DE3433037A1 - 1,2,4-benzothiadiazinoxid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

1,2,4-benzothiadiazinoxid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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DE3433037A1
DE3433037A1 DE19843433037 DE3433037A DE3433037A1 DE 3433037 A1 DE3433037 A1 DE 3433037A1 DE 19843433037 DE19843433037 DE 19843433037 DE 3433037 A DE3433037 A DE 3433037A DE 3433037 A1 DE3433037 A1 DE 3433037A1
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Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Satzinger
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Gödecke AG Salzufer 16 1000 Berlin 10
1,2,4-Benzothiadiazinoxid-Deriväte
Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
B_ _e Schreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1,2,4-Benzothiadiazinoxid-Derivate der allgemeinen Formel I
( I)
in welcher
R1 einen Arylrest,
R2 ein Hasserstoff- oder ein Halogenatom und
R3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Arylreste im Sinne der Erfindung sind gegebenenfalls substituierte Phenylreste. Bevorzugt ist der gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylrest. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor- und Bromatome infrage.
Bevorzugt sind 1,2,4-Benzothiadiazin-Derivate der allgemeinen Formel I, in welcher R1 einen Phenyl- oder Chlorphenylrest, R2 ein Chloratom und R3 einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten.
Der Substituent R2 befindet sich bevorzugt in 7- oder 8-Stellung des Triazolo-1,2,4-benzothiadiazinsystems.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
-£*·- 3A33037
in welcher R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III
R3 C(OR4) 3 (III)
in welcher R3 die oben genannte Bedeutung hat und R4 für einen niederen Alkylrest steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
in welcher R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, und R4 für einen niederen Alkylrest steht,
umsetzt, diese Verbindung ohne Isolierung mit Ammoniak in eine Verbindung der allgemeinen Formel V
( V)
in welcher R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben,
überführt, und diese Verbindung in an sich bekannter Weise oxidativ cyclisiert.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt ( Chem. Ber. 109, 2097, 1976) oder werden in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in Analogie zur DE-OS 20 55 889 bzw. DE-OS
20 65 714 durchgeführt.
Hierbei wird zunächst ein 3-Amino-1,2, 4-benzothiadiazin-Derivat gemäß allgemeiner Formel II mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise ohne Lösungsmittel in einem bis zu lOfachen Überschuß an Orthoester bei einer Temperatur von 120° bis 16O° C. Die Verwendung eines sauren Katalysators wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure wirkt sich günstig auf die Umsetzung aus. Der Katalysator kann auch in Form eines Säureadditionssalzes der Ausgangsverbindung verwendet werden. Die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis zwei Stunden. Nach der Reaktion wird der Orthoester im Hasserstrahlvakuum entfernt. Danach wird der 3-Imidoesterrest in einen 3-Amidinorest überführt. Diese Umwandlung geschieht zweckmäßigerweise mit einer Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkohol bei Raumtemperatur. Vorzugsweise verwendet man Ethanol als Lösungsmittel. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 2 bis 20 Stunden. Während der Reaktion ausgefallenes Ausgangsmaterial wird abfiltriert, und das Filtrat nach Einengen und Lösen des Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel der oxidativen Cyclisierung unterworfen. Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt Toluol, als Oxidationsmittel vorteilhaft Bleitetraacetat. Ein Zusatz von Essigsäure zur Reaktionsmischung wirkt sich vorteilhaft aus. Die Cyclisierungsreaktion wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Die gemäß Verfahren erhaltenen 2-Alkyltriazolo-1,2,4-benzothiadiazine werden durch Säulenchromatographie abgetrennt und/oder durch Kristallisieren gereinigt.
Die gemäß dem Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zeichnen sie sich durch bemerkenswerte Wirkungen auf das Zentralnervensystem aus.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Angstzuständen.
Die erfindungsmäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Hasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Die enteral verabreichten Einzeldosen liegen im Bereich von etwa 5 bis 250 mg, vorzugsweise 10 - 100 mg. Parenteral werden etwa 1 bis 20 mg gegeben.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
e i s ρ i β 1
7-Chlor-2-methvl-5-phenvl-[ 1,2,4] triazolot 5. 1-d [ 1, 2, 4T ben-
zothiadizin-'r-oxid
14,9 g (0,OH mol) 3-Ami no-7-chlor-1 -phenyl-1, 2, 4-benzothiadi azin-1-oxid Hydrobromid und 65 g Qrthoessigsäuretriethylester werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es bildet sich eine Suspension. Nach dem Abkühlen wird der Orthoessigsäureester im Wasserstrahl vakuum abdestilliert und der Rückstand mit ca. 15 Xiger ethanolischer Ammoniaklösung (200 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1 Liter Toluol und 20 ml Eisessig versetzt. Unter gutem Rühren gibt man 25,0 g Bleitetraacetat portionsweise hinzu und rührt dann 45 Minuten bei Raumtemperatur weiter. Man versetzt mit 500 ml Hasser, trennt die Toluolphase ab und wäscht sie mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Einengen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Elutionsmittel : Methylenchlorid / Methanol 20 : 1. Man erhält 5,1 g 7-Chlor-2-methyl-5-phenyl-C 1, 2, 4] triazoloi 5, 1-c] C 1, 2, 4] benzothiadiazin-5-oxid nach Kristallisation aus Isopropanol in Form farbloser Kristalle vom Fp. 207° C.
Beispiel
g-,Chlor-2-ethyl-5-phenyl( 1,2.4] triazplol 5, 1-cj (1,2.41-benzothiadiazin-S-oxjd a.)
2, 9 g (9.9 mMol) 3-Amino-6-chlor-1-phenyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1-oxid, 15,0 g Orthopropionsäuretriethylester und 0, 6 g Eisessig werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, destilliert den überschüssigen Orthoester im Wasserstrahlvakuum ab und versetzt den Rückstand mit 50 ml einer ca. 15 %igen Lösung von Ammoniak in Ethanol, Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Toluol und unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit 4,0 g Bleitetraacetat versetzt.
Man rührt noch 20 Minuten bei Raumtemperatur, entfernt das Toluol am Rotationsverdampfer und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zunächst an Kieselgel mit Chloroform/Methanol als Elutionsmittel, dann erneut an Kieselgel mit Toluol/Ethanol 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographi ert.
Die Hauptfraktion kristallisiert nach Anreiben mit Ether durch. Man erhält ein farbloses 8-Chlor-2-ethyl-5-phenylE 1, 2, 41 triazolot 5, 1-cl [ 1, 2,41 benzothi adiazi n-5-oxi d,. Fp. 150° C.
In analoger Weise erhält man:
9-ChlQr-2-methyl-5-phenyl-[ 1, 2, 41 triazoloC 5. 1-cl C 1, 2. 43 benzpthiaflAa3Jn-5-oxid b. ) Fp. 200° C,
7-Chlor-2-methvl-c)-(2-chlorphenyl l)[1i2l4]triazolo[S11-c] [ 1. 2, 41 benzothiadiazin-5-oxid c. ) Fp. 196° C. Die Verbindung
wurde aus Isopropanol kristallisiert und enthält 0,25 Mol Isopropanol. )
Zur Erläuterung der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt:
V .e. r g 1 e jchsversuQhe
Methoden:
1. Versuchstiere
Versuchstiere waren männliche Mäuse (NMRI1 Herkunft: Ivanovas, Kissleg) mit einem Gewicht von 18 bis 25 g. Die Tiere wurden bei Futter und Wasser ad lib. gehalten und je nach Versuch 2 bis 16 Stunden vor Versuchsbeginn bei Wasser ad lib. nüchtern gesetzt.
2, Substanzen
Die zu prüfenden Substanzen wurden in einer 0,8 prozentigen Methocelsuspension 30 Minuten vor dem Versuchsbeginn oral mittels Schlundsonde gegeben.
Die Modelle zur Prüfung auf anxiolytisehe Wirkung gehen davon aus, daß beim Tier experimentell ein Konflikt dadurch erzeugt wird, daß dem natürlichen Explorationstrieh der Tiere ein angstinduzierender Stimulus (aversiver Fußschock, bzw. aversive Beleuchtung) entgegen gesetzt wird.
a) bestraftes Explorationsverhalten (4-piatten-Test) :
Die Testbox besitzt einen Metallboden aus vier gleichgroßen Rechtecken. Nach dem Einsetzen des Tieres kann das Tier 15 Sekunden frei explorieren. Anschließend wird jeder Übergang von einer der Metallplatten des Bodens auf eine andere mit einem milden Fußschock (1,5 mA für 0,5 s) bestraft. Die Anzahl der innerhalb einer Minute tolerierten Fußschocks ist das Maß für die anxiolytische Wirkung einer Substanz. Die durchschnittliche Zahl der akzeptierten Fußschocks der Kontrolltiere wurde als 100 % gesetzt. Pro Dosierung wurden 10 Tiere untersucht.
b) unbestraftes Explorationsverhalten (Hell-Dunkel-Präferenz) :
Die Testanlage besteht aus einem größeren hell beleuchteten Abteil und einem kleineren dunklen Abteil. Das Tier wird in das dunkle Abteil gesetzt und für 10 Minuten beobachtet. Die Anzahl der Abteilwechsel und die Aufenthaltsdauer in den zwei Abteilen wird gemessen. Die durchschnittliche Anzahl der Abteilwechsel der Kontrolltiere wird als 100 % gesetzt. Pro Dosierung wurden 10 Tiere untersucht.
3. 2 Motilitätstest
Die Spontanmotilitat wurde gleichzeitig für eine Substanz- und eine Kontrollgruppe von je 5 Tieren in zwei undurchsichtigen Käfigen (Länge 50 cm, Breite 25 cm, Höhe 30 cm) mit Hilfe von jeweils drei Infrarot-Lichtschranken 30 Minuten lang gemessen. Die Summe der während dieser Zeit registrierten Impulse der Kontrollgruppe wurde gleich 100 gesetzt und die Abweichung bei den Substanzgruppen in % davon berechnet.
3.3 Narkosedauer-Versuch
70 mg/kg (10 ml/kg Körpergewicht) Hexobarbital-Natrium wurden innerhalb von 15 Sekunden in eine Schwanzvene injiiziert. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet. Als Kriterium für das Ende der Narkose wurde das Aufrichten aus der Seitenlage gewertet. Die durchschnittliche Narkosedauer der Kontrolltiere wurde gleich 100 gesetzt und die gemessenen Verlängerungen in % davon berechnet.
Die Ergebnisse der Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle I wiedergegeben.
Modell Beispiel 1 2a 2b 2c Di aze pam
Anxi olyse
( bestraftes
Explorieren)		 7, 5 - 45 mg/kg
3OjS bis 17235
Zunahme		 15 mg/kg
27* Zunahme		 20 mg/kg
6% Zunahme		 30 mg/kg
66% Zunahme		 1-4 mg/kg
32% bis 179%
Zunahme
TABELL Anxi olyse
( unbestraftes
Explori eren)		 20 - 30 mg/kg
24 % bis 40 %
Zunahme		 2 mg/kg
43% Zunahme
33% Abnahme
. E I Spontan-
motiIi tat		 50 mg/kg
45% Zunahme		 5 mg/kg
67% Abnahme
Ataxie-Schwelle > 100 mg/kg 5mg/ kg
Hypnoti sehe
Wirkung (Schlaf
zeitverlängerung)		 50 mg/kg
schwacher
Effekt		 2, 5 mg/kg
sehr starke
Wi rkung
Pharmakologische und biochemische Wirkungen Rezeptorbi ndung
Benzodiazepin-Rez.
GABA-Ratio		 Kd = 1,5 μΜ
R =1,6
partieller Ago.		 Kd s 100 μΜ Kd s 100 μΜ Kd = 20 nM Kd = 64 nM
R =2,9
Agoni st
Serotonin, Dopamin,
Noradrenalin-
Release		 kein Effekt
LDs ο 1600 mg/kg 600 mg/kg 1200 mg/kg 700 mg/kg
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen anxiolytische Wirkungen im bestraften ExplorationskonfIikt (4-Platten-Test, Aron et al.) und im unbestraften ExplorationskonfIikt >: Hell-Dunkel-Präferenztest) . So zeigt z. B. Beispiel 1 mit 7.5 bis 45 mg/kg eine Wirkung, welche mit der von Diazepam (1-4 mg/kg) vergleichbar ist. Während jedoch Diazepam bei 5 mg/kg bereits die Spontanmotilitat um 67 % senkt, bewirken 50 mg/kg Beispiel 1 eine Steigerung der Motilität um 45 %. Auch die Schwelle für Ataxie liegt für Diazepam bei ca. 5 mg/kg, während die Verbindung Beispiel 1 bis 100 mg/kg nicht ataktisch wirkt.

Claims (5)

Patentansprüche
1.) 1, 2, 4-Benzothiadiazinoxid-Derivate der allgemeinen Formel I
.R3
( I)
in welcher
R1 einen Arylrest,
R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und R3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2.) 1, 2, 4-Benzothiadiazinoxid-Derivate gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß
R1 einen Phenyl- oder Chlorphenylrest, R2 ein Chloratom und R3 einen Methyl- oder Ethylrest
bedeuten.
3.) 1, 2, 4-Benzathiadiazinoxid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin sich der Substituent R2 bevorzugt in 7- oder 8-Stellung des Triazolo-1,2,4-Benzothiadiazi nsystems befindet.
4.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
-χ2 -
( II)
in welcher R1 und R2 die oben genannte Bedeutung
haben.
mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III
R3C( OR4) 3
( III)
in welcher R3 die oben genannte Bedeutung hat und R* für einen niederen Alkylrest steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
( IV)
in welcher R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, und R* für einen niederen Alkylrest steht,
umsetzt, diese Verbindung ohne Isolierung mit Ammoniak in eine Verbindung der allgemeinen Formel V
C V)
in welcher R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben,
überführt, und diese Verbindung in an sich bekannter Weise oxidativ cyclisiert.
5.) Verwendung von 1, 2, 4-Benzothiadiazinoxid-Derivaten gemäß Anspruch 1 bis 3 bei der Bekämpfung von Angstzuständen.
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