DE2719577A1 - Derivate von 2-iminothiazolidinen und 2-iminothiazolinen - Google Patents
Derivate von 2-iminothiazolidinen und 2-iminothiazolinenInfo
- Publication number
- DE2719577A1 DE2719577A1 DE19772719577 DE2719577A DE2719577A1 DE 2719577 A1 DE2719577 A1 DE 2719577A1 DE 19772719577 DE19772719577 DE 19772719577 DE 2719577 A DE2719577 A DE 2719577A DE 2719577 A1 DE2719577 A1 DE 2719577A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl radical
- lower alkyl
- imino
- ylidene
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/16—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Dr.-lng. Walter Abitz Dr. Dieter V-. M ο rf
Dipl.-Phys. M. Griischneder 8 München 86, Pienzenauerstr.28
"'2.' MA/ 1977 15743 Y
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.
Derivate von 2-Iminothiazolidinen und 2-Iminothiazolinen
847/0799
15743 Y _
Die Erfindung betrifft Derivate von 2-Iminothiazolidin und
2-Iminothiazolin, die sich aufgrund ihrer Fähigkeit zur Inhibierung
von Indoleamin-N-methyl-transferase für die Behandlung verschiedener
Geistesstörungen (wie Schizophrenie) in der Humanmedizin eignen.
Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Herstellung der neuen Imine und diese enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen
Imine können durch die nachstehende allgemeine Formel
wiedergegeben werden.
Ν,Ν-Dimethylindoleamine, wie Dimethylserotonin oder Dimethyltryptamin,
sind Psychotomimetika, die vermutlich von an bestimmten Geistesstörungen (die üblicherweise unter den Begriff"Schizophrenie"
fallen) leidenden Personen in übermäßigen Mengen gebildet werden. Indoleamin-N-methyl-transferase ist ein Enzym, das
die Methylierungsstufen bei der Biosynthese dieser Verbindungen katalysiert. Es wird daher angenommen, daß Inhibitoren für dieses
Enzym therapeutischen Wert bezüglich der Kontrolle des körpereignen Chemiehaushalts von an Geistesstörungen (wie Schizophrenie)
leidenden Patienten aufweisen und daher einige Symptome der Erkrankung mildern. Es war daher das Ziel der Erfindung, die vorgenannten
Imine und deren pharmakologisch verträgliche Salze, Methoden zur Herstellung solcher Verbindungen und solche Verbindungen
enthaltende Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung soll nun näher erläutert werden.
— 1 —
709847/0799
157^3 Y ,
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel I
(D
und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei R (1) einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest,
insbesondere C. _^-Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe,
(2) einen C, ,--Alkenylrest, wie eine Allylgruppe, oder
(3) einen Nieder-alkinylrest, insbesondere einen C, ,.-Alkinylrest,
wie eine Propargy!gruppe, bedeutet,
R1 (1) -C-R3', worin
R (a) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen
C. _,--Alkylrest, der durch einen oder mehrere
der nachstehenden Reste substituiert ist:
(I) Amino,
(II) Nieder-alkanoylamino, insbesondere C^-k'
Alkanoylamino,
(III) Phenyl,
(IV) Carboxyl,
(V) Nieder-alkanoyl, insbesondere ^2-h~
Alkanoyl, und 0 s—n p2
(VI) Carboxamido, wie -c-N-
oder
(b) eine Pyridylgruppe darstellt,
4 j
(2) /*
(2) /*
Ϊ6 "'Χ .5
worin
-CH-N^
-CH-N^
-2-
709847/0799
Ί-5
R (a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen C,
Alkylrest,
(c) eine unsubstituierte oder durch einen oder mehrere Nieder-alkoxyrest(e), insbesondere einen oder
mehrere C1 _,-Alkoxyrest(e), substituierte Phenylgruppe,
oder
(d) eine Pyridylgruppe,
R (a) ein Wasserstoffatom oder
(b) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen C., ,
Alkylrest, und
(a) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen Alkylrest, oder
(b) -COR', worin
R' (I) ein Nieder-alkylrest, insbesondere ein C1-,-Alkylrest, oder
(II) eine Phenylgruppe ist,
4 S
darstellen, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formeln
(a)
bilden, oder
oder
k
(b)
(b)
bedeutet, und
709847/0799 - 3 -
R2 (1) ein Wasserstoffatom, Z/l9o77
(2) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen C1_,-Alkylresfc,
oder
(3) eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
Bevorzugt werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen
R1 -COR5 ist.
Jene erfindungsgemäßen Verbindungen werden besonders bevorzugt,
bei denen R -COR ist, wobei R eine Pyridylgruppe, einen Nieder-alkanoylaminomethylrest,
einen Nieder-alkanoylamino-(benzyl)-methylrest oder eine 2-(3-Methylthiazolidin-2-ylidenaminocarbonyl)·
äthylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäßen pharmakologisch verträglichen Salze sind im
allgemeinen Säureadditionssalze, die aus einer Verbindung der Formel I und einer bekanntermaßen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
liefernden organischen oder anorganischen Säure gebildet werden; Beispiele für solche Salze sind die Hydrochloride,
Hydrobromide, Dihydrogenphosphate, Sulfate, Citrate, Pamoate (Embonate), Pyruvate, Napsilate (2 -Naphthalinsulfonate), Isethionate,
Maleinate und Fumarate.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe
können als pharmakologisch verträgliche Salze Ammonium-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- oder
Calciumsalze, bilden.
Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Amidverbindungen wird nach
folgender Reaktionsgleichung hergestellt:
-2 jrs. ο
R2
I R
_ 4 _
709847/0799
709847/0799
15743 Y Q
worin Y Cl, PNO2/ Vo, (C1-11AlRyI)OCO oder J
-OCO- oder^ '-J 9 0 7 7
und R^ einen Amino-niederalkyl-, Nieder-alkanoyl-amino-niederalkyl-,
Nieder-alkanoylaminophenyl-nieder-alkyl-, Nieder-alkanoylnieder-alkyl-
oder Carboxamido-nieder-alkylrest oder eine Pyridylgruppe bedeuten. Wenn R^ ein Amino-nieder-alkylrest ist, wird die
Umsetzung unter Schutz der Aminogruppe (beispielsweise durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe) durchgeführt. Wenn Y
(C1 h-Alkyl)OCO- ist, kann das Acylierungsmittel in situ durch
Umsetzung der freien Carboxylgruppe mit einem Chlorameisensäure-C1_1|-Alkylester
hergestellt werden. Die Umsetzung wird während 1 bis 72 st bei -5 bis 100C in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, z.B. eines Chlorkohlenwasserstoffs, wie von Methylendichlorid
oder Chloroform, oder Dimethylformamid, durchgeführt.
Wenn R*. ein Carboxy-nieder-alkylrest ist, werden die betreffenden
Verbindungen durch Umsetzung des 2-Iminoderivats mit einem Carbonsäureanhydrid
(wie Bernsteinsäureanhydrid) während 1 bis 6 st bei Temperaturen von 25 C bis zur Rückflußtemperatur in Gegenwart
eines Chlorkohlenwasserstoffs (wie von Methylendichlorid) hergestellt.
Wenn R#_ eine Acetylmethylgruppe darstellt, kann man die betreffende
Verbindung auch durch Umsetzung des 2-Iminoderivats mit Diketen bei O bis 10 C in Gegenwart eines niederen Alkanols (wie von Äthanol)
sowie Erwärmenlassen des Gemische auf Raumtemperatur, erzeugen.
Eine zweite Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt:
R2
1 '«
- 5 709847/0799
15743 Y
worin X ein Chloratom oder -1
bedeutet und
27Ί9577
-CH2-N
ist, wobei
'R"
Roc ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest, und
c 7 7
RoL einen Nieder-alkylrest oder -COR' (wobei R ein Niederalkylrest
oder eine Phenylgruppe ist)
darstellen, oder
4 5
Roe und Ri. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
Roe und Ri. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, die Gruppe der Formel
bilden.
Wenn X ein Chloratom darstellt, führt man das Verfahren durch, indem man die beiden Ausgangsverbindungen bei O bis -100C in
einem inerten organischen Lösungsmittel (wie einem Chlorkohlenwasserstoff, insbesondere Methylendichlorid) vermischt und den
Ansatz bis zu etwa 6 st auf Raumtemperatur bis 50 C erwärmt. Wenn X (CH^)2N- ist, erhitzt man das Gemisch der Ausgangsverbindungen
in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Benzol) 10 bis 24 st auf Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur.
Eine weitere Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen
-CH-N
4 5
ist, wobei R und R-^ zusammen mit dem
-6-709847/0799
157^3 Y
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der allgemeinen
Formel
N
R
R
darstellen, wird nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt;
^ N
+ CHO R6
2 /7-S1
1 \
In der obigen Gleichung ist die eine Reaktionskomponente der Einfachheit halber als Aldehyd angegeben; es sind jedoch auch
wirkungsmäßig gleichwertige Verbindungen verwendbar, beispielsweise Aldehyd-Vorlaufer, wie Paraformaldehyd oder Aminale. Zur
Durchführung des Verfahrens vermisch" man die Ausgangsverbindung
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, mit dem Aldehyd oder Aldehyd-Vorläufer und erhitzt
den Ansatz auf Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur.
Dabei sorgt man für die Abtrennung des bei der Kondensation gebildeten Wassers, beispielsweise durch Zugabe von Molekularsieben
zum Reaktionsgemisch oder durch Kochen des Ansatzes unter Rückfluß in einem Dean-Stark-Apparat.
Unter analogen Reaktionsbedingungen ergibt Pyridoxal eine Verbindung
der allgemeinen Formel
709847/0799
15743 Y
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, welche die vorgenannten Wirkstoffe enthalten, können oral, rectal, intravenös, intramuskulär
oder intraperitoneal verabreicht werden. Wirkstoffdosen
von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag (vorzugsweise von 1 bis 10 mg/kg/Tag) sind im allgemeinen ausreichend. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise
2 bis 4mal täglich unter Anwendung von Teildosen.
Es wird betont, daß die Wahl der genauen Einzeldosierungsform und Dosis von der Anamnese des Patienten abhängt und daher dem Ermessen
des Therapeuten überlassen bleibt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in einer beliebigen herkömmlichen, für die orale Verwendung geeigneten Form vorliegen,
beispielsweise als Tabletten, Trochisci, Pastillen (lozenges), wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver, Granulate,
Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirups oder Elixiere. Für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Zwecke können
die Arzneimittel in einer beliebigen herkömmlichen Form, z.B. als sterile Injektionspräparate (wie sterile wäßrige oder ölige Lösungen
oder Suspensionen), vorliegen. Der in einer Einzeldosierungsform der erfindungsgeraäßen Arzneimittel enthaltene Wirkstoffanteil
kann 1 bis 500 mg ausmachen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
3,5-Dimethyl-2-iminothiazolidin-fumarat
STUFE A: Herstellung von Methyl-N-(2-hydroxypropyl)-dithiocarbamat
Man suspendiert HO g (0,242 mMol) l-Amino-2-propanol-oxalat in
l80 ml Pyridin und versetzt die Suspension mit 101 g Triäthylamin.
- 8 -709847/0799
Das Gemisch wird 1 st mechanisch gerührt und dann auf O0C abgekühlt
und tropfenweise mit 38 g (0,5 Mol) Schwefelkohlenstoff
versetzt. Dann hält man den Ansatz 2 st bei 0 C und fügt danach
tropfenweise 36 g (0,254 Mol) Methyljodid hinzu. Nahezu alle Feststoffe gehen in Lösung. Das Gemisch wird anschließend über
Nacht im Kühlschrank (0 bis 5°C) aufbewahrt. Dann gießt man das Gemisch in 2,4 1 3n HpSO1., extrahiert 3mal mit Äther, wäscht die
Extrakte mit Wasser, 3n H2SO1., Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und neuerlich Wasser. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 18,79 g (47%) öliges Methyl-N-(2-hydroxypropyl)-dithiocarbamat
/st = StTinde(n)7·
STUFE B: Herstellung von 5-Methyl-2-methylthio-2-thiazolin
17>37 g des Dithiocarbamats von Stufe A in 30 ml wasserfreiem
Äther werden bei 0 bis 5°C in 73 ml Thionylchlorid eingetragen. Das Gemisch wird 2 st bei 00C gerührt und hierauf über Nacht im
Kühlschrank aufbewahrt. Dann dampft man das Thionylchlorid bei 30°C ab und gießt das zurückbleibende Öl (welches elementaren
Schwefel enthält) in gesättigte Natriumbicarbonatlösung ein. Anschließend
extrahiert man mit Äther. Die Ätherfraktion wird mit verdünnter Salzsäure rückextrahiert und die wäßrige Fraktion mit
Natronlauge alkalisch gemacht und neuerlich mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des Äthers erhält man 6,65 g eines flüssigen Rückstands,
den man an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 2,5 g
(16,2%) ölartiges 5-Methyl-2-methylthio-2-thiazolin.
STUFE C: Herstellung von 3,5-Dimethyl-2-methylthio-2-thiazolinfluoborat
588 mg des S-Methyl-thiazolins von Stufe B und 592 mg Trimethyloxoniumfluoborat
werden in 1IO ml Methylendichlorid über Nacht bei
709847/0799
15743 Y
Au
Raumtemperatur verrührt. Das Fluoborat geht im Verlauf der Reaktion
allmählich in Lösung. Beim Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch
erhält man ein farbloses öl, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
STUFE D: Herstellung von 3>5-Dimethyl-2-iminothiazolidin-fumarat
Das rohe Fluoborat von Stufe C wird in 40 ml Äthanol gelöst. Die
Lösung wird mit Ammoniakgas gesättigt und 3 st bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und nimmt
den ölartigen Rückstand in 10 ml Wasser auf. Danach fügt man 40 ml
Chloroform unter Rühren hinzu und macht die wäßrige Fraktion mit 40i?iger Natronlauge stark alkalisch. Man trennt die beiden Schichten
voneinander und extrahiert die wäßrige Fraktion nochmals mit Chloroform. Die vereinigte Chloroformfraktion wird getrocknet.
Dann dampft man das Lösungsmittel ab, wobei man 630 mg eines Öls erhält. Die Verbindung wird in das Fumarat übergeführt und
dieses aus Isopropanol/Äther zur Kristallisation gebracht. Man
erhält 720 mg cremefarbene Kristalle vom Fp. 130 bis 138°C (Gesamtausbeute 73%). Durch Umkristallisation des Fumarate aus Isopropanol/Ather
erhält man 470 mg 3,5-Dimethyl-2-iminothiazolidinfumarat
vom Fp. 133 bis 136°C.
2-Imino-3-methyl-4-trifluormethyl-4-thiazolin-fluorsulfonat
Man löst 336 mg 2-Amino-4-trifluoromethylthiazol in 15 mg in
einem Kolben vorgelegtem Methylendichlorid. Anschließend stellt man den Kolben in ein Eisbad und versetzt die Lösung mit 240 mg
CH-,SO-,F in 5 ml Methylendichlorid. Danach wird das Gemisch über
das Wochenende im Kühlschrank aufbewahrt. Anschließend filtriert man die farblosen Kristalle ab; man erhält 450 mg (8Oi) 2-Imino-3-methyl-4-trifluormethyl-4-thiazolin-fluorsulfonat
vom Fp. 177 bis 1780C.
7 0 9 8^7 /0799
2-Imino-3-methyl-4-thiazolin
Ein Gemisch von 1,0 g 2-Aminothiazol und 2 ml Methyljodid in
10 ml Isopropanol wird 2 st unter Rückfluß gekocht. Man behandelt die heiße Lösung mit entfärbender Aktivkohle, filtriert und kühlt
das Filtrat im Eisschrank. Dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 1,377 g
2-Imino-3-methyl-4-thiazolin.
Beispiel 4
2-Imino-3-methylthiazolidin.HCl. 1/2 H^O
Eine Lösung von 44,5 g des entsprechenden Hydrojodids in 300 ml Wasser wird in eine Suspension von 52,5 g (0,366 Mol) Silberchlorid
in 300 ml Wasser eingetragen. Das Gemisch wird 3 1/2 st bei 80°C gerührt, abgekühlt und filtriert. Man dampft das Filtrat
zur Trockene ein und bringt den erhaltenen Feststoff aus Isopropanol und wenig Äther zur Kristallisation. Man erhält 23,73 g
(85%) 2-Imino-3-methylthiazolidin.HCl.l/2 H3O vom Fp. 73 bis 76°C.
Beim Eindampfen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Produktmenge
von 4,17 g.
Analog Beispiel 3, wobei man anstelle des Methyljodids bzw. 2-Aminothiazols
jeweils die äquimolare Menge eines organischen Halogenids der allgemeinen Formel R-HaI bzw. einer Verbindung der allgemeinen
Formel
- Tf -
709847/0799
157^3 Y
/(ο
einsetzt, erhält man gemäß Reaktionsgleichung I die aus Tabel le I ersichtlichen 3-R-2-Iminothiazolidine und -thiazoline.
Reaktionsgleichung I
+ RHaI
Rt/;
Il
Il
NH . HHaI
R1
Hai
Fp.,
| CH3CH2CH2- | H | H |
| CH3CH2- | H | H |
| CH2=CHCH2 | H | H |
| CH=C-CH2- - | H | H |
| Thiazoline | ||
| CH3CH7CH2- | H | H |
| CH3CH2- | H | H |
| CH2=CHCH2 | H | H |
| CK=C-CH2- | H | H |
| Br | 121 | bis | 123 | 116 |
| J | 80 (als |
bis 83 Maleinat) |
145 | |
| Br | 112 | bis | ||
| Br | 143 | bis | ||
| Br | - | |||
| J | - | |||
| Br | - | |||
| Br |
-12-
709847/0799
2-Dimethylaminomethylimino-3-methylthiazolidin
Ein Gemisch von 600 mg 2-Imino-3-methylthiazolidin, 10 mg seines
Hydrojodids und 550 mg Bis-(dimethylamino)-methan in 10 ml Benzol
wird über Nacht unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in Chloroform aufgenommen
und zur Trockene eingedampft. Man erhält 200 mg 2-Dimethylaminomethylimino-3-methylthiazolidin
vom Kp 98 bis 102°C/2,5 mm Hg.
Analog Beispiel 5, wobei man anstelle von 2-Imino-3-methylthiazolidin
jeweils die äquivalente Menge der aus Tabelle II ersichtlichen 2-Imino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline einsetzt, erhält man gemäß
Reaktionsgleichung II die ebenfalls aus Tabelle II ersichtlichen 2-Dimethylaminomethylimino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline.
R2 *-S
+ CH2 [N(CH3)
XX
NCH2N(CH3)2 j
| R | R2 |
| Thiazoline | |
| CH3- | 4-CF3 |
| CH3- | H |
| Thiazolidine | |
| CH3- | 5-CH3 |
| C2H5- | H |
| C3H7- | H |
| CH2=CH-CH2- | H |
- 13 -709847/0799
15743 Y
3-Methyl-2-succinimidomethyliminothiazolidin
53»9 g Brommethylsuccinimid werden portionsweise in ein Geraisch
aus 32,7 g 2-Imino-3-methylthiazolidin und 42 ml Triäthylamin in 150 ml Methylendichlorid eingetragen. Es erfolgt eine spontane
Reaktion. Das Gemisch wird anschließend zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Chloroform und Natronlauge aufgenommen. Die
wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockene eingedampft. Man kristallisiert
den Rückstand zweimal aus Benzol um, wobei man 13,5 g 3-Methyl-2-succinimidomethyliminothiazolidin vom Fp. 142 bis
144°C erhält.
Analog Beispiel 6, wobei man anstelle von 2-Imino-3-methylthiazolidin
jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle III ersichtlichen 2-Imino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline einsetzt, erhält
man gemäß Reaktionsgleichung III die auch aus Tabelle III ersichtlichen 2-Sucuinimidomethylimino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline.
-U-709847/0799
15743 Y
| R | R2 |
| Thiazoline | |
|
CH3-
CH3- |
4-CF^
H |
Thiazolidine
C2H5-C3H7-
CH2=CH-CH2
CH=C-CH2-
CH=C-CH2-
5-CH3-
Beispiel 7
2-Benzamidomethylimino-3-methylthia^olidin-maleinat
Eine Lösung von 676 mg N-Chlormethylbenzamid in 15 ml Methylendichlorid
wird allmählich in ein eiskaltes Gemisch von 2 ml Triäthylamin, 488 mg 2-Imino-3-methylthiazolidin und 25 ml Methylendichlorid
eingetragen. Das Gemisch wird 2 st bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Man löst den
Rückstand in Methylendichlorid und wäscht die Lösung mit Wasser und verdünnter Salzsäure. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden
Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit CHgCl« extraktiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene
- 15 09847/0799
157^3 Y
eingedampft. Man reibt den Rückstand mit Äther an und filtriert die erhaltene freie Base (250 mg) ab.
Das Maleinat wird aus 11,0g der freien Base und 5,12 g Maleinsäure in
100 ml Methanol hergestellt und durch Zugabe von Äther bis zur beginnenden Trübung, Animpfen und Kühlen isoliert. Man erhält 10,42 g 2-Benzamidomethylimino-3-methylthiazolidin-maleinat vomPp.120 bis 121°C.
Eine zweite Produktmenge (4,28 g) wird aus den Mutterlaugen isoliert;
Pp. 119 bis 1200C.
Analog Beispiel 8, wobei man anstelle von N-Chlormethylbenzamid
die äquimolare Menge N-Chlormethylpropionamid einsetzt, erhält
man 2-Propionamidomethylimino-3-methylthiazolidin und dessen Maleinat.
Ebenfalls analog Beispiel 8, wobei man anstelle von 2-Imino-3-methylthiazolidin
jeweils die äquivalente Menge der aus Tabelle IV ersichtlichen 2-Imino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline einsetzt,
erhält man gemäß Reaktionsgleichung IV die ebenfalls aus Tabelle IV hervorgehenden 2-Benzamidomethylimino-3-R-thiazolidine bzw.
-thiazoline.
NH +
Reaktionsgleichung IV O
/rs
^ I
- 16 -
709847/0799
O C
| R | R2 |
| Thiazoline | |
| CH3- CH3- |
4-CF3 H |
15743 Y
| ρ | IV (Portsetzung) | 27 | 19577 | |
| TABELLE | Thiazolidine | 2 | ||
| CH3- | ||||
| C2H5 | 5-CH3 | |||
| C3H7- | H | |||
| CH2=CH-CH2- | H | |||
| H | ||||
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 25 g 2-Imino-3-methylthiazolidin, 6,5 g Paraformaldehyd,
75 g Molekularsieben und 250 ml Benzol wird 5 st unter Rückfluß gekocht. Dann setzt man 30 g Molekularsiebe und
6,5 g Paraformaldehyd zu und kocht den Ansatz über Nacht weiter unter Rückfluß. Anschließend filtriert man die Molekularsiebe ab
und wäscht gut mit Benzol nach. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhält 21 g
kristallines Bis-(3-methylthiazolidin-2-ylidenamino)-methan vom Fp. 57 bis 59°C.
Das Hydrochlorid wird dadurch hergestellt, daß man 350 mg der freien Base in 2 ml Wasser und 2 ml 6n Salzsäure löst und die
Lösung zu einem ölartigen Rückstand eindampft. Durch Abdampfen von Aceton, Isopropanol und Benzol vom Rückstand und anschließendes
Anreiben erhält man das kristalline Hydrochlorid.
Analog Beispiel 8, wobei man anstelle von Paraformaldehyd jeweils die äquimolare Menge Acetaldehyd, Benzaldehyd (oder Aminal),
3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 4-Pyridincarboxaldehyd bzw. Pyridoxal
einsetzt, erhält man:
- 17 709847/0799
157^3 Y
1,l-Bis-(3-methylthiazolidin-2-ylidenamino)-äthan-dihydrochlorid
(Fp. 2920C),
0£Ja--3i3-(3-methyithiazoliiin-2-ylidenamino)-toluol (Pp. l67 bis
169°C),
od,iX-Bis-(3-methylthiazolidin-2-ylidenamino)-3,4-dimethoxytoluol
(Pp. 144 bis 1450C)1
ot.)ot.-Bis-(3-methylthiazolidin-2-ylidenamino)-']r-picolin (Pp. 110
bis 113°C)
und die Verbindung der Formel
(Fp. 172 bis 175 C)
Analog Bsp.8, wobei man anstelle von 2-Imino-3-methylthiazolidin bzw.
Paraformaldehyd jeweils die äquivalente Menge der aus Tab. V ersichtlichen
2-Imino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline bzw. Aldehyde einsetzt, erhält man gemäß Reaktionsgleichung V die ebenfalls
aus Tabelle V ersichtlichen Bis-(3-R-thiazolidin-2-ylidenamino)-R^-methane
bzw. Bis-(3-R-thiazolin-2-ylidenamino)-R -methane.
1NH + CHO R6
,2 17—S
_ 18 -
7098A7/0799
15743 Y
27Ί9577
| Thiazoline | 3~ | 3~ |
| CH | 3~ | H5 |
| CH | Thiazolidine | H7 |
| CH | ||
| C2 | ||
| C3 |
4-CF.
5-CH.
CH9=CH-CH2- H
CHbC-CH2- H
H H
H -CH.
OCH.
OCH.
Als Reagens wird das Aminal Ν,Ν,Ν1,N1-Tetramethyltoluylendiamin
verwendet.
N>N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid
STUFE A: Herstellung von Bis-(4-nitrophenyl)-succinat
Ein Gemisch von 2,36 g (20 mMol) Bernsteinsäure, 6,516 g (44 mMol)
4-Nitrophenol und 8,24 g (40 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
- 19 -709847/0799
157^3 Y
wird 2 Tage bei Raumtemperatur in 225 ml Äthylacetat gerührt. Anschließend
wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit UO ml Chloroform angerieben.
Die Feststoffe werden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Dabei erhält man 1,38 g Bis-CJ-nitrophenyl)-succinat vom Fp. 176
bis 178°C.
STUFE B: Herstellung von N,N1-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid
Ein Gemisch von 80 mg 2-Imino-3-methylthiazolidin, II8 mg Bis-(4-nitrophenyl)-succinat
und 8 ml Chloroform wird 5 1/2 st unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Gemisch mit Chloroform
verdünnt, zweimal mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Bei der Umkristallisation des Rückstands aus 2 ml Methanol erhält man 68 mg
N,N'-Bis-(3-niethylthiazolidin-2-yliden)-succinamid vom Fp. I8I
bis 183°C.
Beispiel 1Ό
STUFE A: Herstellung von N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-tert.-butoxy car bony laminoac et amid
0,25 ml Chlorameisensäureäthylester (-50C) werden in eine Lösung von
350 mg tert.-Butoxycarbonylaminoessigsäure und 0,4 ,ml Triäthylamin
in 10 ml Methylendichlorid von -5°C eingetragen. Man rührt den Ansatz 5 min bei -5°C und versetzt ihn dann bei -5°C mit
einer Lösung von 6IO mg 2-Imino-3-methylthiazolidin-hydrojodid
und 1 ml Triäthylamin in 10 ml Methylendichlorid. Dann rührt man den Ansatz weitere 15 min bei -50C und hierauf 1 st bei Raumtemperatur.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml 20iSiger
- 20 709847/0799
15743 Y ^
(Gewicht/Volumen) Zitronensäurelösung, Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird mit Äther, Petroläther und nochmals Äther angerieben
und schließlich isoliert. Man erhält reines N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-tert.-butoxycarbonylaminoacetamid.
STUFE B: Herstellung von N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-aminoacetamid-dihydrochlorid
2 g des Produkts von Stufe A werden in 100 ml Chloroform gelöst.
Die Lösung wird durch 20 min langes Einleiten von Chlorwasserstoff gas mit HCl gesättigt. Nach 2 st bei Raumtemperatur wird der
überschüssige Chlorwasserstoff durch Einleiten von Stickstoff ausgetrieben. Der Niederschlag wird isoliert und unter Ng getrocknet.
Man erhält 1,66 g N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-aminoacetamid-dihydrochlorid vom Fp. 190 bis 19^ C.
Analog Beispiel 10, Stufe A, wobei man anstelle von tert.-Butoxycarbonylaminoessigsäure
jeweils die äquimolare Menge 2-Acetylamino-2-benzylessigsäure,
Nicotinsäure, Acetoessigsäure bzw. 3-Methyl-2-succinyliminothiazolidin
(vgl. Bsp.11) einsetzt, erhält man
N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-2-acetylamino-2-benzylacetamid
(Fp. 142 bis 149°C),
N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-nicotinamid (Fp. 108 bis 109°C), N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-acetoacetamid (Fp.43 bis 450C) bzw.
N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid (Fp. 183 bis 184°C).
Analog Beispiel 10, wobei man anstelle von 2-Imino-3-methylthiazolidin
jeweils die äquivalente Menge der aus Tabelle VII ersichtlichen 2-Imino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline einsetzt,
erhält man gemäß Reaktionsgleichung VI die ebenfalls aus Tabelle VI ersichtlichen N-(3-R-Thiazolidin-2-yliden)-aminoacetamide und
- 21 -
709847/0799
15743 Y
N-(3-R-Thiazolin-2-yliden)-aminoacetamide.
/r-S
^N ^ NH +
ι
R
Reaktionsgleichung Vi
HOOCCH2TiHCOOC(CH3)
2 /Γ— S
R O
Thiazoline
CH3-CH3-
Thiazolidine
CH.
C2H5
C3H7-
CH2=CH-CH2-
4-CF1
H
H
5-CH3
11
1,19 g ^-Nitrophenylacetylaminoacetat wird portionsweise in eine
Lösung von 58Ο mg 2-Imino-3-methylthiazolidin in 60 ml Chloroform eingetragen. Nach 2 st langem Rühren bei Raumtemperatur dampft man
- 22 -
709847/079
15743 Y
die Lösung zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Äther angerieben
und abfiltriert. Das Rohprodukt wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Durch Anreiben mit Äther erhält man 600 mg N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-acetylaminoacetamid vom
Fp. 138 bis 139°C.
Analog Beispiel 11, wobei man anstelle von 2-Imino-3-methylthiazolidin
jeweils die äquivalente Menge der aus Tabelle VII ersichtlichen 2-Imino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline einsetzt,
erhält man gemäß Reaktionsgleichung VII die ebenfalls aus Tabelle VII ersichtlichen N-(3-R-Thiazolidin-2-yliden)-acetylaminoacetamide
bzw. N-(3-R-Thiazolin-2-yliden)-acetylaminoacetamide.
N
R
R
+ N0--O- 0OCCH0 NKCOCK
RJLi
CH2=CH-CH2-CH-C-CH2-
- 23 -
N-CCH-NHCOCH, Il 2 3
0
| R | R2 |
| Thiazoline | |
| CH3- | 4-CF3 |
| CH3- | H |
| Thiazolidine | |
| CH3- | 5-CH3 |
| C2H5- | H |
| C3H7 | H |
7098A7/0799
157^3 Y
Beispiel
Beispiel
12
3-Hethy1-2-succinyliminothiazolidin
2 g Bernsteinsäureanhydrid werden in eine Lösung von 2-Imino-3-methylthiazolidin
in 70 ml Methylendichlorid eingetragen. Das Gemisch wird 3 st unter Rückfluß gekocht und filtriert. Man
dampft das Filtrat zur Trockene ein, reibt den Rückstand mit Äther an und filtriert. Man erhält 3,63 g 3-Methyl-2-succinyliminothiazolidin
vom Fp. 90 bis 105°C.
Das Produkt vom Beispiel 12 wird in das Natriumsalz übergeführt, indem man 864 mg Produkt in 25 ml Wasser löst und 336 mg Natriumbicarbonat
zusetzt. Man dampft das Gemisch zur Trockene ein und reibt den Rückstand mit Isopropanol an. Die Feststoffe werden
abfiltriert; man erhält dabei 730 mg des Natriumsalzes von 3-Methyl-2-succinyliminothiazolidin
vom Fp. 205 bis 2100C.
Analog Beispiel 12, wobei man anstelle von 2-Imino-3-methylthiazolidin
jeweils die äquivalente Menge der aus Tabelle VIII ersichtlichen 2-Imino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline einsetzt,
erhält man gemäß Reaktionsgleichung VIII die ebenfalls aus Tabelle VIII ersichtlichen 3-R-2-Succinyliminothiazolidine bzw. 3-R-2-Succinyliminothiazoline.
Reaktionsgleichung VIII
N-C-CH0CH-COOH Il 2 2 ι
0 !
- 24 709847/07 9
Thiazoline
CH3-CH3-
Thiazolidine
CH3-C2H5-C3H7
CH2=CH-CH2-
4-CF.
CH=C-CH-
5-CH.
Bei spiel
13
2-Acetoacetylimino-3-methylthiazolidin
Eine Lösung von 13 g Diketen in 100 ml Äthanol wird tropfenweise in eine eiskalte Lösung von 18 g 2-Imino-3-methylthiazolidin in
100 ml Äthanol eingetragen. Das Gemisch wird spontan auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird mit Äther angerieben, abfiltriert und in einem Exsikkator getrocknet. Dabei erhält man 2-Acetoacetylimino-3-methylthiazolidin
vom Fp. 43 bis 45°C
Analog Beispiel 13 > wobei man anstelle von 2-Imino-3-methylthiazolidin
jeweils die äquivalente Menge der aus Tabelle IX ersichtlichen 2-Imino-3-R-thiazolidine bzw. -thiazoline einsetzt, erhält
man gemäß Reaktionsgleichung IX die ebenfalls aus Tabelle IX ersichtlichen
2-Acetoacetylimino-3-R-thiazolidine bzw. 2-Acetoacetylimino-3-R-thiazoline.
- 25 -
709847/0799
157^3 Y
2)0
/T-S
CH
NH
Thiazoline
CH3-
Thiazolidine
C2H--C3H7-CK2=CH-CH2
CH=C-CH2-
N' ^N-CCH9COCH,
R " R 0
4-CF3 H
5-CH3-
H H H H
Man stellt eine typische Tablettenmischung, aus welcher Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 5 mg N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)·
acetylaminoacetamid hergestellt werden sollen, durch Vermischen des Wirkstoffs mit Calciumphosphat, Milchzucker und Stärke in
den aus den nachstehenden Rezepturen ersichtlichen Anteilen her. Das nach gründlicher Durchmischung der Bestandteile erhaltene
trockene Gemisch wird weitere 3 min vermengt und anschließend zu
- 26 -
709847/0799
2)4
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils etwa 129 mg gepreßt. In analoger Weise werden Tabletten hergestellt, welche N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)-2-acetylamino-2-benzy!acetamid;
N-O-Methylthiazolidin-2-yliden)-nicotinamid bzw. N,N1 -Bis-O-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid
enthalten.
Tablettenrezeptur
Bestandteil
mg pro Tablette
N-O-Methylthiazolidin-2-yliden)· acetylaminoacetamid
Calciumphosphat Milchzucker Stärke
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat
52 60 10
Bestandteil
mg pro Tablette
N-O-Methylthiazolidin-2-yliden)-2-acetylamino-2-benzylacetamid
Calciumphosphat Milchzucker Stärke
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat
52 60 10
- 27 -
709847/0799
157^3 Y
Bestandteil
mg pro Tablette
N-(3-Methylthiazolidin-2-yliden)· nicotinamid
CaIc iumphosphat Milchzucker Stärke
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat
52 60 10
Bestandteil
mg pro Tablette
N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid
CaIciumphosphat Milchzucker Stärke
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat
52 60 10
Bei der Erläuterung des Verfahrens wird in der vorstehenden Beschreibung
folgende, N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid ergebende Kondensation offenbart:
+ Y-C-R"
Q-J-,
CH.
- 28 -
709847/0799
15743 Y
worin F&. einen Carboxamido-nieder-alkylrest, wie die Gruppe der
Formel
Il
-CH2CH2C-N
CH.
f und Y ein Chloratom, ^O —ν Υ— 0—,
ti
- oder -N, bedeuten.
Bei dieser Umsetzung kann Y auch ein Rest der nachstehenden Formeln
sein:
-OCH2CN,
H OH
-o-p-n;+ I v
0 Ph
oder -O(C1_lt-Alkyl).
Das Produkt, nämlich N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid,
kann ebensogut wie folgt hergestellt werden:
CH.
- 29 -
709847/0799
15743 Y
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Diese Kondensa
tionen werden in Gegenwart eines wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittels, wie von Chloroform, Tetrahydrofuran oder Toluol,
während 1 bis etwa 72 st bei Temperaturen von -10°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.
Eine weitere Synthesemethode für N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid ist folgende:
I 2 S
N^ H
-CH2CH2-
1 H
i-Ν
-n3
CH.
CH.
-1 2
worin Z -OH, -Br, -Cl oder eine andere abspaltbare Gruppe, wie
eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe, darstellt. Der Ringschluß er folgt unter sauren wäßrigen Bedingungen, wobei die Stärke der
Säure und die Reaktionsdauer von der Art von Z abhängen. Wenn Z eine Hydroxylgruppe ist, benötigt man konzentrierte Salzsäure oder
andere Mineralsäuren ähnlicher Stärke für Reaktionszeiten von 10 bis 48 st. Wenn Z beispielsweise ein Halogenatom oder eine Tosyloxy-
gruppe darstellt, genügt dagegen eine Spur der bei der Cyclisierung gebildeten Säure zur Katalysierung des Ringschlusses, so daß wesentlich kürzere Reaktionszeiten (wie von einigen Minuten) und we
niger stark saure Bedingungen erforderlich sind.
Die Beispiele 15 bis 18 veranschaulichen die Synthese von N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid nach den vorstehend
beschriebenen Methoden.
- 30 -
709847/0799
157^3 Y
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 21,6 g 3-Methyl-2-succinyliminothiazolidin von
Beispiel 12 und 10,2 g Triäthylamin in 80 ml v;asserfreiem Chloroform
wird tropfenweise bei -5 bis 00C mit 13,7 g Chlorameisensäureisobutylester
versetzt. Nach 30 min langem Rühren fügt man 10,2 g 2-Imino-3-methylthiazolidin in 50 ml Chloroform hinzu, wobei
man die Temperatur durch äußere Kühlung bei O0C hält. Nach
1 st langer Alterung bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das Chloroformfiltrat wird
mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid.
Ein Gemisch von 3,1 g Bernsteinsäure, 7,k g Triäthylamin und 10,1 g
Chloracetonitril in 50 ml Äthylacetat wird 3 st unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird dann abfiltriert.
Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das rohe Dicyanmethylsuccinat (3,9 g) wird in 18 ml Tetrahydrofuran
gelöst. Man fügt 3,88 g 2-Imino-3-methylthiazolidin und 0,8 ml Essigsäure hinzu und läßt das Reaktionsgemisch Ί8 st bei
Raumtemperatur stehen.
Anschließend wird das Gemisch durch Aufgießen auf 300 bis 350 g Eiswasser abgeschreckt und danach mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend Wasser gewaschen. Die Äthylacetatphase wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Methanol erhält man
- 31 -
709847/0799
157^3 Y
N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid.
Ein Gemisch von 15,5 g Succinylchlorid und 20,5 g 2-Imino-3-methylthiazolidin
in 150 ml wasserfreiem Toluol wird solange unter Rückfluß gekocht, bis zwei Äquivalente Chlorwasserstoff entstanden
sind. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid.
Die vorstehend beschriebene Umsetzung kann auch in Gegenwart äquivalenter Anteile einer tertiären Base, wie von Triäthylamin
oder Dimethylanilin, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Beispiel 18
Eine Lösung von 20 g Succinyl-di-isothiocyanat (J. Chem. Soc. 67,
565) in 50 ml Aceton wird mit 7,51 g ß-Methylaminoäthanol in 20 ml
Aceton versetzt. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 30 min unter Rückfluß und schreckt es nach Abkühlung auf Raumtemperatur durch
Aufgießen auf 350 bis ^00 ml eiskaltes Wasser ab. Der ausgefallene
N-Succinyl-N'-methyl-N'-2-hydroxyäthylthioharnstoff wird abfiltriert
und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.
Der substituierte Harnstoff wird in 100 ml 75$iger Schwefelsäure
gelöst. Man läßt die Lösung 2k st bei Raumtemperatur stehen. Anschließend gießt man das Gemisch in das 5~ bis 6-fache seines Volumens
an Eiswasser; dabei fällt N,N'-Bis-(3-methylthiazolidin-2-yliden)-succinamid
aus. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man reines N,N'-Bis-(3-niethylthiazolidin-2-yliden)-succinamid.
Ende der Beschreibung
- 32 -
09847/0799
Claims (5)
1., Verbindungen der allgemeinen Formel
lind deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei
R (1) einen Nieder-alkylrest,
(2) einen Nieder-alkenylrest oder
(3) einen Nieder-alkinylrest bedeutet
O
R1 (1) -C-R3, worin
R1 (1) -C-R3, worin
R-* (a) einen Nieder-alkylrest, der durch einen
oder mehrere der folgenden Reste substituiert ist:
I) Amino,
II) Nieder-alkanoylamino, ■
III) Phenyl,
IV) Carboxyl,
V) Nieder-alkanoyl und
VI) Carboxamid oder
(b) eine Pyridylgruppe darstellt,
- 1 -709847/0799
ORIGINAL INSPECTED
(2) -CH-N^
R6
6
6
worin
Ru (a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen Nieder-alkylrest,
(c) eine Phenylgruppe,
(d) eine durch einen oder mehrere Niederalkoxyrest(e) substituierte Phenylgruppe
oder
(e) eine Pyridylgruppe,
R (a) ein Wasserstoffatom oder
(b) einen Nieder-alkylrest und R (a) einen Nieder-alkylrest oder
(b) -COR , worin
R (I) ein Nieder-alkylrest oder
(II) eine Phenylgruppe ist,
darstellen oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Rest der nachstehenden Formeln
(a)
oder
ι R
(b)
bilden oder
(3)
-CH <
bedeutet und
R (1) ein Wasserstoff atom,
(2) einen Nieder-alkylrest oder
(3) eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
— 2 —
709847/0799
15743Y
2. Verbindung der Pormel
ν-
O O
η η
NCCH-NHCCH.
CH.
und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
3. Verbindung der Pormel
NCCH2NHCCH,
N I
CH-
und ihre pharmakologisch verträglichen Salze,
4. Verbindung der Pormel
c
O OS
I ^=N-CCH2CH2C-:
CH3
und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
5. Arzneimittel in Einzeldosierungsform, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der
allgemeinen Pormel
OO O /S V
^N-C-CH^^C-N^ }
I
CH.
CH.
CH.
und/oder mindestens eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
709847/0799 - 3 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68287676A | 1976-05-03 | 1976-05-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2719577A1 true DE2719577A1 (de) | 1977-11-24 |
Family
ID=24741558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772719577 Withdrawn DE2719577A1 (de) | 1976-05-03 | 1977-05-02 | Derivate von 2-iminothiazolidinen und 2-iminothiazolinen |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52133981A (de) |
| AU (1) | AU508889B2 (de) |
| BE (1) | BE854172A (de) |
| CA (1) | CA1078846A (de) |
| CH (1) | CH629490A5 (de) |
| DE (1) | DE2719577A1 (de) |
| DK (1) | DK173777A (de) |
| ES (2) | ES458237A1 (de) |
| FI (1) | FI771285A (de) |
| FR (1) | FR2350351A1 (de) |
| GB (1) | GB1534242A (de) |
| HU (1) | HU180504B (de) |
| IE (1) | IE46011B1 (de) |
| IL (1) | IL51935A (de) |
| IT (1) | IT1082657B (de) |
| LU (1) | LU77243A1 (de) |
| NL (1) | NL7704322A (de) |
| NO (1) | NO146061C (de) |
| NZ (1) | NZ183941A (de) |
| PH (1) | PH14030A (de) |
| PL (1) | PL123449B1 (de) |
| SE (1) | SE7704594L (de) |
| YU (1) | YU111677A (de) |
| ZA (1) | ZA772614B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041089A1 (fr) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Rhodia Chimie | Hydrogenofluorosulfonates de base organique, leur utilisation pour liberer les bases organiques de leur fluorhydrate, leur procede de preparation, composition les comportant |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188852B (en) * | 1983-03-16 | 1986-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer |
| US5555162A (en) * | 1994-04-26 | 1996-09-10 | Sylvan R. Shemitz Designs, Inc. | Compact fluorescent luminaire |
| USRE37310E1 (en) | 1994-12-06 | 2001-08-07 | Sylvan R. Shemitz Designs, Inc. | Compact fluorescent luminaire |
-
1977
- 1977-04-20 NL NL7704322A patent/NL7704322A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-20 DK DK173777A patent/DK173777A/da active IP Right Grant
- 1977-04-21 SE SE7704594A patent/SE7704594L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-21 NO NO77771375A patent/NO146061C/no unknown
- 1977-04-22 FI FI771285A patent/FI771285A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-04-25 IL IL51935A patent/IL51935A/xx unknown
- 1977-04-26 NZ NZ183941A patent/NZ183941A/xx unknown
- 1977-04-26 CH CH518177A patent/CH629490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CA CA277,184A patent/CA1078846A/en not_active Expired
- 1977-04-27 AU AU24630/77A patent/AU508889B2/en not_active Expired
- 1977-04-27 ES ES458237A patent/ES458237A1/es not_active Expired
- 1977-04-28 IT IT49173/77A patent/IT1082657B/it active
- 1977-04-29 FR FR7713017A patent/FR2350351A1/fr active Granted
- 1977-04-29 PH PH19725A patent/PH14030A/en unknown
- 1977-04-29 HU HU77ME2062A patent/HU180504B/hu unknown
- 1977-04-29 IE IE867/77A patent/IE46011B1/en unknown
- 1977-04-30 PL PL1977223798A patent/PL123449B1/pl unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719577 patent/DE2719577A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-02 JP JP5003977A patent/JPS52133981A/ja active Pending
- 1977-05-02 BE BE177189A patent/BE854172A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-02 GB GB18273/77A patent/GB1534242A/en not_active Expired
- 1977-05-02 ZA ZA00772614A patent/ZA772614B/xx unknown
- 1977-05-03 LU LU77243A patent/LU77243A1/xx unknown
- 1977-12-28 YU YU01116/77A patent/YU111677A/xx unknown
-
1978
- 1978-03-30 ES ES468377A patent/ES468377A1/es not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041089A1 (fr) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Rhodia Chimie | Hydrogenofluorosulfonates de base organique, leur utilisation pour liberer les bases organiques de leur fluorhydrate, leur procede de preparation, composition les comportant |
| US6388126B1 (en) | 1996-04-30 | 2002-05-14 | Rhodia Chimie | Organic base hydrogenofluorosulphonates, their use in releasing organic bases from their fluorohydrate, method of preparation thereof, compound containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL51935A0 (en) | 1977-06-30 |
| DK173777A (da) | 1977-11-04 |
| GB1534242A (en) | 1978-11-29 |
| FR2350351A1 (fr) | 1977-12-02 |
| AU2463077A (en) | 1978-11-02 |
| YU111677A (en) | 1983-01-21 |
| CA1078846A (en) | 1980-06-03 |
| LU77243A1 (de) | 1977-12-13 |
| NL7704322A (nl) | 1977-11-07 |
| NO146061B (no) | 1982-04-13 |
| PL123449B1 (en) | 1982-10-30 |
| CH629490A5 (en) | 1982-04-30 |
| NO771375L (no) | 1977-11-04 |
| FR2350351B1 (de) | 1979-03-02 |
| HU180504B (en) | 1983-03-28 |
| PH14030A (en) | 1980-12-12 |
| IT1082657B (it) | 1985-05-21 |
| ZA772614B (en) | 1978-12-27 |
| IE46011L (en) | 1977-11-03 |
| NZ183941A (en) | 1980-12-19 |
| BE854172A (fr) | 1977-11-03 |
| ES458237A1 (es) | 1978-07-01 |
| JPS52133981A (en) | 1977-11-09 |
| AU508889B2 (en) | 1980-04-03 |
| SE7704594L (sv) | 1977-11-04 |
| FI771285A (de) | 1977-11-04 |
| ES468377A1 (es) | 1978-12-16 |
| NO146061C (no) | 1982-07-28 |
| IE46011B1 (en) | 1983-01-26 |
| IL51935A (en) | 1981-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1259498B1 (de) | 8,8a-dihydro-indeno [1,2-d]thiazol-derivate, die in 8a-stellung substituiert sind, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel z.b. als anorektika | |
| EP1261593B1 (de) | 8,8a-dihydro-indeno 1,2-d]thiazol-derivate, die in 2-stellung einen substituenten mit einer sulfonamidstruktur oder sulfonstruktur tragen; verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP1230230B1 (de) | Indeno-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel | |
| DE2901181A1 (de) | 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DD247451A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzothiazindioxid-derivate | |
| EP0059356B1 (de) | Substituierte 3-Amino-sydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE19824175A1 (de) | Amino-azol-Verbindungen | |
| DE2461802C2 (de) | Pyrazincarboxamidderivate | |
| DE2916140A1 (de) | 1,3-diphenyl-2-iminoimidazolidine und 1,3-diphenyl-2-iminohexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel | |
| DE2816884A1 (de) | Anilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE2006978A1 (de) | Neue Aminosäuren, ihre Derivate und ihr Herstellungsverfahren | |
| US4181661A (en) | Derivatives of 2-iminothiazolidines and thiazolines | |
| CH645354A5 (de) | Chinolyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mischungen. | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2719577A1 (de) | Derivate von 2-iminothiazolidinen und 2-iminothiazolinen | |
| DE2314114A1 (de) | Neue thiazolcarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2600513A1 (de) | Acylamino(alkyl)benzolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP1157014B1 (de) | Polycyclische 2-amino-dihydrothiazolsysteme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2322561A1 (de) | Trisubstituierte imidazole | |
| DE2355262A1 (de) | Sulfamyl-harnstoff-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2734270C2 (de) | ||
| DE2150901A1 (de) | 2-Oxobenzofurancarboxamide | |
| DE4216028A1 (de) | 2-(Substituierte Imino)-thiazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie ihre Verwendung | |
| EP1263746B1 (de) | SUBSTITUIERTE 8,8a-DIHYDRO-3aH-INDENO 1,2-d]THIAZOLE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL | |
| DE3441086A1 (de) | 3,4-diazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |