JPS58203968A - イソカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイソカルボスチリル誘導杯ｆｃ関する。

本発明のイソカルボスチリル誘導体は、文献土載の新規
化合物であって、１把一般式（１）で表わされる。

Ｌ式中Ｒけ水素原子、低級アル千ル基、低級ア１シ］＋
シ基又はハ０ゲシ原子を示す。Ａけ低級アル＋レジ基を
示す。ｎはＯ又は１〜３の整数を示す。〕 本発明の化合物は抗しスタミシ作用及び中枢神紅抑制作
用を南し、抗しスタ三シ剤及び中枢神経。

抑制剤として有用である。

例えばジッドマシ・デルマシ　薬埋壷〔上〕　薬物治療
の基礎と臨床、第７８１〜８３５　頁〔広用書店発ｈ（
１９７４年）〕、新新月用薬理学羽野キ著第３０７〜３
１９　負〔水弁書店発行（１９７０＞　〕、穎桑と臨床
、第２０巻、第１＋号、第１２９〜１３３頁（＋９７１
）、基礎と臨床、第１０巻、第１Ｏ号、第１７〜２７頁
（＋９７６）等の櫨々の医学及び製薬学の出版物に記載
されているように、抗しスタ三シ剤は、アレル千−の抗
原抗体反応により生成する結合型しスタ三シの遊離を抑
制するのではなく、活性型しスタミシとしスタ三シ受容
俸との結合を阻止（競合的拮抗）して抗しスタミシ作用
を発現する。それ放水発明の抗しスタ三シ剤はしスタミ
シとしスタ三シ受容体との結合に起因する槍凍の疾病、
例え［＜Ｌやみ、鼻着、目と鼻と喉Ｑかゆみ、呼吸気道
のアレルｆ−症状、枯草熱、花粉症、急性ジシマシシ（
かゆみ、浮膝、発赤等）、血管浮腫、屋痒症、アトじ一
性皮鳩炎、昆虫の刺傷、ウルシかぶれなどの接触性皮膚
炎、↑ 血清病の際のジシマシシや浮腫性陣書、アレ先千−性鼻
炎、アしん千−性結膜炎や角膜炎等のアしル干−性疾患
の治療薬または予備薬として有効である５、また抗しス
タ三シ剤はしスタ三シ以外のＡ−タコイド類が重要な役
割を果していると思われる全身アすフイラ千シーを治療
する際に補助薬とし７て用いられる。さらに抗しスタミ
シ剤は胃の酸分泌能を測定するための診断薬としても使
用される。

また本発明の化合物は、中枢神経抑制作用として例えば
長期単独隔離マウス闘争行動抑制作用、マウス闘争行動
抑制作用、各種麻酔及び睡眠薬等の麻酔及び１１！１眠
増強作用、筋弛緩作用、眼瞼１垂作用、俸ｉ降１作用、
自発運動抑制作用、嗅球摘出ラット（ＯＢラット）情動
過多抑制作用、抗メタシフエタミシ作用、メタシフエタ
三−、Ｍ毒性低下作用、鎮痛作用、抗工じネフリシ作用
等を有し、従って本発明の化合物を有効成分とする中枢
神経抑制剤をよ、例えは中枢柱筋弛緩薬、睡眠導入薬、
手術前条、抗分ｉ！Ａ病楽、鎮静及び静穏薬、抗不定薬
、抗りうつ病楽、解熱鎮痛薬、降圧薬等として有用であ
る。

上記一般式（１）においてＲ及びＡで示烙れる各込は、
より具体的には夫々次の通りである。低級アル千ル基と
しては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分校状のアル＋ル
基、例えばメチル、エチル、ブ０じル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ペシチル、へ＋シル基等を例示出
来る一低級アルコ千シ基としては、炭素数１〜６の直鎖
もしくは分校状のアルコ＋シ基、伊）えはメ←＋シ、エ
ト千シ、づロボ〒シ、イソプロポ千シ、ブト千シ、ｔｅ
ｒｔ−プト＋シ、ペシチルオ十シ、へ＋シルオ十シ基等
を例示できる。ハ０ゲシ原子としては、弗素。

塩素、臭素、機素原子等を例示できる９低級アル午レジ
基としては、炊素数１〜６の直鎖もしくは分校状のアル
千レジ基、例えばメチレジ、エチレシ、トリメチレジ、
２−メチルトリメチレジ、２．２−ジメチルトリメチレ
ジ、ｌ−メチルトリメチレジ、メチルメチレジ、エチル
メチレジ、テトラメチレジ、ペシタメチしシ、へ千すメ
チレシ、ＢＳ−勢を例示できる。

本発明化合物は棟々の方法で製造できる。具体的には例
えば１紀反応行程式−１に示す如くして殺越できる。

〔反応行程式−１〕 −Ａ−Ｘ 、、　　ｏ　　　　　　　　　（３） （１１ 〔式中Ｘはハロゲシ原子を示す。Ｒ，Ａ及びＸｔｉｉｉ
Ｊ記に同じ。〕 反応ｔｒ程式−１に示すように、一般式（１）で表わさ
れるイソカルボスチリル誘導体は一般式（２）で表わさ
れるハロゲノアルコ千ジイソカルボスチリル誘導体と一
服式（３）で表わされるヒペラジシ誘導体とを反応させ
ることにより製造される　一般式（３）で表わされるヒ
ペラジン誘導体は公知の方法又は公知の方法に準じて容
易に製造される。

上記において一般式（２）で表わされる化合物と一般式
（３）で表わされる化合物との反応は、無溶媒又は不活
性溶媒中、室温〜２００°Ｃ１好ましくは６０〜＋２０
°Ｃの温度条件下、数時間〜２４時間で完結する一不活
性溶媒としては、例えばジオ千寸シ、テトラしドロフラ
ジ、エチレシタリコール、ジメチルエーテル等のエーテ
ル類、ベシぜシ、トルニジ、千シレシ等の芳香族膨化水
素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール如、ジメチルホルムアミド、シメチルス
ｎ、ホ＋シト等の極性溶剤を使用できる、上記反応はよ
り有利には塩基性化合物を脱ハＤゲシ化水素剤として用
いて行なわれる。上記反応に用いられる塩基性化合物と
しては、例えば炭酸カルシウム、炭酸すトリウム、水酸
化ナトリウム、択酸水隼ナトリウム、ナトリウムアミド
、水素化ナトリウム、トリエチルア三シ、トリづＤじル
ア三シ、じリジ：７．十ノリシ等の第三級アミシ如醇の
広範囲にわたる公知の塩基性化合物から選択し得る。ま
た上記反応け、必賛に応じ反応促進剤として、沃化カリ
ウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を＆
加して行ない得る。上記反応における一般式（２）で表
わされる化合物と一般式（３）で表わされる化合物との
使用割合としては特に限定がなく、広い範囲内で適宜選
択し得るが、通常前者に対し後者を等ｔル〜過剰量、好
ましくは皓ｔル〜５倍七ル、よシ好ましくは等七ル〜１
．２倍ｔルとすれｔよよい。かくして本発明の一般式（
１）で表わされる本発明化合物を製造できる。

般式（２）で表わされるハロゲノアルコ千ジイソカルボ
スチリル誘導体は新規の化合物であり、例えば反応行程
式−２の方法により１１！！逸される。

〔反応行程式−２〕 し式中Ａ及びＸは前記に同じ。Ｘｌ　　はハ０ゲシ原子
を示す。〕 公知の一般式（４）のイソカルポスチリ’４４４体と公
知の一般式（５）で表わされる化合物との反応は、好ま
しくＦｉ塩基性化合物を脱ハロゲシ化水素剤とし、過当
な＃ｉ謀中富温〜２００°Ｃ好ましくは癩温〜１５０℃
で数時間〜１５時間に打なわれる。過当な溶媒としては
、例えはメタノール、エタノール、イソプロパノール皓
の低級アルコール如、ア七トシ、メチルエチルケトシ等
のケトシ如、ジオ十サシ、ジエチレシグリコールジメチ
ルエーテル噂のエーテル類、トルニジ、＋シレシ等の芳
香族線化水系類、ジヌチル本ルムア三ド、ジメチルスル
本十シト、へ＋サメチルリシ酸トリア三ド等を例ボでき
る。まえ脱へ０ゲシ化水素剤として使用できる塩基性化
合物としては、例えは水酸化すトリウム、水酸化カリウ
ム、羨酸ナトリウム、炭酸バリウム、ナトリウム１ト十
サイド、ナトリウム１ト十サイド、カリウムエト＋サイ
ド、水素化すトリウム、金属カリウム、ナトリウムア三
ド、ヒリジシ、＋ノリル、トリエチルア！シ、トリづＯ
じルア三シ〜の第土級ア三シ如等を挙けることができる
　上記反応においてはまた反応促進剤として沃化カリウ
ム、沃化ナトリウム吟の沃化アルカリ金鵬化合物を使用
することもできる。一般式（４）で表わされるイソカル
ボスチリル誘導体と一般式（ｂ）で表わされる化合物と
の使用割合は特に制限はないが、ｌＪ者ＩＥ−１，当り
後者を１ｔル以上通常は１〜５ｔル好ましくは！〜１．
５七ル用いるのがよい。かくして本発明において出発１
１ｉｔｌｌとして用いられる一般式（２）で表わされる
化合物が収得される、１本発明の化合物はまた下記反応
行程式−３に示す方法によっても製造することが出来る
。

〔反応行程式−３〕 （１） 〔式中Ｒ，Ａ及び露はｌＩＩ紀に同じ。）（２Ｆｉハ０
ゲシ原子を示す。〕 反応行程式−３において、一般式（１）で表わされる本
発明の化合物は一般式（４）で表わされるイソカルボス
チリル銹導体と−・般式（６）で表わされるじペラジン
誘導体とを反応させることにより製造される。　般式（
６）で表わされるじペラジン誘導体は公知の力法又１ま
公知の方法に類似する方法によシ等ＭＪｒｃ　ａ造され
る。−ｔｉ式（４）で表わされるイソカルボスチリＬ誘
導体と一般式（６）で表わされるごペラジン誘導体との
反応は＠Ｕ記反応行程式−２の一般式（４）で表わされ
るイソカルボスチリル銹導体と一般式（ｂ）で表わされ
る化合物との反応における反応条件をｊＩハｊしうる。

本発明の一般式（１）で表わされるカルネスチリルＭ導
体は、医薬的にｉＩｆ＠される酸を作用させることによ
り容易に酸付加撫とすることができる。該酸とし°Ｃは
例えば、塩酸、硫酸、リシ酸、臭化水素ｆＩｋ皓の無−
酸、シュウ酸、マレイシ酸、ツマ−〜ル酸、リシ：ｉ酸
、酒石酸、クエシ酸、安息香酸等の自模酸を埜げること
ができる。かくして得られる各々のｈ程での目的化合物
は、通常の分離手段例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結８
法、カラムク０マドクラフイー、プレバラティづ＃脂り
０マドタラフイー尋により容易に単−Ｍ製することがで
きる。

本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物及びその酸付加樵は、之を扛しス
タ三シ剤及び中枢神経抑制剤として用いるに当り、通常
製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体とし
ては使用形態に応じた架剤を調製するのに通常使用され
る充填剤、権１に剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、綱沢卸」◆の希釈剤あるいは賦形剤を例示できる
。

抗しスタ！シ剤及び中枢神経抑制剤の投与巣位形態とし
ては各種の形態を治療目的に応じて過択でき、その代表
的なものとして錠剤、大薊、散剤、ｉ＆剤、懸濁剤、乳
剤、−粒剤、力づｔル剤、坐細、注射剤（液剤及び＠濁
剤）、軟膏剤給を例示できるっ錠剤の形帖に膜形するに
咀してに、代休としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
ｅｗ、尿素、デシづシ、＃ｐしカルシウム、力＾リシ、
結−ｉｔル０−ス、ケイ酸等の賦形献、水、エタノール
、づＯパノール、単シＤツブ、ブドウ糖、デシづシ液、
セラデシ溶液、カル車千シメチルセ１しロース、℃ラッ
ク、メチ１しセルロース、リシ酸ｎルシウム、ポリビニ
ｒｂｔ？ロリドシ等の結合４」、乾燥デシづシ、アル千
シ酢ナトリウム、刀シデシｉ、う三↑リア禾、炭（ｎ水
素ナトリウム、炭婉乃ｌしジウム、ツウイシ、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリシ酸ｔノタリセリド、デシづ
シ、乳憔等の崩駒舜」、白糖、ステアリシ、ｒ１カオバ
ター、水素添加油等の崩壊抑制４］、第四級アシ七ニウ
ム壜基、うっＩ３１シか酸↑トリつム等の吸し促進剤、
クリ℃＋））、デシラシ等の保湿４ｊ、デシづシ、判別
、力オリシ、ベルトナイト、コロイド状ケイ酸≧の吸着
剤、精製タルク、ステアリシ瞭樵、ホウ酸木、マクｏｊ
−Ｌ、固体ポリエチレシグリコール略の滑沢Ａ（Ｉ尋を
例示できる。

火剤の形軽に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、５！シプシ、カカオ脂、鹸化植物油、カオリシ、タ
ルク皓の賦影銅、アラじアｊム末、トラガシト末、ゼラ
チシ、エタノール勢の結合剤、ラミナリア、カシデシ等
の崩壊畑船を例示できる。更に錠剤は必焚に応じ通常の
剤反を施した錠剤例えｔｆｌ！ＩＩ衣錠、ｔ！ラチシ被
包錠、腸溶破錠、フィルムコ−ティジグ錠あるいは二ｌ
縦、多層錠とすることができる。

坐剤の形態に形成するに際しては、１俸として□ 従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレシタ
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、セラチシ、半合成タリｔライド等を挙け
ることができる。

注射剤として調製される場合には亀１！ｉＩｌ及び懸濁
剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。

注射剤の形態に成形するのに際しては、砕体としてこの
分野に於いて慣用されているものをすへて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、ヴロピＬ・シジリコール、
エト千シ化イソステアリルアルコール、ポリオ十シ化イ
ソステアリルアルコ−；し、ポリオ＋シエチしシソルピ
ット、ソルピタシエステル等を挙げることができるーこ
の場合等張性の、羊？液を調製するに充分な邦の食塩、
ブドウ糖あるいはグリセリルを治療剤中に舌有せしめて
もよい更に着色剤、保存剤、香料、風味剤、寸味陶等や
他の医薬品が必要に応じて該治療剤に添加されるＱ・と
向じように、通算の溶解補助耐、緩衝剤、無痛化剤、保
存４Ｊ等が該治徴創に添加され得る、ペースト及びクリ
ームの形態に成形するに際しては、希釈４Ｊとしてこの
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えに白色ワセ
リシ、バラフィシ、グリセリル、セルロース誘導体、ポ
リエチレーＪグリコール、シリコシ、ベシトナイト等を
例示できる。

抗しスタ三シ剤及び中枢神経抑制剤中に含有させるべき
一般式（１）の化合物又はその酸付加塩の量は特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通笈全組成物中１〜
７０１量％とするのが好ましいっまた玉記抗しスタミ：
７剤及び中枢神経抑制剤は。

その使用に際し←に制限はなく各柚形態に応じた１法で
投与される−例えは錠剤、火剤、故剤、懸濁負］、乳剤
１、顆粒４」友び力づ、セル剤の場合には経口投与され
、注射剤の場合には単独でるるいはブドウ糖溶液、アミ
ノ酸溶准等の通常の輻液と混合して静脈内投与され、さ
らに必要に応じて注射４Ｊは単独で筋丙内、皮肉、皮下
若しくは＠腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与
され、また軟膏剤の横付には塗布される。

本発明の抗しスタ！シ剤及び中枢神経抑制剤としての投
与量は使用目的、症ケ等により適宜選択きれ、通常一般
式（１）の化合物又はその酸付加塩を１日当り４０μｙ
〜２１１１／ｋ（１・ｄａｙ程度含有する製４１組散物
を３〜４回に分けて投与すればよい。

製剤倒　ｌ コーシスターチ　　　　　　　　　　　１３２■マグネ
シウムステアし一ト　　　　　　　１８＃計　　　　　
　　　　　　　２００■ 製剤例　２ リル ］−、スターチ　　　　　　　　　　　１３０岬マグネ
シウムステアレート　　　　　　　１８■ラクトース　
　　　　　　　　　　　　　４２ダ計　　　　　　　　
　　　　２００１１ｙ通常の方法に従い、上記組成の錠
剤を製造する。

本発明化合物についての薬埋試験結果を以上に示す。

供試化合物 １、　６−１３−（４−（３−エト＋ジフェニル）−１
−じペラジニル〕プ０ボ＋シｌ−３，４−ジしドロイソ
カルボスチリル ２、　６−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
″′ｊＯポ＋シ１−３．４−ジしドロカルボスチリルＡ
、　り０ルプ０マジシ（比較化合物）＜ａ）　　メタシ
フエタミシ、Ｌ−ドーパにより誘発されるマウスのシャ
シじシジ行動に対する抑制作用 −Ｍ夜絶食させた体Ｎ１７〜゛２５ｆのｄｄｆ　　糸雄
性マウスを用いる。一群６匹とする。供試化せ物を経口
投与し、４０分後にメタシフエタ三シ４〜／ｋｑを腹腔
内投与し、さらにメタシフェタ三シ技、５１５分後にＬ
−ドーパ４ｏｏｑ／ｋｑを腹腔内投与する。Ｌ−ドーパ
投与後６０分間のマウスのジ１２ルじシジ回数を測定す
る。マウスは１匹づつ２ｅのガラス製じ一力一に入れて
測定し、Ｌ−ドーパ拶り偵１時間のジ１７シじシジ回数
が１０回以下のものを抑制陽性とし、それ慶丘の回数の
ものを陰性とする。一群６匹のうち３匹が陽性になり得
る供試化合物の有効投与量（ＥＤ５ｏ値）を算出する４
、尚生理食塩水投与群についての１時間のシャシじシジ
回数Ｖｉ１５０〜２００回である。（ＨｏＬａｌ、　　
Ｆ、　Ｃ，ｃｏｌｐａｔｒｔ　　ａｎｄ　　Ｐ、　Ｌａ
ｄｕｒｏｎ、Ｅｕｒｏｉｒｔａｎ）、Ｐｋｔｒｒｍ、、
３０．　１１３−１　　＋６（１９７５）参照〕得られ
る結果を第１表に示す。

第　　１　　表 （ｂ）　　マウスエじネフリシ拮抗作用４夜絶食させた
体重１７〜２０９のｄｄｆ糸雄性マウスを使用する。一
群１ｏとする。供試化合物を経口投与し、１時間後に工
じネフリシ４０〜／に□を腹腔内投与する。工じネフリ
シを投与後２４時間経過するまでの間のマウスの生存数
及び死亡数を測定し、この生存数よりＥＤ５ｏ値を算出
する。尚生理食塩水投与対照群では１０匹とも工じネフ
リシ投与から数分以内に死亡する１、（Ｌｏｔｔｂ、Ｅ
、Ｒ９ｔｔｎｄ　Ｍｉｃｔｔｉｃｋ　Ａ＋、　／、Ｐｋ
ａｒｍａｔｏｌ。

ＥＸＩ）、Ｔｈ１ｒ、、９３，４３４−４４３（１９４
８）参１ｉ（（Ｊ得られる結果を第２表に示す。

第　　２　　表 以十に参考例と実施例について述べる。

−考　　例 ６−しドロ士シー３，４−ジしドロイソカルボスチリル
０．５ｇをジメチルホルムア三ドＩＯｍＫ浴解し、灰酸
カリウム０．７　ｆを加え１時間室温にて横押する１、
その後１．３−プＤムクＯ［ｌづ０バシ０．７ｇを加え
１２時間室温にて反応する。反応終ｒ後、反応混合物を
水に注ぎ、析出晶を沖取し、水洗する。リタＯイシーベ
ーＪセシより再結晶して、０．４１の６−（３−りＯＯ
Ｏｏじル）−３，４−ジじドロイソがルポスチリルを得
るー ★＆ｌ！＋ ６−（３〜りＯｏづＯポ十シ）−３，４−ジしドロイソ
カルボスチリル４．８ｆ及び沃化ナトリウム３．５ノを
イソプロパツール５０ｗ１に混合し、３時ＩＩ！」加熱
速流する。次にイソ′：５０パノール４０１を加え、さ
らに４−（３−り０ロフエニル）じペラジ、　４．４１
及びトリエチルア三シ３．Ｏｆを加え攬押下７０〜８０
°Ｃで７時間反応する。反応液を２％病酸水素ナトリウ
ム水浴液８０ゴに投入し、有機層をり００ホルム抽出す
る。り００ホルムＮＩＩＩを水洗、脱水してり００ホル
ムを留去する。エタノールより再結晶して、ｊＰ１７１
９４〜１９５°Ｃの無色鱗片状晶の６−１３−（４−（
３−９００フエニル）−１−じペラジニル〕づ０ボ＋シ
ｌ−３，４−ジしドロイソカルボスチリル２．了りを得
る。

実施例　２ ６−しドロ＋シー３，４−ジしドロカルポスチリＬ１．
６Ｆ及び５％油性ＮａＨ０，４８Ｆをジメチルホルムア
ミド３０震ｌと混合し、攪拌する。次にその中に１−９
００−３−（４−（３−９００フエニル）ヒペラジニル
〕づ０バシ４．６ｆを加え、５０〜６０°Ｃで２．５時
間加温する。反応液を減圧留去し・残留物をり００ホル
ム抽出する。り００ホルムを留去後、得られる残渣をエ
タノールより再結１１−Ｉ］シて、ｍ戸１９４〜１９５
℃の無色−片状晶の６−１３−（４−（３−９００フエ
ニル）−１−じペラジニル）づ０ボ千シｌ−３，４−ジ
しド０イソカＬボスチリル１．３ｇを得る。

★施例１及び２と同様にして適当な出発原料を用いて以
下の化合物を得る。

手続補正書（自発） １旨′１１）長官殿 １、中性の表示 昭和５７年待　許　　願第８６８５２　　号３、補Ｉ［
Ｉをする者 中性よ。関係”許出願人 ４　代　　理　　人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電話０６−２０３
−０９４１（代）６　補ｉＥにより増加する発明の数 別ｉｌｔ膠附の通り 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第１９頁下から第９行及び第２３繊第１０〜
ｌ１行ｒジしドロカルボスチリル」とめるをそれぞれ「
、；シト０イソカルボスチリル」と訂正する。

２　明ＩＩＪＡ書第２３頁第１１行「５％油性」とある
を「５０％油性」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中Ｒは水素原子、低級アル千ル基、低級アルコ＋シ
   基又はハ０ゲ：Ｊ原子を示す。Ａ１ま低級アル＋レジ基
   を示す。ｎは０又は１〜３の整数な示す。〕で表わきね
   るインカルボスチリル誘導体又はその塩。