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1,2,4-Benzothia (IV) diazin-Derivate Aus den DT-OS Nr. 2 335 147
und 2 321 786 sind bereits "IV Benzo-1,2,4-thiadiazine mit pharmakologischer Wirksamkeit
bekannt.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Substanzen dieser Strukturklasse.
Sie unterscheiden sich jedoch von den bekannten Verbindungen insbesondere durch
direkte Aminsubstitution in 3-Stellung des Benzothiadiazin-Systems und stellen somit
cyclische Guanidin-Derivate dar, die sich durch besonders wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere durch eine gute Verträglichkeit, auszeichnen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I
in welcher R1 einen niederen Alkyl- oder einen Arylrest,
R2 Wasserstoff,
Halogen oder eine niedere Alkylgruppe, R³ Wasserstoff, eine Hydroxyl-, eine gegebenenfalls
substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Aryl- oder eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe, R4 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte
niedere Alkylgruppe, bedeuten, wobei die Reste R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie -gebunden sind, auch ein heterocyclisches Ringsystem bilden können, das
seinerseits substituiert sein und weitere gegebenenfalls substituierte Heteroatome
enthalten kann, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
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Bevorzugt sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher
R einen Methyl- oder Phenylrest, R2 Wasserstoff, Chlor oder eine Methylgruppe, R3
Wasserstoff, eine Hydroxyl-, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine niedere
Hydroxyalkyl-,Alkoxy= alkyl-, Aminoalkyl- oder Phenylalkyl= gruppe oder eine Aminogruppe,
welche durch einen niederen Alkyl- oder einen Phenylrest substituiert oder durch
einen aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Acylrest acyliert sein
kann,
R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei
die Reste R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, auch
einen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom
oder eine weitereImino-, niedere Alkylimino-, Hydroxyalkyl= imino- oder Alkoxyalkyliminogruppe
enthalten kann, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
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Der Substituent R2 befindet sich bevorzugt in 6- oder 7-Stellung des
1,2,4-Benzothia (IV) diazinsystems.
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Als niedere Alkylgruppe werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung
geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen verstanden, niedere
Alkoxyalkylgruppen enthalten entsprechend bis zu 8 Kohlenstoffatome. Cycloalkylgruppen
enthalten bevorzugt 5-7 Kohlenstoffatome.
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3 Unter Aminoalkylgruppen (R ) werden Reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen
verstanden, die durch eine Aminfunktion, wie z.B. eine einfache Aminogruppe, eine
Mono- oder Dimethylamino- oder eine Diäthylaminogruspe oder aber auch durch einen
Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Alkylpiperazin- oder Morpholinring substituiert sind.
Bevorzugt ist der Morpholinoäthylrest.
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Als Acylaminoreste R3 werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung
der Acetyl-, der Benzoyl- und der Pyridincarbonylaminorest bevorzugt. Es kommen
aber auch andere nichttoxische Reste, wie z.B.
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Propionamino, Butyrylamino, Valerylamino und ähnliche in Frage.
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Für den Fall, daß die Reste R3 und R4 einen heterocyclischen Ring
bilden, werden die entsprechenden Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperazin-,
N-Methylpiperazin- und N-Hydroxyäthyl= piperazin-Derivate bevorzugt, wobei es besonders
auf den basischen Charakter des Rings ankommt, so daß grundsätzlich auch andere
basische Ringsysteme-in Frage kommen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem
man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Halogencyan, vorzugsweise
Bromcyan oder Chlorcyan, umsetzt und für den Fall, daß die Reste R3 und/oder R4
eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben sollen, anschließend gegebenenfalls
mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III
in welcher R3 und R4 die obengenannte Bedeutung haben, umaminiert, oder
b)
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, zunächst mit Diamido-phosphorsäure-phenylester
und gegebenenfalls anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in welcher die Reste R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben und R5 eine niedere
Alkylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt oder
d)
für den Fall, daß der Rest R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff, eine Hydroxyl-
oder Aminogruppe haben und R4 Wasserstoff sein soll, eine Verbindung der allgemeinen
Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI R3'- N = CC12 (VI), in
welcher R mit Ausnahme der oben genannten Einschränkungen die Bedeutung von R3 haben
soll, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I anschließend
gewünschtenfalls in ein pharmakologisch unbedenkliches Salz überführt.
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Die vorstehend genannten Verfahren sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Patentanmeldung.
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Die Umsetzung gemäß Verfahren a) erfolgt zweckmäßigerweise in einem
geeigneten polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkohol oder Keton, Acetonitril,
Dioxan oder Wasser, vorzugsweise unter Normaldruck beim Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels oder unter Druckanwendung im Autoklaven. Die Reaktion ist je nach
Reaktionsbedingungen ca. nach 8 - 48 Stunden beendet.
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Das bei der Cyclisierung entstandene Hydrohalogenidder Verbindung
gemäß der allgemeinen Formel I kann entweder als solches isoliert oder durch Zusatz
von Basen in das freie Amin übergeführt werden, das wiederum durch geeignete Säuren
in ein beliebiges Säureadditionssalz übergeführt werden kann.
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Das Verfahren b) wird entweder ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten
hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. in Diphenyl oder in Diphenyläther, eine bis mehrere
Stunden mit Diamido-phosphor= säure-phenylester auf eine Temperatur zwischen etwa
200 - 250 °C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und der üblichen Aufarbeitung
erhält man das gewünschte Produkt in guten Ausbeuten.
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Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel IV sind bekannt und können
durch Umsetzung der ebenfalls bekannten Verbindungen II mit Phosgen, N,N'-Carbonyl-diimidazol-
oder Chlorameisensäureestern hergestellt werden.
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Die Umaminierungsreaktion der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel
I, in welcher R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, wird durchgeführt, indem man diese
in einem niederen Alkohol, einem niederen Keton, in Dioxan oder einem Äthylenglykol-äther
oder ohne Lösungsmittel mit einem molaren Überschuß des Amins (III) zur Umsetzung
bringt. Je nach Reaktivität des Amins wird bei Normal-.druck unter Rückfluß oder
unter Druckanwendung im Autoklaven bei etwa 100 - 200 0C gearbeitet. Die Isolierung
erfolgt gegebenenfalls nach Entfernung der Lösungsmittel in üblicher Weise.
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Das Verfahren c) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen V oder
deren Salze in einem Lösungsmittel, z.B. in. Äthylenglykol äther, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Eisessig oder aber ohne Lösungsmittel mit Aminen der allgemeinen
Formel III zur Reaktion bringt..Die Reaktion wird entweder bei Normaldruck oder
je nach Reaktivität der eingesetzten Amine unter Druckanwendung im Autoklaven bei
Temperaturen von etwa 100 - 200 0C durchgeführt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher
Weise gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungsmittels.
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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel V sind neu und werden hergestellt, indem man ein o-Aminosulfoximid entsprechend
der allgemeinen Formel II mit Schwefelkohlenstoff, Thiophosgen, Thiocarbonyl-diimidazol
oder Isothio= cyanat zu dem bisher ebenfalls unbekannten entsprechenden 3-Mercapto-1
,2,4-benzothia (IV)diazin bzw.dessen tautomeresr Verbindung umsetzt und die Mercaptogruppe
anschließend mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat
in an sich bekannter Weise alkyliert.
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Die Reaktion gemäß Verfahren d) erfolgt durch Reaktion der Komponenten
in einem Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan,
Dioxan, Aceton oder Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz-eines geeigneten Chlorwasserstoff-Acceptors
wie Triäthylamin , Pyridin, Alkali-hydroxid oder Alkali-carbonat, bei Raumtemperatur
bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels innerhalb weniger Stunden.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das gewünschte Produkt aus dem Rückstand
als Base oder in Form eines Salzes nach bekannten Methoden isoliert.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische
Eigenschaften und eine gute Verträglichkeit aus.
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Insbesondere besitzen sie hypotensive, spasmolytische, diuretische
und ZNS-dämpfende Aktivitäten. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer pharmakologisch interessanter Verbindungen dienen.
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Die Verbindungen (V) sind neu und als wichtige Schlüsselprodukte für
die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen von technischer und wirtschaftlicher
Bedeutung. Dies trifft auch für die entsprechenden nicht S-alkylierten Mercaptoverbindungen,
die auch in der tautbmeren Form vorliegen können, zu.
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Die Überführung der freien Basen (I) in deren pharmakologisch verträgliche
Salze erfolgt durch Neutralisation mit einer entsprechend anwendbaren organischen
oder anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in weiten Dosierungsgrenzen
in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung
kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen
Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
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Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner
(wie Äthylendiamin-tetraessigsaure und deren nicht-toxische Salze) sowie hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe
sind z.B. Stärke, Lactose, Manit, Methylcellulose, Talkum,hochdispeYse Kieselsäuren,
höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat,
Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere
(wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
B
e i s p i e 1 1 3-Amino-t,6-dimethyl-1,2,4-benzothia(IV)diazin-l-oxid (Verfahren
a) 11 g S-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-S-methyl-sulfoximid Org.
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Chem. 38, 20 (1973)i, 7,6 g Bromcyan und 125 ccm Acetonitril werden
20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Äther, saugt
das gebildete Salz ab und setzt daraus mit wäßrigem Ammoniak die Base frei. Man
erhält 8,7 g 3-Amino-1,6-dimethyl-1,2,4-benzothia(IV)diazin-l-oxid in Form farbloser
Kristalle vom Schmp. 194-195 OC (aus Isopropanol) in einer Ausbeute von 69 % d.
Th.
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Beispiel 2 3-Amino-l-phenyl-1,2,4-benzothia(IV)diazin-l-oxid (Verfahren
b) 12 g 1-Phenyl-3,4-dihydro-3-oxo-1 , 2,4-benzothia(IV)diazin-1-oxid EJ.C.S., Chem.
Commun. (1973), S. 7763 werden mit 18. g Diamidophosphorsäure-phenylester 3 Stunden
auf 230 OC erhitzt. Danach kühlt man ab, versetzt mit 100 ccm verdünnter Natronlauge
und erwärmt 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach dem Gießen auf Eiswasser wird der Niederschlag
abgesaugt und aus Methanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 7,6 g (63
% d. Th.) 3-Amino-l-Phenyl-1,2, 4-benzothia(IV)diazin-1-oxid vom Schmp. 237 OC.
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Beispiel 3 3-Anilino-1,6-dimethyl-1,2,4-benzothia(IV)diazin-l-oxid
(Verfahren d) 11 g S-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-S-methyl-sulfoximid, 11,5 g Phenylisocyanid-dichlorid,
15,2 g Triäthylamin und 140 ccm Dioxan werden 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach engt man im Vakuum ein,lversetzt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge
und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man
durch Lösen in Äthylacetat und Einleiten von Chlorwasserstoffgas das Hydrochlorid
des 3-Anilino-1,6-dimethyl-1,2,4-benzothia(IV)diazin-1-oxid. Schmp. 227-228 °C (aus
Methanol). Ausbeute: 11,5g ( 60 CiO d. Th.) r)eispiel 4 3-Pyrrolidino-l-phenyl-1,2,4-benzothia(IV)diazin-l-oxid
(Verfahren a-b, Umaminierung) 1,3 g 3-Amino-1-phenyl-1 , 2,4-benzothia(IV)diazin-1-oxid
(Beispiel 2) werden mit 5 ccm Pyrrolidin in einem Autoklaven 24 Stunden auf 150
0C erhitzt. Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 1,3g (83 % d. Th.) 3-Pyrrolidino-1-phenyl-1 , 2,4-benzothia(IV)diazinl-oxid
(Schmp. 166-167 OC).
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Beispiel 5 3- (2-Äthoxyäthylamino) -1 6-dimethyl-1 2, 4-benzothia
(1V) -diazin-l-oxid (Verfahren c) 12 g 1,6-Dimethyl-3-methylthio-1,2,4-benzothia(IV)diazin
werden in 50 ccm 2-Äthoxy-äthylamin 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Danach destilliert man das überschüssige 2-Äthoxy-äthylamin ab und
kristallisiert den Rückstand aus Diisopropyläther/Isopropanol um und erhält 11 g
(78 7o d. Th.) 3-(2-Äthoxyäthylamino)-1,6-dimethyl-1,2,4-benzothia(IV)diazin-l-oxid.
Schmp. 112-113 OC Das als Ausgangsprodukt verwendete 1,6-Dimethyl-3-methylthio-1,2,4-benzothia(IV)diazin
erhält man wie folgt: 22 g S-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-S-methylsulfoximid, 45,5
g Schwefelkohlenstoff und 120 ccm wasserfreies Äthanol werden in einem Autoklaven
25 Stunden auf 150°C erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit
Äthylacetat gewaschen. Man erhält 23,5 g 1,6-Dimethyl-3,4-dihydro-3-thio-1,2,4-benzothia(IV)=
diazin-l-oxid (Schmp. 238-239 °C - aus Äthanol/Dimethylformamid).
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51 g dieser Verbindung werden mit 37 g Methyljodid in 1000 ccm Methanol
unter Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung entsteht (ca. 3 Stunden). Man iäßt
abkühlen, versetzt mit Äther und saugt das auskristallisierte 1,6-Dimethyl-3-methylthio-1,2,4-benzothia(-IV)diazin-l-oxid
. Hydrojodid ab. Schmp. (aus Methanol) 165 OC (Zers.). Ausbeute: 73 g. Durch Alkalisieren
einer wäßrigen Lösung des Hydrojodids mit wäßrigem Ammoniak erhält man die entsprechende
freie Base. Schmp. 144-145 0C (aus Äthanol).
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Beispiel 6 3-Morpholino-l-phenyl-1,2,4-benzothia(IV)-diazin-l-oxid
(Verfahren c) 10 g 3-Methylthio-l-phenyl-1,2,4-benzothia(IV)diazin-l-oxid werden
in 50 ccm Morpholin 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 6 g (53 % d. Th.) 3-Morpholino-l-0 phenyl--1,2,4-benzothia(IV)diazin-l-oxid
v. Schmp. 117 C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Methylthio-1-phenyl-1,2,4 benzothia(IV)diazin-l-oxid
wird wie folgt hergestellt: 46,4 g S-(2-Amino-phenyl)-S-phenyl-sulfoximid (Fp. 85
OC) [Chem. Ber. 105, S. 757 (1972)j werden mit 80 g Schwefelkohlenstoff 24 Stunden
bei 170 OC im Autoklaven umgesetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt
und mit Äthylacetat gewaschen. Man erhält 50g(91 % d. Th.) 3,4-Dihydro-l-phenyl-3-thio-1,2,4-benzothia(IV)diazin-1-oxid
vom Schmp. 280 OC (aus Methanol/ Dimethylformamid).
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27,4 g dieser Verbindung werden mit 16 g Methyljodid in 1200 ccm Methanol
unter Rückfluß etwa 3 Stunden erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält. Nach dem
Abkühlen versetzt man mit Äther, saugt das auskristallisierte 3-Methylthio-l-phenyl-1,2,4-benzo=
thia(IV)diazin-l-oxid . Hydrojodid ab und überführt es in die Base lSchmp. 166 OC
(aus Methanol/Dimethylformamid). Ausbeute: 16 g (55 % d. Th.) Nach den vorstehend
aufgeführten Verfahren können auch die in der folgenden Tabelle als Beispiele aufgeführten
Verbindungen hergestellt werden:
TABELLE
| R3 |
| Beispiel R1 R2 -N 4 Salz |
| R4 Schmp (OC) |
| 7 n 6-C1 -NH2 194 |
| 8 »7 7-Cl -NH 2 240 |
| 8 |
| 9 -CH 6-CH3 -NHOH 242 (Z) |
| 3 |
| 10 -CH3 6-CH3 -NH-C4Hg 124-125 |
| 11 zu -H -NH-CH2- 148 |
| \=/ |
| 4 |
| 12 -CH3 6-CH3 -NH-CH2-CH24 1,5-Naphthalin- |
| disulfonat |
| 277-278 |
| Im |
| 13 -CH3 6-CH3 -NH-CH2-CH2-) 0 162-163 |
| 14 CH3 CH3 -NH- ; |
| disulfonat |
| ¼-m½ÖZ) |
| ZR3 |
| Beispiel R1 R2 UR4 Salz0 |
| N\R4 Schmp ( C) |
| 15 -H -NH-/ ydrochlorid.0. 5 |
| 221 -NH- |
| 16 ½) -H -N(CH3)2 214 |
| 17 CH3 6-CH3 -N(CH3)2 144-145 |
| 18 CH3 6-CH3 -N C 131-132 |
| ,m |
| 19 CH3 6-CH3 -N 0 198-199 |
| . / |
| 20 CH3 6-CH3 -N NH 144-146 |
| 20 -CH3 |
| 21 -CH3 6-CH3 ½,NCH3 Dihydrochlori |
| 243-244 |
| 6-CH3 6-CH3 |
| 3 \cm -N N-CH2-CH2-0H Fumarat |
| 3 w 189-190 |
| 23 -CH3 6-CH3 -NH-NH2 218-219 |
| 24 -CH3 6-Cll3 -NH-NH-CH3 130-132 |
| 25 -CH3 6-CH3 -NH-NH-Q 208-210 e 20S(Z) |
| 26 -CN3 6-CH3 -NH-C2H5 128-129 |
| 3 |
| Beispiel R1 R2 ,R Salz0 |
| 'R4 Schmp ( C) |
| 27 -CH3 6-CH3 -NH-NH-CO-CH3 198-199 |
| 3 |
| 28 -CH3 6-CH3 -NH-NH-CO- 226-228 |
| . . |
| 29 -CH3 6-CH3 -NH-NH-COo 243-245 (Z) |
Z = Schmelzpunkt unter Zersetzung.