DE2438966A1

DE2438966A1 - Basisch substituierte 3,,4-dihydro2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: DE2438966A1
Application number: DE19742438966
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Kaiser; Rudolf Dr Kunstmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-08-14
Filing date: 1974-08-14
Publication date: 1976-03-04
Also published as: DK367175A; CA1055027A; ATA629775A; IE41512B1; FR2281763B1; BE832470A; FR2281763A1; NL7509486A; AT349019B; JPS5143767A; LU73197A1; IE41512L; GB1516535A

Description

Basisch substituierte jS^-Dihydro^H-isochinolin-i-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

3_i4~Dihydro-2H-ieochinolin-1-one mit neutralem Substituenten in >; 4-, 5- oder 6-Stellung sind bereits bekannt. In der US-Patentschrift 2 647 902 und der GB-Patentschrift 721 286 werden solche Verbindungen mit lokalanaesthetischer Wirkung beschrieben. In der DT-OS 2 14J 744 werden analoge Verbindungen beansprucht, die hypolipidämisch wirksam sind. Eine Synthese von 3,4-Dihydro-2H-isochinolin-1-onen wird in J.Chem.Soc. (1956), 2557 beschrieben und einige Derivate sind in J. Heteroo. Chem« 1, 615 (1970) erwähnt.

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_ 2 — ^;

Es wurden nun in 4-Stellung basisch substituierte 3,4-Dihydrc-2H-isochinolin-1-one gefunden, die Herz-Kreislauf-wirksam sind. Gegenstand der Erfindung sind daher ^,^-Dihydroisochinoline der Formel I

R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet, ρ5-λ

R einen Dialkylaminoalkylrest der Formel -A-Nv c ; bedeutet,

^XR -'

in der A eine geradkettige oder verzweigte niedermolekulare

S β

' Alkylengruppe darstellt und R-^ und R gleich oder verschieden und geradkettige oder verzweigte, niedermolekulare Alkylreste sind sowie auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-* 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden kennen, worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie z.B, Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls mit Wasserstoff, ^cλ " Ch-Alkyl oder dem Phenylrest substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann,

■x k

Ίτ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie dersn physiologisch verträgliche Salze.

Als bevorzugte Substituenten kommen für R der Methyl-, Äthyl-

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oder Phenylrest, für R ein Dialkylaminoalkylrest der Formel

-a-n;

, worin A eine geradkettige oder verzweigte

r 6

Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen und Ir und R gleiche Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen oder R-³ und R-zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden oder den Morpholinorest darstellen, und für R^

4
und R Wasserstoff oder die Methoxygruppe in Eetracht.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin" Verfahren zur'Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der· erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II a oder II b

II a ,1

II b

1 4

■worin R bis R die obige Bedeutung haben und. Y eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppen 0-Alkyl" oder -S-Alkyl- oder einen S-Phenylrest bedeutet, cyclisiert, oder

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- Jj. -

b) in einer Verbindung der Formel III

III

1 4
worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, in der üblichen Weise den Schwefel durch Sauerstoff ersetzt, oder

c) ein Oxim der Formel IV

NOH

IV

1 4
V7orin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, oder deren O-Derivate der Beckmann'sehen Umlagerung unterwirft, oder

d) ein Imid der Formel V

R-

worin R¹ bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, selektiv reduziert, oder ·

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e) ein Aminosäurederivat der Formel VI

VI

1 4

worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und Y eine Carboxylgruppe oder deren Derivat bedeutet,oder ein Hydroxycarbonsäureamid der Formel VII

VII

1 4
worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben,

cyclisiert, oder f) eine Verbindung der Formel VIII

VIII

1 4
worin R bis R die zur Formel ι genannte Bedeutung haben,

hydriert, oder

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g) ein N-Hydroxyalkyl-substituiertes Benzoesäureamid der Formel IX

IX

1 4

•worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben,

cyclisiert, oder

h) in einer Verbindung der Formel X

1 4

worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, den Sauerstoff des Laktonrings durch Stickstoff ersetzt, oder

1 2

j) in einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R Was· serstoff bedeuten und Pr und R die genannte Bedeutung ha-

1 2

ben, nachträglich die Substituenten R und/oder R durch Alkylierung einführt,, oder

k) in einer Verbindung der Formel XI

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XI

Y-(QH₀)

2'η

1 3 4
worin R , Br und. R die zur Formel I genannte Bedeutung ha-

. ben,und in deijneine Zahl von 1 bis 4 und Y einen durch ein sekundäres Amin ersetzbaren Substituenten darstellt, mit einem sekundären Amin umsetzt, oder

1) . in einer Verbindung der Formel XII

XII

worin R > Br und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und in der η eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, die Aminogruppe nachträglich substituiert, oder

m) in einer Verbindung der Formel XIII

,4

XIII

Y -

1 ~*i 4
worin R , Br und R die zur Formel I genannte Bedeutung ha-

v ft

ben, η eine Zahl von 1 - 4, R' und R einen niedermoleku-

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laren Alkylrest und Y und Z die Hydroxyl-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellen, cyclisiert, oder

n) in einer Verbindung der Formel XIII, worin R , Br, R , R,

R und η die genannte Bedeutung haben und Y und Z einen durch ein primäres Amin oder Wasser ersetzbaren Rest bedeuten, mit einem primären Amin oder durch Behandlung mit Wasser cyclisiert.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formeln II a und II b für die Verfahrensweise a) erfolgt über ein Amin der Formel ΧΓ/

XIV

welches durch katalytische Hydrierung des entsprechenden NJtrils der Formel XV

hergestellt werden kann. Dieses Nitril kann durch Alkylierung des entsprechenden Benzylcyanids der Formel XVI

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XVI

mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumamid im indifferenten Lösungsmittel, zweckmäßig nach der in Liebigs Annal^en Bd. 561 (1949), S. 52, beschriebenen Methode (Methode A) erhalten werden. Die Verbindungen der Formel XVI sind ebenfalls nach dieser Methode aus den entsprechenden Benzyl-

-1

cyaniden (R = H) zugänglich.

Die Darstellung von Diphenylacetonitrilen (R = Phenyl), die in einem der Phenylringe Substituenten tragen, gelingt nach einem Verfahren von T. Kametani et. al.(j. Org. Chern. J56, 327 (1971)). Dabei wird ein ortho-Halogenalkoxybenzol mit NaNH₂ in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder THF zu dem entsprechenden Dehydrobenzol umgesetzt, das in situ Benzylcyanid addiert und das gewünschte substituierte Derivat ergibt (Methode B).

Das so dargestellte Nitril der Formel XV wird dann in mit Ammoniak gesättigtem Äthanol oder Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator, bei 70 - 120 atü Druck und 100 - 125°C während 8-56 Stunden zu einem Amin der Formel XIV hydriert. Man arbeitet zweckmäßig nach der in Org.- Synth. ££>, 71 (19^3) angegebenen Vorschrift. Das erhaltene Amin der Formel XIV wird nun nach üblichen Methoden in ein zum Ringschluß befähigtes Derivat der Isocyansäure II a oder II b überführt.

Isocyanate werden z.B. ausgehend von den Aminen der Formel

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XIV mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Essigester oder Chlorbenzol dargestellt. Man folgt zweckmäßigerweise der Vorschrift, angegeben in Org. Synth. Coil. Vol. II, 453 (1.9W oder in Liebigs Ann. ehem. 562, 105, 106 (19^9).

Carbaminsäureester (II a, Y= OR) werden am einfachsten nach einer abgewandelten Methode, beschrieben in Org. Synth. Coil. Vol. II, 278 (1943), hergestellt. In Gegenwart einer Base wie Na₂CO, oder NaOH wird das Amin mit einem ChIorameisensäureester in einem indifferenten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Essigester oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie CClj. oder Trichlorethylen bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Eine andere Verfahrenswelse besteht darin, daß man ein Isocyanat der Formel II b mit der berechneten Menge an Alkohol mit oder ohne Zusatz eines indifferenten Lösungsmittels wie z.B. Benzol oder Essigester erwärmt (vgl. J. Am. Chem. Soc. 62, 218 (1940)).

Zur Darstellung der Harnstoffe (II a, Y= NH₂) bedient man sich z.B. der Vorschrift in J. Am. Chem. Soc. jj1_> ¹797 (1929). Hierbei wird das Amin der Formel XIV mit Nitroharnstoff in Wasser oder einem Wasser/Alkoholgemisch bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen zum Harnstoff umgesetzt. Alkylierte Harnstoffe (II a, Y = NHR bzw. NRR', wobei R und R^f gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis h G-Atomen darstellen) werden aus den isocyanaten (II b) mit einem primären oder sekundären Amin in einem indifferenten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder einem aliphatischen, chlorierten Kohlenwasserstoff nach R. 51, 4j2 (1932) dargestellt.

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Thiocarbaminsäureester (II a, Y= SR, wobei R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt) werden nach der Methode, beschrieben in Liebigs AnnaL^en 562, 210 (1949) dargestellt. Bei erhöhter Temperatur -wird" das Isocyanat (II b) mit einem Mercaptan im Autoklaven umgesetzt.

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel II a gehören Carbaminsäureester (Y =■ 0 - Alkyl mit 1-4 C-Atomen), 0 Phenyl sowie Harnstoffderivate mit Y=N- Alkyl (1 - 4 C-Atome), N - Phenyl.

i Verfahrensweise a); '

Die Umsetzung nach Verfahrensweise a) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die Verbindungen der Formel II a oder II b werdea in Gegenwart eines Katalysators mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt. Als Katalysatoren kommen vor allem wasserfreie oder praktisch wasserfreie saure Katalysatoren in Betracht, bevorzugt Polyphosphorsäure, Phosphoroxichlorid, konz. Schwefelsäure oder Lewis-Säuren wie z.B. AlCl-,. Als Lösungsmittel kommen - sofern sie zur Umsetzung verwendet werden - indifferente wasserfreie organische Lösungsmittel in Betracht, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z*B. CCl^ oder Trichloräthylen, ferner CS₂ oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die angewandten Temperaturen sind von den eingesetzten Reaktanten abhängig und variieren zwischen -15°C und 150⁰C.

Verfahrensweise b):

Die Ausgangsverbindungen der Formel III für die Verfahrensweise b) werden ebenfalls nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Als Ausgangsstoffe dienen Verbindungen der For-

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mein II a und II b,die anstelle des Sauerstoffes

ein Schwefelatom enthalten. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt analog aus den Aminen der Formel XIV, Die Darstellung der Isothiocyanate wird zweckmäßig nach J. Am. Chem. Soc. 8i_, (1959)" Seite 4328, durchgeführt.

Dabei wird ein Amin der Formel XIV mit CSp und einer Base wie z.B. Triäthylamin in Gegenwart von Chlorameisensäureectern in ein Dithiocarbaminsäureester überführt, welches bei einem Überschuß an Base das entsprechende Isothiocyanat liefert. Eine andere Verfahrensweise besteht darin, daß man das Amin der Formel XIV oder dessen Hydrochlorid mit Thiophosgen in Gegenwart einer Base wie Na₂CO, oder CaCCU im wäßrigen Medium umsetzt (vgl. Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", Bd, IX, 875 (1955)).

Fur die Darstellimg von 0-Alkyl-thiocarbaminsäureestern geht man am zweckmäßigsten von den Isothiocyanaten aus, die mit einem Alkohol oder einem Alkoholat, gelöst im entsprechenden Alkohol, zu den gewünschten Verbindungen bei Temperaturen zwischen 20⁰C und 8o°C ohne zusätzliches Lösungsmittel umgesetzt werden.

Diese Methoden sind z.B. in J. Am. Chem. Soc. ££, 581 (1955) sowie j65, 900, (19^3) beschrieben.

Ebenso lassen sich die Dithiocarbaminsäureester aus den Isothiocyanaten durch Umsetzung mit Mercaptanen gewinnen. Man geht dabei so vor,, daß man das Mercaptan in 20 - 30 ^iger Natronlauge löst, das Senföl zutropfen läßt und anschließend ansäuert (Chem. Abstr. (1910), 910).

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- 15 - ■ . ·

Zur Darstellung der Thioharnstoffe geht man z.B. entweder von dem Amin der Formel XIV aus, das mit Ammoniumrhodanid in Wasser bei Gegenwart einer Mineralsäure (z.B. HCl) bei erhöhter Temperatur zum Thioharnstoff umgesetzt wird (vgl. Arzneimittel- Porschg. 2, 125 (1952)), wobei auch in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chlorbenzol, das mit HCl gesättigt ist, gearbeitet werden kann, oder man setzt das Senföl bei Raumtemperatur in wäßriger, alkoholischer Ammoniaklösung zum Thioharnstoff um (vgl. Chem. Ber. 80, 275 (19^7))·

Pur die Darstellung der N-mono-substituierten Thioharnstoffe folgt man den Angaben in J. Am. Chem. Soc. jjjj^ I909 (1929), wobei das Amin der Formel XIV mit einem Senföl ohne Lösungsmittel oder in Alkohol gelöst unter Rückfluß umgesetzt wird. Für N,N-disubstituierte Thioharnstoffe wird das Senföl (II b) mit einem sekundären Amin bei C⁰C oder unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Essigsäure umgesetzt (vgl. Chem. Ber. _28, 2935 (1δ95)).

Die erfindungsgemäße Überführung einer Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel I nach der Verfahrensweise b) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Zweckmäßig setzt man eine Verbindung der Formel III mit einem Alkylhalogenid um, das auch basisch substituiert-sein kann, wobei das Thion der Formel III formal in seiner tautomeren Iminoform reagiert. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Aceton oder Methyläthylketon bei erhöhter Temperatur, wobei man eine S-Alkylverbindung erhält, die dann mit Mineralsäure wie z.B. Salzsäure bei erhöhter Temperatur entschwefelt wird. Man kann auch eine Verbindung der Formel III direkt mit Mineralsäure oder mit Lauge bei erhöhter Temperatur

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in eine Verbindung der Formel I überführen. Ferner lassen sich die Verbindungen der Formel III mit einem Peroxid wie z.B. NapOp im alkalischen Medium zu den gewünschten Verbindungen der Formel I entschwefeln. Daneben lassen sich die 3,4-Dihydro-2H-isochinolin-1-thione der Formel III auch mit SeOp in Alkohol bei erhöhter Temperatur zu den Sauerstoffverbindungen der Formel I oxydieren. Ferner kann man auch mit Kaliumhexacyaiio» ferrat-(lll) in Äthanol oder mit Silbernitrat in wäßrigem Alkohol die Schwefelverbindungen in die entsprechenden Sauerstoffverbindungen umwandeln (vgl. R. Boudet Bl. /5/.. JJ3j 846 (1951)).

Verfahrensweise c)

Die für Verfahrensweise c) benötigten Oxime der Formel IV erhält man z.B.. entsprechend den Angaben in J. Chem. Soc. (C), Seite 2245 (1970).

Dabei geht man von einem geeignet substituierten Indan-1-on der Formel XVII

XVII

1 4

aus, worin R bis R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und setzt dieses in üblicher Weise zu einem Oxim der Formel TV um.

Als. O-Derivate des Oxims kommen insbesondere deren Mesylate

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oder Tosylate infrage, die in üblicher Weise hergestellt werden. Die Beckmann-Umlagerung gemäß Verfahrensweise c) erfolgt zweckmäßig unter sauren oder im Fall von substituierten Oximen auch unter alkalischen Bedingungen.

Verfahrensweise d);

Die Darstellung der Verbindungen V, die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren (d) dienen, erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Man geht zweckmäßig so vor, daß man zunächst durch Einführen einer Schutzgruppe mit einem geeigneten Reagenz wie Chlorameisensäureester unter alkylierenden Bedingungen, z.B. mit Alkoholat in Alkohol oder Natriumamid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, die Imidfunktion des Homophtlialsäureimids schützt.· Dann führt man in der so erhaltenen Verbindung der Formel XVJIJ

N - COCR XVIII

to

durch stufenweise Alkylierung z.B. mit Natriumamid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol oder Toluol die Substituenten

12 1

R- und R ein, wobei es unerheblich ist, ob zuerst mit R oder

R substituiert wird. Anschließende Verseifung und Decarboxylierung, z.B. durch Behandlung mit Säuren oder Basen in Wasser, Alkoholen oder wäßrigen Alkoholen führt zu den Verbindungen der Formel V.

Die Reduktion von V zu I wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Zweckmäßig geht man so vor, daß man in essigsau-

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rem wäßrigen Medium oder in wasserfreier Essigsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines mineralsauren Katalysators wie z.B. Salzsäure, in Gegenwart von Zinkstaub eine Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I reduziert. Man arbeitet bevorzugt bei,Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen. Ebenso lassen sich geeignete komplexe Hydride zur Reduktion einsetzen. Man arbeitet z.B. mit Natriumborhydrid in Lb'sungsmitteln wie z.B. Methanol, Dioxan oder Dimethoxyäthan oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel, wobei man auch Gemische mit Wasser einsetzen kann, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.

Verfahrensweise e):

Aminosäurederivate der Formel VI und Hydroxycarbonsäurederivate der Formel VII, die sich auf einem der üblichen V/ege darstellen lassen, können mit oder ohne saure Katalysatoren wie z.B. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit oder ohne wasserabspaltende Mittel wie z.B..Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid, mit oder ohne Lösungsmittel wie z.B. Eisessig, Alkohol oder Äther bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels cyclisiert werden.

Verfahrensweise f):

Die im Verfahren unter (f) genannten Verbindungen der Formel VIII werden auf einem der üblichen Wege dargestellt, wobei man zweckmäßig so vorgeht, daß man ein Isochinolinon der Formel XIX, das in 4-Stellung einen der beiden Reste R oder R trägt, als Ausgangsverbindung wählt.

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XIX

R¹(R²)

XX

Die Dehydrierungen XDC zu XX wird nach an sich bekannten
Methoden durchgeführt. In erster linie kommt dabei die Dehydrierung einer Verbindung der Formel XIX in Gegenwart eines Metallkatalysators wie z.B. Raney-Nickel oder Palladium bei erhöhter Temperatur in Betracht. Man arbeitet dabei bevorzugt in der Schmölze ohne Lösungsmittel, jedoch kann die Reaktion auch in einem unter diesen Bedingungen inerten Losungsmittel wie z.B. Diphenylether oder Dirnethoxyäthyienglykol durchgeführt werden. Man kann dabei unter einem Schutzgas arbeiten oder auch Sauerstoff oder ein inertes Gas wie z.B. Stickstoff oder Kohlendioxid in das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Reaktion einleiten (J. Chem. Soc. 1146 (1937))· Als weitere Dehydrierungsmittel kommen in Betracht Chinone
vom Typ des Chloranils oder das 2,5-^ichlor-5i6-dicyano-1,4-benzochinon. Dehydrierungen.dieser Art werden in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Äther, wie Dioxan oder Dimethoxyäthan oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie z.B. Chlorbenzol oder Trichloräthylen bei Raumtemperatur oder einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt (Advances in Organic Chemistry, Methods and Results j2, J529 (Ι9βθ)), Die so dargestellten Verbindungen der Formel XX sind Enamine, in denen unter alkylierenden Bedingungen der Rest R (oder R ) in üblicher V/eise eingeführt werden kann.

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Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIII, die auch als Rohprodukt eingesetzt werden können, werden gemäß Verfahrensweise f) vorzugsweise katalytisch in Gegenwart von Metallkatalysatoren_jbevorzugt von Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle_; in geeigneten Lösungsmitteln, bevorzugt in Alkohol oder Äther, hydriert. Ebenso lassen sich geeignete komplexe Hydride zur Reduktion einsetzen. Man arbeitet zweckmäßig mit Natriumborhydrid in Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Dioxan oder Dimethoxyäthan bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.

Verfahrens v?e is β g):

Die Umsetzung entsprechend Verfahren g) gelingt unter Bedingungen, wie sie für das Verfahren a) angegeben sind.

Verfahrensweise h);

Chromanone der Formel X, die sich aus den entsprachenden offenkettigon Hydroxybenzoesäuren synthetisieren lassen, werden gemäß Verfahrensweise h) mit Ammoniak oder dessen Salzen mit oder ohne Lösungsmittel wie z.B. Alkohol, gegebenenfalls bei Drucken bis 150 atm., bei Temperaturen zwischen 50°C und 200⁰C zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt. Man kann auch den in US-Patent 5 480 6^4 angegebenen Bedingungen folgen.

Verfahrensweise .1):

Die nachträgliche Einführung der Substltuenten R und/oder R in das Isochinolingerüst der Formel XXI gemäß Verfahren i)

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XXI

erfolgt nach an sich bekannten Methoden, -wobei man zweckmäßig so vorgeht, daß mit einem geeigneten Reagens wie z.B. ChIcrameisensäureester unter alkylierenden Bedingungen, z.B. mit Alkoholat in Alkohol oder Natriumamid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, zunächst die Amidfunktion geschützt wird. In die so erhaltene Verbindung der Formel XXII

- COOR XXII

werden dann durch stufenweise Alkylierung, vorzugsweise mit Natriumamid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. 3enzol oder

1 P

Toluol die Substituenten R und/oder R eingeführt, wobei es

12

unerheblich ist, ob zuerst mit R oder R substituiert wird.

Anschließende Verseifung und Decarboxylierung, vorzugsweise durch. Behandlung mit Säuren oder Basen in Wasser, Alkoholen oder wäßrigen Alkoholen führt zu den Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen XI, XII, XIII für die erfindungsgemäßen Verfahren k, 1, m und η können nach an sich bekannten Methoden synthetisiert werden, oder man folgt einem der oben unter a) bis j) angeführten Synthesewege.

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Verfahrensweise k):

Die Umsetzung nach Verfahren k, wobei Y in XI bevorzugt ein Halogenatom wie Cl oder J, oder einen anderen durch ein sekundäres Arain ersetzbaren Rest wie z.B. den Tosyl- oder Mesylrest bedeutet, erfolgt-in Gegenwart eines Überschusses des ein zusetzenden sekundären Amins, oder wenn das sekundäre Arnin in stöchiometrischer Menge zugegeben wird_; unter Zusatz einer Base wie vorzugsweise Natronlauge, wäßrige Natriumcarbonatlösung, Triäthylatnin oder Alkoholat in geeigneten Lösungsmitteln wie ZcB. Wasser, Alkoholen, wie Methanol oder Butanol, Äthern wie Diäthyläther oder Dimethoyyäthylen, aromatischen oder aliphatischen^gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Cyclohexan, Chloroform, Toluol oder Chlorbenzol, polaren Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylform-amid oder Gemischen aus den genannten Lösungsmitteln bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegt.

Verfahrensweise 1):

Die Alkylierung einer Verbindung der Formel XII gemäß dem Verfahren 1) gelingt nach an sich bekannten Methoden, wobei man sich bevorzugt der Alkylierung mit einem Allylester einer anorganischen oder organischen Säure wie z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder einem Benzolsulfonsäurealkylester bedient (z.B. Org. Synth. 44, 72 (1964), Pbarm. Chem. J. I9/5, (I969)), •oder eine Verbindung der Formel XII einer Reaktion mit einer entsprechenden Alkylverbindung unterwirft, wobei die für das Verfahren k) angegebenen Bedingungen Anwendung finden. Man kann auch so vorgehen, daß man die beiden Alkylreste nacheinander einführt. In Betracht kommt dabei die Umsetzung des Amins mit einem Aldehyd oder Keton zur Schiff sehen Base, anschließende Alkylierung der Schiff sehen Base und Hydrierung _

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des Imoniumsalzes, Man hält sich dabei zweckmäßig an die in Chem. Inform.16 - 258 (1975) angegebene Vorschrift.

Verfahrensweise' m):

Die Verbindungen der Formel XIII werden nach an sich bekannten Methoden cyclisiert. Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines Katalysators, jedoch auch ohne Katalysator erfolgen, sie kann entweder in einem inerten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise geht man so vor, daß man eine Verbindung der Formel XIIl in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, bevorzugt BortrSfluoridätherat oder p-Toluolsulf ons äure bis zur Beendigung der Reaktion bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels hält. Als Lösungsmittel kommen in Betracht vorzugsweise Äther wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder gegebenenfalls auch chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Toluol. Sofern Y und/oder Z die Hydroxygruppe darstellen, kann das entstehende Reaktionswasser vorzugsweise mittels eines Wasserabschneiders abgetrennt werden.

Verfahrensweise n)r

Die Umsetzungen gemäß Verfahren n) führt man zweckmäßig bei •Bedingungen aus, wie sie für Verfahren k) angegeben wurden. Υ und Z stellen in diesem Fall einen durch ein sekundäres Amin oder Wasser ersetzbaren Rest dar und bedeuten z.B. Chlor oder Jod oder den Tosyl- oder Mesylrest.

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— PP —

Als erfindungsgemäße Verbindungen können außer den in den Beispielen genannten vorzugsweise die folgenden hergestellt werden:

4-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,ⁱl-dihydro-2H-isochinolin-1-on 4-(2-Dimethylaminopropyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on 4-(2-Diisoproyplaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H- isoehinolin-1-on 4-(2-Dimethylaminoäthyl)"3*4-dihydro-2H-isochinolin-1-on 4-(2-Dibutylaminoäthyl)-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on 4-/2(1-Pyrrolidinyl)äthyl/-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on 4-/2-(1-Piperidinyl)-äthyl/-3,4-dihyaro-2H-isocbinolin-1^ on 4-Methyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2II-lsochinolin-1-on 4-Methyi-4-(2-diiscpropylarainoäthyl)-5,²l-dihyciro-2H-isochiriclin-1-on

4-Methyl-4-/2- (1 -pyrrolidinyl )äthyl7-;^;3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

4-Methyl-4-/2-(1-piperIdinyl)äthyl7-3*4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

4-Kthyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro~2H-isochinolin-1 -on

4-Äthyl-4-(2-diisopropylaminoäthyl)-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

4-Äthyl-4-/2- (1 -pyrrolidinyl )äthyl7-j5,4-dihydro-2H-isochinclin-1-on

4-Xthyl-4-/2- (1 -piperidinyl) äthylj⁷-^, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

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4-Propyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

4-Propyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

4-Propyl-4-(2-diisopro'pylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H^isoehinolih-1-on

4-Propyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)äthyl/-3,4-dihydro-2H-isoehinolin-1-on

4-Propyl-4-/2- (1 -piperidinyl )äthyl_7'-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on ' j

6-Methoxy-4- (2-diäthylaminoätho'^-l )-J, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxj'--4-(2-di!iiethy.larninopropyl)-3,4-di]iydro-2E-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-(2-diisupropylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-isochinolin-ion

6-Methox3'--4- (2-dibutylamiRoäthyl) -3, 4-dihydro-isochinolin-1 on

6-Methoxy-4~/2-(1-pyrrolidinyl)äthyl/-3,4-dihydro-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-3,4-dihydro-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-methyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on ,

6-Methoxy-4-methyl-4-. (2-diäthylaminoäthyl )-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

-24-

60981 0/0891

6-Methoxy-4-methyl-4-(2-diisoproyplaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-methyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyX7-3,^-dihydro-2H-isochinolin-1-on -

6-Methoxy-4-methyl-4-/2"- (1 -piperidinyl )athyl7-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4- äthyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-ⁱ;-äthyl-4-(2-diäthylarriinoäthyl)-5,4-dihydro-2H-iso chinolin-1-on j

6-Methoxy-4-äthyl-4-(2-dlisopropylaminoäthyl)-5,4-dihydro-2E-isochinolin-1-on

6-Methoxy-^j! -äthyl-4-/2- (1 -pyrrolidinyl )äthyl/-3,4-dihydro-2H-isoohinolin-1-on

6-Methoxy-4-äthyl-4-^-( 1-piperidinyl.)äthyl7-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-prupyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-propyl-4- (2-diäthylaminöäthyl )-J>, 4-dibydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-propyl-4-(2-diisopropylaminoäthyl)-5,4~dihydro-2K-isoohinolin-1-on

6-Methoxy-4-propyl-4-^-(1-pyrrolidinyl)äthyl7-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Mcthoxy-4-propyl-4-^/2- (liDiperidinyl )-äthyl7-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4- (2-dimethylarainopropyl )-J>, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

60 9810/0891

6, "J-Olmethoxy-H— (2-diisopropylaminoäthyl )-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochInolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-(2-dibutylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl/-^,4-dihydro-2H-isochinclin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-5,4-dihydro-2H-Isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-methyl-4- (2-dimethylaminoäthyl )-j3,4-cIihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-methyl-4-(2-diäthylaminoäthyl )-3,.4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-D:Lmetho:xy-4-methyl-4- (2-diisopropylaminoäthyl )-3,4-dihyaro-2II-isochinolin-1-on

6, 7-Dimethcxy-4-methyl-4-_J/^- (1-pyrrolidinyl )-äthyl7-5j,4-d-ihydro-SH-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-methyl-4-/2" (1 -piperidinyl )-äthyl/-j5^ 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-ä thyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)->, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-äthyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-äthyl-4-(2-diisoprcpylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H~isochinolin

6,7-Dimethoxy-4-äthyl-4-/5-(i-pyrrolidinyl)-äthyl/-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

60 98 10/089 1

6,7-Dimethoxy-4-äthyl-4-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6, 7-Dimethoxy-4-propyl-4- (2-dimethylaminoäthyl)-;5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Diniethoxy-4-propyl-ⁱl-(2-diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6, 7-Dimethoxy-4-propy;L~4- (2-diisopropylarninoäthyi )-J>, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-propyl-4-/2-( 1 -pyrroiidinyl )-äthyl7-j5j 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-prop3'-l-4-/'2- (1 -piperidinyl) -ätbyl/-^, 4-dihydro-PH-isochinolin-i-cn

6-Methoxy-4-phenyl-'j— (2-dimethylarainoäthyl )-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-phenyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-3*4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-phenyl-4-/2-(1-pyrroiidinyl)-äthyl/-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6-Methoxy-4-phenyl-4-^- (1 -piperidinyl )-äthyl/-3, 4-dihydro-2H-isochinclin-1-on

6-Methoxy-4-phenyl-4-/2- (1 -morpliolinyl )-äthyl7-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-phenyl-4- (2-dimethylaT.inoäthyl )~3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6, 7-Dimethoxy-4-phenyl-4- (2-diäthylaminoäthyl >-5, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-phenyl-4-(2-diisopropylamincäthyl )~J>, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

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6,7-Dimethoxy-4-phenyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl/-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

6,7-Dimethoxy-4-phenyl-4-/2- (1 -piper idinyl )-äthyl/-;5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on .· ,

6,7-Dimethoxy-4-phenyl-4-/2-(1-morpholinyl)-äthyl/-3,4-dihydro-2H-isoohinolin-1-on

6098 10/08 9 1

Die erfinciungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So zeigen sie neben anderen pharmakologischen Eigenschaften eine Wirkung auf den Herz-Kreislauf, die sich besonders in einer antiarrhythmischen Aktivität äußert. Damit eignen sich diese. Verbindungen für die Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen. Die antiarrhythmische Wirkung wurde an isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskeln und Strophanr.hinvergifteten Hunden nachgewiesen.

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharma.-kologisch verträglichen Trägern vermischt, angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten., Sxfeckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger kennen z.B. Magnesiumcarbonate Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trockenoder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.

Eine besondere Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation* Zu diesem Zeck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze mit den dafür üblichen Substanzen in Lösung gebracht. Solche physiologisch verträglichen Salze werden z.B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure,

-29-

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Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, ρ-Amino-salicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzölsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche mit Ionenaustauscherwirkung.

Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch vertraglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandicl oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose-.oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

60 9810/089 1

Beispiel 1:

4-(3-Dimethylaminopropyl)-h-phenyl-3,^-dihydro-2H-isochinolin- -on

a) 2,2-Diphenyl-5-dimethylaminopentyl-isothiocyanat

Zu einer gerührten Lösung von (0,35 Mol) 2,2-Diphenyl~5-dimethylaminopentylaminliydrochlorid in 1ko ml trockenem Chloroform werden 107'inl (0,77 Mol) Triäthylamiri getropft. Bei -10 C läßt man innerhalb von 3" Minuten eine Lösung von 25,0 ml (0,4i Mol) Schwefelkohlenstoff in 100 ml Chloroform tinter Rühren zulaufen und rührt 1 Stunde nach. Dann tropft man bei 0 C eine Lösung von 4o, 0 ml (0,4i Mol) Chloi-ameisen-

säureäthylcster in 70,0 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zu und -rührt bei Raumtemperatur ebenfalls eine Stunde nach. Anschließend wird während 15 Minuten eine Lösung von 57>0 ml (0,'M Mol) Triethylamin in i40 ml Chloroform zugegeben und wiederum 1 Stunde nachgerührt. Nach Zugabe von ^20 ml Chloroform erhält man eine klare Lösung, die zweimal mit je 250 ml 5^oiger Natronlauge und 5^iger Salzsäure und Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen mit Na₂SG^ wird i.V. eingedampft und das rohe Isothiocyanat sofort weiter umgesetzt.

b) ^-(3~Dirnethylaminopropyl)-4-phenyl-3,^-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

0,30 Mol rohes 2, 2-Diphenyi-5-dir.ieth.ylaniino-pentyl-isoth.iocyanat wird innerhalb 30 Minuten in 500 ml cone. Schwefelsäure unter Rühren und Kühlen eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur nicht über ^¹O C liegen soll. Man rührt bei Raumtemperatur 1 Stunde nach. Die P.eaktionslösung gießt man anschließend in dünnem Strahl auf 5»0 1 Eiswasser und extra-

BAD ORIGINAL ^_1-

609810/0891

hiert die alkalisch gestellte wässrige Phase mit Chloroform. Die-Lösung wird mit Na_SOi getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Äthanol angerieben.
F: 212°C (Oxalat)

_c) Zj _(3-Dimethylaminopropyl)-U-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

10 m Mol 2,2-Diphenyl-5-dimethylamino-pentylisothiocyanat •wird zu einer Suspension von 15 πι Mol Aluminiumchlorid in 3,0 ml Schvefelkohlenstoff bei Raumtemperatur getropft und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird unter Kühlung 10 ml Wasser zugetropft und alkalisch gestellt. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der amorphe Rückstand wird mit Essigester verrieben und die Kristalle abgesaugt. F; 210 - 213°C Oxalat.

d) 4-( 3-Di-iiiethylaminopropyl) -4-phenyl-3 , 4-dihydro-2H~isocliino- "i in-1 -thion

3,7 m Mol 2,2-Diphenyl-5-dimethylaminopentyl-isothiocyanat und 7,5 m Mol Aluminiumchlorid werden gut verrieben und 2h Stunden bei Raumtemperatur belassen. Man gibt anschließend vorsichtig unter Kühlung Wasser zu, stellt alkalisch, extrahiert mit Benzol, trocknet und engt ein, F; 211°C (Oxalat)

e} 4-(3-Dimethylaminopropyl)-^-phenyl-3,^-diliydro-SH-isochino-

lin-1-on (0,02 Mol)

4-(3-Dimethylaminopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochino-J.in-1-thion werden mit 50 ml halbkonzentrierter Salzsäure h Stunden unter Rückfluß gekocht. Man■nimmt in Chloroform

-3.2-6098 10/0891

auf und wäscht die organische Phase einmal mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet und engt ein. F: 157 - 162°C (Oxalat)

f) 2|_(3-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

0,02 Hol k-( 3-Dimethylaminopropyl)-Jf-phenyl-3, ¹A-dihydro-211-isochinolin-1-thirwerden in 50 ml Äthanol gelöst und 1,1 g (0,01'Mol) Selendioxid zugegeben. Man kochte k Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert vom Ungelösten ab und engt ein, F: 159 - 16O°C (Oxalat)

Beispiel 2:

k-(3"Diraö"thylamino-2-methyl-propyl)-4-phenyi-3 isochinolin-1-on

a) 't-( 3-Dimethyla)üino-2-methyl-propyl) -4-i isochiriolin-1-thion«

Aus 2, 2-"Diphenyl-4-methyl-5-diniethylamino-pentyl-amin analog 1 a und anschließend 1 b,
F: 215°C (Oxalat)

b) '<·-( 3-3inietliylamino-2-methyl-propyl) -4-phenyl-3 , k-dihydro-2H-isochinolin-1-on.

Aus 4-( 3-Dimethylamino-2-methyl~propyl) -'4-phenyl-3 ,4-dih3^rdro-2H-isochinolin-1-thion analog 1 e.

Amorph; NMR: f* -CH- Singulett 2,4 (6 Prot.)

-CH₃ Düblett 0,9 (3 Prot.) Beispiel 3s

a) N-(2,2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl—n-peutyl)-carbaminsäureäthyl·

• ■ -25-

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0,25 Mol 2,2-Diphenyl-5-piperidin-ί-yl-n-pentyl-aminhydrochlorid werden in 65Ο ml Toluol .suspendiert und 7Λ _t6 g (0,68 Mol) wasserfreie Soda zugegeben. Unter Rühren tropft man 46,4 g (0,43 Mol) Chloratneisensäureäthylester zu und kocht anschließend 5 Stunden unter Rückfluß. Vom anorganischen Material wird 'abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Urethan wird roh weiterverarbeitet.

b) 4-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-4~plicnyl-314-dihydro-2H-isochinolin-1-on

0,2 Mol N--(2,2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl)-carbaminsäureäthylester wird in 500 g hei ße (130 C) gerülirt'e PoIyphosphorsäure so eingetragen, daß die Temperatur zwischen 130 - 1'4Ο°Ο bleibt'. Man hält die Temperatur für 10 Minuten bei 14O"C und gießt nach dem Abkühlen auf 70 - 80 C in 2,0 L Eiswasser. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Wasser abdekantiert und der Rückstand zweimal mit Wasser extrahiert. Die Wasserphase wird alkalisch gestellt mit Benzol extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wird in ca. 4θ al Methanol gelöst und durch Zugabe von Impfkristallen zur Kristallisation gebracht. F: 184 - 185°C (Oxalat)

c) 2,2-Bi phenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentylisocyanat

0,1 Mol 2,2~Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl-aminhydrochlorid werden in 200 ml 1 m-Lösung von Phosgen in Toluol eingetragen und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser extrahiert, alkalisch gestellt, mit CHCl- extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Isocyanat wird roh weiter umgesetzt.

-34-

609 810/0891

d) h-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isoch.inolin.-1 -on

20 m Mol rohes 2,2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl-isocyanat werden zu einer Suspension von 2,9 g (22 m Mol) Alurainiumchlorid in 20 ml 1,2-Dichloräthan unter Rühren innerhalb 15 Minuten zugetropft und die Temperatur daberi unter 30 C gehalten. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach und versetzt anschließend vorsichtig mit 30 iiil Wasser und stellt alkalisch. Nach Zugabe von 20 ml Dichioräthan wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt» Dex" Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, 'vom Ungelösten abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält Kristalle aus wenig Methanol. P: 183 - 1S4°C (Oxalat)

e) 4-(3"Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3,^-dihydro-2H-isochinolin-1-on

(1,08 Mol) N-(2,2-Diplienyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl-)carbaminsäureäthylester werden in 2,2 1 Phosphoroxichlorid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges Phosphcroxichlorid wird i. V. abgezogen und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Mit cone. Natronlauge wird alkalisch gestellt. Das Produkt wird mit Benzol ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
F: 182 - 184°C (Oxalat)

Beispiel ki

4-(2-Piperidin-1-yl-äthyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on.

a) K-( 2,2-Diphenyl~4-piperidin-1 -yl-butyl J-carbaiiiinsäureätjiylester. -35-

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243896€

Aus 2,2-Diphenyl-4-piperidin-1-yl-butylamin analog .3 a F: ' 95 -97°C

b) 4-(2-Piperidin-1 -yl-äthyl) -4-phenv 1-3 , ^-dihydi^o^H lin-1-on

Aus N-(2,2-Diphenyl-4-(piperidin-1-yl)-butyl)-carbaminsäure · äthyles.ter analog 3 b.
F: 98 - 100°C

Beispiel 5ϊ

h-( 2-Diisopropylaminoäthyl)-4-phenyl-3 » 4-dihydro-2H-isochinolin-1-on

a) N-( 2, 2-Diplieiiyl-4-diisopropylainino-butyl) "carbaminsaureatliyl· ester.

Aus 2, 2-Diphenyl-4-diisopropyla.mir.o-butyl~amin analog Ja.'. Das Urethan wird roh eingesetzt.

b) '+-( 2-Di'isopropylaminoäthyl) -4-phenyl-3 »4-dihydro-211-isochino· lin-1-on.

Aus N-(2,2-Diphenyl-4-diisopropylamino-butyl)-carbaminsäureäthyles'ter - analog 3 b.
F: 115 - 117°C

Beispiel 6:

k-(2-Pyrrolidin-1-yl-äthyl)-4-phenyl-3»4-dihydro-2H-isochinulin- -on.

a) N-(2,2-Diphenyl-4-pyrrolidin-1-yl-butylj-carbamiusäureäthylester. » ·

Aus 2,2-Diphenyl-4-pyrrolidin-1-yl-butylamin analog 3a* Das Urethan wird roh weiter iAtnge s e ΐ ζ t.

-36-609810/0891

b) 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-äthyl)-^-phenyl^, ^-dihydro^H-isochinolin-1-on

Aus N-( 2 , 2-Diph.enyl-^-pyrrolidin-1 -yl-butyl) -carbaniinsäureäthylester analog· 3 b.

Amorph:

NMR: / : CH Multiplett 2,2 - 2,6 (6 Prot.) CH₂ ". 2,6 - 35,9 (2 Prot.)

Beispiel 7s

2j_( 2-Piniethylarninoäthyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1 -

a) N-( 2 , 2-Diph.en.yi~4-dirnetbylamino-butyl) -cetrbaniinsäureäthylestcr. . I

Aus 2,2-Diphenyl-4-diinethylamino-butylamin analog 3 ^a· Das Urethan wird roh veiter umgesetzt.

b) k-( 2~Diinethylaminoäthyl)-'4-phenyl-3 , 4~dihydro-2H-isochinolin-1 -on.

/aus N-( 2, 2"Dixjhenyl-4-diniethylamino-butyl) -carbaminsäureäthyl·

ester analog 3 b.

F: 183°C (Oxalat)

Beispiel 8:

4-(2-Di-n-butylaminoäthyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-

a)■N-(?,2-Biphenyl-4-di-n-butylamino-butyl) '-carbaminsäureäthylester.

Aus 2,2-Diphenyl~4-di-n-butylaininobuty.l-amin analog 3 a. Das Urethan vird roh weiter urngesetzt.

.-37-609810/0 89 1

2438968

b) h-(3-Di-n-butylaminoäthyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochino ■ lin-1-on.

Aus N-(2,2-Diphenyl-4-di-n-butylaniino-butyl)-carbaminsäureäthylester analog 3 t>.
F: 165°C (Oxalat)

Beispiel 9ί '

4_( 2-Diäthylaminoätl-iyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin- -on .

a) N-(2,2-Diphenyl-4-diäthylaminobutyl)-carbaminsäureäthylester. Aus 2,2-Diphenyl-4-diäthylaminobutylamin analog 3 &·

Das Urethan wird roh weiterverarbeitet.

b) 4-(2-Diä chylaminoäthyl)-4-phenyl-3 j ^-dihydro^H-isochinolin-1 -on.

Aus N- (2, 2"Diphenyl-4-diäthylaminobut3'"l) -carbaminsäure^' thylester analog 3 b.
F: 176^OC.

Beispiel 10;

4-(2-DLäthylaminoäthyl)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin- -on

a) N-( 2-Methyl-2-phenyl-4-diäthylaiiiinoäthyl-butyl) -carbaminsäureäthylester.

Aus 2-Methyl-2-ph.enyl-4-diath.ylami.no -butylamin analog 3 a.
. lip: 190°C/ mmHg

6 09810/0891

b) k-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-3 » 4-dihydro-2H-isochinolin-1 -on

Aus N-(2-Methyl-2-phenyl-4-diäthyJ aminoäthyl-butyl)-carbaminsäureätlrylester.
F: 174 - 177°C (Oxalat)

Beispiel 11:

k-(2-Diäthylaminoäthyl)-Ä-äthyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1 -

a) N-( 2-Äthyl-2-pllenyl-U-diäthylaminoäthy.l-but■yl) -carbaminsäure äthylester.

Aus 2-Äthyl-2-phenyl-4-diäthy1.aniino -butylamin analog ^a Das Urethan wird roh weiter umgesetzt.

b) 'l-( 2-Diäthylaminoäthyl) -h-aotiyl-"} , ^-dihydro-PH-isochinol.ln-1 -on.

Aus N-(^-Äthyl^-phenyl-^-diäthylamino -butyl)-oarbaminsäureäth3^iester analog 3 t>.
F: 125 - 1jO°C (Oxalat)

Beispiel 12:

h-{ 2-Diisopropylaminoäthyl) -4-phenyl-6-Iπethoxy-3 > ^-dihydro--211-isochinolin-1-on.

a) N-(2-Phenyl-2-(3-inethoxyphenyl)-4-diäthylamino-butyl)-carbaminsäureäthylester.

Aus 2-Phenyl-2-( 3-rnethoxyphenyl) -4-diäthylaminobutyl-ainin analog 3a«
Das Urethan wird roh weiter verarbeitet.

-39-609810/0 891

b) h-(2-Diisopropylaminoäthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3>^-dihydro · 2H-isochinolin-1 -on.

Aus N-( 2-Phenyl-2-( 3-methoxyphenyl) -4-diätb.yiamino-butyl) carbaminsäureäthylester analog 3 e. F: 133 - 135°C Hydrochlorid.

Beispiel 13 s

4-( 2-Diäthylaminoäthyl) -6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-2H-isochino-1in-1-on. ' ι

a) N-( 2-( 3 ι ^-Dime choxyphenyl) ~'4-diäthylaminobut3^rl) -carbamin-· säureätli3^r.lester. .. '

Aus 2-( 3 > ^--Dimetlioxyphenyl) -4-diätliylamino -buüylainin

analog 3 ^a· Das Uretlian wir'd roh. weiter verarbeitet.

b) 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy~3,4-dihydro-2H-isoch.inolin-1 -on

Die Ausgangsstoffο der Formel XV und XIV für die in den vorstehenden Beispielen 1 bis IJ beschriebene Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind in den folgenden Tabellen 1 bzw. 2 aufgeführt.

-40-609810/0891

- 4o -

TABELLE

XV

Methode

Kp / Fp in ⁰C

^C6^H5

-(CH₂J₃-N(CH₅J₂

Fp:66°C

-CH₀-CH(CH,)-CH₀-N(CH,)

Fp: 55

Rohprodukt

^C6^H5

5) C

-(CH₀)O-N(I-CJK.,),

₂J₂

Fp:74-76°C

Kp: 175-182°C/ 0,3 ranHg

Kp: 165-168°C/ 0,3

7) C₆H₅

-(CHg)₂-N(CH₅J₂

Kp: 152⁰C/

0,7 nw Hg

8) C₆H₅

-(CH

Kp: t85-186°c/ 0,7 mnii

9) C₆H₅

-(CH

H₅)

Kp: 155-165°C/ 0,5

10) CH,

-(CH₂J₂-N(C₂H₅J₂

Kp: 116-122°C/ 0,6 mmHg

11) O₂H₅

Kp: 126-128^CC/ 0,7 mmHg

-(CH₂J₂-N(I-C₃H₇J₂

OCH-

•B

Kp: 18O-185°C/ 0,5 miriKg

13) H

OCH-

Kp: 175-179 C/

0,6 rnrrfig

-41-

60 9810/0891

TABELLE

O CD OO

O CO CO

XIV

	R¹	R²	R³	H	Fp (in ⁰C) /	^f 6 (NMR) in ppm	)
D	^C6^H5	-(CH₂)₃-N(CH₃)₂	H	H	CH,: s ' NH₂:s	Rohprodukt 2,05 (β.Prot.) 1,4 (2 " )
2)	^C6^H5	-CHp-CH(CH,)-CHp-N(CH,)^ c Jc. Jd.	H	H	CH-,: s CH, :ά	Rohorodukt 2., 1" (6 Prot.) 1,6 (3 " )
3)	C₆H₅		H	H	C₆H_r :m Aliphat.: m	Rohprodukt 7,2-7,6 (10 Prot.) 0,95-3,15 (18 Prot.	) )
²O	^C6^K5		H	H		F: 93—94C
"5)	^C6^H5	ι fTT λ ^T f «t /■< Ty Λ** "" V V«ji. J". / A ^XN \ J^ * »^ r-y JT ■ _- ί rf*	H	H		F: 58⁰C
6)	^C6^H5	-(ch₂)₂-nQ	H	C₆H_r :m Aliphat.;m	Rohprodukt 7,15-7,75 (10 Prot. 1,15-2,97 (14 "

GJ OO CD

ο co GD

GO CO

	R¹	R²	(-. TJ \ ^₂ P~r, >2_	IP	R*	Fp (in ⁰C)	/ (NMR) in ppm
7)	^C6^H5	-(CH₂)₂-N<	C H ^)	H	H	CH₅: ε	Rohprodukt 1,95 (6 Prot.)
8)	C₆H₅	-(CH₂)₂^N(	'Q TI \	H	H	CH, :t	Rohprodukt 1,12 (β Prot.)
9)	C₆H₅	-(CH₂)₂-N(		H	H	CIl₂: t	Rohprodukt 1,1 ■
10)	^CH3	-(CH₂)₂-N(	'q TT N	H	H	CH₅: t CK₅:s '	Rohprodukt 1,05 (6 Prot.) 1,4 (3 Prot.)
11)	C₂H₅	-(CHg)₂-Ni	H	H	CH, :m	Rohprodukt 0,8-1,4 (9 Prot.)
12)	^C6^H5	-(CH₂)₂-N(	OCH₅	H	/""•XT · r\ ν Jtl-z · U. OCH₅:s	Rohprodukt 1,3 (12 Prot.) 3,8 ( 3 Prot.)
13)	H	-(CHg)₂-NI	OCH₅		CH :m OCH₅:s	4,05 (1 Prot.) 3,9 (6 Prot.)

4=· ro

4>-CO OO CD CD

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

woran
R¹

Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit ϊ bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet, 5 -^

R einen Dialkylaminoalkylrest der ?ormel -A-N-

bedeutet,

in der A eine geradkettige oder verzweigte niedermolekulare

c; 5

Alkylengruppe darstellt und R^ und R gleich oder verschieden und geradkettige oder verzweigte, niedermolekulare Alkylreste sind sowie auch -gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-j 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls mit Wasserstoff, C₁ - (Χ -Alkyl oder dem Phenylrest substituiertes¹ Stickstoffatom ersetzt sein kann,

und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxygrupps mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

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HOE 74/F 228

2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I nach für diese Verbindungsklasse üblichen Verfahren herstellt.

j5) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinen der Formel I

•worin

R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet, R^^

R^ einen Dialkylaminoalkylrest der Formel. -A-N _v r ) bedeutet,

\_RD-'

in der A eine geradkettige oder verzweigte niedermolekulare Alkylengruppe darstellt und R^ und R gleich oder verschieden und gsradkettige oder verzweigte, niedermolekulare A3 kylreste sind sowie .auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, v/orin eines der Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder ein'gegebenenfalls mit Wasserstoff, C₁- C^-Alkyl oder dem Phenylrest substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann,

R^ und R* gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.

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HOE

228

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II a oder II b

' O ^₁ NH Y

N=C =

II a Ub ■ j '

1 4

worin R bis R die obige Bedeutung haben und Y eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, O-Alkyl- oder S-Alky3.- oder einen S-Phenylrest bedeutet, cyclisiert, oder

b) in einer Verbindung der Formel III

"PÖ"

R² R¹

14 ' .#
worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, in der üblichen V/eise den Schwefel durch Sauerstoff ersetzt, cder

c) ein Oxim der Formel XV

-46-

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hoe

228

.NOH

IV

1 4
worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, oder deren O~Derivate der Beckmann'sehen Umlagerung unterwirft, oder

d) ein Imid der Formel V

1 4
worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, selektiv reduziert, oder

e) ein ArnJnosäurederivat der Formel VI

VI

1 4

γ worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben,

und Y eine Carboxylgruppe oder deren Derivat bedeutet,oder

ein Eydroxycarbonsäureamid der Formel VII

-47-

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HOE 74/F 228

VII

1 4
■worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben,

cycliciert, oder

f) eine Verbindung der Formel VIII

VIII

worin R bis R' die zur H'orrael I ■ genannte Bedeutimg haben, hydriert, oder

g) ein N-HydroTcyalkyi-substituierteo Benzoesäureamid der Formel IX ·

IX

γ Λ 4

-worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben,

^/! cyclisiert, oder

h) in einer Verbindung der Formel X

-48-

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2A38966

HOE 7VP 228

1 4
worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, den Sauerstoff des Laktonrings durch Stickstoff ersetzt^ oder

1 2

J) in einer Verbindung der Formel I, xvorin R und/oder R Was serstoff bedeuten und Vr und R die genannte Bedeutung ha-

1 2

ben, nachträglich die Substituenten R und/oder R durch

Alkylierung einführt, oder ·

k) in einer Verbindung der Formel XI

xi

^R Y-(CH₂)_n R¹

₂)_n

1 "5 4

worin R , Br und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und in äeijheine Zahl von 1 bis 4 und Y einen durch ein sekundäres Amin ersetzbaren Substituenten darstellt, mit einem sekundären Amin umsetzt, oder

in einer Verbindung der Formel. XII

XII

2'n

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- 49 -

13 4 "

worin R „ Br und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und in der η eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, die Aminogruppe nachträglich substituiert, oder

m) in einer Verbindung der Formel XIII

0 .

Z - R^v

worin R , R^ und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, η eine Zahl von 1 - 4, R⁷ und R⁸ einen niedermolekularen Alky3.rest und Y und Z die Hydroxyl-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellen,·cyclisiert, oder

1 3 4-7

n) in einer Verbindung der Formel XlII, worin R , Br₃ R , R,

' Q

R und η die genannte Bedeutung haben und Y und Z einen durch ein primäres Amin oder Wasser ersetzbaren Rest bedeuten, mit einem primären Amin oder durch Behandlung mit V/asser cyclisiert.

4) 4-(2-Diisopropylaminoäthyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H- iso· ehinolin-1-on.

5) 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isoohinolin-1-on.

-50-

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- 50 -

6) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiarrhythmischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.

7) Arzneimittel mit antiarrhytmischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

8) Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genanntem Formel I in Antiarrhythmika oder als Antiarrhythmika.

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