JP2011520815A

JP2011520815A - 精神神経障害治療のためのｎｍｄａ受容体拮抗薬

Info

Publication number: JP2011520815A
Application number: JP2011508724A
Authority: JP
Inventors: デイングルデイーン，レイモンド・ジエイ; トレイネリス，ステイーブン・エフ
Original assignee: エモリー・ユニバーシテイ
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2009-05-11
Publication date: 2011-07-21
Also published as: EA201071291A2; ZA201007958B; EP2296658A2; MX2010012186A; CA2722776A1; BRPI0912362A2; CO6341558A2; AU2009244082A1; EP2296658A4; KR20110016891A; NZ589764A; EA201071291A3; WO2009137843A9; IL208895A0; CN102762207A; US20110160223A1; WO2009137843A2; SG195568A1; EA020339B1

Abstract

ある精神神経病態、特に情動障害の治療もしくは予防の医薬組成物および方法を提供する。化合物は本明細書に記載されている一般式Ｉ〜Ｖである。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００８年５月９日に出願された米国仮出願第６１／１２７，０９８号の優先権を主張する。

本発明は、うつ病、不安およびその他の関連疾患を含む精神神経障害の治療における、ｐＨ感受性ＮＭＤＡ受容体遮断薬などの、あるＮＭＤＡ受容体遮断薬を提供する。

グルタメートとアスパルテートは中枢神経系で必須アミノ酸かつ主な興奮性神経伝達物質（以下、興奮性アミノ酸またはＥＡＡと呼ぶ）として二重の役割を果たす。ＥＡＡ受容体には少なくとも４つのクラス、すなわちＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ（２‐アミノ‐３‐（メチル‐３‐ヒドロキシイソキサゾール‐４‐イル）プロパン酸）、カイネートおよび代謝調節型受容体がある。これらのＥＡＡ受容体は、すべての生理的脳機能に影響を及ぼす広範囲のシグナル伝達事象を媒介する。例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬からは、ある条件下で鎮痛効果を得られることが報告されている（Ｗｏｎｇ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＡｃｔａＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ．Ｓｉｎｉｃａ３３，２２７−２３２）。

グルタメートゲートイオンチャネルのＮＭＤＡサブタイプは、中枢神経系ニューロン間の興奮性シナプス伝達を媒介する（Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅｅｔａｌ．（１９９９），ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ５１：７−６１）。ＮＭＤＡ受容体は中枢神経系にて広範囲にわたる生理的プロセスと病的プロセスの両方に関与する。感情的機能、不安およびうつ病において役割を果たすと主張されている脳の辺縁皮質に高密度のＮＭＤＡ受容体が見出されている（ＴｚｓｃｈｅｎｔｋｅＴＭ（２００２）ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ２３：１４７−１５２）。広範囲の試験により、さまざまなＮＭＤＡ受容体拮抗薬の抗うつ様効果が実証されている。ＮＭＤＡ受容体の競合的および非競合的拮抗薬ならびに無機阻害物質（亜鉛およびマグネシウム）の抗うつ様活性が報告されている（Ｄｅｃｏｌｌｏｇｎｅ，ｅｔａｌ．（１９９７）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ５８：２６１−２６８；Ｋｒｏｃｚｋａ，ｅｔａｌ．（２００１）ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌ５５：２９７−３００；Ｋｒｏｃｚｋａ，ｅｔａｌ．（２０００）ＰｏｌＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．５２：４０３−４０６；Ｐｏｌｅｓｚａｋ，ｅｔａｌ．（２００４）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ７８：７−１２；Ｐｏｌｅｓｚａｋ，ｅｔａｌ．（２００７）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ８８：１５８−１６４；Ｐｏｌｅｓｚａｋ，ｅｔａｌ．（２００７）ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｐ５７：６５４−６５８；Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，ｅｔａｌ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３６：３１−３７；Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，ｅｔａｌ．（１９９８）ＰｏｌＪＰｈａｒｍａｃｏｌ５０：３４９−３５４；ＳｋｏｌｎｉｃｋＰＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ３７５：３１−４０；Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ｅｔａｌ．（２００１）ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓ４３：４１１−４２３；およびＴｒｕｌｌａｓ，ｅｔａｌ．（１９９０）ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１８５：１−１０を参照されたい）。Ｐｏｌｅｓｚａｋらは、ある拮抗薬（具体的にはＣＧＰ３７８４９およびＬ‐７０１，３２４）のＮＭＤＡ受容体結合は、それら拮抗薬の抗うつ様効果に直接関連していることを示した（Ｐｏｌｅｓｚａｋ，ｅｔａｌ．（２００７）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｐｏｒｔｓ５９：５９５−６００）。

ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１、ＮＲ２（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）、およびＮＲ３（ＡおよびＢ）サブユニットから構成され、これらのサブユニットは天然型ＮＭＤＡ受容体の機能的特性を決定する。ＮＲ１サブユニットが単独で発現しても機能性受容体は産生されない。機能性チャネルを形成するためには１つ以上のＮＲ２サブユニットの共発現を必要とする。ＮＭＤＡ受容体が機能するためには、グルタメートの他に共アゴニストであるグリシンとの結合を必要とする。グリシン結合部位はＮＲ１とＮＲ３サブユニット上に見られ、一方グルタメート結合部位はＮＲ２サブユニット上に見られる。静止膜電位では、ＮＭＤＡ受容体は概して不活性である。これはマグネシウムイオンが電位依存的にチャネルポアを遮断しているためである。このチャネル遮断は脱分極により解除され、カルシウムならびに他のイオンの通過が可能となる。

ＮＭＤＡ受容体は、ＮＭＤＡ受容体チャネルを通過できるだけでなく、この受容体の活性を調節することもできる多数の内因性および外因性化合物（ナトリウム、カリウムおよびカルシウムイオンなど）によって調節されている。亜鉛は、非競合的かつ電位非依存的にＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂ含有受容体を通るチャネルを遮断する。ポリアミンも、グルタメートを介した反応を促進または阻害できる。

精神神経障害としては統合失調症および双極性障害が挙げられ、情動障害には毎年６千万人を超える米国人が罹患している。情動障害の４つの基本形態は大うつ病、循環気質（軽度の双極性障害の形態）、ＳＡＤ（季節性情動障害）および躁病（多幸症、活動過多、自尊心肥大、非現実的楽観主義）である。特定の１ヶ月間において米国人口の約２０％で少なくとも１件のうつ病症状が報告されており、１年間に人口の１２％で２件以上報告されている。１９９２年に行なわれた調査により、大うつ病率はその前の３０日間で５％、生涯で１７％に達することが認められた。双極性障害はそれほど一般的ではなく、一般人口の１％に起きているが、この診断はしばしば見落とされていると一部では考えられている。なぜなら躁病性気分高揚は疾患としてまれにしか報告されないからである。

うつ病（正式には大うつ病、大うつ病性障害または臨床的うつ病と呼ばれる）は、心身に関与する医学的疾患である。現在、ほどんどの健康専門家は、うつ病とは糖尿病または高血圧に非常によく似た長期治療を必要とする慢性疾患であるとみなしている。一部の人はうつ病の１エピソードのみを経験するが、ほどんどの人は生涯を通じてうつ病症状エピソードを反復する。うつ病は、その性質および原因に関わらず、精神疾患に共通の特徴でもある。任意の重篤な精神障害の既往者における大うつ病発現の可能性は、大うつ病自体の既往者とほぼ同じくらい高い。ほどんどの大うつ病罹患者はいくらかの不安徴候も示し、１５〜３０％がパニック発作を呈する。

うつ病は身体的疾患にも同様に関連している。内科入院患者の２５％程度が顕著なうつ病症状を呈し、約５％が大うつ病を発症している。うつ病に関連する慢性的な身体疾患としては、心疾患、癌、ビタミン不足、糖尿病、肝炎、およびマラリアが挙げられる。うつ病は神経障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病、多発硬化症、脳卒中、ならびに脳腫瘍など）に共通の作用でもある。中等度のうつ病症状でさえ、動脈硬化症、心臓発作、および高血圧への関連率は平均より高い。うつ病は医学的疾患およびうつ病発症者にとって悪化と感じられる任意の疾患を模倣し得る。

具体的に何がうつ病を引き起こすのかについては知られていない。多くの精神疾患のように、種々の生化学的、遺伝的および環境的要因がうつ病を引き起こし得ると考えられている。神経薬理学の理解の向上に基づく大いなる進歩にも関わらず、多くの精神疾患は依然として治療されていないままか、または現在ある医薬品により不適切に治療されている。さらに、現在ある薬剤の多くがいくつかの細胞標的と相互作用し、潜在的に副作用に至り得、療法全体の転帰に大きく影響する恐れがある。

うつ病には幾多の治療（数十種の薬剤など）が利用可能である。典型的なプロトコールとしては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が挙げられる。ＳＳＲＩとしては、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）およびエスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）が挙げられる。他の一般的な抗うつ薬の一次選択薬としては、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、再取り込み阻害薬と受容体遮断薬の併用、ならびに四環系抗うつ薬が挙げられる。三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）も有効であるが、ＴＣＡはより多くかつより重度の副作用を有する傾向にあるため、処方頻度はしばしば低い。モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）はしばしば他剤が効かなかった際に最終手段として処方される。

ＮＭＤＡ受容体複合体の機能性拮抗薬は齧歯類試験およびうつ病モデルにおいて抗うつ様活性を示している。１９９０年、ＴｒｕｌｌａｓおよびＳｋｏｌｎｉｃｋが、マウス強制水泳試験（ＦＳＴ）および尾懸垂試験（ＴＳＴ）によりＡＰ‐７、ＭＫ‐８０１およびＡＣＰＣの抗うつ活性を実証した（ＴｒｕｌｌａｓＲ，ＳｋｏｌｎｉｃｋＰ（１９９０）ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１８５：１−１０）。以来、いくつかの報告により、この所見が確認かつ拡張されている。ＮＭＤＡ拮抗薬は、マウスのＦＳＴ（Ｌａｙｅｒ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ５２：６２１−６２７；Ｍａｊｅｔａｌ．（１９９２）ＰｏｌＪＰｈａｒｍａｃｏｌ４４：３３７−３４６）およびラットのＦＳＴ（Ｍｏｒｙｌ，ｅｔａｌ．（１９９３）ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ７２：３９４−３９７；Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，ｅｔａｌ（１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３６：３１−３７）ならびにマウスの尾懸垂試験（Ｌａｙｅｒ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ５２：６２１−６２７）、および学習性絶望（Ｍｅｌｏｎｉ，ｅｔａｌ．（１９９３）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ４６：４２３−４２６）、慢性の予測されないストレス（Ｏｓｓｏｗｓｋａ，ｅｔａｌ．（１９９７）ＪＰｈｙｓｉｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ４８：１２７−１３５）、慢性の軽度ストレス（Ｐａｐｐ，ｅｔａｌ．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ２６３：１−７）、および嗅球摘出モデル（Ｒｅｄｍｏｎｄ，ｅｔａｌ．（１９９７）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ５８：３５５−３５９）において活性を示している。ＮＭＤＡ拮抗薬の有効性は臨床試験においても実証されている。ケタミンは大うつ病に有効と思われる（Ｂｅｒｍａｎ，ｅｔａｌ．（２０００）ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ４７：３５１−３５４；Ｚａｒａｔｅ，ｅｔａｌ．（２００６）ＡｒｃｈＧｅｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ６３：８５６−８６４）。ただし、メマンチンの臨床的有効性は明らかではない（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ｅｔａｌ．（２００７）ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ３０：１３６−１４４；Ｚａｒａｔｅ，ｅｔａｌ．（２００６）ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ１６３：１５３−１５５）。さらに、抗うつ薬療法に対する非特異的ＮＭＤＡ拮抗薬（アマンタジンおよび亜鉛）補充の緩和効果が示唆されている。一方、抗うつ薬はＮＭＤＡ受容体複合体の適応変化を誘発する（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ｅｔａｌ．（１９９６）Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２９：２３−２６；Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ｅｔａｌ．（２００１）ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓ４３：４１１−４２３）。この受容体複合体の変化が、うつ病モデル（Ｎｏｗａｋ，ｅｔａｌ．（１９９８）ＰｏｌＪＰｈａｒｍａｃｏｌ５０：３６５−３６９；Ｎｏｗａｋ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ６４：９２５−９２７）および自殺被害者（Ｎｏｗａｋ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＢｒａｉｎＲｅｓ６７５：１５７−１６４）を対象とした抗うつ薬スクリーニング（ＦＳＴ）に用いた動物パラダイムにて実証された。したがって、うつ病は、増強したＮＭＤＡシグナル変換に関連している可能性があり、抗うつ効果の機序はこのシグナル伝達の低減に関連している。

Ｐｆｉｚｅｒに付与された米国特許第７，０１９，０１６号は、あるＮＲ２Ｂサブユニットに選択的なＮＭＤＡ拮抗薬の投与などの特定の障害（うつ病など）を治療するための方法を提供している。この発明により治療できる障害としては、難聴、視力喪失、てんかん発作に引き起こされる神経変性、神経中毒、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、およびうつ病が挙げられている。

米国特許第５，７１０，１６８号は、ＮＭＤＡ受容体部位を遮断する治療に感受性の疾患もしくは病状（ＣＮＳ外科手術、開心術もしくは心血管系機能障害中の任意の処置中に生じる外傷性脳損傷、外傷性脊髄、疼痛、精神病態、薬剤中毒、片頭痛、低血糖症、不安状態、尿失禁、および虚血性事象など）を治療するのに選択的なＮＲ２Ｂサブユニットを有する、ある化合物の使用を請求している。

ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａに付与された米国特許第６，４７９，５５３号は、特定の化合物、特にメマンチン、ブジピン、アマンチジン、５‐アミノカルボニル‐１０，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン‐５，１０‐イミン、デキストロメトルファンおよびＮＰＳ１５０６、ならびに欧州特許出願ＥＰ‐２７９９３７号および欧州特許出願ＥＰ‐６３３８７９号に開示されている化合物、具体的には（Ｓ）‐１‐フェニル‐２‐（２‐ピリジル）エタンアミンを、抗うつ薬と同じくらい有用な可能性があるとして提供している。特に、これらの化合物は、神経変性障害（アルツハイマー病など）に関連するうつ病治療に有用であることが期待されている。

ＨｏｆｆｍａｎＬａ‐Ｒｏｃｈｅに付与された米国特許第６，４３２，９８５号は、ＮＭＤＡＮＲ２Ｂサブタイプ選択的拮抗薬としての活性を有する、特定の神経保護的置換ピペリジン化合物を提供している。

Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．に付与されたＰＣＴ国際公開特許第０６／０１７４０９号は、神経病態（例えば、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、不安、てんかんおよび脳卒中など）を治療するのに有用なＮ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸受容体拮抗薬である１，３‐二置換ヘテロアリール化合物を提供している。

Ｅｍｏｒｙ大学に付与されたＰＣＴ国際公開特許第０２／０７２５４２号には、卵母細胞アッセイを用いたインビトロおよびてんかんモデル実験における試験で、ｐＨ依存性ＮＭＤＡ受容体拮抗薬のあるクラスがｐＨ感受性を示すことが記載されている。

ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は多くの非常に困難な障害を治療するのに有用であり得る一方、今日まで、用量制限的な副作用によって、これらの病状のためのＮＭＤＡ受容体拮抗薬の臨床的使用は妨げられている。したがって、グルタメート拮抗薬が多くの重篤疾患を治療する可能性にも関わらず、副作用の重症度のために、忍容性良好なＮＭＤＡ受容体拮抗薬を開発できるという希望を大勢が諦めている（ＨｏｙｔｅＬ．ｅｔａｌ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（２）：１３１−１３６；Ｍｕｉｒ，Ｋ．Ｗ．ａｎｄＬｅｅｓ，Ｋ．Ｒ．（１９９５）Ｓｔｒｏｋｅ２６：５０３−５１３；Ｈｅｒｒｌｉｎｇ，Ｐ．Ｌ．，ｅｄ．（１９９７） “Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙａｍｉｎｏａｃｉｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｕｌｔｓｗｉｔｈａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ” ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ；Ｐａｒｓｏｎｓｅｔａｌ．（１９９８）ＤｒｕｇＮｅｗｓＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅＩＩ：５２３５６９）。

精神神経障害の治療および／または予防のために改善された神経保護作用のある化合物および方法が依然として必要とされている。特に、精神神経障害治療において増強された有効性を有する化合物が必要とされている。さらに、投与時に低減した副作用を示す有効な化合物が依然として必要とされている。特にうつ病および不安のための改善された治療が必要とされている。

したがって本発明の目的は、精神神経障害治療のため、特にうつ病および不安の治療のための新規の医薬組成物および方法を提供することである。

米国特許第７，０１９，０１６号明細書米国特許第５，７１０，１６８号明細書米国特許第６，４７９，５５３号明細書欧州特許出願公開第２７９９３７号明細書欧州特許出願公開第６３３８７９号明細書米国特許第６，４３２，９８５号明細書国際公開第０６／０１７４０９号国際公開第０２／０７２５４２号

Ｗｏｎｇ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＡｃｔａＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ．Ｓｉｎｉｃａ３３，２２７−２３２Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅｅｔａｌ．（１９９９），ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ５１：７−６１ＴｚｓｃｈｅｎｔｋｅＴＭ（２００２）ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ２３：１４７−１５２Ｄｅｃｏｌｌｏｇｎｅ，ｅｔａｌ．（１９９７）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ５８：２６１−２６８Ｋｒｏｃｚｋａ，ｅｔａｌ．（２００１）ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌ５５：２９７−３００Ｋｒｏｃｚｋａ，ｅｔａｌ．（２０００）ＰｏｌＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．５２：４０３−４０６Ｐｏｌｅｓｚａｋ，ｅｔａｌ．（２００４）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ７８：７−１２Ｐｏｌｅｓｚａｋ，ｅｔａｌ．（２００７）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ８８：１５８−１６４Ｐｏｌｅｓｚａｋ，ｅｔａｌ．（２００７）ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｐ５７：６５４−６５８Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，ｅｔａｌ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３６：３１−３７Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，ｅｔａｌ．（１９９８）ＰｏｌＪＰｈａｒｍａｃｏｌ５０：３４９−３５４ＳｋｏｌｎｉｃｋＰＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ３７５：３１−４０Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ｅｔａｌ．（２００１）ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓ４３：４１１−４２３Ｔｒｕｌｌａｓ，ｅｔａｌ．（１９９０）ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１８５：１−１０Ｐｏｌｅｓｚａｋ，ｅｔａｌ．（２００７）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｐｏｒｔｓ５９：５９５−６００ＴｒｕｌｌａｓＲ，ＳｋｏｌｎｉｃｋＰ（１９９０）ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１８５：１−１０Ｌａｙｅｒ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ５２：６２１−６２７Ｍａｊｅｔａｌ．（１９９２）ＰｏｌＪＰｈａｒｍａｃｏｌ４４：３３７−３４６Ｍｏｒｙｌ，ｅｔａｌ．（１９９３）ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ７２：３９４−３９７Ｐｒｚｅｇａｌｉｎｓｋｉ，ｅｔａｌ（１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３６：３１−３７Ｌａｙｅｒ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ５２：６２１−６２７Ｍｅｌｏｎｉ，ｅｔａｌ．（１９９３）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ４６：４２３−４２６Ｏｓｓｏｗｓｋａ，ｅｔａｌ．（１９９７）ＪＰｈｙｓｉｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ４８：１２７−１３５Ｐａｐｐ，ｅｔａｌ．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ２６３：１−７Ｒｅｄｍｏｎｄ，ｅｔａｌ．（１９９７）ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ５８：３５５−３５９Ｂｅｒｍａｎ，ｅｔａｌ．（２０００）ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ４７：３５１−３５４Ｚａｒａｔｅ，ｅｔａｌ．（２００６）ＡｒｃｈＧｅｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ６３：８５６−８６４Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ｅｔａｌ．（２００７）ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ３０：１３６−１４４Ｚａｒａｔｅ，ｅｔａｌ．（２００６）ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ１６３：１５３−１５５Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ｅｔａｌ．（１９９６）Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２９：２３−２６Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，ｅｔａｌ．（２００１）ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓ４３：４１１−４２３Ｎｏｗａｋ，ｅｔａｌ．（１９９８）ＰｏｌＪＰｈａｒｍａｃｏｌ５０：３６５−３６９Ｎｏｗａｋ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ６４：９２５−９２７Ｎｏｗａｋ，ｅｔａｌ．（１９９５）ＢｒａｉｎＲｅｓ６７５：１５７−１６４ＨｏｙｔｅＬ．ｅｔａｌ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（２）：１３１−１３６Ｍｕｉｒ，Ｋ．Ｗ．ａｎｄＬｅｅｓ，Ｋ．Ｒ．（１９９５）Ｓｔｒｏｋｅ２６：５０３−５１３Ｈｅｒｒｌｉｎｇ，Ｐ．Ｌ．，ｅｄ．（１９９７） "Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙａｍｉｎｏａｃｉｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｕｌｔｓｗｉｔｈａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ" ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓＰａｒｓｏｎｓｅｔａｌ．（１９９８）ＤｒｕｇＮｅｗｓＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅＩＩ：５２３５６９

精神神経障害の治療もしくは予防のために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を提供する。特に、うつ病もしくは不安のリスクのあるまたは発症している宿主のうつ病もしくは不安の治療もしくは予防に使用される化合物を提供する。ある場合では、この障害はＮＭＤＡ受容体活性化に起因することが具体的に知られている。本明細書に記載されている、あるＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、情動障害に関連する病状のためにｐＨが正常より低い脳組織内で活性が増強される。

特定の１つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、製薬上許容可能な担体と任意に併用して、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式Ｉの置換基は本明細書に記載されている。より典型的には、化合物は式Ａで表される：

式Ａ（置換基は本明細書に記載されている）。

独立した別の実施形態では、式ＩＩの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、製薬上許容可能な担体と任意に併用して、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式ＩＩの置換基は本明細書に記載されている。より典型的には、化合物は式Ｂで表される：

式Ｂ（置換基は本明細書に記載されている）。

ある実施形態では、化合物は精神神経障害の治療のため、特定の実施形態では、精神神経情動障害の治療のために使用される。これらの障害としては、うつ病、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）および躁病が挙げられる。ある実施形態では、化合物はうつ病と診断される宿主のうつ病治療のために使用される。他のある実施形態では、化合物は双極性障害と診断される宿主の双極性障害治療のために使用される。化合物は将来のうつ病または躁病エピソードを予防または軽減するためにも使用できる。化合物は、特にＳＡＤもしくはうつ病と診断されたまたはそれらのリスクのある宿主に対して季節に基づき提供できる。

他のある実施形態では、化合物は、生理的発作に関連する精神神経障害の治療または予防に有用である。この精神神経障害としては、外傷または加齢に関連するうつ病または双極性障害を挙げることができる。化合物は、統合失調症の治療または予防にも有用であり得る。

ある実施形態では、化合物は、化合物が必要な宿主に投与される。他のある実施形態では、化合物は他の化合物と併用または交互投与され、特定の実施形態では、別の化合物が精神神経障害の治療または予防に有用である。

強制水泳試験において試験化合物を投与したＣＤ１マウスの不動時間（秒）のグラフである。試験化合物の構造を表２６に示す。強制水泳試験において試験化合物を投与したＣＤ１マウスの不動時間（秒）のグラフである。オープンフィールド活動試験において試験化合物を注射したＣＤ１マウスの移動距離のグラフである。試験化合物を投与後のＣＤ１マウスのロータロッド上における運動性能のグラフである。総ＬＤＨ放出％により評価した試験化合物の細胞毒性グラフである。パッチクランプＩＣ_５０（μＭ）に対してプロットした、選択された化合物のｈＥＲＧ結合ＩＣ_５０（μＭ）のグラフである。試験化合物濃度の対数と相関するＱＴ間隔（ミリ秒）グラフである。化合物ＮＰ１００７５、ＮＰ１０２３９およびＮＰ１００７６におけるランゲンドルフのＱＴ効果を示す。ＮＰ１００３１およびＮＰ１００９７のＰＣＰ識別試験データグラフである。

精神神経障害の治療または予防に有用である、ある化合物を提供する。典型的には、これらの化合物は、ＮＭＤＡ拮抗薬として作用する。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を情動障害（うつ病または不安など）の治療のために提供する。ある場合では、情動障害はＮＭＤＡ受容体活性化に起因することが具体的に知られている。ある実施形態では、化合物はアロステリックＮＭＤＡ阻害薬である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値は０．０１〜１０μＭ、０．０１〜９μＭ、０．０１〜８μＭ、０．０１〜７μＭ、０．０１〜６μＭ、０．０１〜５μＭ、０．０１〜４μＭ、０．０１〜３μＭ、０．０１〜２μＭ、０．０１〜１μＭ、０．０５〜７μＭ、０．０５〜６μＭ、０．０５〜５μＭ、０．０５〜４μＭ、０．０５〜３μＭ、０．０５〜２μＭ、０．０５〜１μＭ、０．０５〜０．５μＭ、０．１〜７μＭ、０．１〜６μＭ、０．１〜５μＭ、０．１〜４μＭ、０．１〜３μＭ、０．１〜２μＭ、０．１〜１μＭ、０．１〜０．５μＭ、０．１〜０．４μＭ、０．１〜０．３μＭ、または０．１〜０．２μＭである。

本明細書に記載されている、あるＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ｐＨが正常より低い組織内で増強された活性を有する。ｐＨは、ある精神神経障害を発症している個体の脳で変化し得ることが、ある試験により示されている（例えば、Ｋａｒｏｌｅｗｉｃｚ，ｅｔａｌ．（２００４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ９１：１０５７−６６．Ｘｉｎｇ，ｅｔａｌ．（２００２）ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＲｅｓ．５８：２１−３０を参照されたい）。脳内ｐＨ低下は、本明細書に記載されている神経保護作用薬を活性化させるのに利用できる。このようにして非患部組織での副作用は最小限に抑えられる。なぜなら非患部組織部位の薬剤活性は低いからである。

特定の実施形態では、化合物はｐＨ感受性である。具体的実施形態では、生理ｐＨ下のＩＣ_５０と疾患性ｐＨ下のＩＣ_５０を比較時（すなわち、（生理ｐＨ下ＩＣ_５０／疾患性ｐＨ下ＩＣ_５０））、化合物の効力増強は少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５または少なくとも２０を示す。

１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値はｐＨ約６〜約９で１０μＭ未満である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値はｐＨ約６．９で１０μＭ未満である。別の実施形態では、化合物のＩＣ_５０値はｐＨ約７．６で１０μＭ未満である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値は生理ｐＨで１０μＭ未満である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値は虚血性ｐＨで１０μＭ未満である。

１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値は０．０１〜１０μＭ、０．０１〜９μＭ、０．０１〜８μＭ、０．０１〜７μＭ、０．０１〜６μＭ、０．０１〜５μＭ、０．０１〜４μＭ、０．０１〜３μＭ、０．０１〜２μＭ、０．０１〜１μＭ、０．０５〜７μＭ、０．０５〜６μＭ、０．０５〜５μＭ、０．０５〜４μＭ、０．０５〜３μＭ、０．０５〜２μＭ、０．０５〜１μＭ、０．０５〜０．５μＭ、０．１〜７μＭ、０．１〜６μＭ、０．１〜５μＭ、０．１〜４μＭ、０．１〜３μＭ、０．１〜２μＭ、０．１〜１μＭ、０．１〜０．５μＭ、０．１〜０．４μＭ、０．１〜０．３μＭ、もしくは０．１〜０．２μＭであり、化合物のｐＨ７．６対ｐＨ６．９のＩＣ_５０値比は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、もしくは１００超である。

１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値は０．０１〜１０μＭ、０．０１〜９μＭ、０．０１〜８μＭ、０．０１〜７μＭ、０．０１〜６μＭ、０．０１〜５μＭ、０．０１〜４μＭ、０．０１〜３μＭ、０．０１〜２μＭ、０．０１〜１μＭ、０．０５〜７μＭ、０．０５〜６μＭ、０．０５〜５μＭ、０．０５〜４μＭ、０．０５〜３μＭ、０．０５〜２μＭ、０．０５〜１μＭ、０．０５〜０．５μＭ、０．１〜７μＭ、０．１〜６μＭ、０．１〜５μＭ、０．１〜４μＭ、０．１〜３μＭ、０．１〜２μＭ、０．１〜１μＭ、０．１〜０．５μＭ、０．１〜０．４μＭ、０．１〜０．３μＭ、もしくは０．１〜０．２μＭであり、化合物のｐＨ７．６対ｐＨ６．９のＩＣ_５０値比は１〜１００、２〜１００、３〜１００、４〜１００、５〜１００、６〜１００、７〜１００、８〜１００、９〜１００、１０〜１００、１５〜１００、２０〜１００、２５〜１００、３０〜１００、４０〜１００、５０〜１００、６０〜１００、７０〜１００、８０〜１００、もしくは９０〜１００である。

定義
本明細書中の用語が範囲（すなわち、炭素数１〜４のアルキル）として同定される場合は常に、この範囲はこの範囲の各要素を独立して指す。非限定例として、炭素数１〜４のアルキルとは、炭素数１、２、３、または４のアルキルを独立して意味する。同様に、１つ以上の置換基が「独立して（ある基）から選択される」と呼ばれる場合、これは、それぞれの置換基が、その基の任意の要素であり得、かつこれらの基の任意の組み合わせがその基から分離できることを意味する。例えば、Ｒ^１とＲ^２がＸ、ＹおよびＺから独立して選択されることができる場合、これは、その基Ｒ^１がＸでかつＲ^２がＸであること；式中、Ｒ^１がＸでかつＲ^２がＹであること；式中、Ｒ^１がＸでかつＲ^２がＺであること；式中、Ｒ^１がＹでかつＲ^２がＸであること；式中、Ｒ^１がＹでかつＲ^２がＹであること；式中、Ｒ^１がＹでかつＲ^２がＺであること；式中、Ｒ^１がＺでかつＲ^２がＸであること；式中、Ｒ^１がＺでかつＲ^２がＹであること；ならびにＲ^１がＺでかつＲ^２がＺであることを別々に含有する。

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、別段の定めがない限り、置換もしくは非置換、飽和、直鎖、分岐、もしくは環状（シクロアルキルとしても同定される）、第１級、第２級、もしくは第３級炭化水素（炭素数１〜６が挙げられるが、これに限定されない）を指す。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロブチル、１‐メチルブチル、１，１‐ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルである。別段の定めがない限り、アルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、チオエーテル、オキシム、またはこの化合物の薬理活性を阻害しないその他任意の生存する官能基からなる群から選択される１つ以上の部分と置換されていない場合も置換されている場合もあり、これらは、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように、保護されている。ある実施形態では、アルキルは、１つ以上のフルロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ_２、Ｎ（アルキル）_２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、‐Ｓ（Ｏ）_ｎ‐（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ_２、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｓ（Ｏ）_２‐ＮＨ_２、‐Ｓ（Ｏ）_ｎ‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２および／または‐Ｓ（Ｏ）_２‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２により任意に置換されていてよい。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、もしくはフルオロを指す。

「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、芳香環に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素、またはリンを含む芳香族を指す。「複素環」という用語は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素、硫黄、窒素、またはリンなど）を含む非芳香族環状基を指す。ヘテロアリールおよび複素環基の非限定例としては、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４‐チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ハイポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンまたはピリダジン、プテリジニル、アジリジン類、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサジラン類、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキザリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５‐アザシチジニル、５‐アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ^６‐アルキルプリン類、Ｎ^６‐ベンジルプリン、Ｎ^６‐ハロプリン、Ｎ^６‐ビニルプリン、Ｎ^６‐アセチレンプリン、Ｎ^６‐アシルプリン，Ｎ^６‐ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６‐チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６‐アザピリミジン、２‐メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ^５‐アルキルピリミジン、Ｎ^５‐ベンジルピリミジン、Ｎ^５‐ハロピリミジン、Ｎ^５‐ビニルピリミジン、Ｎ^５‐アセチレンピリミジン、Ｎ^５‐アシルピリミジン、Ｎ^５‐ヒドロキシアルキルプリン、およびＮ^６‐チオアルキルプリン、およびイソキサゾルイルが挙げられる。複素芳香族または複素環基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１つ以上の置換基と任意に置換されることができる。複素芳香族は、所望のとおり部分的にまたは完全に水素化できる。非限定例としては、ジヒドロピリジンおよびテトラヒドロベンズイミダゾールが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ_２、Ｎ（アルキル）_２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、‐Ｓ（Ｏ）_ｎ‐（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ_２、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｓ（Ｏ）_２‐ＮＨ_２、‐Ｓ（Ｏ）_ｎ‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２および／または‐Ｓ（Ｏ）_２‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２により任意に置換されていてよい。ヘテロアリール基上の官能性酸素および窒素基は必要または所望に応じて保護できる。適切な保護基は当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、およびｔ‐ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アシル基（アセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、およびｐ‐トリルスルホニルなど）が挙げられる。

「アリール」という用語は、別段の定めがない限り、芳香族炭素環（フェニル、ビフェニル、またはナフチルなど）を指す。アリール基はヒドロキシル、アシル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩からなる群から選択される１つ以上の部分と任意に置換されることができ、これらは、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように、保護されている。ある実施形態では、このアリール基は、１つ以上のフルロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、複素環、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ＮＨ_２、Ｎ（アルキル）_２、ＮＨ（アルキル）、アルコキシカルボニル、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、‐Ｓ（Ｏ）_ｎ‐（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２、シアノ、アルケニル、シクロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アミノアルキル、オキソ、カルボキシアルキル、‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ_２、‐Ｃ（Ｏ）‐Ｎ（Ｈ）Ｏ（Ｈもしくはアルキル）、‐Ｓ（Ｏ）_２‐ＮＨ_２、‐Ｓ（Ｏ）_ｎ‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２および／または‐Ｓ（Ｏ）_２‐Ｎ（Ｈもしくはアルキル）_２により任意に置換されている。

「アラルキル」という用語は、別段の定めがない限り、上で定義されているようなアルキル基を通して分子に結合している、上で定義されているようなアリール基を指す。

「アルカリル」という用語は、別段の定めがない限り、上で定義されているようなアリール基を通して分子に結合している、上で定義されているようなアルキル基を指す。他の基（アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アミドアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、スルホンアミドアルキル、スルホニルアルキルおよびチオアルキルなど）は類似した方法で命名される。

「アルコキシ」という用語は、別段の定めがない限り、‐Ｏ‐アルキル構造部分を指し、ここでアルキルとは上で定義されているようなアルキルである。

「アシル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’または「アルキル‐オキシ」基を指し、ここでＲ’はアルキル、アリール、アルカリルもしくはアラルキル基、または置換アルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリルである。

「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する１価で、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、非抱合型でもあり得、別の非飽和基との結合型でもあり得る。適切なアルケニル基として、（炭素数２〜８）アルケニル基（ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２‐エチルヘキセニル、２‐プロピル‐２‐ブテニル、４‐（２‐メチル‐３‐ブテン）‐ペンテニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換されていない場合もあり、１つまたは２つの適切な置換基と置換されている場合もある。

「カルボニル」という用語は、１つの酸素原子と二重結合した１つの炭素原子（‐Ｃ＝Ｏ）からなる官能基を指す。同様に、Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）はカルボニル基を指す。

「アミノ」という用語は、‐ＮＨ_２、‐ＮＨ（アルキル）または‐Ｎ（アルキル）_２を指す。

「チオ」という用語は、硫黄基の存在を示す。接頭辞チオは、化学物質に追加されている少なくとも１つの余分な硫黄原子があることを示す。接頭辞「チオ」は、化合物中の１つの酸素原子が硫黄原子により置換されていることを意味するために化合物名の頭に付けることもできる。典型的には「チオール」という用語は−ＳＨの存在を示すために使用されるが、硫黄原子が不適切なバランスのラジカルを有する場合で水素が不適切に指定されている場合に、「チオ」および「チオール」いう用語は、別に示さない限り、同義的に使用される。

「アミド」という用語は、（Ｈもしくはアルキル）‐Ｃ（Ｏ）‐ＮＨ‐基を示す。

「カルボキシ」という用語は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ末端基を示す。

「スルホニル」という用語は、硫黄と酸素間の二重結合が２つある、一般式（Ｈもしくはアルキル）‐Ｓ（＝Ｏ）_２‐（Ｈもしくはアルキル’）の有機ラジカルを示す。

「製薬上許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性作用は最小限しか示さない塩または複合体を指す。かかる塩の非限定例は（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、および有機酸（酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸など）で形成される塩；（ｂ）金属カチオン（亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなど）またはアンモニア、Ｎ，Ｎ‐ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ‐グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、もしくはエチレンジアミンから形成されるカチオンで形成される塩基添加塩；あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせ（例えば、タンニン酸亜鉛など）である。この定義には当業者に既知の製薬上許容可能な四級塩も包含され、具体的には式‐ＮＲ^＋Ａ^‐（式中、ＲはＨもしくはアルキルであり、Ａは対イオン、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、‐Ｏ‐アルキルイオン、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、またはカルボン酸イオン（安息香酸イオン、コハク酸イオン、酢酸イオン、グリコール酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、ケイ皮酸イオン、マンデル酸イオン、ベンジル酸イオン、およびジフェニル酢酸イオンなど）である）の四級アンモニウム塩が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「保護された」という用語は、別段の定義がない限り、酸素、窒素、またはリン原子に追加して、そのさらなる反応を予防するまたはその他の目的のための基を指す。多種多様の酸素および窒素保護基が有機合成分野の当業者に既知である。

上述した基および本明細書に記載した基のさまざまな潜在的な立体異性体が、別段の定めがない限り、個々の用語および実施例の意味の範囲内にあることが理解されるべきである。具体例として、「１‐メチル‐ブチル」は（Ｒ）と（Ｓ）の両形態で存在するため、別段の定めがない限り、（Ｒ）‐１‐メチル‐ブチルと（Ｓ）‐１‐メチル‐ブチルの両方が「１‐メチル‐ブチル」という用語に包含される。

化合物
１つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中、Ｌはそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基はＡｒ^１と一緒になって、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^１とＡｒ^２はそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗは単結合、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｘは単結合、ＮＲ^１またはＯであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは
Ｒ^１とＲ^２は一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ^３Ｒ^４はＣ＝Ｏであり；
ｎおよびｐはそれぞれ独立して１、２、３または４であり；
Ｒ^５とＲ^６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ^５Ｒ^６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ_２であり；あるいは
‐ＮＲ^２‐（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｐ‐は

であり得；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
ＺはＯＨ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ^８‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは

は

であり；式中、Ｒ^９とＲ^１０はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、アラルキルである。

１つの実施形態では、ＹがＮＨＣ（＝Ｏ）の場合、ＺはＯＨもしくはＮＲ^８ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）ではない。一下位実施形態では、‐ＮＲ^１‐（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ‐ＮＲ^２‐が

であるようにＲ^１とＲ^２が一緒になって５〜８員環を形成する場合、Ｙ‐Ａｒ^２はＮＨ‐ヘテロアリールではない。別の下位実施形態では、‐ＮＲ^１‐（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ‐ＮＲ^２‐が

であるようにＲ^１とＲ^２が一緒になって５〜８員環を形成する場合、ＹはＮＨＣ（＝Ｏ）ではない。

１つの実施形態では、ＸはＮＲ^１である。別の実施形態では、ＸはＯである。別の実施形態では、Ｘは単結合である。特定の一下位実施形態では、Ｘは単結合であり、ｎは１であり、Ｒ^３とＲ^４は両方ともＨであり、Ｗは炭素数２のアルケニルである。

特定の一下位実施形態では、Ａｒ^１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルである。

別の特定の下位実施形態では、Ｌは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノである。さらなる一下位実施形態では、Ｌはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロまたはヒドロキシである。さらなる一下位実施形態では、Ａｒ^１と置換する１つ、２つまたは３つのＬ基がある。一下位実施形態では、Ａｒ^１は１つのフルオロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１は２つのフルオロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１は１つのフルオロ基および１つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１は１つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１は２つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１は１つのメチル基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１は１つのトリフルオロメチル基と置換されている。

一下位実施形態では、Ａｒ^１はフェニルである。一下位実施形態では、Ａｒ^１はフェニルであり、２、３、または４位でＬ基と置換されている。別の下位実施形態では、Ａｒ^１はフェニルであり、２および４位でＬ基と置換されている。別の下位実施形態では、Ａｒ^１はフェニルであり、３および４位でＬ基と置換されている。

一下位実施形態では、Ａｒ^１はピリジルである。別の下位実施形態では、Ａｒ^１は２‐ピリジル、３‐ピリジル、または４‐ピリジルである。

１つの実施形態では、Ａｒ^１はＷ基が複素環に結合している二環状基である。

１つの実施形態では、Ｗは単結合である。別の実施形態では、ＷはＣＨ_２である。別の実施形態では、Ｗは炭素数２〜４のアルケニルである。

１つの実施形態では、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチルまたはｔｅｒｔ‐ブチル）である。１つの実施形態では、Ｒ^１とＲ^２は両方ともＨである。１つの実施形態では、Ｒ^１とＲ^２は両方とも炭素数１〜４のアルキル（例えば、ｎ‐ブチル）である。別の実施形態では、‐ＮＲ^１‐（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ‐ＮＲ^２‐が

であるようにＲ^１とＲ^２は一緒になって５〜８員環を形成することができる。１つの実施形態では、ｎは２である。１つの実施形態では、ｎは３である。別の実施形態では、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＣＨ_２である。一下位実施形態では、ＣＲ^３Ｒ^４はＣＨ_２であり、ｎは２である。一下位実施形態では、ＣＲ^３Ｒ^４はＣＨ_２であり、ｎは３である。一下位実施形態では、ＣＲ^３Ｒ^４はＣ＝Ｏであり、ｎは１である。

１つの実施形態では、

は

である。１つの実施形態では、

は

である。別の実施形態では、

は

である。

１つの実施形態では、Ｒ^５とＲ^６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノである。１つの実施形態では、ＣＲ^５Ｒ^６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ_２である。１つの実施形態では、ｐは２、３、または４である。別の実施形態では、ｐは３である。１つの実施形態では、Ｒ^５とＲ^６はＨである。別の実施形態では、Ｒ^５とＲ^６の片方はヒドロキシである。別の実施形態では、ＣＲ^５Ｒ^６はＣ＝ＣＨ_２である。別の実施形態では、ＣＲ^５Ｒ^６はＣ＝Ｏである。１つの実施形態では、（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｐは

からなる群から選択される。

式Ｉの化合物は、ｐが１を超える場合に（ＣＲ^５Ｒ^６）をそれぞれ独立して選択できる化合物を含有できる。例えば、１つの実施形態では、ｐは２で、片方の（ＣＲ^５Ｒ^６）はＣ＝Ｏであり、他方の（ＣＲ^５Ｒ^６）はＣＨ_２である。１つの実施形態では、Ｒ^５はフルオロではない。別の実施形態では、Ｒ^６はフルオロではない。

１つの実施形態では、‐ＮＲ^２‐（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｐ‐は

である。特定の一下位実施形態では、化合物は

である。別の特定の下位実施形態では、化合物は

である。

１つの実施形態では、Ｙは単結合、ＯまたはＣＨ_２である。１つの実施形態では、ＹはＯである。別の実施形態では、ＹはＣＨ_２である。１つの実施形態では、ＹはＮＨではない。別の実施形態では、ＹはＮＨＣ（＝Ｏ）ではない。

１つの実施形態では、Ａｒ^２はアリールである。１つの実施形態では、Ａｒ^２はアリールであるが、フェニルまたはヘテロアリールではない。１つの実施形態ではＡｒ^２はフェニルである。一下位実施形態では、Ａｒ^２はフェニルであり、４位でＺ基と置換されている。１つの実施形態では、Ａｒ^２はヘテロアリールではない。１つの実施形態では、Ａｒ^２はアリールであるが、フェニルまたはヘテロアリールではない。

１つの実施形態では、ＺはＯＨ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ^８‐ジヒドロイミダゾールである。１つの実施形態では、

は

である。一下位実施形態では、

は

である。一下位実施形態では、

は

である。一下位実施形態では、Ｒ^９とＲ^１０はそれぞれＨである。

１つの実施形態では、ＺはＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。

別の実施形態では、ＺとＡｒ^２は一緒になって

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基はＡｒ^１と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルであり；
Ａｒ^２はフェニルであり；
Ｗは単結合、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは
Ｒ^１とＲ^２は一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ^３Ｒ^４はＣ＝Ｏであり；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ^５とＲ^６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ^５Ｒ^６はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ_２であり；
Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルであり；あるいは

は

であり；式中、Ｒ^９とＲ^１０はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。

は

１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであり；あるいは
２つのＬ基はＡｒ^１と一緒になってジオキソラン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^１はフェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ^２はフェニルであり；
Ｗは単結合または炭素数１〜４のアルキルであり；
ＸはＮＲ^１であり；
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは
Ｒ^１とＲ^２は一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいはＣＲ^３Ｒ^４はＣ＝Ｏであり；
ｎは２または３であり；
Ｒ^５とＲ^６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルまたはＯＨであり；あるいはＣＲ^４Ｒ^５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ_２であり；
ＹはＯまたはＣＨ_２であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは

は

であり；Ｒ^９はＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。

１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであり；あるいは
２つのＬ基はＡｒ^１と一緒になってジオキソラン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^１はフェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ^２はフェニルであり；
Ｗは単結合または炭素数１〜４のアルキルであり；
ＸはＯであり；
Ｒ^２はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいはＣＲ^３Ｒ^４はＣ＝Ｏであり；
ｎは２または３であり；
Ｒ^５とＲ^６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルまたはＯＨであり；あるいはＣＲ^４Ｒ^５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ_２であり；
ＹはＯまたはＣＨ_２であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは

は

であり；Ｒ^９はＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。

１つの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり：
Ｌは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはニトロであり；あるいは
２つのＬ基はＡｒ^１と一緒になってジオキソラン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^１はフェニルまたはピリジルであり；
Ａｒ^２はフェニルであり；
Ｗは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｘは単結合であり；
Ｒ^２はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ^３とＲ^４はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいはＣＲ^３Ｒ^４はＣ＝Ｏであり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ^５とＲ^６はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜４のアルキルまたはＯＨであり；あるいはＣＲ^４Ｒ^５はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ_２であり；
ＹはＯまたはＣＨ_２であり；
ＺはＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、またはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ^６とＲ^７はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；あるいは

は

であり；Ｒ^９はＨまたは炭素数１〜４のアルキルである。

１つの実施形態では、化合物は表１の化合物から選択される。

１つの実施形態では、化合物は表２の化合物から選択される。

１つの実施形態では、化合物は表３の化合物から選択される。

１つの実施形態では、化合物は表４の化合物から選択される。

１つの実施形態では、化合物は表５の化合物から選択される。

１つの実施形態では、化合物は表６から選択される。

１つの実施形態では、化合物は表７から選択される。

別の実施形態では、化合物は表８から選択される。

別の実施形態では、化合物は表９から選択される。

別の実施形態では、化合物は表１０から選択される。

１つの実施形態では、化合物は

ではない。別の実施形態では、化合物は

ではない。

１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値は６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値はｐＨ６．９または虚血性ｐＨで６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物は表１１から選択される。

１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値はｐＨ７．６または生理ｐＨで６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物は表１２から選択される。

１つの実施形態では、化合物のｐＨ増強は５以上である。１つの実施形態では、化合物は表１３から選択される。

１つの実施形態では、化合物は

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、化合物は

である。

１つの実施形態では、化合物は

からなる群から選択される。

別の実施形態では、化合物は

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０は６００ｎＭ以下であり、ｐＨ増強５以上である。特定の１つの実施形態では、化合物は

である。別の実施形態では、化合物は

である。別の実施形態では、化合物は、

である。別の実施形態では、化合物は、

である。特定の１つの実施形態では、化合物は

である。別の特定の実施形態では、化合物は

である。別の実施形態では、化合物は

である。別の実施形態では、化合物は、

である。

１つの実施形態では、化合物は、

からなる群から選択される。

式ＩＩ
１つの実施形態では、式ＩＩの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（（特にうつ病および不安））の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中、Ｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１２のアラルキル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｓ‐アリール、‐ＮＨ‐アリールであり；
ｆは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^ａとＡｒ^ｂはそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、

からなる群から選択され；
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｐはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＯＨまたはハロから選択され；
Ｒ^ｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨまたはＰ（Ｏ）（Ｏ‐炭素数１〜４のアルキル）_２であり；
Ｒ^ｍは炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒ^ｎは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ_２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚはそれぞれ０、１、２、または３であり；
ＸとＸ’は独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、およびＮＨＣ（＝Ｏ）から選択され；
ＭはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＲ^ｑＲ^ｒ、ＮＯ_２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲ^ｓＣ（Ｏ）ＣＲ^ｔ _３、ＮＲ^８ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２であり；式中、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｒ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｕおよびＲ^ｖはそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲ^ｔはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたはハロであり；あるいは２つのＭ基はＡｒ^ｂと一緒になって、

を形成してよく；ならびに式中、Ｒ^ｕとＲ^ｗは独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；ならびに
ｈは１、２、３、４または５である。

いくつかの実施形態では、Ｂがピペリジン‐４‐オールまたはピロリジン‐２‐オール部分を含有してＡｒ^ａとＡｒ^ｂがそれぞれフェニルである場合、ＭはＡｒ^ｂのパラ位のＯＨではない。

式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１２のアラルキル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｓ‐アリール、‐ＮＨ‐アリールであり；
ｆは０、１、２、３、４もしくは５であり；
Ａｒ^ａとＡｒ^ｂはそれぞれ独立してアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｂは

であり；式中、Ｒ^ａ‐ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｐはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＯＨもしくはハロから選択され；
Ｒ^ｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨもしくはＰ（Ｏ）（Ｏ‐炭素数１〜４のアルキル）_２であり；
Ｒ^ｍは炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒ^ｎは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ_２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚはそれぞれ０、１、２、もしくは３であり；
ＸとＸ’は独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、およびＮＨＣ（＝Ｏ）から選択され；
ＭはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＲ^ｑＲ^ｒ、ＮＯ_２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲ^ｓＣ（Ｏ）ＣＲ^ｔ _３、ＮＲ^８ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、もしくはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２であり；式中、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｒ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｕおよびＲ^ｖはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲ^ｔはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくはハロであり；または２つのＭ基はＡｒ^ｂと一緒になって、

を形成してよく；ならびに式中、Ｒ^ｕとＲ^ｗは独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数６〜１２のアラルキルであり；ならびに
ｈは１、２、３、４もしくは５である。

１つの実施形態では、ＧはＦまたはＣｌである。別の実施形態では、ｆは１または２である。

１つの実施形態では、Ａｒ^ａはフェニルである。別の実施形態では、Ａｒ^ｂはフェニルである。別の実施形態では、Ａｒ^ａとＡｒ^ｂはそれぞれフェニルである。１つの実施形態では、Ａｒ^ａはフェニルであり、２つのＧ基と置換されている。一下位実施形態では、両Ｇ基はＣｌである。別の下位実施形態では、両Ｇ基はＦである。別の下位実施形態では、片方のＧ基はＣｌであり、他方のＧ基はＦである。１つの実施形態では、Ｇは炭素数６〜１２のアラルキル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｓ‐アリール、および‐ＮＨ‐アリールからなる群から選択される。

１つの実施形態では、Ｂは

である。一下位実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはＨであり；式中、ＲｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨもしくはＰ（Ｏ）（Ｏ‐炭素数１〜４のアルキル）_２であり；Ｒ^ｆはＨ、ハロもしくはＯＨであり；ｔは０、１、２、もしくは３であり；ならびにｗ、ｙおよびｚはそれぞれ１である。

１つの実施形態では、Ｂは

である。

一下位実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはＨであり；Ｒ^ｆとＲ^ｋは独立してＨ、ハロもしくはＯＨであり；Ｒ^ｍは炭素数１〜４のアルキルであり；ｔは１、２、もしくは３であり；ならびにｗ、ｙおよびｚはそれぞれ１である。具体的な下位実施形態では、Ｂは

であり、Ｒ^ｆとＲ^ｋは独立してＨもしくはＯＨである。ある下位実施形態では、Ａｒ^ｂは１つ、２つもしくは３つのＭ基と置換されており、このＭ基は独立してＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２から選択され；式中、Ｒ^ｕとＲ^ｖはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり、または２つのＭ基はＡｒ^ｂと一緒になって

を形成してよい。ある下位実施形態では、Ｘ’は単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＮＨから選択される。特定の下位実施形態では、ｆは１であり、ＧはＡｒ^ａのパラ位にある。

１つの実施形態では、Ｂは

である。一下位実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈはＨであり；Ｒ^ｆはＨ、ハロもしくはＯＨであり；Ｒ^ｐはＨ、ハロもしくはＯＨであり；Ｒ^ｎは‐ＣＨ_２Ｏ‐であり；ｔは０、１、２、もしくは３であり；ならびにｗ、ｙおよびｚはそれぞれ１である。

１つの実施形態では、ｗ、ｙおよびｚの合計は６以下である。１つの実施形態では、ｗ、ｙおよびｚの合計は２、３、４、５または６である。

１つの実施形態では、Ｘは単結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２である。別の実施形態では、ＸはＯである。別の実施形態では、ＸはＣＨ_２である。

１つの実施形態では、Ｘ’は単結合、ＮＨ、ＳまたはＣＨ_２である。別の実施形態では、Ｘ’は単結合である。別の実施形態では、Ｘ’はＳである。別の実施形態では、Ｘ’はＮＨである。別の実施形態では、Ｘ’はＣＨ_２である。

１つの実施形態では、ＭはＯＨである。別の実施形態では、ＭはＦまたはＣｌである。別の実施形態では、ＭはＯ（炭素数１〜６のアルキル）、例えば、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２またはＯＣ（ＣＨ_３）_３である。別の実施形態では、ＭはＮＨ_２である。別の実施形態では、ＭはＮＲ^ｑＲ^ｒである。別の実施形態では、ＭはＮＯ_２である。別の実施形態では、ＭはＯＣＦ_３である。１つの実施形態では、ＭはＣＮである。１つの実施形態では、ＭはＣ（Ｏ）ＯＨである。１つの実施形態では、ＭはＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２またはＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。１つの実施形態では、Ｍは炭素数６〜１２のアラルキル（例えば、ＣＨ_２‐フェニル）である。１つの実施形態では、ＭはＮＲ^ｓＣ（Ｏ）ＣＲ^ｔ _３である。一下位実施形態では、Ｒ^ｓはＨである。一下位実施形態では、Ｒ^ｔはＨまたはＣｌである。１つの実施形態では、ＭはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。一下位実施形態では、Ｒ^ｕはＨであり、Ｒ^ｖはＨもしくはアルキルである。

１つの実施形態では、２つのＭ基はＡｒ^ｂと一緒になって

を形成してよい。一下位実施形態では、２つのＭ基はＡｒ^ｂと一緒になって、

を形成してよい。１つの実施形態では、Ｒ^ｕとＲ^ｗは両方ともＨである。１つの実施形態では、ｈは１または２である。

１つの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり、式中：
Ｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり；
ｆは０、１、２、３、４、もしくは５であり；
Ａｒ^ａとＡｒ^ｂはそれぞれ独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され；
Ｂは、

からなる群から選択され；
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｐはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨ、もしくはハロから選択され；
Ｒ^ｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１２のアラルキル、もしくはＯＨであり；
Ｒ^ｍは炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒ^ｎは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ_２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚはそれぞれ０、１、２、もしくは３であり；
Ｘは単結合、ＣＨ_２もしくはＯであり；
Ｘ’は単結合、ＣＨ_２、ＳもしくはＮＨであり；
ＭはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＲ^ｑＲ^ｒ、ＮＯ_２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲ^ｓＣ（Ｏ）ＣＲ^ｔ _３、もしくはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２であり；式中、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｒ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｕおよびＲ^ｖはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲ^ｔはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくはハロであり；または２つのＭ基はＡｒ^ｂと一緒になって、

を形成してよく；ならびに式中、Ｒ^ｕとＲ^ｗは独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；ならびに
ｈは１、２もしくは３である。

１つの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり、式中：
Ｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり；
ｆは０、１、２、３、４もしくは５であり；
Ａｒ^ａとＡｒ^ｂはそれぞれフェニルであり；
Ｂは、

からなる群から選択され；
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｐはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨ、もしくはハロから選択され；
Ｒ^ｊはＨ、炭素数１〜６のアルキル、もしくはＯＨであり；
Ｒ^ｍは炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒ^ｎは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ_２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚはそれぞれ０、１、２、もしくは３であり；
Ｘは単結合、ＣＨ_２もしくはＯであり；
Ｘ’は単結合、ＣＨ_２、ＳもしくはＮＨであり；
ＭはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＲ^ｑＲ^ｒ、ＮＯ_２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲ^ｓＣ（Ｏ）ＣＲ^ｔ _３であり；式中、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｒ、およびＲ^ｓはそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲ^ｔはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくはハロであり；または２つのＭ基はＡｒ^ｂと一緒になって、

を形成してよく；ならびに式中、Ｒ^ｕはＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；ならびに
ｈは１、２もしくは３である。

１つの実施形態では、ＭはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

別の実施形態では、Ａｒ^ｂ‐Ｍは

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、化合物は

または６‐｛３‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐エチルアミノ］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐オンである。

１つの実施形態では、化合物は

である。

１つの実施形態では、化合物は表１４の化合物から選択される。

１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値は６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物のＩＣ_５０値はｐＨ６．９または虚血性ｐＨで６００ｎＭ以下である。１つの実施形態では、化合物は表１５から選択される。

１つの実施形態では、化合物のｐＨ増強は５以上である。１つの実施形態では、化合物は

である。

１つの実施形態では、化合物は

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、化合物は

である。

別の実施形態では、化合物は

からなる群から選択される。

別の実施形態では、化合物は

である。

１つの実施形態では、１つ以上のＲ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは立体中心を作るＯＨ基である。特定の一下位実施形態では、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈの１つは立体中心を作るＯＨ基である。別の下位実施形態では、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈの１つの位置のＯＨ基はＲ立体配置である。別の下位実施形態では、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈ位の１つの位置のＯＨ基はＳ立体配置である。

ある実施形態では、ｈＥＲＧおよびα‐１アドレナリン受容体の両方への結合は、１つ以上のＧ置換基を変えることにより調整できる。特に、Ａｒ^ａがフェニルである化合物において、ｈＥＲＧおよびα‐１アドレナリン受容体の両方への結合は、３および／または４位の置換基を変えることにより調整できる。１つの実施形態では、Ａｒ^ａフェニルは３および／または４位で、例えば、フッ素または塩素と置換されている。ある実施形態では、Ａｒ^ａフェニルの３および／または４位での置換基は効力を向上できる。

ある実施形態では、ｈＥＲＧ結合とα‐１アドレナリン結合の両方を、Ｒ^ｊ位のＮを炭素数７〜１２のアラルキルと置換することにより低下できる。特定の一下位実施形態では、Ｒ^ｊはベンジルである。

ある実施形態では、α‐１アドレナリン結合は、Ｒ^ｊが炭素数１〜６のアルキルである場合に低下する。

Ａｒ^ｂがフェニルである場合、Ｍ置換基のパラ置換が特に好ましい。Ａｒ^ｂフェニル上の追加のＭ置換は、１つ以上のオルト位が好ましい。Ａｒ^ｂフェニル上の１つ以上のメタ位での追加の置換により、効力を低下させることができる。

ある実施形態では、Ａｒ^ａフェニルは２つのフルオロ基により置換されていない。１つの実施形態では、Ａｒ^ａフェニルは２つのメチル基により置換されていない。１つの実施形態では、Ａｒ^ａフェニルは１つのハロ基により置換されていない。１つの実施形態では、Ａｒ^ａフェニルはＣ２位で１つのフルオロ基またはアルキル基により置換されていない。１つの実施形態では、Ａｒ^ａフェニルはＯＨ基またはＮＯ_２基により置換されていない。

１つの実施形態では、Ａｒ^ａとＡｒ^ｂが両方ともフェニルである場合、ｆまたはｈの少なくとも片方は０ではない。１つの実施形態では、Ａｒ^ａとＡｒ^ｂが両方ともフェニルである場合、ｆは０ではない。１つの実施形態では、Ａｒ^ａとＡｒ^ｂが両方ともフェニルである場合、ｈは０ではない。１つの実施形態では、Ａｒ^ａとＡｒ^ｂが両方ともフェニルである場合、ＸはＣＨ_２ではない。１つの実施形態では、Ａｒ^ａとＡｒ^ｂが両方ともフェニルである場合、Ｘ’はＣＨ_２ではない。別の実施形態では、ＭはＯＨではない。１つの実施形態では、化合物は

ではない。

１つの実施形態では、Ｍはアラルコキシではない。１つの実施形態では、化合物は

ではない。

１つの実施形態では、Ｂはピペリジニル部分を含有しない。別の実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有し、Ａｒ^ａとＡｒ^ｂが両方ともフェニルである場合、ＭはＯＨではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、ＭはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。一下位実施形態では、Ｒ^ｕはＨであり、Ｒ^ｖはＨまたはアルキルである。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、ＸはＣＨ_２ではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、Ｘ’はＣＨ_２ではない。１つの実施形態では、Ｒ^ｋはＯＨではない。１つの実施形態では、Ｒ^ｐはＯＨではない。

１つの実施形態では、Ｂがピペリジニルと置換されたヒドロキシ部分を含有する場合、ＸはＣＨ_２ではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニルと置換されたヒドロキシ部分を含有する場合、Ｘ’はＣＨ_２ではない_。１つの実施形態では、Ｂはピペリジニルと置換されたヒドロキシ部分を含有しない。

１つの実施形態では、ＸはＳＯ_２ではない。別の実施形態では、Ｘ’はＳＯ_２ではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、ＸはＳＯ_２ではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、Ｘ’はＳＯ_２ではない。

１つの実施形態では、ＸはＳではない。別の実施形態では、Ｘ’はＳではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、ＸはＳではない。１つの実施形態では、Ｂがピペリジニル部分を含有する場合、Ｘ’はＳではない。

別の実施形態では、ＭはＯＣＨ_３またはＯＣＦ_３ではない。別の実施形態では、ＭはＮＯ_２ではない。１つの実施形態では、Ｂが窒素を含有する複素環を含む場合、Ａｒ^ｂ‐Ｘはヘテロアリール‐ＮＨではない。別の実施形態では、Ｂが窒素を含有する複素環を含む場合、Ａｒ^ａ‐Ｘ’はヘテロアリール‐ＮＨではない。

１つの実施形態では、Ｂが窒素を含有する複素環を含む場合、ＸはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ではない。別の実施形態では、Ｂが窒素を含有する複素環を含む場合、Ｘ’はＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ではない。

式ＩＩＩ
１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中、Ｚ^＊はＯＨ、ＮＲ^１０＊Ｒ^１１＊、ＮＲ^１２＊ＳＯ_２Ｒ^１１＊、ＮＲ^１２＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０＊Ｒ^１１＊、ＮＲ^１２＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０＊、ＮＲ^１２＊‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ^１２＊‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ^１０＊、Ｒ^１１＊およびＲ^１２＊はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは

は

であり、
Ａｒ^１＊とＡｒ^２＊はそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１＊、Ｒ^２＊、Ｒ^４＊、Ｒ^５＊、Ｒ^７＊、Ｒ^８＊は独立してＨ、ＯＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
ｎ^＊は１、２、３または４であり；
ｐ^＊は０、１、２または３であり；
ｑ^＊は０．１または２であり；
Ｒ^３＊とＲ^６＊はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｘ^１＊およびＸ^２＊はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）あるいはＣ（Ｈまたは炭素数１〜４のアルキル）_２であり；
Ｗ^＊はＮＲ^９＊またはＣＲ^１３＊Ｒ^１４＊であり；式中、Ｒ^９＊、Ｒ^１３＊およびＲ^１４＊はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｌ^＊はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基はＡｒ^２＊と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋ^＊は０、１、２、３、４または５であり；
あるいは

は

である。

１つの実施形態では、Ｚ^＊はＯＨ、ＮＲ^１２＊ＳＯ_２Ｒ^１１＊であり；式中、Ｒ^１２＊はＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ^１１＊は炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数７〜１０のアラルキルである。１つの実施形態では、Ｚ^＊はＯＨである。別の実施形態では、Ｚ^＊はＮＲ^１２＊ＳＯ_２Ｒ^１１＊（例えば、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３）である。

１つの実施形態では、Ｚ^＊はＮＲ^１２＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０＊Ｒ^１１＊であり、または

は

である。

１つの実施形態では、Ａｒ^１＊とＡｒ^２＊はそれぞれフェニルである。

１つの実施形態では、Ｒ^１＊、Ｒ^２＊、Ｒ^４＊、Ｒ^５＊、Ｒ^７＊、Ｒ^８＊はＨである。

特定の実施形態では、ｎ^＊は２である。

１つの実施形態では、ｐ^＊は０、１または２である。別の実施形態では、ｐ^＊は０である。別の実施形態では、ｐ^＊は１である。別の実施形態では、ｐ^＊は２である。

１つの実施形態では、ｑ^＊は０である。別の実施形態では、ｑ^＊は１である。別の実施形態では、ｑ^＊は２である。

１つの実施形態では、Ｒ^３＊とＲ^６＊は両方ともＨである。１つの実施形態では、Ｒ^６＊は炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、またはｔｅｒｔ‐ブチル）である。

１つの実施形態では、Ｘ^＊はＳである。１つの実施形態では、Ｘ^＊はＯである。

１つの実施形態では、Ｗ^＊はＮＲ^７＊（例えば、ＮＨ）である。別の実施形態では、Ｗ^＊はＣＲ^１３＊Ｒ^１４＊（例えば、ＣＨ_２）である。

１つの実施形態では、Ｌ^＊はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または炭素数１〜４のハロアルキル（例えば、Ｃｌ、ＣＨ_３またはＣＦ_３）から選択される。１つの実施形態では、ｋ^＊は１である。別の実施形態では、ｋ^＊は２である。

１つの実施形態では、化合物は式ＩＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり、式中、Ｚ^＊はＯＨ、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり_；
Ａｒ^１＊はフェニルであり；
Ｒ^１＊、Ｒ^２＊、Ｒ^４＊、Ｒ^５＊は独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；
ｎ^＊は２であり；
ｐ^＊は０、１もしくは２であり；
ｑ^＊は０、１もしくは２であり；
Ｒ^３＊とＲ^６＊はそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｘ^＊はＯもしくはＳであり；
Ｗ^＊はＮＲ^７＊もしくはＣＲ^１３＊Ｒ^１４＊であり；式中、Ｒ^７＊、Ｒ^１３＊およびＲ^１４＊はそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ａｒ^２＊はフェニルであり；
Ｌ^＊はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のハロアルキルから選択され；
ｋ^＊は０、１、２、３、４もしくは５であり；
または

は

である。

１つの実施形態では、化合物は、

からなる群から選択される。

別の実施形態では、化合物は、

からなる群から選択される。

式ＩＶ
１つの実施形態では、式ＩＶの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中、Ｌ^＊＊はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ^＊＊基はＡｒ^１＊＊と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋ^＊＊は０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^１＊＊とＡｒ^２＊＊はそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ^＊＊はＳ、ＯまたはＮＲ^３であり；式中、Ｒ^３はＨ、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数６〜１２のアラルキルであり；
Ｒ^１＊＊とＲ^２＊＊はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数６〜１２のアラルキル、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ^１Ｒ^２は、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ_２であり得；
ｎ^＊＊は１、２、３または４であり；
Ｙ^＊＊は単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
Ｚ^＊＊はＯＨ、ＮＲ^６＊＊Ｒ^７＊＊、ＮＲ^８＊＊ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６＊＊Ｒ^７＊＊、ＮＲ^８＊＊Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８＊＊‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ^８＊＊‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ^６＊＊、Ｒ^７＊＊およびＲ^８＊＊はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは

は

であり；式中、Ｒ^９＊＊とＲ^１０＊＊はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、アラルキルである。

特に一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルである。１つの実施形態では、Ａｒ^２＊＊はフェニルである。別の実施形態では、Ａｒ^１＊＊はベンゾイミダゾリルである。特定の一下位実施形態では、Ａｒ^２＊＊はフェニルであり、Ａｒ^１＊＊はヘテロアリール（例えば、ベンゾイミダゾリル）である。１つの実施形態では、Ａｒ^１＊＊はＸ^＊＊基が複素環に結合している二環状基である。

１つの実施形態では、Ｘ^＊＊はＳである。１つの実施形態では、Ｘ^＊＊はＯである。１つの実施形態では、Ｘ^＊＊はＮＲ^３＊＊（例えば、ＮＨ）である。

別の特定の下位実施形態では、Ｌ^＊＊は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、もしくはシアノである。さらなる一下位実施形態では、Ｌ^＊＊はメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、フルオロ、クロロまたはヒドロキシである。さらなる一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊と置換されている１つ、２つまたは３つのＬ^＊＊基がある。一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊は１つのフルオロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊は２つのフルオロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊は１つのフルオロ基および１つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊は１つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊は２つのクロロ基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊は１つのメチル基と置換されている。一下位実施形態では、Ａｒ^１＊＊は１つのトリフルオロメチル基と置換されている。

１つの実施形態では、Ｒ^１＊＊とＲ^２＊＊はそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチルまたはｔｅｒｔ‐ブチル）である。１つの実施形態では、Ｒ^１＊＊とＲ^２＊＊は両方ともＨである。１つの実施形態では、１つのＲ^１＊＊またはＲ^２＊＊はヒドロキシである。１つの実施形態では、ｎ^＊＊は２、３、または４である。１つの実施形態では、ｎ^＊＊は３である。

１つの実施形態では、１つのＣＲ^１＊＊Ｒ^２＊＊はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ_２である。１つの実施形態では、（ＣＲ^１＊＊Ｒ^２＊＊）_ｎ＊＊は

からなる群から選択される。特定の実施形態では、（ＣＲ^１＊＊Ｒ^２＊＊）_ｎ＊＊は

である。

１つの実施形態では、Ｙ^＊＊は単結合、ＯまたはＣＨ_２である。１つの実施形態では、Ｙ^＊＊はＯである。一下位実施形態では、Ａｒ^２＊＊はフェニルであり、４位でＺ^＊＊基と置換されている。

１つの実施形態では、Ｚ^＊＊はＯＨ、ＮＲ^６＊＊Ｒ^７＊＊、ＮＲ^８＊＊ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６＊＊Ｒ^７＊＊、ＮＲ^８＊＊Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８＊＊‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ^８＊＊‐ジヒドロイミダゾールである。一下位実施形態では、Ａｒ^２＊＊はフェニルであり、４位でＺ^＊＊基と置換されている。１つの実施形態では、

は

である。１つの実施形態では、

は

である。一下位実施形態では、

は

である。一下位実施形態では、Ｒ^９＊＊とＲ^１０＊＊はそれぞれＨである。

１つの実施形態では、化合物は式ＩＶの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体であり、式中：
Ｌ^＊＊は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜４）‐アルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、もしくはニトロであり；
ｋ^＊＊は０、１、２、３、４もしくは５であり；
Ａｒ^１＊＊はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、もしくはベンゾイミダゾリルからなる群から選択され；
Ａｒ^２＊＊はフェニルであり；
Ｘ^＊＊はＳであり；
Ｒ^１＊＊とＲ^２＊＊はそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；またはＣＲ^１＊＊Ｒ^２＊＊はＣ＝Ｏであり；
ｎ^＊＊は２、３もしくは４であり；
Ｙ^＊＊はＯであり；
Ｚ^＊＊はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６＊＊Ｒ^７＊＊、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜４のアルキル）、ＮＨ‐ジヒドロチアゾール、もしくはＮＨ‐ジヒドロイミダゾールであり；式中、Ｒ^６＊＊とＲ^７＊＊はそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜４のアルキルであり；または

は

であり；
Ｒ^９＊＊はＨもしくは炭素数１〜４のアルキルである。

１つの実施形態では、化合物は、

からなる群から選択される。
１つの実施形態では、化合物は

である。

１つの実施形態では、化合物は

である。

別の実施形態では、化合物は、

からなる群から選択される。

別の実施形態では、化合物は表１６から選択される。

式Ｖ
１つの実施形態では、式Ｖの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中Ｂ’は、

からなる群から選択され；
Ｗ’は単結合または炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｗ’’は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数１〜４のハロアルキルまたはＣ（＝Ｏ）‐炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｙ’は単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２およびＮから選択され；
Ａｒ’は任意に０〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい置換または非置換の芳香族または非芳香族シクロアルキルであり；
Ａｒ’’は任意に０〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい芳香族または非芳香族シクロアルキルであり；
Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２であり、Ｒはそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルから選択され；あるいは
Ａｒ’’‐Ｚ’は一緒になって

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、Ａｒ’は（Ｌ’）_ｋ’により置換されており、Ｌ’はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、もしくはシアノであり；または２つのＬ’基はＡｒ^’と一緒になってジオキソラン環もしくはシクロブタン環を形成してよく；ならびに
ｋ’は１、２、３、４もしくは５である。

１つの実施形態では、Ｂ’は

である。別の実施形態では、Ｂ’は

である。

１つの実施形態では、Ｗ’は単結合である。別の実施形態では、Ｗ’は炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチレン、エチレン、またはプロピレン）である。特定の一下位実施形態では、Ｗ’はＣＨ_２である。

１つの実施形態では、Ｗ’’は炭素数１〜４のアルキル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルプロピレン、またはブチレン）である。別の実施形態では、Ｗ’’は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン、またはヒドロキシプロピレン）である。特定の一下位実施形態では、Ｗ’’は‐ＣＨ_２、ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ_２‐である。別の実施形態では、Ｗ’’は炭素数１〜４のハロアルキル（例えば、フルオロエチレン、フルオロプロピレン、クロロエチレン、またはクロロプロピレン）である。別の実施形態では、Ｗ’’はＣ（＝Ｏ）‐炭素数１〜４のアルキル、例えば、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＣＨ_２‐または‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＣＨ_２‐ＣＨ_２‐である。

１つの実施形態では、Ａｒ’は芳香族シクロアルキル（例えば、フェニル）である。別の実施形態では、Ａｒ’は非芳香族シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。別の実施形態では、Ａｒ’は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族シクロアルキル（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなど）である。ヘテロ原子としては、Ｎ、ＳおよびＯが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、Ａｒ’は１〜３個のヘテロ原子を含有する非芳香族シクロアルキル（例えば、ピロリジン、ピロリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チアジン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、またはジオキサンなど）である。別の実施形態では、Ａｒ’は１個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’は２個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’は３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。

１つの実施形態では、Ａｒ’’は芳香族シクロアルキル（例えば、フェニル）である。別の実施形態では、Ａｒ’’は非芳香族シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。別の実施形態では、Ａｒ’’は１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族シクロアルキル（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジン）である。別の実施形態では、Ａｒ’’は１〜３個のヘテロ原子（例えば、ピロリジン、ピロリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チアジン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、またはジオキサン）を含有する非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は１個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は２個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａｒ’’は３個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族シクロアルキルである。

１つの実施形態では、Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ_２、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

別の実施形態では、ＺとＡｒ’’は一緒になって

からなる群から選択される。特定の一下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は

である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は

である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は

である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は

である。別の下位実施形態では、Ａｒ’’‐Ｚ’は

である。上記実施形態のいずれかの特定の一下位実施形態では、ＲはＨである。上記実施形態のいずれかの特定の一下位実施形態では、Ａｒ’’はフェニルである。

１つの実施形態では、Ｌ’はそれぞれ独立してハロ、炭素数１〜６のアルキル、もしくは炭素数１〜６のハロアルキルである。特定の一下位実施形態では、Ａｒ’は少なくとも１つのＬ’を有する。特定の一下位実施形態では、Ａｒ’はフェニルであり、１つ以上のＬ’基と置換されており、１つのＬ’はパラ位にある。特定の実施形態では、少なくとも１つのＬ’はハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）である。特定の一下位実施形態では、少なくとも２つのＬ’はハロであり、同じでも異なってもよい。別の実施形態では、少なくとも１つのＬ’は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。別の実施形態では、少なくとも１つのＬ’は炭素数１〜６のハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。

１つの実施形態では、Ａｒ’は置換されていない。別の実施形態では、ｋ’は１である。一下位実施形態では、ｋ’が１でＡｒ’がフェニルある場合、Ｌ’はパラ位にある。別の実施形態では、ｋ’は２である。一下位実施形態では、ｋ’が２でＡｒ’がフェニルである場合、片方のＬ’はパラ位にあり、もう片方のＬ’はメタ位にある。別の実施形態では、ｋ’は３である。別の実施形態では、ｋ’は４である。別の実施形態では、ｋ’は５である。

１つの実施形態では、化合物は

からなる群から選択される。

式Ａ
１つの実施形態では、式Ａの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中、Ｒ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＯ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）_２、ＯＨ、Ｏ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、Ｓ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＳＯ_２‐（炭素数１〜６のアルキル）であり；
Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ_３であり；
Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮであり；
Ｒ^４とＲ^４’はそれぞれ独立してＨまたはメチルから選択され；
Ｒ^５とＲ^５’はそれぞれＨまたはＯＨであり得、あるいはＲ^５とＲ^５’は一緒になって＝ＣＨ_２または＝Ｏを形成することが可能であり；
Ｒ^６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ^８はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ａの化合物の

部分は、

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、炭素数１〜６のアルキルとして、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、シクロプロピルが挙げられる。炭素数１〜６のアルキルとして、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、またはシクロヘキシルを挙げてもよい。

１つの実施形態では、Ｒ^１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＦである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。１つの実施形態では、Ｒ^１はＯＨである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＣＦ_３である。

１つの実施形態では、Ｒ^２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＦである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^２は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。１つの実施形態では、Ｒ^２はＣＦ_３である。

１つの実施形態では、Ｒ^３はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^３はＦである。１つの実施形態では、Ｒ^３はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^３は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。１つの実施形態では、Ｒ^３はＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^３はＣＮである。

１つの実施形態では、Ｒ^４はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^４はメチルである。１つの実施形態では、Ｒ^４’はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^４’はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^４とＲ^４’は両方ともＨである。別の実施形態では、Ｒ^４とＲ^４’の片方はメチルである。

別の実施形態では、Ｒ^６はＨである。別の実施形態では、Ｒ^６はＦである。

別の実施形態では、ＸはＨである。別の実施形態では、ＸはＦである。

１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ_２Ｒ^７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ_２Ｒ^７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８である。

１つの実施形態では、Ｒ^７は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。

１つの実施形態では、Ｒ^８はＨまたは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。

特定の一下位実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、

部分は

である。
特定の１つの実施形態では、

部分は

である。別の実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。

１つの実施形態では、

部分は

ではない。１つの実施形態では、

部分は

ではない。

１つの実施形態では、式Ａの化合物は表２６の化合物から選択される。例えば、化合物は、ＮＰ１００３９、ＮＰ１０１６５、ＮＰ１００７５、ＮＰ１０１５３、ＮＰ１０１５０、ＮＰ１０１４６、ＮＰ１００５６、ＮＰ１０１２２、ＮＰ１０２３１、ＮＰ１０００２、ＮＰ１００３０、ＮＰ１００７０、ＮＰ１０１１９、およびＮＰ１００４５からなる群から選択される。

式Ｂ
１つの実施形態では、式Ｂの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中、Ｒ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、または炭素数１〜６のアルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ_２または単結合であり；
Ｒ^２はＨまたはＯＨであり；
Ｒ^６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ^８はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｂの化合物の

部分は、

からなる群から選択される。
式Ｂの化合物の

は、

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、Ｒ^１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＨではない。１つの実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^１はＨもしくはＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＦ、ＣｌまたはＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＣＦ_３である。１つの実施形態では、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキルである。

１つの実施形態では、ＺはＯである。別の実施形態では、ＺはＳである。別の実施形態では、ＺはＮＨである。別の実施形態では、ＺはＣＨ_２である。別の実施形態では、Ｚは単結合である。１つの実施形態では、Ｚは単結合ではない。別の実施形態では、ＺはＣＨ_２ではない。

１つの実施形態では、Ｒ^２はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２はＨである。

１つの実施形態では、ＸはＨである。特定の実施形態では、ＸはＦである。

１つの実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｂの化合物の

部分は、

からなる群から選択される。
特定の実施形態では、

部分は

である。別の実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

ではない。

１つの実施形態では、化合物は表２６の化合物（例えば、化合物ＮＰ１０２５０およびＮＰ１０１８５）から選択される。

式Ｃ
１つの実施形態では、式Ｃの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、あるいは炭素数１〜６のアルキルから選択され；
Ｒ^６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ^８はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｃの化合物の

部分は

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＦである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＨではない。１つの実施形態では、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。

１つの実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＦである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＢｒである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＨではない。

１つの実施形態では、Ｒ^６はＨである。別の実施形態では、Ｒ^６はＦである。

特定の一下位実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｃの化合物の

部分は

からなる群から選択される。
特定の実施形態では、

部分は

である。別の実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

である。

１つの実施形態では、化合物は

である。

式Ｄ‐１
１つの実施形態では、式Ｄ‐１の化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、あるいは炭素数１〜６のアルキルから選択され；
Ｒ^３はＨまたはＯＨであり；
Ｒ^６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｒ^８）_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７あるいはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ^８はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルから選択され；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｄ‐１の化合物の

部分は

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、Ｒ^１とＲ^２の片方はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ^１とＲ^２は両方ともＣｌである。

１つの実施形態では、Ｒ^３はＨである。別の実施形態では、Ｒ^３はＯＨである。

１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨ_２である。１つの実施形態では、ＹはＮ（Ｒ^８）_２である。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ_２Ｒ^７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ_２Ｒ^７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８である。

１つの実施形態では、Ｒ^８はＨもしくは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。特定の一下位実施形態では、ＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｃの化合物の

部分は

からなる群から選択される。
特定の実施形態では、

部分は

である。別の実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。

式Ｄ‐２
１つの実施形態では、式Ｄ‐２の化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中、Ｒ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｚ^１とＺ^２はそれぞれ独立して‐ＣＨ２‐あるいは‐Ｃ（＝Ｏ）‐からなる群から選択され；
Ｒ^２とＲ^２’はそれぞれＨまたはＯＨであり得、あるいはＲ^２とＲ^２’は一緒になって＝ＣＨ_２を形成することが可能であり；
Ｒ^６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｒ^８）_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７あるいはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^７は炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ^８はそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、または炭素数７〜１３のアラルキルから選択され；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｄ‐２の化合物の

部分は、

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、Ｒ^２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＯＨである。１つの実施形態では、Ｒ^２’はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^２’はＯＨである。１つの実施形態では、Ｒ^２とＲ^２’の片方はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２とＲ^２’は両方ともＨである。別の実施形態では、Ｒ^２とＲ^２’は一緒になって＝ＣＨ_２を形成する。

１つの実施形態では、Ｒ^８はＨもしくは炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。

部分は

からなる群から選択される。
特定の実施形態では、

部分は

である。別の実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。

１つの実施形態では、化合物は表２６の化合物（例えば、化合物ＮＰ１００７６またはＮＰ１０２２６）から選択される。

式Ｆ
１つの実施形態では、式Ｆの化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供し：

式中、Ｒ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＯ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）_２、ＯＨ、Ｏ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、Ｓ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＳＯ_２‐（炭素数１〜６のアルキル）であり；
Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ_３であり；
Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮであり；
Ｒ^４はＨまたはメチルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ^６はＨまたはＦであり；
ＸはＨまたはＦであり；
ＹはＯＨ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ^８あるいはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；
ここでＲ^７あるいはＲ^８はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、炭素数７〜１３のアラルキルであり；
あるいはＸとＹは一緒になって複素環を形成し、式Ｆの化合物の

部分は

からなる群から選択される。

１つの実施形態では、炭素数１〜６のアルキルとして、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、シクロプロピルが挙げられる。炭素数１〜６のアルキルとしては、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、またはシクロヘキシルを挙げてもよい。

１つの実施形態では、Ｒ^１はＦである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＣｌである。１つの実施形態では、Ｒ^１はＢｒである。特定の実施形態では、Ｒ^１はＣＦ_３である。特定の実施形態では、Ｒ^１は炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル）である。１つの実施形態では、Ｒ^１はＨではない。１つの実施形態では、Ｒ^１はＦ、Ｃｌまたはメチルである。

別の実施形態では、Ｒ^２はＨである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＦである。１つの実施形態では、Ｒ^２はＣｌである。

別の実施形態では、Ｒ^３はＨである。

１つの実施形態では、ｎは０である。１つの実施形態では、ｎは１である。１つの実施形態では、ｎは２である。

１つの実施形態では、ＹはＯＨである。１つの実施形態では、ＹはＯＨではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＳＯ_２Ｒ^７である。別の実施形態では、ＹはＮＨＳＯ_２Ｒ^７ではない。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８である。１つの実施形態では、ＹはＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ^８である。

部分は

である。
特定の実施形態では、

部分は

である。別の実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。１つの実施形態では、

部分は

である。

１つの実施形態では、化合物は

である。

他の化合物の実施形態
１つの実施形態では、Ｅｍｏｒｙ大学に付与された国際公開特許第０２／０７２５４２号（参照により、その全体の開示が本明細書に組み込まれる）に記載された化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供する。

１つの実施形態では、

からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供する。

別の実施形態では、Ｅｍｏｒｙ大学およびＮｅｕｒＯｐ，Ｉｎｃ．に付与された国際公開特許第０９／００６４３７号に記載された化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供する。

１つの実施形態では、

からなる群から選択される化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害（特にうつ病および不安）の治療もしくは予防の方法を提供する。

鏡像異性体
ある実施形態では、化合物を鏡像異性体として提供する。１つの実施形態では、化合物を鏡像異性体または鏡像異性体混合物として提供する。特定の実施形態では、化合物はラセミ混合物として存在する。鏡像異性体は、キラル中心位の立体配置（ＲまたはＳなど）により命名できる。ある実施形態では、化合物はＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体のラセミ混合物として存在する。ある実施形態では、化合物は２つの鏡像異性体の混合物として存在する。１つの実施形態では、この混合物はＲ過剰の鏡像異性体を有する。１つの実施形態では、この混合物はＳ過剰の鏡像異性体を有する。他のある実施形態では、化合物はＲ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体の鏡像異性体過剰である。鏡像異性体過剰は、単鏡像異性体５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。鏡像異性体過剰は、Ｒ鏡像異性体５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。鏡像異性体過剰は、Ｓ鏡像異性体中５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。

他の実施形態では、化合物は実質的に単鏡像異性体の形態である。いくつかの実施形態では、化合物は実質的にＲ鏡像異性体の形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物は実質的にＳ鏡像異性体の形態で存在する。「実質的に単鏡像異性体の形態」という語句は、Ｒ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体のいずれかで少なくとも７０％以上（例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上）の単鏡像異性体の形態を意味するものとする。

鏡像異性体は、平面偏光が回転する方向によって命名できる。異性体が平面偏光を観察者から見て時計回りに回転させる場合は（＋）標識でき、異性体が平面偏光を反時計回りに回転させる場合は（−）標識できる。ある実施形態では、化合物は（＋）異性体と（−）異性体のラセミ混合物として存在する。ある実施形態では、化合物は２つの異性体の混合物として存在する。１つの実施形態では、この混合物は（＋）過剰である。１つの実施形態では、この混合物は（−）過剰である。他のある実施形態では、化合物は（＋）または（−）異性体過剰である。異性体過剰は、（＋）異性体５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。鏡像異性体過剰は、（−）異性体５１％以上（５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上など）であり得る。

他の実施形態では、化合物は実質的に単光学異性体の形態である。いくつかの実施形態では、化合物は実質的に（＋）異性体の形態で存在する。他の実施形態では、化合物は実質的に（−）異性体の形態で存在する。「実質的に単光学異性体の形態」という語句は、（＋）または（−）異性体のいずれかの少なくとも７０％以上（例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上）の単異性体形態を意味するものとする。

使用方法
ある実施形態では、化合物は精神神経障害の治療または予防のために使用される。本発明の化合物は、通常、ＮＭＤＡ受容体活性化に関連する精神神経障害リスクのある、または発症している宿主に投与できる。代表的な精神神経障害としては、うつ病、不安、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、アルコールおよび薬剤乱用、ならびに注意欠陥障害（ＡＤＨまたはＡＤＨＤなど）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、精神神経障害は精神神経情動障害であり、これの非限定例としては、うつ病（大うつ病など）、双極性障害（循環気質（双極性障害の軽度の形態）など）、情動障害（ＳＡＤ（季節性情動障害）など）および躁病（多幸症、活動過多、自尊心肥大、非現実的楽観主義）が挙げられる。ある実施形態では、精神神経障害と診断された宿主に本発明の化合物を単独でまたは併用して投与することを含む、精神神経障害の治療方法を提供する。この治療における化合物の使用またはかかる障害のための薬の製造も提供する。

ある実施形態では、化合物はうつ病と診断された宿主のうつ病の治療のために使用される。うつ病（正式には大うつ病、大うつ病性障害または臨床的うつ病と呼ばれる）は、心身に関与する医学的疾患である。現在、ほどんどの健康専門家は、うつ病とは糖尿病または高血圧に非常によく似た長期治療を必要とする慢性疾患であるとみなしている。一部の人はうつ病の１件のエピソードのみを経験するが、ほどんどの人は生涯を通じてうつ病症状エピソードを反復する。うつ病は、その性質および原因に関わらず、精神疾患に共通の特徴でもある。一部の場合では、宿主または患者は主な精神障害（統合失調症など）の既往歴である。他の場合では、宿主は主な精神障害の既往歴を有さないが、少なくとも１件のうつ病エピソードを発症していると診断されている。他の場合では、宿主は双極性障害と診断されている。宿主はパニック発作または不安発症者として診断されている場合もある。

１つの実施形態では、本発明の化合物はうつ病エピソードの重症度を軽減するのに使用される。

一部の場合では、宿主は慢性障害を呈していないが、環境状況に起因するうつ病エピソード、不安またはパニック発作リスクがある。化合物はかかるエピソードの発現を予防するために予防的に投与してよい。例えば、ある場合では、化合物は、飛行機旅行、公衆演説、またはエピソードを惹起さえし得るその他の緊張する可能性のある出来事の前に宿主に提供できる。したがって、いくつかの実施形態では、かかるエピソード発症リスクのある宿主に本発明の化合物を投与することを含む、精神神経エピソードの１つの予防方法を提供する。

１つの実施形態では、本発明の化合物は将来のうつ病エピソードを予防するために使用される。

ある実施形態では、化合物は年齢に関連するうつ病に発症しているまたは発症リスクのある宿主に投与される。化合物は、うつ病エピソードを予防するまたはうつ病エピソードの重症度を低下させるために、６０歳超、または７０歳超、または８０歳超の宿主に予防的に投与できる。

うつ病は身体的疾患にも同様に関連している。うつ病に関連する慢性的な身体疾患としては、心疾患、癌、ビタミン不足、糖尿病、肝炎、およびマラリアが挙げられる。うつ病は神経障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病、多発硬化症、脳卒中、および脳腫瘍など）に共通の作用でもある。中等度のうつ病症状でさえ、動脈硬化症、心臓発作、および高血圧への関連率は平均より高い。うつ病は医学的疾患およびうつ病発症者にとって悪化と感じられる任意の疾患を模倣し得る。他のある実施形態では、化合物は、身体疾患（心疾患、癌、ビタミン不足、糖尿病、肝炎、およびマラリアが挙げられるが、これらに限定されない）に関連するその身体疾患を発症した宿主に化合物を投与することにより、この精神神経障害の治療もしくは予防に有用である。他の場合では、化合物は、神経障害または生理的発作を発症している宿主に化合物を投与することにより、神経障害または生理的発作に関連する精神神経障害の治療または予防に有用である。非限定的な実施形態では、これらの精神神経障害としては、パーキンソン病およびアルツハイマー病、多発硬化症、脳卒中、および脳腫瘍を挙げることができる。一部の場合では、化合物は障害（外傷または加齢に関連するうつ病または双極性障害）の治療または予防に有用である。化合物は統合失調症の治療または予防にも有用な場合がある。

他のある実施形態では、化合物は双極性障害と診断される宿主における双極性障害治療に使用される。化合物は躁エピソードの重症度を軽減するためまたは将来のエピソードを予防するためにも使用できる。

ある実施形態では、化合物はＳＡＤ発症リスクのある宿主に投与することを含む、季節性障害を治療する方法を提供する。特に、化合物は季節に基づき提供できる。いくつかの実施形態では、この宿主はＳＡＤと診断されているまたはＳＡＤリスクがある。

ある実施形態では、この宿主は注意欠陥障害（ＡＤＨまたはＡＤＨＤなど）を発症している。

本明細書に記載されている、あるＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ｐＨが正常より低い組織内で増強された活性を有する。この組織は、脳組織であり得る。ある実施形態では、ｐＨ低下は精神神経病態に関連している。いくつかの実施形態では、この病状は、生理的発作に関連し得る。他の実施形態では、この病状は情動障害である。

本明細書で提供される化合物は、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体を遮断し、ＮＲ２ＡまたはＮＲ２Ｄ含有受容体に対してさまざまな活性を有し、その他のＮＭＤＡ受容体ファミリーメンバー（ＮＲ２Ｃ、ＮＲ３ＡおよびＮＲ３Ｂ）に対して選択的である場合がある。１つの実施形態では、化合物は選択的ＮＭＤＡ受容体遮断薬である。脳全体のＮＭＤＡ受容体全体の遮断は有害作用（運動失調、記憶欠損、幻覚およびその他の神経問題など）を引き起こす。１つの実施形態では、化合物は治療濃度で他の受容体もしくはイオンチャネルと相互作用しないＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ、ＮＲ３Ａ、および／もしくはＮＲ３Ｂに対して選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。１つの実施形態では、化合物は選択的なＮＲ１／ＮＲ２ＡＮＭＤＡ受容体および／またはＮＲ１／ＮＲ２ＢＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。特定の１つの実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニットに結合できる。別の特定の実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニットに選択的である。１つの実施形態では、化合物はグルタメート部位ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ではない。別の実施形態では、化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ではない。

１つの実施形態では、化合物は実質的な毒性副作用（例えば、運動障害または認知障害など）を示さない。特定の実施形態では、化合物は少なくとも２以上の治療指標を有する。別の実施形態では、化合物はＮＭＤＡ受容体に対する結合において、他の任意のグルタメート受容体より少なくとも１０倍選択的である。

さらに、本明細書に記載されている方法もしくはプロセスにより選択した化合物は、疾患または神経病態（本明細書に記載されているものなど）に対する予防もしくは保護のために予防的に使用できる。１つの実施形態では、精神神経障害（特に情動障害）の素因（遺伝性素因など）を有する患者を、本明細書に記載されている方法および化合物により予防的に治療できる。

医薬組成物
精神神経障害を発症しているまたは発症リスクのある哺乳類（具体的にはヒト）は、有効量の本明細書に記載されている化合物またはその製薬上許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを、任意に製薬上許容可能な担体内で含有する組成物の経口、吸入、局所、経粘膜的または粘膜下、皮下、非経口、筋肉注射、静脈内または経皮的投与を介した標的投与または全身投与のいずれかで治療できる。

化合物または組成物は典型的には経口投与される。あるいは、化合物は吸入投与できる。別の実施形態では、化合物は経皮的（例えば、徐放性パッチを介して）、または局所投与される。さらに別の実施形態では、化合物は皮下、静脈内、腹腔内、筋肉注射、非経口、または粘膜下投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は有効投与量範囲で標的病状を治療するために投与される。

１つの実施形態では、本発明の化合物は経口投与される。経口組成物は、通常、不活性希釈剤または食用担体を含有する。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入してもよく、圧縮して錠剤にしてもよい。治療のために経口投与する目的で、活性化合物を賦形剤と共に組み込んで、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用できる。経口組成物の一部として、製薬学的に相溶性の結合剤および／またはアジュバント材を含有できる。

化合物が単位投与形態（錠剤、丸剤、カプセル、トローチなど）で経口投与される場合、化合物は、任意の下記成分または類似性質の化合物を含有できる：結合剤（微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなど）；賦形剤（デンプンもしくは乳糖など）、崩壊剤（アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（ショ糖またはサッカリンなど）；ならびに／または香味剤（ペパーミント、メチルサリチレート、またはオレンジフレーバーなど）。単位投与形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体（脂肪油など）を含有できる。さらに、単位投与形態は、投与単位の物理的形態を変える他のさまざまな材料（例えば、糖、シェラック、またはその他の腸内剤のコーティング）を含有できる。

化合物またはその塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの成分として経口投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤（ショ糖、サッカリンなど）および保存剤、染料および着色剤、ならびに香味剤を含有していてもよい。

本発明の化合物は特定のポンプスプレーボトルの使用により測定量の水性懸濁液形態で投与してもよい。本発明の水性懸濁液組成物は、水およびその他の製薬上許容可能な賦形剤と化合物を混合して調製してよい。本発明による水性懸濁液組成物は、とりわけ、水、助剤および／または１つもしくは複数の賦形剤、例えば懸濁化剤（例えば微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル‐メチルセルロース）；湿潤剤（例えば、グリセリンおよびプロピレングリコール）；ｐＨ調整のための酸、塩基または緩衝物質（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムならびにクエン酸塩とリン酸塩の混合緩衝液）；界面活性剤（例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）；ならびに抗菌薬保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸カリウム）を含有してもよい。

分離した実施形態では、本発明の化合物は吸入投与形態である。この実施形態では、化合物はエアゾール懸濁液、乾燥粉末または液体粒子形態でよい。化合物は鼻腔用スプレーとしてまたは吸入器（メーター用量吸入器など）内で送達するために調製してよい。加圧式定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）は通常、クロロフルオロカーボン推進剤（ＣＦＣ‐１１、ＣＦＣ‐１２、または非クロロフルオロカーボンなど）または代替的な推進剤（界面活性剤および適切な架橋剤を伴うまたは伴わない、過フッ化炭化水素、ＨＦＣ‐１３４ＡまたはＨＦＣ‐２２７など）中で懸濁したエアゾール化粒子を送達する。乾燥粉末吸入器も、空気圧またはガス圧により呼吸活性化または送達されて使用できる（例えば、ＳｃｈｅｒｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際公開特許ＰＣＴ／米国特許第９２／０５２２５号（１９９３年１月７日公開）に開示された乾燥粉末吸入器、ならびにＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（商標登録）（ＡｓｔｒａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．より入手可能）またはＲｏｔａｈａｌｅｒ（商標登録）（Ａｌｌｅｎ＆Ｈａｎｂｕｒｙｓより入手可能）で、単独でまたは一部の製薬上許容可能な担体（例えば、乳糖）と併用してエアゾール化粒子を大きな凝集体の微散剤として送達するために用いてよいもの；ならびにネブライザーなど）。

非経口、皮内、皮下、または局所適用用に使用する溶液または懸濁液は、次の成分を少なくとも一部含有できる：滅菌希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒など）；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；酸化防止剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸など）；緩衝液（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など）；ならびに／または浸透圧調整剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）。この溶液または懸濁液のｐＨは、酸または塩基（塩酸または水酸化ナトリウムなど）で調整できる。

非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス製もしくはプラスチック製の複数投与用バイアルに封入できる。

局所適用用の適切なビヒクルまたは担体は、従来技術（経腸、経膣、経鼻もしくは口腔粘膜用のローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、チンキ剤、スプレー、散剤、泥膏、徐放性経皮パッチ、坐剤など）により調製できる。上に掲載した他の材料に加えて、全身投与用として、増粘剤、皮膚軟化剤、および安定剤は、局所組成物を調製するために用いることができる。増粘剤例としては、ワセリン、蜜ろう、キサンタンガム、またはポリエチレン、湿潤剤（ソルビトールなど）、皮膚軟化剤（鉱油、ラノリンおよびその誘導体など）、またはスクアレンが挙げられる。

静脈内投与する場合、担体は、生理食塩水、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（商標登録）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。

１つの実施形態では、活性化合物は、化合物が体内から急速に排出されないように化合物を保護する担体（インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など）と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。かかる製剤の調製方法は当業者に明らかであろう。この材料はＡｌｚａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販もされている。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含有する、感染細胞を標的とするリポソームなど）も、製薬上許容可能な担体として好ましい。リポソーム懸濁液は、当業者に既知の方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って調製してよい。例えば、リポソーム製剤は、好適な脂質（１種または複数種）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒に溶解させてから蒸発させて、容器の表面に乾燥脂質の薄層を残すことにより調製してよい。次いで、化合物の水性溶液を容器内に導入する。次いで、この容器を手で旋回させて、容器側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集物を分散させることにより、リポソーム懸濁液を形成する。

投与
化合物は、治療中の病状に関連する望ましくない症状および臨床的徴候を緩和するのに十分な期間投与される。１つの実施形態では、化合物は１日３回未満投与される。１つの実施形態では、化合物は１日１回または２回投与される。１つの実施形態では、化合物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物は１日１回単経口投与量投与される。

活性化合物は、治療量の重篤な毒性作用のない化合物を患者にインビボ送達するのに十分な量で製薬上許容可能な担体または希釈剤に含まれる。有効用量は、従来技術を用いることによって、および類似状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定できる。有効用量の決定には、いくつかの要因（患者の種族；患者の体格、年齢、および健康状態；関与する具体的な疾患；関与の程度または疾患重症度；個々の患者の反応；投与する特定の化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択した投与レジメン；ならびに併用薬の使用が挙げられるが、これらに限定されない）が考慮される。

本明細書に記載されている病状のための典型的な全身投与量は、１日の単回用量または分割用量として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。記載されている病状のために好ましい投与量は０．５〜１５００ｍｇ／日の範囲である。所望の病状のためにより特に好ましい投与量は５〜７５０ｍｇ／日の範囲である。典型的な投与量は、１日の単回用量または分割用量として０．０１〜１５００、０．０２〜１０００、０．２〜５００、０．０２〜２００、０．０５〜１００、０．０５〜５０、０．０７５〜５０、０．１〜５０、０．５〜５０、１〜５０、２〜５０、５〜５０、１０〜５０、２５〜５０、２５〜７５、２５〜１００、１００〜１５０の範囲、または１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上であることもできる。１つの実施形態では、１日量は１０〜５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、この用量は約１０〜４００ｍｇ／日、または約１０〜３００ｍｇ／日、または約２０〜３００ｍｇ／日、または約３０〜３００ｍｇ／日、または約４０〜３００ｍｇ／日、または約５０〜３００ｍｇ／日、または約６０〜３００ｍｇ／日、または約７０〜３００ｍｇ／日、または約８０〜３００ｍｇ／日、または約９０〜３００ｍｇ／日、または約１００〜３００ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、化合物は約１〜約５、約５〜約１０、約１０〜約２５または約２５〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。局所適用用の典型的な投与量は活性化合物の０．００１〜１００重量％の範囲である。

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収速度、不活化速度、および排泄速度、ならびに、当業者に既知のその他の要因に応じて変わる。投与量値は、軽減すべき病状の重症度によっても変わることに留意されたい。さらに、いずれの特定の対象においても、具体的な投与レジメンは、経時的に、個々のニーズと、組成物の投与者または投与監督者の専門的判断に従って調節すべきであり、かつ、本明細書で説明される投与量範囲は代表的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の範囲または実施を限定する意図はない旨も理解されたい。活性成分は、１回で投与してもよいし、何回分かの低用量に分割してさまざまな時間間隔で投与してもよい。

併用治療
化合物は、所望の作用を低下させない他の活性材料か、または所望の作用を補う材料と混合することもできる。活性化合物は精神神経障害（ＮＭＤＡ受容体活性化が関与するものなど）の治療もしくは予防に使用される他剤と共に、すなわち、併用投与または交互投与できる。ある実施形態では、この併用は、相乗作用であり得る。

ある実施形態では、化合物は、精神神経障害の治療に有用な化合物（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、併用した再取り込み阻害薬および受容体遮断薬、四環系抗うつ薬、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（ただし、ＴＣＡは幾多のかつ重度の副作用を有する傾向にある）、またはモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ））と併用投与または交互投与される。

電撃けいれん療法（ＥＣＴ）も、本発明の化合物の投与と共にうつ病を治療するために使用できる。非伝統的治療選択肢としては、迷走神経刺激、経頭蓋磁気刺激および脳深部電気刺激法が挙げられる。

ＳＳＲＩとしてはフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）およびエスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）が挙げられる。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されているＳＳＲＩは、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、ＰｒｏｚａｃＷｅｅｋｌｙ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、ＰａｘｉｌＣＲ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）である。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されているＳＮＲＩは、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）およびベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ、ＥｆｆｅｘｏｒＸＲ）である。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されている唯一のＮＤＲＩはブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、ＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎＳＲ、ＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎＸＬ）である。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されている唯一の四環系抗うつ薬はミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ、ＲｅｍｅｒｏｎＳｏｌＴａｂ）である。精神神経障害の治療のために承認されている他の化合物としては、Ａｎａｆｒａｎｉｌ（塩酸クロミプラミン）；Ａｖｅｎｔｙｌ（塩酸ノルトリプチリン）；Ｄｅｓｙｒｅｌ（塩酸トラゾドン）；Ｅｌａｖｉｌ（塩酸アミトリプチリン）；Ｌｉｍｂｉｔｒｏｌ（クロルジアゼポキシド／アミトリプチリン）；Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（塩酸マプロチリン）；Ｌｕｖｏｘ（マレイン酸フルボキサミン）；Ｍａｒｐｌａｎ（イソカルボキサジド）；Ｎａｒｄｉｌ（硫酸フェネルジン）；Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（塩酸デシプラミン）；Ｐａｍｅｌｏｒ（塩酸ノルトリプチリン）；Ｐａｒｎａｔｅ（硫酸トラニルシプロミン）；Ｐｅｘｅｖａ（メシル酸パロキセチン）；Ｐｒｏｚａｃ（塩酸フルオキセチン）；Ｓａｒａｆｅｍ（塩酸フルオキセチン）；Ｓｅｒｚｏｎｅ（塩酸ネファゾドン）；Ｓｉｎｅｑｕａｎ（塩酸ドキセピン）；Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（トリミプラミン）；Ｓｙｍｂｙａｘ（オランザピン／フルオキセチン）；Ｔｏｆｒａｎｉｌ（塩酸イミプラミン）；Ｔｏｆｒａｎｉｌ‐ＰＭ（パモ酸イミプラミン）；Ｔｒｉａｖｉｌ（ペルフェナジン／アミトリプチリン）；Ｖｉｖａｃｔｉｌ（塩酸プロトリプチリン）；Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（塩酸ブプロピオン）；ならびにＺｙｂａｎ（塩酸ブプロピオン）が挙げられる。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されている阻害薬と遮断薬の併用は、トラゾドン、ネファゾドンおよびマプロチリンである。

三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）はセロトニンおよびノルエピネフリンの再吸収（再取り込み）を阻害する。ＴＣＡは最も初期の抗うつ薬であり、１９６０年代に商品化され、新規抗うつ薬が現れる前までの１９８０年代を通してうつ病治療のための第一選択薬であり続けた。具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されているＴＣＡは、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）およびトリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）である。

具体的にうつ病を治療するために米国食品医薬品局に承認されているＭＡＯＩは、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、トラニルサイプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ）およびセレギリン（Ｅｍｓａｍ）である。Ｅｍｓａｍはうつ病のための最初の皮膚（経皮）パッチである。

本発明の化合物はいずれも別の活性剤と併用投与できる。ある実施形態では、第２の活性剤は精神神経障害の治療に有効なものである。しかしながら、他のある実施形態では、第２の活性剤は精神神経症状に関連する基礎疾患に有効なものである。かかる障害の例は、心疾患、アルツハイマー病およびパーキンソン病である。ある実施形態では、化合物は単投与量形態もしくは注射で共に、または同時に投与できる。他の実施形態では、化合物は交互投与される。

副作用
本明細書に記載されている方法およびプロセスの追加態様では、化合物は実質的な中毒性および／または精神病の副作用を示さない。中毒性副作用としては、激越、幻覚、錯乱、昏迷、妄想症、譫妄、精神異常様症状、ロータロッドの成績低下、アンフェタミン様常同性行動、常同症、精神病記憶障害、運動障害、不安様作用、血圧上昇、血圧低下、脈拍増加、脈拍減少、血液異常、心電図（ＥＣＧ）異常、心毒性、心悸亢進、運動刺激、精神運動性能、気分変調、短期記憶障害、長期記憶障害、興奮、鎮静、錐体外路系の副作用、心室性頻脈、心再分極延長、運動失調、認知障害および／または統合失調様症状が挙げられるが、これらに限定されない。

さらに、別の実施形態では、本明細書に記載されているプロセスおよび方法により選択または同定した化合物は、他のクラスのＮＭＤＡ受容体拮抗薬に関連する実質的な副作用を有さない。１つの実施形態では、かかる化合物は、セルフォテル、Ｄ‐ＣＰＰｅｎｅ（ＳＤＺＥＡＡ４９４）およびＡＲ‐Ｒ１５８９６ＡＲ（ＡＲＬ１５８９６ＡＲ）などのグルタメート部位ＮＭＤＡ拮抗薬に関連する副作用（激越、幻覚、錯乱および昏迷（Ｄａｖｉｓｅｔａｌ．（２０００）Ｓｔｒｏｋｅ３１（２）：３４７−３５４；Ｄｉｅｎｅｒｅｔａｌ．（２００２），ＪＮｅｕｒｏｌ２４９（５）：５６１−５６８）；妄想症および譫妄（Ｇｒｏｔｔａｅｔａｌ．（１９９５），ＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ２３７：８９−９４）；精神異常様症状（Ｌｏｓｃｈｅｒｅｔａｌ．（１９９８），ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ２４０（１）：３３−３６）；不良な治療比率（Ｄａｗｓｏｎｅｔａｌ．（２００１），ＢｒａｉｎＲｅｓ８９２（２）：３４４−３５０）；アンフェタミン様常同性行動（Ｐｏｔｓｃｈｋａｅｔａｌ．（１９９９），ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ３７４（２）：１７５−１８７）など）を実質上、示さない。別の実施形態では、かかる化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ拮抗薬（ＨＡ‐９６６、Ｌ‐７０１，３２４、ｄ‐サイクロセリン、ＣＧＰ‐４０１１６、およびＡＣＥＡ１０２１など）に関連する、有意な記憶障害および運動障害（Ｗｌａｚ，Ｐ（１９９８），ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌ４６（６）：５３５−５４０）などの副作用を示さない。さらなる１つの実施形態では、かかる化合物はＮＭＤＡ高親和性受容体チャネル遮断薬（ＭＫ‐８０１およびケタミンなど）の、精神病様作用（Ｈｏｆｆｍａｎ，ＤＣ（１９９２），ＪＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍＧｅｎＳｅｃｔ８９：１−１０）；認知障害（自由再生、再認記憶、および注意力の低下；Ｍａｌｈｏｔｒａｅｔａｌ（１９９６），Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１４：３０１−３０７）；統合失調様症状（Ｋｒｙｓｔａｌｅｔａｌ（１９９４），ＡｒｃｈＧｅｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ５１：１９９−２１４；Ｌａｈｔｉｅｔａｌ．（２００１），Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２５：４５５−４６７）、ならびに運動亢進および常同性増加（Ｆｏｒｄｅｔａｌ（１９８９）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒ４６：７５５−７５８）などの副作用を示さない。

さらなる追加のまたは代替的な１つの実施形態では、化合物は少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも４０：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、少なくとも１００：１または少なくとも１０００：１以上の治療指標を有する。治療指標は、毒性または致死作用の惹起に要する用量の、治療反応の惹起に要する用量に対する比率として定義できる。それは、中央中毒用量（群の５０％が薬剤の有害作用を示す用量）と中央有効用量（集団の５０％が具体的に薬剤に反応する用量）間の比率であり得る。治療指標が高いほど、薬剤はより安全とみなされる。それは単純に、有益な効果の惹起に要する用量よりも中毒性反応の惹起に要する用量の方が高いことを示す。

化合物の副作用プロファイルは、当業者に既知の任意の方法によって決定できる。１つの実施形態では、運動障害を、例えば、自発運動活性および／またはロータロッド性能測定などによって測定できる。ロータロッド実験は、動物が加速ロッド上にとどまることができる持続時間の測定を含む。別の実施形態では、記憶障害を、例えば、受動回避パラダイム；スターンバーグ記憶走査および短期記憶の対の言葉、または視覚長期記憶の自由再生遅延などを用いて評価できる。さらなる１つの実施形態では、抗不安様作用を、例えば、高架式十字迷路試験で測定できる。他の実施形態では、副作用を試験するために、心機能のモニタリング、血圧および／または体温の測定、および／または心電図を実行できる。他の実施形態では、精神運動機能および興奮を、例えば、重大なフリッカー融合閾値、選択反応時間、および／または体の揺れの分析によって測定できる。他の実施形態では、情動を、例えば、自己評価を用いて評価できる。さらなる実施形態では、統合失調症の症状を、例えば、ＰＡＮＳＳ、ＢＰＲＳ、およびＣＧＩを用いて検討でき、副作用はＨＡＳおよびＳ／Ａ尺度によって評価した。

下記の実施例は、本発明を例証するために提示しており、本発明の範囲を限定する意図はない。下記の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形は、所望の化合物を製造するために用いることができることを当業者は容易に理解するであろう。実施形態および実施例のために必要とされる材料は文献にて既知であり、容易に購入でき、または当業者により既知の出発原料から既知の方法を用いて作製できる。

化合物の合成
本明細書に記載されている方法において使用するための化合物は、国際公開特許第０２／０７２５４２号もしくは国際公開特許第０９／００６４３７号に提供される方法および一般の合成戦略に従い、または下記の合成方法、または当業者に容易に理解されるそれらの手順の変形などにより、当該技術分野において既知である任意の方法により調製できる。

（実施例１および２）
Ｎ‐（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物１）およびＮ‐（４‐｛３‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニルアミノ）‐エチルアミノ］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物２）。

工程（ｉ）。３‐（４‐ニトロ‐フェノキシ）‐２‐（Ｓ）‐プロピレンオキシド（ｉ‐１）。４‐ニトロフェノール（６．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬ無水ＤＭＦに溶解した。フッ化セシウム（１９．９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、（Ｓ）‐グリシジルノシレート（６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて２４時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）溶媒系を用いたカラムクロマトグラフィーで残基を精製し、所望の生成物ｉ‐１を得た。この工程では、（Ｒ）‐グリシジルノシレートに代えてＲ異性体を得ることができる。

工程（ｉｉ）。３‐（４‐アミノ‐フェノキシ）‐２‐（Ｓ）‐プロピレンオキシド（ｉ‐２）。（Ｓ）‐グリシジル‐４‐ニトロフェニルエーテル（２．６ｍｍｏｌ、ｉ‐１）および５％Ｐｄ／Ｃエチレンジアミン複合体［｛Ｓａｊｉｋｉｅｔａｌｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ‐ ａｅｕｒｏｐｉａｎｊｏｕｒｎａｌ６（１２）：２２００−２２０４（２０００）］。（出発原料の１０重量％）の５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を周囲圧力および周囲温度で３時間水素化した。フィルター膜（１３、０．２２μｍ）を用いて反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。化合物をアミノ還元化合物ｉ‐２の粗混合物として得た。

工程（ｉｉｉ）。３‐（４‐メタンスルホニルアミド‐フェノキシ）‐２‐（Ｓ）‐プロピレンオキシド（ｉ‐３）。（Ｓ）‐グリシジル‐４‐アミノフェニルエーテル（２．４ｍｍｏｌ、ｉ‐２）を２０ｍＬ無水ＤＣＭに溶解し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピル‐Ｎ‐エチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌後、塩化メタンスルホニル（２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下した。一晩撹拌後、反応物を水で抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル：ＤＣＭ（３０：７０）溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残基を精製して、所望の生成物ｉ‐３を得た。

工程（ｉｖ）。Ｎ‐（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物１）。化合物ｉ‐３（２．００ｍｍｏｌ）およびＮ‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ピペラジン（２．００ｍｍｏｌ）を２０ｍＬエタノール中で還流条件下、８時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残基を精製して、化合物１を得た。化合物１をエタノールに溶解し、ＨＣｌ気体を泡立てて化合物１のＨＣｌ塩を得た。

工程（ｖ）。Ｎ‐（４‐｛３‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニルアミノ）‐エチルアミノ］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物２）。エポキシド（ｉ‐３、１．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解してから、３，４‐ジクロロ‐エチレンジアミン（１．５８ｍｍｏｌ）（調製：ＩｓａｂｅｌＰｅｒｉｌｌｏ，Ｍ．ＣｒｉｓｔｉｎａＣａｔｅｒｉｎａ，ＪｕｌｉｅｔａＬｏｐｅｚ，ＡｌｅｊａｎｄｒａＳａｌｅｒｎｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００４，６，８５１−８５６）を添加し、この溶液を１６時間還流した。この溶媒を蒸発させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＮＨ_４ＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製し、化合物２を得た。

下記の化合物を実施例１および２に提示する手順により合成した。

（実施例３）
６‐｛３‐［４‐（４‐クロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐オン（化合物３）。

工程（ｉ）。６‐（２‐（Ｓ）‐オキシラニルメトキシ）‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐オン（ｉｉ‐１）。５‐ヒドロキシ‐ベンゾオキサゾール（３１０ｍｇ）および炭酸セシウム（７８０ｍｇ）を６ｍＬＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド中で混合した。反応物を室温で１時間撹拌した。（Ｓ）‐グリシジルトシレート（５２０ｍｇ）を添加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（固体）上で乾燥させた。ろ過および溶媒除去し、続いてシリカゲル上で吸収させた。酢酸エチル／メタノール混合物（４：１）で溶出し、続いて溶媒を除去して、黄色油状固体４４５ｍｇを得た。

工程（ｉｉ）。６‐｛３‐［４‐（４‐クロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐３Ｈ‐ベンゾオキサゾール‐２‐オン（化合物３）。エポキシド（ｉｉ‐１）３００ｍｇの１０ｍＬ無水エタノール溶液に４‐（４‐クロロフェニル）‐ピペラジン３００ｍｇを添加した。この溶液を８時間７０℃に加熱した。反応物を冷却し、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチルを溶媒として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残基を精製した。２４０ｍｇの淡褐色固体（４５％収率）を得た。1HNMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ2.37 (dq, 2H, J=6Hz, J=13Hz), 2.51 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.68 (q, 1H, J=8Hz), 3.84 (dd, 1H, J=4Hz, J=14Hz), 4.02 (bs, 1H), 5.07 (d, 1H, J=5Hz), 6.61 (dd, 1H, J=2Hz, J=9Hz), 6.73 (d, 1H, J=2Hz), 6.91 (d, 2H, J=9Hz), 7.05 (d, 1H, J=8Hz), 7.21 (d, 2H, J=9Hz), 9.43 (s, 1H); MS (m/z): 404 (M+H), 406 (M+2+H); HRMS C20H23ClN3O4: 計算値404.13771; 測定値: 404.13673.

下記の化合物を実施例３の手順により合成した。

（実施例４）
４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェノール（化合物４）。

工程（ｉ）。３‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシ‐フェノキシ）‐２‐（Ｓ）‐プロピレンオキシド（ｉｉｉ‐１）。４‐（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシロキシ）フェノール（１．４５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液をＮａＨ（０．１５８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の５ｍＬＴＨＦ懸濁液に滴下した。室温にて２時間撹拌後、グリシジルノシレート（１．３０ｇ、５ｍｍｏｌ）、次いで１５‐ｃｒｏｗｎ‐５（２５ｍｏｌ％）を反応混合物に添加した。２４時間撹拌後、反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した（収率：１．０６ｇ、７６％）。¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.17 (6H, s), 0.98 (9H, s), 2.75 (1H, dd, J= 2.4, 4.4 Hz), 2.89 (1H, q, J= 4.4Hz), 3.33-3.36 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J= 5.6, 10.8 Hz), 4.16 (1H, dd, J= 3.6, 11.2 Hz), 6.69-6.81 (4H, m).

工程（ｉｉ）。４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェノキシ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシラン（ｉｉｉ‐２）。化合物ｉｉｉ‐１（０．２８０ｇ、１ｍｍｏｌ）および１‐（４‐クロロフェニル）ピペラジン（０．２００ｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、９０分間還流した。溶媒を蒸発させ、この物質を精製せずに次の工程に用いた。

工程（ｉｉｉ）。４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐２‐（Ｓ）‐ヒドロキシ‐プロポキシ｝‐フェノール（化合物４）。化合物ｉｉｉ‐２を５ｍＬＴＨＦに溶解し、２ｍＬＴＢＡＦの１．０ＭＴＨＦ溶液を添加し、２時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィーで生成物を精製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.61 (6H, m), 3.11 (4H, t, J= 4.8 Hz), 3.76 (1H, dd, J= 4.0, 6.0 Hz), 386(1H, dd, J= 4.4, 10.0 Hz), 3.91-3.95 (1H, m), 4.85 (1H, d, J= 4.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 2.4, 6.8 Hz), 8.90 (1H, s). HRMS: 計算値362.1397. 測定値362.14696.

下記の化合物を実施例４により合成した。

（実施例５）
（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐プロポキシ｝‐フェニル）‐尿素（化合物５）。

工程（ｉ）。［４‐（３‐ブロモ‐プロポキシ）‐フェニル］‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ｉｖ‐１）。２．１ｇの４‐ｔ‐ブチルカルボニルアミノ‐フェノールの２０ｍＬセトニトリル溶液に３．２５ｇの炭酸セシウムを添加した。反応物を１時間撹拌してから、１，３‐ジブロモプロパン１．５ｍＬを添加し、反応物を２０時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（固体）上で乾燥させた。ろ過および溶媒除去により、淡褐色油状固体を得た。ヘキサンを添加し、生成固体をろ過してヘキサンで３回洗浄した。乾燥させて、２．４ｇのオフホワイト色固体を得た。

工程（ｉｉ）。（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐プロポキシ｝‐フェニル）‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ｉｖ‐２）。３０５ｍｇの４‐（３，４ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジンおよび３３５ｍｇの化合物ｉｖ‐１に５ｍＬのアセトニトリルを添加した。反応物を一晩６５℃に加熱した。反応物を冷却してから、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄し、有機層を分離してＮａ_２ＳＯ_４（固体）上で乾燥させた。ろ過および溶媒除去により淡褐色固体を得た。ヘキサンで希釈し、ろ過し、ヘキサンで洗浄して４５８ｍｇの白色固体（ｉｖ‐２）を得た。MS (m/z): 430 (M+H); HRMS: C₂₄H₃₃FN₃O₃実測値: 430.24951.

工程（ｉｉｉ）。化合物ｉｖ‐２（４３０ｍｇ）を６ｍＬジクロロメタンに溶解した。次に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を６時間撹拌した。次いで、泡立ちが止むまでＮａＨＣＯ_３（固体）を添加した。次いで、反応混合物に水を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４（固体）上で乾燥させてから、この溶液をろ過して真空下で溶媒を除去した。いずれの精製も行なわずにこの残基を次の工程に用いた。

工程（ｉｖ）。（４‐｛３‐［４‐（３，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐プロポキシ｝‐フェニル）‐尿素（化合物５）。前工程のアニリンを１０ｍＬのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドに溶解した。次に、１ｍＬのトリメチルシリルイソシアナートを添加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（固体）上で乾燥させた。ろ過および溶媒除去により、褐色固体を得た。酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いたシリカゲルプラグ上でろ過し、続いて溶媒を除去した。生成固体をエチルエーテルで粉砕し、ろ過して９８ｍｇのオフホワイト色固体を得た。MS (m/z): 391 (M+H); HRMS: C₂₀H₂₅F₂N₄O₂計算値: 391.19456, 測定値: 391.19184.

下記の化合物を実施例５に記載の方法および変形により合成した。

（実施例６、７、および８）
Ｎ‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニルアミノ）‐エチル］‐３‐（４‐メタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐プロピオンアミド（化合物６）、Ｎ‐（４‐｛３‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニルアミノ）‐エチルアミノ］‐プロピル｝‐フェニル）‐メタンスルホンアミド（化合物７）、およびＮ‐（４‐（３‐（３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐２‐オキソイミダゾリジン‐１‐イル）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８）。

工程（ｉ）メチル３‐（４‐アミノフェニル）プロパノアート（ｖ‐１）。塩化チオニル（１４．６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、３．３相当）を乾燥メタノール（６０ｍＬ、１４５３ｍｍｏｌ、２４相当）溶液に−１０℃で滴下した。１０分間撹拌後、３‐（４‐アミノフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加して黄色懸濁液を得た。この溶液を１時間撹拌してゆっくりと室温まで昇温した。生成溶液を濃縮して黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に懸濁し、塩が完全に溶解するまでＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。固体重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ８を得た。分層して、有機物をブライン水溶液で洗浄した。生成溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色固体（１０．６ｇ、９８％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (bs, NH₂, 2H), 2.85 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J=8.3 Hz, 2H). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) 173.8, 144.9, 130.7, 129.3, 115.5, 51.8, 36.4, 30.4. M.S. (ESI) m/z=180.102 (M+H).

工程（ｉｉ）。メチル３‐（４‐（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパノアート（ｖ‐２）。エステル（７．３８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１７．０ｍＬ、過剰）に溶解した。０℃まで冷却後、塩化メタンスルホニル（４．５５ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ、１．４相当）を滴下した。反応物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。分層して有機物をブラインで洗浄した。生成溶液を濃縮して紅色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１ＥｔＯＡｃ／１ヘキサン）で粗物質を精製して、白色固体（８７％）を得た。¹H NMR: (CDCl₃, 400 MHz) 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.45 (bs, NH,1H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): 173.4, 137.6, 135.2, 129.4, 121.4, 51.7, 38.5, 35.5, 30.1. M.S. (ESI) m/z= 257.56 (M+H)

工程（ｉｉｉ）。３‐（４‐（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパン酸（ｖ‐３）。スルホンアミドエステル（１．１６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１．０ＮＮａＯＨ（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、３．８相当）を添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。溶液のｐＨを水性ＨＣｌ溶液で３に調整した。生成物が溶液から析出時にメタノール容積をロータリーエバポレーション（４０ｍｂａｒ）により低減した。黄色結晶をろ過して、乾燥した（０．９００ｇ、８２％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H). ¹³C NMR (400 MHz, CD₃OD) 176.7, 139.0, 137.7, 130.5, 122.3, 39.1, 36.8, 31.4. M.S. (ESI) m/z= 242.05 (M-H).

工程（ｉｖ）。Ｎ‐（２‐（３，４‐ジクロロフェニルアミノ）エチル）‐３‐（４‐（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパンアミド化合物６）。カルボン酸（０．７００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（０．３５２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１相当）、およびＥＤＣＩ（０．５５２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０相当）を添加して透明な懸濁液を得た。３０分間撹拌後、アミン（０．５９０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０相当）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を滴下して褐色溶液を得た。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによりモニタリングした。反応物をクエンチするため、２０ｍＬの１．０ＮＨＣｌを添加し、この溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して紅色油を得た。ＤＣＭ中の残基を採取して粗物質を精製し、撹拌した。速やかに白色粉末を沈殿させた（０．９２０ｇ、７４％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 7.14-7.10 (mult, 5H), 6.72 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J₁=8.9 Hz, J₂=2.6 Hz, 1H), 3.27 (t, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46, (t, J=6.4 Hz, 2H). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) 175.8, 150.0, 138.7, 138.3, 131.7, 130.5, 122.3, 114.4, 113.6, 44.0, 39.8, 39.2, 39.0, 32.3. M.S. 計算値429.0681測定値(HRMS) 431.08143 (M+H). E.A. 計算値: C 50.24, H 4.92, N 9.76 測定値: C 49.94, H 4.91, N 9.74.

工程（ｖ）。Ｎ‐（４‐（３‐（２‐（３，４‐ジクロロフェニルアミノ）エチルアミノ）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物７）。スルホンアミド（（０．５００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却後、水素化リチウムアルミニウム（２．０ＭＴＨＦ溶液２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、４．０相当）溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌後、氷浴を除去して反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、エマルションを得た。ロッシェル塩（飽和液）を添加し、混合物を２０分間撹拌後にｃｅｌｉｔｅパッド上でろ過した。生成液体を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して白色泡体（０．３５８ｇ、７４％）を得た。基質をエタノールに溶解した溶液中でＨＣｌ（気体）を泡立たせて、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。白色粉末を沈殿させて、ろ過した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.20-7.11 (mult, 5H), 6.69 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J₁=8.8 Hz, J₂=2.8 Hz), 4.36 (bs, 1H, NH), 3.156 (mult, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.86-1.79 (mult, 3H). ¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) 148.1, 139.4, 134.8, 132.8, 130.7, 129.7, 121.6, 119.7, 113.9, 112.9, 49.0, 48.2, 43.2, 39.3, 32.9, 31.5. M.S. 計算値416.088. 測定値(HRMS): 416.069.

工程（ｖｉ）。Ｎ‐（４‐（３‐（３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐２‐オキソイミダゾリジン‐１‐イル）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８）。出発原料ジアミン（０．１１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１，１‐カルボニルジイミダゾール（０．０４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１相当）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。完了後、この溶液を蒸発させて乾燥させ、酢酸エチル中の残基を採取し、ブラインで（１回）洗浄してＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して透明な油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で粗物質を精製して、白色泡体（０．０７０ｇ、５８％）を得た。¹H (400 MHz, CDCl₃) 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J₁=8.5 Hz, J₂=2.9 Hz), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.40-3.36 (mult, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.57 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.3 Hz, 2H). ¹³C (75 MHz, CDCl₃) 152.6, 147.1, 137.3, 136.8, 135.6, 130.9, 129.5, 121.6, 118.0, 113.6, 112.5. M.S. (ESI) 計算値: 441.0681 測定値: 442.07527 (M+H).

下表の化合物を実施例６、７、および８に記載の方法の変形により合成した。

生物学的データ

（実施例９）
アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓｌａｅｖｉｓ）卵母細胞におけるグルタメート受容体の発現。
製造業者の指示書（Ａｍｂｉｏｎ）に従いラットのグルタメート受容体サブユニットの直線状鋳型ｃＤＮＡからｃＲＮＡを合成した。合成したｃＲＮＡの質をゲル電気泳動法により評価し、量を分光法およびゲル電気泳動法により推定した。上述のとおりに、３‐アミノ‐安息香酸エチルエステル（３ｇｍ／Ｌ）で麻酔した大型の肥大した健常なアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓｌａｅｖｉｓ）卵巣から卵母細胞Ｖ期およびＶＩ期を外科的に除去した。単離した卵母細胞の塊をＣａ^２＋のない溶液（ＮａＣｌ１１５ｍＭ、ＫＣｌ２．５ｍＭ、およびＨＥＰＥＳ１０ｍＭ含有、ｐＨ７．５）中、２９２Ｕ／ｍＬのＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ（Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）ＩＶ型コラゲナーゼまたは１．３ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ；１７０１８−０２９）で２時間インキュベートし、ゆっくりと撹拌して卵胞細胞層から除去した。次いで、卵母細胞を同一溶液中で広範囲に洗浄し、１．８ｍＭＣａＣｌ_２を補充し、浴液（ＮａＣｌ８８ｍＭ、ＫＣｌ１ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３２．４ｍＭ、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ、ＭｇＳＯ_４０．８２ｍＭ、Ｃａ（ＮＯ_３）_２０．３３ｍＭ、およびＣａＣｌ_２０．９１ｍＭ含有）中に維持し、１００μｇ／ｍＬゲンタマイシン、１０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１０μｇ／ｍＬペニシリンを補充した。卵母細胞を手作業で脱小胞化し、単離して２４時間以内に３〜５ｎｇのＮＲ１サブユニットｃＲＮＡおよび７〜１０ｎｇのＮＲ２ｃＲＮＡサブユニットの５０ｎＬ容積、または５〜１０ｎｇのＡＭＰＡ受容体もしくはカイネート受容体ｃＲＮＡの５０ｎＬ容積を注射して、浴液中、１８℃で１〜７日間インキュベートした。ガラス注射ピペットの先端サイズは１０〜２０ミクロンの範囲であり、鉱油で裏込めした。

（実施例１０）
アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓｌａｅｖｉｓ）卵母細胞の２電極電圧クランプ記録
２電極電圧クランプ記録を注射後２〜７日間、上述のとおりに行なった。卵母細胞を、Ｙ型に分離する単潅流ラインを備える２重プレキシガラス（ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）製記録チャンバー内に配置し、２つの卵母細胞に潅流した。製造業者に推奨されるように調製した２つのＷａｒｎｅｒＯＣ７２５Ｂ２電極電圧クランプ増幅器を用いて２重記録を室温（２３℃）にて行なった。ガラス微小電極（１〜１０メグオーム）を３００ｍＭＫＣｌ（電圧電極）または３ＭＫＣｌ（電流電極）で充填した。記録チャンバーの各側面に配置した塩化銀ワイヤー（両方とも基準電位０ｍＶとみなした）全体に浴槽クランプを接続した。ＮａＣｌ９０ｍＭ、ＫＣｌ１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ、およびＢａＣｌ_２０．５ｍＭ（ｐＨをＨＣｌの１〜３ＭＮａＯＨを添加して調整）含有溶液で卵母細胞を潅流した。卵母細胞を電圧クランプ−４０ｍＶ下で記録した。グルタメート（５０μＭ）＋グリシン（３０μＭ）の対照適用にそれぞれ好適な容積１００〜３０ｍＭストック溶液を添加して最終濃度を得た。さらに、汚染二価イオン（Ｚｎ^２＋など）をキレートするために、１：１０００希釈の１０ｍＭＥＤＴＡを添加して最終濃度１０μＭのＥＤＴＡを得た。最大グルタメート／グリシン、続いてグルタメート／グリシン＋可変濃度の実験化合物を連続的に適用して実験化合物の濃度反応曲線を得た。このようにして４〜８濃度からなる用量反応曲線を得た。−４０ｍＶ時のベースライン漏電を記録前後に測定し、全体の記録について漏電における任意の変化を線形的に補正した。グルタメートによって生じた反応５０ｎＡ未満の卵母細胞は分析に含めなかった。実験化合物の適用による阻害度を初回グルタメート反応％として表し、単カエル由来の卵母細胞全体で平均化した。各実験は単カエル由来の３〜１０卵母細胞の記録からなる。３〜６件の実験結果を合わせて、拮抗薬濃度の平均反応％を次の方程式に適合させた、
反応％＝（１００−最小値）／（１＋（［濃度］／ＩＣ_５０）^ｎＨ）＋最小値
式中、最小値は飽和濃度の実験化合物の残差反応％、ＩＣ_５０は達成可能な阻害の半数を引き起こす拮抗薬濃度、およびｎＨは阻害曲線の勾配を示すスロープファクターである。最小値は０以上に制約した。

試験化合物のアッセイ結果を表１７〜２１に報告する。

（実施例１１）
二次的効果のためのインビトロ結合試験
Ｆｉｎｌａｙｓｏｎら（Ｋ．Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ．，Ｌ．Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，Ｃ．Ｔ．Ｊａｎｕａｒｙ，Ｊ．Ｓｈａｒｋｅｙ，Ｊ．Ｓ．Ｋｅｌｌｙ； ^３［Ｈ］ＤｏｆｅｔｉｌｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｔｏＨＥＲＧｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｅｓ：ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｈｉｇｈｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｃｒｅｅｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４３０，１４７−１４８）による方法に従い、^３［Ｈ］‐アステミゾール置換によりＨＥＫ２９３細胞中で発現するヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）への化合物の結合について検討した。化合物を最終濃度１または１０μＭの二重測定でインキュベートし、置換された^３［Ｈ］−アステミゾール量を液体シンチレーション分光法により決定した。いくつかの事例では、７種の濃度（各濃度を二重測定）の変位曲線を作製してＩＣ_５０を決定した。

ラット脳膜内のラットα‐１アドレナリン受容体に対する結合を^３［Ｈ］‐プラゾシンの置換により決定した（Ｐ．ＧｒｅｅｎｇｒａｓｓａｎｄＲ．Ｂｒｅｍｎｅｒ；Ｂｉｎｄｉｎｇｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ３Ｈ‐ｐｒａｚｏｓｉｎｔｏｒａｔｂｒａｉｎａ‐ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７９，５５：３２３−３２６）。化合物を最終濃度０．３または３μＭの二重測定でインキュベートし、置換された^３［Ｈ］‐プラゾシン量を液体シンチレーション分光法により決定した。

ＭａｔｈＩＱ（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎｓＬｔｄ．，ＵＫ）を用いた非線形、最小二乗、回帰分析に適合する変位曲線（４〜６濃度、各濃度を二重測定）から結合ＩＣ_５０値を決定した。このＩＣ_５０から、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｙ．ＣｈｅｎｇａｎｄＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋ１）ａｎｄｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｓ５０ｐｅｒｃｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆａｎｅｎｚｙｍａｔｉｃｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２：３０９９−３１０８）の方法に従いＫｉ結合を決定した。

（実施例１２）
代謝安定性
ＣｌａｒｋｅおよびＪｅｆｆｒｅｙ（Ｓ．Ｅ．ＣｌａｒｋｅａｎｄＰ．Ｊｅｆｆｒｅｙ；Ｕｔｉｌｉｔｙｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｔａｂｉｌｉｔｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｃｌｅａｒａｎｃｅ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ２００１．３１：５９１−５９８）の方法に従い、貯留したヒト（少なくとも１０ドナー由来）またはラット肝ミクロソーム１．０ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、および１ｍＭＮＡＤＰＨの緩衝液、３７℃で撹拌した水浴中で化合物をインキュベートした。６０分後、試料を抽出し、親化合物の存在をＬＣ‐ＭＳ／ＭＳにより分析した。６０分後の試料中に残る親物質を０分時と比較して率（％）で表した。並行して対照化合物テストステロンに対して実施した。

（実施例１３）
血漿半減期および脳曝露
ラット（ｎ＝３／用量）の尾静脈に、２％ジメチルアセトアミド／９８％２‐ヒドロキシ‐プロピルシクロデキストリン（５％）に構築した化合物を用量１〜４ｍｇ／ｋｇで単ボーラス静脈内投与（２ｍＬ／ｋｇ体重）した。用量投与前に動物を一晩絶食させ、投与２時間後に動物に再び食餌を与えた。静脈内投与後、投与後さまざまな時点に、血液試料（約２００μＬ）を眼叢から採取し、抗凝血剤（Ｋ‐ＥＤＴＡ）を含む管に別々に収集した。収集直後、卓上遠心分離機を用いて血漿試料を１０分間遠心して調製し、−８０℃で保存した。脳組織を測量し、氷上、５０ｍＭリン酸緩衝液（２ｍＬ／脳）中でホモジェナイズ処理し、このホモジェネートを−８０℃で保存した。血漿および脳ホモジェネート試料を５容積の冷アセトニトリルを添加して抽出し、ボルテックスによってよく混合し、４０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清画分を多重反応モニタリングモード（ＭＲＭ）で操作したＬＣ‐ＭＳ／ＭＳにより分析した。各試料の親化合物量を試料中の被検化合物の反応を標準曲線と比較して計数した。

脳浸透電位を予測するためのインビトロ細胞浸透性アッセイを用いた浸透分類（表２４）：試験物質を細胞単層の両面に投与後、多剤輸送Ｐ‐ｇｐを発現するＭＤＲ１‐ＭＤＣＫ細胞単層を含有するＴｒａｎｓｗｅｌｌ（商標登録）ウェルを用いて、化合物回収率（％）を測定した。７〜１１日間、単層を成長させた時点で、ＤＭＳＯストック溶液をハンクス平衡塩溶液（ｐＨ７．４）で希釈して最終ＤＭＳＯ１％以下にすることによって５μＭ試験物質を作製し、ａ）Ａ‐Ｂ浸透性（先端部から基底部）評価用の先端部側、またはそれとは別にｂ）Ｂ‐Ａ浸透性（基底部から先端部）評価用の基底部側（すべてｐＨ７．４）に追加した。２時間（３７℃で）インキュベート後、先端部および基底部の両コンパートメントを採取し、一般的なＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ法により≧４点検定曲線に対して存在する試験物質量を決定した。実験は二重に行なった。Ａ‐ＢおよびＢ‐Ａ方向の明らかな浸透性（Ｐ_ａｐｐ単位を×１０^−６ｃｍ／ｓで報告）ならびに排出比（Ｐ_ａｐｐＢ‐Ａ／Ｐ_ａｐｐＡ‐Ｂ）を決定する。血液脳関門浸透電位を次のとおり分類する：「高」Ｐ_ａｐｐＡ‐Ｂ≧３．０×１０^−６ｃｍ／ｓ、かつ排出＜３．０時；「中等度」Ｐ_ａｐｐＡ‐Ｂ≧３．０×１０^−６ｃｍ／ｓ、かつ１０＞排出≧３．０時；ならびに「低」Ｐ_ａｐｐＡ‐Ｂ≧３．０×１０^−６ｃｍ／ｓかつ排出≧１０、またはＰ_ａｐｐＡ‐Ｂ＜３．０×１０^−６ｃｍ／ｓのいずれかの場合。

（実施例１４）
強制水泳モデル
ＣＤ１マウスに、表１１に示す化合物、デシプラミン、Ｒｏ２５‐６９８１または対照ビヒクルを投与し、強制水泳試験を施した。すべての化合物を腹腔内注射により投与した。化合物の投与から３０分後、２５℃の水を深さ１５ｃｍまで溜めたビーカー（直径１５ｃｍ）に動物を入れた。動物の行動をビーカー側面から６分間録画後、もがく行動をスコア化した。結果を一元配置ＡＮＯＶＡおよびｐｏｓｔ‐ｈｏｃＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定で分析した。強制水泳試験による不動時間データを図１および２に示す。総不動時間とは、動物が少なくとも３秒間浮遊している、または浮遊し続けるため最小限の活動にしか従事しない時間を指す。両眼、両耳、および鼻を水面上に維持するために必要とする両肢、尾もしくは頭のわずかな動作は不動として除外した。マウスの治療を把握していない担当者によって録画をスコア化した。

図１のデータにおいて、試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。デシプラミンを２０ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。Ｒｏ２５‐６９８１を５ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。試験したＣＤ１マウス数は８〜１０匹／群であった。ＡＮＯＶＡ：Ｆ（１１，９８）＝３．６３８、ｐ＜０．０１。^＊＝ビヒクルと比較してｐ＜０．０５。＋＝デシプラミンと比較してｐ＜０．０５。

図２のデータにおいて、化合物ＮＰ１００７５およびＮＰ１００７６を５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で試験し、デシプラミンを２０ｍｇ／ｋｇの用量で試験し、ならびにＲｏ２５‐６９８１を５ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。試験したＣＤ１マウス数は８〜１０匹／群であった。^＊＝ｐ＜０．０５、^＊＊＝ｐ＜０．０１ＡＮＯＶＡ、対照からのｐｏｓｔ‐ｈｏｃＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ。

（実施例１５）
オープンフィールド活動試験
自発活動について、自動化ＯｍｎｉｔｅｃｈＤｉｇｉｓｃａｎ装置（ＡｃｃｕＳｃａｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）で検討した。動物にビヒクル、イミプラミン、または単用量の試験化合物を投与した。すべての化合物を腹腔内注射で投与した。試験９０分間にわたる５分間隔の活動量を累計した。６０分後、マウスに１０ｍｇ／ｋｇＮＰ１００７５、１０ｍｇ／ｋｇＮＰ１００７６またはビヒクルを注射した。移動運動を総移動距離（水平活動量）に関して測定した。結果を一元配置ＡＮＯＶＡおよびｐｏｓｔ‐ｈｏｃＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定により分析した。ＮＰ１００７５またはＮＰ１００７６のいずれも投与量１０ｍｇ／ｋｇ時にマウスのオープンフィールド活動を変えなかった。これらの試験データを図３に示す。

（実施例１６）
血漿および脳曝露の評価
マウスに単用量の試験化合物を投与し（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）、薬剤投与後の示された時間に血液および脳組織試料を採取した（ｎ＝３〜５）。血液試料をＫ‐ＥＤＴＡ管に採取し、採取直後に１０分間遠心して、血漿を分析時まで−８０℃で保存した。脳を頭蓋骨から速やかに除去し、髄膜と小脳を除去し、氷冷ＰＢＳですすぎ洗いし、測量してから、２〜３容積の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、４℃でホモジェナイズ処理して、分析時まで−８０℃で保存した。５容積の冷アセトニトリルを添加して血漿および脳ホモジェネートを抽出し、ボルテックスでよく混合し、４０００ｒｐｍで１５分間遠心した。多重反応モニタリングモード（ＭＲＭ）で作動するＬＣ‐ＭＳ／ＭＳで上清画分を分析し、親化合物の血漿または脳中濃度を分析、決定した。内部標準液を添加して各試料を較正した。未使用の血漿および脳内で関心の各化合物において８点標準曲線を同様に準備した。血漿および脳曝露評価データを表２７に提示する。Ｐｒｅｓｋｏｒｎらがなし遂げた齧歯類における他のＮＲ２Ｂ拮抗薬（ＣＰ‐１０１，６０６、Ｒｏ２５‐６９８１、およびＭｅｒｃｋ２０ｊ）＋血漿濃度の占有試験に基づき、試験化合物の脳曝露は有効性のために必要とされる「予想濃度」と一致した。結果を表２７に示す。

^＊＝１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与後３０分時点でＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ分析したマウス由来血漿試料。^＊＊＝ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳまたはＮＲ２Ｂ受容体バイオアッセイによるタンパク質結合試験で測定した遊離画分％に基づく。^＊＊＊＝ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳにより決定した化合物の脳：血漿比から計数した。

（実施例１７）
ロータロッド試験（インビボ安全性）
本ロータロッド試験は、ＲｏｚａｓおよびＬａｂａｎｄｅｉｒａ‐Ｇａｒｃｉａ（１９９７）により記載されている手順を改変したものである。チャンバー床から３０ｃｍの高さに位置する直径３．８ｃｍ×幅８ｃｍの回転ロッド（５ｒｐｍ）上にマウスを乗せて試験を開始した。１０秒後、回転を５分間で５ｒｐｍから３５ｒｐｍに加速する。ロッドからマウスが落下した時点（落下までの待ち時間）をチャンバー底面下の光センサーにより自動記録する。動物を１日４回、２日間、１日の試験間隔２０〜２５分および日間２４時間間隔で訓練した。３日目、マウスを無作為に群に割り付け、盲検法でビヒクル、陽性対照（０．３ｍｇ／ｋｇ（＋）ＭＫ‐８０１または１０ｍｇ／ｋｇイフェンプロジル）、またはＮＰ化合物の各用量のいずれかを注射した。すべての薬剤を腹腔内投与した。結果をＡＮＯＶＡおよびダネット試験により分析した。データを図４に示す。

（実施例１８）
皮質ニューロン培養中の細胞毒性
ラット大脳皮質の一次培養をＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラット胎児（Ｅ１６‐Ｅ１９）から調製した。Ｌ‐グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍＬ）およびＢ‐２７を補充した神経細胞培養用基礎培地中の密度３×１０^５／ウェルの２４ウェルプレートに細胞を乗せた。培養１４〜２２日間後、最終濃度１０μＭの試験化合物（三重ウェル）で細胞を処理し、２４時間インキュベートした。培養培地（Ｔｏｘ‐７ｋｉｔ；ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）中に放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）量を測定して細胞死を評価した。放出されたＬＤＨを各ウェルに存在する総ＬＤＨ画分として表した。分離したウェル（三重）を飽和濃度ＮＭＤＡ（１００μＭ）およびグリシン（１０μＭ）で２４時間処理して最大細胞死を決定した。結果を、最低３つの分離培養の平均±ＳＥＭとして示す。細胞培養中１０μＭ化合物で２４時間インキュベート後の総ＬＤＨ放出％により細胞毒性を評価した。各化合物において、１０μＭ化合物で３つの培養を処理した。データを図５に示す。

（実施例１９）
遺伝毒性を評価するエームス試験
エームス試験により、化合物の、２株のネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）（ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３４５、ＴＡ１５３７、およびＴＡ１０２から選択された）復帰突然変異能を決定する（例えば、Ｍａｒｏｎ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄＡｍｅｓ，Ｂ．Ｎ．，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１９８３，１１３，１７３−２１５．を参照されたい）。化合物を、１．５、５、１５、５０、１５０、５００、１５００、および５０００μｇ／プレートの濃度の８用量でＳ９ミクロソーム画分存在下および非存在下の２菌株（ＴＡ９８、ＴＡ１０２）で試験した。３７℃でインキュベーション後、復帰変異コロニー数を陰性（ビヒクル）プレート上の自然復帰変異数と比較した。Ｓ９抽出体存在下の各株において、突然変異原活性が知られている陽性対照プレート（２‐アミノアントラセン１〜５μｇ／プレート）も試験した。データを表２８に示す。

（実施例２０）
ｈＥＲＧ結合
３［Ｈ］‐アステミゾール置換によりＨＥＫ２９３細胞中で発現したヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）への化合物の結合について検討した。１０μＭ（二重測定）の単濃度またはＭａｔｈＩＱ（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎｓＬｔｄ．，ＵＫ）を用いた非線形、最小二乗、回帰分析により適合した変位曲線（４〜６濃度、各点を二重測定）から決定した結合ＩＣ_５０値のいずれかで、結合試験を実施した。データを図６に示す。３［Ｈ］‐アステミゾール置換によりＨＥＫ２９３細胞中で発現するヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）への化合物の結合について検討した。単濃度１０μＭ（二重測定）またはＭａｔｈＩＱ（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎｓＬｔｄ．，ＵＫ）を用いた非線形、最小二乗、回帰分析により適合した変位曲線（４〜６濃度、各点二重測定）から決定した結合ＩＣ_５０値のいずれかで、結合試験を実施した。機能性ｈＥＲＧチャネル遮断について、ＨＥＫ２９３細胞中の安定したｈＥＲＧチャネルのトランスフェクションによるパッチクランプ法を用いて決定した。すべての実験を周囲温度にて実施した。各細胞がそれ自体の対照として作用した。微量ピペット先端で３〜５濃度の試験物質を５分間隔でｈＥＲＧ発現細胞（ｎ≧３細胞／濃度）に適用した。各濃度の試験物質への曝露時間は５分間とした。ビヒクル適用後、同じように陽性対照を適用してｈＥＲＧ遮断感受性を検証した。完全細胞記録のための細胞内溶液の組成は、アスパラギン酸カリウム１３０ｍＭ；ＭｇＣｌ２５ｍＭ；ＥＧＴＡ５ｍＭ；ＡＴＰ４ｍＭ；ＨＥＰＥＳ１０ｍＭからなる（ＫＯＨでｐＨを７．２に調整）。完全細胞の立体配置を決定後、ＱＰａｔｃｈＨＴ（商標登録）系を用いて膜電流を記録した。デジタル処理前、電流記録を採取頻度の１／５でローパスフィルタした。ｈＥＲＧ電流の発現および遮断を刺激電圧パターン（２００ミリ秒前脈拍−４０ｍＶ（漏電を減算）、２秒活性脈拍＋４０ｍＶ後に、２秒試験脈拍−４０ｍＶ）を用いて測定した。この脈拍パターンを保持電位−８０ｍＶから１０秒間隔で継続的に反復した。−４０ｍＶ試験脈拍中にピークの末尾電流を測定した。前脈拍に惹起された電流振幅から漏電を算出して、記録した総膜電流から減じた。データ収集および分析をアッセイソフトウェアプログラム（ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＡ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）セットを用いて実施した。定常状態は、経時的、制限的な一定変化率（線形的時間依存）と定義した。試験物質の適用前後の定常状態を用いて、各濃度で阻害された電流率を算出した。濃度反応データは次の方程式に適合した：
遮断％＝｛１−１／［１＋（［試験］／ＩＣ５０）Ｎ］｝×１００
式中、［試験］は試験物質濃度、ＩＣ５０は最大阻害の半数に至る試験物質濃度、Ｎはヒル係数、および遮断％は試験物質の各濃度で阻害されたｈＥＲＧカリウム電流率である。データは、Ｅｘｃｅｌ２０００（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）用ソルバーアドインの非線形最小二乗フィットにて適合した。データを図６に示す。

（実施例２１）
ランゲンドルフ心臓標本およびＱＴ効果の測定
心電図のＱＴ間隔に対する試験化合物の効果を、ＡＶ結節をアブレーションして基本サイクル長１秒で刺激し、逆行性潅流したウサギ（ＮｅｗＺｅａｌａｎｄ白色雌）の単離心臓標本（ランゲンドルフ）を用いてインビトロで検討した。試験物質濃度は、クレブス・ヘンゼライト（ＫＨ）液（組成は、ＮａＣｌ１２９ｍＭ；ＫＣｌ３．７ｍＭ；ＣａＣｌ２１．３ｍＭ；ＭｇＳＯ_４０．６４ｍＭ；Ｎａ‐Ｐｙｒｕｖａｔｅ２．０ｍＭ；ＮａＨＣＯ３１７．８ｍＭ；グルコース５ｍＭ）でストックのＤＭＳＯ溶液を希釈して調製した。この溶液を９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合気体で通気した（ｐＨ７．３〜７．４５）。すべての試験溶液中のＤＭＳＯが最終０．３％であった。簡単に述べると、ウサギをヘパリン処置してペントタールナトリウムで麻酔し、胸骨正中開胸術により心臓を速やかに除去して、酸素化（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２）した冷ＫＨ液に浸漬した。この心臓をランゲンドルフ心臓灌流装置に取りつけ、大動脈を通して一定量でＫＨ液と逆行性潅流した（３７℃）。ＡＶ結節をアブレーションして固有心拍数を心室逸脱６０拍数／分未満まで遅くした。心臓を浴槽中に浸漬後、浴槽に組み込まれた電極を介して体積伝導ＥＣＧを記録した。３本のＡｇ／ＡｇＣｌペレット電極を浴槽チャンバー内に配置して、心臓を中心とした正三角形を形成した。脈拍ジェネレータによる反復電気刺激（０．１〜５ミリ秒、約１．５×閾値）により各心臓をペースした。ＥＣＧシグナルをローパスフィルタによるＡＣ結合前置増幅器（ＧｒａｓｓＭｏｄｅｌＰ５１１）で調整して帯域幅１０〜３００Ｈｚとした。安定期間はベースラインの対照反応を得る前の少なくとも３０分間とした。各濃度の試験物質の曝露は、連続的に、濃度昇順で、各濃度で少なくとも１５分間曝露して、組織と平衡させた。少なくとも３つの心臓の平均反応を各試験条件で分析した。ＱＴ間隔を計数し、平衡時間の最後４拍数の平均±ＳＥＭ値を測定した。試験結果を図７に示す。

（実施例２２）
ＰＣＰ識別試験
種々の障害のためのＮ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬の開発は、ＮＭＤＡ拮抗薬がフェンシクリジン（ＰＣＰ）様精神作用および乱用を引き起こす可能性によって妨げられている。薬剤識別試験により識別薬剤の刺激作用間を直接比較でき（Ｂａｌｓｔｅｒ，１９９０；Ｈｏｌｔｚｍａｎ，１９９０）、ヒトの主観的効果が予測されるとみなされる。Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットを対象に、二重交互スケジュール下でセッションの１５分前に２ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）ＰＣＰまたは生理食塩水を腹腔内投与して識別訓練を行なった。ラットをオペラントチャンバー内に入れ、チャンバー室内照明による合図にてセッションを開始した。正しいレバー上のＦＲ３２が完了すると４５ｍｇの食餌ペレットが送達された（ＰＪＮｏｙｅｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＮｅｗＨａｍｐｓｈｉｒｅ，ＵＳＡ）。反応を誤ると、正しいレバー反応のためのＦＲはリセットされた。最低４回の連続セッション中、動物が確実に反応し、正しいレバー上での最初のＦＲ完了率が総反応の８０％を超えるまで訓練を継続した。ＰＣＰと生理食塩水の識別習得後、ＰＣＰおよび生理食塩水の直近の訓練セッションで動物が次の基準：（ｉ）正しいレバー上で最初のＦＲを完了する、かつ（ｉｉ）セッション全体における正しいレバー反応率が８５％を超える、を満たした場合に試験セッションを開始した。動物を異なる用量の試験薬（示すとおり）で試験し、試験日期間にわたり概して昇順で投与した。各種用量のＰＣＰおよび試験化合物をセッション開始の１５分前に腹腔内投与した。対照刺激度を示すため、２ｍｇ／ｋｇＰＣＰおよび生理食塩水の試験を各用量反応曲線前後に行なった。さらにビヒクルでも試験した。試験セッションの間、動物をＰＣＰおよび生理食塩水注射で継続的に訓練した。光照射、反応記録およびペレット送達を、ＭＥＤＰＣソフトウェア（ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を用いたマイクロコンピュータで管理した。データ分析のため、ＰＣＰレバー反応の平均（±ＳＥ）率および反応率（ｒｅｓｐ／秒）効果をすべての試験セッションで検討した。ＰＣＰの完全な置換にはＰＣＰレバー反応８０％超を必要とし、一部の置換はＰＣＰレバー反応２０〜８０％で起こり、ＰＣＰレバー反応２０％未満はＰＣＰ様識別刺激作用の欠如を示す。さらに、各試験セッション中、すべての動物の平均反応率を決定して行動に対する任意の非特異的作用を明らかにした。

ＰＣＰと比較した９３‐３１（ＮＰ０３１）および９３‐９７（ＮＰ０９７）データを図８に示す。

Claims

式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害の治療もしくは予防の方法であり：

式中、
Ｌがそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルカリル、ヒドロキシ、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アリール、‐ＳＨ、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいは２つのＬ基がＡｒ^１と一緒になってジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してよく；
ｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^１とＡｒ^２がそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗが単結合、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｘが単結合、ＮＲ^１あるいはＯであり、前記Ｒ^１とＲ^２がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいはＲ^１とＲ^２が一緒になって５〜８員環を形成することが可能であり；
Ｒ^３とＲ^４がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ^３Ｒ^４がＣ＝Ｏであり；
ｎおよびｐが独立して１、２、３または４であり；
Ｒ^５とＲ^６がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）‐（炭素数１〜６）‐アルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり；あるいはＣＲ^５Ｒ^６がＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ_２であり；あるいは前記‐ＮＲ^２‐（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｐ‐が、

であり得；
Ｙが単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり；
ＺがＯＨ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＮＲ^８‐ジヒドロチアゾール、またはＮＲ^８‐ジヒドロイミダゾールであり；前記Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；あるいは

が

であり；式中、Ｒ^９とＲ^１０がそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、アラルキルであり；あるいは

式中、
Ｇがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１２のアラルキル、‐Ｏ‐アリール、‐Ｓ‐アリール、‐ＮＨ‐アリールであり；
ｆは０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒ^ａとＡｒ^ｂがそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂが

からなる群から選択され；
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｐがそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＯＨまたはハロから選択され；
Ｒ^ｊがＨ、炭素数１〜６のアルキル、ＯＨまたはＰ（Ｏ）（Ｏ‐炭素数１〜４のアルキル）_２であり；
Ｒ^ｍが炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり；
Ｒ^ｎが炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数６〜１２のアラルキル、‐ＣＨ_２Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数１〜６のアルキル）Ｏ‐、‐ＣＨ（炭素数２〜１２のアラルキル）Ｏ‐であり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚがそれぞれ０、１、２、または３であり；
ＸとＸ’が独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）、およびＮＨＣ（＝Ｏ）から選択され；
ＭがＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＲ^ｑＲ^ｒ、ＮＯ_２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲ^ｓＣ（Ｏ）ＣＲ^ｔ _３、ＮＲ^８ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、またはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２であり；前記Ｒ^ｑ、Ｒ^ｒ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｕおよびＲ^ｖがそれぞれ独立してＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲ^ｔがそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたはハロであり；あるいは２つのＭ基がＡｒ^ｂと一緒になって、

を形成してよく；ならびに式中、Ｒ^ｕとＲ^ｗが独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数６〜１２のアラルキルであり；ならびに
ｈは１、２、３、４または５である、
化合物、またはその製薬上許容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、それが必要な宿主に投与することを含む、精神神経障害の治療もしくは予防の方法。
前記化合物が式ＩＩであり、Ｇがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、ｆは０、１もしくは２であり；
Ｂが

であり；
式中、Ｒ^{ａ‐ｅ、ｇ、ｈ、ｋ、ｐ}がそれぞれＨであり、Ｒ^ｆがＨ、ＯＨもしくはハロから選択され；
Ｒ^ｍが炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数２〜４のアルケニルであり；
ｔ、ｗ、ｙおよびｚがそれぞれ０、１、２、もしくは３であり；
ＸとＸ’が独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、およびＮＨから選択され；
ＭがＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ_２、ＮＲ^ｑＲ^ｒ、ＮＯ_２、Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（炭素数１〜６のアルキル）、炭素数６〜１２のアラルキル、ＮＲ^ｓＣ（Ｏ）ＣＲ^ｔ _３、ＮＲ^８ＳＯ_２（炭素数１〜６のアルキル）、もしくはＮＲ^ｕＣ（Ｏ）ＮＲ^ｖ _２であり；前記Ｒ^ｑ、Ｒ^ｒ、Ｒ^ｓ、Ｒ^ｕおよびＲ^ｖがそれぞれ独立してＨもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびにＲ^ｔがそれぞれ独立してＨ、炭素数１〜６のアルキルもしくはハロであり；または２つのＭ基がＡｒ^ｂと一緒になって、

を形成してよい、請求項１に記載の方法。
前記化合物が式Ａの化合物であり：

式中、
Ｒ^１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、炭素数１〜６のアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＯ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｎ（炭素数１〜６のアルキル）_２、ＯＨ、Ｏ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＯＣＦ_３、Ｓ‐（炭素数１〜６のアルキル）、ＳＯ_２‐（炭素数１〜６のアルキル）であり；
Ｒ^２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ_３であり；
Ｒ^３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮであり；
Ｒ^４とＲ^４’がそれぞれ独立してＨもしくはメチルから選択され；
Ｒ^５とＲ^５’がそれぞれＨもしくはＯＨであり得、またはＲ^５とＲ^５’が一緒になって＝ＣＨ_２を形成することが可能であり；
Ｒ^６がＨもしくはＦであり；
ＸがＨもしくはＦであり；
ＹがＯＨ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、もしくはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^７が炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、もしくは炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ^８がＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、もしくは炭素数７〜１３のアラルキルであり；
または、

部分が、

からなる群から選択される複素環をＸとＹが一緒になって形成する、請求項１に記載の方法。
前記化合物が式Ｂの化合物であり：

式中、
Ｒ^１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、もしくは炭素数１〜６のアルキルであり；
ＺがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ_２もしくは単結合であり；
Ｒ^２がＨもしくはＯＨであり；
Ｒ^６がＨもしくはＦであり；
ＸがＨもしくはＦであり；
ＹがＯＨ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７もしくはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^７が炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、もしくは炭素数７〜１３のアラルキルであり；
Ｒ^８がＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数６〜１２のアリール、もしくは炭素数７〜１３のアラルキルであり；
または、

部分が、

からなる群から選択される複素環をＸとＹが一緒になって形成する、請求項１に記載の方法。
前記障害がうつ病である、請求項１に記載の方法。
前記宿主が大うつ病と診断されている、請求項４に記載の方法。
前記化合物がうつ病エピソード発症リスクのある宿主に投与される、請求項１に記載の方法。
前記化合物が製薬上許容可能な担体と併用投与される、請求項１に記載の方法。
前記化合物が第２の活性剤と併用または交互投与される、請求項１に記載の方法。