DE2314114A1 - Neue thiazolcarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue thiazolcarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
23U1H
Dr. F. Zumsteln sen. · Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
TELEX 52S97B
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER
β MÖNCHEN 2.
97/n
Cas 1527 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Thiazolcarbonsäurederivate,
sssssssssssssssssssssssssssssssss
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Thiazolcarbonsäurederivate.
Aus der BE-PS 736 219 ist es bereits bekannt, daß Thiazol-5-carbonsäuren
eine vasodilatatorische und hypolipämische Aktivität aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Thiazolcarbonsäureamide der allgemeinen Formel I
Al I
O R.
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R- einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Phenylrest,
R_ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X- und Xp Wasserstoff oder Halogen, einen Alkyl-, Alkoxy- oder
Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
einen Trifluormethylrest und
η eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Wenn R- einen Alkylrest bedeutet, handelt es sich dabei z.B.
um einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder n-Pentylrest.
Wenn Rp, X^ oder X_ einen Alkylrest bedeutet, handelt es sich
dabei z.B. um einen Methyl- oder Äthylrest. Wenn X- oder X„
Halogen bedeutet, handelt es sich dabei um ein Fluor-, Chloroder Brom-Atom. Wenn X- oder Xp einen Alkoxy- oder Alkylthiorest
bedeutet, ist der Alkylrest dieser Gruppen z.B. ein Methyl- oder Äthylrest.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere
diejenigen genannt, für welche X- einen o-Methoxyrest
und Xp Wasserstoff bedeutet, und unter diesen letztgenannten
Verbindungen diejenigen, für welche R- einen Äthyl-,
Propyl- oder Phenylrest, Rp Wasserstoff oder einen Methylrest
bedeuten und η 2 oder 4 ist.
Insbesondere seien die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Additionssalze genannt, die in den nachstehenden
Beispielen 1 bis 6 beschrieben sind. Die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, welche
mit Mineral- oder organischen Säuren gebildet werden, wobei es sich bei den letzteren insbesondere um die Carbonsäuren
oder die Sulfonsäuren handelt.
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" 3 " 23U VH
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch
verträgliche Additionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine
a-adrenolytische Aktivität auf* Im Gegensatz zu den Säuren, von denen sie sich ableiten, besitzen sie keine merkliche
periphere vasodilatatorische Aktivität. Sie besitzen im übrigen eine sedative Aktivität.
Diese neuen Verbindungen sind in der Therapie verwendbar, insbesondere bei der Behandlung der Hypertension. Sie können
buccal, perlingual, parenteral oder rektal verabreicht werden.
Zu diesem Zweck können sie in Form von Tabletten, Sublingualtabletten,
Dragees, Kapseln, Gelkügelchen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, trinkbaren Lösungen oder Emulsionen
oder Suppositorien vorliegen.
Die Dosierung variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem angestrebten therapeutischen Effekt.
Sie kann z.B. zwischen 10 und 100 mg Wirkstoff pro Tag beim Erwachsenen bei parenteral er Verabreichung liegen und zwischen
50 und 500 mg pro Tag bei buccaler oder rektaler Verabreichung .
Die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze sind z.B. diejenigen,
welche mit Mineral säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Carbonsäuren,
wie Essigsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, oder Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihre pharmazeutisch
verträglichen Additionssalze enthalten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der3fjWge/r1ieyifR -Fßrmel I und ihrer Additions-
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salze. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Thiazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel II
II
worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Phenylrest bedeutet, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Phenylplperazin der allgemeinen For-·
mel III
worin R? Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X1 und X- Wasserstoff oder Halogen, einen Alkyl-,
Alkoxy- oder Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Trifluormethylrest und η eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 bedeuten, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene
Amid der allgemeinen Formel I der Einwirkung einer Säure zur Bildung des entsprechenden Additionssalzes unterwirft.
Die funktioneilen Derivate der im vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Thiazol-5-carbonsäuren sind in der Hauptsache
die Anhydride, die gemischten Anhydride, die Säurechloride oder die niedrig-Alkylester.
Diese funktioneilen Derivate werden nach den klassischen
Methoden zur Herstellung der Amide eingesetzt.
Beim Einsatz der Säure II selbst wird die Reaktion z.B. durch Erhitzen mit dem Amin III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels,
wie z.B. Dxcyclohexylcarbodiimid, bewirkt.
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Bei Verwendung eines niedrig-Alkylesters kann die Reaktion
durch einfaches Erhitzen mit dem Amin III bewirkt werden.
Bei Verwendung des Säurechlorids oder des Anhydrids wird die Reaktion z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie ein aromatischer
Kohlenwasserstoff (Benzol, Xylol, Toluol), oder wie Chloroform oder Äthyläther, durchgeführt.
Bei Verwendung des gemischten Anhydrids handelt es sich dabei vorzugsweise um das gemischte Carbonsäureanhydrid der allgemeinen
Formel IV
JfXo
>- R^ C-O-
>- R^ C-O-
worin R^ die vorstehende Bedeutung besitzt und R3 einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Dieses gemischte Anhydrid, welches man mit dem Amin III in einem Lösungsmittel,
wie Aceton, umsetzt, wird vorher durch Einwirkung eines Chlorameisensäurealkylesters
der Formel Cl-COOR3 auf ein Salz der Thiazolcarbonsäure II, z.B. das Triäthylaminsalz, erhalten.
Die Amine der allgemeinen Formel III, welche als Ausgangsprodukte im vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzt werden,
sind in der Mehrzahl bekannt. Die Amine der allgemeinen Formel III (mit Rp » H) können z.B. durch Einwirkung eines Halogennitrils
der Formel
worin Hai ein Halogenatom bedeutet und η die vorstehende Bedeutung
besitzt, auf ein Phenylpiperazin der Formel
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mit nachfolgender Reduktion des gebildeten Nitrils erhalten werden [s. z.B. R.P. Mull et coll., "J.Med.Pharm.Chem.", 5_,
944-949 (1962)].
Die Amine der allgemeinen Formel III und insbesondere diejenigen,
worin R2 einen Alkylrest bedeutet, können gleichfalls,
ausgehend von den entsprechenden Alkoholen, nach einem Verfahren analog dem im experimentellen Teil für das 4-(o-Methoxyphenyl)-l-(ß-methylaminoäthyl)-piperazin
beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
N-ß-[4 '-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid
und sein Hydrochlorid
Stufe A: N-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazinylj-äthyl-2-npropylthiazol-5-carboxamid
11,1 g 2-n-Propyl-5-carboxythiazol werden in 80 ecm Aceton
suspendiert, dann gibt man eine Lösung von 7,2 g Triethylamin in 30 ecm Aceton hinzu und kühlt auf +60C ab. Man gibt eine
Lösung von 8,7 g Chlorameisensäureäthylester in 30 ecm Aceton unter Rühren und Beibehalten einer Temperatur zwischen +6 und
+80C hinzu. Man läßt wieder auf Raumtemperatur erwärmen, rührt
30 Minuten und entfernt das ausgefallene Triathylamin-hydrochlorid
durch Filtration. Man kühlt das Filtrat auf +80C ab, gibt eine Lösung von 11,4 g 4-(o-Methoxyphenyl)-l-(ß-aminoäthyD-piperazin
in 30 ecm Aceton hinzu und läßt während 48 Stunden reagieren. Man dampft das Aceton ab, nimmt den öligen
Rückstand in 300 ecm Äthyläther und 20 ecm Wasser auf, wäscht
die ätherische Phase mit einer 20%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung
bis zur Neutralität der Waschwässer, dann mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man dampft zur Trockne
ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um.
Man erhält 8,4 g N-ß-[ 4'-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazinyl ]-äthyl-2n-propylthiazol~5-carboxa:nid
in Form von farblosen
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Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 113 C.
Analyse: c 2oH28N4°2S = 388>53
Berechnet: N 14,42 S 8,23 %
Gefunden: 14,32 8,16 %
Berechnet: N 14,42 S 8,23 %
Gefunden: 14,32 8,16 %
Stufe B: N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinylJ-äthyl-2-n-propylthiazol - S-carboxamid-hydrochlorid
Man löst 8,4 g N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l·-piperazinylJ- ·
äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid in 43 ecm Äthanol, gibt
5 ecm einer 4,29n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol hinzu,
filtriert ab und kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol um. Man erhält 7,4 g des N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-1'-piperazinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid-hydrochlorids
in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser, Äthanol und Methanol löslich und in Äthyläther und Benzol
unlöslich sind, vom F = 180°C.
Analyse: C20H28N4O3S, HCl = 424,98
Berechnet: C 56,52 H 6,88 Cl 8,34 N 13,18 S 7,55 % Gefunden: 56,3 6,7 8,4 13,1 7,4 %
N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinylJ-äthyl-2-äthylthiazol-5-carboxamid
und sein Hydrochlorid
Stufe A: N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2'-äthylthiazol-5-carboxamid
Man suspendiert 4,5 g 2-Äthyl-5-carboxythiazol in 30 ecm
Aceton, gibt eine Lösung von 3,2 g Triäthylamin in 10 ecm Aceton hinzu und kühlt auf +60C ab. Man gibt eine Lösung von
3,3 g Chlorameisensäureäthylester in 15 ecm Aceton unter Rühren und unter Beibehaltung einer Temperatur zwischen 6 und 80C
hinzu. Man läßt die Temperatur dann auf Raumtemperatur ansteigen, rührt während 30 Minuten und filtriert den gebildeten
Niederschlag ab.
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" 8" 23H1H
Man kühlt das Filtrat wieder auf +8°C ab, gibt eine Lösung
von 5,9 g 4-(o-Methoxyphenyl)-l-(ß-amino)-äthylpiperazin in
15 ecm Aceton hinzu und läßt 16 Stunden reagieren. Man dampft das Aceton ab, nimmt den öligen Rückstand in 100 ecm Methylenchlorid
und 10 ecm Wasser auf, wäscht die organische Phase mit
einer 10%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung bis zur Neutralität
der Waschwässer, dann mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand
in 20 ecm Isopropyläther auf, filtriert ab und kristallisiert aus Cyclohexan um. Man erhält 4,4 g N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-ll-piperazinyl]-2-äthylthiazol-5-carboxamid
in Form von farblosen Kristallen, die in Methanol, Äthanol, Aceton und Chloroform
löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F = 110°C.
Analyse: ci9H26N4°2S = 374>49
Berechnet: C 60,93 H 7,00 N 14,96 S 8,56 % Gefunden: 61,1 6-,9 14,6 8,2 %
Stufe B: N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinylj-äthyl-2-äthylthiazol-5-carboxamid-hydrochlorid
Man löst 3,6 g N-ß-[4·-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-äthylthiazol-5-carboxamid
in 20 ecm Äthanol, gibt 3,05 ecm einer 3,15n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol hinzu, filtriert
ab und kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol um. Man erhält 2,95 g des N-ß-[4 ·-{o-Methoxyphenyl )-l '-piperazinyljäthyl-2-äthylthiazol-5-carboxamid-hydrochlorids
in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser, Äthanol, Methanol und Chloroform löslich sind, vom F = 190 C.
Analyse: ci9H26N4°2S» HC1 = 410»96
Berechnet: C 55,53 H 6,62 Cl 8,63 N 13,63 S 7,80 % Gefunden: 55,6 6,7 8,6 13,4 7,7 %
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N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-phenylthiazol-5-carboxamid und sein Hydrochlorid
Stufe A: N-ß-[4·-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-phenylthiazol-5-carboxamid
Man suspendiert 6,8 g 2-Phenyl-5-carboxythiazol [erhalten
gemäß dem in "J.Am.Chem.Soc.", 6Jj-, 2167 (1943) beschriebenen
Verfahren] in 35 ecm Aceton, gibt eine Lösung von 3,65 g Triethylamin
in 15 ecm Aceton hinzu und kühlt auf +30C ab· Man
gibt eine Lösung von 3,8 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ecm Aceton hinzu, läßt während 30 Minuten reagieren und
läßt auf Raumtemperatur erwärmen und entfernt anschließend den gebildeten Niederschlag durch Filtration. Man kühlt das
FiItrat wieder auf +60C ab und gibt eine Lösung von 6,8 g
4-(o-Methoxyphenyl)-l-(ß-amino)-äthylpiperazin in 35 ecm
Aceton unter Beibehaltung einer Temperatur zwischen +6 und +90C hinzu. Man läßt wieder auf Raumtemperatur erwärmen und
über Nacht reagieren· Man filtriert ab und wäscht den Niederschlag mit Aceton und erhält 4 g farbloser Kristalle vom F »
152°C. Man dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand in 100 ecm Methylenchlorid auf und wäscht die Lösung mit Wasser,
dann mit einer 10%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und
schließlich mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kristallisiert
den Rückstand aus Äther um, filtriert ihn und kristallisiert ihn aus Xthanol um. Man erhält 3g des Rohprodukts
vom F - 151 bis 152°C. Man vereinigt die vorstehend erhaltenen 4 g des Produkts mit diesem Produkt und kristallisiert aus
Xthanol um. Man erhält 6,2 g N-ß-[4·-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-phenylthiazol-5~carboxamid
in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich, in Xthanol und ln-Chlorwasserstoffsäure wenig löslich und in Wasser und
Xther unlöslich sind, vom F = 152°C.
Analyse; C23H26N4O3S = 422,54
Berechnet: C 65,37 H 6,20 N 13,26 S 7,59 % Gefunden: 65,3 6,1 13,2 7,8 %
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Stufe B: N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinylj-äthyl-2-phenylthiazol-5-carboxamid-hydrochlorid
Man löst 5,9 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts
in 750 ecm Äthylacetat auf, gibt 4,8 ecm einer 3,15n-Chlorwasserstoffsäurelösung
in Äthanol hinzu, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat und kristallisiert ihn aus
Äthanol mit 5 % Wasser um und erhält 3,45 g N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl
)-ll-piperazinyl]-äthyl-2-phenylthiazol-5-carboxamid
hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich, in Wasser wenig löslich und in Äther und Aceton
unlöslich sind, vom F = 244°C.
Analyse: C23H27ClN4O2S = 459
Berechnet: C 60,18 H 5,93 Cl 7,72 N 12,21 S 6,98 % Gefunden: 60,2 5,7 7,9 12,1 6,8 %
N-Methyl-N-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-l·-piperazinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid und sein Hydrochlorid
Stufe A: N-Methyl-N-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid
Man suspendiert 1,60 g 2-n-Propyl-5-carboxythiazol in 10 ecm
Aceton, gibt eine Lösung von 1,01 g Triäthylamin in 5 ecm Aceton hinzu, kühlt auf +40C ab, gibt eine Lösung von 1,04 g
Chlorameisensäureäthylester in 5 ecm Aceton hinzu und entfernt dann den gebildeten Niederschlag durch Filtration. Man kühlt
das Filtrat ab, gibt eine Lösung von 1,83 g 4-(o-Methoxyphenyl)-l-(ß-methylaminoäthyl)-piperazin
in 5 ecm Aceton hinzu und läßt über Nacht reagieren. Man verdampft das Aceton, nimmt
den Rückstand in 30 ecm Methylenchlorid und 5 ecm Wasser auf, wäscht die organische Phase mit einer 10%-igen wäßrigen Kaliumcarbonat
lösung, dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (Silicagel) mit einem Gemisch aus
Aceton/Cyclohexan (6/4) als Eluierungsmittel und erhält l|04 g
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N-Methyl-N-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid
in Form von farblosen Kristallen vom F = 65°C.
Stufe B: N-Methyl-N-ß-[4 '-(o-methoxyphenyl )-l'-piperazinyl]-äthyl^-n-propylthiazol-S-carboxamid-hydrochlorid
Man löst 1,04 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Base, zu denen man 0,50 g des in einem anderen Ansatz erhaltenen
gleichen Produktes zugegeben hat, in 7 ecm Äthanol auf,
gibt 1,3 ecm einer 3,lSn-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol
hinzu und trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtration ab.
Nach der Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 1,25 g N-Methyl-N-ß-[4·-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-npropylthiazol-5-carboxamid-hydrochlorid
in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und Wasser löslich, in Äthanol
wenig löslich und in Äther unlöslich sind, vom F = 185°C·
Analyse; C21H31ClN4O2S = 439,02
Berechnet: C 57,45 H 7,12 N 12,76 Cl 8,07 S 7,30 % Gefunden: 57,1 7,1 12,6 8,1 7,5 %
Das als Ausqanqsprodukt verwendete 4-(o-Methoxyphenyl)-l-(ß-methylaminoäthyl)-piperazin wird wie folgt hergestellt:
Man löst 29,5 g des in der US-Patentschrift 2 836 595 beschriebenen
4-(o-Methoxyphenyl)-l-hydroxyäthylpiperazins in 1000 ecm
Äthyläther auf, gibt 79,4 ecm einer 3,lSn-Chlorwasserstoffsäurelösung
in Äthanol hinzu, filtriert ab und wäscht den Niederschlag mit Äthyläther. Man erhält 38 g 4-(o-Methoxyphenyl)-l-hydroxyäthylpiperazin-hydrochlorid.
''*
Man suspendiert die erhaltenen 38 g des Hydrochlorids in 370 ecm
Tetrahydrothiophen-1,1-dioxyd, gibt 13,3 ecm Thionylchlorid hinzu
und erhitzt 20 Minuten auf 1200C. Man kühlt ab, gießt die Lösung
in 2 1 Benzol, filtriert ab und kristallisiert den Nie-
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derschlag aus Äthanol um. Man erhält 20,2 g 4-(o-Methoxyphenyl)-l-chloräthylpiperazin-hydrochlorid
vom F = 195 C.
Durch Einwirkung von Kaliumcarbonat erhält man die entsprechende freie Base vom F = 36 C.
Man gibt 8,9 g des 4-(o-Methoxyphenyl)-l-chloräthylpiperazinhydrochlorids
in 20 g einer 34,88%-igen wäßrigen Methylaminlösung, gibt 8 ecm Äthanol hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur
und dann 4 Stunden am Rückfluß. Man verdampft das Äthanol, kühlt ab, gibt 5 g NaOH-Tabletten hinzu, extrahiert
mit Äthyläther, trocknet die Extrakte über Kaliumcarbonat und verdampft das Lösungsmittel. Nach der Destillation des öligen
Rückstands erhält man 2,6 g 4-(o-Methoxyphenyl)-l-(ß-methylaminoäthyl)-piperazin
in Form eines gelben Öls, das in Äthanol und Äthyläther löslich und in Wasser wenig löslich ist, mit
einem Siedepunkt von 153 C bei 0,2 mm Hg.
Analyse; ci4H23N3° = 249»36
Berechnet: N 16,85 %
Gefunden: 16,5 %
Berechnet: N 16,85 %
Gefunden: 16,5 %
N- έ-[4 ·-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-butyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid
Man löst 8,6 g 2-n-Propyl-5-carboxythiazol in 50 ml Toluol auf und gibt 5,1 g Triäthylamin hinzu. Man gibt anschließend bei
-20 C eine Lösung von 5,5 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Toluol hinzu und dann eine Lösung von 15 g 4-(o-Methoxyphenyl
)-l-(ό-aminobutyl)-piperazin (beschrieben in der
US-Patentschrift 3 398 151) in 50 ml Toluol. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht die Lösung mit Wasser,
trocknet und engt zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einem Isopropyläther/lsopropanol-Gemisch um und erhält
7,5 g N-C-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-butyl-2-n-
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propylthiazol-5-carboxainid vom F = 1000C.
Analyse; C22H32N4°2S = 416»6
Berechnet: C 63,43 H 7,74 N 13,45 S 7,70 % Gefunden: 63,4 7,9 13,7 7,6 %
N-ß-[4'-(o-MethoxyphenyI)-I*-piperazinyl]-äthy1-2-n-propylthiazol-5-carboxamid
Man schmilzt bei 40°C 7 g 4-(o-Methoxyphenyl)-l-(ß-amino)-äthylpiperazin,
gibt 6 g 2-n-Propyl-5-äthoxycarbonylthiazol hinzu und erhitzt das Gemisch 3 l/2 Stunden bei 125°C unter
Stickstoff. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 20 ecm Äthyläther hinzu, verreibt und läßt über Nacht stehen. Man
trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Äthyläther und kristallisiert ihn aus Isopropyläther um. Man
erhält 5,5 g N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinylj-äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid,
das mit dem in Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Das als Ausqanqsprodukt verwendete 2-n-Propyl-5-äthoxycarbonylthiazol wird wie folgt hergestellt:
Man erhitzt ein Gemisch aus 71 g Butyronitril und 35 g Diäthylamin
auf 50 bis 600C. Die Lösung wird anschließend durch Hindurchperlen
von Schwefelwasserstoff damit gesättigt und dann in 500 ecm Wasser gegossen.
Man extrahiert mit Äthyläther, wäscht die ätherische Lösung mit einer 10%-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und
dann mit Wasser bis zur Neutralität.
Man trocknet über Magnesiumsulfat und erhält nach der Entfernung
des Äthyläthers durch Destillation 87 g Thiobuttersäureamid, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
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23H1H
Man vermischt 38 g Thiobuttersäureamid mit 54,2 g 2-Formyl-2-chloressigsäureäthylester,
185 ecm Dioxan und 22 g Magnesiumcarbonat.
Das Gemisch wird 4 Stunden auf 600C erhitzt. Man entfernt den
Niederschlag durch Filtration und verdampft dann das Dioxan. Der Rückstand wird in 665 ecm eines Äthyläther/Wasser-Gemisches
(l/l) gegossen. Man trennt die Ätherphase durch Dekantieren ab und wäscht sie mit einer 10%-igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung
und dann mit Wasser bis zur Neutralität.
Man trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt den Äthyläther
durch Destillation.
Bei der anschließenden Destillation erhält man 57 g 2-n-Propyl-5-äthoxycarbonylthiazol.
Kp „ c „ = 95 bis 1060C.
J ·* rO,3 mm Hg
Man stellt eine injizierbare Lösung der folgenden Formulierung her:
N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-äthylthiazol-5-carboxamid-hydrochlorid,
in einer Menge entsprechend der Menge an freier Base von ..... 10 mg wäßriger Excipient quantum satis auf 3 ecm
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her: N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-äthylthiazol-5-carboxamid-hydrochlorid
50 mg
Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 500 mg (Excipientenzusammensetzung: Lactose, Stärke, Talkum, Magne-
siumstearat)
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-is- 23H1U
1) Adrenolytische Aktivität "in vitro"
Man entnimmt Teile des Duodenums eines Kaninchens, die man in eine Wanne gibt, die oxygenierte Tyrode-Flüssigkeit
bei 37°C enthält. Man bestimmt die Empfindlichkeit des Duodenums gegen Adrenalin bei einer Dosis von 0,0Iy-/ecm
während 30 Sekunden. Man bringt die untersuchte Verbindung während 30 Sekunden in Kontakt mit dem Organ und
läßt sofort danach Adrenalin in einer Dosis von 0,01r/ecm
während 30 Sekunden einwirken.
Man ermittelt die Dosen des untersuchten Produktes, welche die durch das Adrenalin hervorgerufene Dekontraktion um
50 % inhibieren (DA50).
Die untersuchten Verbindungen werden in Lösung in physiologischem Serum verwendet.
Die Kontraktionen des Muskels werden mit Hilfe eines Myo— graphen registriert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
| Verbindung | DA50 |
| N-ß-[4·-(o-Methoxyphenyl)-l'-piper- azinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5- carboxamid-hydrochlorid |
0,5 v» /ecm |
| N-ß-[4·-(o-Methoxyphenyl)-l'-piper- azinyl]-äthyl-2-äthylthiazol-5-carb- oxamid-hydrochlorid |
0,1 bis 0,5». /ecm |
| N-Methyl-N-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)- 1 '-piperazinyl]-äthyl-2-n-propyl- thiazol-5-carboxamid-hydrochlorid |
, ■■■) 0,1 bis 0,5^/ecm |
Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen ' eine bemerkenswerte adrenolytische Aktivität "in vitro" aufweisen
bereits in einer Dosis von 0,1 bis 0,5 >*/ecm.
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2) Adrenolytische Aktivität "in vivo"
Man registriert den normalen KopfSchlagader-Druck an den
Versuchstieren (Ratten) und untersucht die Änderungen der hypertensiven Wirkung des Adrenalins unter dem Einfluß
einer Injektion des untersuchten Produkts. Das Adrenalin und das zu untersuchende Produkt werden in die Jugularvene
injiziert.
Man bestimmt die Dosen des untersuchten Produktes, die um 50 % die hypertensive Aktivität des Adrenalins vermindern
(DA50).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
| Verb i η dung en | DA50 |
| N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piper~ azinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5- carboxamid-hydrochlorid |
0,1 bis 0,25 mg/kg |
| N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piper- azinyl]-äthyl-2-äthylthiazol-5-carb- oxamid-hydrochlprid |
0,1 mg/kg |
| N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piper- azinyl]-äthyl-2-phenylthiazol-5- carboxamid-hydrochlorid |
0,5 bis 1 mg/kg +) |
| N-Methyl-N-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-l'- piperazinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol- 5-carboxamid-hydrochlorid |
0,5 mg/kg |
| N-5-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piper- azinyl]-butyl-2-n-propylthiazo1-5- carboxamid |
0,1 mg/kg |
intraperitoneale Verabreichung
Aus diesen Ergebnissen ergibt sich, daß die untersuchten Verbindungen eine wichtige adrenolytische Aktivitäf'in vivo"
in Dosen zwischen 0,1 und 1 mg/kg aufweisen.
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3) Hypotensive Aktivität
Die untersuchten Verbindungen werden an Gruppen von Ratten intravenös (Jugularvene) verabreicht. Man bestimmt den
Blutdruck bei der KopfSchlagader. Die aktive Dosis 30 %
(DA30) stellt die Dosis der untersuchten Verbindung dar,
die eine Abnahme des Kopfschlagader-Druckes um ca. 30 % bewirkt, welche noch 30 Minuten nach Verabreichung des
Produktes vorhanden ist.
Die nachfolgende Tabelle gibt die erhaltenen Ergebnisse wieder.
| Verbindungen | DA30 nach 30 Min. |
| N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-ll-piper- azinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5- carboxamid-hydrochlorid |
0,25 bis 0,5 mg/kg |
| N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-ll-piper- azinyl]-äthyl-2-äthylthiazol-5-carb- oxamid-hydrochlorid |
0,5 mg/kg |
| N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piper- azinyl]-äthyl-2-phenylthiazol-5- carboxamid-hydrochlorid |
0,5 bis 1 mg/kg +) |
| N-Methyl-N-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)- 1 '-piperazinyl]-Mthyl-2-n-propyl- thiazol-5-carboxamid |
0,5 mg/kg |
intraperitoneale Verabreichung
Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen eine wichtige hypotensive Aktivität in Dosen zwischen 0,1
und 1 mg/kg aufweisen.
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23H1H
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g ermittelt. Die Produkte wurden in
Suspension in wäßrigem Gummi arabicum in steigenden Dosen intravenös oder intraperitoneal verabreicht.
Die Tiere werden während einer Woche unter Beobachtung gehalten. Die mittlere letale Dosis (DL5 ) wird graphisch
nach der Methode von Dragstedt und Lang ermittelt.
Es wurden die nachstehenden Ergebnisse erhalten.
| Verbindung | intrave nöse Ver abreichung |
intraperi toneal e Ver abreichung |
| N-ß-[4·-(o-Methoxyphenyl )-l'- piperazinyl]-äthyl-2-n-propyl- thiazol-5-carboxamid-hydro- chlorid |
3 5 mg/kg | 82 mg/kg |
| N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'- piperazinyl]-äthyl-2-äthyl- thiazol-5-carboxamid-hydro- chlorid |
5 7 mg/kg | 124 mg/kg |
| N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l '- piperazinyl]-äthyl-2-phenyl- thiazol-5-carboxamid-hydro- chlorid |
unlöslich | 325 mg/kg |
| N-Methyl-N-ß-[4·-(o-methoxy- phenyl)-l*-piperazinyl]-äthyl- 2-n-propylthiazol-5-carboxamid- hydrochlorid |
43 mg/kg | 110 mg/kg |
| N-ö-[4·-(o-Methoxyphenyl)-l'- piperazinyl]-butyl-2-n-propyl- thiazol-5-carboxamid |
i 80 mg/kg |
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Claims (12)
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen Phenylrest,
R- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X1 und X- Wasserstoff oder Halogen, einen Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Trifluormethylrest und
η eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X1 den o-Methoxyrest und X~ Wasserstoff bedeuten.
3.) Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 den Äthyl-, Propyl- oder Phenyl-Rest, R2 Wasserstoff
oder den Methylrest und η 2 oder 4 bedeuten.
4.) N-ß-[4·-(o-Methoxyphenyl)1'-piperazinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid
und sein Hydrochlorid.
5.) N-ß-[4'-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-äthylthiazol-5-carboxamid
und sein Hydrochlorid.
6.) N-ß-[4·-(o-Methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-phenylthiazol-5-carboxamid
und sein Hydrochlorid.
7.) N-Methyl-N-ß-[4f-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazinyl]-äthyl-2-n-propylthiazol-5-carboxamid
und sein Hydrochlorid.
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- 20- 2314 IH
8.) N- 6 -[4'-(o-MethoxyphenylJ-l'-piperazinylJ-butyl-Z-n-propylthiazol-S-carboxamid
und sein Hydrochlorid.
9.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Carboxythiazcl der
allgemeinen Formel II
worin R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel III
1-N-(CH
worin Rp, X^, X- und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und gewüiir.chtenf alls das erhaltene
Amid der allgemeinen Formel I der Einwirkung einer Säure zur Bildung des entsprechenden Additionssalzes unterwirft.
10.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das funktioneile Derivat der Säure ein Anhydrid, ein gemischtes
Anhydrid, ein Säurechlorid oder ein niedrig-Alkylester
ist.
11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff
mindestens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.
12. ) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen
gemäß Anspruch 8.
309840/1217
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