DE2255562C3 - I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents
I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneipräparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen ge-,5
kennzeichneten Gegenstand.
Piperidin - 4 - spiro - 2' - thiazolidin - 4' - on - derivate,
die auch als 3-Oxo-l-thia-4,8-diaza-spiro[4,5]decane
mit der nachfolgend angegebenen durchgehenden Stellungsnumerierung bezeichnet werden können und
die den Rest der allgemeinen Formel
R3
S-C-R4
R5
enthalten, in der die einzelnen Symbole die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung haben, sind beispielsweise aus den US-PS 35 74 204, 35 77 425 und
36 61 902 und der GB-PS 12 03 43OaIs antipsychotisch
oder vasodilatorisch wirkende Arzneistoffe bekannl.
Bei der Verfahrensvariante (a) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
R3
S —C—R4
(IV)
N-C=O
R5
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt werden
R1
N —alk —Y
(V)
R2
wobei alle Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung
haben.
Eine andere Möglichkeit bei der Verfahrensvariante (a) besteht in der Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel Vl
R3
S—C —R4
S—C —R4
Y —alk —N
(Vl)
N-C =
R5
R5
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIl
R1
R2
NH
(VIl)
wobei alle Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Verfahrensvariante (a) wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol,
2-Propanol, Aceton, Methyläthylketon, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureäthylester,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines
Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäthylat, Triäthylamin, Diäthylanilin oder Pyridin und gegebenenfalls
in Gegenwart eines Katalysators, wie Kaliumiodid, durchgeführt. Die Umsetzung wird
im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bei der Verwendung eines
protonenfreien, polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, arbeitet man vorzugsweise
bei Temperaturen von 30 bis 1000C.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV und V können in Form ihrer Salze mit Halogenwasserstoffen,
z. B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid, verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können nach dem in der BE-PS 7 08 051 angegebenen
Verfahren oder einer Modifikation dieses Verfahrens hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI können (1) durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Cl-alk—OH (VIII)
und anschließender Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX
R3
S— C — R4
S— C — R4
"n—c==o
R5
HO —alk —N
(IX)
mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid
oder Phosphorpcntachlorid. oder einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid, wie Methyl-, Phenyl-
oder p-Tolylsulfonylchlorid, oder (2), wenn Y in
der allgemeinen Formel VI ein Halogenatom ist, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
Yl— alk—Y2
in der Y1 und Y2 jeweils ein Halogenatom bedeuten,
hergestellt werden.
Wenn das als Ausgangsmatcrial verwendete Amin Hpr allcemeinen Formel VII einen relativ niedrigen
Siedepunkt aufweist, wie Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Diäthylamin oder Dimethylamin, wird die
Umsetzung vorzugsweise unter erhöhtem Druck, z. B. in einem Autoklav, bei Temperaturen von etwa
50 bis 1200C durchgeführt.
Wenn bei der Verfahrensvariante (b) in der Verbindung der allgemeinen Formel XlIl R5 ein Wasserstoffatom
bedeutet, wird vorzugsweise anstatt Ammoniak Ammoniumcarbonat verwendet.
ίο Bei der Verfahrensvariante (b) kann eine Verbindung
der allgemeinen Formel XI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIlI zur Verbindung der
allgemeinen Formel XIV
R1
• N —alk —N
N-R5 (XlV)
R2
in der alle Symbole die vorstehend genannte Bedeutung haben, und diese mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel XII umgesetzt werden.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel XV umzusetzen
R3
i
HS-C-CONHR5
HS-C-CONHR5
R4
IXV)
wobei die einzelnen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV können beispielsweise durch Umsetzung eines Esters,
wie des Methyl-, Äthyl- oder Phenylesters, einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel XIlI hergestellt werden.
Die Verfahrensvariante (b) wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol,
Xylol, Chloroform oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure oder Phosphorsäure, bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter
Entfernung des gebildeten Wassers oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Chloroform,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B.
in Gegenwart von Calciumoxid, wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Zinkchlorid oder einem
, Molekularsieb, bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auf übliche Weise zu den entsprechenden Salzen mit
Säuren umgesetzt weiden. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.
Beispiele für diese Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Oxal-, Malein-,
Fumar-, o-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoe- und u-p-Chlorphenoxyisobuttersäure.
Es wurde erfindungsgemäß Testgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren eine starke Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen aufweisen.
Es wurde erfindungsgemäß Testgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren eine starke Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen aufweisen.
Die Arzneipräparate können zu üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver oder
Injektionslösungen, konfektioniert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfiadung.
Ein Gemisch aus 100 g 4-m-Tri3uormothylphenyl-3-oxo-1
-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrobromid, 46 g 2 •Dimethylammoätbylchlorid-hydrochlorid, 130 g
Natriumcarbonat, 1 g Kaliumiodid, 400ml Dimethylformamid und 500 ml Toluol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend 13 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche
Material abfiltriert und das Filtrat unter ver^
mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und
anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßnger Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren
des erhaltenen Rohproduktes aus Diisopropyläther erhält man 70 g 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-4
- m - trifluormethylphenyl - 3 - oxo - 1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan
als weiße Kristalle vom F. 128° C. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 27.T C
unter Zersetzung und das entsprechende Maleat bei 226° C ebenfalls unter Zersetzung.
5,7 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid werden zu einer
Suspension von 6,9 g 3-Oxo-l-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]decan und 10 g Kaliumcarbonat in 100 ml Äthanol
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Anschließend wird
abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene blaßbraune Rückstand
wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden
abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,8 g 8-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-oxo
- 1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan - dihydrochlorid als weiße Kristalle vom F. 272 bis 274° C (Zersetzung).
7,5 g 2-Dibenzylaminoäthylchlorid werden zu einer
Suspension von 8,2 g 2-Phenyl-3-oxol-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan-hydrobromid
und 15 g Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus 80 ml Dimethylformamid
und 80 ml Äthanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck
eingedampft. Der rotbraune Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird in Aceton gelöst. Diese Lösung wird anschließend mit einer Lösung von 3 g Maleinsäure in
100 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol
und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4,5 g 8 - (2 - Dibenzylaminoäthyl) - 2 - phenyl - 3 - oxo -1 - thia-4,8
- diazaspiro[4,5]decan - maleat vom F. 204 bis 2O5°C.
Ein Gemisch aus 11 g 4-p-Chlorphenyl-8-(3-chlorpropyl)
- 3 - oxo - 1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan. 5,5 g Cyclohexylamin, 10 g Natriumcarbonat, 60 ml
Dimethylformamid und 100 ml Toluol wird 13 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird warm nitriert und das erhaltene Filtrat
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
ίο Der erhaltene weiße Feststoff wird mit Wasser gewaschen
und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 8,5g 8-(3-Cyclohexylaminopropyl)-4-p-chlorphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan als weiße Kristalle vom F. 173° C. Das entsprechende Dimaleat
schmilzt bei 223° C unter Zersetzung.
Eine Lösung von 17J g 4-p-ChJorphenyl-8-(2-ch!oräthyl)
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan und
12 g Diäthylamin in 150 ml Äthanol wird 6 Stunden, in
einem Autoklav auf 120° C erwärmt. Nach dem Abkühlen
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Drnck abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform
gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 11 12 8-(2-Diäthylaminoäthyl)
- 4 - ρ - chlorphenyl - 3 - oxo - 1-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan
als weiße Kristalle vom F. 106 bis 107 C. Das entsprechende Dimaleat schmilzt
bei 192° C.
Ein Gemisch aus 18,4 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-4-oxopiperidin,
14,5 g Ammoniumcarbonat, 11 g Thioglykolsäure und 400 ml Benzol wird 15 Stunden in
einem mit einem Wasserabscheider versehenen Kolben unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit etwa 300 ml Essigsäureäthylester versetzt. Die erhaltene
Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der braune Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol
gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mi', einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
14 g 8 - (3 - Dimethylaminopropyl) - 3 - oxo - 1 - thia-4,8 - diazaspiro[4,5]decan - dihydrochlorid als weiße
Kristalle vom F. oberhalb 300° C.
Eine Lösung von 17 g l-(2-Dimethylaminoälhyl)-4-oxopiperidin, 13 g p-Chloranilin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
in 400 ml Toluol wird in einem mit einem Wasserabscheider versehenen Kolben unter Rückflußkochen
gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 11 g
Thioglykolsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur werden etwa 300 ml Essigsäureäthylester zugesetzt, und die erhaltene Lösung
wird mit 5%ieer wäßrieer Natriumhvdroßencarho-
natlösung und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird in einer geringen Menge Äthanol gelöst und die Lösung unter Kühlen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthanol versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält 10 g 8-(2-Dimethylaminoäthyl) - 4 - ρ - chlorphenyl - 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro
[4,5]decan - dihydrochlorid als weiße Kristalle vom F. 269 bis 27 Γ C (Zersetzung).
Ein Gemisch aus 10,7 g l-(2-Dibenzylaminoäthyl)-4-oxopiperidin,
4,0 g Ammoniumcarbonat, 5,7 g Thiomandelsäure und 400 ml Benzol wird in einem mit
einem Wasserabscheider versehenen Kolben 15 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgvmisch mit etwa 300 ml Chloroform versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene braune Rückstand
wird in Aceton gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 4 g Maleinsäure in 100 ml Aceton
versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abnitriert
und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 7,6 g 8-(2-Dibenzylaminoäthyl)
- 2 - phenyl - 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]-decan-maleat
vom F. 204 bis 205° C.
Gemäß den vorstehenden Beispielen erhält man unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden
Ausgangsverbindungen die Verbindungen (1) bis (22).
(1) 8 - (2 - Aminoäthyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl-3
- oxo - 1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan - dihydrobromid, F. 199 bis 2000C (Zersetzung).
(2) 8-(2-Aminoäthyl)-2-phenyl-3-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan-dimaleat
F. 184 bis 185° C.
(3) 8 - (2 - Methylaminoäthyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo - 1 - thia - 4.8 - diazaspiro[4,5]-decan-dihydrobromid,
F. 261 bis 262° C (Zersetzung).
(4) 8 - (2 - Anüinoäthyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl-3-oxo-1
-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan-maleat, F. 201 bis 2O3°C (Zersetzung).
(5) 8 - (3 - Anüinopropyi) - 4- m - trifluormethylphenyl-3
- oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan, F. 83 bis 85°C; dessen Dimaleat, F. 186°C (Zersetzung).
(6) 8 - (2 - Anüinoäthyl) - 2 - phenyl - 3 - oxo -1 - thia-4,8
- diazaspiro[4,5]decan, F. 169°C; dessen Maleat, F. 2010C (Zersetzung).
(7) 8 - (2 - Benzylaminoäthyl) - 4 - m - trifluormetbylphenvl-3-oxo-1
-thia-4,8-diazaspiro[4^]decandimaleat, F. 205° C (Zersetzung).
(8) 8-(3-Furfurylaminopropyl)-4-m-teifluormethylphenyl-3-oxo-1
-thia-4,8-diazaspiro[4^]decandimaleat,
F. 188° C (Zersetzung).
<·>) 8 - (2 - Diäthylaminoäthyi) - 4 - m - trifluonnethylphenyl-3-oxo-l-thia-4,8-diaza8piroi;4,5]decan-
< dihydrochlorid, F. 2570C (Zersetzung); dessen
Dimaleat, F.211 bis 212°C (Zersetzung); dessen Di(a-p-chlorphenoxyisobutyrat), F.88 bis 90°C.
(10) 8 -(3 - Diäthylaminopropyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 -oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decanoimaleat,
F. 217° C (Zersetzung).
(11) 8 - (2 - Diäthylaminoäthyi) - 2 - phenyl - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan-dimaleat, F. 139 bis 140" C.
(12) 8 - (2 - Diäthylaminoäthyi) - 2 - methyl - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan-dimaleat,
F. 1650C
ίο (13) 8 - (2 - Diäthylaminoäthyi) - 2 - phenyl - 3 - oxo -1 thia
- 4,8 - djazaspiro[4,5]decan - dimaleat, F. 183 bis 185° C.
(14) 8 - (2 - Diäthylaminoäthyi) - 2,2 - diphenyl - 4-p
- chlorphenyl - 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan,
F. 148° C, dessen Dimaleat, F. 151 bis 1520C.
(15) 8 - (2 - Diäthylaminoäthyi) - 2,2 - dimethyl - 4 - mtrifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan-dimaleat, F. 153° C.
(16) 8 - (3 - riphenylaminopropyl) - 4 - m - trifluormethylp!ienyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan-maleat, F. 21Γ C (Zersetzung).
(17) 8 - (3 - N - Methylanilinopropyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan-maleat, F. 2080C (Zersetzung).
(18) 8 - (3 - N - Methylanilinopropyl) - 2 - phenyl - 3 -oxo-1
- thia - 4,8 - diazaspiro[4,5jdecan, F. 113 bis
115° C; dessen Maleat, F. 200° C (Zersetzung).
(19) 8 - (3 - Dicyclohexylaminopropyl) - 4 - m - trifiuormethylphenyl
- 3 - oxo - 1 - thia - 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan, F. 145° C
(20) 8 - (2 - Dibenzylaminoäthyl) - 3 - oxo -1 - thia - 4,8-diazaspiro[4,5]decan-dimaleat,
F. 178 bis 179° C.
(21) 8 - (2 - Dibenzylaminoäthyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia -4,8 - diazaspiro[4.5]decan,
F. 105° C; dessen Maleat, F. 212° C (Zersetzung).
(22) 8 - (2 - Dibenzylaminoäthyl) - 2 - phenyl - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4.5]decan
- ο - (ρ - hy droxybenzoyl) - benzoat·, F. 146 bis 147° C.
Pharmakologische Untersuchungen
Die Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen läßt sich folgendermaßen zeigen:
Männliche Wistar-Ratten von 160 bis 240 g Körpergewicht
werden unter normalen Emährungs- und Umgebungsbedingungen
gehalten. Nach der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff erhalten die Tiere freien Zugang zu Futter und Wasser. 20 Stunden vor
ihrer Tötung erhalten sie keine Nahrung mehr. Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff wird folgendermaßen
vorgenommen- Tetrachlorkohlenstoff wird in Olivenöllösung in einer Dosis von 0,67 ml/kg
Körpergewicht den Ratten intraperitoneal injiziert. 40 Stunden nach der Verabreichung des Tetrachlorkohlenstoffs
wird Indocyanmgrün (ICG) in einer Dosis von 100 mg/kg intravenös injiziert 15 Minuten später
werden die Ratten durch Köpfen getötet, und Serumproben
werden gewonnen. Die Serumkonzentration ICG wird nach dem von C h e r r i c k et al. (vgl. Journal
of Clinical Investigation, Bd. 39 [1960] S. 592) angegebenen
Verfahren und die Aktivität der Glutamat-Pyruvat-Transammase im Serum (Sl-GPT) wird nach
dem Verfahren von R e i t m a η et al. (vgl. American Journal of Clinical Pathology, Bd. 28 [195T]. S. 56)
«09 645/248
ίο
bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen (0,5% in Methylcellulose) werden vor und nach der
Injektion von Tetrachlorkohlenstoff oral verabreicht. Den Tieren der Kontrollgruppe wird der Trägerstoff
verabreicht. Die Schutzwirkung der Verbindungen der Erlindung gegen Leberschädigungen geht aus folgender
Ta belle hervor. Dabei wird die Senkung der ICG-Konzentration
und der GPT-Aktivität gegenüber der Kontrollgruppe folgendermaßen bewertet: Senkung um
mchrals60% = 3;3Obis6O% = 2,wenigeralsl5% = 0.
/KIs Vergleichsverbindung wurde Methionin verwendet,
dessen lipotrope Wirkung im Tierversuch aus B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 4. Auflage, 1972,
S. 602 (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart), bekannt ist.
Bedeutung der Verbindungen A bis L
| Testverbindung | Dosis | Schutzwirkung gegen Leber |
GPT | LD50 (mg/kg) (Mäuse, i.p.) |
| schädigungen bei | 3 | |||
| Rauen | 3 | |||
| (mg/kg) | ICG | 2 | ||
| A | 10 | 3 | 3 | 484 |
| 50 | 3 | 2 | ||
| B | 10 | 2 | 3 | >320 |
| 50 | 3 | 3 | ||
| C | 10 | 2 | 3 | >320 |
| 50 | 3 | 3 | ||
| D | 50 | 3 | 3 | >32O |
| E | 50 | 3 | 3 | >320 |
| F | 50 | 3 | 2 | >320 |
| G | 50 | 3 | 2 | >320 |
| H | 50 | 3 | 2 | >320 |
| I | 50 | 2 | 1 | >320 |
| J | 50 | 2 | 3 | >320 |
| K | 50 | 2 | 0 | >320 |
| L | 25 | 2 | 1 | >320 |
| 100 | 3 | 2 | ||
| Methionin | 50 | 0 | 3 | >32O |
| 100 | 1 | |||
| 200 | 2 | |||
| 400 | 2 | |||
A = 8 - (2 - Dimethylaminoäthyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan-dihydrochlorid.
B = 8-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-m-trihuormelhylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan-dimaleat.
C = 8-(2-Dibenzylaminoäthyl)-2-phenyl-3-oxo-ο 1 -thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan-maleat.
D = 8 - (2 - Dibenzylaminoäthyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia- 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan-maleat.
E = 8-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,2-dimethyl-4-mtrifiuormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan-dimaleat.
F = 8 -(2- Methylaminoäthyl)-4-m- trifiuormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan-dihydrochlorid.
G = 8-(2-A-ninoäthyl)-4-m-trifiuormethylphenyl-3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan - dihydrobromid.
H = 8-(2-Anilinoäthyl)-2-phenyl-3-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan-maleat. 1 = S-^-CyclohexylaminopropyrH-p-chlorphenyl-3 - oxo -1 - thia - 4,8 -diazaspiro[4,5]decan - dimaleat.
H = 8-(2-Anilinoäthyl)-2-phenyl-3-oxo-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan-maleat. 1 = S-^-CyclohexylaminopropyrH-p-chlorphenyl-3 - oxo -1 - thia - 4,8 -diazaspiro[4,5]decan - dimaleat.
J = 8 - (3 - Furfurylaminopropyl) - 4 - m - trifiuormethylphenyl - 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan-dimaleat.
K = 8 - (3 - Diäthylaminopropyl) - 4 - m - trifluormethylphenyl
- 3 - oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro-[4,5]decan-dimaleat.
L = 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-ρ-chlorphenyl-3
- oxo -1 - thia - 4,8 - diazaspiro[4,5]decan - dihydrochlorid.
Auf Grund verschiedener Untersuchungen, einschließlich
der vorerwähnten, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren
pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren bei der Behandlung von Leberfunktionsstörungen, z. B.
bei akuter und chronischer Hepatitis, Leberzirrhose. Fettleber, Arteriosklerose und durch Äthanol, Insektizide
auf der Basis von organischen Phosphorverbindungen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und
ähnliche Verbindungen hervorgerufene Hepatitiserkrankungen in Form von geeigneten Arzneipräparaler
ohne schädliche Wirkung auf die Patienten verab folgt werden können.
Claims (3)
1. 1 -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivaie
der allgemeinen Formel 1
R1
R3 S—C—R4
(D
N-C=O
in der R:l und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine
Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylgruppe, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom,
eine Methyl- oder Phenylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom, eine p-Chlorphenyl- oder
m-Trifluormethylphenylgruppe und alk eine Äthylen-
oder Trimethylengruppe bedeutet, und ihre Salze mil: Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise (a) eine Verbindung der allgemeinen formel II
R3
/-» π4
N-C = O R5
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R1
N-Q2 (HI)
R2
oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI R1
N— alk — Ν^~Λ=Ο (XI)
R2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
R3
HS —C-COOH (XII)
R4
und einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII umsetzt,
R5 —NH2 P(III)
wobei R1, R2, R3, R4, R5 und alk die gleiche Bedeutung
wie in Anspruch 1 haben und von den Resten Q1 und Q2 einer ein Wasserstoffatom und
der andere ein Rest der allgemeinen Formel —aüc—Y, in der Y ein reaktives Atom oder eine
reaktive Gruppe bedeutet, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein
Salz überführt.
3. Arzneipräparate, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen
Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722255562 DE2255562C3 (de) | 1972-11-13 | I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2435381A DE2435381C2 (de) | 1972-11-13 | 1974-07-23 | 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722255562 DE2255562C3 (de) | 1972-11-13 | I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| BE791788 | 1972-11-23 | ||
| DE2435381A DE2435381C2 (de) | 1972-11-13 | 1974-07-23 | 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2255562A1 DE2255562A1 (de) | 1974-05-16 |
| DE2255562B2 DE2255562B2 (de) | 1976-03-11 |
| DE2255562C3 true DE2255562C3 (de) | 1976-11-04 |
Family
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