KR100599022B1 - 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체 및이를 함유하는 약제 - Google Patents

아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체 및이를 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세포독성 Ca2+ 과잉부하 및 지질 과산화의 억제 작용을 갖고 허혈성 질환 등에 기초하는 증상의 완화 및 치료제로서 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 수화물 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112003040918740-pct00051
상기식에서,
R1 내지 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이고,
R5는 수소원자, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이고,
E1은 산소원자, 황원자 또는 그룹 -NR6이고,
R6은 수소원자, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이고,
E2는 산소원자, 황원자 또는 그룹 -NR7이고,
R7은 수소원자, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이고,
A는 CH, C(OH) 또는 질소원자이고,
X는 수소원자, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이고,
Q는 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐메틸 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬옥시 그룹이고,
단, E1이 산소원자 또는 황원자인 경우, E2는 산소원자 또는 황원자가 아니다.
Ca2+ 과잉부하, 지질 과산화, 허혈성 질환, 당뇨병, 및 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체

Description

아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약제{Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same}
본 발명은 허혈성 질환, 예를 들면, 뇌경색, 뇌부종, 뇌출혈, 일과성 허혈발작, 지주막하 출혈, 두부외상, 뇌수술 후유증, 뇌동맥경화 후유증 및 기타 뇌혈관 장애 또는 이형 협심증, 불안정 협심증, 심근경색, PTCA(경피적 관상동맥 형성술)/PTCR(경피적 관상동맥 혈전용해법)/CABG(관상동맥 우회술) 등에 의한 혈관재생 수술시 수반되는 심장혈관계 장애, 악성 부정맥 및 심근 허혈성-재관류 손상 및 기관 이식시 이식 기관의 추가의 장애 및 수술시 기관의 일시적 혈류 중단, 신경변성 질환에 의한 증상, 예를 들면, 알쯔하이머, 파킨슨 및 헌팅톤 질환, ALS(근위축성 측삭경화증) 및 기타 신경변성 장애 또는 발작, 간질, 편두통, 당뇨병, 동맥경화증 및 염증 질환으로부터 유도된 증상의 예방 및 치료에 유효한 신규한 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 수화물, 수화물 염 및 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
고도의 허혈로 인한 세포내 장애에서, ATP의 소모, 세포내 pH의 저하 및 세포 내외의 에너지-의존성 이온 항상성 유지 기구의 파괴는 다량의 세포내 2가 Ca 이온(Ca2+)의 축적을 발생시킨다. Ca2+ 과잉부하는 미토콘드리아의 기능 장애를 유발하고, 각종 효소 반응을 랜덤하게 활성화시키며, Ca2+ 과잉부하를 추가로 일으키는 것으로 여겨진다[참조: F. B. Meyer: Brain Res. Rev., 14, 227 (1989); E. Boddeke et al.: Trends Pharmacol. Sci., 10, 397 (1989)]. 한편, 소량의 활성 산소 및 유리 라디칼, 예를 들면, 수퍼옥사이드 음이온 라디칼(O2 -ㆍ), 과산화수소(H2O2), 하이드록시 라디칼(OHㆍ) 및 퍼옥시니트라이트(ONOO-)는 체내에서 에너지 생성과 함께 생성되고, 대사 과정은 효소, 예를 들면, SOD(수퍼옥사이드 디스무타제) 및 카탈라제 및 체내로 섭취되는 천연 산화방지제, 예를 들면, α-토코페롤에 의해 효과적으로 제거되나, 허혈성 질환, 신경변성 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 염증 질환 또는 기타 질환에서의 과도한 활성 산소/유리 라디칼의 생성은 과도한 지질 과산화 또는 각종 라디칼 반응을 통해 세포막의 비가역적인 손상을 초래한다. 또한, 세포막에서 인지질의 분해에 의해 생성되는 아라키돈산은 동시에 과산화 과정(아라키돈산 케스캐이드)을 통해 혈관 수축 및 혈소판 응집 작용을 갖는 트롬복산 A2로 전환되어 혈전 형성의 원인이 되므로, 세포내 장애를 악화시킨다. 허혈로 인한 세포내 장애에서 상기 Ca2+ 과잉부하 및 활성 산소/유리 라디칼의 과잉 생성의 2가지 과정은 상호간의 악화 인자로 작용함으로써 악순환을 반복하여 최종적으로 세포사에 이르게 된다[참조: J. M. McCall et al.: Ann. Rep. Med. Chem., 27, 31 (1992); C.-M. Andersson et al.: Advances in Drug Research, 28, 65 (1996)].
따라서, 세포독성 Ca2+ 과잉부하를 억제할 뿐만 아니라 활성 산소/유리 라디칼을 제거하거나 지질 과산화를 억제하는 약제가 각종 허혈성 질환, 예를 들면, 뇌경색, 뇌부종, 뇌출혈, 일과성 허혈발작, 지주막하 출혈, 두부외상, 뇌수술 후유증, 뇌동맥경화 후유증 및 기타 뇌혈관 장애 또는 이형 협심증, 불안정 협심증, 심근경색, PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 혈관재생 수술시 수반되는 심장혈관계 장애, 악성 부정맥 및 심근 허혈성-재관류 손상 및 기관 이식시 이식 기관의 추가의 장애 및 수술시 기관의 일시적 혈류 중단, 각종 신경변성 질환, 예를 들면, 알쯔하이머, 파킨슨 및 헌팅톤 질환 및 ALS 및 발작, 간질, 편두통 및 당뇨병, 동맥경화증, 염증 질환 등의 예방 및 치료용 약제로 사료된다.
Ca2+ 과잉부하 억제 작용을 갖는 아릴피페리딘 및 아릴피페라진 유도체로서, 예를 들면, 국제 특허공보 제WO 96/22977호 및 제WO 96/26924호에 기술된 화합물들이 공지되어 있다. 그러나, Ca2+ 과잉부하 뿐만 아니라 지질 과산화까지도 억제하는 작용을 갖는 화합물은 언급되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 세포 독성 Ca2+ 과잉부하 및 지질 과산화의 억제 작용을 갖고, 안전성이 높고 주사제 등의 제제용으로 적합한 허혈성 질환, 신경변성 질환 및 발작, 간질, 편두통, 당뇨병, 동맥경화증, 염증 질환 및 기타 질환에 의한 증상의 예방 및 치료에 효과적인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 허혈성 세포내 장애를 발생시키는 세포 독성 Ca2+ 과잉부하 및 지질 과산화의 억제 작용을 평가함으로써 일련의 화합물을 합성하고 가려내어, 화학식 I의 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체에 Ca2+ 과잉부하 발현에서 수반되는 것으로 보고된 비-L형 Ca2+ 채널 및 Na+ 채널[참조: P. J. Pauwels et al.: Life Science, 48, 1881 (1991)]의 차단 작용 뿐만 아니라, 강력한 지질 과산화 억제 작용도 있음을 발견하였다.
Figure 111999007017645-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이고,
R5는 수소원자, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이고,
E1은 산소원자, 황원자 또는 그룹 -NR6이고,
R6은 수소원자, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이고,
E2는 산소원자, 황원자 또는 그룹 -NR7이고,
R7은 수소원자, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹이고,
A는 CH, C(OH) 또는 질소원자이고,
X는 수소원자, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹이고,
Q는 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐메틸 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬옥시 그룹이며,
단, E1이 산소원자 또는 황원자인 경우, E2는 산소원자 또는 황원자가 아니다.
또한, 본 발명자들은 이러한 화합물이 각종 약리학적 시험에서 유효하고, 고도의 안전성을 갖고, 약제학적 제제로서 적합하다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
발명을 수행하는 최상의 양태
뇌 순환 개선제로서 사용되는 플루나리진[참조: J. P. Pauwels et al.: Life Science, 48, 1881 (1991); G. E. Billman: Eur. J. Pharmacol., 212, 231 (1992)]에는 도파민 D2 수용체 차단 작용에 의한 파킨슨 질환의 증상 발현 부작용에 대한 사용상의 주요한 결점이 있지만, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 도파민 D2 수용체인 플루나리진의 부작용 원인에 대하여 극도로 저친화성임이 밝혀졌다.
본 발명에서, 허혈성 질환으로서 뇌 허혈 질환, 예를 들면, 뇌경색, 뇌출혈, 일과성 허혈발작, 지주막하 출혈, 두부외상, 뇌수술 후유증, 뇌동맥경화 후유증 및 기타 뇌혈관 장애, 허혈성 심장 질환, 예를 들면, 이형 협심증, 불안정 협심증, 심근경색, PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 혈관재생 수술시 수반되는 심장혈관계 장애, 악성 부정맥 및 기타 심근 허혈성-재관류 손상 및 또한 기관 이식시 이식 기관의 장애 및 수술시 기관의 일시적 혈류 중단이 언급될 수 있으며, 신경변성 질환으로서, 예를 들면, 알쯔하이머, 파킨슨 및 헌팅톤 질환, ALS가 언급될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물을 포함한다.
Figure 111999007017645-pct00002
위의 화학식 Ia에서,
R1 내지 R5, E1, E2, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
R1 내지 R4에서 나타낸 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자를 언급할 수 있고, 알콕시 그룹으로서는 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹 등을 언급할 수 있다. R1 내지 R4에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체의 예는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹), 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 포함한다.
R1 내지 R4에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 언급할 수 있다. R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 질소원자 또는 산소원자와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
E1의 그룹 -NR6 및 E2의 그룹 -NR7에서, R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 언급할 수 있다. R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 질소원자 또는 산소원자와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
X에서의 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자를 언급할 수 있고, 알콕시 그룹으로서는 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹)을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹)을 언급할 수 있다.
Q에서 나타낸 사이클로알킬옥시 그룹으로서는 C4-8 사이클로알킬옥시 그룹, 예를 들면, 사이클로부틸옥시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹 또는 사이클로헵틸옥시 그룹을 언급할 수 있다.
Q에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐메틸 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬옥시 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자를 언급할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00003
위의 화학식 Ib에서,
R1 내지 R5, E1, E2, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
R1 내지 R4에서 나타낸 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자를 언급할 수 있고, 알콕시 그룹으로서는 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹 등을 언급할 수 있다. R1 내지 R4에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
R1 내지 R4에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 언급할 수 있다. R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 질소원자 또는 산소원자와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
E1의 그룹 -NR6 및 E2의 그룹 -NR7에서, R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 언급할 수 있다. R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 질소원자 또는 산소원자와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
X에서 나타낸 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 또는 브롬 원자를 언급할 수 있고, 알콕시 그룹으로서는 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹)을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹)을 언급할 수 있다.
Q에서 나타낸 사이클로알킬옥시 그룹으로서는 C4-8 사이클로알킬옥시 그룹, 예를 들면, 사이클로부틸옥시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹 또는 사이클로헵틸옥시 그룹을 언급할 수 있다.
Q에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐메틸 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬옥시 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자를 언급할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00004
위의 화학식 Ic에서,
R1 내지 R5, E1, E2, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
R1 내지 R4에서 나타낸 할로겐 원자로서 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자를 언급할 수 있고, 알콕시 그룹으로서는 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹 등을 언급할 수 있다. R1 내지 R4에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
R1 내지 R4에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는, 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹), 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 언급할 수 있다. R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 질소원자 또는 산소원자와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. R5에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자, 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
E1의 그룹 -NR6 및 E2의 그룹 -NR7에서, R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹을 언급할 수 있다. R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 아릴 그룹으로서는 질소원자 또는 산소원자와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C4-14 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 피리딜 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 인돌릴 그룹 등을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. R6 또는 R7에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 아르알킬 그룹으로서는 하나의 환에 하나 이상의 헤테로 원자(예: 질소원자 또는 산소원자)를 함유할 수 있는 C5-12 아르알킬 그룹, 바람직하게는 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 피리딜메틸 그룹, 피리딜에틸 그룹 등을 언급할 수 있으며, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹의 바람직한 치환체의 예로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자, 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다.
X에서 나타낸 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 또는 브롬 원자를 언급할 수 있고, 알콕시 그룹으로서는 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹)을 언급할 수 있고, 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹으로서는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹)을 언급할 수 있다.
Q에서 나타낸 사이클로알킬옥시 그룹으로서는 C4-8 사이클로알킬옥시 그룹, 예를 들면, 사이클로부틸옥시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹 또는 사이클로헵틸옥시 그룹을 언급할 수 있다.
Q에서 나타낸 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페닐메틸 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬옥시 그룹의 바람직한 치환체로서는 할로겐 원자(예: 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자), 하이드록시 그룹, C1-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹) 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹) 등을 언급할 수 있다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬 원자를 언급할 수 있다.
화학식 I의 화합물 중에서, 특히 바람직한 예는 다음과 같다.
Figure 111999007017645-pct00005
Figure 111999007017645-pct00006
Figure 111999007017645-pct00007
[여기서, R1 내지 R7 및 X는 위에서 정의한 바와 같다]
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본 발명의 화학식 I의 화합물은 이의 이성체를 포함한다. 본 발명은 각각의 이성체 및 이의 혼합물 모두를 포함한다. 즉, 화학식 I에서, 벤젠 환상의 치환체의 배위 차이로부터 생성되는 구조 이성체가 있고, 프로판올 잔기의 하이드록시 그룹이 결합된 비대칭 탄소원자로 인한 광학 이성체 쌍이 존재한다. 본 발명의 화합물은 이들 조합으로부터 생성되는 이성체 및 이의 혼합물 모두를 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 다음 방법으로 합성할 수 있다. 이들 방법을 아래에서 설명한다.
화학식 I에서 A가 C(OH)인 화합물(Ia)는 다음 방법으로 수득할 수 있다. 즉, 공지된 출발 물질(II)로부터 화합물(III)을 수득하고(단계 1), 이를 화합물(IV)로 전환시킬 수 있다(단계 2). 화합물(V)과 화합물(VIa) 또는 (VIb)를 반응시켜 화합물(VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)를 수득하고(단계 3), 이를 화합물(IV)와 반응시켜 화합물(Ia)를 수득한다(단계 4).
화학식 I에서 A가 CH인 화합물(Ib)은 화합물(III)을 화합물(X)로 전환시키고(단계 5), 이를 화합물(VIIa) 또는 (VIIb)와 반응시켜 수득할 수 있다(단계 6).
화학식 I에서 A가 질소원자인 화합물(Ic)는 화합물(XI) 또는 (XIII)을 화합물(XII) 또는 (XII')로 전환시키고(단계 7 및 8), 화합물(VIIa) 또는 (VIIb)와 반응시켜 수득할 수 있다(단계 9).
단계 1
다음 방법으로 공지된 출발 물질(II)로부터 화합물(III)을 합성할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00008
[여기서, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같고, D는 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹 또는 아세틸 그룹이다]
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즉, 아릴 브로마이드 유도체(II)는 통상적인 방법에 의해 상응하는 아릴 그리냐드 시약 또는 아릴 리튬 시약으로 전환되고, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔 또는 반응에 관여하지 않는 또 다른 용매 중에서 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 1 내지 6시간 동안 1 내지 1.5당량의 공지된 출발 물질, N-벤질-4-피페리돈, N-(p-메톡시벤질)-4-피페리돈, N-벤질옥시카보닐-4-피페리돈, N-(p-메톡시벤질옥시카보닐)-4-피페리돈, N-(p-니트로벤질옥시카보닐)-4-피페리돈, N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈, N-에톡시카보닐-4-피페리돈 또는 N-아세틸-4-피페리돈과 반응시켜 화합물(III)을 수득한다.
상기 반응에 사용되는 출발 물질(II)은 공지된 화합물이거나 공지된 방법[참조: L. Martin et al.: J. Med. Chem., 22, 1347 (1979); J.-P. Genet et al.: Tetrahedron Lett., 37, 3857 (1996); G. Faye Crr et al.: J. Med. Chem., 40, 1179 (1997)]으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 4-브로모디페닐 에테르, 4-브로모페닐 에테르, 4-브로모-4'-플루오로디페닐 에테르, 4-브로모-3'-플루오로디페닐 에테르, 4-브로모-2'-플루오로디페닐 에테르, 4-브로모디페닐 메탄, 4-브로모-4'-플루오로디페닐 메탄, 4-브로모-4'-클로로디페닐 메탄, 4-브로모-4'-메톡시디페닐 메탄, 4-브로모-4'-트리플루오로메틸디페닐 메탄, 4-브로모비페닐, 4-브로모-2-플루오로비페닐, 4-브로모-4'-플루오로비페닐, 4-브로모-4'-메톡시비페닐, 4-브로모-4'-메틸비페닐, 4-브로모-4'-트리플루오로메틸비페닐, 4,4'-디브로모비페닐, 4-브로모페닐사이클로펜틸 에테르, 4-브로모페닐사이클로헥실 에테르 등이 사용될 수 있다.
그리냐드 시약 및 유기 리튬 시약을 제조하는 조건으로서 문헌[참조: "Compendium for Organic Synthesis" (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons) etc.]에 기술된 각종 방법을 사용할 수 있다.
상기 반응에서 수득한 화합물은 그 자체로서 다음 단계에서 사용하거나, 필요한 경우, 통상의 방법, 예를 들면, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 사용할 수 있다.
단계 2
단계 1에서 수득한 화합물(III)으로부터 화합물(IV)을 합성할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00009
[여기서, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같고, D'은 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹 또는 p-니트로벤질옥시카보닐 그룹이다]
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단계 1에서 수득한 화합물(III)은 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 반응에 관여하지 않는 또 다른 용매 중에서 촉매량의 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐, 백금 등의 존재하에 상압 내지 6atm의 압력하에 수소화시켜 화합물(IV)로 전환시킬 수 있다. 또한, 상기 반응에서, 필요한 경우, 아세트산, 염산 또는 또 다른 산을 가할 수 있다.
단계 3
화합물(V)을 화합물(VIa) 또는 (VIb)과 반응시켜 화합물(VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)을 합성할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00010
[여기서, R1 내지 R4, E1 및 E2는 위에서 정의한 바와 같고, R8은 치환되지 않거나 치환된 알킬 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹, 치환되지 않거나 치환된 아르알킬 그룹, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 아세틸 그룹 또는 포르밀 그룹이고, L은 용이하게 아미노 그룹과 교체될 수 있는 그룹이다]
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즉, 화합물(V)은 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 3급-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 또는 반응에 관여하지 않는 또 다른 용매 중에서, 필요한 경우, 유기 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘) 또는 무기 염기(예: 나트륨, 수소화나트륨, 칼륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)의 존재하에 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 1.0 내지 1.5당량의 화합물(VIa) 또는 (VIb)을 사용하여 교반시켜 화합물(VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)을 수득한다. 또한, 상기 반응에서, 필요한 경우, 복수의 유기 염기 및 무기 염기를 사용을 위해 배합하거나 요오드화나트륨 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드 등을 가할 수 있다. L은 아미노 그룹과 용이하게 치환 가능한 이탈 그룹이다. 할로겐 원자(예: 염소원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자), 알킬설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시 그룹), 아릴설포닐옥시 그룹(예: p-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 3-니트로벤젠설포닐옥시 그룹) 등을 예시할 수 있다.
상기 반응에 사용된 화합물(V), (VIa) 및 (VIb)로서 시판되거나 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 합성할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다. 화합물(V)로서는, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-페놀, 4-(벤질옥시카보닐아미노)-페놀, 4-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-페놀, 4-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-페놀, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페놀, 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페놀, 4-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페놀, 4-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2,3,5-트리메틸페놀, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-클로로-3,5,6-트리메틸페놀, 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2-클로로-3,5,6-트리메틸페놀, 4-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2-클로로-3,5,6-트리메틸페놀, 4-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-클로로-3,5,6-트리메틸페놀, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3,6-트리메틸페놀, 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2,3,6-트리메틸페놀, 4-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2,3,6-트리메틸페놀, 4-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2,3,6-트리메틸페놀, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3,-디메틸페놀, 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2,3-디메틸페놀, 4-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2,3-디메틸페놀, 4-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2,3-디메틸페놀, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,5-디메틸페놀, 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2,5-디메틸페놀, 4-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2,5-디메틸페놀, 4-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2,5-디메틸페놀, 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4,6-디메틸페놀, 2-(벤질옥시카보닐아미노)-4,6-디메틸페놀, 2-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-4,6-디메틸페놀, 2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-4,6-디메틸페놀, 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메톡시페놀, 5-(벤질옥시카보닐아미노)-2-메톡시페놀, 5-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2-메톡시페놀, 5-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-메톡시페놀, 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-클로로-2-메톡시페놀, 5-(벤질옥시카보닐아미노)-4-클로로-2-메톡시페놀, 5-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-4-클로로-2-메톡시페놀, 5-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-4-클로로-2-메톡시페놀, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,6-디클로로페놀, 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2,6-디클로로페놀, 4-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2,6-디클로로페놀, 4-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2,6-디클로로페놀, 4-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,3,4,6-테트라메틸아닐린, 4-(벤질옥시카보닐아미노)-2,3,4,6-테트라메틸아닐린, 4-(p-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2,3,4,6-테트라메틸아닐린, 4-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2,3,4,6-테트라메틸아닐린, 4-메톡시-2-메틸아닐린 등을 예시할 수 있다.
화합물(VIa)로서 에피브로모하이드린, 에피클로로하이드린, (R)-에피클로로하이드린, (S)-에피클로로하이드린, 글리시딜토실레이트, (R)-글리시딜토실레이트, (S)-글리시딜토실레이트, (R)-글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트, (S)-글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트, (R)-글리시딜 4-니트로벤조에이트, (S)-글리시딜 4-니트로벤조에이트, 글리시딜 트리메틸암모늄 클로라이드 등을 예로 할 수 있다.
화합물(VIb)로서 3-브로모-1,2-프로판디올, 3-클로로-1,2-프로판디올, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올, (S)-3-클로로-1,2-프로판디올 등을 예로 할 수 있다.
단계 4
단계 2에서 수득한 화합물(IV) 및 단계 3에서 수득한 화합물(VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)을 반응시켜 화학식 I에서 A가 C(OH)인 화학식 Ia의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00011
[여기서, R1 내지 R5, R8, E1, E2, X, Q 및 L은 위에서 정의한 바와 같다]
삭제
단계 3에서 수득한 화합물(VIIa) 또는 (VIIb)은 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 3급-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 또는 반응에 관여하지 않는 또 다른 용매 중에서, 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃에서 1 내지 24시간 동안 단계 2에서 수득한 0.9 내지 1.5당량의 화합물(IV)와 반응시켜 화합물(VIII)을 수득할 수 있다.
또한, 단계 3에서 수득한 화합물(VIIc)을 공지된 방법[참조: K. B. Sharpless et al.: Tetrahedron, 48, 10515 (1992); S. Takano et al.: Synthesis, 503 (1985); A. K. Ghosh et al.: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 273 (1992); M. K. Ellis et al.: Organic Synthesis, Collective Volume 7, 356 (1990); S. Takano et al.: Heterocycles, 16, 381 (1981); A. K. M. Anisuzzaman et al.: J. Chem. Soc., C, 1021 (1967)]으로 화합물(VIIa) 또는 (VIIb)로 전환시키고, 화합물(IV)을 사용하여 동일한 반응을 수행하여 화합물(VIII)을 수득한다.
또한, 이 반응에서, 필요한 경우, 유기 용매(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘), 무기 용매(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 탄산수소나트륨, 또는 탄산수소칼륨) 또는 금속 염(예: 요오드화나트륨, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 탄산리튬, 염화리튬, 브롬화아연 또는 브롬화망간)을 단독으로 또는 배합하여 첨가할 수 있다.
또한, R8이 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹 또는 p-니트로벤질옥시카보닐 그룹인 화합물(VIII)을 수소화시키거나 R8이 3급-부톡시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 아세틸 그룹 또는 포르밀 그룹인 화합물(VIII)을 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등으로 산 처리하여 화학식 I에서 A가 C(OH)인 화학식 Ia의 화합물을 합성할 수 있다.
상기 반응에서 수득한 화합물을 그 자체로 다음 단계에 사용하거나, 필요한 경우, 통상의 방법, 예를 들면, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 사용할 수 있다.
또한, 단계 3 및 4에서의 반응은 각각의 반응에서 수득한 화합물들을 분리하지 않고 원-포트(one-pot)로 연속해서 수행할 수 있다.
단계 5
화합물(X)은 단계 1에서 수득한 화합물(III)로부터 합성할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00012
[여기서, X, Q 및 D는 위에서 정의한 바와 같고, D''은 수소원자, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹 또는 p-니트로벤질옥시카보닐 그룹이다]
삭제
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단계 1에서 수득한 화합물(III)을 비-용매 조건하에 또는 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜디메틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 물, 메탄올 또는 에탄올 중에서 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 1 내지 12시간 동안 1 내지 20당량의 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산) 또는 무기산(예: 염산, 황산 또는 질산)으로 처리하거나 화합물(III)을 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소 중에서, 필요한 경우, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 기타 염기의 존재하에 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 1 내지 6시간 동안 1 내지 5당량의 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포네이트 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 옥시염화인 또는 기타 산 클로라이드 유도체로 처리하고, 상기와 같은 산 처리를 반복하여 화합물(IX)을 수득한다. 이어서, 화합물(IX)을 단계 2와 유사한 방법으로 처리하여 화합물(X)을 수득한다.
상기 반응에서 수득한 화합물을 그 자체로서 다음 단계에 사용하거나, 필요한 경우, 통상의 방법, 예를 들면, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 사용할 수 있다.
단계 6
단계 3에서 수득한 화합물(VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc) 및 단계 5에서 수득한 화합물(X)로부터 출발하여, 화학식 I에서 A가 CH인 화학식 Ib의 화합물을 단계 4와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
화학식 Ib
Figure 111999007017645-pct00013
위의 화학식 Ib에서,
R1 내지 R5, E1, E2, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
단계 7
화합물(XI)로부터 화합물(XII)을 합성할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00014
[여기서, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다]
삭제
즉, 화학식 XI의 아닐린 유도체를 비-용매 조건하에 또는 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, n-부탄올, 3급-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜, 디글라임, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 50 내지 300℃, 바람직하게는 150 내지 250℃에서 1 내지 12시간 동안 1 내지 1.5당량의 공지된 비스-2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화합물(XII)을 수득한다.
상기 반응에 사용된 출발 물질(XI)은 시판 또는 공지된 화합물[참조: K. Suzuki et al.: J. Org. Chem., 26, 2239 (1961)]이거나 공지된 방법, 예를 들면, 일본 특허공보 제(평)6-25191호에 기술된 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 4-페녹시아닐린, 4-(4-플루오로페녹시)아닐린, 4-벤질아닐린, 4-(4-플루오로페닐)메틸아닐린, 4-(4-메톡시페닐)메틸아닐린, 4-(4-클로로페닐)메틸아닐린, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸아닐린, 4-벤질-3-메톡시아닐린, 4-(4-플루오로페닐)메틸-3-메톡시아닐린, 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)메틸아닐린, 3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)메틸아닐린, 3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)메틸아닐린, 4-아미노비페닐 등을 언급할 수 있다.
또한, 상기 반응에서, 필요한 경우, 무기 염기(예: 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 가할 수 있다.
상기 반응에서 수득한 화합물은 그 자체로서 다음 단계에 사용하거나, 필요한 경우, 통상의 방법, 예를 들면, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 사용할 수 있다.
단계 8
Q가 치환되지 않거나 치환된 페닐메틸 그룹인 화학식 XII의 화합물 중에서 화합물(XII')은 화합물(XIII) 및 화합물(XIV)로부터 합성할 수 있다.
Figure 111999007017645-pct00015
[여기서, L 및 X는 위에서 정의한 바와 같고, Q'은 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹이고, W는 수소원자, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹 또는 아세틸 그룹이다]
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즉, 벤조페논 유도체(XIII)은 50 내지 300℃에서 1시간 내지 20일 동안 비-용매 조건 하에 또는 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 3급-부틸 알콜, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 중에서 1 내지 20당량의 피페라진 유도체(XIV)와 반응시켜 화합물(XV)를 수득한다. 상기 반응에서, 필요한 경우, 유기 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘), 무기 염기(예: 나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 중탄산수소나트륨, 중탄산수소칼륨) 또는 이의 배합물을 가할 수 있다.
이어서, 화합물(XV)을 단계 2와 동일한 방법으로 처리하거나 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 액체 암모니아, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 중에서 1 내지 20당량의 나트륨, 트리에틸실란 또는 보란으로 처리하여 화합물(XII')을 수득한다. 필요한 경우, 상기 반응에서, 촉매량의 산(예: 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산, 삼불화붕산)을 가할 수 있다. 또한, W가 일반적으로 에톡시카보닐 그룹 또는 아세틸 그룹인 화합물(XV)은 상기 언급한 공정에 이어서 50 내지 200℃에서 1시간 내지 3일 동안 산성 수용액, 예를 들면, 아세트산, 아세트산/염산, 브롬화수소산, 황산 중에서 교반시켜 화합물(XII')으로 전환시킬 수 있다.
상기 반응에 사용할 수 있는 화합물(XIII)으로, 예를 들면, 2,4-디플루오로벤조페논, 2,4'-디플루오로벤조페논, 3,4-디플루오로벤조페논, 4,4'-디플루오로벤조페논, 4-브로모-4'-플루오로벤조페논, 4-클로로-4'-플루오로벤조페논, 4-플루오로-4'-메톡시벤조페논, 4'-브로모-4'-메톡시벤조페논, 4-플루오로-4'-메틸벤조페논, 4-브로모-4'-메틸벤조페논을 언급할 수 있다. 화합물(XIV)로서, 예를 들면, 피페라진, 1-벤질피페라진, 1-(p-메톡시벤질)피페라진, 1-벤질옥시카보닐피페라진, 1-(p-메톡시벤질옥시카보닐)피페라진, 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피페라진, 1-(3 급-부톡시카보닐)피페라진, 1-에톡시카보닐피페라진, 1-아세틸피페라진을 언급할 수 있다.
상기 반응에서 수득한 화합물은 그 자체로서 다음 단계에 사용하거나, 필요한 경우, 통상의 방법, 예를 들면, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 사용할 수 있다.
단계 9
단계 3에서 수득한 화합물(VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc) 및 단계 7에서 수득한 화합물(XII) 또는 단계 8에서 수득한 화합물(XII')로부터 출발하여, 화학식 I에서 A가 질소원자인 화학식 Ic의 화합물을 단계 4와 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
화학식 Ic
Figure 111999007017645-pct00016
위의 화학식 Ic에서,
R1 내지 R5, E1, E2, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물에 포함되는 각각의 이성체는 통상의 방법, 예를 들어 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 또는 광학 활성 시약을 사용한 유사한 방법에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 적당한 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 3급-부틸 알콜, 에테르, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등에 용해시키고, 무기산 또는 유기산으로 처리하여 상응하는 염을 수득한다. 여기에 사용되는 무기산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 과요오드산 등이 있고, 유기산으로서는 포름산, 아세트산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 프로피온산, 발레르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산 등이 언급될 수 있다.
1 내지 3분자의 산을 포함하는 염은 화학식 I의 화합물에 존재하는 염기성 질소원자의 수에 따라 사용된 상기 무기산 또는 유기산의 양을 1 내지 3당량으로 조절함으로써 선택적으로 제조할 수 있음에 주목하여야 한다.
생성된 염의 조 결정은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 3급-부틸 알콜, 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 헥산, 사이클로헥산, 석유 에테르, 아세토니트릴, 아세트산, 에틸 아세테이트 또는 이의 모든 혼합물과 같은 용매로부터 이의 재결정화에 의해 정제할 수 있다. 이 정제 단계에 있어서, 염에 상응하는 소량의 무기산 또는 유기산을 첨가할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 혼합물은 독성이 낮기 때문에, 그 자체로서 단독으로 사용할 수 있지만, 경우에 따라 기타 통상의 약제학적으로 허용되는 공지 관용의 담체와 배합하여 허혈성 질환 및 신경변성 질환으로 인한 증상, 발작, 간질 및 편두통 유래의 증상 및 당뇨, 아테롬성 동맥경화증 및 염증 질환에 기인하는 증상의 완화 및 치료를 목적으로 하는 약제학적 제제로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 유효 성분을 단독으로 또는 통상 사용되는 부형제와 배합한 캡슐, 정제, 주사제 등의 적당한 제형으로 하여 경구 투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 예를 들면, 캡슐은 분말상의 원체를 락토스, 전분 또는 이의 유도체, 또는 셀룰로즈 유도체 등의 부형제와 혼합하여 생성 혼합물을 젤라틴 캡슐 충전시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 정제는 상기 부형제 외에 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 알긴산, 아라비아 고무 또는 기타 결합제와 물을 가하여 혼련하고, 필요에 따라 과립화한 다음 추가로 활석, 스테아르산 등의 윤활제를 첨가하여 통상의 압축 타정기를 사용하여 최종 형태로 조제할 수 있다. 주사에 의해 비경구 투여할 때에는 유효 성분을 용해제와 함께 멸균 증류수 또는 멸균 생리식염수에 용해시키고, 앰플에 봉입시켜 주사용 제제를 제조한다. 필요에 따라, 안정화제, 완충 물질 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 다양한 인자, 예를 들어 치료될 환자의 증상, 중증도, 연령, 합병증의 유무 등에 좌우되고 또한 투여 경로, 제형, 투여 회수 등에 좌우되지만, 경구 투여의 경우에는 유효 성분으로서 통상 1인당 0.1 내지 1000mg/일, 바람직하게는 1 내지 500mg/일, 비경구 투여의 경우에는 경구 투여의 경우의 1/100 내지 1/2의 양을 투여할 수 있다. 이러한 투여량은 환자의 연령, 증상 등에 의해 적절히 증감시킬 수 있다.
이하, 참고예 및 실시예를 참고하여 본 발명을 추가로 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위를 이들 실시예로 한정시키고자 하는 것은 아니다.
참고예 1
N-3급-부톡시카보닐-4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-피페리디놀(1)(주: 괄호 안의 번호 1은 표 I의 화합물 번호 1을 의미하여, 이후의 실시예들에 있어서도 동일한 번호 관계가 적용된다)의 합성
N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 4.08g의 테트라하이드로푸란 용액 10ml에, 4-브로모-4'-플루오로디페닐에테르(0.6mol/l 테트라하이드로푸란 용액)으로부터 제조한 (4-플루오로페녹시)페닐 마그네슘 브로마이드 30ml를 빙냉하에 적가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 30ml를 첨가하고, 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세정하여 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축하여 잔사를 수득한 다음, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(1) 2.45g(수율 42%)을 수득한다.
참고예 2
N-벤질-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-4-피페리디놀(2)의 합성
N-벤질-4-피페리돈과 4-브로모-2-플루오로비페닐을 사용하여 참고예 1과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
참고예 3
N-3급-부톡시카보닐-4-(4-사이클로펜틸옥시)페닐-4-피페리디놀(3)의 합성
4-브로모페녹시사이클로펜탄을 사용하여 참고예 1과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
참고예 4
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(4)의 합성
참고예 1에서 합성된 화합물(1) 2.4g의 염화메틸렌 용액 15ml에 트리플루오로아세트산 5ml를 빙냉하에 적가한다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절하고, 에테르로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과시킨 후 감압하에 농축하여 잔사를 수득한 다음, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(4) 1.62g(수율 97%)을 수득한다.
참고예 5
4-(4-사이클로펜틸옥시)페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(5)의 합성
참고예 3에서 합성된 화합물(3)을 사용하여 참고예 4와 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
참고예 6
4-(4-사이클로펜틸옥시)페닐피페리딘(7)의 합성
참고예 5에서 합성된 화합물(5)를 사용하여 아래 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
참고예 7
4-(4-페녹시페닐)피페리딘의 합성
단계 A
N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딘 3.5g의 테트라하이드로푸란 용액 100ml에, 4-브로모디페닐 에테르(0.6mol/l 테트라하이드로푸란 용액)로부터 제조한 4-페녹시페닐 마그네슘 브로마이드 35ml를 빙냉하에 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 30ml를 첨가한다. 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 N-3급-부톡시카보닐-4-(4-페녹시페닐)-4-피페리디놀 2.92g(수율 45%)을 수득한다.
단계 B
단계 A에서 합성된 N-3급-부톡시카보닐-4-(4-페녹시페닐)-4-피페리디놀 772mg의 염화메틸렌 용액 3ml에 트리플루오로아세트산 3ml를 빙냉하에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절한 후 에테르로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 에테르/염화메틸렌으로부터 재결정화시켜 4-(4-페녹시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 250mg(수율 47%)을 수득한다.
단계 C
단계 B에서 합성된 4-(4-페녹시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 3.51g의 메탄올 용액 100ml에 팔라듐 탄소 200mg 및 아세트산 1ml를 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 대기압하에 수소첨가한다. 반응 종료후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축한다. 수득된 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절한 후 진탕시킨다. 유기 층을 건조시켜 여과한 후, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여 상기 표제 화합물 4-(4-페녹시페닐)피페리딘 2.32g(수율 66%)을 수득한다.
참고예 8
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘의 합성
4-브로모-4'-플루오로디페닐메탄 2.5g의 에테르 용액 25ml에 -78℃에서 n-부틸리튬 6.5ml(1.6mol/l 헥산 용액)을 서서히 적가한다. -20℃까지 가온시킨 후, 1시간 동안 교반하고 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 1.8g의 테트라하이드로푸란 용액 8ml를 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액 15ml를 첨가하고 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고 여과한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 N-3급-부톡시카보닐-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-피페리디놀 2.69g(수율 77%)을 수득한다.
수득된 N-3급-부톡시카보닐-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-피페리디놀을 참고예 7의 단계 B와 동일한 방식으로 사용하여 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 제조한다.
수득된 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 참고예 7의 단계 C와 동일한 방식으로 사용하여 상기 표제 화합물 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘을 제조한다.
참고예 9
1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진의 합성
4,4'-디플루오로벤조페논 426mg과 피페라진 841mg의 아세토니트릴 용액 10ml에 트리에틸아민 395mg을 첨가하고, 12시간 동안 100℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 중탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 수득한 잔사를 트리플루오로아세트산 5ml에 용해시키고, 트리에틸실란 520mg 및 진한 황산 60mg으로 처리하여 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 9 내지 11로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물(2% 아세트산)=65:35:5)로 정제하여 상기 표제 화합물 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진 305mg(수율 58%)를 수득한다.
실시예 1
4-[(4-플루오로페녹시)페닐]피페리딘(6)의 합성
참고예 4에서 합성된 화합물(4) 1.25g의 메탄올 용액 100ml에 팔라듐 탄소 200mg 및 아세트산 1ml를 첨가한다. 생성 혼합물을 대기압하에 실온에서 수소첨가한다. 반응 종료후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(6) 1.17g(수율 93%)을 수득한다.
실시예 2
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-4-피페리디놀(8)의 합성
참고예 2에서 합성된 화합물(2) 1.39g의 메탄올 용액 50ml에 수산화팔라듐 280mg을 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 5기압하에 수소첨가한다. 반응 종료후, 여액을 감압하에 농축한다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(8) 710mg(수율 68%)을 수득한다.
실시예 3
(2S)-1-[4-(3급-부톡시카보닐아미노)페녹시]-2,3-에폭시프로판(9)의 합성
수소화나트륨 60mg의 디메틸포름아미드 현탁액 8ml에 빙냉하에 4-(3급-부톡시카보닐아미노)페놀 300mg을 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉하에 (S)-글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트 372mg을 서서히 첨가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액 5ml로 퀀칭(quenching)시킨 후, 생성물을 에테르로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 건조시켜 여과한 다음 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(9) 315mg(수율 83%)을 수득한다.
실시예 4
(2S)-1-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-2,3-에폭시프로판(10)의 합성
(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3,5-트리메틸)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 5
(2S)-1-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,5-디메틸)페녹시]-2,3-에폭시프로판(11)의 합성
(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,5-디메틸)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 6
(2S)-1-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3-디메틸)페녹시]-2,3-에폭시프로판(12)의 합성
(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3-디메틸)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 7
(2S)-1-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3,6-트리메틸)페녹시]-2,3-에폭시프로판(13)의 합성
(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3,6-트리메틸)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 8
(2S)-1-[(5-3급-부톡시카보닐아미노-2-메톡시)페녹시]-2,3-에폭시프로판(14)의 합성
(5-3급-부톡시카보닐아미노-2-메톡시)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 9
(2S)-1-[(2-3급-부톡시카보닐아미노-4,6-디메틸)페녹시]-2,3-에폭시프로판(15)의 합성
(2-3급-부톡시카보닐아미노-4,6-디메틸)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 10
(2S)-1-[(5-3급-부톡시카보닐아미노-4-클로로-2-메톡시)페녹시]-2,3-에폭시프로판(16)의 합성
(5-3급-부톡시카보닐아미노-4-클로로-2-메톡시)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 11
(2S)-1-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,6-디클로로)페녹시]-2,3-에폭시프로판(17)의 합성
(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,6-클로로)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 12
(2S)-1-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸)페녹시]-2,3-에폭시프로판(18)의 합성
(4-3급-부톡시카보닐아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸)페놀을 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 13
(2R)-1-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-2,3-에폭시프로판(19)의 합성
(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3,5-트리메틸)페놀 및 (R)-글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트를 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 14
(2R)-1-[(5-3급-부톡시카보닐아미노-2-메톡시)페녹시]-2,3-에폭시프로판(20)의 합성
(5-3급-부톡시카보닐아미노-2-메톡시)페놀 및 (R)-글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트를 사용하여 실시예 3과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 15
1-클로로-3-[(4-메톡시-2-메틸)페닐]아미노-2-프로판올(21)의 합성
이소프로필 알콜 5ml중의 4-메톡시-2-메틸아닐린 300mg과 에피클로로하이드린 213mg의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:헥산:에틸 아세테이트=10:2:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(21) 315mg(수율 63%)을 수득한다.
실시예 16
(2R)-1-클로로-3-[(4-메톡시-2-메틸)페닐]아미노-2-프로판올(22)의 합성
(R)-에피클로로하이드린을 사용하여 실시예 15와 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 17
(2S)-1-클로로-3-[(4-메톡시-2-메틸)페닐]아미노-2-프로판올(23)의 합성
(S)-에피클로로하이드린을 사용하여 실시예 15와 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 18
1-클로로-3-[(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3,5,6-테트라메틸)페닐]아미노-2-프로판올(24)의 합성
(4-3급-부톡시카보닐아미노-2,3,5,6-테트라메틸)아닐린 및 에피클로로하이드 린을 사용하여 실시예 15와 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 19
(2S)-1-(4-아미노페녹시)-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(25)의 합성
이소프로필 알콜 8ml 중의 실시예 3에서 합성된 화합물(9) 300mg 및 참고예 7에서 합성된 4-(4-페녹시페닐)피페리딘 287mg의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반한다. 반응물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 염산으로 포화시킨 에탄올 5ml 및 트리플루오로아세트산 2ml를 빙냉하에 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하여 조 결정을 수득하고, 이를 재결정화하여 상기 표제 화합물(25)의 염산염 156mg(수율 82%)을 수득한다.
실시예 20
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(26)의 합성
실시예 4에서 합성한 화합물(10)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 21
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(27)의 합성
실시예 4에서 합성한 화합물(10) 및 참고예 8에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 22
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(28)의 합성
실시예 4에서 합성한 화합물(10) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 23
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(29)의 합성
실시예 1에서 합성한 화합물(6) 및 실시예 4에서 합성한 화합물(10)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 24
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(3-플루오로-4-페닐페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2-프로판올(30)의 합성
실시예 2에서 합성한 화합물(8) 및 실시예 4에서 합성한 화합물(10)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 25
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-사이클로펜틸옥시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(31)의 합성
참고예 6에서 합성한 화합물(7) 및 실시예 4에서 합성한 화합물(10)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 26
(2S)-1-[(4-아미노-2,5-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(32)의 합성
실시예 5에서 합성한 화합물(11)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 27
(2S)-1-[(4-아미노-2,5-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(33)의 합성
실시예 5에서 합성한 화합물(11) 및 참고예 8에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 28
(2S)-1-[(4-아미노-2,5-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(34)의 합성
실시예 5에서 합성한 화합물(11) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 29
(2S)-1-[(4-아미노-2,3-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(35)의 합성
실시예 6에서 합성한 화합물(12)를 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 30
(2S)-1-[(4-아미노-2,3-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(36)의 합성
실시예 6에서 합성한 화합물(12) 및 참고예 8에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 31
(2S)-1-[(4-아미노-2,3-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(37)의 합성
실시예 6에서 합성한 화합물(12) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 32
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,6-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(38)의 합성
실시예 7에서 합성한 화합물(13)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 33
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,6-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(39)의 합성
실시예 1에서 합성한 화합물(6) 및 실시예 7에서 합성한 화합물(13)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득한다.
실시예 34
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,6-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(40)의 합성
실시예 7에서 합성한 화합물(13) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 35
(2S)-1-[(5-아미노-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(41)의 합성
실시예 8에서 합성한 화합물(14)를 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 36
(2S)-1-[(5-아미노-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(42)의 합성
실시예 1에서 합성한 화합물(6) 및 실시예 8에서 합성한 화합물(14)를 사용 하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 37
(2S)-1-[(5-아미노-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(43)의 합성
실시예 8에서 합성한 화합물(14) 및 참고예 8에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 38
(2S)-1-[(5-아미노-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(44)의 합성
실시예 8에서 합성한 화합물(14) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 39
(2S)-1-[(5-아미노-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-사이클로펜틸옥시페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(45)의 합성
참고예 6에서 합성한 화합물(7) 및 실시예 8에서 합성한 화합물(14)을 사용 하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 40
(2S)-1-[(2-아미노-4,6-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(46)의 합성
실시예 9에서 합성한 화합물(15)를 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 41
(2S)-1-[(2-아미노-4,6-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(47)의 합성
실시예 9에서 합성한 화합물(15) 및 참고예 8에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 42
(2S)-1-[(2-아미노-4,6-디메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(48)의 합성
실시예 9에서 합성한 화합물(15) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합 물을 제조한다.
실시예 43
(2S)-1-[(5-아미노-4-클로로-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(49)의 합성
실시예 10에서 합성한 화합물(16)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 44
(2S)-1-[(5-아미노-4-클로로-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(50)의 합성
실시예 10에서 합성한 화합물(16) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 45
(2S)-1-[(4-아미노-2,6-디클로로)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(51)의 합성
실시예 11에서 합성한 화합물(17)을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 46
(2S)-1-[(4-아미노-2,6-디클로로)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(52)의 합성
실시예 11에서 합성한 화합물(17) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 19와 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 47
1-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-3-[(4-메톡시-2-메틸)페닐아미노]-2-프로판올(53)의 합성
이소프로필 알콜 4ml 중의 실시예 15에서 합성한 화합물(21) 91g, 참고예 7에서 합성한 4-(4-페녹시페닐)피페리딘 100mg 및 탄산칼륨 109mg을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득한다. 이어서, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(53) 146mg(수율 84%)을 수득한다.
실시예 48
1-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페리딘-1-일]-3-[(4-메톡시-2-메틸)페닐아미노]-2-프로판올(54)의 합성
참고예 8에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘을 사용하여 실시예 47과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 49
1-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-3-[(4-메톡시-2-메틸)페닐아미노]-2-프로판올(55)의 합성
참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 사용하여 실시예 47과 동일한 공정에 따라 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 50
(2R)-1-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-3-[(4-메톡시-2-메틸)페닐아미노]-2-프로판올(56)의 합성
실시예 16에서 합성한 화합물(22)을 실시예 47과 동일한 방식으로 사용하여 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 51
(2S)-1-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-3-[(4-메톡시-2-메틸)페닐아미노]-2-프로판올(57)의 합성
실시예 17에서 합성한 화합물(23)을 실시예 47과 동일한 방식으로 사용하여 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 52
3-[(4-아미노-2,3,5,6-테트라메틸)페닐아미노]-1-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(58)의 합성
실시예 18에서 합성한 화합물(24)를 실시예 19와 동일한 방식으로 사용하여 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 53
(2S)-1-[(4-아미노-2-클로로-3,5,6-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(59)의 합성
실시예 12에서 합성한 화합물(18)을 실시예 19와 동일한 방식으로 사용하여 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 54
(2R)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올(60)의 합성
실시예 13에서 합성한 화합물(19) 및 참고예 9에서 합성한 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진을 실시예 19와 동일한 방식으로 사용하여 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 55
(2R)-1-[(5-아미노-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올(61)의 합성
실시예 14에서 합성한 화합물(20)을 실시예 19와 동일한 방식으로 사용하여 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 56
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올 디메탄설포네이트(62)의 합성
실시예 3에서 합성한 화합물(10) 480mg과 1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진 432mg의 이소프로필 알콜 용액 10ml를 2시간 동안 100℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 진한 염산 0.65ml를 첨가하고, 1시간 동안 환류가열시킨 후, 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 혼합물을 pH 8 내지 10으로 조절하고, 이로부터 에틸 아세테이트로 상응하는 유리 염기를 추출한다. 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득한 다음, 이를 통상의 방식으로 메탄설폰산 306mg(즉 2당량)으로 처리한다. 생성된 조 결정을 재결정화에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(62) 940mg(수율 88%)을 수득한다.
실시예 57
(2S)-1-[(5-아미노-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]-2-프로판올 p-톨루엔설포네이트(63)의 합성
실시예 8에서 합성한 화합물(14) 및 참고예 7에서 합성한 4-(4-페녹시페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 56과 동일한 공정에 따라 상응하는 유리 염기를 수득한 후, 1당량의 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 58
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올 디하이드로클로라이드(64)의 합성
실시예 56과 동일한 공정에 따라 상응하는 유리 염기를 수득한 후, 2당량의 염산으로 처리하여 상기 표제 화합물을 제조한다.
실시예 59
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올 1/2설포네이트(65)의 합성
상기 화합물은 실시예 56과 동일한 방식으로 상응하는 유리 염기를 1/2당량의 황산으로 처리하여 합성한다.
실시예 60
(2S)-1-[(4-아미노-2,3,5-트리메틸)페녹시]-3-[4-(4-(4-플루오로페닐)메틸페닐)피페라진-1-일]-2-프로판올 설포네이트(66)의 합성
상기 화합물은 실시예 56과 동일한 방식으로 상응하는 유리 염기를 1당량의 황산으로 처리하여 합성한다.
참고예 및 실시예에서 수득된 화합물의 물리적 데이타를 하기 표 I에 제시한다.
Figure 111999007017645-pct00058
Figure 111999007017645-pct00052
Figure 111999007017645-pct00019
Figure 111999007017645-pct00020
Figure 111999007017645-pct00021
Figure 111999007017645-pct00022
Figure 112003040918740-pct00059
Figure 112003040918740-pct00060
Figure 112003040918740-pct00061
Figure 112003040918740-pct00062
Figure 112003040918740-pct00063
Figure 112003040918740-pct00064
Figure 112003040918740-pct00065
Figure 112003040918740-pct00066
Figure 112003040918740-pct00067
Figure 112003040918740-pct00068
Figure 112003040918740-pct00069
Figure 112003040918740-pct00070
베라트리진 유발 나트륨 채널 활성의 억제 효과
아이우치 등의 방법[참조: T. Aiuchi et al: Biochimi. Biophys. Acta. 771, 228(1984)]에 준하여 위스타(wistar) 랫트(수컷, 10 내지 12주령) 대뇌 피질로부터 제조된 시냅토좀의 막 전위를 막 감수성 형광 색소, 로다민(Rhodamine) 6G를 사용하여 측정하고, 베라트리진 유발 탈분극 반응에 대한 화합물의 억제 효과를 평가한다. 결과를 하기 표 II에 제시한다.
화합물 번호 항-베라트리진 효과(억제율%)(화합물 0.1μM)
25 26 27 28 30 31 32 33 34 35 36 37 38 40 41 42 43 44 46 47 48 49 51 53 54 55 56 57 58 21 42.2 32.1 27.9 23.5 20 14.5 19.5 17.2 23.2 23.3 24.3 43.9 33.9 22.1 10.3 21 12.2 29.4 30.5 17.5 15.1 39.8 23.8 24.2 21.3 28.5 25.8 25.8

T형 칼슘 채널 억제 효과
다카하시 등의 방법[참조: K. Takahashi et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 169(1991)]에 준하여 위스타 랫트(암컷, 1주령)으로부터 해마 CA1 추체 세포를 단리하고, 전체-세포 변법에 의한 패치 클램프 기술을 이용하여 막 전위 고정하의 T형 칼슘 전류를 기록한다. 화합물의 효과는 콘센트레이션 클램프 방법을 사용하여 적용 1분후의 피크 전류의 억제율로부터 평가한다. 결과를 표 III에 제시한다.
화합물 번호 T형 Ca2+ 채널 억제 효과 IC50(μM)
26 28 41 53 3.4 3.0 4.0 2.2

지질 과산화 억제 효과
위스타 랫트(10주령, 수컷)의 전뇌를 적출하고 10배량의 50mM 인산 완충된 용액(pH 7.4)(이하, PBS라 함)에서 균질화시킨다. 원심분리 상청액을 추가로 4배 희석시키고, 생성된 것을 뇌 막 표본으로서 사용한다. 이 막 표본을 비히클(0.5% DMSO) 또는 화합물의 존재하에 37℃에서 30분 동안 배양하여 자동 산화 반응을 촉진시킨다. 35% 과염소산에 의해 반응을 정지시킨 후, 원심분리 상청액에 존재하는 과산화 지질의 주요 분해물인 말론알데하이드 및 4-하이드록시알케날스의 합계량을 BIOXYTECHR/LPO-586TM 과산화 지질 비색 정량 키트(OXIS International, Inc.)를 사용하여 측정하여 지질 과산화의 지표로 사용한다. 화합물의 존재하에 알데하이드류의 생산 억제 농도 곡선에 의해 IC50 값을 구한다.
결과를 하기 표 IV에 제시한다.
화합물 번호 지질 과산화 억제 효과 IC50(μM)
26 27 28 29 34 37 38 39 40 41 46 53 58 플루나리진 0.25 0.46 0.22 0.38 0.80 0.86 3.6 0.72 3.6 0.87 8.6 0.27 0.37 42

도파민 D 2 수용체 차단 작용
위스타 랫트 수컷(6주령)의 선조체로부터 제조된 막 분획 57μl를 화합물 및 1.0nM [3H] 라클로프라이드와 함께 완충제 속에서 25℃에서 1시간 동안 배양한다. GF/C 유리 필터(0.1% 폴리에틸렌 이민 처리)를 사용하여 B/F 분리를 수행한다. 베타 플레이트에 의해 방사활성을 측정하여 화합물의 효과를 평가한다.
결과를 표 V에 제시한다.
화합물 번호 도파민 D2 수용체 차단 작용 IC50(nM)
26 27 28 40 41 53 플루나리진 5600 6300 12000 12000 11000 11000 228

청원성 발작 억제 효과
사로(Sarro) 등의 방법[참조: G. B. De Sarro et al., Br. J. Pharmacol., 93, 247(1988)]에 준하여 화합물의 청원성 발작 억제 효과를 평가한다. 즉, DBA/2N계 마우스(수컷, 3주령)에 10% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 용해시킨 화합물을 복강내 투여한다. 20분 후, 초음파 세정기를 사용하여 90dB 이상의 음 자극을 1분간 제공한다. 거친 움직임(wild running, WR), 간대성 발작(clonus), 강직성 발작(tonus) 및 호흡 정지(RA)를 관찰한다. 발작 억제 효과는 0=무반응, 1=WR, 2=clonus, 3=tonus 및 4=RA로 하여 구한 발작 스코어의 평균치의 억제율로부터 평가한다. 결과를 표 VI에 제시한다.
화합물 번호 항-발작 효과(억제율%) (화합물 10mg/kg, 복강내 투여)
25 26 27 28 30 31 32 33 34 35 36 37 38 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 51 53 54 55 56 57 58 58 74 55 76 44 74 70 78 74 74 68 76 92 80 60 50 30 80 44 88 56 70 42 74 46 58 70 64 68 68
급성 독성 시험
ddY계 마우스(수컷, 6주령)에 약물을 정맥내 투여한다. 투여후 24시간까지의 사망율로부터 통상의 방법으로 급성 독성의 50% 치사량 LD50을 산출한다. 결과를 표 VII에 제시한다.
화합물 번호 LD50 (mg/kg, 정맥 투여)
26 28 40 41 41 47.3 49.1 36.7
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 아릴피페리디노프로판올 및 아릴피페라지노프로판올 유도체는 세포독성 Ca2+ 과잉부하 및 지질 과산화의 억제 효과를 갖고, 안전성이 높으며, 허혈성 질환의 개선 또는 치료를 위한 약제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 수화물 염.
    화학식 I
    Figure 112006010657256-pct00035
    위의 화학식 I에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고,
    R5는 수소원자, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹이며,
    E1은 산소원자 또는 그룹 -NH이고,
    E2는 산소원자 또는 그룹 -NH이며,
    A는 CH, C(OH) 또는 질소원자이고,
    X는 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
    Q는 페닐 그룹, 페녹시 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 C4-C8 사이클로알킬옥시 그룹인데, 이때 상기 페닐, 페녹시, 페닐메틸 및 C4-C8 사이클로알킬옥시 그룹 각각은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 및 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    단, E1 및 E2는 동시에 산소원자는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, E1이 NH이고, E2가 산소원자인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 수화물 염.
  3. 제1항에 있어서, E1이 산소원자이고, E2가 NH인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 수화물 염.
  4. 제1항에 있어서, R1 내지 R4 중의 하나가 수소원자이고 그 나머지가 각각 독립적으로 할로겐 원자, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 수화물 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 페녹시 그룹 또는 페닐메틸 그룹(이때 페녹시 및 페닐메틸 그룹 각각은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 및 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 수화물 염.
  6. 유효 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 또는 수화물 염과 이를 위한 담체를 함유하는, 허혈성 질환, 신경변성 질환, 발작, 간질 또는 편두통의 완화 또는 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112006010657256-pct00036
    위의 화학식 I에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고,
    R5는 수소원자, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹이며,
    E1은 산소원자 또는 그룹 -NH이고,
    E2는 산소원자 또는 그룹 -NH이며,
    A는 CH, C(OH) 또는 질소원자이고,
    X는 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
    Q는 페닐 그룹, 페녹시 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 C4-C8 사이클로알킬옥시 그룹인데, 이때 상기 페닐, 페녹시, 페닐메틸 및 C4-C8 사이클로알킬옥시 그룹 각각은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 및 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    단, E1 및 E2는 동시에 산소원자는 아니다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 E1이 NH이고, E2가 산소원자인 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 E1이 산소원자이고, E2가 NH인 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R1 내지 R4 중의 하나가 수소원자이고 그 나머지가 각각 독립적으로 할로겐 원자, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 약제학적 조성물.
  10. 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 Q가 페녹시 그룹 또는 페닐메틸 그룹(이때 페녹시 및 페닐메틸 그룹 각각은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 및 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)인 약제학적 조성물.
  11. 유효 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 또는 수화물 염과 이를 위한 담체를 함유하는, 당뇨병, 동맥경화증 또는 염증 질환의 완화 또는 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112006010657256-pct00037
    위의 화학식 I에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고,
    R5는 수소원자, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹이며,
    E1은 산소원자 또는 그룹 -NH이고,
    E2는 산소원자 또는 그룹 -NH이며,
    A는 CH, C(OH) 또는 질소원자이고,
    X는 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
    Q는 페닐 그룹, 페녹시 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 C4-C8 사이클로알킬옥시 그룹인데, 이때 상기 페닐, 페녹시, 페닐메틸 및 C4-C8 사이클로알킬옥시 그룹 각각은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 및 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    단, E1 및 E2는 동시에 산소원자는 아니다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 화학식 IV의 화합물, 화학식 X의 화합물 또는 화학식 XII의 화합물을 화학식 VIIa의 화합물, 화학식 VIIb의 화합물 또는 화학식 VIIc의 화합물과 반응시키는 단계 및 당해 반응에 의해 수득된 화학식 VIII'의 화합물을 탈보호시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006010657256-pct00043
    Figure 112006010657256-pct00044
    Figure 112006010657256-pct00047
    Figure 112006010657256-pct00048
    Figure 112006010657256-pct00049
    Figure 112006010657256-pct00050
    Figure 112006010657256-pct00071
    Figure 112006010657256-pct00072
    위의 화학식 I, 화학식 IV, 화학식 VIIa 내지 화학식 VIIc, 화학식 VIII', 화학식 X 및 화학식 XII에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고,
    R5는 수소원자, 또는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹이며,
    E1은 산소원자 또는 그룹 -NH이고,
    E2는 산소원자 또는 그룹 -NH이며,
    A는 CH, C(OH) 또는 질소원자이고,
    X는 수소원자 또는 할로겐 원자이며,
    Q는 페닐 그룹, 페녹시 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 C4-C8 사이클로알킬옥시 그룹인데, 이때 상기 페닐, 페녹시, 페닐메틸 및 C4-C8 사이클로알킬옥시 그룹 각각은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 및 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    단, E1 및 E2는 동시에 산소원자는 아니며,
    R8은 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 아세틸 그룹 또는 포르밀 그룹이고,
    L은 용이하게 아미노 그룹과 교체될 수 있는 그룹이다.
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