4·« Thiadiazinyl-1-oxids wird nach der Reaktion mit Thionylchlorid das Thiadiaziny1-1«oxid oder das Imidazol isoliert. Wünscht man, daaf relativ unbeständige Thiadiaziny1-1-oxid zu isolieren, k so kann man die Umsetzung mit Thionylchlorid bei so niedrigen Temperaturen ausführen, daß eine leichte Dethionylierung vermieden wird.

Gewöhnlich jedoch wird man so direkt wie möglich vom Aus« gangsmaterial N-Vinylamidin zum Imidazol gelangen wollen, wobei man das 2H-I,2,^-Thiadiazinyl-1-oxid nur falls erforderlich isoliert. Die Bildung des Imidazols aus dem N-Vinylamidin kann in einer oder mehreren Stufen vorgenommen werden, je nach den Reaktionsbedingungen und der relativen Be%ändigkeit des als Zwischenprodukt auftretenden 2H-1,2,^-Thiadiazinyl-X-oxids¹« Arbeitet man z.B. in einer einem Lösungsmittel entsprechenden Menge Thionylchlorid, so erhält man beim Kochen bestimmter N-Vinylamidine am Rückfluß während 5 Minuten die direkte Umwand»

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lung zum gewünschten Imidazo!.· Andere N-V'inylamidine werden unter solchen Bedingungen zum Thiadiazinyl-zwischenprodukt um« gewandelt, das dann zur Dethionylierung auf Temperaturen von bis zu 300⁰C erhitzt werden muß. Andere N-Viny!amidine können in das Thiadiazinyl-Zwischenprodukt umgewandelt werden, indem man sie bei Raumtemperatur in Thionylchlorid löst, oder direkt in das Imidazol überführt werden durch Kochen in Thionylchlorid am Rückfluß·

Anschließend an eine Isolierung können die 2H~l,2,WEhiadiazinyl-1-oxide in Imidazolejuberführt werden unter so verschiedenen Bedingungen, wie z.B. 5 bis 90-minütige*} Kochen in Thionylchlorid am Rückfluß, Erhitzen auf 150⁰G bei 0,05 mm Hg, oder 10-minütigej? Erhitzen auf 30O⁰C bei Normaldruck. ;

Die geeigneten Reaktionsbedingungen müssen dementsprechend · für jedes einzelne Ausgangsmaterial bestimmt werden, was durch einfache Vorversuche erfolgen kann· Zur Bestimmung, ob das Produkt der Umsetzung mit Thionylchlorid das Thiadiazinyl-1-oxid ist, oder ob Dethionylierung unter Bildung des Imidazole erfolgte, stehen zahlreiche Standard-Labormethoden zur Verfügung, z.B_e spektrophotometrische Methoden, Elementaranalyse und Molekulargewichtsbestimmung· Vor einer solchen Bestimmung muß das Reaktionsprodukt selbstverständlich gut gereinigt werden, damit die Ergebnisse nicht durch die Anwesenheit von restlichem Thionylchlorid verfälscht werden· Erhält man das Thiadiaziny1-1-oxid als Reaktionsprodukt, so waren die Reaktionsbedingungen zur Imidazolbildung nicht ausreichend, und zu dieser Reaktion müs- i sen daher höhere Reaktionstemperaturen, längere Reaktionszeit ten oder niedrigere Drucke angewendet werden. S011 die Reaktion bei der Stufe des Thiadiazinyl-1-oxids gestoppt werden, so verfährt man selbstverständlich in umgekehrter Richtung·

Entsprechend den obigen Betrachtungen kann man also unter Anwendung der folgenden Verfahren arbeiten, wobei die jeweiligen Reaktionsbedingungen von der Löslichkeit, Reaktivität und Stabilität des N-Vinylamidins und des Thiadiazinyl-1-oxids abhängen: (A) Das Substrat N-Vinylamidin wird in überschüssigem

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Thionylchlorid gelöst und die Lösung wird am Rückfluß gekocht, dann wird das Imidazolprodukt isoliert} (B) das Ausgangsmaterial wird in überschüssigem Thionylchlorid gelöst und die Lösung wird in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z,B» feinteiligem Natrium- oder Kaliumcarbonat am Rückfluß gekocht, worauf das Imidazol isoliert wird} (C) das Ausgangsmaterial wird in über*» schüssigem kaltem Thionylchlorid gelöst, und nach kurzer Zeit bei mäßiger Temperatur wird das Lösungsmittel entfernt und das isolierte 2H-l,2,^-Thiadiazinyl-l-oxid wird thermisch, gegebe«, nenfalls bei vermindertem Druck, in das Imidazolprodukt über·, führt} (D) Verfahren wie unter A-C beschrieben, wobei nur 1 MoI-äquivalent Thionylchlorid, zusammen mit einem inerten Lösungs-P mittel verwendet wird« .

In jedem Fall, sowohl bei der Herstellung der Imidazole wie auch der Thiadiazinyl-1-oxide kann das Produkt nach Stan« dardverfahren leicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden^ Beispielsweise kann.das Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden, worauf das Produkt vom Rückstand durch Destillation, Um*, kristallisieren, Extraktion, Chromatographieren, Sublimieren oder eine Kombination dieser Maßnahmen getrennt

Das Kriterium bei der Bestimmung, ob ein bestimmtes Imidazol erfindungsgemäß herstellbar ist, besteht darin, daß das entsprechende N-Vinylamidin mit Thionylchlorid das 2H-1,3,4-™ Thiadiazinyl-1-oxid ergeben muß. Für den Fachmann ist klar, daß verschiedene Faktoren zum Grad der Aktivierung eines bestimmten N-Vinylamidins oder Thiadiazinyl-1-oxids beitragen·

Von primärer Bedeutung für die Aktivierung dieser Reste ist die Forderung, daß das die beiden Teile des N-Vinylamidinrests überbrückende Stickstoffatom ein Wasserstoffatom und das ß-Vinyl-kohlenstoffatom einen als Kation abspaltbaren Substituenten aufweist} Wasserstoff wird hier bevorzugt, doch können in bestimmten Fällen auch Chlor, Brom oder dgl. geeignet sein® Die obigen Forderungen erfüllende Substituenten sind für den Verlauf der Umsetzung notwendig, und falls einer fehlt, so kann

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das Substrat nicht zum Imidazol umgewandelt werden« Der Substituent am ß-Vinyl-kohlenstoffatom liegt vorzugsweise in eis« Stellung, bezogen auf das "überbrückende¹¹ Stickstoffatom vor. Mit dem Substituenten in dieser Konfirmation ist die sterische Hinderung beim Ringschluß am kleinsten.

Die vier anderen freien Stellungen des N-Vinylamidins können an zählreiche Gruppen gebunden sein, die den Hest aktivieren, wobei der Grad der Aktivierung von verschiedenen Paktoren abhängt. Damit ein N-Vinylamidin in ein 2H-1,2,4--Thiadiazinyl-1-oxid überführbar ist, ist es erforderlich, daß der an einer Doppelbindung stehende Stickstoff und die ß-Vinylkohlenstoffatome des N-Yinylamidinrests entsprechend reaktionsfähig sind. Die Umsetzung erfolgt durch elektrophilen Angriff an diesen bei«, den Stellungen, wobei vermutlich anfänglich ein instabiles N-fchlorsulfinamid als Zwischenprodukt gebildet wird. Die Substituenten dürfen daher die Elektronendichte in diesen Stellungen durch induktive oder conjugierende Effekte nicht übermäßig vermindern. Auch sollten die Substituenten keine sterische Hinderung hervorruf en oder selbst mit dem Thionylchlorid reagieren. Die Substituenten des N-Vinylamidins sollen daher nicht stark/ elektronenanziehend und unter den Eeaktionsbedingungen gegenüber Thionylchlorid inert sein.

Die genannten Paktoren sind für den Fachmann selbstverständlich und sollen nur als Hinweise auf aktivierte N-Vinylamidin- und 2H-l,2,^-Thiadiazinyl-l-oxidreste dienen, jedoch nicht als die Aktivierung definierend betrachtet werden. Sofern sie zur Leichtigkeit der Umwandlung des erstgenannten in den letzt», genannten Rest beitragen, sind sie relevant. Der Umfang des vor*· liegenden Verfahrens wird jedoch nicht durch die genannten Paktoren begrenzt, sondern nur durch die Tatsache, daß Umwandlung des N-Vinylamidins in das Thiadiazinyl-1-oxid erfolgt·

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver«· fahrens stellt die Umwandlung von Verbindungen, die aktivierte Reste der Formeln

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~ 10 -

und

H
enthalten, in Imidazole dafj in obigen Formeln bedeutet A einen

solchen Rest, der aus der Gruppierung τί"Ν ein heteroaromati-

Il /

sches Ringsystem macht, z.B. einö?2-Pyridyl-, 2«Pyrazinyl-, 2«. Pyrimidyl«, ^-Pyrimidyl-, 2-(l,3,5-Triazinyl)-, 3~(1,2,4-Triazinyl)-, 5-(l,2,4~Triazlnyl)~, 6-(l,2,4«Triazinyl)-, 3«Pyridazinyl-, 2-0xazolyl«, 3-Isoxazolyl~, 2-(l,3,^-0xadiazolyl)«_i 3-Purazanyl-, 2«Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2«(l,3,*MPhia6..^« zolyl)-, 2«(l-Methyl)-imidazolyl«, 2-Chinolyl-, l-Isochinolyl« oder ^-Chinazolylrest. Die resultierenden Imidazole mit einem in l,2«->Stellung ankondensierten aromatischen Ring werden unter den vorstehend diskutierten Reaktionsbedingungen leicht ge™ bildet.

Speziell bevorzugt wird die Umwandlung von Verbindungen der Formeln

und

R¹ H

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in denen A die obige Bedeutung besitzt und R und R¹ Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellen. Sind R und R¹ beide Methylgruppen, so erhält man neue I₉3-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroheterocyclo(χ,y-f)purin-2,*J~dione, die überraschende Eigenschaften aufweisen.

Die direkte Herstellung derartiger Heterocyclopurin·- oder Heterocycloxanthin«.derivate erfolgt derart, daß man Aminouracile der Formel
O

in der A die obige Bedeutung besitzt und X¹ Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, die Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, unter entsprechenden Bedingungen mit Thionylchlorid umsetzt, wobei man die oben genannten substituierten 2H-l,2,4-Thiadiazinyl-l-oxide der Formel I erhält. Auf diese Weise werden Imidazole der Formel II, worin Y * X ist,* direkt gebildet. Verbindungen der Formel II, in denen Ϊ von X verschieden ist, werden zweckmäßig aus anderen Verbindungen der Formel Il hergestellt, die direkt nach obigea Verfahren erhalten werden, wobei der Austausch von Y nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden der organischen Chemie erfolgt. Beispielsweise kann man Y in Form einer Methylgruppe in einen Brommethylrest umwandeln durch Behand-

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lung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Peroxid und* Belichtung, und die Brommethylverbindung kann ihrerseits in zahl«« reiche andere Verbindungen überführt werden. Der Methyl« und Brommethylrest stellt daher eine bevorzugte Ausführungsform von Y in Verbindungen der Formel Il dar, wobei X und X' in Form von Methylgruppen bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formeln I und III sind.

Weitere bevorzugte Verbindungen der'Formel II sind sol« ehe, in denen # Y Wasserstoff ist und A ein solcher Rest, daß die Gruppierung BI—>. einen 2-Pyridyl- oder 2-Pyrimidylrest

If' A

ergibt· Speziell bevorzugte Verbindungen sind somit 1,3,8«, Trimethyl«!,2,3,4-tetrahydropyrido(2,1«f)purin-2, 4«dion

(| A m 2«Pyridyl, Y * 8-Methylj l,3~Dimethyl-8-brommethyl-^{Q N}

l,2,3,4-tetrahydropyrido(2,l-f )purin-2,4-dion (|| A * 2-Pyri-

dyl und Y « 8«Brommethylj l,3«Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro« pyrimido«(2,l-f )purin-2,^-dion ?"

A * 2-Pyrimidyl, Y - Was-

k serstoffi und l,3»8-Trimethyl«l,2,3,4-tetrahydropyrimido(2,l~f) purln~2,4-dion N-v

(IA* 2-Pyrimidyl, Y - 8-Methyl.) Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und III sind dementsprechend solche, aus denen obige Purine herstellbar sind, nämlich 1,3-Dimethyl-6-(2-(4-methyl)pyridylamino)uräcil und 1,3,9-Trimethy1-1,2,3,4-tetrahydropyrido(1,2-b)-6H-pyrimido-(4,5-e)(1,2 _y4) thiadiazin-2,4,5-trionj l,3*Diniethyl-6-(2-pyrimidylamino)ura« eil und l,3-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido(l,2-b)#H-pyri*mido(4,5-e)(l,2,4)thiadiazin-2,4,5-trionj und 1,3-Dimethyl-6-(2-(4-methylJpyrimidylamino)uracil und 1,3,9-Trimethyl-l,2,3, 4-tetrahydropyrimido(1,2-b)-6H-pyrimido(4,5-e)(1,2,4)thiadia-

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zin-2,4,5-triqn.

Es wurde festgestellt, daß Verbindungen der Formel

und die entsprechenden Sulfoxide gelegentlich als Nebenprodukte des Verfahrens gebildet werden, wobei das Thionylchlorid dazu dient, ein Gleichgewicht zwischen der Sulfid- und SuI-foxidform des diraeren Materials herzustellen. Diese Nebenprodukte werden gewöhnlich durch weitere Behandlung mit Thionyl« Chlorid unter den Standardreaktionsbedingungen, oder durch Pyrolyse in einer gesonderten Verfahrensstufe unter gleichzeitiger Bildung von einem Mol des Ausgangsmaterials in die gewünschten Imidazole überführt· Sie können ferner unabhängig auf verschiedenen, dem Fachmann bekannten Wegen synthetic siert werden.

Als besonders wirksam erwies sich ein weiteres Verfahren zur Synthese von l,3-Dimethyl-l,2,3_>^-tetrahydroheterocyclo (x,y-f)purin-2,4-dionehdann, wenn das kondensierte heterocyclische Hingsystem gegenüber Thionylchlorid empfindlich ist, so daß die obige Behandlung mit Thionylchlorid weniger infrage kommt. Bei diesem Verfahren werden 5,6-Dichlor-l,3-dimethyluracil oder 5-Brom-6-chlor-l,3-dimethyluracil in Verbindungen der Formel

Ö Q 9 8 3 2 / U

III«
überführt,

in der A und X¹ die im Anschluß an Formel III gegebene Be* deutung besitzen und Z Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor darstellt. Die Verbindungen der Formel III« können isoliert oder direkt in die entsprechende Verbindung der Formel II überführt werden·

Es wurde gefunden, daß 5»6-Dichlor-l,3-dimethyluracil durch Behandlung von 6-Chlor-l,3«dimethyluracil mit Phos« phorpentachlorid in Phosphoroxidchloridlösung erhalten wer« den kann. Vorzugsweise wendet man mindestens etwa 1 Mo!äquivalent Phosphorpentachlorid an, insbesondere einen 0,5 - 1,0-molaren Überschuß, Man kann auch mit weniger als ein Moläquivalent arbeiten, erhält jedoch dann eine geringere Ausbeute. Das Reagens sollte in gesteuerter Weise währeä der Reaktionsdauer zugegeben werden. Die Reaktionszeit Ist nicht kritisch, doch wurden Reaktionszeiten von etwa k Stunden bei der Rück· flußtemperatur des Phosphoroxychlorids als geeignet befunden« Niedrigere Reaktionstemperatüren erfordern selbstverständlich entsprechend längere Reaktionszeiten. Die Dichlor-Verbindung wird leicht in üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands. Überraschenderweise wird tatsächlich keine Perchlor-Verbindung unter obigen Bedingungen gebildet, und die Ausbeute an der Diohlorverbindung ist unerwarteter Weise höher als bei Verwendung von Thionylchlorid oder Chlor als Chlorierungsmit- , tel. Bei Verwendung von Phosphorpentabromid anstelle des Phosphorpentaohlorids erhält man im gleichen Verfahren das 5-Brom-

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Durch Erhitzen der beiden obigen 5-Halogen-6-chlor-l,3~ dimethyluracile mit einem heterocyclischen Amin der Formel

in der A und X¹ die obige Bedeutung besitzen, wird das gewünschte Imidazol erhalten. Das Zwischenprodukt der Formel III¹ kann isoliert werden, indem man ein Alkalimetallsalz, ζ·Β· das Natrium- oder Kaliumsalz des Amins verwendet und die Kondensationereaktion, vorzugsweise in eine,_ti inerten Lösungsmittel wie z«B· Dimethylsulfoxid, bei mäßxgen Temperaturen durchführt· Auf diese Weise kann das Zwischenprodukt nach Standard-Methoden isoliert und dann durch Erhitzen in das gewünschte Imidazol überführt werden·

Man kann auch die beiden Substrate zusammen erhitzen unter direkter Bildung des gewünschten Imidazole, Bei diesem direkten Verfahren wie auch bei dem unter Isolierung des ZwI*. schenprodukts der Formel III¹ erfolgenden Verfahren muß eine genügend hohe Temperatur angewandt werden, die die Eliminierung des 5-Halogensubstituenten bewirkt· Bei Durchführung der Reaktion in einer Stufe muß die Temperatur so hoch sein, daß 2 Moläquivalente Halogenwasserstoff entfernt werden, während beim Erhitzen des Zwischenprodukts III* nur 1 Moläquivalent Halogenwasserstoff gebildet wird. Temperaturen von etwa 250⁰C erwiesen sich als geeignet, und das Erhitzen kann in einem entsprechenden hochsiedenden Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen· Bereits 5-minütiges Erhitzen auf 250⁰C erwies sich als zweckmäßig, jedoch ist die Dauer der Erhitzung nicht entscheidend·

Die Kondensation zwischen Amin und üracil erfolgt selek-

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ORIGINALfNSPECTED

tiv, wobei stets das 6-ständige Chloratom und nicht das 5-Chlor« oder 5-Bromatom eliminiert wird·

Die neuen 1,3-Dimethyl*l,2_f3,4-tetrahydroheterocyclo ( x,y-f )purin*2,^-dione gemäß vorliegender Erfindung Inhi«. bieren die Wirksamkeit des Enzyms 3',5 '-Nucleotid-phosphodiesterase, das die Umwandlung von Adenosinw3»5'»-niono·· phosphat (cyclisches 3',5'-AMP) in Adenosin-5'«monophosphat (5««AMP) katalysiert· Die Verbindungen können daher mit Vor« teil angewandt werden in Systemen mit Phosphfidiesteraseaktl«· vität, in denen die Aufrechterhaltung einer hohen Konzentrat tion an cyclischem 3',5'-AMP erwünscht ist· Die Verbindungen

fc sind so wirksame Inhibitoren, daß sie bereits in IQ""-' «molarer Konzentration und darunter wirksam sind· Die Fähigkeit . zur Inhibierung der Enzymaktivität ist bedeutsam, da bekannt* lieh zahlreiche Gewebe eine ^^'-Nucleotid-phosphodiesterase-Aktivität zeigen und das cyclische 3«,5'-AMP ein wichtiger Regulator verschiedener Vorgänge in Zellen und Geweben, s.B» bei der Entspannung der glatten Muskulatur, der Lipolyse und Glycogenolyse, ist· Es ist bekannt, daß zahlreiche be«* kannte Chemotherapeutics wie z«B» Gaff ein, Theophyllin, Papa·» verin, Diazoxid und Thyroxin die Phosphodiesterase inhibieren und dabei den Spiegel an cyclischem 3',5'-AMP beeinträch« tigen, undjdaß ihre spezielle Pharmakologieehe Wirkung in Zusammenhang steht mit dem speziellen Gewebe, in welchem sie

ψ das Enzym inhibieren; sie erzeugen die gleiche pharmakolo« gische Wirkung wie das cyclische 3',5 '«AMP in einem bestimmten Gewebe· In gleicher Weise ist die pharmakologisehe Wirkund der erfindungsgemäßen Verbindungen abhängig vom speziellen Gewebe, in welchem sie das Enzym inhibieren· Pur die glatte Muskulatur spezifische Inhibitoren entspannen sonuiit die glatte Muskulatur, und solche Verbindungen, die spezifisch auf das Bronchialgewebe wirken sind Bron&dilatoren, während cardiovasculär-spezifische Verbindungen Hypotensiva darstellen*

Die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Inhibierung der

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Phosphodiesterase ist nicht auf die chemotherapeutische An* Wendung beschränkt, sondern läßt sich auch auf verschiedene biologische Systeme in vitro anwenden* Will man z#B· die Charakteristlka und Eigenschaften bestimmter, von der Phosphodiesterase verschiedener Enzymsysteme bestimmen, so ist die Beobachtung und Meßung verschieden®? Effekte ohne vorangehende Inhibierung der Phosphodiesteraseaktivitat häufig unmöglich. Beispielsweise wurde von J,H. Turtle und D« M, Kipnis, Biochemical and Biophysical Research Communications 28. 797 (1967) zur Erkennung bestimmter Eigenschaften des Adenylcyclasesystems ein Phosphodiesterase-Inhibitor verwendet· Nur zwei Substanzen waren jedoch in diesem Fall brauchbar, nämlich die Xanthine Theophyllin und Caffein. Beim Arbeiten mit diesen beiden Verbindungen treten jedoch wesentliche Nachteile auf, die insbesondere auf ihre Wirksamkeit und Lösungseigenschaften zurückgehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Pormelll sind mindestens ebenso wirksame Phosphodiesterase-Inhibitoren, und durch die verschiedenartigen Ringsysteme und Substituenten kann die löslichkeit, Gewebepermeabilität und Spezifität variiert werden· Die Verbindungen erlauben daher mehr Möglichkeiten bei der Wahl der Versuchsbedingungen und Verfahren.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der Phosphodiesterase erlaubt auch die Anwendung zur Erhöhung der Wasserpermeabilität und des Kationtransports bestimmter, aus tierischen Quellen stammender Membrane«

Will man ferner das cyclische 3·,5'-AMP aus biologischen Quellen herstellen, so erlauben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Erhöhung der Menge an isolierbarem. Material, Mit Theophyllin kann der Spiegel an cyclischen 3' ,5'-AMP in bestimmten Medien um 150OJi gesteigert werdenj die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen ist von derselben Größenordnung·

Aus diagnostischen Gründen ist die Bestimmung des Spie« gels an cyclischen! 3',5'-AMP in tierischen Geweben häufig

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hilfreich. Falls bei solchen Bestimmungen ein Inhibitor der 3«,5'-Nucleotid.phosphodiesterase benötigt wird, so sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Vorteil einsetzbar.

Die Verbindungen der Formel II erwiesen sich ferner als diujfcretisch wirksam..Eine Anzahl dieser Verbindungen bewirkt, nicht nur eine erhöhte Urinausscheidung, sondern bewirkt auch eine günstigere Verteilung der ausgeschiedenen Elektrolyten mit verminderter Kaliurese. Dieser Effekt ist besonders wert·· voll, da bekanntlich mit vielen Diuretica eine Verarmung an Kalium eintritt, bekannt als Hypokalämie»

Es zeigte sich ferner, daß verschiedene der Verbindungen der Formel II entzündungshemmende sind, und Erleichterung bei Schwellungen und Entzündungen bringen, die symptomatisch für Rheumatismus und Arthritis und dgl. sind«

Bestimmte Verbindungen der Formel II erwiesen sich ferner wirksam gegen Kokken.

Ferner zeigten eine Ja^nI Verbindungen der Formel I und III die gleiche Aktivität wie die Verbindungen der Formel II.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Chemotherapeutica erfolgt die Verabreichung nach Standard-Verfahren, wobei die Art der Verabreichung von der beabsichtigten Be· handlung abhängt. Im allgemeinen werden die Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen Trägern verabreicht, deren Art vom Weg der Verabreichung abhängt. Beispielsweise können die Verbindungen mit verschiedenen pharmazeutisch zulässigen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen oder lösungen, Injektionslösungen, Elixieren, Sirups und dgl. vorliegen. Zu den Trägern gehören feste Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Orale Präparate werden zweckmäßig gesüßt und aromatisiert.

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Der jeweilige Träger und das Verhältnis von Wirkstoff zu Träger Bind abhängig von der Löslichkeit und der chemischen Struktur der therapeutischen Verbindung, der Art der Verabreichung und den Anforderungen der pharmazeutischen Praxis · Wer«· i den die Verbindungen beispielsweise in Form von Tabletten oral \ verabreicht, so kann man Verdünnungsmittel wie Lactose, Natriumzitrat, Kalciuiacarbonat oder Dikalclumphosphat verwenden. * Verschiedene Sprengmittel wie Stärke, Alginsäure«, und korn- ' plexe Silikate können zusammen mit Gleitmitteln wie Magnesiums tearat, latriumlaurylsulfat und Talg ebenfalls bei der Herstellung von Tabletten zugesetzt werden. Bei der oralen Verabreichung in Kapseln stellen Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglycole die bevorzugten Träger da. Bei der Herste 1- i lung wässriger Suspensionen zur oralen Verabreichung können ₍ Emulgier- und Suspendlermittel zugesetzt werden· Verdünnungsmittel wie Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und dem;Gemische sowie änderet? Stoffe können ebenfalls verwendet werden*

Zur pareateralen Verabreichung und zum Inhalieren können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäflen Verbin- j düngen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglycollösungen verwendet werden, ferner sterile wässrige Lösungen der nachstehend beschriebenen löslichen Salze. Diese Lösungen eignen sich insbesondere zur intramuskulären und subcutanen Injektion. Die wässrigen Lösungen, einschließlich der Lösungen löslicher Salze in reinem destillierte« Wasser eignen sich ferner zur intravenösen Injektion, vorausgesetzt, : daß der pH-Wert entsprechend eingestellt ist· Diese Lösungen müssen gegebenenfalls gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel muß durch Kochsalz oder Glukose isotonisch gemacht sein«

Die Verbindungen können ferner mittels Inhalatoren oder dgl. verabreicht werden, unter Verwendung von Spraye aus 1-JiIgen Losungen«

Der Wirkstoff muß in solcher Menge vorliegen, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Selbstverständlich können meh-

809832/U45

ORiGiNAL INSPECTED

rere Dosierungseinheiten zu gleicher Zeit eingenommen werden. Obgleich auch Zusammensetzungen mit weniger als 0,005 Gew.-% an Wirkstoff in gewissen Fällen verwendet werden können,wird vorzugsweise mit Zusammensetzungen mit nicht weniger als 0,005 Gew.-% Wirkstoff gearbeitet. Die Aktivität steigt mit der Konzentration des Wirkstoffs. Die Gemische können 10, 50, 75$ 95 oder noch mehr % an Wirkstoff enthalten.

Die Dosierung wird vom Arzt festgelegt} sie hängt ab vom Alter, Gewicht und der Reaktion des Patienten sowie der Art und dem Ausmaß der Symptome und den pharmokologischen Eigen·, schäften des speziell zu verabreichenden Mittels. Im allge·» ^ meinen wird mit kleinen Dosen begonnen, und dann bis zu einer optimalen Dosis gesteigert. Häufig wird festgestellt, daß bei oraler Verabreichung größere Mengen an Wirkstoff erforderlich sind als bei parenteraler Verabreichung. Im allgemeinen ist eine Dosis von etwa 0,02 bis etwa 200 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, in einer einzigen Dosis oder auf mehrere Dosen verteilt, wirksam. Selbstverständlich können Fälle vorliegen, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind«

Auf Grund der verschiedenen heterocyclischen Ringe und Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen können bestimmte Verbindungen Salze mit Base*¹, Säureadditionssalze oder beides bilden. Zur Salzbildung befähigte Verbindungen wer- W den zweckmäßig in Form pharmazeutisch zulässiger Salze verabreicht. Unter "pharmazeut-isch zulässigen Salzen" werden Salze verstanden, die nicht stärker toxisch sind als die freie Verbindung. Verbindungen, die Salze mit Basen bilden, können beispielsweise in Form der Natrium-, Kalcium- oder Magnesiumsalze y verabreicht werden. Zu den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen gehören die Salze von Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure wie auch von organischen Säuren wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Glucönsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure, Arylsulfonsäuren, z.B^'p-Toluolsulfonsäure und dgl. .

ÖÖ9832/1U5 ·

Die pharmazeutisch nicht zulässigen Salze, die in den Therapie nicht gebraucht werden können, sind wertvoll bei der Isolierung und Heinigung der neuen Verbindungen. Ferner kann man daraus therapeutisch wertvolle und pharmazeutisch zulässige Salze herstellen. Zu diesen Salzen gehören die mit Fluorwasserstoff und Perchlorsäuren gebildeten Salze» Die Hydrofluoride eignen sich insbesondere zur Herstellung pharmazeutisch zulässiger Salze. Die Hydrochloride können beispielsweise hergestellt werden durch Lösen des Hydrofluorids in Salzsäure und Kristallisation des Hydrochlorids daraus*

Beispiel 1

1«3-Dimethyl-6-(2-pyridylamino)-uracil

9,4· g 2-Aminopyridin (0,1 Mol) wurden in 5 0 ml Dime.· thylsulfoxid gelöst, und dazu wurde in Por't ionen unter Rühren und Ausschluß von Luft Natriumhydrid (4,53 g 53^-iges NaH in Mineralöl, 0,1 Mol) im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Um die Bildung des Natriumsalzes des 2-Aminopyridine zu beenden, wurde noch 10 Minuten lang gerührt. Dann wurden 8,70 g 1,3-Dimethyl-6-chloruracil (0,05 Mol) in Portionen unter Rühren und Kühlung bei 30 bis JJO⁰C zugegeben. Die stark exotherme Reaktion folgte sofort. Nachdem noch 10 Minuten lang gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in das Vierfache seines Volumens an Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert, um das Mineralöl zu entfernen. Die Lösung wurde dann mit über«, schüssiger Essigsäure neutralisiert und das Produkt kristallisierte aus. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-hexan erhielt man 7,5 g (65#) des erwünschten Produkts vom Schmelzpunkt 232,5 - 235,5°C.

Anal. Ber. für C₁₁H₁₂V₂J ^Ci ^⁶»⁸?! H: 5,21J Ni 24,13. Gef.i Ci 56,91j H: 5»0O| Nj 24,08.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Amins anstelle von 2-Aminopyridin die folgenden l,3-Din»ethyl-6-aminouracile hergestellt;

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C*

Ber.

C H

51,49 4,75 Anal.

Oe f.

H N

2-Pyrimidyl 220-221
2-Pyrazinyl 246(Zers.)
2-(5-Methyl-l,3,4·.

thiadiazolyl) 239-2^0,5 ^2,69 ^,38 3-(6-Methoxypy- 50,18 ^,98

ridazinyl) 2^0,5-2^1,5
2~(4~Methylpyri- 58,52 5,73

dyl) 249,5-251,5
2-(5-Methylpy-

ridi/1) 224-225,5 58,52 5,73 2-(3-Methylpy-

ridyl) 184,5-186 58,52 5,73 30,03 51,38 4,58 29,49 30,03 51,50 5,03 29,86 27,67 43,12 4,38 26,91 26,61 50,45 5,20 26,60 22,75 58,61 5,62 22,69

22,75 58,67 5,81 22,73 22,75 58,57 5,80 22,41

Beispiel 3

Nach dem ¥e2¹fahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Amins anstelle von 2-Arainopyridin folgende Verbindungen hergestellt:

909832/U45

¹ J

4-Pyrimidyl 2-Pyrimidyl 3-(1,2,4-Tr iazinyl) 2-Pyrazinyl 5-Tetrazolyl 5-(l,2,4-Triazolyl) 2-Pyridinyl 2-(l,3,5-Triazinyl) 6-(l,2,4-Triazinyl) 2-Oxazolyl 2-(1,3,4-Oxadiazoly1) 3«Furazanyl 3-Isothiazolyl 2-Imidazolyl 2-Chinolyl 1-Isochinolyl 4-Chinazolyl

2,6-Dimethyl

4-Methyl Wasserstoff 3-Carboxyl 1-Methyl 1-Carboxymethyl 5-Carboxyl Wasserstoff 3-Methyl 4-Isopropyl Wasserstoff Wasserstoff # 5-MethyI 1-Methyl Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

Beispiel 3-A

1.3-Dimethy1-6-(2-thiazoly!amino)-uracll

30 g l,3-Dlaiethyl-6-.chloruracil (0,172 MOl) und 14,9 g 2«. Aminothiazol (0,l?2 Mol) wurden in 400 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wurde gerührt und im Verlauf von 30 Minuten wurde Natriumhydrid (15,96 g 53^-iges NaH in Mineralöl, 0,3^4 Mol) zugegeben. Dann wurde noch weitere 10 Minuten lang gerührt, danach wurde das Gemisch in das Vierfache Volumen Eiswasser gegossen. Dann wurde mit Hexan extrahiert, um das Mineralöl zu entfernen. Die Lösung wurde darauf mit Essigsäure neutralisiert und das Produkt kristallisierte aus. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 17,6 g (kZ%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 2l6-217°C. Anal. Ber. für C₉H₁₀N^O₂S: C: 45,38} H: 4,23; Ni 23,52. Gef.: C: 45,36} H: 4,09? N: 23,54.

9 0 9 8 3 2 /.144 5

Beispiel 3-B .

Nach dem Verfahren des Beispiels 3-A wurden unter Ver* Wendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Amins anstelle von 2-Aminothiazol folgende Verbindungen hergestellt.

N-N,

3-Isoxazolyl
2-(l,3,*J~Thiadiazolyl)

Beispiel 4·

5«Carbäthoxy

5-Brom 5-Chlor

1.3-Dimethyl-5.6~dichloruraoil

100 g l,3-Dimethyl-6-Chloruracil (0,58 Mol) in 1500 ml Phosphoroxychlorid wurden am Rückfluß gekocht. Dann wurden 330 g Phosphorpentachlorid (1,58 Mol) auf folgende Weise zugegeben? 180 g während der ersten Stunde, je 50 g während der nächsten drei Stunden. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, vom überschüssigen Phosphorpentachlorid abfiltriert und dann im Vakuum eingedampft· Der Rückstand wurde mit 1200 ml Chloroform eine Stunde lang verrieben und filtriert, um rest« liches Phosphorpentachlorid zu entfernen. Das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, um Phos.phoroxy chlor id und Phosphorpentachlorid zu entfernen. Dann wurde aus 1100 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 80 g (66%) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 153y5-15ⁱ+,5^OC erhielt.

Anal* Ber. für: C₆H₆N₂O₂Cl₂? C; 3^0$ H? 3,08? Ni 13,31? ClS 33,9.

9 0 9 8 32/14 A 5

Gef.: C: 34,6Oj H: 2,78; N: 13,0Oj Cl: 33,12.

Beispiel 5b
l^-Dimethyl-S-brom-o-chloiruracil

Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt unter Verwendung 4 einer äquivalenten Menge Phosphorpentabromid, wobei man ebenfalls die gewünschte Titelverbindung erhält*

Beispiel 6

1.3-Dimethy1~5-QhIOr-O-(2-pyrimidylamlno)-uracil

9,5 g 2-Aminopyrimidin (0,1 Mol) wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und zu der Lösung wurde in Portionen unter Rühren und Ausschluß von Luft im Verlauf von 20 Minuten Natriumhydrid (4,53 g 53^-iges NaH in Mineralöl, 0,1 Mol) zugegeben. Um die Bildung des Natriumsalzes des 2-Arainopyrimidins vollständig durch-zuführen, wurde noch 10 Minuten lang gerührt. Dann wurden 11 g des nach Beispiel 4 hergestellten i,3-Dimethyl-5,6-Dichloruracils(0,05 Mol) portionsweise unter Rühren und Kühlen bei 30 bis 40° C zugesetzt. Die stark exotherme Umsetzung erfolgte sofort. Es wurde noch 10 Minuten lang gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch in ein vierfaches Volumen Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert, um das Mineralöl zu entfernen. Danach wurde die Lösung mit einem Überschuß an Essigsäure neutralisiert und das Produkt kristallisierte aus. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan erhielt man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 207-209,5⁰C

Anal. Ber. für: C₁₀H₁₀N₅O₂Cl: C: 44,94; H: 3,755 N: 26,22. Gef.: C: 44,78j H: 3,54; N: 26,17.

Beispiel 7

1.3-Dimethy1-5-ChIOr-O-(2-(5-methyl-1.3.4-thiadiazolyl)-amino)- uräcil

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt unter Ver«. Wendung einer äquivalenten Menge 2~Amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazol anstelle des 2-Aminopyrimidine. Man erhielt 9,3 g der Titelverbindung (72#) vom Schmelzpunkt 255-257⁰C.

909832/1445

Anal. Ber. für: G₉H₁₀N₅O₂GlSs Cs 37,571 Hs 3*50} Ns 24,34$

Gis 12,32V

Gef.s Cs 38,591 Hi 3»30j Ns 24,4lj Cl: 12,39·

Beispiel 8

Unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Amins anstelle von 2«Aminopyrimidin wurde das Verfahren von Beispiel 6 wiederholt zur Bildung folgender Verbindungens

2-Pyridyl 2-Pyrazinyl 3-Pyridazinyl 2-Pyridyl 4«Pyrimidyl 2~Pyrimidyl 3»(1,2,^-Triazinyl) 2-Pyrazinyl 5-Tetrazolyl 5-(l,2,4-.Triazolyl) 2-Pyridinyl 2-(l,3,5-Triazinyl) 6«(1,2,4-Triazinyl) 2-Oxazolyl 2-(l,3,^-0xadiazolyl) 3-Furazanyl 3«Isothiazolyl 2-Imidazolyl 2-Chinolyl 1-Isochinolyl ^-Chinazolyl

909832/1 US Wasserstoff Wasserstoff 6-Methoxy 4-Methyl 2,6-Dimethyl 4-Methyl Wasserstoff 3«Cartoxyl 1-Methyl 1»Carboxymethyl 5-Carboxyl Wasserstoff 3-Methyl 4-Isopropyl Wasserstoff Wasserstoff 5-Methyl 1-Methyl Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

-■27. -

Beispiel 8~A

1.3-Dimethyl-5-chloi>.6~jf;V( 2-thiazoly lamino )-uracil

Das Verfahren von Beispiel 3-A wurde wiederholt unter Verwendung einer äquivalenten Menge l,3-Dimethyl~5»6-dichlor~ uracil anstelle des Monochlor*uracils· Man erhielt 18,7 g der Titelverbindung {kQ%) vom Schmelzpunkt 217-219°C (Zersetzung). Anal. Ber, fürs C₉H₉Nj₁O₂ClS: C: 39,6} Hi 3,32} N: 20,6} Cl: 13,00,
qtef.i C: 39»73i H: 3,61; Ns 19,7^f Gl: 13,15.

Beispiel ¥M 8-B

Das Verfahren von Beispiel 8-A wurde wiederholt unter Ver· wendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Amins an« stelle des 2-Aminothiazols zur Bildung folgender Verbindungen:

.0

GH,

3-(1,2,4-Triaziny1) 3-Isoxazolyl

2«(1,3,^-Thiadiazolyl)

^Belspiel 9

2Li

5-earbÄthoxy 5-Brom 5-Chlor

1. 3-»Dime thyl^5-brom«6- (2-pyrimldy lamino) -uracil

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt unter Ver. wendung einer äquivalenten Menge des nach Beispiel 5 hergestellten l,3~Dimethyl-5-Brom-6~chloruracils anstelle der 5,6-Dichlorverbindung, wobei die Tite!verbindung erhalten wurde·

909832/ 1445

-28- 1509013

Beispiel 10

jl. 3«»Dime thy 1-1.2.3. b~ tetrahydropyrazino (1.2-b) -oH-pyrimido

(4. 5-e) (1.2 Λ) thiadiazine. 4.5-trlon

5,0 g des nach Beispiel 2 hergestellten 1,3-Dimethyl«6-(2-pyrazinylamino)-uracils (0,02 Mol) wurden bei Raumtem*. peratur unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen in 100 ml Thionylchlorid gelöst. Nach 2 Minuten wurde die Lösung klar, und etwa 5 Minuten später hatte sich ein gelber, chloridhaltiger Niederschlag gebildet· Das Gemisch wurde noch 20 Minuten lang unter Rühren auf 50°c erwärmt, wonach das feste Material in Lösung gegangen war· Thionylchlorid wurde dann im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand wurde zweimal aus Methylenchlorid-Hexan ohne Erwärmen umkrisjballisiert, wobei man 2,60 g (*J7#) des gewünschten Produkts vom Schmelz* punkt 159⁰C (Zersetzung) erhielt*
Anal, Ber. für: C₁₀H₉N₅O₃S: S: ll,45j Cl: 0,00 Gef·: S: 10,85} Cl: 0,51.
Massenspektrum: M/e 279·

Beispiel 11

1.3-Dimethyl-1.2.3« 4-tetrahydrothiazolo(3.2-b)-6H-pyrlmido (^.5-e)(l.2.4)thladlazin-2.4.5-trion

5,0 g 1,3-Dimethyl-6-(2-thiazolylamino)-uracil (0,02 Mol) wurden unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtemperatur unter Rühren in 200 ml Thionylchlorid gelöst«, Das Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus Methy« lenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei 5,3 g (92Ji) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 218«220°C (Zersetzung) erhalten wurdenv

Anal. Ber· für: C₉HgN^O₃S₂: C: 38,O3j H: 2,84$ S: 19,77· Gef· C: 37,57} H: 2,01} S: 21,82

Beispiel 12

1.3.8-Trimethyl-l,2.3.4-tetrah.vdro(1.3_t4)thiadiazole<:3.2-b)^ 6H-pyrimido(4.5-e)fl.2.4)thiadiazin-2.4.5-trion

10,0 g des nach Beispiel 2 hergestellten 1,3-Dime thy 1.-6-

909832/UAS

1509013

(2-(5-methyl«l,3,4-thiadiazolyl))^minouracils (0,04 Mol) wurden in 200 ml Thionylchlorid gelöst und unter wasser·.

freien Bedingungen 10 Minuten lang am Rückfluß gekocht· Das Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Bückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man 8,1 g (68$) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 240-242°C erhielt.

Anal. Ber. für: C₉H₉N₅O₃S₂? C: 36,11? Hi 3,035 N: 23,4Oj S: 21,42V

Gef.: C: 36,37! H: 2,86} N: 21,91* S 21,26.

Beispiel 13

l«3.9-Trimethyl>.1.2_t3«4-tetrah.ydropyrido(1.2~b)'-»6H*.pyrimido (4.5-e)(1.2«4)thiadiazin-2.4._5-trion

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 12 wurde anstelle des dort verwendeten Thiadiazolylaminouracils eine äquivalente Menge l,3-Dimethyl-6~(2-(4-methylgyridyl))-aminouracil umgesetzt unter Bildung der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 249,5-251,5°C«

Beispiel 14~.

1,3-Dimethyl~8-methoxy-1.2.3«4-tetrahydropyridazino(2.3-b)«» 6H-pvrimido(4. 5-e) (1.2,4)thladiazin«.2.4,5-trion

500 mg des nach Beispiel 2 hergestellten l,3~Dimethyl-6« (3-(6-methoxypyridazinyl))aminouracils (0,002 Mol) wurdenunterter Erwärmen auf einem Dampfbad in 15 ml Thionylchlorid gelöst· Das Thionylchlorid wurde unter einem Stickstoffstrom abgedampft und der Rückstand wurde aus Thionylchlorid/Methylenchloric umkristallisiert, wobei die gewünschte Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 15

Folgende Verbindungen mit einem aktivierten 2H-1,2,4« Thiadiazinyl-1-oxidrest wurden hergestellt, indem 0,05 Mol des entsprechenden l,3-Dimethyl-6-(substit,-)aminouracils, hergestellt nach den Beispielen 1 bis 3t unter wasserfreien Bedin«

909832/1445

gungen in 150 ml Thionylchlorid gelöst wurden, wobei Temperatur und Dauer der Behandlung so gewählt wurden, daß die Bildung von Wasserstoff, jedoch keine thermische Zersetzung erfolgte»

0 .0 - *

GH,

CH.

-CH:CH.CH:CH- -C(OH«):N.C(OH«):CH- -CH:CH.C(CH₃):N-

-NSCH.CH:N- -CHsCH.NsN- -CHsCH.NsC(COCl)- -NsN.N(CHj- -N:GH.N(CH₂COCl)-

-CHSC(COCl).CH:CH- -CHSN.CHSN- -NSCH.C(CO₂At)SN-

-N JC (CH₃).N: CH*.

-C(i~Pr):CH.O« -O.C(Br):CH- -NsCH.O« -0.NSCH- -S.C(CH₃):CH-

-N:C(Cl)^S- -CH;CH.N(CH^)-

i°-BT

~~/ CH - CH-

909 8 32/14

-CH - N.

Beispiel 16

Folgende Verbindungen mit einem aktivierten 2Η-1,2,4-Thiadiazinyl-1-oxidrest wurden hergestellt, indem 0,05 Mol des entsprechenden, nach Beispiel 1 hergestellten 1,3-disubstit.-6-substit,-Aminouracils unter wasserfreien Bedingungen in 150 ml Thionylchlorid gelöst wurden, wobei Temperatur und Zeit zur Bildung von Chlorwasserstoff ausreichen, zur thermischen Zersetzung jedoch nicht ausreichend waren:

C₂H₅	C₂H₅
1-C₃H₇	CH₃
"-C₆H₁₃	n-C₆H₁₃
CH₂CH-CH₂	CH₂CH-CH₂
CH₃	(CH₂J₂CH=
Beispiel 17

-CH:CH.CH:CH- -CH:CH.CH:CH- -CH:N.CH:CH- -N:CH,S~ -CH: C(CH₃).N:CH-

1.3-Dimethyl-l.2.3.4-tetrahydropyrido(2.1-f)purln-2.4-dion

8,0g l,3-Dimethyl-6-(2-pyridylamino)-uracil (0,035 Mol), hergestellt nach Beispiel 1, wurden zu 200 ml Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 5 Minuten unter wasserfreien Bedingungen am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus Chloroform/Hexan/Methanol kristallisiert und dann durch Tonerde, Aktivität III, mit Benzol geleitet. Das Produkt wurde dann sublimiert, wobei man 2,0 g (26$) des gewünschten Materials vom Schmelzpunkt 259-26l^oC erhielt.

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1509013

Anal. Ber. für: Gef.:

C: 57,38; H: 4,38; Ni 24,34· Cj 57,531 H: 4,01? Ni 24,50.

Beispiel 18

1.3-Dlmethy1-1.2.3.4-tetrahydropyrlmldo (2,1-f) pur in«.2.4~dion

10,0 g l,3«Dimethyl~6*(2-pyrimidylamino)uracil (0,043 Mol), hergestellt nach Beispiel 2, wurden, zu einer Aufschlämmung von 200 g feinte!ligem Kaliumcarbonat in 400 ml/unter wasserfreien Bedingungen zugegeben. Das Gemisch wurde unter heftigem Ruh« ren 90 Minuten lang am Rückfluß gekocht und dann filtriert« Aus dem Piltrat wurde das Thionylchlorid unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser (pH 12) und Methylenchlorid aufgenommen. Durch Extraktion in Methylenchlorid und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man, das gewünschte Produkt, das durch Umkristallisieren aus 1 1 Wasser/Methanol (2il) gereinigt wurde. Man erhielt 5,7 g (56%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 239~24l^GC· Anal. Ber. für: C₁₀H₉N₅O₂: C: 51,94} H: 3,92; Ni 30,29» Gef.i C: 52,23; H: 3,98$ Ni 30,19.

Beispiel 19

Folgende Imidazole wurden hergestellt durch Erhitzen der nach den Beispielen 11 bis 14 hergestellten Sulfinamide auf Temperaturen zwischen I50 und 300°C. Die gewünschten Produkte wurden durch Sublimation isoliert und durch Umkristallisieren gereinigt.

f Thionylchlorid

909832/14

1509013

(■Η-

c-0

CH:CH.N:CH CH:CH.(CH₃):CH N:C(OCHo)-CH:CH CH:CH.S N:C(CHo).S

Anal.

Ber«

α Η Ν CHN

251-252,5 51,94 3,92 30,29 51,68 3,72 30,26

227-229 59,01 4,95 22,94 58,87 5,04 23,14

251-252 50,57 4,24 26,81 50,81 4,00 26,96

250,5-251,5 45,76 3,41 23,72 45,83 3,31 23,57

232-233 43,03 3,61 2?,88 43,01 3,39 27,24

Beispiel 20 '

Folgende Imidazole wurden hergestellt durch Behandeln des entsprechenden, nach Beispiel 3 hergestellten 1,3-Dimethyl-*6-(substit«)aminouracils mit Thionylchlorid, wie in Beispiel 10 beschrieben, und Erhitzen des resultierenden 2H-1,2,4-Thiadia-ζ iny 1-1-oxids, wie in Beispiel 17 t>e sehr leben, unter Bildung schwefelhaltiger Nebenprodukte. Falls die Rückflußtemperatur des Thionylchlorids nicht ausreicht, wird das als Zwischenprodukt auftretende Thiadiazinyl-1-oxid isoliert und wie in Beispiel 19 beschrieben erhitzt.

(-N

Ο»)

-C(CH₃)^C(CH₃): CH-

-N:CH-CH:N- -CH:CH-N:N- -CH:CH.N:C(COC1)-

-CH:CH.N:C(C0₂H)-⁺

-N:N,N(CH₃)-

t-

-iQ-

-N:CH.N(CH₂COCl). -N: CH. N(CH₂CO₂H)-⁴" -CH:C(COC1).CH:CH-

809832/1UI

-CH: C (GO₂H ).CH:CH~ .CH:N.CH;N« -N;CH.c(C0₂At):N-.Νί0(0Η₃).Νί0Η- -O(i-Pr):CH,O- -O.C(Br):CH- -N:CH,O- -Ο.ΝίΟΗ-

Sn ι /*·υ ι · γίι %\j\OxIqι ·Oil«

-N:C(C1).S~ -ch:gh.n(ch₃)·

-CH = CH —*

-GH = N — + Durch Hydrolyse des entsprechendes Chlorformylsubstituenten*

Beispiel 21

Die folgenden l,2,3,^-^a;etrahydroheterocyclo(x,y-f)purin» 2,4-dione werden hergestellt durch Behandeln der entsprechenden l,3-cLisubstit.-6-.(substit.)Aminouracile mit Thionylchlorid, wie in Beispiel 16 beschrieben, und Erhitzen des Beaktions« gemische auf eine zum Abgang von Schwefelmonoxid ausreichende Temperatur. Ist die Bückflußtemperatur des Thionylchlorids nicht ausreichend, so wird das Thiadiazinyl-1-oxid isoliert und wie in Beispiel 19 beschrieben erhitzt»

SQ9832/1U

1 Ii

C₂H₅ C₂H₅ -CH:CH.CH:CH-

1-C₃H₇ CH₃ -CH:CH.CH:CH*

-CH:N.CH:CH-

CH₂CH-CH₂ -N:CH.S-

CH₃ (CH₂)₂CH«C(CH₃)₂ -CHrC(CH₃).N:CH-

Belsplel 22

1.3-Dime thyl-1.2.3. M-tetrahydropyrido (2.1 -f) pur in-2. *l~dion

209 mg 1,3-Dimethy1-5,6-dichloruracil (0,001 Mol) wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 10 Äquivalenten j 2-Aminopyridin versetzt* Das Gemisch wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt, dann wurde das Lösungs«* mittel im Vakuum entfernt. Der Bückstand wurde an Tonerde, Aktivität II mit Chloroform, chromatographiert, wobei das ge- ' j wünschte Produkt erhalten wurde· Die physikalischen Eigen·* schäften waren mit denen der nach Beispiel 17 hergestellten Verbindung identisch*

Beispiel 23

1. 3-Dimethyl-l .2.3. 4-tetrahydroT>yrimldo (2.1-f )pur ln-2. *MLlon !

250 mg 1,3-Dlmethy1-5-ChIOr-O-(2-pyrlmidyl)-aminouracil (0,001 Hol), hergestellt nach Beispiel 6, wurden in ein Sub« limationsrohr gegeben und 10 Minuten lang auf 25O⁰C erhitzt. Das gewünschte Produkt wurde dann im Vakuum abdestilliert und j durch Sublimation gereinigt} Ausbeute 120 mg (52%)* Die physikalischen Eigenschaften sind identisch mit denen der nach Beispiel 18 hergestellten Verbindung.

Beispiel

Durch Erhitzen.des Jfi entsprechenden, nach Beispiel 8 hergestellten l,3-Dimethyl-5-chlor-6-(substit.)-aminouracils nach dem Verfahren von Beispiel 23 wurden folgende Imidazole erhalten:

ORIGINAL INSPECTED

909832/U45

(-N

) .s- ■

^ -CHiCBUS-

* -CH:CH.N(CH₃)-

Beispiel 25

1.3-Dimethyl-8-brominethyl-l.2.3.4-tetrahydropyrido(2.1-f)purin-

2.4-dlon .

4,88 g des nach Beispiel 19 hergestellten 1,3,8-Trimethyll,2,3,4-tetrahydropyrido(2,l-f)-purin-2,^--dions (0,02 Mol) 3,70 g N-Bromsuccinimid (0,0205 Mol) und 200 mg Benzoylperoxid (0,5 mMol) wurden zu 250 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde unter kontinuierlichem heftigem Rühren mit UV-Strahlung bestrahlt. Nach 10 Minuten war die Rückflußtemperatur erreicht und es ψ bildete sich eine klare Lösung. Die Umsetzung wurde noch 10 Minuten fortgesetzt, wonach das Gemisch abgekühlt und im Vakuum eingedampft wurde. Der resultierende kristalline Rückstand wurde mit 100 ml Wasser verrieben. Dann wurde filtriert und das Produkt durch Umkristallisieren aus Benzol/Chloroform gereinigt. Man erhielt 3,10 g (48#) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 266-268⁰C.

Beispiel 26

1.3-Dimethyl-8-hydroxymethyl-1.2,3.4-tetrahydropyrido-(2.1-f) purin-2.4-dion

l»50 g der 8-Brommethylverbindung gemäß Beispiel 25

9U9832/U45

(4,65 mMol) wurden in 100 ml Wasser und 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, wonach sich die Hauptmenge gelöst hatte. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, mit Essigsäure neu« tralisiert und auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei man 670 mg (55_t5%) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 238-241,5°C erhielt,

Beispiel 27

1.3»-Dimethyl-8-dimethylaminomethyl-l,2,3t4-tetrahydropyrido (2.1-f)purin-2«4-dion

3,00 g der 8-Brommethy!verbindung gemäß Beispiel 25 wurden in 250 ml Chloroform und 100 ml wasserfreiem Dimethylamin gelöst. Die Lösung wurde auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt und mit 100 ml 0,1-normaler Natriumhydroxydlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt war, gewaschen. Die basische wässrige Lösung wurde dann mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zunächst aus Cyclohexan und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,60 g (6o#) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 147-149°C erhielt. Anal, Ber. für: C₁^H₁₅N₅O₂: C: 58,52} H: 5,9⁶J N: 24,38. Gef,: - - C: 58,24j H: 5,72j N: 24,30.

Beispiel 28

1.3-Dimethy1-8-(N-methylpiperazino)methy1-1,2,3« 4-tetra hydropyrido(2.1-f)purin-2.4-dion

1,00 g der 8-Brommethylötverbindung gemäß Beispiel 25 (3|1 mMol) wurden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 5»00 g (20 mMol) N-Methylpiperazin versetzt. Das resultierende Ge-. misch wurde eine Stunde lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 0,1-normaler Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Chlorofor m (2 χ 50 ml) gewaschen, die Chloroformfraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfa t

909832/UA5

getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Bückstand wurde aus Methanol·umkristallisiert, wobei man ^3O mg des gewünschten Produkts in Form farbloser Kristalle

vom Schmelzpunkt 177-178⁰C erhielt.

Beispiel 29

1 ~, 3-Dimethyl-8-diäthylaminomethyl~l. 2 , 3 ,^-tetrahydro»» pyrido(2 ₁1-f)purin~2 _ff ^-dion

Das Verfahren von Beispiel 28 wurde, wiederholt unter Verwendung von wasserfreiem Diäthylamin anstelle des H-Methyl«· piperazine· Man erhielt 910 mg (47$) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 126-128°C.

Beispiel 30

1.3-Dimethyl-8~methoxymethyl-l.2 _T 3.^-tetrahydropyrldo»(2.1-f) purin-2,4-dion

3» 95 g de** 8~Brommethylverbindung gemäß Beispiel 25 (14,^i- mMol) wurden mit 750 ml heißem Methanol vermischt, dann wurden 2,6^ g (57»6 mMol) Natriummethylat zugegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang am Rückfluß gekocht, dann hatte sich eine klare Lösung gebildet, die auf etwa ΗΌΟ ml eingeengt wurde. Die Lösung wurde abgekühlt und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,33 g (70$) der gewünschten Verbindung vom Schmelz« punkt 195-197,5°C erhielt.

Anal. Ber. für: C₁₃H₁^O₃: C: 56,93j Hi 5,15. Gef.z Cs 56,87| Hs 4,9?..-

Beispiel 31

1.3« «Dimethyl-8-carbox.yl«»!. 2,3» ^-tetrahydropyrido (2_t 1-f ■)«» 2.4-dion

1,60 g der 8-Methoxymethylverbindung gemäß Beispiel 30 (6,2 mMol) wurden zu 100 ml siedendem Wasser gegeben, dann wurden 4,80 g (31 mMol) Kaliumpermanganat portionsweise entsprechend der erfolgenden Entfär bung (im Verlauf von etwa 20 Minuten) zugegeben.'Das Gemisch wurde danach abgekühlt und zur Zerstörung von Mangandioxyd wurde Schwefeldioxyd hindurch«

90983-2/UAB

geleitet. Man erhielt eine farblose Lösung, aus der sich rasch Kristalle abschieden, die gesammelt und durch Säure-Basen-Fällung und anschließendes Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wurden· Man erhielt so 410 mg (26%) des gewünschten Produkts in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 36O⁰Ci

Anal. Ber. für: C₁₂H₁₀N₄O₄: C: 52,55ϊ H: 3#68. Gef.: C: 52,78? H: 3,65.

Beispiel 32

1.3-7-Trimethyl-l.2.3.4-tetrahydropyrldo(2.1-f)purin-2.4-dlon

7,0. g l,3-Dimethyl-6-(2-(5-methylpyridyl)amino)uracil (0,0285 Mol), hergestellt nach Beispiel 2, wurden in 140 ml Thionylchlorid gelöst, wobei Wärme entwickelt und gasförmige Nebenprodukte gebildet wurden· Die resultierende klare £82 sung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Bückstand wurde im Hochvakuum auf 250°C erhitzt» Es wurde ein gelbes Öl abdestilliert, das unter Bildung des gewünschten Produkts kristallisierte· Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 3,59 g (56%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 219-221°C.

Anal. Ber. füri ^c ₁₂ ^H12^N4⁰2^{i Ci 59}»⁰¹' ^H: ^*⁹⁵ Gef.: C: 58,99? H: 5,19

Beispiel 33

1.3.9-Trimethyl-1.2.3.4-tetrahydropyrido(2.1-f)pur in-2.4-dlon

Das Verfahren von Beispiel32 wurde wiederholt unter Verwendung einer äquivalenten Menge l,3-Dimethyl-6-(2-(3-methylpyridyl)-aminoJuracil. Der aus der Umsetzung resultierende Rückstand wurde im Hochvakuum auf 30O⁰C erhitzt, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 251-253°C in 62#iger Ausbeute erhielt,

Beispiel 34 Pharmazeutisch zulässige Salze

Das Hydrochlorid des !,J-Dimethyl-S-dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido-(2_yl-f )purin-2,*J~dions wird erhalten,

909832/U45

1609013

indem man eine alkoholische Lösung der freien Base mit wässriger Salzsäure mischt und die resultierende Lösung eindampft*·

Andere pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der obigen Verbindung werden analog erhalten unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Milchsäure anstelle der Salzsäure,

Beispiel 35 Tabletten

Eine Tabletten-Grundmasse wurde hergestellt durch Mi« sehen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichts« Verhältnissen:

Maisstarke	20,0
Dibasisches Calcium-
phosphat	*7k, Ό*
Alginsäure	16,0

In diese Grundmasse wurde soviel l,3-Dimethyl-l,2,3,4-tetra« hydropyrido(2,l-f)purin-2,4-dion eingearbeitet, daß man Ta« bletten mit 20, 100 und 250 mg Wirkstoff pro Tablette erhielt. Das Gemisch wurde in üblicher Weise zu Tabletten von je 36Ο mg verpreßt.

Beispiel 36 Kapseln

Ein Gemisch aus folgenden Komponenten in den angegebenen Gewichtsverhältnissen wurde hergestellt:

Maisstärke 100

Natr iumlaurylsulfat 3,5

Diesem Gemisch wurde l,3-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido (2,4-ä4©Hl~f)purin-2,4-dion in solcher Menge zugegeben, daß Kapseln mit 20, 100 und 250 mg Wirkstoff pro Kapsel erhalten

909832/1445

wurden. Das Gemisch wurde in einer Menge von 350 mg pro Kapsel in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 37 In.Uzierbares Präparat

1000 g / I_f3-Dimethyl-8-aimethyl-aminomethyl-l_f2,3_l.J|'-tetrahydr opyrido-(2,l-f)purin-2,4-dion~hydrochlorid werden mit 2500 g Natriumascorbat gemischt und vermählen. Das vermahlene trockene Gemisch wird in Ampullen gegeben und mit Äthylenoxyd sterilisiert, worauf die Ampullen steril verschlossen werden. Zur intravenösen Verabreichung wird soviel Wasser zugegeben, daß eine Lösung mit 10 mg Wirkstoff pro ml entsteht.

Beispiel 38 Orale Suspension

Eine Suspension wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

70$ wässriger Sorbit 741,29 g

Glycerin, U.S.P. 185,35 g

Gummi acacia (lO^ige Lösung) 100,0 ml

Polyvinylpyrrolidon 0,5 g

Aqua dest, zum Auffüllen auf 1 1

Hierzu wird genügend 1,3j»Dimethyl-l ,2,3, ^-tetrahydrothiazol (2,3-f) purin-2,4-dion zugegeben um eine Konzentration von 23 g Wirkstoff pro ml zu erzielen. Der Suspension können Süßstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.

Beispiel 39 Parenterale Lösung

Eine Lösung von l,3-Dimethyl-8-diäthylaminomethyl-l,2_>3,4'-

tetrahydropyrido(2,1-f)purin-2,^-dionhydrochlorid folgender Zusammensetzung wird hergestellt.

Wirkstoff 2,5 g

Polyäthylenglycol-200 400 ml

Aqua dest. 100 ml

SQ9832/U4S

Die resultierende Lösung "besaß eine Wirkstoffkonzentration von 5 mg pro ml und eignete sich für jegliche Art der parenteralen und insbesondere zur intravenösen Verabreichung·

Beispiel 40

Phosphodiesterase-Inhibierung ,

Ergfindungsgemäße.¹ Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der dephosphorjlierenden Wirkung von Phosphodiesterase für cyclische 3'$5'-Nucleotide untersucht, durch welche das 3¹»5'-Adenosinmonophosphat in 5'-Adenosin~ Monophosphat überführt wird.

^ Die Phosphodiesterase wurde nach dem Verfahren von

H. W. Butcher und E, W. Sutherland, J. &1. Chem. 2^2, 1244 (I962) isoliert und das Reinigungsverfahren der genannten Autoren wurde bis zur dritten angegebenen Stufe durchgeführt, das heißt über Afflonßulfatfraktionierung, Dialyse und Gefrieren, jedoch nicht über die chromatographische Fraktionierung.

Als Vergleichssubstanz wurde Theophyllin, ein bekannter Inhibitor des Enzyms verwendet. Jede der neuen Verbindungen wurde mit einem Versuch verglichen, injdem Theophyllin verwendet wurde, sowie mit einem keinen Inhibitor enthaltenen Blindversuch. Die jeweiligen Substrate besaßen ein Gesamt« volumen von 2 ml, die Konzentration an 3^!»5'-Adenosinmonophosphat war 4 χ 10 -molar, ferner enthielten sie 0,02 ml Phosphodiesterase für cyclische 3',5'-Nucleotide und 4,0 λχ Mol Magnesiumsulfat, 0,2 λχ Mol Athylendiamintetraessigsäure und 80 Ai Mol eines zur Aufrechterhaltung eines pH-Wer ts von 7_t5 geeigneten Puffers. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bezw. das zum Vergleich verwendete Theophyllin lagen in 10~-^-molarer Konzentration vor.

Jedes Substrat wurde 30 Minuten lang bei 30^GC inkubiert, worauf die Reaktion durch lOminütiges Kochen abgestopp/t wurde..

909 83 2/144

:"""^π !Bj!l|Pii|i!!"'i^1|! : ι"".!¹· B!

- 2*3 -

Dann wurde 1 mg lyophilisiertes Crotolus atrox in 1 ml Pufferlösung vom pH-Wert 7*5 zugegeben, und das neue Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 30⁰C inkubiert, worauf ebenfalls durch lOminütiges Kochen abgestoppt wurde» Das Gift reagiert mit dem 5^t-Adenosinmonophosphat, dem Produkt der Dephosphorylierung, unter Freisetzung von anorganischem Phosphat, das mittels Ionenaustausch isoliert wurde· Der anorganische Phosfe phor wurde coloremetrisch nach dem Verfahren von C, H· Fiske und Y* Subbarow, J. Biol» Ghem., 66,, 375 (1925) bestimmt. Eine niedrige Endkonzentration an anorganischem Phosphat zeigt an, daß eine geringe Menge an 5'-Adenosinmonophosphat gebildet wurde, und entsprechend, daß die Phosphodiesteraseaktivität inhibiert wurde·

Die prozentuale Inhibierung wird angegeben als Differenz zwischen anorganischer Phosphatkonzentration in dem die inhibierende Substanz enthaltenen Substrat und anorganischer Phosphatkonzentration in dem keinen Inhibitor enthaltenden Substrat, multipliziert mit 100 und di«#4vidiert durch die Konzentration im Substrat ohne Inhibitor.

Folgende Verbindungen wurden untersucht; 0

CH

-CH=CH-N=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=N -N=C(CH^)-S-

Theophyllin % Inhibierung

71 71 63

909832/14A5

-CH=CH-S- 49 45

-CH=CH-C(CH₃)=CH-. 46 43

-N=C(OCH₃)-CH=CH- 37 43

-CH-C(CH₃)-CH=CH- 40 43

-.CH=CH-CH=C(CH₃)- 39 43

-CH=CH-C(CH₂OCH₃)=CH~ 39 43

-N=C(OH)-CH=CH- 79 43

-CH=CH-C(CO₂H)=CH** 79 43

-CH=CH-C(CH₂N-Me₂J=GH- 23 . 72 -CH=CH-C(CH₂N-At₂)=CH- 66 72

-CH=CH-C(CH₂If N-Me)=CH- 55 72

-CH=CH-C(CH₂OH)=CH- 83 . 72

Ferner wurden folgende Verbindungen in der oben beschrie·

benen Weise getestet* Theophyllin

% Inhibierung % Inhibierung

69

I Il I Ll

56

Beispiel 41 Bronchodilatierende Wirkung

Acht weibliche Meerschweinchen, die 12 Stunden lang nüchtern gehalten worden waren, erhielten oral in einer Dosis 60 rag pro kg l,3~Dimethy~l,2,3,4-tetrahydr opyrido(2,l~f)purin-2,4,-dion. Die Kontroll tiere erhielten Kochsalzlösung.* Eine Stunde nach der Verabreichung wurde jedes Tier mit His ta·

S09832/1U5

min^rosol behandelt«

Hierzu wurde eine O,^ige wässrige Histaminlösung mit einem Druck von 0,35 at eine Minute lang in einen Flastikbehälter von 20 χ 20 χ 30 cm gesprüht. Sofort danach wurde das Tier in den Behälter gesetzt. Eine Minute danach wurde die Atmung, die ein Maß für die Bronchenverengung darstellt, 'bestimmt. Die Bestimmung erfolgt nach folgender Skala: Normale Atmung (0)| etwas tiefere Atmung (l)j erschwerte Atmung (2); stark erschwerte Atmung und Ataxie (3) und Bewußtlosigkeit (4). Der Mittelwert jeder Testgruppe wur de verglichen mit dem Mittelwert bei der Vergleichsgruppe und die Differenz wurde als prozentualer Schutz bezeichnet. Nach dieser Versuchsanordnung wurde mit l_f3'-Dimethyl-l,2,3»^-tetrahydropyrido(2,1-f)purin-2,4—dipn ein l4#iger Schutz gegen durch Histamin'|indUzierte Bronchenver engung hervorgerufen.

Beispiel 42 Diuretische Wirkung

Die auf ihre diuretische Wirkung zu untersuchenden Verbindungen wurden in 0,9/^iger Kochsalzlösung in solcher Konzentration gelöst, daß bei einer Verabreichung von 50 ml pro kg eine Wirkstoffdosis von 100 mg pro kg erzielt wurde. Die Lösung wurde oral (100 mg/kg) an Gruppen von je 12 Mäusen ver·. abreicht, die vorher 20 Stunden lang nüchtern gehalten worden waren. Unter-Gruppen von je 4 Mäusen wurden in Einzelkäfige gesetzt und der Urin wurde alle 5 Stunden gesammelt. Die Mittelwerte des Urinvolumens wurden für jeweils drei Unte rgruppen bestimmt und nach der Methode von Dunnett, American Statistical Association Journal j50, 1096 (1955) ausgewertet.

Folgende Verbindungen wurden auf ihre diuretische Wir kung untersucht und als aktiv befunden (Urinvolumen in ml/kg/5 Stunden) :

90 9832/ U45

(-N —- C=)	Urin-Vol*	vergleich Ifrin-Vol.
-CH=CH-CH=CH-	39,9	32,0
-CH=CH-CH=N-		37,7
-CH=CH-N-CH-	47,6	32₉0
-N=C(CH₃)-S-	65,5	38,1
-CH=CH-S-	33.3	2^,6
-N=C(OCHo)-CH=CH-	53,3	27,1
-CH=CH-C(CH₂N-Me₂)=CH«		.28,7
-CH=CH-C(CH₂N-AT₂)=CH«	33,9	28,0

Der Natrium« und Kaliumgehalt in den Urinproben wurde mit dem Plammenphotometer bestimmt« Folgende Verbindungen setzten die Kaliumausscheidung merklich herab:

Vergleich

-CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=N« -CH=CH-N=CH*. ^N=C(CH₃)-S--

5,5
5,8

5,5

2,3 2,3 2,3 3,3

B0 9832/U45

- if? -	-CH=CH-S-	if, 2	1809013
-CH=CH-C(CH₂N-Me₂)=CH~	3,2	2,5
-CH=CH-C(CH₂N-At₂)=CH~	3,5	2,0
Beispiel b3		2,2
Entzündungshemmende Wirkung

Die entzündungshemmende Wirkung wurde auf Grund der durch Karrageenin induzierten Ödeme an der Battenpfote bestimmt* Nichtjanästhetisierte erwachsene männliche Albinoratten von 150 bis 190 g Körpergewicht wurden an der rechten Hinterpfote mit Tinte bezeichnet. Ei^ Stunde nach Verabreichung der Verbindung mittels einer Magensonde in einer Menge von 100 mg/kg Körpergewicht wurde das Ödem induziert durch Injektion von 0,05 ml einer ljiigen Karrageeninlösung in das Pfotenpolster der gekennzeichneten Pfoten. Sofort danach wird das Volumen der mit der Injektion versehenen Pfote gemessen. Die Volumenzunahme nach drei Stunden nach der Injektion stellt die jeweilige Reaktion dar· Die Aktivität wird ausgedrückt in *% Vergleich", wobei die Volumenzunähme bei einem behandelten Tier verglichen wird mit der Volumenzunahme bei einem unbehandelten Vergleichstier« Als Standardverbindung wird Aspirin in einer Dosis von 100 mg/kg (oral) verwendet.

Folgende Verbindungen wurden untersucht:

909832/UA5

A I j Aspirin

t»H C*) # Vergleich % Vergleich

~CH*CH-CH*N 65,4 45,1

-CH=GH-CH-GH- 17,0 4l_t5

-OH-CH-N-GH* 23,3 54,8

Analog wurde i,3-Dimethyl-6-(5-.methyl-2-(1,3,4)thiadiazolyl*

amino)-uracil untersucht, mit dem Ergebnis 26,3$ Vergleich] Aspirin 57,9$ Vergleich.

ORIGINAL INSPECTED

009832/

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines Imidazole, da-durch gekennzeichnet, daß man ein Vinylchlorid der Formel I

Z«

'Cl

in der Z¹ Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Amin der Formel II

/C\ (II)

umsetzt unter Freisetzung von 1 Moläquivalent Chlorwasserstoff und Bildung derr Verbindung der Formel III

und a) dieses Produkt, falls Z¹ Chlor oder Brom ist, unter Abspaltung der Bestandteile eines Halogenwasserstoffs weiter umsetzt unter Bildung eines Imidazole der Formel IV

(IV)

oder b) das Produkt III, injiem Z¹ Wasserstoff ist, mit Thionyl« Chlorid umsetzt unter Bildung eines aktivierten 2H-1,2,4-Thia« diazinyl-1-oxids der Formel V

909832/UA5

aus der nach Entferntang der Elemente des Schwefelmonoxids das ImidazoI der Formel IV gebildet wird,

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vinylchlorid die Formel VI feesitzt

(VI)

in der Z¹ Wasserstoff, Chlor oder Brom, und H und R¹ gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alicenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellen,

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vinylchlorid die Formel V und das Amin die Formel VII

besitzt, in der A ein solcher Rest ist, daß die Gruppierung

I A ein heteroaromatisches System darstellt* _c S

4. Verfahren nach Anspruch 1,, dadurjjh gekennzeichnet,

909832/1A45

daß das Vinylchlorid die Formel VI besitzt, infrer Z¹ ÖHlor oder Brom darstellt, und das Amin die Formel VIII

H₂N
in der A einen solchen Rest darstellt, daß aus der Gruppierung

ein 2-Pyridyl-_t 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, Jf-Pyriinidyl-., 2« (1,3,5-Triazinyl)-, 3-(1,2,^-Triazinyl)-, 5-(1,2,^-Triazinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazo· IyI-, 2-(l,3,4-0xadiazolyl)-, 3-Furazanyl-, 2-Thiazolyl«, 3-Isothiazolyl-, 2-(1,3,4~Thiadiazolyl)-, 2-(1-^ethyl)imidazolyl-, 2-Ghinolyt, 1-Isochinolyl oder ^-Chinazolylrest entsteht, und X¹ Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen_f Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Carboxylgr-uppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkylrest ait bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5· Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, dafl man ein Viny!halogenid der Formel VI verwendet, in welcher R und R¹ Methylgruppen bedeuten«

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einen aktivierten 2H-l,2,4-Thiadiazinyl-l-oxidrest enthaltende Verbindung»die Formel IX besitzt

⁰ H _x J J-

(EC) 909832/1445

18Ό9Ό13

Inder A einen solchen Rest bedeutet, daß die Gruppierung

einen 2-Pyrldyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, ^-Pyrimidyl-, 2-(l,3,5-Triazinyl)-, 3-(1,2,4-Triazinyl)-, 5 -(1,2,WrIaZinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl)-, 2#»0xazolyl-, 3* Isoxazolyl-, 2-.(l,3,4-0xadiazolyl)«-, 3-Furazanyl-, 2~Thiazolyl~, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Thiadiaz4»5ilolyl)-, ■ Z-(1 -Methyl)imi« dazolyl-, 2-Chinolyl-, 1-Isochinolyl- oder Ghinazolylrest er« gibt und X entweder dieselbe Bedeutung wie X¹ in Anspruch k besitzt oder einen Alkoxymethylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff- ; atomen, den Chlorformylrest oder einen Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt« . ;

7# Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazole der Formel X herstellt

(X)

in der A einen solchen Rest bedeutet, daß die Gruppierung i

einen 2-Fyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-(1,3,5-Triazinyl)-, 3-*(l,2,4-Trlazinyl)-, 5-(l,2,4~Triazinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazo« IyI-, 2-(l,3,4-0xadiazolyl)._> 3-Purazanyl/-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)-, 2-(!-Methyl)imidazolyl-, 2-Chinolyl-, l-Isochinolyl- oder 4-Chinazolylrest ergibt, Y dieselbe Bedeutung besitzt wie X in Anspruch 6 oder einen Ha,-logenmethylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Hydroxymethyl-, Di-(niedr«/-alkyl)-aminomethyl-, ·4» l-(4-Methylpiperazino)-methyl«, l-(4-Methylpiperazino)-förmyl oder l-(2,6-Dimethylpiperidino)formylrest bedeutet.

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8, Verbindungen der Formel

in der A einen solchen Rest bedeutet, daß die Gruppierung

einen 2-Pyridyl~, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyr-imidyl-, ^-Pyrimidyl-, 2-(l,3,5-Triazinyl)-, 3-(l,2,^-Triazinyl)-, 5-(l,2,iJ~T riazinyl)-, 6-(1,2,^-Triazinyl)«, 3-Pyridazinyl«, 2-.0XaZoIyI-, 3-Isoxazolyl-, 2-(l,3,4«0xadiazolyl)-, 3-Furazanyl-, 2-Thi« azolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Q?hiadiazolyl)-, 2-(l-Me« thyl)*imidazolyl«, 2-Chinolyl-, 1-Isoohinolyl« oder 4-Chinazolylrest ergibt, und Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, einen Carboxylrest, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Chlorformylrest, einen Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Halogenmethylrest, eine Hydroxygruppe, die Hydroxymethylgruppe, einen Di-(niedr.-alkyl )-aminome thy 1-, l-(4-Methylpiperazino)-methyl-, l-(4« Methylplperazino)-formyl- oder l-(2,6-Dimethylpiper»idino)· formylrest bedeutet·

9« Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y Wasserstoff ist.

909832/U4 5

10· Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Methylgruppe ist«

11. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Brommethylgruppe ist»

12. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—χ ein 2-Pyridylrest ist«

13, Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, fe daß die Gruppierung N—■»*. ein 2-Pyrimidylrest ist*

-. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—>«^ ein 2~Pyridylrest und Y eine 8-Me«

Il *

thy!gruppe ist.

15· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—^ ein 2«Pyridylreist und Y eine 8«

> Il *

Brommethylgruppe ist.

16. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N-^ _ein 2-Pyrimidylrest und Y Wasser*

Il

stoff ist.

17. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

¹ '■■■■-■.-909832/U 4 5- '

ff f - 4

daß die Gruppierung Ij A ein 2-Pyrimidylrest und Y eine 8«

Methylgruppe ist»

18. Verbindungen der Formel

CH₃

in der A einen solchen Rest bedeutet, daß die Gruppierung J A einen 2-Pyrldyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Py-

rimidyl-, 2-(l,3»5-Triazinyl)-, 3-(l,2,4-Triazinyl)-, 5 (1,2,4-Triazinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazlnyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-(l,3,4-0xadlazolyl)-, 3-Puazanyl-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Thiadiazoly])-, 2-(l-Methyl)imidazolyl-, 2-Chinolyl-, 1-Isochinolyl- oder 4-Chinazolylrest erx'gibt, und X Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen, ftden Chlorformylrest, einen Chlorformylalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxlrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet·

19· Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeich* net, daß X Wasserstoff ist»

20. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Methylgruppe ist· -

909 8 32/1 44 5

21. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—_v ein 2-Pyridylrest ist.

22. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—-v ein 2-Pyrimidylrest ist*

23. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—^ ein 2-Pyridylrest und X eine» 9·

Methylgruppe ist» . .

24. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N—^ ein 2-Pyrimidylrest und X Wasserstoff

Ii

25· Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung N·—>.. ein 2«Pyrimidylrest und X eine 9«

Methylgruppe ist.

26. Verbindungen der Formel

CH₃ H

909832/UA5

«· 57 -

in der Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, und A einen solchen Best darstellt, daß die Gruppierung N—■>. einen

2«Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 2-(1,3,5-Triazinyl)-, 3~(1,2,^-Triazinyl)-, 5-(1,2,^-Triazinyl)-, 6-(l,2,4-Triazinyl)-, 3-Pyridazinyl/-_t 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazo-IyI-, 2-(l,3,4-0xadiazolyl)-, 3-Purazanyl-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)~, 2-(1-Methyl)imidazo-IyI-, 2-Chinolyl-, 1-Isochinolyl- oder 4-Chinazolylrest ergibt, und X¹ Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, den Carboxylrest, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoff« atomen, Car-boxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Perfluoralkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt»

27· Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Z Wasserstoff ist·

28, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CI

'3

in der Z¹ Chlor oder Brom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ö-Chlor-ljJ-Dimethyluracil in Lösung in Phosphoroxychlorid mit mindestens etwa 1 Moläquivalent Phosphorpenta«» Chlorid oder Phosphorpentabromid umsetzt.

29· Verbindungen der Formel

909832/UAB

m 58 -

CH,

in der Z¹ Chlor oder Brom darstellt»

Für

Chas. Pfizer & Co,

Hechtsanwalt

9 0 9 3 3 2 / U 4 5