KR100537843B1 - 아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제 - Google Patents

아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아릴피페리디놀 또는 아릴피페리딘 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 특히 발작, 간질, 및 편두통으로부터 유도되는 증상 및 허혈성 질환에 기인하는 증상을 완화 및 억제하기 위한 약제학적 조성물 및 Ca2+ 과잉 부하 억제제에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R은 H, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 페녹시, 또는 치환되지 않거나 치환된 벤조일이고,
A는 연결 결합, 사이클로알킬렌, 또는 치환되지 않거나 저급 알킬로 치환된 알케닐렌이며,
B는 치환되지 않거나 OH 또는 알콕시로 치환된 알킬렌 또는 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고,
E는 연결 결합, O 또는 메틸렌이며,
X는 OH 또는 H인데, E가 O 또는 메틸렌인 경우 X는 H가 아니고,
Y 및 Z는 독립적으로 H, 할로겐, 알콕시, 또는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 알킬이다.

Description

아릴피페리디놀 및 아릴피페리딘 유도체 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 허혈성 질환, 예를 들면, 뇌경색, 뇌출혈, 일과성 뇌허혈, 지주막 하출혈, 두부 외상, 뇌수술 휴유증, 뇌 동맥경화 후유증 및 기타 뇌 혈관 질환, 또는 이형협심증, 불안정 협심증, 심근 경색, PTCA[경피적 관상동맥 혈관형성술; percutaneous transluminal coronary angioplasty]/PTCR[경피 관상동맥 혈전용해법; percutaneous transluminal coronary revascularization]/CABG[관상 동맥 바이패스 수술; coronary artery bypass grafting] 등에 의한 혈행재건술에 수반하는 심장혈관계 질환, 중증 부정맥 및 심근 허혈-재관류 장해 및 장기 이식시 이식 장기 장해 및 수술시 장기의 일시적 혈류 차단에 기인한 증상 및 발작, 간질, 편두통 등으로부터 유래하는 증상의 완화 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 및 Ca2+ 과잉부하 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Ca2+ 과잉 부하를 억제하는 작용을 지니며 상기 허혈성 질환에 기인한 증상과 발작, 간질, 편두통 등으로부터 유래하는 증상의 완화 또는 치료에 유용한 신규한 아릴피페리디놀 및 아릴피페리딘 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 상술한 화합물 제조용의 합성 중간체에 관한 것이다.
고도의 허혈에 의해 유발된 세포내 장해에 있어서, ATP의 고갈, 세포내 pH의 저하 및 에너지-의존적인 세포 내외부의 이온 항상성의 유지를 위한 기전의 파괴는 세포내 다량의 2가 Ca 이온(Ca2+)을 축적시킨다. Ca2+ 과잉 부하는 미토콘드리아의 기능 장애를 유발하며 각종 효소 반응을 무작위로 활성화시키고, 추가로 Ca2+ 과잉부하를 초래함으로써 악순환을 반복하고, 궁극적으로는 세포 벽에 회복불가능한 장해를 일으켜 결국 세포사를 초래하는 것으로 여겨진다[참조: F. B. Meyer: Brain Res. Rev., 14, 227 (1989); E. Boddeke et al.: Trends Pharmacol. Sci., 10, 397 (1989)].
세포독성 Ca2+ 과잉 부하를 억제하는 약제는 각종 허혈성 질환, 예를 들면, 뇌경색, 뇌출혈, 일과성 뇌허혈, 지주막하 출혈, 두부 외상, 뇌수술 휴유증, 뇌 동맥경화 후유증 및 기타 뇌혈관 질환, 또는 이형협심증, 불안정 협심증, 심근 경색, PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 혈행재건술에 수반하는 심혈관계 질환, 중증 부정맥 및 심근 허혈-재관류 장해 및 장기 이식시 이식 장기 장해, 수술시 장기의 일시적 혈류 차단의 완화 및 치료용 약제인 것으로 고려된다.
이러한 상황하에서, 본 발명의 목적은 안정성이 높고, 허혈성 질환에 기인한 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유래하는 증상의 완화 또는 치료에 유용한 세포독성 Ca2+ 과잉 부하의 억제 작용을 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약제학적 성분으로서 유용한 신규한 아릴피페리디놀 및 아릴피페리딘 유도체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 합성 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명에 따라서, 유효 성분으로서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 허혈성 질환에 기인한 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유래하는 증상의 완화 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
R은 수소 원자, 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 벤조일 그룹이고,
A는 연결 결합, 사이클로알킬렌 그룹 또는 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹이며,
B는 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹, 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고,
E는 연결 결합, 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이며,
X는 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인데, E가 산소 원자 또는 메틸렌 그룹일 경우 X는 수소 원자가 아니며,
Y 및 Z는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명자들은 Ca2+ 과잉 부하의 유발 기작에 관여하는 것으로 보고된[참조: P. J. Pauwels et al.; Life Science, 48, 1881 (1991)] non-L-형 Ca2+ 채널 및 Na+ 채널에 대한 억제 효과를 지표로 하여 화합물을 선별하였다. 그 결과, 화학식 I의 화합물이 non-L-형 Ca2+ 채널의 한 종류, 즉 T-형 Ca2+ 채널 및 Na+ 채널의 강력한 억제 작용을 가지고 있으며 각종 동물 질환 모델에 있어서 효과적임을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서, 허혈성 질환으로서는 뇌경색, 뇌출혈, 일과성 뇌허혈, 지주막하 출혈, 두부 외상, 뇌수술 휴유증, 뇌 동맥경화 휴유증 및 기타 뇌의 기능성 및 기질성 질환과 같은 뇌 허혈성 질환, 이형협심증, 불안정 협심증, 심근 경색, PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 혈행재건술에 수반하는 심혈관계 질환, 중증 부정맥 및 기타 심근 허혈-재관류 장해와 같은 허혈성 심장 질환, 및 장기 이식시 이식 장기장해 및 수술시 장기의 일시적 혈류 차단이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
[화학식 Ia]
위의 화학식 Ia에서,
R, A, B, E, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
R로 나타낸 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 벤조일 그룹의 바람직한 치환체의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹), 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 포함한다.
화학식 Ia중의 A로 나타낸 사이클로알킬렌 그룹의 예는 바람직하게는 C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹, 예를 들면, 1,1-사이클로프로필렌 그룹, 1,2-사이클로프로필렌 그룹, 1,1-사이클로부틸렌 그룹, 1,1-사이클로펜틸렌 그룹 및 1,1-사이클로헥실렌 그룹, 더욱 바람직하게는 1,1-사이클로프로필렌 그룹 또는 1,2-사이클로프로필렌 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹의 알케닐렌 그룹의 예는 바람직하게는 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹, 예를 들면, 비닐렌 그룹 및 부타디엔 그룹, 더욱 바람직하게는 부타디엔 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹의 알킬 그룹의 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 포함한다.
화학식 Ia중의 B로 나타낸 치환되지 않거나 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹의 알킬렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C6 알킬렌 그룹, 예를 들면, 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹 및 사이클로프로필메틸렌 그룹, 더욱 바람직하게는 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹 및 사이클로프로필메틸렌 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹의 알콕시 그룹의 바람직한 예는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 또한, 그룹 -NHCO(CH2)n-의 1 내지 5의 정수 n은 바람직하게는 1 또는 3이다.
화학식 Ia중의 Y 또는 Z로 나타낸 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. 알콕시 그룹의 바람직한 예는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시 및 에톡시 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹의 바람직한 예는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
[화학식 Ib]
위의 화학식 Ib에서,
R, A, B, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
R로 나타낸 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 벤조일 그룹의 바람직한 치환체의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹(예를 들면, 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹), 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 포함한다.
화학식 Ib중의 A로 나타낸 사이클로알킬렌 그룹의 예는 바람직하게는 C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹, 예를 들면, 1,1-사이클로프로필렌 그룹, 1,2-사이클로프로필렌 그룹, 1,1-사이클로부틸렌 그룹, 1,1-사이클로펜틸렌 그룹 및 1,1-사이클로헥실렌 그룹, 더욱 바람직하게는 1,1-사이클로프로필렌 그룹 및 1,2-사이클로프로필렌 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹의 알케닐렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹, 예를 들면, 비닐렌 그룹 및 부타디엔 그룹, 더욱 바람직하게는 부타디엔 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹의 알킬 그룹의 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 포함한다.
화학식 Ib중의 B로 나타낸 치환되지 않거나 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹의 알킬렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C6 알킬렌 그룹, 예를 들면, 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹 및 사이클로프로필메틸렌 그룹, 특히 바람직하게는 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹 및 사이클로프로필메틸렌 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹의 알콕시 그룹의 바람직한 예는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 또한, 그룹 -NHCO(CH2)n-의 1 내지 5의 정수 n은 바람직하게는 1 또는 3이다.
Y 또는 Z로 나타낸 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. 알콕시 그룹의 바람직한 예는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹의 바람직한 예는 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함한다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
화학식 I로 나타낸 화합물중에서 특히 바람직한 예를 다음에 나열한다:
[여기서, Ar은 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹이고, E, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다].
또한, 본 발명에 따르면, 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
[화학식 I']
위의 화학식 I'에서,
R'는 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 벤조일 그룹이고,
A는 연결 결합, 사이클로알킬렌 그룹 또는 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹이며,
B는 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 알콕실 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹, 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고,
E는 연결 결합, 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이며,
X는 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인데, E가 산소 원자 또는 메틸렌 그룹일 경우 X는 수소 원자가 아니고,
Y 및 Z는 각각 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹인데,
단, X가 수소 원자이고 R'이 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹인 경우 B는 알킬렌 그룹이 아니고, X가 하이드록실 그룹이고 R'이 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹인 경우 B는 치환되지 않은 알킬렌 그룹이 아니며, X가 하이드록실 그룹이고 R'이 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹이며 A가 연결 결합인 경우 B는 치환되지 않은 알킬렌 그룹 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-이 아니고, X가 하이드록실 그룹이고 R'이 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹이고 A가 사이클로알킬렌 그룹인 경우 B는 그룹 -NHCO(CH2)n-이 아니다.
R'로 나타낸 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 벤조일 그룹의 바람직한 치환체의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹(예를 들면, 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹), 및 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹(예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 포함한다.
A로 나타낸 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 사이클로알킬렌 그룹 및 알케닐렌 그룹의 바람직한 예, B로 나타낸 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹의 바람직한 예, 그룹 -NHCO(CH2)n-중의 정수 n의 바람직한 예, 및 Y 또는 Z로 나타낸 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹의 바람직한 예는 상기 화학식 I중 A, B, n, Y 및 Z에서와 동일한다.
화학식 I'의 화합물의 바람직한 예는 R', A, B 및 X가 다음 1) 내지 5):
1) R'가 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹이고, A가 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹이며, B가 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹, 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고, X가 하이드록실 그룹인 경우;
2) R'가 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹이고, A가 연결 결합 또는 사이클로알킬렌 그룹이며, B가 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹이고, X가 하이드록실 그룹인 경우;
3) R'가 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹이고, A가 연결 결합 또는 사이클로알킬렌 그룹이며, B가 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고, X가 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인 경우;
4) R'가 치환되지 않거나 치환된 페녹시 그룹이고, A가 연결 결합, 사이클로알킬렌 그룹, 또는 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹이며, B가 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹이고, X가 하이드록실 그룹인 경우; 및
5) R'가 치환되지 않거나 치환된 벤조일 그룹이고, A가 연결 결합, 사이클로알킬렌 그룹 또는 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹이며, B가 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고, X가 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인 경우 중에서 선택되고, 또한 E가 연결 결합, 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이고, Y 및 Z가 각각 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹인 화합물을 포함한다.
본 발명중 화학식 I'의 화합물은 화학식 I'a 및 화학식 I'b의 화합물을 포함한다:
[화학식 I'a]
[화학식 I'b]
위의 화학식 I'a 및 I'b에서,
R', A, B, E, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I 및 I'의 화합물은 이성체를 포함한다. 본 발명은 개개의 이성체 모두 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I 및 I'에서, A가 치환되지 않거나 저급 알킬 그룹으로 치환된 알케닐렌 그룹인 경우 2종류의 기하학적 이성체, 즉 (E)-형 및 (Z)-형이 존재하며, B가 하이드록실 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹인 경우 2종류의 광학 이성체가 존재하며, 본 발명에 따른 화합물은 이들 모든 조합에 의해 형성된 개개의 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 또한 화학식 II의 화합물이 제공된다.
[화학식 II]
위의 화학식 II에서,
E'는 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이고,
Y 및 Z는 각각 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹이다.
본 발명에 따른 화학식 I 및 I'의 화합물은, 예를 들면, 다음 방식으로 합성할 수 있다. 이들 방법은 하기에 계속하여 설명한다.
화학식 I 및 I'의 화합물 중 X가 하이드록실 그룹인 화학식 Ia 및 I'a의 화합물은 다음과 같이 수득할 수 있다: 즉, 화합물(IV)를 공지된 출발 물질(III)로 부터 수득하는 단계(단계 1), 이후 화합물(IIa)로 전환시키는 단계(단계 2) 및 단계 2의 생성물을 화합물(V) 또는 (V')와 반응시켜 화학식 Ia 또는 I'a의 화합물을 수득하는 단계(단계 3). B가 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹인 화학식 Ia 및 I'a의 화합물은 화학식 IIa의 화합물 및 화합물(VI) 또는 (VI')로 부터 수득한다(단계 4). 화학식 I에서, E가 연결 결합이고 X가 수소 원자인 화학식 Ib 및 화학식 I'b의 화합물은 화합물(IV')로부터 기원한 화학식 IIb의 화합물(단계 5)을 화합물(V) 또는 화합물(V')와 반응시키는 단계(단계 6)에 의해 수득한다(단계 4). B가 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹인 화학식 Ib 및 I'b의 화합물은 화학식 IIb의 화합물 및 화합물(VI) 또는 화합물 (VI')로부터 수득된다(단계 7).
단계 1
화합물(IV)은 다음 방법에 따라 공지된 출발 물질(III)로부터 합성할 수 있다:
[반응식 1]
(여기서, E, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, D는 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹 또는 아세틸 그룹을 나타낸다).
즉, 아릴 브로마이드 유도체(III)를 통상의 방법에 의해 상응하는 아릴 그리냐드 시약 또는 아릴 리튬 시약으로 전환시킨 다음, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 톨루엔 또는 반응에 관여하지 않는 기타 용매중 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서, 1 내지 1.5 당량의 공지된 출발 물질인 N-벤질-4-피페리돈, N-(p-메톡시벤질)-4-피페리돈, N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈, N-에톡시카보닐-4-피페리돈 또는 N-아세틸-4-피페리돈과 1 내지 6시간 동안 반응하도록 하여 화합물(IV)를 수득한다.
반응중 사용된 출발 물질(III)은 공지된 화합물이거나 문헌[참조: L. Martin et al., J. Med. Chem., 22, 1347 (1979); J. -P. Genet et al., Tetrahedron Lett., 37, 3857 (1996); G. Faye Crr et al., J. Med. Chem., 40, 1179 (1997)]에 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 4-브로모디페닐에테르, 4-브로모페닐에테르, 4-브로모-4'-플루오로디페닐에테르, 4-브로모-3'-플루오로디페닐에테르, 4-브로모-2'-플루오로디페닐에테르, 3-브로모-4'-플루오로디페닐에테르, 3-브로모-3'-플루오로디페닐에테르, 3-브로모-2'-플루오로디페닐에테르, 2-브로모-4'-플루오로디페닐에테르, 2-브로모-3'-플루오로디페닐에테르, 2-브로모-2'-플루오로디페닐-에테르, 2-브로모디페닐메탄, 3-브로모디페닐메탄, 4-브로모디페닐메탄, 2-브로모-4'-플루오로디페닐메탄, 3-브로모-4'-플루오로디페닐메탄, 4-브로모-4'-플루오로-디페닐메탄, 2-브로모-4'-클로로디페닐메탄, 3-브로모-4'-클로로디페닐메탄, 4-브로모-4'-클로로-디페닐메탄, 2-브로모-4'-메톡시디페닐메탄, 3-브로모-4'-메톡시디페닐메탄, 4-브로모-4'-메톡시디페닐메탄, 2-브로모-4'-트리플루오로메틸-디페닐메탄, 3-브로모-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 4-브로모-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 3-브로모-4-플루오로디페닐메탄, 3-브로모-4,4'-디플루오로디페닐메탄, 3-브로모-4-플루오로-4'-클로로디페닐메탄, 3-브로모-4-플루오로-4'-메톡시디페닐메탄, 3-브로모-4'-플루오로-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 3-브로모-4-메톡시디페닐메탄, 3-브로모-4-메톡시-4'-플루오로디페닐메탄, 3-브로모-4-메톡시-4'-클로로디페닐메탄, 3-브로모-4,4'-디메톡시디페닐메탄, 3-브로모-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 5-브로모-2-메톡시디페닐메탄, 5-브로모-2-메톡시-4'-플루오로디페닐메탄, 5-브로모-2-메톡시-4'-클로로디페닐메탄, 5-브로모-2,4'-디메톡시디페닐메탄, 5-브로모-2-메톡시-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 4-브로모비페닐, 4-브로모-2-플루오로비페닐, 4-브로모-4'-플루오로비페닐, 4-브로모-4'-메톡시비페닐, 4-브로모-4'-메틸비페닐, 4-브로모-4'-트리플루오로메틸비페닐, 4,4'-디브로모비페닐 등이 사용될 수 있다. 또한, 그리냐드 시약 및 오가노리튬 시약을 제조하기 위한 조건으로서, 문헌[참조: "Compendium for Organic Synthesis"(Wiley- Interscience: A Division of John Wiley & Sons Ltd.)]에 기재된 각종 방법 등을 사용할 수 있다.
상기 반응으로부터 수득된 화합물은 다음 단계에서 그 자체로서 사용되거나, 경우에 따라, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법으로 정제한 후 사용할 수 있다.
단계 2
화학식 IIa의 화합물은 단계 1에서 수득된 화합물(IV)로부터 합성할 수 있다:
[반응식 2]
(여기서, E, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, D'는 벤질 그룹 또는 p-메톡시벤질 그룹이다).
단계 1에서 수득된 화합물(IV)은 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 반응에 관여하지 않는 기타 용매 속에서 촉매량의 팔라듐 탄소, 팔라듐 하이드록사이드, 백금 등의 존재하에 대기압 내지 6기압하에 수소화시켜 화학식 IIa의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 반응중, 경우에 따라, 아세트산, 염산 또는 기타 산을 가할 수 있다.
단계 3
화학식 I 및 I'의 화합물 중 X가 하이드록실 그룹인 화학식 Ia 및 I'a의 화합물은 화합물(V) 또는 (V')를 단계 2에서 수득된 화학식 IIa의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다.
[반응식 3]
(여기서, R, R', A, B, E, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, W는 아미노 그룹과 용이하게 변화될 수 있는 그룹이다).
즉, 단계 2에서 수득된 화학식 IIa의 화합물을 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 반응에 관여하지 않는 기타 용매 속에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 기타 유기 염기 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 플루오르화세슘,탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 기타 무기 염기의 존재하에 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도에서 1.0 내지 1.5당량의 화합물(V) 또는 (V')와 함께 가열 및 교반하여 화학식 Ia 또는 화학식 I'a의 화합물을 수득한다. 또한, 이 반응에서는, 경우에 따라, 요오드화나트륨 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드를 가할 수 있다. W는 아미노 그룹과 용이하게 교환될 수 있는 이탈 그룹이다. 예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자 또는 기타 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 그룹과 같은 알킬설포닐옥시 그룹 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹과 같은 아릴설포닐옥시 그룹이 언급될 수 있다.
상기 반응에 사용된 화합물(V) 또는 (V')로서는 시판되거나 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 합성될 수 있는 화합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 프로필 브로마이드, 신나밀 브로마이드, 3-브로모-2-메틸-1-페닐-1-프로펜, 4-플루오로신나밀 브로마이드, (2,3,4-트리메톡시)신나밀 브로마이드, 1-브로모-3-페닐프로펜, (1-브로모에틸)벤젠, (2-브로모에틸)벤젠, 4-메톡시신나밀 브로마이드, 2-(4-플루오로페닐)옥시에틸 브로마이드, 2-페닐옥시에틸 브로마이드, 4-(4-플루오로페닐)옥시부틸 브로마이드, 4-페닐옥시부틸 브로마이드, 2-페닐옥시프로필 브로마이드, 트란스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드, 1-페닐-1-사이클로프로필메틸 브로마이드, 1-페닐-1-사이클로프로판메틸 브로마이드, 1-페닐-1-사이클로펜탄메틸 브로마이드, 펜아실 브로마이드, 2-브로모-4'-메톡시아세토페논, 2-브로모-4'-플루오로아세토페논, 2-브로모-4'-클로로아세토페논, 2-브로모프로피오페논, 2-브로모-2'4'-디메톡시아세토페논, 2-브로모-2'5'-디메톡시아세토페논, 2-브로모-4'-메틸아세토페논, 4-클로로부티로페논, 4-클로로-4'-플루오로부티로페논, 2-브로모메틸-2-페닐-1,3-디옥솔란, 2-브로모메틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란, 2-브로모메틸-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란, 2-브로모메틸-2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란, 2-(1-브로모에틸)-2-페닐-1,3-디옥솔란, 2-브로모메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥솔란, 2-브로모메틸-2-(2,4-디메톡시페닐)-1,3-디옥솔란, 2-브로모메틸-2-(2,5-디메톡시페닐)-1,3-디옥솔란, 2,3,4-트리메톡시벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 4-플루오로벤질 브로마이드, 2-플루오로벤질 브로마이드, 3-플루오로벤질 브로마이드, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드, 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드, 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드, 2-브로모-1-인다논, 2-브로모메틸벤조푸란, (2-브로모-1-하이드록시이미노에틸)벤젠, 3-메톡시벤질 클로라이드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 신나밀 클로라이드, (2-브로모-1-메톡시에틸)벤젠, 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄메틸 브로마이드, 1-(4-클로로페닐)사이클로펜탄메틸 브로마이드, 1-(4-메톡시페닐)사이클로펜탄메틸 브로마이드, (2-브로모-1,1-디에톡시에틸)벤젠, N-(2,6-디메틸페닐)-2-브로모아세트아미드, 2-브로모-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아미드, N-(1-페닐)사이클로프로필-2-브로모아세트아미드, N-(2,6-디메틸페닐)-4-브로모부틸아미드, N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-브로모부틸아미드, N-페닐-2-브로모아세트아미드, N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-브로모아세트아미드, N-(1-페닐)사이클로프로필-2-브로모아세트아미드 등이 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I'a의 화합물중 R'가 치환되지 않거나 치환된 페닐 그룹이고, A가 연결 결합이며, B가 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹인 화합물은 또한 이 단계에서 수득된 R'가 치환되지 않거나 치환된 벤조일 그룹이고, A가 연결 결합이며, B가 알킬렌 그룹인 화학식 I'a의 화합물을 통상의 방법으로 환원시킴으로서 합성할 수 있다.
단계 4
화학식 Ia 및 화학식 I'a에서 A가 연결 결합이고, B가 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹인 화합물(Ia') 또는 화합물(I'a')은 단계 2에서 수득된 화합물(IIa)로부터 합성할 수 있다:
[반응식 4]
(여기서, R, R', E, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, p는 0 또는 정수 1이다).
즉, 이것은 단계 2에서 수득된 화합물(IIa)을 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌글리콜 디메킬 에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 3급-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜중에서 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃의 온도에서 0.9 내지 1.5 당량의 화합물(VI) 또는 (VI')와 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
이 반응에 사용된 화합물(VI) 또는 (VI')로는 시판되거나 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 합성할 수 있는 화합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 1,2-에폭시에틸벤젠, (R)-(+)-1,2-에폭시에틸벤젠, (S)-(-)-1,2-에폭시에틸벤젠, (1R, 2R)-(+)-1-페닐프로필렌 옥사이드, (1S, 2S)-(-)-1-페닐프로필렌 옥사이드, 1,2-에폭시-3-페녹시프로판, (R)-(-)-2-(벤질옥시메틸)옥시란), (S)-(+)-2-(벤질옥시메틸)옥시란, 2,3-에폭시프로필벤젠, 글리시딜-2-메틸페닐 에테르, 4-3급-부틸페닐-2,3-에폭시프로필 에테르, 4-클로로페닐-2,3-에폭시프로필 에테르, 2,3-에폭시프로필-4-메톡시페닐 에테르, (R)-(-)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판, (S)-(+)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판 등이 사용될 수 있다.
또한, 이 반응에서는, 경우에 따라, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘과 같은 다수의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 무기 염기 또는 요오드화나트륨, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 탄산리튬, 염화리튬, 브롬화아연 및 브롬화마그네슘과 같은 금속 염 중의 하나 또는 이들의 배합물이 사용될 수 있다.
단계 5
화합물 (IIb)는 단계 1에서 수득된 화합식 IV의 화합물 중 E가 연결 결합인 화합물(IV')로부터 합성할 수 있다:
[반응식 5]
(여기서, Y, Z, D 및 D'는 상기 정의한 바와 같다).
단계 1에서 수득된 화합물(IV')은 무용매 조건 또는 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 물, 메탄올 및 에탄올 속에서 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도에서 1 내지 20당량의 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 기타 유기산 또는 염산, 황산, 질산 또는 기타 무기산으로 1 내지 12시간 동안 처리하거나, 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소 속에서, 경우에 따라, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 기타 염기의 존재하에 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 1 내지 5당량의 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 염화옥시인 또는 기타 산 클로라이드 유도체와 1 내지 6시간 동안 반응시키고, 계속해서 상기와 유사하게 산 처리하여 화합물(VII)을 수득한다. 이어서, 화합물(VII)을 단계 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 처리하여 화합물(IIb)을 수득한다.
상기 반응에 의해 수득된 화합물은 다음 단계에서 그 자체로서 사용되거나, 또한 경우에 따라, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법으로 정제한 후 사용할 수 있다.
단계 6
화학식 I 또는 I'에서 X가 수소 원자인 화학식 Ib 또는 화학식 I'b의 화합물은 단계 5에서 수득된 화합물(IIb) 및 화합물(V) 또는 (V')로부터 단계 3에서 기재된 바와 유사한 방법으로 합성할 수 있다:
[반응식 6]
(여기서, R, R', A, B, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다).
단계 7
화학식 Ib 및 화학식 I'b의 화합물중, A가 연결 결합이고, B가 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹인 화합물(Ib') 또는 화합물(I'b')은 단계 5에서 수득한 화합물(IIb)로부터 단계 4에 기술한 바와 유사한 방법으로 합성할 수 있다:
(여기서, R, R', Y, Z 및 p는 상기 정의한 바와 같다).
본 발명의 화학식 I 및 I'의 화합물에 포함되는 이성체는 통상의 방법, 예를 들면, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 광학 활성 시약을 사용하는 유사한 방법에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화학식 I 또는 I'의 화합물은 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔에 용해시키고, 유기산 또는 무기산으로 처리하여 상응하는 염을 수득할 수 있다. 본원에 사용된 무기산의 예는 염산, 황산, 질산, 인산, 과요오드산 등을 포함하며, 유기 산의 예는 포름산, 아세트산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 프로피온산, 발레르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 독성이 낮다. 예를 들어, ddY 마우스(수컷, 6주령)내로 약물을 정맥내 주사한지 24시간까지의 치사율로부터 계산된 화합물 17의 급성 독성의 50% 치사 용량 LD50은 32mg/kg이다.
본 발명의 화학식 I 또는 I'의 화합물의 독성은 낮으며, 자체로써 사용될 수 있거나, 경우에 따라, 기타 통상의 약제학적으로 허용되는 공지 관용의 담체와 함께 허혈성 질환에 기인한 증상의 완화 및 치료용으로 고안된 제제로 제조할 수 있다. 예를 들어, 유효 성분은 자체로서 경구 또는 비경구 투여하거나, 통상적으로 사용된 부형제와 함께 캡슐제, 정제, 주사제 또는 기타 적합한 제제로 제조할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 제제는 원료 분말을 락토즈, 전분 또는 이의 유도체, 셀룰로즈 유도체 또는 기타 부형제와 혼합하거나 당해 혼합물을 젤라틴 캡슐내로 충진시킴으로써 제조한다. 또한, 정제는 상기 부형제 외에 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 알긴산, 아라비아 검 및 기타 결합제 및 물을 가하여 혼련하고, 경우에 따라, 이들을 과립화한 다음, 추가로 활석, 스테아르산 또는 기타 윤활제를 가하고, 통상의 압축 타정기를 사용하여 최종 정제를 제조함으로써 제조할 수 있다. 주사를 통한 비경구 투여시, 유효 성분을 멸균된 증류수 또는 멸균된 생리학적 염수에 가용화제와 함께 용해시키고, 앰플에 밀봉하여 주사제를 제조한다. 경우에 따라, 안정화제, 완충제 등을 또한 포함할 수 있다.
허혈성 질환의 완화 또는 치료용 약제학적 조성물의 용량은 각종 요인, 예를 들면, 증상, 증상의 중증도, 치료될 환자의 연령 및 합병증의 유무와 투여 경로, 제제 유형, 투여 빈도 등에 따라 다르나, 일반적으로 경구 투여의 경우에 유효 성분으로서 0.1 내지 1000mg/일/사람, 바람직하게는 1 내지 500mg/일/사람이고, 비경구 투여의 경우에는 경우 용량의 1/100 내지 1/2이다. 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적합하게 증감할 수 있다.
본 발명은 이제 하기 참조 실시예 및 실시예를 참조로 하여 추가로 상세히 설명될 것이나, 본 발명은 물론 이들 실시예의 범위내로 제한되지는 않는다.
실시예 1
N-벤질-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-4-피페리디놀(1)(주: 표 Ⅰ의 화합물 번호 1(하기 동일))의 합성
N-벤질-4-피페리돈 3g의 테트라하이드로푸란 용액 15ml에 4-브로모-2-플루오로비페닐로부터 제조한 (3-플루오로-4-페닐)페닐마그네슘 브로마이드 32ml(0.6mol/테트라하이드로푸란 L)를 빙냉하에 적가하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 30ml를 가하고, 에테르로 추출한다. 추출물을 포화된 염수로 세척하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(1)(수율 62%) 3.56g을 수득한다.
실시예 2
N-벤질-4-(4-페닐)페닐-4-피페리디놀(2)의 합성
4-브로모비페닐 에테르를 사용하여 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 상기 표제 화합물을 수득한다.
실시예 3
N-벤질-4-(4-페녹시)페닐-4-피페리디놀(3)의 합성
4-브로모디페닐 에테르를 사용하여 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 상기 표제 화합물을 수득한다.
실시예 4
N-벤질-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-피페리디놀(4)의 합성
4-브로모-4'-플루오로디페닐메탄 1.4g의 에테르 용액 12ml에 n-부틸 리튬 3.6ml(1.6mol/헥산 용액 L)를 -78℃에서 적가한다. 혼합물을 -20℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반시킨 다음 N-벤질-4-피페리돈 1g의 에테르 용액 5ml를 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서 염화암모늄의 포화 수용액 10ml를 가하여 에테르로 추출한다. 추출물을 포화된 염수로 세척하여 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(4) 1.03g(수율 52%)을 수득한다.
실시예 5
N-벤질-4-[4-(4-플루오로)페녹시]페닐-4-피페리디놀(5)의 합성
4-브로모-4'-플루오로디페닐 에테르를 사용하여 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 상기 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 1
N-3급-부톡시카보닐-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-4-피페리디놀(6)의 합성
N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 및 4-브로모-2-플루오로비페닐을 사용하여 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 상기 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 2
N-3급-부톡시카보닐-4-(4-페닐)페닐-4-피페리디놀(7)의 합성
N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 및 4-브로모비페닐을 사용하여 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 상기 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 3
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(8)의 합성
참조 실시예 1에서 합성된 화합물(6) 1.76g의 메틸렌 클로라이드 용액 10ml에 트리플루오로아세트산 30ml를 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 수산화나트륨의 10% 수용액에 의해 pH 9 내지 10으로 조절한 다음, 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하여 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(8) 855mg(수율 71%)을 수득한다.
참조 실시예 4
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐피페리딘(9)의 합성
참조 실시예 3에서 합성된 화합물(8) 855mg의 메탄올 용액 100ml에 팔라듐 탄소 130mg 및 아세트산 0.5ml를 가하고, 이어서 실온에서 대기압하에 수소화시킨다. 반응을 종결시킨 후, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 이어서, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(9) 782mg(수율 91%)을 수득한다.
참조 실시예 5
4-(4-페닐)페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(10)의 합성
참조 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 2에서 합성된 화합물(7)로부터 상기 화합물을 수득한다.
참조 실시예 6
4-(4-페닐)페닐피리딘(11)의 합성
참조 실시예 4와 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 5에서 합성된 화합물(10)으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 6
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-4-피페리디놀(12)의 합성
실시예 1에서 합성된 화합물(1) 1.39g의 메탄올 용액 50ml에 수산화팔라듐 280mg을 가한다. 혼합물을 5기압하에 실온에서 수소화시킨다. 반응을 종결시킨 후, 불용성 물질을 여과하여 여액을 감압하에 농축시킨다. 이어서, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(12) 710mg(수율 68%)을 수득한다.
실시예 7
4-(4-페닐)페닐-4-피페리디놀(13)의 합성
실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 실시예 2에서 합성된 화합물(2)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 8
4-(4-페녹시)페닐-4-피페리디놀(14)의 합성
실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 실시예 3에서 합성된 화합물(3)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 9
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-피페리디놀(15)의 합성
실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 실시예 4에서 합성된 화합물(4)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 10
4-[4-(4-플루오로)페녹시]페닐-4-피페리디놀(16)의 합성
실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 실시예 5에서 합성된 화합물(5)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 11
(E)-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(3-페닐-2-프로페닐)-4-피페리디놀(17)의 합성
실시예 6에서 합성된 화합물(12) 300mg의 아세토니트릴 용액 8ml에 신나밀 브로마이드 220mg 및 트리에틸아민 0.4ml를 가하여 혼합물을 2시간 동안 환류 가열시킨다. 반응 혼합물에 빙수 10ml를 가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=25:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(17) 302mg(수율 72%)을 수득한다.
실시예 12
(E)-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(3-페닐-2-프로페닐)피페리딘(18)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 4에서 합성된 화합물(9)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 13
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(2-페닐-2-옥소에틸)피페리딘(19)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 4에서 합성된 화합물(9) 및 펜아실 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 14
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(2-페닐-2-옥소에틸)-4-피페리디놀(20)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 6에서 합성된 화합물(12) 및 펜아실 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 15
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디놀(21)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 6에서 합성된 화합물(12) 및 2-브로모-4'-메톡시아세토페논으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 16
(E)-4-(4-페닐)페닐-1-(3-페닐-2-프로페닐)피페리딘(22)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 6에서 합성된 화합물(11)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 17
4-(4-페닐)페닐-1-(2-페닐-2-옥소에틸)피페리딘(23)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 6에서 합성된 화합물(11) 및 펜아실 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 18
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(24)의 합성
이소프로필 알콜 8ml 중의 실시예 6에서 합성된 화합물(12) 300mg 및 페닐 글리시딜 에테르 160mg의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(24) 420mg(수율 96%)을 수득한다.
실시예 19
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸)피페리딘(25)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 4에서 합성된 화합물(9) 및 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 20
4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(1-페닐-1-사이클로프로판)메틸-1-피페리디놀(26)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 6에서 합성된 화합물(12) 및 1-페닐-1-사이클로프로판메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 21
4-(4-페닐)페닐-1-(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸)피페리딘(27)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 6에서 합성된 화합물(11) 및 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 22
4-(4-페닐)페닐-1-(1-페닐-1-사이클로프로판)메틸피페리딘(28)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 6에서 합성된 화합물(11) 및 1-페닐-1-사이클로프로판메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 23
4-(4-페닐)페닐-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필피페리딘(29)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 6에서 합성된 화합물(11)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 24
N-(2,6-디메틸페닐)-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-피페리딘아세트아미드(30)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 4에서 합성된 화합물(9) 및 N-(2,6-디메틸페닐)-2-브로모아세트아미드[참조: I. Mezo et al., J. Label, Compounds, 8, 359(1972)]로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 25
N-(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필)-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-피페리딘아세트아미드(31)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 참조 실시예 4에서 합성된 화합물(9) 및 2-브로모-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아미드[참조: N. Bodor et al., J. Pharm. Sci., 80, 255(1991)]로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 26
4-(4-페닐)페닐-1-(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸)-4-피페리디놀(32)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 6에서 합성된 화합물(12) 및 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 27
(E)-4-(4-페닐)페닐-1-(3-페닐-2-프로페닐)-4-피페리디놀(33)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 7에서 합성된 화합물(13)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 28
(E)-4-(4-페녹시)페닐-1-(3-페닐-2-프로페닐)-4-피페리디놀(34)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 29
4-(4-페녹시)페닐-1-(2-페닐-2-옥소에틸)-4-피페리디놀(35)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14) 및 펜아실 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 30
4-(4-페녹시)페닐-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(36)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 31
(E)-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(3-페닐-2-프로페닐)-4-피페리디놀(37)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 32
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(2-페닐-2-옥소에틸)-4-피페리디놀(38)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15) 및 펜아실 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 33
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(39)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 34
1-(2-페닐-2-옥소에틸)-4-(4-페닐)페닐-4-피페리디놀(40)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 7에서 합성된 화합물(13) 및 펜아실 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 35
1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-(4-페닐)페닐-4-피페리디놀(41)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 7에서 합성된 화합물(13)로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 36
(S)-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(42)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 6에서 합성된 화합물(12) 및 (S)-(+)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 37
(R)-4-(3-플루오로-4-페닐)페닐-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(43)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 6에서 합성된 화합물(12) 및 (R)-(-)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 38
1-(2-하이드록시-2-페닐)에틸-4-(4-페닐)페닐-4-피페리디놀(44)의 합성
실시예 34에서 합성된 화합물(40) 124mg의 메탄올 용액 5ml에 수소화붕소나트륨 18mg을 빙냉하에 가하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 빙수 8ml를 가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조하여 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 상기 표제 화합물(44) 111mg(수율 90%)을 수득한다.
실시예 39
(S)-4-(4-페녹시)페닐-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(45)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14) 및 (S)-(+)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 40
(R)-4-(4-페녹시)페닐-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(46)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14) 및 (R)-(-)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 41
(S)-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(47)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15) 및 (S)-(+)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 42
(R)-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(48)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15) 및 (R)-(-)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 43
4-(4-페녹시)페닐-1-(1-페닐-1-사이클로프로판)메틸-4-피페리디놀(49)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14) 및 1-페닐-1-사이클로프로판메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 44
4-(4-페녹시)페닐-1-(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸)-4-피페리디놀(50)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14) 및 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 45
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(1-페닐-1-사이클로프로판)메틸-4-피페리디놀(51)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15) 및 1-페닐-1-사이클로프로판메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 46
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸)-4-피페리디놀(52)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15) 및 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 47
N-(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필)-4-하이드록시-4-(4-페녹시)페닐-1-피페리딘아세트아미드(53)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14) 및 2-브로모-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아미드[참조: N. Bodor et al., J. Pharm. Sci., 80, 255(1991)]로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 48
N-(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필)-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-하이드록시-1-피페리딘아세트아미드(54)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15) 및 2-브로모-N-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)아세트아미드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 49
N-(2,6-디메틸페닐)-4-하이드록시-4-(4-페녹시)페닐-1-피페리딘아세트아미드(55)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14) 및 N-(2,6-디메틸페닐)-2-브로모아세트아미드[참조: I. Mezo et al., J. Label. Compounds, 8, 859(1972)]로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 50
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-하이드록시-1-피페리딘아세트아미드(56)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15) 및 N-(2,6-디메틸페닐)-2-브로모아세트아미드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 51
N-(1-페닐)사이클로프로필-4-하이드록시-4-(4-페녹시)페닐-1-피페리딘아세트아미드(57)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 8에서 합성된 화합물(14) 및 N-(1-페닐)사이클로프로필-2-브로모아세트아미드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 52
N-(1-페닐)사이클로프로필-4-하이드록시-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-피페리딘아세트아미드(58)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 9에서 합성된 화합물(15) 및 키리노 등의 문헌[참조: 일본 공개특허 공보 제56-26854호(1981)]에 기재된 방법에 따라 합성된 N-(1-페닐)사이클로프로필-2-브로모아세트아미드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 53
(E)-4-[4-(4-플루오로)페녹시]페닐-1-(3-페닐-2-프로페닐)-4-피페리디놀(59)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 10에서 합성된 화합물(16)으로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 54
4-[4-(4-플루오로)페녹시]페닐-1-(2-페닐-2-옥소에틸)-4-피페리디놀(60)의 합성
실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 실시예 10에서 합성된 화합물(16) 및 펜아실 브로마이드로부터 상기 화합물을 수득한다.
실시예 55
(S)-4-[4-(4-플루오로)페녹시]페닐-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-피페리디놀(61)의 합성
실시예 18과 동일한 공정을 수행하여 실시예 10에서 합성된 화합물(16) 및 (S)-(+)-1,2-에폭시-3-페녹시프로판으로부터 상기 화합물을 수득한다.
참조 실시예 및 실시예에서 수득된 화합물의 물리적 데이타를 표 I에 도시한다.
[표 Ia]
[표 Ib]
[표 Ic]
[표 Id]
[표 Ie]
[표 If]
[표 Ig]
[표 Ih]
[표 Ii]
[표 Ij]
[표 Ik]
[표 Il]
[표 Im]
[표 In]
[표 Io]
[표 Ip]
베라트리진-유도된 나트륨 채널 활성의 억제 효과
아이우치 등의 방법[참조: T. Aiuchi et al: Biochimi. Biophys. Acta. 771, 228(1984)]에 따라, 위스타(Wistar)계 랫트(수컷, 10 내지 12주령)의 대뇌 피질로부터 제조한 시냅스토좀의 막 전위를 막 감수성 형광 색소 로다민(Rhodamine) 6G를 사용하여 측정하고, 베라트리진-유도 탈분극 반응에 대한 화합물의 억제 효과를 평가한다. 결과를 표 II에 제시한다.
[표 II]
T형 칼슘 채널 억제 효과
다카하시 등의 방법[참조: K. Takahashi et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 169(1991)]에 따라 위스타계 랫트(암컷, 1주령)으로부터 해마 CA1 추체 세포를 단리하고, 호울-셀(whole-cell) 변법에 의한 팻치 클램프(patch clamp) 기술을 사용하여 막 전위 고정하의 T형 칼슘 전류를 기록한다. 화합물의 효과는 농축 클램프 방법을 사용하여 적용 1분 후에 피크 전류의 억제율로부터 평가한다. 결과를 표 III에 제시한다.
[표 III]
청원성 발작(audiogenic seizure) 억제 효과
사로(Sarro) 등의 방법[참조: G. B. De Sarro et al., Br. J. Pharmacol., 93, 247(1988)]에 따라 화합물의 청원성 발작 억제 효과를 평가한다. 즉, DBA/2N계 마우스(수컷, 3주령)에게 10% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 용해시킨 화합물을 복강내 투여한다. 20분 후, 초음파 세정기를 사용하여 90dB 이상의 음 자극을 1분간 가한다. 와일드 런닝(wild running)(WR), 간대성 발작(clonus), 강직성 발작(tonus) 및 호흡 정지(RA)를 관찰한다. 발작 억제 효과는 0=무반응, 1=WR, 2=clonus, 3=tonus 및 4=RA로 하여 구한 발작 스코어의 평균치인 억제율로부터 평가한다. 결과를 표 IV에 제시한다.
[표 IV]
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 아릴피페리디놀 또는 아릴피페리딘 유도체는 매우 안전하게 세포독성 Ca2+ 과잉 부하의 억제 효과를 가지며, 허혈성 질환의 완화 또는 치료용 약제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 발작, 간질 및 편두통으로부터 유래하는 증상 또는 허혈성 질환에 기인하는 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 수소 원자, 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹, 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 벤조일 그룹이고,
    A는 연결 결합, C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹, 또는 치환되지 않거나 C1 내지 C4 저급 알킬 그룹으로 치환된 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹이며,
    B는 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 C1 내지 C5 알콕시 그룹으로 치환된 C1 내지 C5 알킬렌 그룹, 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고,
    E는 연결 결합, 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    X는 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인데, E가 산소 원자 또는 메틸렌 그룹인 경우 X는 수소 원자가 아니고,
    Y 및 Z는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5 알콕시 그룹, 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C5 알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고, A가 치환되지 않거나 C1 내지 C4 저급 알킬 그룹으로 치환된 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹이며, X가 하이드록실 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 발작, 간질 및 편두통으로부터 유래하는 증상 또는 허혈성 질환에 기인하는 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 벤조일 그룹이고, A가 연결 결합이며, X가 하이드록실 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 발작, 간질 및 편두통으로부터 유래하는 증상 또는 허혈성 질환에 기인하는 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고, A가 연결 결합이며, B가 하이드록실 그룹으로 치환된 디메틸렌 그룹이고, X가 하이드록실 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 발작, 간질 및 편두통으로부터 유래하는 증상 또는 허혈성 질환에 기인하는 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, R이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹이고, A가 연결 결합이며, B가 하이드록시 그룹으로 치환된 트리메틸렌 그룹이고, X가 하이드록실 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 발작 간질 및 편두통으로부터 유래하는 증상 또는 허혈성 질환에 기인하는 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 뇌경색, 뇌출혈, 일과성 뇌허혈, 지주막하출혈, 두부 외상, 뇌수술 후유증, 뇌 동맥경화 후유증 및 기타 뇌혈관 질환, 및 이형협심증, 불안정 협심증, 심근 경색, PTCA/PTCR/CABG에 의한 혈행재건술에 수반하는 심장혈관계 질환, 중증 부정맥 및 심근 허혈-재관류 장해 및 장기 이식시 이식 장기 장해 및 수술시 장기의 일시적 혈류 차단으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 허혈성 질환의 완화 또는 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 수소 원자, 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹, 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 벤조일 그룹이고,
    A는 연결 결합, C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹, 또는 치환되지 않거나 C1 내지 C5 저급 알킬 그룹으로 치환된 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹이며,
    B는 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 C1 내지 C5 알콕시 그룹으로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌 그룹, 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고,
    E는 연결 결합, 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    X는 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인데, E가 산소 원자 또는 메틸렌 그룹인 경우, X는 수소 원자가 아니고,
    Y 및 Z는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5 알콕시 그룹, 또는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 C1 내지 C5 알킬 그룹이다.
  7. 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I'
    위의 화학식 I'에서,
    R'는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹, 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 벤조일 그룹이고,
    A는 연결 결합, C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹 또는 치환되지 않거나 C1 내지 C4 저급 알킬 그룹으로 치환된 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹이며,
    B는 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 C1 내지 C5 알콕시 그룹으로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌 그룹, 또는 그룹 -NHCO(CH2)n- (여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고,
    E는 연결 결합, 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    X는 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인데, E가 산소 원자 또는 메틸렌 그룹인 경우 X는 수소 원자가 아니고,
    Y 및 Z는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C5 알킬 그룹인데,
    X가 수소 원자이고 R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹인 경우, B는 C1 내지 C6 알킬렌 그룹이 아니고, X가 하이드록실 그룹이고 R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹인 경우, B는 치환되지 않은 C1 내지 C6 알킬렌 그룹이 아니며, X가 하이드록실 그룹이고 R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이며 A가 연결 결합인 경우, B는 치환되지 않은 C1 내지 C6 알킬렌 그룹 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-이 아니고, X가 하이드록시 그룹이고 R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고 A가 C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹인 경우, B는 그룹 -NHCO(CH2)n-이 아니다.
  8. 제7항에 있어서,
    R', A, B 및 X가
    1) R'는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고, A는 치환되지 않거나 C1 내지 C4 저급 알킬 그룹으로 치환된 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹이며, B는 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 C1 내지 C5 알콕시 그룹으로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌 그룹, 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고, X는 하이드록실 그룹인 경우,
    2) R'는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고, A는 연결 결합 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹이며, B는 하이드록실 그룹으로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌 그룹이고, X는 하이드록실 그룹인 경우,
    3) R'는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고, A는 연결 결합 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹이며, B는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고, X는 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인 경우,
    4) R'는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹이고, A는 연결 결합, C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹 또는 치환되지 않거나 C1 내지 C4 저급 알킬 그룹으로 치환된 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹이며, B는 하이드록실 그룹으로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌 그룹이고, X는 하이드록실 그룹인 경우 및
    5) R'는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 벤조일 그룹이고, A는 연결 결합, C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹 또는 치환되지 않거나 C1 내지 C4 저급 알킬 그룹으로 치환된 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹이며, B는 치환되지 않거나 하이드록실 그룹 또는 C1 내지 C5 알콕시 그룹으로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌 그룹, 또는 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고, X가 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인 경우 중에서 선택되고,
    E가 연결 결합, 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    Y 및 Z가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C5 알킬 그룹인 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고,
    A가 치환되지 않거나 C1 내지 C4 저급 알킬 그룹으로 치환된 C2 내지 C4 알케닐렌 그룹이며,
    X가 하이드록실 그룹인 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 벤조일 그룹이고,
    A가 연결 결합이며,
    X가 하이드록실 그룹인 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고,
    A가 연결 결합이며,
    B가 하이드록실 그룹으로 치환된 디메틸렌 그룹이고,
    X가 하이드록실 그룹인 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹이고,
    A가 연결 결합이며,
    B가 하이드록실 그룹으로 치환된 트리메틸렌 그룹이고,
    X가 하이드록실 그룹인 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹이고,
    A가 연결 결합 또는 C3 내지 C6 사이클로알킬렌 그룹이며,
    B가 그룹 -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이고,
    X가 하이드록실 그룹 또는 수소 원자인 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R'이 치환되지 않거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알콕시 그룹 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 분지쇄일 수도 있는 C1 내지 C5 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹이고,
    A 및 E가 연결 결합인 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제7항에 따르는 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 발작, 간질 및 편두통으로부터 유래하는 증상 또는 허혈성 질환에 기인하는 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    E'은 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이고,
    Y 및 Z는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5 알콕시 그룹, 또는 치환되지 않거나 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C5 알킬 그룹이다.
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