DE1670772C3 - 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate, deren Salze und pharmazeutische Präparate - Google Patents

4H-3,1-Benzoxazin-Derivate, deren Salze und pharmazeutische Präparate

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DE1670772C3 DE1670772A DEF0050751A DE1670772C3 DE 1670772 C3 DE1670772 C3 DE 1670772C3 DE 1670772 A DE1670772 A DE 1670772A DE F0050751 A DEF0050751 A DE F0050751A DE 1670772 C3 DE1670772 C3 DE 1670772C3
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2

Description

R1 R2
physiologisch vertraglichen Säuren, indem man a) Verbindungen der allgemeinen Formel If
NH2
(D
15
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylgruppen. Phenyl- oder Chlorphenylreste bedeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. 2-Äthyiar 3,1-benzoxazin.
3. 2-/
benzoxazin.
4. 2-Methylamino-4-methyI-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin.
5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einem 3,1-Benzoxazin-Derivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen.
Psychopharmaka, insbesondere Tranquilizer, aus verschiedenen heterocyclischen Verbindungsklassen sind bereits bekannt, dagegen sind Benzoxazine mit derartigen pharmakologischen Eigenschaften bisher nicht bekanntgeworden. In Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 22 (1889), Seite 2933 ist das 2-Äthylamino-4H-3,l-benzoxazin beschrieben, dieses hat jedoch keine therapeutisch verwertbaren psychotropen Eigenschaften.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 2-Amino-4,4-disubstituierte-4H-3,l -benzoxazine und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentral depressive und krampfhemmende, tranquilisierende und narkoseverlängernde und darüber hinaus 2. B. auch analgetische und spasmolytische Wirksamkeit bei äußerst geringer Toxizität besitzen. Man erhält diese Verbindungen der allgemeinen Forme! I
in der R| und R2 die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
= C= N-R
(III)
in der R die obige Bedeutung besk^i, oder entsprechenden Carbamidsäurechloriden oder Urethanen unter Zusatz von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel
NH-C-NHR
(IV)
in der R, Ri, R2 und X die obige Bedeutung besitzen und A für Sauerstoff oder Schwefel steht, in an sich bekannter Weise mit Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt, wenn A ein Sauerstoffatom bedeutet oder mit Schwermetalloxyden oder -Salzen umsetzt, wenn A ein Schwefelatom bedeutet, wobei man, falls X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitig oder anschließend mit Säure behandelt, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel Il in an sich bekannter Weise mit Halogencyanen der allgemeinen Formel V
C = N
in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, unter anschließender Säurebehandlung umsetzt oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
AA.
C —NH-CO —R'
(Vl)
R, R2
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, Ri und R2 die gleich oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylgruppen, Phenyl- oder Chlorphenylreste bedeuten, und deren Salze mit in der Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und R' eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, verseift oder in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden reduziert und gegebenenfalls die ernaltenen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen physiologisch verträglichen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
FPr tlie Umsetzung nach a) kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il vorzugsweise «A-disubstituierte 2-Aminoben?yIalkoho|e in Betracht, Diese lassen sich &B, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Anthranilsäureestern oder entsprechenden 2-Amtnophenylketonen mit Grignard-reagenfen herstellen,
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt bei Temperaturen von 0—200, vorzugsweise 20—1300C. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel können Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und -äthyläther, Di- und Triäthylenglykol sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Trichlorethylen oder Tetrachloräthan verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.
Die intermediär gebildeten Harnstoffderivate, die sich auch als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmäßig anschließend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der isolierten Harnstoffderivate mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit wasserabspaltenden Mitteln in die Verfahrensprodukte übergeführt, wobei nach Maßgabe der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.
Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschließende Behandlung mit Alkali in die freien Bast.i übergeführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen.
Zu den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV, in der A ein Sauerstoffatom bedeutet, gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X für ein 'Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe steht, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
R-N=C=O
wobei R die oben definierte Bedeutung besitzt, umsetzt.
Anstelle von Verbindungen der allgemeinen Formel IV können bei der Umsetzung nach b) auch funktioneile Derivate dieser Harnstoffe, z. B. Verbindungen, die statt der Harnstoffgruppierung deren Vorstufen, wie die Carbodiimidgruppe, Guanidino- oder Dichlorameisensäureamidingruppe enthalten, zu den Verfahrensprodukten umgesetzt werden.
Zu den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV, in der A ein Schwefelatom bedeutet, gelangt man, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Isothiocyanaten der allgemeinen Formel
R-N=C=S
wobei R die oben definierte Bedeutung besitzt, umsetzt. Hierfür können Isothiocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-isothiocyanat verwendet werden. Weiterhin kommen anstelle der Isothiocyanate auch Isothiocyanatbildner (vgl. H ο u b e η - W e y 1, »Methoden der organischen Chemie«, 4, Aufl„ Bd, 9, S, 867—878) wie die entsprechenden s Thiourethane oder Dithiocarbaminsäureester in Betracht,
Die Entschwefelung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Umsetzung mit schwefelabspaltenden Mitteln wie Schwermetalloxyden oder
Schwermetallsalzen, z, B, Quecksilberoxyd, Silberoxyd, Bleioxyd, Arsentrioxyd, Bleiacetat, Silbernitrit, Quecksilberchlorid. Hierbei intermediär entstehende Carbodiimide werden im allgemeinen nicht isoliert, sie gehen z. B. im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X die Hydroxylgruppe bedeutet, unter den Reakiionsbedingungen leicht in die Verbindungen der allgemeinen Formel I über, während bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitige oder
ίο anschließende Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren erforderlich ist
Die Reaktion wird bei Temperaturen von 2:0—2000C, vorzugsweise 50—120° C durchgeführt; die Reaktionszeiten variieren zwischen 15 Minuten und 30 Stunden.
Als Reaktionsmedium werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropainol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxsn, ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und -äthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichlorethylen sowie Aceton oder Schwefelkohlenstoff oder deren Gemische verwendet, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen
Reaktionskomponenten und -produkte bestimmt wird.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencyanen nach c) wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen z. B. Alkali- und Erdalkalisalzen von Fettsäuren wie Natriumacetat, Alkali- und Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten und -hydroxyden bei Temperaturen von —20 bis 1000C und Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt Als Lösungs- und Verdünnungsmittel dienen wäßrige und nichtwäßrige organische Lösungs-
mittel z. B. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol, ferner Aceton und Pyridin oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyanamid-Derivate gehen entweder spontan oder durch Behandlung mit Säuren unter Ringschluß in die Verbindungen der allgemeinen Formel I über.
Man kann auch Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acylisocyananten bzw. Acylisothiocyanaten der allgemeinen Formeln
R'-CO-N
Obzw.R'-CO-N=C
wobei R' eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, umsetzen und die hierbei erhaltenen Acylharnstoffe bzw. Acylthioharnstoffe analog b) in die Verbindungen VI überführen und erhält so die für die Umsetzung nach r>5 d) erforderlichen Ausgangsstoffe.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Vl werden in üblicher Weise mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid zu den
Verbindungen der allgemeinen Formel J reduziert. Man arbeitet in indifferenten Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthern wie Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von 0° bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Hydroxyäthaitsulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeigen bei äußerst geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist Außerdem kann eine gute krampfhemmende Wirkung nachgewiesen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,1 -benzoxazin in jeder Hinsicht deutlich überlegen. So ist z. B. das 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-ch!oΓ-4H-3,1-benzoxazin wesentlich weniger toxisch als die Vergleichssubstanz, dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chIor-4H-3,l-benzoxazin krampfhemmende Eigenschaften, sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkung, welche der Vergleichssubstanz fehlen. Die in dem obenerwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (Nieschulz, O., et al.: Arzneimittelforschg. 6 [1956], 651) geprüft, die Narkoseverlängerung nach üblicher Weise. Die krampfhemmende Wirkung wurde als Antagonismus gegen Nicotin-Reinalkaloid und 1,5-Pentamethylen-tetrazol
Tabelle 1
nach den üblichen UboratoriumsmethocSen gepröft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin dem als Tranquilizer bekannten 2-Methyl-2-propyl-i^-propandiol-dicarbamat überlegen. Diese Überlegenheit ergibt sich aus Tabelle I, wobei die Verfahrensprodukte hinsichtlich Narkoseverlängerung und Nicotin-Antagonismus mit der letztgenannten bekannten Verbindung verglichen wurden.
Die in der Tabelle angegebenen Daten zeigen, daß die Verbindungen nach den Beispielen 2—4, 8 und 12 sowohl hinsichtlich Narkoseverlängerung wie auch Nicotin-Antagonismus dem bekannten Tranquilizer deutlich überlegen sind, wobei die Toxjzitäten (DL») z. T. in gleicher Größenordnung sind, z. T. liegt die DL50 (Beispiel 4) erheblich höher. Bei den anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde die obere Grenze der DL» nicht ausgetestet, da sie im Vergleich zur wirksamen Dosis ohnehin ohne praktische Bedeutung ist
Auch im Somnolenz-Test nach N i e s c h u I ζ et al, Arzneimittelforschung 6, 651 (191»?), der als ein Leittest für Tranquilizerwirkung gilt, erweisen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I ails ebenso gut oder wesentlich besser wirksam als die Vergleichssubstanz Meprobamat (vgl. Tabelle 2).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind der Vei gleichssubstanz Meprobamat auch hinsichtlich der Beeinflussung der Aggressivität des Goldhamsters (Tabelle 3) (Ther, L, et al, Arzneimittelforschung 9 [1959], 203) sowie im sogenannten »Kampfmaustest«, überlegen, der die Beeinflussung der Kampfreaktion und der typischen Angstreaktion bei isolierten männlichen Mäusen betrifft (Tabelle 4) ( U y e η ο, E, et al, Psychopharmacologia 7 [1965], 20).
Auch die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei günstiger Toxizität überlegene Eigenschaften.
Aufgrund der pharmakologischen Versuche ist deutlich erkennbar, daß es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I um wertvolle Tranquilizer handelt, die sich neben ihrer großen therapeutischen Breite gegenüber bisher üblichen Präparaten dadurch auszeichnen, daß sie keine Störungen der Reizperception und der motorischen Feinkoordination hervorrufen.
Beispiel Nr. Verbindung DL<(| Maus per os*) Narkoscvcrlänge-
rung Maus per os
HD IfH)*)		 Nicolin-
Anlago-
nismus
Maus per os
EI) 50*)
4 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-
4 H-3,1-benzoxazin		 IPOOO mg/kg
(H = 120)		 100 mg/kg
(H = 60)		 42 mg/kg
(H = 190)
2 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-
4 H-3,1-benzoxazin		 > 1600 mg/kg
(η = 20)		 100 mg/kg
(η = 30)		 30 mg/kg
(η = 30)
3 2-Methylamino-4-methyl-4-phcnyl-
6-chlor-4 H-3,l-benzoxazin		 > 1200 mg/kg
(H = 20)		 40 mg/kg
(η = 30)		 40 mg/ki>
(η = 30)
8 2-Isopropylam^no-4-methyl-4-pheπyl-
6-chlor-411-3,1 -benzoxazin		 > 1200 mg/kg
(η = 20)		 90 mg/kg
(η = 30)		 25 mg/kg
(H = 40)
12 2-Äthylamino-4-methyl-4-(o-chl< >r-
phcnyl)-6-chlor-4 11-3,1-benzoxazin		 > 1200 mg/kg
(H = 20)		 100 mg/kg
(η = 30)		 50 mg/kg
(h = 40)
2-Mcthyl-2-propyl-l,3-propandi()l-
tüciirhamul		 1900 mg/kg
(/;= 120)		 280 mg/kg
(h - 60)		 75 mg/kg
(H = 80)
*> η /iihl der
Methoden
Narkose Verlängerung
Versuch an Mäusen. Es wird geprüft, ob die Dauer der Narkose, die durch s.c.-lnjektion von 140 mg/kg Hexobarbital ausgelöst wird, durch Vorbehandlung (30 Minuten vor dem Narkotikum) mit einer Test-Substanz verlängert wird. Als Kriterium für die Narkose gilt die spontan eingehaltene Seitenlage der Tiere. Berechnet wird die Differenz (in %) /wischen der mittleren Narkosedauer vorbehandelter Tiere und der Narkose-Tabelle 2 (»Somnolcn/M-Test)
dauer von Simultan-Kontrollen, die nur das Narkotikum erhalten haben.
Nikotin-Antagonismus
Versuch an Mäusen. Es wird geprüft, ob eine zentral wirksame Substanz in der Lage ist, eine Schutzwirkung gegen den tödlichen Krampf nach i.v.-Verabfolgung von mg/kg Nikotin-Reinalkaloid (LD95) auszuüben.
Die Testsubstanz wird 30 Minuten vor Injektion des Nikotins oral gegeben. Berechnet wird der Prozentsatz überlebender Tiere. Es wird stets eine Simultan-Kontrolle angesetzt, um die Wirksamkeit der Nikotin-Lösung zu prüfen.
Beispiel
Verbindungen
2-Äthylamino-4-niethyl-4-phcnyi-(i-chior-4 ii-j 2-Λ mino^-mcihyM-phenyl-o-chlor^ 11-3.1 -ben/oxazin 2-Mcthylaniino-4-methyl-4-phcnyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin 2-lsopropylaniino-4-mcthyl-4-phcnyl-6-chlor4ll-3.1-ncnzoxa/.in 2-Äthylamino-4-methyl-4-(o-chlorphenyl)-6-chlor-3ll-3,l-benz()xazin 2-Methyl-2-propyl-1.3-propandiol-diearbamat
mg/kg per os Maximal
wert/S Stil
n/ίΐ (U \
KK) 70
100 60
100 40
100 30
100 30
Tabelle 3
Beeinflussung der Aggressivität des Goldhainsters
Dos. mg/kg i. p.
ZiihmungselTekie (n - 30/dosi)
2-Äthylamino-4-mcthyl-4-phenyl-6-chlor-4 l!-3,l-benzoxazin
Mebrobiimat
100
75 50 25 10
KX)
75 50
Zähmungseffekte wegen Koordinationsstörungen nicht bewertbar
33%
24%
13%
0% deutl. sedativer Effekt, keine Zähmung,
Koordination gestört, ohne Wirkung
ohne Wirkung
ohne Wirkung
Der Test ist nur auswertbar, wenn die zugcführten Dosen keine Störung der Koordination auslösen.
Tabelle 4 Dos Normalisierung 55
Kampfmaus-Test mg/kg des Verhaltens
p. os
(n = 10/dosi)
400 70% flO
300 10%
2-Äthylamino-4-methyl- 100 10%
4-phenyl-6-chIor- 50 0%
4H-3.1-benzoxazin 100 10% dS
beginnende
Mebrobamat Koordinations
störungen
Der Test ist nur auswertbar, wenn die zugeführten Dosen keine Störung der Koordination auslösen.
Beispiel 1
2-Äthylamino-4,4-dimethyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin
a) 56 g 5-Chlor-2-amino-<XA-dimethyl-benzylalkoho (Fp. - 78—80° C, dargestellt durch Grignardierunf von 5-Chlor-2-aminobenzoesäuremethylester mi Methylmagnesiumjodid) werden mit 40 g Äthyl senföl 5 Minuten auf 1050C erhitzt Beim Verreibei des erkalteten Reaktionsgemisches mit Petroläthei erhält man 62 g (76% d. Th.) 5-Chlor-2-(a)-äthyl thioureido)-oc/t-dimethylbenzylalkohol, Fp.
114-115° C (aus Benzol/Cyclohexan).
b) 27 g der nach a) hergestellten Verbindung werdei mit 43 g Quecksilberoxid in 400 ml Äthanol I1/ Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Da Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und da Lösemittel im Vakuum abgedampft, wobei eil nahezu farbloses öi hinterbieibt, welches bein Anreiben kristallisiert. Nach Umkristallisieren de
Rohproduktes aus Pctroläther erhält man lb,5g (69% d. Th.) 2-Athylamino-4,4-dimethyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin, Fp. = 83-85"C.
Beispiel 2
2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6■chlor-4H-3.I-benzoxazin
a) In eine Lösung von 49,5 g
thyl-A-phenyl-benzylalkohol(Fp. = 95—96°C, dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-aminobenzophenon mit Methylmagnesiumjodid) in 200 ml Eisessig werden unter Rühren und Kühlung 20 g Kaliumcyanat portionsweise während ca. 15 Minuten eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene 5-Chlor-2-ureido-«-methyl-«- phenyl-benzylalkohol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Man erhält 51 g (88% d. Th.) ftrblose Kristalle, Fp. = 217-219°C.
b) 14,5 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit 50 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure 5—10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend rasch abgekühlt. Man verdünnt mit Wasjer, nimmt den halbfesten Rückstand mit Methylenchlorid auf und schüttelt mit verdünnter Natronlauge. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende rohe 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin wird anschließend in das Oxalat übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in farblosen Kristallen, Fp. = 198—199°C, kristallisiert. Ausbeute: 13 g (72% d. Th.). Durch Schütteln des Oxalats mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 191 -192° C schmilzt.
Beispiel 3
2-Methylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
a) Eine Lösung von 50 g 5-Chlor-2-amino-«-methyl-«- phenyl-benzylalkohol in 150 ml Äther wird mit 30 g Methylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt Anschließend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den öligen Rückstand aus Toluol/Petroläther. Man erhält auf diese Weise 53 g (83% d.Th.) reinen 5-Chlor-2-(M-methylthioureido)-amethyl-a-phenyl-benzylalkohol, Fp. = 153 bis 155° C.
b) 32 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffderivates werden wie in Beispiel t b) mit Quecksilberoxid behandelt Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Petroläther erhält man 26 g (90% d.Th.) 2-Methyiamino-4-methyi-4-phenyl-6-ch!oΓ-4H-3,5-benzoxazin als farblose Kristalle, Fp. = 162— 163° C.
Beispiel 4
2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-ehlor-4H-3,l-benzoxazin
a) Eine Lösung von 50 g S-Chlor^-amino-a-inethyl-aphenyl-benzylalkohol in 150 ml Äther wird mit 35 g Äthylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Man gewinnt auf diese Weise 53 g (79% d.Th.) reinen 5-Chlor-2-(o)-äthylthioureido)-«-methyl-nc-phenylbenzylalkohol, Fp.= 101-103"C. Bei der Kristallisation aus Benzol/Petroläther wird zuweilen eine höherschmelzende Modifikation, Fp. = 112-1I4°C, erhalten.
b) 33,5 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffderivates werden mit 43 g Quecksilberoxid in 300 ml Äthanol 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch heiß und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als farbloses öl, welches bald kristallin erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Petroläther werden 26 g (87% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. = 90-920C, gewonnen.
c) Einer Lösung von 25 g 5-Chlor-2-amino-a-methyI-(X-phenyl-benzylalkohol in 200 ml Äther werden unter Rühren und Eiskühlung 8,5 g frisch destilliertes Äthylisocyanat in 25 ml Äther während 30 Minuten zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur weiter und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Es werden so 29 g (90% d. Th.) reiner S-Chlor^-i&j-äthylureidoJ-Ä-methyl-Ä-phenyl-benzylalkohol, Fp. = 135-137°C, erhalten. Eine aus Benzol umkristallisierte Probe zeigte keine Schmelzpunkterhöhung.
d) 16 g der nach c) dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 4 b) angegeben mit wäßriger Bromwasserstoffsäure erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 11,5g (77% d.Th.) 2-Ä thylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l benzoxazin als farblose Kristalle, Fp. = 90—92°C, die mit der nach b) hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergeben.
Beispiel 5
2-Äthylamino-4-äthyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3.1-benzoxazin
a) 52 g S-Chlor^-amino-Ä-äthyl-Ä-phenyl-benzylalkohol (dargestellt durch Grignardierung von 5-Chlor-2-aminobenzophenon mit Äthylmagnesiumbromid) werden analog Beispiel 1 a) mit 35 g Äthylsenföl umgesetzt. Durch Kristallisation des Reaktionsproduktes aus Benzol/Petroläther erhält man 56 g (80% d. Th.) 5-Chlor-2-(w-äthylthioureido)-oc-äthyl-«-phenyl-benzylalkohol als nahezu farblose Kristalle, Fp. = 141-143°C.
b) 35 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden mit 43 g Quecksilberoxid in 500 ml Äthanol V/2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht Man filtriert heiß und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das als gelbbraunes Öl hinterbleibende rohe 2-Äthy!-amino-4-äthy!-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin wird anschließend durch Säulen-
Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel gereinigt, wobei 21 g (67% d. Th.) farblose Kristalle Fp. = IJ7-I38°C (aus Petroläther) gewonnen werden.
Ee is ρ i e I 6
2-Äthylanino-4,4-diphenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin
a) 31 g 5-Chlor-2-amino-a,a-diphenyl-benzylalkohol (Fp. = 127—1290C, dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-amino-benzophenon mit Phenylmagnesiumbromid) und 17 g Athylsenföl werden 10 Minuten lang auf 100— 110°C erhitzt und anschließend rasch abgekühlt. Man digeriert das Reaktionsgemisch mit Petroläther, saugt den entstandenen Kristallbrei unter Nachwaschen mit Petroläther ab und erhält nach Umkristallisieren aus Benzol 31 g (//% d.Th.) 3-Chior-2-(o)-athyithioureido)-iXA-diphenyl-benzylalkohol in farblosen Kristallen, Fp. = 217-219°C.
b) 20 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffderivates werden mit 22 g Quecksilberoxid in 250 ml Benzol 3—4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur wird nochmals kurz erhitzt und anschließend heiß durch eine Klärschicht filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 2-Äthylamino-4,4-diphenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin als festen Rückstand, der aus Benzol/Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute: 13,5 g (75% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. = 193-194°C.
Beispiel 7
2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3.1-benzoxazin
Einer Lösung von 5,5 g Bromcyan in 180 ml Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 12,5 g 5-Chlor-2-amino-a-methyl-Ä-phenyl-benzylalkohol und 4,2 g wasserfreies Natriumacetat in lööml Methanol langsam zugetropft. Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird der größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung liefert beim Eindampfen ein gelbliches kristallines Rohprodukt, aus dem sich mit Oxalsäure in Aceton 15,5g (86% d.Th.) 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l -benzoxazin als Oxalat gewinnen lassen. Die Substanz schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 198—199°C und ist identisch mit der nach Beispiel 4 b) hergestellten Verbindung.
Beispiel 8
2-Isopropylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3.1 -benzoxazin
a) 49,5 g 5-Chlor-2-amino-a-methyl-«-phenyl-benzylalkohol und 24,3 g Isoropylsenföl werden in 50 ml Petroläther 2 Stunden unter Rühren auf 65° C erhitzt Nach Aufbewahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abgesaugt und zur Entfernung noch vorhandenen Ausgangsmaterials mit der
gleichen Gewichtsmenge Toluol ausgezogen. Man erhält auf diese Weise 52,3 g (75% d. Th.) reinen S-Chor^-Joj-isopropylthioureidoJ-a-methyl-Ä-phenyl-benzylalkohol, Fp. = 161-162°C.
b) 34,9 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffderivates werden mit 32,5 g Quecksilberoxid in 120 ml Äthanol 1'/2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man filtriert das Reaktionsgernisch heiß und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 2-Isopropylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als kristallinen Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute: 25,0 g (79% d.Th.) farblose Kristalle, Fp. = 98-1000C.
Beispiel 9
2-lsobutylamino-4-methyl-4-phenyl-6-clhlor-4H-3,1-benzoxazin
a) Einer Lösung von 49,5 g 5-Chior-2-amino-a-mt:- thyl-«-phenyl-benzyialkohol in 100 ml Toluol werden unter Rühren und Wasserkühlung 22,0 g Isobutylisocyanat langsam zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur weiter und isoliert den farblosen kristallinen Niederschlag durch Absaugen.
Ausbeute: 65,0g (94% d.Th.) 5-Chlor-2-(w-isobutylureido)-«-methyl-«-phenyl-benzylalkohol, Fp. = 163-1650C.
b) 34,7 g der nach a) dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 4 b) angegeben mit Bromwasserstoffsäure erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 2-Isobutylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als helles öl. Aus Petroläther läßt sich die Verbindung in farblosen Kristallen, Fp. = 105— 1070C, gewinnen. Ausbeute: 27,0 g (82% d.Th.).
Beispiel 10
2-Äthylamino-4-propyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin
a) 55,2 g 5-Chlor-2-amino-«-propyl-a-phenyl-benzylalkohoi(Fp. = 92—93°C, dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-amino-benzophenon mit Propylmagnesiumbromid) werden in 300 ml Xylol mit 21,3 g Athylsenföl 3 Stunden unter Rühren auf 65°C erwärmt. Nach Erkalten wird der abgeschiedene Niederschlag unter Nachwaschen mit Xylol/Petroläther abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 58,1 g (80% d.Th.) 5-Chlor-2-(tüäthylthioureido)-f%-propyl-«-phenyl-benzylalkohol als farblose Kristalle, Fp. = 150-1510C.
b) 363 g der nach a) dargestellten Verbindung werden wie in Beispiel 10 b) mit Quecksilberoxid behandelt Nach Kristallisation des Rohprodukts aus Petroläther erhält man 30,6 g (93% d.Th.) 2-Äthylamino-4-propyl-4-phenyl-6-chIor-4H-3,l-benzoxazin als farblose Kristalle, Fp. = 101-103° C.
Beispiel 11
2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3.1 -benzoxazin
a) 13,6 g nach Beispiel 4 hergestelltes 2-Amino-4-niethyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l -benzoxazin werden bei Zimmertemperatur mit 50 ml Acetanhydrid geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist (ca. 10
Minuten). Nach 5stündigem Aufbewahren des Reaktionsgemisches bei O0C wird der bis dahin entstandene kristalline Niederschlag durch Absauger· isoliert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält so 8,2 g (52% d.Th.) 2-Acitylami- .i no-4-methyl-4-phenyl-4H-3,l-benzoxazin als farblose Kristalle, Fp. = 123-124° C.
b) 6,3 g der nach a) erhaltenen Acetylverbindung werden unter Rühren und Eiskühlung in eine Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther eingetragen. Nach 72Stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgerrsch vorsichtig mit Wasser zersetzt und das ausgefallene Aluminiumhydroxid abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Petroläther erhält man 4,7 g (78% d. Th.) 2-Äthylamino-4-melhy!-4-phenyl-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin als farblose Kristalle, Fp. -·= 90— 92° C, die mit der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktdepression ergeben.
Beispiel 12 2-Äthylamino-4-methyl-4-(o-chlorphenyl)-6-chlor-4H-3,l-benzoxazin
a) 28 g 5-Chlor-2-amino-«-methyl-a-(o-chlorphenyl)-benzylalkohol (Fp. = 115-1170C, dargestellt durch Umsetzung von 2-Amino-5,2'-dichlor-benzophenon mit Methylmagnesiumchlorid) werden mit i4g Ä'.hyisenföi in 50 mi Toiuoi 3 Stunden unier Rühren auf 60—65°C erwärmt. Nach Aufbewahren des Keaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird der kristalline Niederschlag abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Man erhält auf diese Weise 29g (79% d.Th.) 5-Chlor-2-(ca-äthylthioureido)-<x-methyl-«-(o-chlorphenyl)-benzyl-
alkohol als farblose Kristalle, Fp. = 160-1620C, Zers.
b) 18,5 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit 17 g Quecksilberoxid in 130 ml Äthanol 2 Stünden unier Rühren und Rückfluß gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch heiß und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 2-Äthylamino-4-methyl-4-{o-chlorphenyl)-6-chlor-4H-3.l-benzoxazin in farblosen Kristallen, die nach Umkristallisation aus Petroläther bei 132- 134°C schmelzen. Ausbeute: 15 g (88% d.Th.).

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1T 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate der allgemeinen Formel I
    NH-R
    NH-R
    (I)
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