JP2001507721A - アリールピペリジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘導体並びにそれらを含む医薬 - Google Patents

アリールピペリジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘導体並びにそれらを含む医薬

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Abstract

(57)【要約】 一般式（I） ［式中、R1〜R4は各々独立してH、ハロゲン原子、OH、アルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示し、R5はH、置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示し、E1はO、Sまたは基-NR6（但しR6はH、置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す）を示し、E2はO、Sまたは基-NR7（但しR7はH、置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す）を示し、AはCH、C(OH)またはNを示し、XはH、ハロゲン原子、アルコキシ基または置換されていてもよいアルキル基を示し、Qは置換されていてもよいフェニル基、フェノキシ基、フェニルメチル基またはシクロアルキルオキシ基を示すが、但し、E1がOまたはSを示す場合には、E2はOまたはSを示さない］で表わされる、細胞障害性のCa2+過剰負荷並びに脂質過酸化生成の抑制作用を有し、虚血性疾患等に基づく症状の改善及び治療薬として有用な化合物またはその塩、水和物、水和物塩もしくは溶媒和物。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールピペリジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘導体並 びにそれらを含む医薬 技術分野 本発明は、虚血性細胞障害に基づく疾患、例えば脳梗塞、脳浮腫、脳出血、一 過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症などの 脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、PTCA（percutaneo us transluminal coronary angioplasty（経皮的冠状動脈形成術））／PTCR（pe rcutaneous transluminal coronary revascularization（経皮的冠状動脈血栓溶 解法））／CABG（coronary artery bypass grafting（冠状動脈バイパス手術） ）等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈などの心筋虚血再灌流 障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断、神経変 性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病、ALS(筋 萎縮性側索硬化症)、並びにその他の神経変性疾患または痙攣、癲癇、偏頭痛、 糖尿病、動脈硬化、炎症性疾患などに由来する症状の改善または治療に有効な新 規なアリールピペリジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘導 体並びにその薬学的に許容される塩、水和物、含水塩及び溶媒和物に関する。更 に本発明は前記化合物の製造方法にも関する。 背景技術 高度の虚血による細胞障害においては、ATPの枯渇、細胞内pHの低下、エネル ギー依存性の細胞内外のイオン恒常性の維持機構の破 綻により、細胞内への大量の細胞内２価Caイオン(Ca2+)蓄積が発生する。Ca2+の 過剰負荷（Ca2+オーバーロード）は、ミトコンドリアの機能障害をきたすと共に 種々の酵素反応を無秩序に活性化し、更なるCa2+の過剰負荷を引き起こす［F．B ．Meyer：Brain Res．Rev.，14，227（1989）；E．Boddekeら：Trends Pharmaco l．Sci.，10，397(1989)］。一方、生体内でのエネルギー産生、代謝過程に伴っ て発生する少量の活性酸素やフリーラジカル、例えばスーパーオキシドアニオン ラジカル（O2 -・）、過酸化水素(H2O2)、ヒドロキシラジカル（OH・）及びパー オキシナイトライト（ONOO-）は、SOD（superoxide dismutase）、カタラーゼ等 の酵素並びにα−トコフェロール等の生体内に摂取された天然の抗酸化剤によっ て有効に消去されているが、虚血性疾患、神経変性疾患、糖尿病、動脈硬化、炎 症性疾患等の病態においては、活性酸素／フリーラジカルが過剰に生成すること が知られている。活性酸素／フリーラジカルの過剰生成は、脂質過酸化反応ある いは種々のラジカル反応を通じて細胞膜への不可逆的障害を与え、また、その際 、細胞膜中のリン脂質の分解により副産したアラキドン酸が、過酸化過程（アラ キドン酸カスケード）を通じて、血管収縮並びに血小板凝集作用を有し血栓形成 の成因となるトロンボキサンＡ2へ変換され、細胞障害を増悪させる。虚血によ って生じる細胞疾患における、以上のCa2+の過剰負荷並びに活性酸素／フリーラ ジカルの過剰生成の二つの過程は、虚血による細胞障害においては、相互に増悪 因子として働き、悪循環として繰り返されることにより、最終的に細胞を死に到 達せしめると考えられる［J．M．McCallら：Ann．Rep．Med．Chem.，27，31（19 92）；C.-M．Anderssonら：Advances in Drug Research，28，65(1996)］。 従って、細胞障害性のCa2+過剰負荷抑制作用と共に活性酸素／フ リーラジカル消去作用あるいは脂質過酸化抑制作用を併せ持つ薬物は、種々の虚 血性疾患、例えば脳梗塞、脳浮腫、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部 外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳血管障害、あるいは異形狭心症 、不安定狭心症、心筋梗塞、PTCA/PTCR/CABG等による血行再建術に伴う心臓血管 系障害、重症不整脈などの心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害 、手術時の臓器の一時的血流遮断などの諸症状、種々の神経変性疾患、例えばア ルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及びALS並びに痙攣、癲癇 、偏頭痛、並びに糖尿病、動脈硬化、炎症性疾患等の有効な改善、治療薬となる と考えられる。 Ca2+過剰負荷抑制作用を持つアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導 体としては、例えば国際公開公報WO 96／22977およびWO 96／26924に記載の化合 物が知られている。しかしながら、脂質過酸化及びCa2+過剰負荷を抑制する作用 を併せ持つ化合物は知られていない。 発明の開示 従って、本発明は細胞障害性のCa2+過剰負荷並びに脂質過酸化生成の抑制作用 を有し、安全性が高く、静注剤などの製剤化に適した虚血性疾患に基づく症状、 神経変性疾患並びに痙攣、癲癇、偏頭痛、糖尿病、動脈硬化、炎症性疾患などに 由来する症状の改善、治療薬として有効な化合物を提供することを目的とする。 本発明者らは、細胞障害性Ca2+過剰負荷の抑制作用と虚血性細胞障害を誘因す ると考えられる脂質過酸化生成の抑制作用を指標として合成展開を行い、その結 果、一般式（I）： ［式中、R1〜R4は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基 、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置 換されていてもよいアラルキル基を示し、R5は水素原子、置換されていてもよい アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラ ルキル基を示し、E1は酸素原子、硫黄原子または基-NR6（但しR6は水素原子、置 換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換さ れていてもよいアラルキル基を示す）を示し、E2は酸素原子、硫黄原子または基 -NR7（但しR7は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていても よいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、AはC H、C(OH)または窒素原子を示し、Xは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基ま たは置換されていてもよいアルキル基を示し、Qは置換されていてもよいフェニ ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいフェニルメチ ル基または置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基を示すが、E1が酸素原 子または硫黄原子を示す場合、E2は酸素原子または硫黄原子を示さない］で表わ されるアリールピペリジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘 導体が、Ca2+過剰負荷の発現に関与することが報告されているnon-L型Ca2+チャ ンネル及びNa+チャンネル[P．J．Pauwelsら：Life Science，48，1881(1991)]の 阻害作用に加え 、強力な脂質過酸化抑制作用を有することを見い出した。更に、種々の薬理試験 に於ても有効であり、安全性が高く、製剤化に適していることを確認し、本発明 を完成するに到った。 発明を実施するための最良の形態 脳循環剤として用いられているフルナリジン［J．P．Pauwelsら：Life Scienc e，48，1881（1991）；G．E．Billman：Eur．J．Pharmacol.，212，231（1992） ]は、ドパミンD2受容体遮断作用に基づくパーキンソン氏病症状の発現が副作用 として使用上の大きな欠点となっているが、本発明の一般式（Ｉ）で表される化 合物は、フルナリジンの副作用の成因となるドパミンD2受容体に対して極めて低 親和性であることもわかった。 本発明において、虚血性疾患としては、脳虚血性疾患、例えば脳梗塞、脳出血 、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症な どの脳内の機能性及び器質性疾患、虚血性心疾患、例えば異形狭心症、不安定狭 心症、心筋梗塞、PTCA/PTCR/CABG等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重 症不整脈などの心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の 臓器の一時的血流遮断が挙げられ、神経変性疾患としては、例えばアルツハイマ ー病、パーキンソン病、及びハンチントン病、ALSがあげられる。 本発明の一般式（I）で表される化合物は、一般式（Ia）、（Ib）及び（Ic） の化合物を包含する。 一般式（Ia）：（式中、R1〜R5、E1、E2、X及びQは前記定義の通りである） において、R1〜R4で示される、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子が挙げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素 数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、置換されていてもよいア ルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等 のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキ ル基が挙げられる。R1〜R4で示される置換されていてもよいアリール基のアリー ル基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよ い炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基、ナフチル基 、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基等が挙げられ、置換 されていてもよいアリール基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5 の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル 基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいア ルキル基が挙げられる。 R1〜R4で示される置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基としては 、その環上に窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよい 炭素数５〜１２のアラルキル基が挙げら れ、好ましくはベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエ チル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例 としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキ シ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基 、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭 素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基等が挙げられる。 R5で示される置換されていてもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基 、プロピル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。R5で示される置換さ れていてもよいアリール基のアリール基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を １つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、 好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基 、インドリル基等が挙げられ、置換されていてもよいアリール基の好ましい置換 基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メト キシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル 基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。R5で示される置換さ れていてもよいアラルキル基のアラルキル基としては、その環上に窒素、酸素等 のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数５〜１２のアラルキ ル基が挙げられ、好ましくはベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基 、ピリジルエチル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好まし い置換基の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水 酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜 5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチ ル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよい アルキル基が挙げられる。 E1の基-NR6及びE2の基-NR7において、R6またはR7で示される、置換されていて もよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメ チル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよ いアルキル基が挙げられる。R6またはR7で示される置換されていてもよいアリー ル基のアリール基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含 んでいてもよい炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基 、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基等が挙 げられ、置換されていてもよいアリール基の好ましい置換基としては、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等 の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフ ルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐して いてもよいアルキル基が挙げられる。R6またはR7で示される置換されていてもよ いアラルキル基のアラルキル基としては、その環上に窒素、酸素等のヘテロ原子 を１つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数５〜１２のアラルキル基が挙げら れ、好ましくはベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエ チル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例 としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキ シ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基 、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭 素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。 Xで示される、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙 げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐 していてもよいアルコキシ基が挙げられ、置換されていてもよいアルキル基とし ては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原 子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げら れる。 Qで示される、シクロアルキルオキシ基としては、シクロブチルオキシ基、シ クロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等の 炭素数４〜８のシクロアルキルオキシ基が挙げられる。 Qで示される、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい フェノキシ基、置換されていてもよいフェニルメチル基または置換されていても よいシクロアルキルオキシ基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5 の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル 基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいア ルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐 していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子が挙げられる。 一般式（Ib）： （式中、R1〜R5、E1、E2、X及びQは前記定義の通りである） において、R1〜R4で示される、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子が挙げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ碁等の炭素 数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、置換されていてもよいア ルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等 のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキ ル基が挙げられる。R1〜R4で示される置換されていてもよいアリール基のアリー ル基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよ い炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基、ナフチル基 、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基等が挙げられ、置換 されていてもよいアリール基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5 の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル 基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいア ルキル基が挙げられる。 R1〜R4で示される置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基としては 、その環上に窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよい 炭素数５〜１２のアラルキル基が挙げら れ、好ましくはベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエ チル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例 としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキ シ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基 、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭 素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基等が挙げられる。 R5で示される置換されていてもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基 、プロピル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。R5で示される置換さ れていてもよいアリール基のアリール基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を １つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、 好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基 、インドリル基等が挙げられ、置換されていてもよいアリール基の好ましい置換 基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メト キシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル 基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。R5で示される置換さ れていてもよいアラルキル基のアラルキル基としては、その環上に窒素、酸素等 のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数５〜１２のアラルキ ル基が挙げられ、好ましくはベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基 、ピリジルエチル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好まし い置換基の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水 酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜 5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチ ル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよい アルキル基が挙げられる。 E1の基-NR6及びE2の基-NR7において、R6またはR7で示される、置換されていて もよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメ チル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよ いアルキル基が挙げられる。R6またはR7で示される置換されていてもよいアリー ル基のアリール基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含 んでいてもよい炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基 、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基等が挙 げられ、置換されていてもよいアリール基の好ましい置換基としては、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等 の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフ ルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐して いてもよいアルキル基が挙げられる。R6またはR7で示される置換されていてもよ いアラルキル基のアラルキル基としては、その環上に窒素、酸素等のヘテロ原子 を１つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数５〜１２のアラルキル基が挙げら れ、好ましくはベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエ チル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例 としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキ シ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基 、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭 素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。 Xで示される、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙 げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐 していてもよいアルコキシ基が挙げられ、置換されていてもよいアルキル基とし ては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原 子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げら れる。 Qで示される、シクロアルキルオキシ基としては、シクロブチルオキシ基、シ クロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等の 炭素数４〜８のシクロアルキルオキシ基が挙げられる。 Qで示される、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい フェノキシ基、置換されていてもよいフェニルメチル基または置換されていても よいシクロアルキルオキシ基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5 の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル 基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいア ルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐 していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子が挙げられる。 一般式（Ic）： （式中、R1〜R5、E1、E2、X及びQは前記定義の通りである） において、R1〜R4で示される、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子が挙げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素 数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、置換されていてもよいア ルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等 のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキ ル基が挙げられる。R1〜R4で示される置換されていてもよいアリール基のアリー ル基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよ い炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基、ナフチル基 、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基等が挙げられ、置換 されていてもよいアリール基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5 の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル 基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいア ルキル基が挙げられる。 R1〜R4で示される置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基としては 、その環上に窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよい 炭素数５〜１２のアラルキル基が挙げられ、好ましくはベンジル基、フェニルエ チル基、ピリジルメチル基 、ピリジルエチル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好まし い置換基の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水 酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ 基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されて いてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基等が挙げられる。 R5で示される置換されていてもよいアルキル基としては、メチル基、エチル基 、プロピル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。R5で示される置換さ れていてもよいアリール基のアリール基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を １つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、 好ましくはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基 、インドリル基等が挙げられ、置換されていてもよいアリール基の好ましい置換 基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メト キシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル 基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。R5で示される置換さ れていてもよいアラルキル基のアラルキル基としては、その環上に窒素、酸素等 のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数５〜１２のアラルキ ル基が挙げられ、好ましくはベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基 、ピリジルエチル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好まし い置換基の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水 酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ 基、メチル基、エチル基、トリ フルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐し ていてもよいアルキル基が挙げられる。 E1の基-NR6及びE2の基-NR7において、R6またはR7で示される、置換されていて もよいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメ チル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよ いアルキル基が挙げられる。R6またはR7で示される置換されていてもよいアリー ル基のアリール基としては、窒素、酸素等のヘテロ原子を１つまたはそれ以上含 んでいてもよい炭素数４〜１４のアリール基が挙げられ、好ましくはフェニル基 、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基等が挙 げられ、置換されていてもよいアリール基の好ましい置換基としては、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等 の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフ ルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐して いてもよいアルキル基が挙げられる。R6またはR7で示される置換されていてもよ いアラルキル基のアラルキル基としては、その環上に窒素、酸素等のヘテロ原子 を１つまたはそれ以上含んでいてもよい炭素数５〜１２のアラルキル基が挙げら れ、好ましくはベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエ チル基等が挙げられ、置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例 としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキ シ基、エトキシ基等の炭素数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基 、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭 素数1〜5の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。 Xで示される、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子が挙げられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素 数1〜5の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、置換されていてもよいア ルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基等 のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいアルキ ル基が挙げられる。 Qで示される、シクロアルキルオキシ基としては、シクロブチルオキシ基、シ クロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等の 炭素数４〜８のシクロアルキルオキシ基が挙げられる。 Qで示される、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい フェノキシ基、置換されていてもよいフェニルメチル基または置換されていても よいシクロアルキルオキシ基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜5 の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル 基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐していてもよいア ルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の分岐 していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子が挙げられる。 一般式（I）で表される化合物のうち、特に好ましい例を列挙すれば以下の通 りである。 （上記式中、R1〜R7及びXは前記定義の通りである） 本発明の一般式（I）で表される化合物には異性体が存在するものが含まれる が、本発明においてはこれら全ての個々の異性体及びそれらの混合物を含む。即 ち、一般式（I）において、ベンゼン環上の置換基の置換様式の違いによる構造 異性体が存在し、また、プロパノール部分の水酸基が結合した炭素原子について ２種類の光学異性体が存在する。本発明化合物はこれら全ての組み合わせによる 個々の異性体及びそれらの混合物を含む。 本発明に関わる一般式（I）で表される化合物は、例えば以下の様にして合成 することができる。以下、それらの方法を順次説明する。 一般式（I）中、AがC(OH)を示す化合物（Ia）については、次の様にして得る ことができる。即ち、公知の出発原料（II）から化合物（III）を得（工程１） 、化合物（IV）へ変換することができる（工程２）。化合物（V）と化合物（VIa ）又は（VIb）との反応により化合物（VIIa）、（VIIb）または（VIIc）を得（ 工程３）、化合物（IV）と反応させることにより化合物（Ia）が得られる（工程 ４）。一般式（I）中、AがCHを示す化合物（Ib）は、化合物（III）より化合物 （X）を得（工程５）、化合物（VIIa）または（VIIb）と反応させることにより 得られる（工程６）。 一般式（I）中、Aが窒素原子を示す化合物（Ic）は、化合物（XI）又は（XIII ）を化合物（XII）又は（XII'）に変換させ、（工程７，８）、続いて化合物（V IIa）または（VIIb）と反応させることにより得られる（工程９）。 工程１： 公知の出発原料である（II）から化合物（III）が下記方法により合成できる 。 （式中、X及びQは前記定義の通りであり、Dはベンジル基、p-メトキシベンジル 基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、p- ニトロベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、エトキシカ ルボニル基またはアセチ ル基を表す） 即ち、臭化アリール誘導体（II）を常法により対応するアリールグリニャール 試薬またはアリールリチウム試薬に変換後、テトラヒドロフラン、ジエチルエー テル、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン等の反応に関与しない溶 媒中、−100℃〜50℃、好ましくは−78℃〜室温の温度で1〜1.5当量の公知の出 発原料N-ベンジル-4-ピペリドン、N-(p-メトキシベンジル)-4-ピペリドン、N-ベ ンジルオキシカルボニル-4-ピペリドン、N-(p-メトキシベンジルオキシカルボニ ル)-4-ピペリドン、N-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)-4-ピペリドン、N-t ert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン、N-エトキシカルボニル-4-ピペリドン、 N-アセチル-4-ピペリドンと1〜6時間反応させることにより、一般式（III）で表 される化合物が得られる。 本反応に用いる出発物質（II）は、公知化合物か、あるいは公知の方法［L．M artinら：J．Med．Chem.，22，1347(1979)：J.-P．Genetら：Tetrahedron Lett. ，37，3857(1996)；G．Faye Crrら：J．Med．Chem.，40，1179(1997)］で合成で きるものである。例えば4-ブロモジフェニルエーテル、4-ブロモフェニルエーテ ル、4-ブロモ-4'-フルオロジフェニルエーテル、4-ブロモ-3'-フルオロジフェニ ルエーテル、4-ブロモ-2'-フルオロジフェニルエーテル、4-ブロモジフェニルメ タン、4-ブロモ-4'-フルオロジフェニルメタン、4-ブロモ-4'-クロロジフェニル メタン、4-ブロモ-4'-メトキシジフェニルメタン、4-ブロモ-4'-トリフルオロメ チルジフェニルメタン、4-ブロモビフェニル、4-ブロモ-2-フルオロビフェニル 、4-ブロモ-4'-フルオロビフェニル、4-ブロモ-4'-メトキシビフェニル、4-ブロ モ-4'-メチルビフェニル、4-ブロモ-4'-トリフルオロメチルビフェニル、4,4'- ジブロモビフェニル、4-ブロモフェニルシクロ ペンチルエーテル、4-ブロモフェニルシクロヘキシルエーテル等を用いることが できる。 また、グリニャール試薬及び有機リチウム試薬を調製する条件としては、「コ ンペンディウム フォア オーガニックシンセシス（Compendium for Organic S ynthesis）」（Wiley-Interscience：ADivision of John Wiley & Sons社）など に記載の多様な方法を利用することができる。 上記の反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必 要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ ーなどにより精製してから利用してもよい。 工程２： 工程１で得られた化合物（III）から化合物（IV）が合成できる。（式中、X及びQは前記定義の通りであり、D'はベンジル基、p-メトキシベンジル 基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基また はp-ニトロベンジルオキシカルボニル基を表す） 工程１で得られた化合物（III）を、酢酸エチル、メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール等の反応に関与しない溶媒中、触媒量のパラジウム炭素 、水酸化パラジウム、白金等の存在下、常圧〜6気圧で水素添加することにより 、一般式（IV）で表される化合物へ変換することができる。また、本反応におい ては、必要に 応じて酢酸、塩酸等の酸を添加してもよい。 工程３： 化合物（V）に化合物（VIa）または（VIb）を反応させることにより、化合物 （VIIa）、（VIIb）または（VIIc）を合成することができる。 （式中、R1〜R4、E1及びE2は前記定義の通りであり、R8は置換されていてもよい アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキ ル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メ トキシベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、te rt-ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基またはホルミル 基を表し、Lはアミノ基と容易に交換しうる基を表す） 即ち、化合物（V）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、 メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブチルアルコール、 エチレングリコール等の反 応に関与しない溶媒中、必要に応じて、トルエチルアミン、ジイソプロピルエチ ルアミン、ピリジン等の有機塩基またはナトリウム、水素化ナトリウム、カリウ ム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム エトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩 基の存在下、−20℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃の温度で1.0〜1.5当量の化 合物（VIa）または（VIb）と撹拌することにより、化合物（VIIa）、（VIIb）ま たは（VIIc）が得られる。また、本反応に於ては、必要に応じて、有機塩基及び 無機塩基を複数組み合わせて用いてもよく、また、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ 化テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。Lは、アミノ基と容易に交換 しうる脱離基であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタ ンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはp-トルエンス ルホニルオキシ基、3-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基のようなアリールスル ホニルオキシ基等が例示される。 本反応に用いられる化合物（V）並びに（VIa）または（VIb）としては、市販 または公知の、あるいは公知の方法で合成し得る化合物を用いることができる。 化合物（V）としては、例えば、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-フェノー ル、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-フェノール、4-(p-メトキシベンジル オキシカルボニルアミノ)-フェノール、4-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル アミノ)-フェノール、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,3,5-トリメチルフ ェノール、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,5-トリメチルフェノール 、4-(p-メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,5-トリメチルフェノー ル、4-(p-ニトロベ ンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,5-トリメチルフェノール、4-(tert-ブトキ シカルボニルアミノ)-2-クロロ-3,5,6-トリメチルフェノール、4-(ベンジルオキ シカルボニルアミノ)-2-クロロ-3,5,6-トリメチルフェノール、4-(p-メトキシベ ンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロ-3,5,6-トリメチルフェノール、4-(p- ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-クロロ-3,5,6-トリメチルフェノー ル、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,3,6-トリメチルフェノール、4-(ベ ンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,6-トリメチルフェノール、4-(p-メトキシ ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,6-トリメチルフェノール、4-(p-ニトロ ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,6-トリメチルフェノール、4-(tert-ブト キシカルボニルアミノ)-2,3-ジメチルフェノール、4-(ベンジルオキシカルボニ ルアミノ)-2,3-ジメチルフェノール、4-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル アミノ)-2,3-ジメチルフェノール、4-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミ ノ)-2,3-ジメチルフェノール、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,5-ジメチ ルフェノール、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,5-ジメチルフェノール 、4-(p-メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,5-ジメチルフェノール、4 -(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,5-ジメチルフェノール、2-(ter t-ブトキシカルボニルアミノ)-4,6-ジメチルフェノール、2-(ベンジルオキシカ ルボニルアミノ)-4,6-ジメチルフェノール、2-(p-メトキシベンジルオキシカル ボニルアミノ)-4,6-ジメチルフェノール、2-(p-ニトロベンジルオキシカルボニ ルアミノ)-4,6-ジメチルフェノール、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メ トキシフェノール、5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メトキシフェノー ル、5-(p-メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メトキシフェノール、5 -(p-ニトロベンジルオキシ カルボニルアミノ)-2-メトキシフェノール、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ )-4-クロロ-2-メトキシフェノール、5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-ク ロロ-2-メトキシフェノール、5-(p-メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ)- 4-クロロ-2-メトキシフェノール、5-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ )-4-クロロ-2-メトキシフェノール、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,6- ジクロロフェノール、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,6-ジクロロフェ ノール、4-(p-メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,6-ジクロロフェノ ール、4-(p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,6-ジクロロフェノール 、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,3,4,6-テトラメチルアニリン、4-(ベ ンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,4,6-テトラメチルアニリン、4-(p-メトキ シベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,4,6-テトラメチルアニリン、4-(p-ニ トロベンジルオキシカルボニルアミノ)-2,3,4,6-テトラメチルアニリン、4-メト キシ-2-メチルアニリン等が例示され、化合物（VIa）としては、例えば、エピブ ロモヒドリン、エピクロロヒドリン、(R)-エピクロロヒドリン、(S)-エピクロロ ヒドリン、グリシジルトシレート、(R)-グリシジルトシレート、(S)-グリシジル トシレート、(R)-グリシジル 3-ニトロベンゼンスルホネート、(S)-グリシジル 3-ニトロベンゼンスルホネート、(R)-グリシジル 4-ニトロベンゾエート、(S )-グリシジル 4-ニトロベンゾエート、グリシジルトリメチルアンモニウムクロ リド等が例示され、化合物（VIb）としては、3-ブロモ-1,2−プロパンジオール 、3-クロロ-1,2-プロパンジオール、(R)-3-クロロ-1,2-プロパンジオール、(S)- 3-クロロ-1,2-プロパンジオール等が例示される。 工程４： 工程２で得られた化合物（IV）と工程３で得られた化合物（VIIa ）または（VIIb）または（VIIc）を反応させることにより、一般式（I）中、Aが C(OH)である化合物（Ia）を合成することができる。（式中、R1〜R5、R8、E1、E2、X、Q及びLは前記定義の通りである） 工程３で得られた化合物（VIIa）または（VIIb）をベンゼン、トルエン、テト ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、メ タノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブチルアルコール、エ チレングリコール等の反応に関与しない溶媒中、室温〜200℃、好ましくは50℃ 〜150℃の温度で0.9〜1.5当量の工程２で得られた化合物（IV）と1〜24時間反応 させることにより、化合物（VIII）が得られる。 また、工程３で得られた化合物（VIIc）を公知の方法[K.B．Sharplessら：Tet rahedron，48，10515（1992）；S．Takanoら：Synthesis，503(1985);A.K．Ghos hら：J．Chem．Soc.，Chem．Commun.，273(1992);M.K．Ellisら：Organic Synth esis，Collective Volume 7，356(1990);S.Takanoら：Heterocycles，16，381(1 981);A.K.M．Anisuzzamanら：J．Chem．Soc.，C，1021(1967)]で化合物（VIIa） または（VIIb）へと導き、続いて化合物（IV）と同様に反応させることにより、 化合物（VIII）が得られる。 また、本反応に於ては、必要に応じて、トルエチルアミン、ジイソプロピルエ チルアミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩 基、またはヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、炭酸リチウム 、塩化リチウム、臭化亜鉛、臭化マグネシウム等の金属塩を単独あるいは複数を 組み合わせて添加してもよい。 また、R8がベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基 、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基またはp-ニトロベンジルオキシカルボ ニル基を表す化合物（VIII）を水素添加するか、あるいはR8がtert-ブトキシカ ルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 アセチル基またはホルミル基を表す化合物（VIII）を、塩酸、硫酸、硝酸、臭酸 、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などで の酸処理にて脱保護することにより、一般式（I）中、AがC(OH)である化合物（I a）を合成することができる。 上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いること もできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムク ロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい。 また、各反応で得られた化合物を単離することなく工程３と工程４を連続して 同一反応用器の中で行うこともできる。 工程５： 工程１で得られた化合物（III）で表される化合物から化合物（X）が合成でき る。（式中、X、Q及びDは前記定義の通りであり、D''は水素原子、ベンジル基、p-メ トキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカ ルボニル基またはp-ニトロベンジルオキシカルボニル基を表す） 工程１で得られた化合物（III）を、無溶媒条件下またはテトラヒドロフラン 、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエ ン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、水、メタノール、エタノール等 の反応に関与しない溶媒中、−20℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で1〜2 0当量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス ルホン酸等の有機酸または塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸と1〜12時間処理するこ とにより、あるいは化合物（III）をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロ ロホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じてトリエチルア ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、−20℃〜150 ℃、好ましくは0℃〜100℃の温度で1〜5当量の塩化チオニル、塩化メタンスルホ ニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水 物、塩化p-トルエンスルホニル、オキシ塩化リン等の酸塩化物誘導体と1〜6時間 処理することにより、あるいは、上記と同様の塩基処理と酸処理による操作を連 続して行うことにより、化合物（IX）が得られる。次いで、化合物（IX）を、工 程２と同様の方法にて処理することにより、一般式（X）で表される化合物が得 られる。 上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフ ィーなどにより精製してから利用してもよい。 工程６： 工程３で得られた化合物（VIIa）、（VIIb）または（VIIc）と工程５で得られ た化合物（X）より、工程４と同様の方法で、一般式（I）中、AがCHである化合 物（Ib）を合成することができる。 （式中、R1〜R5、E1、E2、X及びQは前記定義の通りである） 工程７： 化合物（XI）から、化合物（XII）を合成することができる。 （式中、X及びQは前記定義の通りである） 即ち、一般式（XI）で表されるアニリン誘導体を、無溶媒条件下またはn-ブタ ノール、tert-ブチルアルコール、エチレングリコール、ジグリム、ジメチルホ ルムアミド又はジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒中、50〜300℃ 、好ましくは150〜250℃の温度で1〜1.5当量の公知のビス-2-クロロエチルアミ ン塩酸塩と1〜12時間反応させることにより、一般式（XII）で表される化合物が 得られる。 本反応に用いる出発物質（XI）は、市販または公知の化合物［K．Suzukiら：J ．Org．Chem.，26，2239(1961)］か、あるいは例えば特公平6-25191号記載の公 知の方法により合成することができる。例えば、4-フェノキシアニリン、4-(4- フルオロフェノキシ)アニリン、4-ベンジルアニリン、4-(4-フルオロフェニル) メチルアニリン、4-(4-メトキシフェニル)メチルアニリン、4-(4-クロロフェニ ル)メチルアニリン、4-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチルアニリン、4-ベ ンジル-3-メトキシアニリン、4-(4-フルオロフェニル)メチル-3-メトキシアニリ ン、3-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)メチルアニリン、3-フルオロ-4-(4-メ トキシフェニル)メチルアニリン、3-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)メチルア ニリン、4-アミノビフェニル等が挙げられる。 また、本反応においては、必要に応じて炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を添加してもよい。 上記の反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必 要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ ーなどにより精製してから利用してもよい。 工程８： 化合物（XIII）と化合物（XIV）から、一般式（XII）で表される化合物中、Q が置換されていてもよいフェニルメチル基を示す化合物（XII'）を合成すること ができる。 （式中、L及びXは前記定義の通りであり、Q'は置換されていてもよいフェニル基 を示し、Wは水素原子、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカ ルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシ カルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセ チル基を表す） 即ち、ベンゾフェノン誘導体（XIII）を、無溶媒条件下またはメ タノール、エタノール、n-ブタノール、tert-ブチルアルコール、アセトニトリ ル、ニトロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルアセタミド、ジ メチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン等の反応に関与しない溶媒中、50 〜300℃の温度で1〜20当量のピペラジン誘導体（XIV）と１時間〜20日間反応さ せることにより化合物（XV）が得られる。本反応においては、必要に応じて、ト ルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基またはナ トリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウ ムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セ シウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、あるいはそれら の複数を組み合わせて添加してもよい。 次に化合物（XV）を工程２と同様の操作にて処理するか、あるいはエーテル、 テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、塩化メチレン、クロ ロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、 トリフルオロメタンスルホン酸、液体アンモニア、メタノール、エタノール、2- プロパノール等の反応に関与しない溶媒中、1〜20当量のナトリウム、トリエチ ルシラン又はボランで処理することにより化合物（XII'）が得られる。必要に応 じて、本反応においては、触媒量の酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸 、三フッ化ほう素を添加することができる。また、一般式（XV）中、Wがエトキ シカルボニル基またはアセチル基を表す化合物は、上記の操作に続いて酢酸、酢 酸／塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸性水溶液中、50〜200℃の温度で１時間〜３ 日間、攪拌することにより化合物（XII'）へ変換することができる。 本反応に用いる化合物（XIII）としては、2,4-ジフルオロベンゾ フェノン、2,4'-ジフルオロベンゾフェノン、3,4-ジフルオロベンゾフェノン、4 ,4'-ジフルオロベンゾフェノン、4-ブロモ-4'-フルオロベンゾフェノン、4-クロ ロ-4'-フルオロベンゾフェノン、4-フルオロ-4'-メトキシベンゾフェノン、4-ブ ロモ-4'-メトキシベンゾフェノン、4-フルオロ-4'-メチルベンゾフェノン、4-ブ ロモ-4'-メチルベンゾフェノン等が挙げられ、化合物（XIV）としては、ピペラ ジン、1-ベンジルピペラジン、1-(p-メトキシベンジル)ピペラジン、1-ベンジル オキシカルボニルピペラジン、1-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)ピペラ ジン、1-(p-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピペラジン、1-(tert-ブトキシカ ルボニル)ピペラジン、1-エトキシカルボニルピペラジン、1-アセチルピペラジ ン等が挙げられる。 上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、 必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフ ィーなどにより精製してから利用してもよい。 工程９： 工程３で得られた化合物（VIIa）、（VIIb）または（VIIc）と工程７で得られ た化合物（XII）あるいは工程８で得られた化合物（XII'）より、工程４と同様 の方法で、一般式（I）中、Aが窒素原子である化合物（Ic）を合成することがで きる。 （式中、R1〜R5、E1、E2、X及びQは前記定義の通りである） 本発明の一般式（I）で表される化合物に含まれる個々の異性体は、通常の方 法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高 速液体クロマトグラフィー、或いは光学活性試薬を用いた同様の方法により分割 することが可能である。 本発明の一般式（I）で表される化合物は、適当な有機溶媒、例えばメタノー ル、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブチルアルコール、エーテル 、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等に 溶かし、無機酸または有機酸と処理することにより相当する塩を得ることができ る。ここで用いられる無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、 過ヨウ素酸等が、また有機酸としてはギ酸、酢酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、 プロピオン酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、 リンゴ酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸などがあげられる。 この際、化合物（I）中の塩基性窒素原子の数に応じて、無機酸または有機酸 の使用量を１〜３当量の間で増減することにより、１〜３分子の酸より成る塩を 選択的に製造することも可能である。 得られた塩の粗結晶は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー ル、tert-ブチルアルコール、エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド ロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ヘキサン、シクロヘ キサン、石油エーテル、アセトニトリル、酢酸、酢酸エチル等の溶媒あるいはそ れらの複数を混合した溶媒から再結晶を行うことにより、精製することができる 。この際、塩に対応する無機酸または有機酸を少量添加してもよい 。 本発明の一般式（I）で表される化合物は、低毒性でありそれ自体単独で使用 してもよいが、所望により他の通常の薬学的に許容される公知慣用の担体と共に 、虚血性疾患及び神経変性疾患に基づく症状、痙攣、癲癇及び偏頭痛由来の症状 並びに糖尿病、動脈硬化、炎症性疾患に起因する症状の改善、治療を目的とする 製剤に調製することができる。例えば、有効成分を単独、又は慣用の賦形剤と共 にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的又は非経口的に投与 することができる。例えば、カプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉又はその 誘導体、セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製 する。また、錠剤は、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム 、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒と した後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用 いて調製する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に 滅菌蒸留水又は滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする 。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。 本発明の医薬の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、重症度 、年齢、合併症の有無等によって異なり、また投与経路、剤形、投与回数等によ っても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常、0.1〜1000mg／日 ／人、好ましくは1〜500mg／日／人、非経口投与の場合は、経口投与の場合の1 ／100〜1／2量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等によ り適宜増減することが可能である。 実施例 以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発 明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。参考例１：N-tert−ブトキシカルボニル-4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル ]-4-ピペリジノール（１）（注：表１の化合物番号1（以下同じ））の合成 N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン4.08gの10mlテトラヒドロフラン溶 液に、氷冷下、4-ブロモ-4'-フルオロジフェニルエーテルより調製した（4-フル オロフェノキシ）フェニルマグネシウムブロミド（0.6mol/lテトラヒドロフラン 溶液）30mlを滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液30 mlを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過 後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン： 酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより標題化合物（１）を2.45g(収率42 %)得た。参考例２：N-ベンジル-4-(3-フルオロ-4-フェニル)フェニル-4-ピペリジノール （２）の合成 N-ベンジル-4-ピペリドンと4-ブロモ-2-フルオロビフェニルより、参考例１と 同様にして製造した。参考例３：N-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-シクロペンチルオキシ)フェニル-4 -ピペリジノール（３）の合成 4-ブロモフェノキシシクロペンタンより、参考例１と同様にして製造した。参考例４：4-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン（４）の合成 氷冷下、参考例１で合成した化合物（１）2.4gの15ml塩化メチレン溶液にトリ フルオロ酢酸5mlを滴下した。室温で一晩攪拌後、10 %水酸化ナトリウム水溶液にてpH=9〜10に調整し、エーテルにて抽出した。抽出 液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ ー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製することにより標題化合物 （４）を1.62g（収率97%）得た。参考例５：4-(4-シクロペンチルオキシ)フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン（５）の合成 参考例３で合成した化合物（３）より、参考例４と同様にして製造した。参考例６：4-(4-シクロペンチルオキシ)フェニルピペリジン（７）の合成 参考例５で合成した化合物（５）より、後記実施例１と同様にして製造した。参考例７：4-(4-フェノキシフェニル)ピペリジンの合成 工程Ａ N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン3.5gの100mlテトラヒドロフラン溶 液に、氷冷下、4-ブロモジフェニルエーテルより調製した4-フェノキシフェニル マグネシウムブロミド（0.6mol／lテトラヒドロフラン溶液）35mlを滴下し、１ 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液30mlを添加し、エーテルに て抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を 得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に て精製することによりN-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フェノキシフェニル)-4 -ピペリジノールを2.92g（収率45％）得た。工程Ｂ 氷冷下、工程Aで合成したN-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-フ ェノキシフェニル)-4-ピペリジノール772mgの3ml塩化メチレン溶液にトリフルオ ロ酢酸3mlを滴下した。室温で２時間撹拌後、10％水酸化ナトリウム水溶液にてp H＝9〜10に調整し、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮し て粗結晶を得、エーテル／塩化メチレンから再結晶することにより、4-（4-フェ ノキシフェニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを250mg（収率47％）得た。工程Ｃ 工程Ｂで合成した4-（4-フェノキシフェニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン3.51gの100mlメタノール溶液にパラジウム炭素200mg及び酢酸1mlを加え、常圧 、室温で水素添加した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得 られた残渣を塩化メチレンに溶かし、10％水酸化ナトリウム水溶液にてpH=9〜10 に調整後、振盪した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20：１）にて精製す ることにより標題化合物4-(4-フェノキシフェニル)ピペリジンを2.32g（収率66 ％）得た。参考例８：4-[4-(4-フルオロフェニル)メチルフェニル]ピペリジンの合成 4-ブロモ-4'-フルオロジフェニルメタン2.5gの25mlエーテル溶液に、−78℃で n-ブチルリチウム（1.6mol／lヘキサン溶液）6.5mlを徐々に滴下した。−20℃ま で昇温して１時間撹拌後、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン1.8gの8ml テトラヒドロフラン溶液を滴下した。0℃で１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウ ム水溶液15mlを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、 乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製するこ とによりN-tert-ブトキシカルボニル-4-［4-（4-フルオロフェニル）メチルフェ ニル］-4-ピペリジノールを2.69g（収率77％）得た。 得られたN-tert-ブトキシカルボニル-4-［4-（4-フルオロフェニル）メチルフ ェニル］-4-ピペリジノールより、参考例７の工程Ｂと同様にして、4-［4−（4- フルオロフェニル）メチルフェニル］-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを製造し た。 得られた4-［4-（4-フルオロフェニル）メチルフェニル］-1,2,3,6-テトラヒ ドロピリジンより、参考例７の工程Ｃと同様にして標題化合物4-［4-（4-フルオ ロフェニル）メチルフェニル］ピペリジンを製造した。参考例９：1-[4-(4-フルオロフェニル)メチルフェニル]ピペラジンの合成 4,4'-ジフルオロベンゾフェノン426mgとピペラジン841mgの10mlアセトニトリ ル溶液にトリエチルアミン395mgを加え、100℃で12時間攪拌した。室温まで冷却 後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムにて抽出した。抽出 液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、５mlトリフルオロ酢酸、520mgトリ エチルシラン及び濃硫酸60mgを加えて室温で１時間攪拌した。反応液を10％水酸 化ナトリウム水溶液でpH=9〜11に調整後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾 燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール：水（２％酢酸）＝65：35：５）にて精製することにより標題 化合物1-[4-(4-フルオロフェニル)メチルフェニル]ピペラジンを305mg（収率58 ％）得た。実施例１：4-[(4-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン（６）の合成 参考例４で合成した化合物（４）1.25gの100mlメタノール溶液にパラジウム炭 素200mg及び酢酸1mlを加え、常圧、室温で水素添加した。反応終了後、不溶物を 濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製することにより標題化合 物（６）を1.17g(収率93%)得た。実施例２：4-(3-フルオロ-4-フェニル)フェニル-4-ピペリジノール（８）の合成 参考例２で合成した化合物（２）1.39gの50mlメタノール溶液に水酸化パラジ ウム280mgを加え、室温、５気圧で水素添加した。反応終了後、不溶物を濾去し 、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製することにより標題化合物（８ ）を710mg（収率68%）得た。実施例３：(2S)-1-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェノキシ]-2,3-エポ キシプロパン（９）の合成 水素化ナトリウム60mgの8mlジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、4-(tert -ブトキシカルボニルアミノ)フェノール300mgを加え、室温で１時間攪拌した。 氷冷下、(S)-グリシジル 3-ニトロベンゼンスルホナート372mgを徐々に加え、 室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液5mlを添加し、エー テルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して 残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３： １）にて精製することにより標題化合物（９）を315mg(収率83%)得た。実施例４：(2S)-1-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,5-トリメチル)フェ ノキシ]-2,3-エポキシプロパン（１０）の合成 （4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,5-トリメチル）フェノールより、実 施例３と同様にして製造した。実施例５：(2S)-1-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,5-ジメチル)フェノキ シ]-2,3-エポキシプロパン（１１）の合成 （4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,5-ジメチル）フェノールより、実施例 ３と同様にして製造した。実施例６：(2S)-1-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3-ジメチル)フェノキ シ]-2,3-エポキシプロパン（１２）の合成 （4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3-ジメチル）フェノールより、実施例 ３と同様にして製造した。実施例７：(2S)-1-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,6-トリメチル)フェ ノキシ]-2,3-エポキシプロパン（１３）の合成 （4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,6-トリメチル）フェノールより、実 施例３と同様にして製造した。実施例８：(2S)-1-[(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシ)フェノキシ ]-2,3-エポキシプロパン（１４）の合成 （5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2−メトキシ）フェノールより、実施例 ３と同様にして製造した。実施例９：(2S)-1-[(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,6-ジメチル)フェノキ シ]-2,3-エポキシプロパン（１５）の合成 （2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,6-ジメチル）フェノールより、実施例 ３と同様にして製造した。実施例１０：(2S)-1-[(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロ-2-メトキシ )フェノキシ]-2,3-エポキシプロパン（１６）の合成 （5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロ-2-メトキシ）フェノールより 、実施例３と同様にして製造した。実施例１１：(2S)-1-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,6-ジクロロ)フェノ キシ]-2,3-エポキシプロパン（１７）の合成 （4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,6-ジクロロ）フェノールより、実施例 ３と同様にして製造した。実施例１２：(2S)-1-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-3,5,6-トリ メチル)フェノキシ]-2,3-エポキシプロパン（１８）の合成 （4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-3,5,6-トリメチル）フェノー ルより、実施例３と同様にして製造した。実施例１３：(2R)-1-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,5-トリメチル)フ ェノキシ]-2,3-エポキシプロパン（１９）の合成 （4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,5-トリメチル）フェノールと(R)-グ リシジル 3-ニトロベンゼンスルホナートより、実施例３と同様にして製造した 。実施例１４：(2R)-1-[(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシ)フェノキ シ]-2,3-エポキシプロパン（２０）の合成 （5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシ）フェノールと(R)-グリシジ ル 3-ニトロベンゼンスルホナートより、実施例３と同様にして製造した。実施例１５：1-クロロ-3-[(4-メトキシ-2-メチル)フェニル]アミノ-2-プロパノ ール（２１）の合成 4-メトキシ-2-メチルアニリン300mgとエピクロロヒドリン213mgの5mlイソプロ ピルアルコール溶液を80℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して残渣を得、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ヘキサン：酢酸エチル＝１ ０：２：１）にて精製することにより標題化合物（２１）を315mg（収率63%）得 た。実施例１６：(2R)-1-クロロ-3-[(4-メトキシ-2-メチル)フェニ ル]アミノ-2-プロパノール（２２）の合成 (R)-エピクロロヒドリンより、実施例１５と同様にして製造した。実施例１７：(2S)-1-クロロ-3-[(4-メトキシ-2-メチル)フェニル]アミノ-2-プロ パノール（２３）の合成 (S)-エピクロロヒドリンより、実施例１５と同様にして製造した。実施例１８：1-クロロ-3-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,5,6-テトラ メチル)フェニル]アミノ-2-プロパノール（２４）の合成 （4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,3,5,6-テトラメチル）アニリンとエピ クロロヒドリンより、実施例１５と同様にして製造した。実施例１９：(2S)-1-(4-アミノフェノキシ)-3-[4-(4-フェノキシフェニル)ピペ リジン-1-イル]-2-プロパノール（２５）の合成 実施例３で合成した化合物（９）300mgと参考例７で合成した4-（4-フェノキ シフェニル）ピペリジン287mgの8mlイソプロピルアルコール溶液を100℃で２時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残渣を得、氷冷下、5ml塩酸飽和エタノール と2mlトリフルオロ酢酸を加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮して粗 結晶を得、再結晶にて精製することにより標題化合物（２５）の塩酸塩を156mg( 収率82%)得た。実施例２０：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-フェ ノキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（２６）の合成 実施例４で合成した化合物（１０）より、実施例１９と同様にして製造した。実施例２１：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェニル)メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（２７） の合成 実施例４で合成した化合物（１０）と参考例８で合成した4-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペリジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例２２：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（２８） の合成 実施例４で合成した化合物（１０）と参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例２３：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェノキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（２９）の合 成 実施例１で合成した化合物（６）と実施例４で合成した化合物（１０）より、 実施例１９と同様にして製造した。実施例２４：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(3-フル オロ-4-フェニルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（ ３０）の合成 実施例２で合成した化合物（８）と実施例４で合成した化合物（１０）より、 実施例１９と同様にして製造した。実施例２５：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-シク ロペンチルオキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（３１）の合成 参考例６で合成した化合物（７）と実施例４で合成した化合物（１０）より、 実施例１９と同様にして製造した。実施例２６：(2S)-1-[(4-アミノ-2,5-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-フェノキ シフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（３２）の合成 実施例５で合成した化合物（１１）より、実施例１９と同様にして製造した。実施例２７：(2S)-1-[(4-アミノ-2,5-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4−フル オロフェニル)メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（３３）の 合成 実施例５で合成した化合物（１１）と参考例８で合成した4-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペリジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例２８：(2S)-1-[(4-アミノ-2,5-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオ ロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（３４）の合 成 実施例５で合成した化合物（１１）と参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例２９：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-フェノキ シフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（３５）の合成 実施例６で合成した化合物（１２）より、実施例１９と同様にして製造した。実施例３０：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオ ロフェニル)メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（３６）の合 成 実施例６で合成した化合物（１２）と参考例８で合成した4-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペリジンより、実施例１ ９と同様にして製造した。実施例３１：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオ ロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（３７）の合 成 実施例６で合成した化合物（１２）と参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例３２：(2S)-1-[(4−アミノ-2,3,6−トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-フ ェノキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（３８）の合成 実施例７で合成した化合物（１３）より、実施例１９と同様にして製造した。実施例３３：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,6-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェノキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（３９）の合 成 実施例１で合成した化合物（６）と実施例７で合成した化合物（１３）より、 実施例１９と同様にして製造した。実施例３４：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,6-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（４０） の合成 実施例７で合成した化合物（１３）と参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例３５：(2S)-1-[(5-アミノ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-フェノキシ フェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（４１）の合成 実施例８で合成した化合物（１４）より、実施例１９と同様にし て製造した。実施例３６：(2S)-1-[(5-アミノ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオロ フェノキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（４２）の合成 実施例１で合成した化合物（６）と実施例８で合成した化合物（１４）より、 実施例１９と同様にして製造した。実施例３７：(2S)-1-[(5-アミノ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオロ フェニル)メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（４３）の合成 実施例８で合成した化合物（１４）と参考例８で合成した4-[4-（4-フルオロ フェニル）メチルフェニル]ピペリジンより、実施例１９と同様にして製造した 。実施例３８：(2S)-1-[(5-アミノ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオロ フェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（４４）の合成 実施例８で合成した化合物（１４）と参考例９で合成した1-[4-（4-フルオロ フェニル）メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した 。実施例３９：(2S)-1-[(5-アミノ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-シクロペン チルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（４５）の合成 参考例６で合成した化合物（７）と実施例８で合成した化合物（１４）より、 実施例１９と同様にして製造した。実施例４０：(2S)-1-[(2-アミノ-4,6-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-フェノキ シフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（４６）の合成 実施例９で合成した化合物（１５）より、実施例１９と同様にし て製造した。実施例４１：(2S)-1-[(2-アミノ-4,6-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオ ロフェニル)メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（４７）の合 成 実施例９で合成した化合物（１５）と参考例８で合成した4-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペリジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例４２：(2S)-1-[(2-アミノ-4,6-ジメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオ ロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（４８）の合 成 実施例９で合成した化合物（１５）と参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロフ ェニル)メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例４３：(2S)-1-[(5-アミノ-4-クロロ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-フ ェノキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（４９）の合成 実施例１０で合成した化合物（１６）より、実施例１９と同様にして製造した 。実施例４４：(2S)-1-[(5-アミノ-4-クロロ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-(4 -フルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（５０ ）の合成 実施例１０で合成した化合物（１６）と参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロ フェニル)メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例４５：(2S)-1-[(4-アミノ-2,6-ジクロロ)フェノキシ]-3-[4-(4-フェノキ シフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（５１）の合成 実施例１１で合成した化合物（１７）より、実施例１９と同様にして製造した 。実施例４６：(2S)-1-[(4-アミノ-2,6-ジクロロ)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フルオ ロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（５２）の合 成 実施例１１で合成した化合物（１７）と参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロ フェニル)メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例４７：1-[4-(4-フェノキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-[(4-メトキシ -2-メチル)フェニルアミノ]-2-プロパノール（５３）の合成 実施例１５で合成した化合物（２１）91mg、参考例７で合成した4-(4-フェノ キシフェニル)ピペリジン100mg及び炭酸カリウム109mgの4mlイソプロピルアルコ ール懸濁液を80℃で3時間攪拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し て残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール ＝３０：１）にて精製することにより標題化合物（５３）を146mg(収率84%)得た 。実施例４８：1-[4-(4-(4-フルオロフェニル)メチルフェニル)ピペリジン-1-イル ]-3-[(4-メトキシ-2-メチル)フェニルアミノ]-2-プロパノール（５４）の合成 参考例８で合成した4-[4-(4-フルオロフェニル)メチルフェニル]ピペリジンよ り、実施例４７と同様にして製造した。実施例４９：1-[4-(4-(4-フルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル ]-3-[(4-メトキシ-2-メチル)フェニルアミノ]-2-プロパノール（５５）の合成 参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロフェニル)メチルフェニル ]ピペラジンより、実施例４７と同様にして製造した。実施例５０：(2R)-1-[4-(4-フェノキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-[(4-メ トキシ-2-メチル)フェニルアミノ]-2-プロパノール（５６）の合成 実施例１６で合成した化合物（２２）より、実施例４７と同様にして製造した 。実施例５１：(2S)-1-[4-(4-フェノキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-[(4-メ トキシ-2-メチル)フェニルアミノ]-2-プロパノール（５７）の合成 実施例１７で合成した化合物（２３）より、実施例４７と同様にして製造した 。実施例５２：3-[(4-アミノ-2,3,5,6-テトラメチル)フェニルアミノ]-1-[4-(4-フ ェノキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（５８）の合成 実施例１８で合成した化合物（２４）より、実施例１９と同様にして製造した 。実施例５３：(2S)-1-[(4-アミノ-2-クロロ-3,5,6-トリメチル)フェノキシ]-3-[4 -(4-フェノキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（５９）の合成 実施例１２で合成した化合物（１８）より、実施例１９と同様にして製造した 。実施例５４：(2R)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール（６０） の合成 実施例１３で合成した化合物（１９）と参考例９で合成した1-[4-(4-フルオロ フェニル)メチルフェニル]ピペラジンより、実施例１９と同様にして製造した。実施例５５：(2R)-1-[(5-アミノ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-フェノキシ フェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノール（６１）の合成 実施例１４で合成した化合物（２０）より、実施例１９と同様にして製造した 。実施例５６：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール ２メタ ンスルホン酸塩（６２）の合成 実施例３で合成した化合物（１０）480mgと参考例９で合成した1-[4-(4-フル オロフェニル)メチルフェニル]ピペラジン432mgの10mlイソプロピルアルコール 溶液を100℃で２時間攪拌した。反応液に0.65ml濃塩酸を添加し、１時間加熱環 流後、10％水酸化ナトリウム水溶液にてpH=8〜10に調整し、酢酸エチルにて遊離 アミン体を抽出した。溶媒を減圧濃縮して残渣を得、常法により２当量のメタン スルホン酸306mgにて処理した。得られた粗結晶を再結晶にて精製することによ り標題化合物（６２）を940mg（収率88％）得た。実施例５７：(2S)-1-[(5-アミノ-2-メトキシ)フェノキシ]-3-[4-(4-フェノキシ フェニル)ピペリジン-1-イル]-2-プロパノールp-トルエンスルホン酸塩（６３） の合成 実施例８で合成した化合物（１４）と参考例７で合成した4-(4-フェノキシフ ェニル)ピペリジンより、実施例５６と同様にして遊離アミン体を得、常法によ り１当量のp-トルエンスルホン酸で処理することにより製造した。実施例５８：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール ２塩酸 塩（６４）の合成 実施例５６と同様にして遊離アミン体を得、常法により２当量の 塩酸で処理することにより製造した。実施例５９：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノール1／2スル ホン酸塩（６５）の合成 実施例５６と同様にして対応する遊離アミン体を1／2当量の硫酸で処理するこ とによって上記化合物を合成した。実施例６０：(2S)-1-[(4-アミノ-2,3,5-トリメチル)フェノキシ]-3-[4-(4-(4-フ ルオロフェニル)メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-プロパノールスルホン 酸塩（６６）の合成 実施例５６と同様にして対応する遊離アミン体を１当量の硫酸で処理すること によって上記化合物を合成した。 参考例及び実施例で得た化合物の物性データを表１に示す。 ベラトリジン誘発ナトリウムチャネル活性化阻害作用 Aiuchiらの方法［T．Aiuchiら：Biochimi．Biophys．Acta，771 ，228(1984)］ に準じ、Wistar系ラット（雄、１０〜１２週齢）大脳皮質より作製したシナプト ゾームの膜電位を膜感受性蛍光色素、ローダミン6Gを用いて測定し、ベラトリジ ン誘発脱分極応答に対する化合物の抑制効果を評価した。結果を表IIに示す。 T 型カルシウムチャネル阻害作用 Takahashiらの方法[K．Takahashiら：J．Pharmacol．Exp．Ther.，256，169(1 991)]に準じ、Wistar系ラット（雌、１週齢）より海馬CA1錐体細胞を急性単離し 、ホールセル変法によるパッチクランプ法を用いて膜電位固定下のT型カルシウ ム電流を記録した。化合物の効果は、コンセントレーションクランプ法を用いて 適用１分後のピーク電流の抑制率から評価した。結果を表IIIに示す。 脂質過酸化抑制作用 Wistar系ラット（10週齢、雄性）より全脳を摘出し10倍量の50mM リン酸バッファー溶液（pH7.4）(以下PBS)を加えホモジナイズし、遠心上清をPB Sでさらに4倍希釈したものを脳膜標本として用いた。この膜標本をvehicle（0.5 ％DMSO）あるいは化合物存在下で37℃、30分間インキュベートし自動酸化反応を 進行させた。35%過塩素酸で反応を停止させた後、遠心上清に存在する過酸化脂 質の主要分解物であるmalonaldehyde及び4-hydroxyalkenalsの合計量をBIOXYTEC H(R)／LPO-586TM過酸化脂質比色定量キット（OXIS International，Inc.）を用 いて測定し、脂質過酸化の指標とした。化合物存在下でのこれらアルデヒド類の 産生抑制濃度曲線よりIC50値を求めた。 結果を表IVに示す。 ドパミンD2受容体遮断作用 Wister系雄性ラット（６週齢）の線条体より調製した膜画分57μｌを化合物及 び1.0nM[3H]ラクロプライドと共に緩衝液中、25℃で１時間インキュベーション した。ＧＦ／Ｃグラスフィルター（0.1％ポリエチレンイミン処理）を用いてＢ ／Ｆ分離を行い、ベータプレートより放射活性を測定し、化合物の効果を評価し た。 結果を表Ｖに示す。 聴原性痙攣抑制作用 Sarroらの方法[G．B．De Sarroら：Br．J．Pharmacol.，93，247(1988)]に準 じて化合物の聴源性痙攣抑制作用を評価した。即ち、DBA/2N系マウス（雄、３週 齢）に10%2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンに溶解した化合物を腹 腔内投与し、２０分後、超音波洗浄器を用いて９０dB以上の音刺激を１分間与え た際に生じるwild runninng(WR)、間代性痙攣(clonus)、強直性痙攣(tonus)、呼 吸停止(RA)を観察した。痙攣抑制作用は、0=no response、1=WR、2=clonus、3=t onus、4=RAとして求めた痙攣スコアーの平均値の抑制率から評価した。結果を表 VIに示す。 急性毒性試験 ddY系マウス（雄、６週齢）に薬物を静脈内投与し、投与後２４時間までの死 亡率から、常法により急性毒性の５０％致死量ＬＤ50を算出した。 結果を表VIIに示す。 産業上の利用可能性 前述の如く、本発明に係る式（I）によって表わされるアリール ピペラジノプロパノール及びアリールピペラジノプロパノール誘導体は細胞障害 性のCa2+の過剰負荷及び脂質過酸化生成を抑制する効果を有し、安全性が高く、 虚血性疾患の改善又は治療用の薬剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 295/08 295/08 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（I）： ［式中、R1〜R4は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基 、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置 換されていてもよいアラルキル基を示し、R5は水素原子、置換されていてもよい アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラ ルキル基を示し、E1は酸素原子、硫黄原子または基-NR6（但しR6は水素原子、置 換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換さ れていてもよいアラルキル基を示す）を示し、E2は酸素原子、硫黄原子または基 -NR7（但しR7は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていても よいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、AはC H、C(OH)または窒素原子を示し、Xは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基ま たは置換されていてもよいアルキル基を示し、Qは置換されていてもよいフェニ ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいフェニルメチ ル基または置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基を示すが、但し、E1が 酸素原子または硫黄原子を示す場合には、E2は酸素原子または硫黄原子を示さな い］で表わされる化合物またはその塩、水和物、含水塩もしくは溶媒和 物。 ２．前記一般式（I）において、R1〜R4が各々独立して水素原子、ハロゲン原 子、アルコキシ基または置換されていてもよいアルキル基を示し、R5が水素原子 または置換されていてもよいアルキル基を示し、E1がNHを示し、E2が酸素原子を 示す請求項１に記載の化合物またはその塩、水和物、含水塩もしくは溶媒和物。 ３．前記一般式（I）において、R1〜R4が各々独立して水素原子、ハロゲン原 子、アルコキシ基または置換されていてもよいアルキル基を示し、R5が水素原子 または置換されていてもよいアルキル基を示し、E1が酸素原子を示し、E2がNHを 示す請求項１に記載の化合物またはその塩、水和物、含水塩もしくは溶媒和物。 ４．前記一般式（I）において、R1〜R4のうちの１つが水素原子であり、他が 各々独立してハロゲン原子、アルコキシ基または置換されていてもよいアルキル 基を示す請求項１に記載の化合物またはその塩、水和物、含水塩もしくは溶媒和 物。 ５．前記一般式（I）において、Qが置換されていてもよいフェノキシ基または 置換されていてもよいフェニルメチル基を示す請求項１〜４のうちのいずれか１ 項に記載の化合物またはその塩、水和物、含水塩もしくは溶媒和物。 ６．有効成分として一般式（I）： ［式中、R1〜R4は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 アルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリー ル基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、R5は水素原子、置換され ていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されてい てもよいアラルキル基を示し、E1は酸素原子、硫黄原子または基-NR6（但しR6は 水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基 または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、E2は酸素原子、硫黄 原子または基-NR7（但しR7は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換 されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す） を示し、AはCH、C(OH)または窒素原子を示し、Xは水素原子、ハロゲン原子、ア ルコキシ基または置換されていてもよいアルキル基を示し、Qは置換されていて もよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい フェニルメチル基または置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基を示すが 、E1が酸素原子または硫黄原子を示す場合には、E2は酸素原子または硫黄原子を 示さない］で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、含水 塩もしくは溶媒和物及びそのための担体を含有してなる虚血性疾患、神経変性疾 患に基づく症状並びに痙彎、癲癇及び偏頭痛由来の症状の改善または治療用医薬 組成物。 ７．前記一般式（I）において、R1〜R4が各々独立して水素原子、ハロゲン原 子、アルコキシ基または置換されていてもよいアルキル基を示し、R5が水素原子 または置換されていてもよいアルキル基を示し、E1がNHを示し、E2が酸素原子を 示す請求項６に記載の医薬組成物。 ８．前記一般式（I）において、R1〜R4が各々独立して水素原子、ハロゲン原 子、アルコキシ基または置換されていてもよいアルキ ル基を示し、R5が水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、E1が 酸素原子を示し、E2がNHを示す請求項６に記載の医薬組成物。 ９．前記一般式（I）において、R1〜R4のうちの１つが水素原子であり、他が 各々独立してハロゲン原子、アルコキシ基または置換されていてもよいアルキル 基を示す請求項６に記載の医薬組成物。 １０．前記一般式（I）において、Qが置換されていてもよいフェノキシ基また は置換されていてもよいフェニルメチル基を示す請求項６〜９のいずれか１項に 記載の医薬組成物。 １１．有効成分として一般式（I）：［式中、R1〜R4は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基 、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置 換されていてもよいアラルキル基を示し、R5は水素原子、置換されていてもよい アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラ ルキル基を示し、E1は酸素原子、硫黄原子または基-NR6（但しR6は水素原子、置 換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換さ れていてもよいアラルキル基を示す）を示し、E2は酸素原子、硫黄原子または基 -NR7（但しR7は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていても よいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、AはC H、C(OH)ま たは窒素原子を示し、Xは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基または置換さ れていてもよいアルキル基を示し、Qは置換されていてもよいフェニル基、置換 されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいフェニルメチル基または 置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基を示すが、E1が酸素原子または硫 黄原子を示す場合には、E2は酸素原子または硫黄原子を示さない］で表わされる 化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、含水塩もしくは溶媒和物及び そのための担体を含有してなる神経変性疾患に基づく症状並びに糖尿病、動脈硬 化及び炎症性疾患に由来する症状の改善または治療用医薬組成物。 １２．有効成分として一般式（I）：［式中、R1〜R4は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基 、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置 換されていてもよいアラルキル基を示し、R5は水素原子、置換されていてもよい アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラ ルキル基を示し、E1は酸素原子、硫黄原子または基-NR6（但しR6は水素原子、置 換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換さ れていてもよいアラルキル基を示す）を示し、E2は酸素原子、硫黄原子または基 -NR7（但しR7は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていても よいアリール基または置換 されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、AはCH、C(OH)または窒素原子を 示し、Xは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基または置換されていてもよい アルキル基を示し、Qは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよ いフェノキシ基、置換されていてもよいフェニルメチル基または置換されていて もよいシクロアルキルオキシ基を示すが、E1が酸素原子または硫黄原子を示す場 合、E2は酸素原子または硫黄原子を示さない］で表わされる化合物またはその薬 学的に許容される塩、水和物、含水塩もしくは溶媒和物及びそのための担体を含 有してなるCa2+過剰負荷抑制剤。 １３．一般式（XII'）： （式中、Q'は置換されていてもよいフェニル基を示し、そしてXは水素原子、ハ ロゲン原子、アルコキシ基または置換されていてもよいアルキル基を表す） で表わされる化合物を製造する方法であって、 一般式（XIII）： （式中、Q'及びXは前記定義の通りであり、そしてLはアミノ基で容易に交換しう る基を表す） で表わされるベンゾフェノン誘導体を一般式（XIV）： （式中、Wは水素原子、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカ ルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシ カルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はアセチ ル基を表す） で表わされるピペラジン誘導体と反応させて一般式（XV）： （式中、Q'，W及びXは前記定義の通りである） で表わされる化合物を得、そして続いて一般式（XV）で表わされる化合物を還元 及び脱保護する方法。 １４．一般式（I）：［式中、R1〜R4は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基 、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置 換されていてもよいアラルキル基を示し、R5は水素原子、置換されていてもよい アルキル基、置換されてい てもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、E1は酸素 原子、硫黄原子または基-NR6（但しR6は水素原子、置換されていてもよいアルキ ル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル 基を示す）を示し、E2は酸素原子、硫黄原子または基-NR7（但しR7は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換 されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、AはCH、C(OH)または窒素原子を 示し、Xは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基または置換されていてもよい アルキル基を示し、Qは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよ いフェノキシ基、置換されていてもよいフェニルメチル基または置換されていて もよいシクロアルキルオキシ基を示すが、但し、E1が酸素原子または硫黄原子を 示す場合には、E2は酸素原子または硫黄原子を示さない］で表わされる化合物を 製造する方法であって、 一般式（IV）： （式中、X及びQは前記定義の通りである） で表わされる化合物又は一般式（X）：（式中、X及びQは前記定義の通りである） で表わされる化合物又は一般式（XII）： （式中、X及びQは前記定義の通りである） で表わされる化合物を、一般式（VIIa）： （式中、R1〜R4、E1及びE2は前記定義の通りであり、そしてR8は置換されていて もよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいア ラルキル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基 、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル 基、tert-ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基又はホル ミル基を表す） で表わされる化合物又は一般式（VIIb）： （式中、R1〜R4、R8、E1及びE2は前記定義の通りであり、Lはアミノ基で容易に 交換しうる基を表す） で表わされる化合物又は一般式（VIIc）： （式中、R1〜R4、R8、E1及びE2は前記定義の通りである） で表わされる化合物と反応させ、そして 上記反応によって得られる一般式（VIII'）： （式中、R1〜R4、R8、E1、E2、A、X及びQは前記定義の通りである） で表わされる化合物を脱保護する一般式（I）の化合物の製造方法。
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