KR100533431B1 - 허혈성질환에기인하는증상의완화또는치료용약제및이에유용한화합물 - Google Patents

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마유미 우에스기
신스케 마쓰키
아쓰코 후쿠나가
도시오 다쓰오카
시게키 다무라
노리오 이노마타
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다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 과, 당해 화합물 또는 염을 포함하고, 부작용이 없으며, 세포독성 Ca2+ 과잉 부하에 잠재적인 억제 효과를 가지며, 더욱 특히 허혈성 질환 및 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
Q는 화학식 R-A-B의 그룹, 화학식 (a)의 그룹 및 화학식 (b)의 그룹이고,
R은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 벤조일 등이며,
A는 결합, 사이클로알킬렌, 또는 저급 알킬, 디알콕시메틸렌 또는 하이드록시 이미노메틸렌으로 치환될 수 있는 알케닐렌이고,
B는 하이드록시 또는 알콕시로 치환될 수 있는 알킬렌이며,
Z는 C, CH 또는 N이고,
X는 O 또는 CH2이며,
E 및 Y는 각각 수소, 하이드록시, 할로게노, 알콕시, 알킬 또는 할로겐화 알킬이다.

Description

허혈성 질환에 기인하는 증상의 완화 또는 치료용 약제 및 이에 유용한 화합물
본 발명은 허혈성 질환계 증상, 예를 들어, 뇌경색, 대뇌출혈, 일과성 허혈성 발작, 지주막하출혈, 머리손상, 뇌수술의 후유증, 뇌 세동맥경화 및 기타 대뇌혈관 장애의 후유증, 또는 이형협심증, 불안정한 협심증, 심근 경색, 맥관재생 수술에 수반하는 PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 심혈관계 장애, 악성 부정맥, 및 기타 심근허혈-재관류 상해, 및 기관이식시 이식된 기관의 장애에 기인하는 또 다른 증상 및 수술시 기관내 혈류의 일시적 차단 등, 또는 발작, 간질, 편두통 등으로부터 유도되는 증상의 완화 또는 치료용 약제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상술된 허혈성 질환계 증상을 완화 또는 치료하는데 유용한 신규한 피페리딘 유도체, 테트라하이드로피리딘 유도체, 피페라지노디페닐에테르 유도체 및 피페라지노디페닐메탄 유도체 및 상기 화합물을 합성하기 위한 중간체에 관한 것이다.
진행된 허혈에 의해 유발된 세포 장애에 있어서, ATP의 고갈, 세포내 pH의 저하 및 세포 내외부의 에너지-의존성 이온 항상성 유지를 위한 기작의 파괴는 대량의 세포내 2가 Ca 이온(Ca2+)의 축적을 유발한다(Ca2+ 과잉 부하). Ca2+ 과잉 부하는 미토콘드리아에서 기능성 장애를 유발하고 다양한 효소 반응을 무작위로 활성화시키며 또한 Ca2+ 과잉 부하를 야기하여 반복되는 유해 사이클을 유발함으로써 결국 세포벽에 치명적인 손상과 세포 사멸을 유발하는 것으로 사료된다[참조: F. B. Meyer: Brain Res. Rev., 14, 227 (1989); E. Boddeke et al.: Trends Pharmacol. Sci., 10, 397(1989)].
세포독성 Ca2+ 과잉 부하를 억제시키는 약제는 여러 가지 허혈성 질환, 예를들어 뇌경색, 대뇌출혈, 일과성 허혈성 발작, 지주막하출혈, 머리손상, 뇌수술의 후유증, 뇌 세동맥경화 및 기타 대뇌혈관 장애의 후유증, 또는 이형 협심증, 불안정한 협심증, 심근 경색, 맥관재생 수술에 수반하는 PTCA/PTCR /CABG 등에 의한 심혈관계 장애, 악성 부정맥, 및 기타 심근허혈-재관류 상해, 및 기관이식시 이식된 기관의 장애에 기인하는 또 다른 증상 및 수술시 기관내 혈류의 일시적 차단 등의 완화 또는 치료에 유용한 것으로 사료되지만, 충분한 활성을 갖는 약제는 아직까지 개발되지 않았다.
선행 기술 상황을 고려하여, 본 발명의 목적은 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질, 편두통 등으로부터 유도된 증상에 대한 부작용 없이 이를 완화시키고 치료하기 위해 세포독성 Ca2+ 과잉 부하에 대해 강력한 억제 작용을 갖는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제로서 유용한 신규한 화합물 및 이의 염 및 상기 화합물을 합성하기 위한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 Ca2+ 과잉 부하의 유발 기작과 관련되는 것으로 보고된 비-L형 Ca2+ 채널 및 Na+ 채널에 미치는 억제 효과를 평가하여 당해 화합물을 스크리닝하였다[참조: P. J. Pauwels et al., Life Science, 48, 1881(1991)].
결과적으로 본 발명자들은 화학식 1의 화합물이 특정한 형태의 비-L 형 Ca2+ 채널, 즉 T-형 Ca2+ 채널 및 Na+ 채널에 대해 강력한 억제 작용을 나타내며 여러 유형의 동물 질환 모델에 효과적임을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
상기식에서,
Q는 화학식 R-A-B-의 그룹[여기서, R은 수소 원자, 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹 또는 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹이며, A는 연결 결합, 사이클로알킬렌 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹, 디알콕시메틸렌 그룹 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이고; B는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹이다];
화학식
의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다); 또는
화학식
의 그룹(여기서, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
X는 산소 원자 또는 메틸렌 그룹이며,
벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고,
E 및 Y는 각각 동일하거나 상이하고 수소 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹이며,
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며,
단, 점선이 결합의 존재를 나타낼 때, Z는 탄소 원자이고,
점선이 결합의 부재를 나타낼 때, 2는 CH 또는 질소 원자이다.
뇌순환을 개선시키기 위한 약제로서 사용되는 플루나리진[참조: P. J. Pauwels et al.; Life Science, 48, 1881(1991), G. E. Billman; Eur. J. Pharmacol., 212, 231(1992)]은 도파민 D2 수용체를 차단하는 작용으로 인해 부작용으로서 파킨슨 질환 증상이 나타난다는 문제에 당면해 있다. 이것이 이의 용도에 있어서 주요 단점이다. 그러나, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 플루나리진의 부작용을 유발하는 도파민 D2 수용체에 대해 친화성이 극히 낮은 것으로 밝혀졌다.
본 발명에서 허혈성 질환은 뇌 허혈성 질환(예: 뇌경색, 대뇌출혈, 일과성 허혈성 발작, 지주막하출혈, 머리손상, 뇌수술의 후유증, 뇌 세동맥경화의 후유증 및 기타 뇌의 기능성 및 기관성 질환), 허혈성 심장 질환(예: 이형협심증, 불안정한 협심증, 심근 경색, 맥관재생 수술에 수반하는 PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 심혈관계 장애, 악성 부정맥, 및 기타 심근허혈-재관류 상해) 및 기관이식시 이식된 기관의 장애, 수술시 기관내 혈류의 일시적 차단을 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 화학식 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물을 포함한다:
상기식에서,
Q는 화학식 R-A-B-의 그룹,
화학식
의 그룹 또는
화학식 의 그룹이고,
A, B, E, R, R1, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1a에서, R로 표시되는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹, 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹에 대한 치환체의 바람직한 예는 할로겐 원자(예: 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자), 하이드록시 그룹, 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹) 및 측쇄이고 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 측쇄이고 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹중 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
A로 표시되는 사이클로알킬렌 그룹의 예는 1,1-사이클로프로필렌 그룹, 1,2-사이클로프로필렌 그룹, 1,1-사이클로부틸렌 그룹, 1,1-사이클로펜틸렌 그룹, 1,1-사이클로헥실렌 그룹 등을 포함하고, 바람직하게는 C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, 특히 바람직하게는 1,1-사이클로프로필렌 그룹 또는 1,2-사이클로프로필렌 그룹이며; 저급 알킬렌 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹중 알케닐렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 비닐렌 그룹 및 부타디에닐렌 그룹과 같은 C2-C4 알케닐렌 그룹, 특히 바람직하게는 비닐렌 그룹을 포함하며; 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹중 저급 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 이소프로필 그룹을 포함하고, 디알콕시메틸렌 그룹중 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함하며, 또한 디알콕시메틸렌 그룹은 에틸렌 아세탈과 같은 사이클릭 아세탈일 수 있다.
B로 표시되는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹중 알킬렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 측쇄일 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹, 예를 들어 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹, 프로필렌 그룹, 사이클로메틸렌 그룹 등, 특히 바람직하게는 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹 또는 사이클로프로필메틸렌 그룹을 포함한다. 알콜시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹중에서 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함한다.
R1 및 R2로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하고, 할로겐의 의해 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함하며, 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
E 또는 Y로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고, 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함하며, 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
X가 산소 원자인 경우, 벤젠환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
X가 메틸렌 그룹인 경우, 벤젠환에서 치환체 X는 오르토, 메타, 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
상기식에서,
Q는 화학식 R-A-B-의 그룹,
화학식 의 그룹 또는
화학식 의 그룹이고,
A, B, E, R, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1b에서, R로 표시되는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹, 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹에 대한 치환체의 대표적인 예는 할로겐 원자(예: 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자), 하이드록시 그룹, 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹) 및 측쇄이고 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 측쇄이고 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
A로 표시되는 사이클로알킬렌 그룹의 예는 1,1-사이클로프로필렌 그룹, 1,2-사이클로프로필렌 그룹, 1,1-사이클로부틸렌 그룹, 1,1-사이클로펜틸렌 그룹, 1,1-사이클로헥실렌 그룹 등을 포함하고, 바람직하게는 C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, 특히 바람직하게는 1,1-사이클로프로필렌 그룹 또는 1,2-사이클로프로필렌 그룹을 포함하며; 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹중에서 알케닐렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 C2-C4 알케닐렌 그룹(예: 비닐렌 그룹 및 부타디에닐렌 그룹), 특히 바람직하게는 비닐렌 그룹을 포함하고; 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 아케닐렌 그룹중에서 저급 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 이소프로필 그룹을 포함하며; 디알콕시메틸렌 그룹중에서 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함하고; 또한 디알콕시메틸렌 그룹은 에틸렌 아세탈과 같은 사이클릭 아세탈일 수 있다.
B로 표시되는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹중에서 알킬렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 측쇄일 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹, 예를 들어 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹, 프로필렌 그룹, 사이클로프로필메틸렌 그룹 등, 특히 바람직하게는 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹 또는 사이클로프로필메틸렌 그룹을 포함한다. 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹중의 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함한다.
R1 또는 R2로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하고; 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함하며; 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
E 또는 Y로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고; 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함하며; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
X가 산소 원자인 경우, 벤젠환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
X가 메틸렌 그룹인 경우, 벤젠환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
상기식에서,
Q는 화학식 R-A-B-,
화학식 의 그룹 또는
화학식 의 그룹이고,
A, B, E, R, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1c에서, R로 표시되는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹, 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹에 대한 치환체의 바람직한 예는 할로겐 원자(예: 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자), 하이드록시 그룹, 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹) 및 측쇄이고 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 측쇄이고 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
A로 표시되는 사이클로알킬렌 그룹의 예는 1,1-사이클로프로필렌 그룹, 1,2-사이클로프로필렌 그룹, 1,1-사이클로부틸렌 그룹, 1,1-사이클로펜틸렌 그룹, 1,1-사이클로헥실렌 그룹 등을 포함하고, 바람직하게는 C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, 특히 바람직하게는 1,1-사이클로프로필렌 그룹 또는 1,2-사이클로프로필렌 그룹을 포함하며; 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹중에서 알케닐렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 C2-C4 알케닐렌 그룹(예: 비닐렌 그룹 및 부타디에닐렌 그룹), 특히 바람직하게는 비닐렌 그룹을 포함하고; 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹중의 저급 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 이소프로필 그룹을 포함하며; 디알콕시메틸렌 그룹중의 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함하고; 또한 디알콕시메틸렌 그룹은 에틸렌 아세탈과 같은 사이클릭 아세탈일 수 있다.
B로 표시되는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹중에서 알킬렌 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 측쇄일 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹(예: 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹, 프로필렌 그룹, 사이클로프로필메틸렌 그룹 등), 특히 바람직하게는 메틸렌 그룹, 디메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹 또는 사이클로프로필메틸렌 그룹을 포함한다. 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹중의 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함한다.
R1 또는 R2로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 포함하고; 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 알콕시 그룹(예; 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
E 또는 Y로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고; 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예: 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹)을 포함하며; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹(예: 메틸 그룹, 에틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹)을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
벤젠환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
상기식에서,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이고,
R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이거나
R4 및 R5는 함께 -0-이고,
R6은 수소원자, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 알킬 그룹이며,
n은 1 내지 6의 정수이고,
E, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 1d에서, R3로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자를 포함하고, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함하며, 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자를 포함한다. R4 또는 R5로 표시되는 저급 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 포함한다. R6로 나타내는 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함하고, 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 프로필 그룹을 포함한다.
n으로 표시되는 바람직한 정수의 예는 1, 2 및 3을 포함한다.
X가 산소 원자인 경우, 벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
X가 메틸렌 그룹인 경우, 벤젠환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
상기식에서,
E, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 1e에서, R3로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함하며, 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자를 포함한다. R4 또는 R5로 표시되는 저급 알킬 그룹의 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 포함한다. R6로 표시되는 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함하고, 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 프로필 그룹을 포함한다.
바람직한 예의 정수 n은 1, 2 및 3을 포함한다.
X가 산소원자인 경우, 벤젠환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치로 존재하고, 바람직하게는 파라 위치로 존재한다.
X가 메틸렌 그룹인 경우, 벤젠환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
상기식에서,
E, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 1f에서, R3로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함하며, 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. R4 또는 R5로 표시되는 저급 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹을 포함한다. R6로 표시되는 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함하고, 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 프로필 그룹을 포함한다.
바람직한 예의 정수 n은 1, 2 및 3을 포함한다.
벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
상기식에서,
R7은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이고,
R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 알킬 그룹이거나
R8 및 R9는 함께 메틸렌 그룹이며,
R10은 수소원자, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 알킬 그룹이고,
m은 0 내지 6의 정수이며,
E, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 1g에서, R7로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함하며, 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. R8 또는 R9로 표시되는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹을 포함한다. R10으로 표시되는 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함하고, 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 프로필 그룹을 포함한다.
m으로 표시되는 정수 0 내지 6의 바람직한 예는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함한다.
X가 산소 원자인 경우, 벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
X가 메틸렌 그룹인 경우, 벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
상기식에서,
E, R7, R8, R9, R10, X, Y 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 1h에서, R7로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함하며, 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄화될 수 있는 C1-C5알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환일 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. R8 또는 R9로 표시되는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹을 포함한다. R10으로 표시되는 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함하고, 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 프로필 그룹을 포함한다.
m으로 표시되는 정수 0 내지 6의 바람직한 예는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함한다.
X가 산소원자인 경우, 벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
X가 메틸렌 그룹인 경우, 벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
상기식에서,
E, R7, R8, R9, R10, X, Y 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 1i에서, R7로 표시되는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함하며, 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. R8 또는 R9로 표시되는 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 프로필 그룹을 포함한다. R10으로 표시되는 알콕시 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹을 포함하고, 알킬 그룹의 바람직한 예는 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 프로필 그룹을 포함한다.
m으로 표시되는 정수 0 내지 6의 바람직한 예는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함한다.
벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
화학식 1로 표시되는 화합물들 중에서, 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
상기식에서,
Ar은 페닐 그룹을 나타내고,
E, X 및 Y는 상기에 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 및 이의 염을 제공한다:
상기식에서,
Q'는 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹 또는 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹이며, A는 연결 그룹, 사이클로알케닐 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹, 디알콕시메틸렌 그룹 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이고, B는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹이다];
화학식
의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다),
화학식
의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다) 또는
X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이고,
벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하며,
E 및 Y는 각각 동일하거나 상이하고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹이고,
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고,
점선이 결합의 존재를 나타내는 경우 Z는 탄소원자이고, 점선이 결합의 부재를 나타내는 경우 Z는 CH 또는 질소원자이며,
Z가 탄소원자 또는 CH일 경우, X는 메틸렌 그룹이고 A는 연결 그룹이며 B는 비치환된 알킬렌 그룹이고 R'는 비치환된 페닐 그룹이 아니다.
R'로 표시되는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹 또는 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹은 할로겐 원자(예: 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자), 하이드록시 그룹, 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹(예; 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹) 및 측쇄이고 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함한다. 측쇄이고 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹중의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다.
A로 표시되는 사이클로알킬렌 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹 또는 디알콕시메틸렌 그룹의 바람직한 예, B로 표시되는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹의 바람직한 예, E 또는 Y로 표시되는 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹 및 R1 또는 R2로 표시되는 알콕시 그룹의 예는 상기 화학식 1의 A, B, E, Y, R1 및 R2와 동일하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 및 이들의 염을 제공한다:
상기식에서,
Q'는 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹 또는 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹이며, A는 연결 그룹, 사이클로알킬렌 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹, 디알콕시메틸렌 그룹 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이고, B는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹이다];
화학식
의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹을 나타낸다) 또는
화학식
의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹 및 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹을 나타낸다)이며,
X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이고,
벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하며,
E 및 Y는 각각 동일하거나 상이하고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹이고,
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고,
X는 메틸렌 그룹인 경우 A는 연결 그룹이고 B는 비치환된 알킬렌 그룹이며,
R'는 비치환된 페닐 그룹이 아니다.
R'로 표시되는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹 또는 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹의 치환체의 바람직한 예, A로 표시되는 사이클로알킬렌 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹 또는 디알콕시메틸렌 그룹의 바람직한 예, B로 표시되는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹의 바람직한 예, E 또는 Y로 표시되는 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예 및 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹 및 R1 또는 R2로 표시되는 알콕시 그룹의 예는 상기 화학식 2의 R', A, B, E, Y, R1 및 R2와 동일하다.
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a 및 화학식 3b의 화합물을 포함한다:
상기식에서,
Q', E, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물 및 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
Q'는 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹 또는 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹이며, A는 연결 그룹, 사이클로알킬렌 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹, 디알콕시메틸렌 그룹 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이고, B는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹이다];
화학식
의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다) 또는
화학식
의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹, 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이며,
X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이고,
벤젠 환에서 치환체 X는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하며,
E 및 Y는 각각 동일하거나 상이하고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹이다.
R'로 표시되는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹, 치환되거나 비치환된 페녹시 그룹 또는 치환되거나 비치환된 벤조일 그룹의 예, A로 표시되는 사이클로알킬렌 그룹, 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹 또는 디알콕시메틸렌 그룹의 바람직한 예, B로 표시되는 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹의 바람직한 예, E 또는 Y로 표시되는 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예, 및 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹 또는 R1 또는 R2로 표시되는 알콕시 그룹의 바람직한 예는 상기 화학식 2의 R', A, B, E, Y, R1 및 R2와 동일하다.
본 발명의 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4의 화합물은 이성체를 갖는다. 본 발명은 이들 모든 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4에서, B가 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 알킬렌 그룹인 경우에는 2개의 광학 이성체가 존재하고, A가 하이드록시이미노메틸렌 그룹 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 알케닐렌 그룹인 경우에는 2개의 기하 이성체, (E)-형태 및 (Z)-형태가 존재한다. 본 발명의 화합물은 각각의 이성체 및 이들의 모든 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따라, 추가로 화학식 5의 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹을 나타내고, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고 피페리딘 환 또는 테트라하이드로피리딘 환 그룹 -OC6H4Y과 결합하는 벤젠 환은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환된다.
본 발명에 따라, 추가로 화학식 6의 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
E는 수소 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹을 나타내고, Y'은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹을 나타내고 테트라하이드로피리딘 환 및 그룹 -CH2C6H4Y'과 결합하는 벤젠 환이 오로토, 메타 또는 파라 위치에서 치환된다.
본 발명에 따라, 추가로 화학식 7의 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
E는 수소 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹을 나타내고,
Y'은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹을 나타내고 피페리딘 환 및 그룹 -CH2C6H4Y'과 결합하는 벤젠 환이 메타 또는 파라 위치에서 치환된다.
본 발명에 따라, 추가로 화학식 8의 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따라, 추가로 화학식 9의 화합물이 제공된다.
상기 식에서,
E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹을 나타낸다.
Z가 탄소 원자를 나타내는 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 1a, 1d, 1g 및 3a의 화합물 및 Z가 CH를 나타내는 화학식 1b, 1e, 1h 및 3b인 화합물을 화학식 10의 화합물로부터 합성할 수 있다.
화학식 10
상기 식에서,
E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹을 나타내고, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
화학식 10은 화학식 10a, 10b, 10c 및 10d로 설명된다.
화학식 10a에서, E 또는 Y로 나타나는 바람직한 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고; 바람직한 알콕시 그룹의 예는 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹과 같은 측쇄될 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹을 포함하고; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹과 같은 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자이다. 테트라하이드로피리딘 환 및 그룹 -OC6H4Y와 결합하는 벤젠환은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환되고, 바람직하게는 파라 위치에서 치환된다.
화학식 10a
상기식에서 E 및 Y는 상술한 바와 같다.
화학식 10b에서, E 또는 Y로 나타나는 바람직한 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고; 바람직한 알콕시 그룹의 예는 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹과 같은 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹을 포함하고; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹과 같은 측쇄될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. 피페리딘 환 및 그룹 -OC6H4Y와 결합하는 벤젠환은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환되고, 바람직하게는 파라 위치에서 치환된다.
화학식 10b
상기식에서, E 및 Y는 상술된 바와 같다.
화학식 10c에서, E 또는 Y로 나타나는 바람직한 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고; 바람직한 알콕시 그룹의 예는 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹과 같은 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹을 포함하고; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹과 같은 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함한다. 테트라하이드로피리딘 환 및 그룹 -CH2C6H4Y와 결합하는 벤젠환은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환되고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에서 치환된다.
화학식 10c
상기식에서, E 및 Y는 상술된 바와 같다.
화학식 10d에서, E 또는 Y로 나타나는 바람직한 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 포함하고; 바람직한 알콕시 그룹의 예는 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹과 같은 측쇄일 수 있는 C1-C5 알콕시 그룹을 포함하고; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹과 같은 측쇄일 수 있는 C1-C5 알킬 그룹을 포함한다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹의 할로겐 원자의 예는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자이다. 피페리딘 환 및 그룹 -CH2C6H4Y와 결합하는 벤젠환은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환되고, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에서 치환된다.
화학식 10d
상기식에서, E 및 Y는 상술된 바와 같다.
화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물은 예를 들어 하기 방법으로 합성될 수 있다. 이 방법은 하기에 성공적으로 설명될 것이다.
Z가 탄소 원자를 나타내는 화학식 1, 2 및 3중의 1a, 1d, 1g, 3a 및 1f의 화합물 및 Z가 CH를 나타내는 1b, 1e, 1h 및 3b, 1g의 화합물은 하기와 같이 수득된다:
화학식 10e의 화합물은 공지된 출발 물질(IV)로부터 수득되고(단계 1), 화학식 2f의 화합물은 화학식 10e의 화합물로부터 수득된다(단계 2). 화학식 1a, 1d, 1g 또는 3a의 화합물은 화학식 10e의 화합물으로부터 수득될 수 있고(단계 3), 화학식 1b, 1e, 1h 또는 3b의 화합물은 화학식 10f의 화합물로부터 수득될 수 있다(단계 4).
A가 알케닐렌 그룹을 나타내는 화학식 1, 2 및 3의 화합물에 있어서, 화학식 1j의 화합물은 화학식 10e의 화합물로부터 수득될 수 있고(단계 5) 화학식 10f의 화합물은 화학식 10h의 화합물로부터 수득될 수 있다(단계 6).
B가 하이드록시 그룹-치환된 알킬렌 그룹을 나타내는 화학식 1, 2 및 3의 화합물에 있어서, 화학식 11의 화합물은 화학식 10e의 화합물로부터 수득될 수 있고(단계 7) 화학식 1m의 화합물은 화학식 10f의 화합물로부터 수득될 수 있다(단계 8).
B가 메틸렌 그룹을 나타내는 화학식 1, 2 및 3의 화합물에 있어서, 화학식 1n의 화합물은 화학식 10e의 화합물로부터 수득될 수 있고(단계 9) 화학식 1o의 화합물은 화학식 10f의 화합물로부터 수득될 수 있다(단계 10).
추가로, Z가 질소 원자를 나타내는 화학식 1의 화합물중 화학식 1c, 1f 또는 1i의 화합물 또는 Z가 질소 원자를 나타내는 화학식 2의 화합물중 화학식 4의 화합물은 공지된 출발 물질(X)으로부터 수득될 수 있다(단계 11).
단계 1
화학식 10e의 화합물을 공지된 출발 물질(IV)로부터 하기 방법에 따라 합성될 수 있다.
상기 식에서,
E, X, Y는 상기 정의된 바와 같고,
E' 및 Y'은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자 치환가능한 알킬 그룹을 나타내고,
D는 3급-부톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹 또는 아세틸 그룹을 나타낸다.
즉, 화학식 IV의 아릴 브로마이드 유도체을 통상적인 방법에 의해 상응하는 아릴 그리나드 시약 또는 아릴 리튬 시약으로 전환시키고, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 톨루엔, 또는 반응에 참여하지 않는 기타 용매중에서 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 1 내지 1.5당량의 공지된 출발 물질 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈, N-에톡시카보닐-4-피페리돈 또는 N-아세틸-4-피페리돈과 1 내지 6시간동안 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득한다.
반응에서 사용된 출발 물질(IV)은 문헌[참조 L. Martin et al., J. Med. Chem., 22, 1347(1979)]에서 서술된 바와 같은 공지된 화합물이거나 유사한 방법에 의해 합성될 수도 있다. 예를 들어, 4-브로모디페닐에테르, 4-브로모페닐에테르, 2-브로모디페닐메탄, 3-브로모-디페닐메탄, 4-브로모디페닐메탄, 2-브로모-4'-플루오로디페닐메탄, 3-브로모-4'-플루오로디페닐메탄, 4-브로모-4'-플루오로디페닐메탄, 2-브로모-4'-클로로-디페닐메탄, 3-브로모-4'-클로로디페닐메탄, 4-브로모-4'-클로로디페닐메탄, 2-브로모-4'-메톡시디페닐메탄, 3-브로모-4'-메톡시디페닐메탄, 4-브로모-4'-메톡시디페닐메탄, 2-브로모-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 3-브로모-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 4-브로모-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 3-브로모-4-플루오로디페닐메탄, 3-브로모-4,4'-디플루오로디페닐메탄, 3-브로모-4-플루오로-4'-클로로디페닐메탄, 3-브로모-4-플루오로-4'-메톡시디페닐메탄, 3-브로모-4'-플루오로-4'-트리플루오로메틸-디페닐메탄, 3-브로모-4-메톡시디페닐메탄, 3-브로모-4-메톡시-4'-플루오로디페닐메탄, 3-브로모-4-메톡시-4'-클로로디페닐메탄, 3-브로모-4,4'-디메톡시디페닐메탄, 3-브로모-4-메톡시-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄, 5-브로모-2-메톡시디페닐메탄, 5-브로모-2-메톡시-4'-플루오로디페닐메탄, 5-브로모-2-메톡시-4'-클로로디페닐메탄, 5-브로모-2,4'-디메톡시-디페닐메탄, 5-브로모-2-메톡시-4'-트리플루오로메틸디페닐메탄 등이 사용될 수 있다. 추가로, 그리나드 시약 및 오르가노리튬 시약을 제조하기 위한 조건과 같이 문헌[참조: "유기 합성에 대한 개요", Wiley-Interscience: A Division of John Wiley ＆ Sons Ltd.]에서 서술된 다양한 방법이 사용될 수 있다.
반응으로부터 수득된 화합물은 다음 단계를 위해 사용될 수 있거나 필요하다면 일반적으로 사용되는 정제 방법(예: 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피)에 의한 정제후 사용될 수 있다.
이어, 수득된 화학식 V의 화합물을 비용매 조건하에서 또는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 물, 메탄올, 에탄올 또는 반응에 참여하지않는 기타 용매중에서 -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 1 내지 20당량의 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산) 또는 무기산(예: 염산, 황산 또는 질산)으로 1 내지 12시간동안 처리되거나 화학식 V의 화합물은 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 또는 반응에 참여하지 않는 기타 용매중에서 필요하다면 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 기타 염기존재하에서, -20 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 1 내지 5당량의 티오닐클로라이드, 메탄 설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄 설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, p-톨루엔 설포닐클로라이드, 인 옥시클로라이드, 또는 기타 산 클로라이드 유도체와 1 내지 6시간동안 반응시키고, 이어 상기와 유사한 산 처리를 수행하여 화학식 10e의 화합물을 수득한다. 추가로 E 또는 Y가 하이드록시 그룹을 나타내는 화학식 10e의 화합물을 E 또는 Y가 알콕시 그룹을 나타내는 화학식 10e의 화합물을 문헌[참조: "유기 합성에서 보호 그룹", T. W. Greene, lohn Wiley ＆ Sons Ltd.]에서 서술된 다양한 방법을 사용하여 탈알킬화함으로써 수득한다.
단계 2:
단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물을 환원하여 화학식 10f의 화합물을 합성할 수 있다:
상기 식에서, E, X 및 Y는 상술된 바와 같다.
즉, 단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물을 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 반응에 참여하지 않는 기타 용매중에서 팔라듐 탄소, 플라티늄 또는 기타 촉매의 존재하에서 실온에서 수소화하여 화학식 10f의 화합물로 전환시킬 수 있다. 추가로 존재하는 반응에서, 필요하다면, 아세트산, 염산 또는 기타 산이 첨가될 수 있다.
단계 3:
단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물을 화학식 VI 또는 VI'의 화합물과 반응시켜 Z가 탄소 원자인 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 1a, 1d, 1g 또는 3a의 화합물을 합성할 수 있다.
상기 식에서,
Q, Q', E, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, m 및 n은 상술한 바와 같고, W는 아민 그룹과 용이하게 교환될 수 있는 그룹을 나타낸다.
즉, 단계 1에서 수득된 10e는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디옥산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 반응에 참여하지 않는 기타 용매중에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 기타 유기 염기 또는 나트륨, 칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 아미드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 세슘 플루오라이드, 또는 기타 무기 염기의 존재하에서, -20 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서, 1 내지 1.5 당량의 화학식 VI 또는 VI'의 화합물과 1 내지 24시간동안 반응시켜 화학식 1a, 1d, 1g 또는 3a의 화합물의 테트라하이드로피리딘 유도체를 수득한다. 추가로 본 반응에서, 필요하다면, 요오드화 나트륨 또는 요오드화 테트라부틸암모니움이 첨가될 수 있다.
W는 아민 그룹과 용이하게 교환될 수 있는 이탈 그룹이고, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 또는 기타 할로겐 원자, 메탄 설포닐옥시 그룹과 같은 알킬설포닐옥시 그룹 또는 p-톨루엔 설포닐옥시 그룹과 같은 아릴설포닐옥시 그룹이다.
본 반응에서 사용가능한 화학식 VI 또는 VI'의 화합물로서, 시판되거나 공지된 화합물, 예를 들어 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 에틸 브로마이드, 프로필 브로마이드, 신나밀 브로마이드, 3-브로모-2-메틸-1-페닐-1-프로펜, 4-플루오로신나밀 브로마이드,(2,3,4-트리메톡시)신나밀 브로마이드, 1-브로모-3-페닐프로판, (1-브로모에틸)벤젠, (2-브로모에틸)벤젠, 4-메톡시신나밀 브로마이드, (2,4-플루오로페닐)옥시에틸 브로마이드, 2-페닐옥시에틸 브로마이드, 4-(4-플루오로페닐)옥시부틸 브로마이드, 4-페닐옥시부틸 브로마이드, 2-페닐옥시프로필 브로마이드, 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드, 1-페닐-1-사이클로프로필메틸 브로마이드, 1-페닐-1-사이클로프로판메틸 브로마이드, 1-페닐-1-사이클로펜탄메틸 브로마이드, 펜아실 브로마이드, 2-브로모-4'-메톡시아세토페논, 2-브로모-4'-플루오로아세토페논, 2-브로모-2' ,4'-디메톡시아세토페논, 2-브로모-2',5'-디메톡시아세토페논, 2-브로모-4'-메틸아세토페논, 4-클로로부티로페논, 4-클로로-4'-플루오로부티로페논, 2-브로모메틸-2-페닐-1,3-디옥살란, 2-브로모메틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥살란, 2-브로모메틸-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥살란, 2-브로모메틸-2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥살란, 2-(1-브로모에틸)-2-페닐-1,3-디옥살란, 2-브로모메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-디옥살란, 2-브로모메틸-2-(2,4-디메톡시페닐)-1,3-디옥살란, 2-브로모메틸-2-(2,5-디메톡시페닐)-1,3-디옥살란, 2,3,4-트리메톡시 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 4-플루오로벤질 브로마이드, 2-플루오로벤질 브로마이드, 3-플루오로벤질 브로마이드, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드, 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드, 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드, 2-브로모-1-인다논, 2-브로로메틸벤조푸란, (2-브로모-1-하이드록시이미노에틸)벤젠, 3-메톡시벤질 클로라이드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 신나밀 클로라이드, (2-브로모-1-메톡시에틸)벤젠, 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄메틸 브로마이드, (2-브로모-1-메톡시에틸)벤젠, 1-(4-클로로페닐)사이클로펜탄메틸 브로마이드, (2-브로모-1-메톡시에틸)벤젠, 1-(4-메톡시페닐)사이클로펜탄메틸 브로마이드, (2-브로모-1,1-디에톡시 에틸)벤젠등이 사용될 수 있다.
추가로, A가 하이드록시이미노메틸렌 그룹인 화학식 1a 및 3a의 화합물은 피리딘, 물, 알콜, 물/알콜 또는 기타 용매중에서 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 기타 염기의 존재하에서 하이드록시아민 또는 이의 산 부가염과 반응시키는 이 단계에서 수득된 상응하는 케톤을 발생시킴으로써 수득될 수 있다. 추가로, B가 하이드록시 그룹-치환된 알킬렌 그룹인 화학식 1a 및 3a의 화합물은 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 디부틸 하이드라이드, 보란, 및 기타 금속 환원제로 이 단계예서 수득된 상응하는 케톤을 환원시킴으로써 또는 촉매량의 팔라듐 탄소, 플라티늄의 존재하에서 수소화를 촉매함으로써 수득될 수 있다.
단계 4:
화학식 VI의 화합물을 단계 3에서와 유사한 방법으로 단계 2에서 수득된 화학식 10f의 화합물과 반응시켜 Z가 CH인 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 1b, 1e, 1h 및 3b의 화합물을 합성할 수 있다.
화학식 1b
화학식 1e
화학식 1h
화학식 3b
상기 식에서,
Q', E, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n 및 m은 상술한 바와 같다.
단계 5:
A가 알킬렌 그룹이고 Z가 탄소 원자인 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 1j의 화합물을 단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물로부터 합성할 수 있다.
상기 식에서,
E, X 및 Y는 상술한 바와 같고, R"은 치환된 또는 비치환된 페닐을 나타낸다.
즉, 단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물 및 신남산 유도체(화학식 VII)를 통상적인 방법으로 축합하여 화학식 VIII의 아미드 유도체로 전환하고 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 또는 반응에 참여하지 않는 기타 용매중에서 -100℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서, 1 내지 5 당량의 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드으로 1 내지 12시간동안 환원시킨다.
전술된 아미드화 반응의 조건과 같이, 문헌[참조: "유기 합성에 대한 개요" (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley ＆ Sons Ltd.)] 등에 서술된 다양한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 신남산 유도체(화학식 VII)을 필요하다면 유기 또는 무기 염기의 존재하에서, 디에틸포스페이트 시아니드(DEPC), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, 2-요오도-1-메틸피리디늄 요오다이드 등으로 처리하는 방법을 사용할 수 있거나, 신남 유도체(화학식 VII)을 통상적인 방법에 의해 산 할라이드, 대칭산 무수물, 혼합된 산 무수물, 또는 기타 활성 에스테르로 제조하고 화학식 10e의 화합물과 축합된다.
본 반응에서 사용가능한 신남산 유도체(화학식 VII)와 같이, 시판되거나 공지된 화합물, 예를 들어 신남산, 2,3,4-트리메톡시신남산, α-메틸신남산, 4-하이드록시-3-메톡시신남산, 4-클로로신남산, 3-클로로신남산, 2-클로로신남산, 4-플루오로신남산, 3-플루오로신남산, 2-플루오로신남산, 3,4,5-트리메톡시신남산, 2-(트리플루오로메틸)-신남산, 3-(트리플루오로메틸)신남산, 4-(트리플루오로신남산), 2-하이드록시신남산, 3-하이드록시신남산, 4-하이드록시신남산, 2-메톡시신남산, 3-메톡시신남산, 4-메톡시신남산, 2,6-디플루오로신남산, 2,4-디플루오로신남산, 2,5-디플루오로신남산, 3,4-디플루오로신남산, 3,5-디플루오로신남산, 2,6-디클로로신남산, 2,4-디클로로신남산, 3,4-디클로로신남산, 2,3-디메톡시신남산, 2,4-디메톡시신남산, 2,5-디메톡시신남산, 3,4-디메톡시신남산, 3,4-(메틸렌디옥시)신남산, 3,5-디메톡시신남산, 3,4-디하이드록시신남산, 3,4-디메톡시-4-하이드록시신남산, 2,4,5-트리메톡시신남산, α-메틸-2,4,5-트리메톡시신남산 등을 사용할 수 있다.
전술된 반응에서 수득된 화합물은 다음 단계를 위해 사용될 수 있지만, 또한 필요한 경우 일반적으로 사용되는 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 정제 방법으로 정제후 사용될 수도 있다.
단계 6:
A가 알케닐렌 그룹이고 Z가 CH인 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 1k의 화합물은 단계 5와 같은 유사한 방법에 의해 단계 2에서 수득된 화학식 10f의 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 1k
단계 7:
A가 연결 결합이고, B가 하이드록시 그룹-치환된 알킬렌 그룹이고, Z가 탄소 원자인 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 11은 단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물로부터 합성할 수 있다.
상기 식에서,
l은 정수 0 또는 1을 나타내고, E, R, X 및 Y는 상술한 바와 같다.
즉, 단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물은 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디옥산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 3급-부틸알콜, 에틸렌글리콜 또는 반응에 참여하지 않는 기타 용매중에서 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃에서, 0.9 내지 1.5 당량의 화학식 IX의 화합물과 1 내지 24시간동안 반응시킬 수 있다.
본 반응에서 사용가능한 화학식 IX와 같이, 시판되거나 공지된 화합물, 예를들어 1,2-에폭시에틸벤젠, (R)-(+)-1,2-에폭시에틸벤젠, (S)-(-)-1,2-에폭시에틸벤젠, (1R, 2R)-(+)-1-페닐프로필렌 옥사이드, (1S,2S)-(-)-1-페닐프로필렌 옥사이드, 1,2-에폭시-3-페녹시프로필렌 , (R)-(-)-2-(벤질옥시메틸)옥시란, (S)-(+)-2-(벤질옥시메틸)옥실란, 2,3-에폭시프로필벤젠, 글라이시딜 2-메틸페닐 에테르, 4-3급-부틸페닐 2,3-에폭시프로필 에테르, 4-클로로페닐, 2,3-에폭시프로필 에테르, 2,3-에폭시프로필 4-메톡시페닐 에테르 등을 사용할 수 있다.
추가로, 본 발명에서 필요하다면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 기타 유기 염기, 나트륨, 칼륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 아미드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 세슘 플루오라이드, 및 기타 무기 염기, 또는 요오드화 나트륨, 요오드화 테트라부틸암모니움, 탄산리튬, 염화리튬, 아연 브로마이드, 마그네슘 브로마이드, 기타 금속염을 단독으로 또는 다양한 형태의 조합물로 첨가될 수 있다.
단계 8:
단계 7과 동일한 방법을 사용하여 A가 연결하는 결합이고 B가 하이드록시 그룹-치환된 알킬렌 그룹이고, Z는 CH인 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 1m의 화합물 은 단계 2에서 수득된 화학식 10f의 화합물로부터 합성될 수 있다.
(여기서, l, E, R, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
단계 9:
A가 연결하는 결합이고 B가 메틸렌 그룹이고 Z가 탄소 원자인 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 1n의 화합물은 단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물로부터 합성될 수 있다.
상기식에서,
E, R", X 및 Y는 상술한 바와 같다.
즉, 단계 1에서 수득된 화학식 10e의 화합물 및 1 내지 1.2 당량의 알데히드(X)을 실온 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 150℃에서, 진탕하면서, 1 내지 2 당량의 포름산으로 처리하여 화학식 1n의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로 화학식 10e의 화합물 및 1 내지 1.2 당량의 알데히드를 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 물, 메탄올/물 또는 반응에 참여하지 않는 기타 용매주에서 필요하다면 탄산수소나트륨, 이탄산수소나트륨, 이탄산수소인산칼륨 또는 이의 수용액을 첨가하여 -20 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 0.3 내지 2당량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리함으로써 화학식 1n의 화합물을 수득할 수 있다.
본 반응에서 사용가능한 화학식 X의 화합물과 같이, 시판되거나 공지된 화합물, 예를 들어 벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 2-클로로벤즈알데히드, o-아니스알데히드, m-아니스알데히드, p-아니스알데히드, α,α,α-트리플루오로-p-톨루엔알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 3-클로로벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, o-톨루엔알데히드, m-톨루엔알데히드, p-톨루엔알데히드, 3-플루오로-2-메틸벤즈알데히드, p-톨루엔벤즈알데히드, 3-플루오로-2-메틸벤즈알데히드, 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 3,4-디플루오로벤즈알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 3-플루오로-p-아니스알데히드, 2,4-디메톡시벤즈알데히드, 2,5-디메톡시벤즈알데히드, 3,4-디메톡시벤즈알데히드, 피페로날, 1,4-벤조디옥산-6-카브알데히드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 3,5-디메톡시벤즈알데히드, 2,3-디메틸-p-아니스알데히드, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드, 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드, 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드등이 사용될 수 있다.
단계 10:
단계 9에서와 유사한 방법을 사용하여, A가 연결하는 결합이고 B가 메틸렌 그룹이고 Z가 CH인 화학식 1, 2 및 3의 화합물중 화학식 1o의 화합물은 단계 2에서 수득된 화학식 10f와 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 1o
단계 11:
Z가 질소 원자인 화학식 1의 화합물중의 화학식 1c, 1f 또는 1i의 화합물 또는 Z가 질소 원자인 화학식 2의 화합물중 화학식 4의 화합물은 공지된 출발 물질(XI)로부터 합성될 수 있다.
상기 식에서,
Q, Q', E, E', X, Y, Y", R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n 및 m은 상술한 바 와 같다.
즉, 비용매 조건하에서 또는 n-부탄올, 3급-부틸알콜 또는 반응에 참여하지 않는 기타 용매중에서 80℃ 내지 300℃, 바람직하게는 150℃ 내지 250℃에서 1 내지 1.5당량의 공지된 비스-2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드와 1 내지 12시간동안 반응시켜 화학식 XI의 화합물의 아닐린 유도체를 생성시킴으로써 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
본 반응에서 사용가능한 출발 물질(화학식 XI)은 시판되거나 문헌을 통해 공지된 화합물일 수 있거나[참조: K. Suzuki et al., J. Org. Chem., 26, 2239 (1961)] 일본국 심사 특허 공보(고고쿠) 제6-25191호에서 서술된 바와 같은 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 2-페녹시아닐린, 3-페녹시아닐린, 4-페녹시아닐린, 2-벤질아닐린, 4-벤질아닐린, 4-(4-플루오로페닐)메틸아닐린, 2-(4-플루오로페닐)-메틸아닐린, 4-(4-메톡시페닐)메틸아닐린, 2-(4-메톡시페닐)메틸아닐린, 4-(4-클로로페닐)메틸아닐린, 2-(4-클로로페닐)메틸아닐린, 4-(4-트리플루오로페닐)메틸아닐린, 2-(4-트리플루오로페닐)메틸아닐린, 2-벤질-5-메톡시아닐린, 4-벤질-3-메톡시아닐린, 2-(4-플루오로페닐)메틸-5-메톡시아닐린, 4-(4-플루오로페닐)메틸-3-메톡시아닐린, 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)메틸아닐린, 3-플루오로-4-(4-플루오로페닐)메틸아닐린, 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)메틸아닐린, 3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)메틸아닐린, 5-메톡시-2-(4-메톡시페닐)메틸아닐린, 3-메톡시-4-(4-메톡시페닐)메틸아닐린 등을 사용될 수 있다.
추가로 본 발명에 따른 반응에서, 필요한 경우, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 기타 무기 염기 첨가될 수 있다.
추가로, E 또는 Y는 하이드록시 그룹인 화학식 III의 화합물은 문헌[참조: "유기 합성에서 보호 그룹", T.W.Greene, John Wiley ＆ Sons Ltd.]에 서술된 다양한 방법을 사용하여 E 또는 Y가 알콕시 그룹인 화학식 III의 화합물로부터 보호 그룹을 제거함으로써 수득될 수 있다.
전술된 반응에서 수득된 화학식 III의 화합물은 다음 단계에 대한 것과 같이 사용될 수 있으나, 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피와 같이 일반적으로 사용된 정제 방법에 의해 필요하다면 정제후 사용될 수 있다.
생성되는 화합물(III)을 단계 3, 단계 5, 단계 7 또는 단계 9에서와 같은 방법에 의해 화합물을 처리함으로써 화학식 1c, 1f, 1i 또는 4의 아릴 피페라진 유도체로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물중에 포함되는 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 광학적으로 활성제제를 사용하여 유사한 방법에 의해 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물은 적합한 유기 용매, 예를 들어 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔등 중에서 용해될 수 있고 무기산 또는 유기산으로 처리하여 상응하는 염을 수득할 수 있다. 본원에서 사용된 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산 및 과요오드산 등을 포함하고 유기산은 포름산, 아세트산, 락트산, 옥살산, 말론산, 프로피온산, 길초산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 말리산, 벤조산, p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 등을 포함한다.
본 발명의 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물은 독성도가 낮고 이들만 단독으로 사용될 수 있거나 필요한 경우 기타 정상적인 약제학적으로 허용가능한 공지된 및 일반적으로 사용된 담체로 국소 빈혈에 기초한 증상 및 발작, 간질병 및 편두통으로부터 유도된 증상의 완화 및 처리를 위해 고안된 제제내로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유효 성분을 그 자체로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있거나 통상적으로 사용된 부형제와 함께 캡슐, 정제, 주사제 또는 기타 적합한 제제내로 제조될 수 있다. 예를 들어 캡슐 제제는 분말을 락토즈, 전분 또는 이의 유도체, 셀룰로즈 유도체 또는 기타 부형제와 혼합함으로써 및 혼합물을 젤라틴 캡슐내로 팩킹시킴으로써 제조할 수 있다. 추가로, 정제를 상기 부형제뿐만 아니라 나트륨 카복시카복시메틸셀룰로즈, 알지닌산, 아라비아 고무 및 기타 결합제 및 물을 첨가하고 혼합하고, 필요하다면 이를 과립화시키고, 추가로 활석, 스테아르산, 기타 윤활제를 첨가하고 통상적인 압축 정제-제조 기계를 사용하여 최종형을 제조함으로써 제조할 수 있다. 주사제를 사용하여 비경구 투여시에, 유효 성분을 멸균된 증류수 또는 멸균된 생리학적 염수내에 용해제와 함께 용해시키고 앰플내로 밀봉하여 주사제제를 제조할 수 있다. 필요하다면, 멸균제, 완충액등이 포함될 수 있다.
국소 빈혈 질환에 근거한 증상 및 발작, 간질 및 편두통으로부터 증상의 완화 또는 처리를 위한 본 발명의 약제의 용량은 처리된 환자의 증상 및 나이, 투여 경로, 제제의 형태, 투여의 빈도수와 같은 다양한 인자에 의존하고, 통상적으로 0.1 내지 1000mg/일/사람, 바람직하게는 1 내지 500mg/일/사람이다.
본 발명은 참조 실시예 및 실시예를 참조로 상세히 설명될 것이나, 본 발명은 이 실시예의 영역내로 제한되지는 않는다.
참조 실시예 1:
N-3급-부톡시카보닐-4-(4-페녹시페닐)-4-피페리디놀(1)의 합성
(주: 표 1 화합물 1번(하기 동일))
N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 3.5g의 테트라하이드로푸란 용액 100ml에 빙냉하에서 4-브로모디페닐에테르로부터 제조된 4-페녹시페닐 마그네슘 브로마이드(0.6몰/l 테트라하이드로푸란 용액:) 35ml을 서서히 적가한다. 이를 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액 30ml를 첨가한다. 이를 에테르로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸에테르=3:1)로 정제하여 표제 화합물(1)을 2.92g(수율: 45%)의 양으로 수득한다.
참조 실시예 2:
N-3급-부톡시카보닐-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-피페리디놀(2)의 합성
4-브로모-4'-플루오로디페닐메탄 2.5g의 에테르 용액 25ml에 n-부틸 리튬(1.6몰/l 헥산 용액) 6.5ml를 -78℃에서 서서히 적가한다. 이를 -20℃까지 가온하고 1시간동안 교반하고 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 1.8g 테트라하이드로푸란 용액 8ml를 적가한다. 이를 0℃에서 1시간동안 교반하고 염화암모늄 포화 수용액 15ml를 첨가하고 에테르로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸에테르=4:1)로 정제하여 표제 화합물(2)을 2.69g(수율: 77%)의 양으로 수득한다.
참조 실시예 3:
N-3급-부톡시카보닐-4-[3-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-피페리디놀(3)의 합성
3-브로모-4'-플루오로디페닐메탄을 사용하여 참조 실시예 2에서와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 4:
N-3급-부톡시카보닐-4-[4-(4-메톡시페닐)메틸페닐]-4-피페리디놀(4)의 합성
4-브로모-4'-플루오로디페닐메탄을 사용하여 참조 실시예 2에서와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 5:
(E)-1-[3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(5)의 합성
4-하이드록시-3-메톡시신남산 0.95g 및 실시예 2에서 합성된 화합물(9) 1.24g의 메틸렌 클로라이드 용액 25ml에 빙냉하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 1.41g을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축하여 잔사를 수득하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(5)를 1.62g(수율: 91%)의 양으로 수득한다.
참조 실시예 6:
(E)-1-[3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-4-(4-페녹시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(6)의 합성
실시예 1에서 합성된 화합물(8)을 사용하여 참조 실시예 5에서와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 7:
(E)-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-[3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]피페라진(7)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10)을 사용하여 참조 실시예 5에서와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1:
4-(4-페녹시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(8)의 합성
참조 실시예 1에서 합성된 화합물(1) 772mg의 메틸렌 클로라이드 용액 3ml에 트리플루오로아세트산 3ml를 빙냉하에서 적가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9 내지 10으로 조정하고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과시키고 감압하에서 농축시켜 조 결정을 수득하고 에테르/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 표제 화합물(8) 250mg(수율: 47%)를 수득한다.
실시예 2:
4-(4-페녹시페닐)-피페리딘(9)의 합성
실시예 1에서 합성된 화합물(8) 3.51g의 메탄올 용액 100ml에 팔라듐 탄소 200mg 및 아세트산 1ml를 수소화를 위해 대기압하에서 실온에서 첨가한다. 반응의 완결 후, 불용성물질을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축한다. 수득된 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9 내지 10으로 조정하고 진탕한다. 유기층을 건조시키고 여과시키고 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9) 2.32g(수율:66%)를 수득한다.
실시예 3:
1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진(10)의 합성
4-(4-플루오로페닐)-메틸아닐린 500mg 및 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로 클로라이드 445mg의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반하고, 실온에서 서서히 가온하고 200℃에서 추가로 2시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하고 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물(2% 아세트산)=65:35:5)로 정제하여 표제 화합물(10) 503mg(수율: 75%)를 수득한다.
실시예 4:
4-[4-(4-프루오로페닐)메틸페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(11)의 합성
참조 실시예 2에서 합성된 화합물(2)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5:
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-피페리딘(12)의 합성
실시예 4에서 합성된 화합물(11)를 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 6:
4-[3-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(13)의 합성
참조 실시예 3에서 합성된 화합물(3)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 7:
4-[3-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘(14)의 합성
실시예 6에서 합성된 화합물(13)를 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 8:
1-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-피페라진(15)의 합성
2-(4-플루오로페닐)메틸아닐린을 사용하여 실시예 3에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 9:
4-[4-(4-메톡시페닐)메틸페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(16)의 합성
참조 실시예 4에서 합성된 화합물(4)를 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 10:
4-[4-(4-메톡시페닐)메틸페닐]피페리딘(17)의 합성
실시예 9에서 합성된 화합물(16)을 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 11:
(E)-4-(4-페녹시페닐)-1-(3-페닐-2-프로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(18)의 합성
실시예 1에서 합성된 화합물(8) 300mg의 아세토니트릴 8ml에 신나밀 브로마이드 234mg 및 트리에틸아민 0.5ml를 첨가한다. 이를 가열하고 3시간동안 환류한다. 반응 혼합물에 빙수 10ml를 첨가한다. 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=25:1)로 정제하여 표제 화합물(18) 320mg(수율: 73%)을 수득한다.
실시예 12:
(E)-1-[3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-프로페닐]-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(19)의 합성
참조 실시예 5에서 합성된 화합물(5)와 400mg의 테트라하이드로푸란 용액 8ml에 리튬 알루미늄 수소화물 60mg를 빙냉하에서 첨가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과시키고 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(19) 273mg(수율: 72%)를 수득한다.
실시예 13:
1-[2-(4-플루오로페닐)옥시에틸]-4-(4-페녹시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(20)의 합성
실시예 1에서 합성된 화합물(8) 및 2-(4-플루오로페닐)옥시에틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 14:
(E)-4-(4-페녹시페닐)-1-(3-페닐-2-프로페닐)피페리딘(21)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 신나밀 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15:
4-(4-페녹시페닐)-1-(3-페닐프로필)피페리딘(22)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 1-브로모-3-페닐프로판을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16:
4-(4-페녹시페닐)-1-[3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2-프로페닐]피페리딘(23)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 (2,3,4-트리메톡시)신나밀 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17:
(E)-1-[3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-프로페닐]-4-(4-페녹시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(24)의 합성
참조 실시예 6에서 합성된 화합물(6)을 사용하여 실시예 12에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18:
(E)-1-[3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(25)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 4-플루오로신나밀 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19:
4-(페녹시페닐)-1-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸]피페리딘(26)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 20:
1-[2-(4-플루오로페닐)옥시에틸-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(27)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-(4-플루오로페닐)옥시에틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 21:
1-[4-(4-플루오로페닐)옥시부틸]-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(28)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-(4-플루오로페닐)옥시부틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 22:
4-(4-페녹시페닐)-1-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페리딘(29)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 1.27g 및 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드의 혼합물을 120℃에서 교반하고, 포름산 0.18ml를 적가한다. 이를 동일한 온도에서 1시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고 생성물을 진탕한다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:2)로 정제하여 표제 화합물(29) 1.46g(수율 73%)를 수득한다.
실시예 23:
1-[4-((4-플루오로페닐)-4-옥소)부틸]-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(30)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 350mg 및 4-클로로-4'-플루오로부티로페논 278mg, 탄산칼륨 230mg 및 요오드화 나트륨 415mg을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반한다. 빙수 15ml를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(30) 392mg(수율 68%)를 수득한다.
실시예 24:
(E)-4-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸페닐]-1-(3-페닐-2-프로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(31)의 합성
실시예 4에서 합성된 화합물(11)을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 25:
(E)-4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(3-페닐-2-프로페닐)피페리딘(32)의 합성
실시예 5에서 합성된 화합물(12)을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 26:
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸]피페리딘(33)의 합성
실시예 5에서 합성된 화합물(12) 및 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 27:
(E)-4-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(3-페닐-2-프로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(34)의 합성
4-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 신나밀 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 28:
(E)-4-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(3-페닐-2-프로페닐)피페리딘(35)의 합성
4-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피리딘을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 29:
4-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸]피페리딘(36)의 합성
4-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페리딘 및 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 30:
(E)-4-[3-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(3-페닐-2-프로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(37)의 합성
실시예 6에서 합성된 호합물(13)을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 31:
(E)-4-[3-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(3-페닐-2-프로페닐)피페리딘(38)의 합성
실시예 7에서 합성된 화합물(14)를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 32:
4-[3-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸]피페리딘(39)의 합성
실시예 7에서 합성된 화합물(14) 및 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 33:
(E)-1-(4-페녹시페닐)-4-(3-페닐-2-프로페닐)피페라진(40)의 합성
1-(4-페녹시페닐)피페라진[US4210646, DT2631885]를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 34:
4-[4-(4-플루오로페닐)옥시부틸]-1-(4-페녹시페닐)피페라진(41)의 합성
1-(4-페녹시페닐)피페라진 및 2-(4-플루오로페닐)옥시부틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 35:
(E)-1-(2-페녹시페닐)-4-(3-페닐-2-프로페닐)피페라진(42)의 합성
1-(2-페녹시페닐)피페라진[DT2631885]를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 36:
1-(2-페녹시페닐)-4-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸] 피페라진(43)의 합성
1-(2-페녹시페닐)피페라진 및 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37:
(E)-1-(3-페녹시페닐)-4-(3-페닐-2-프로페닐) 피페라진(44)의 합성
1-(3-페녹시페닐)피페라진[DT2631885]를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 38:
1-(3-페녹시페닐)-4-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸] 피페라진(45)의 합성
1-(3-페녹시페닐)피페라진 및 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 39:
1-(4-페녹시페닐)-4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진(46)의 합성
1-(4-페녹시페닐)피페라진를 사용하여 실시예 22에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 40:
(E)-1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(3-페닐-2-프로페닐)피페라진(47)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10)을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 41:
(E)-1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-[3-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진(48)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10) 및 (2,3,4-트리메톡시)신나밀 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 42:
(E)-1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-[3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-프로페닐)피페라진(49)의 합성
참조 실시예 7에서 합성된 화합물(7)을 사용하여 실시예 12에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 43:
(E)-1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-[3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]피페라진(50)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10) 및 4-플루오로신나밀 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 44:
(E)-1-(2-벤질페닐-4-(3-페닐-2-프로페닐)피페라진(51)의 합성
1-(2-벤질페닐)피페라진[참조: 일본 특허공보(고고쿠) 제6-25191호]을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 45:
(E)-1-(2-벤질페닐)-4-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸]피페라진(52)의 합성
1-(2-벤질페닌)피페라진 및 트랜스-(2-페닐)-사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 46:
(E)-1-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-(3-페닐-2-프로페닐)피페라진(53)의 합성
실시예 8에서 합성된 화합물(15)을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 47:
(E)-1-[2-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸]피페라진(54)의 합성
실시예 8에서 합성된 화합물(15) 및 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 48:
(E)-1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-[트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸]피페라진(55)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10) 및 트랜스-(2-페닐)사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 49:
1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-[(2,3,4-트리메톡시페닐) 메틸]피페라진(56)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10)을 사용하여 실시예 22에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 50:
4-[4-(4-플루오로페닐)옥시부틸]-1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]피페라진(57)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10) 및 4-(4-플루오로페닐)옥시부틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 51:
1-[4-(4-플루오로페닐)옥시부틸]-4-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소)부틸]피페라진(58)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10)을 사용하여 실시예 23에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 52:
4-(4-페녹시페닐)-1-(1-페닐-1-사이클로프로판)메틸피페리딘(59)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 1-페닐-사이클로프로판메틸 브로마이드을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 53:
1-에틸-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(60)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 요오드화 에틸을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 54:
1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-메틸피페라진(61)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10) 및 요오드화 메틸을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 55:
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(1-페닐-1-사이클로프로판)메틸-피페리딘(62)의 합성
실시예 5에서 합성된 화합물(12) 및 1-페닐-1-사이클로프로판메틸브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 56:
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(2-페닐-2-옥소)에틸피페리딘(63)의 합성
실시예 5에서 합성된 화합물(12) 및 펜아실 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 57:
4-(4-페녹시페닐)-1-(2-페닐-2-옥소)에틸피페리딘(64)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 펜아실 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 58:
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(1-페닐-1-사이클로프로필)메틸피페리딘(65)의 합성
실시예 5에서 합성된 화합물(12) 및 1-페닐-1-사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 59:
1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소]에틸-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(66)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-브로모-4'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 60:
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소]에틸-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(67)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 61:
1-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소]에틸-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(68)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-브로모-4'-클로로아세토페논을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 62:
1-(1-벤조일에틸)-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(69)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-브로모프로피온페논을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 63:
4-[4-(4-메톡시페닐)메틸페닐]-1-(2-페닐-2-옥소)에틸피페리딘(70)의 합성
실시예 10에서 합성된 화합물(17) 및 펜아실 브로마이드를 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 64:
1-(1-옥소인단-2-일)-4-(4-페녹시)페닐피페리딘(71)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-브로모-1-인다논을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 65:
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(1-옥소인단-2-일)피페리딘(72)의 합성
실시예 5에서 합성된 화합물(12) 및 2-브로모-1-인다논을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 66:
2-[4-(4-페녹시페닐)피페리딘-1-일]메틸-2-페닐-1,3-디옥솔란(73)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-브로모메틸-2-페닐-1,3-디옥솔란을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 67:
4-(4-페녹시페닐)-1-(2-페닐-2-하이드록시이미노)에틸피페리딘(74)의 합성
실시예 57에서 합성된 화합물(64) 500mg 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드 96mg의 피리딘 용액 8ml을 100℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 빙수 10ml를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축한다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(74) 437mg(수율: 84%)를 수득한다.
실시예 68:
4-[4-(4-메톡시페닐)메틸페닐]-(E)-1-(3-페닐-2-프로페닐)피페리딘(75)의 합성
실시예 10에서 합성된 화합물(17)을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 69:
1-(벤조푸란-2-일)메틸-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(76)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 및 2-브로모메틸벤조푸란을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 70:
1-(2-하이드록시-2-페닐)-에틸-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(77)의 합성
실시예 57에서 합성된 화합물(64) 450mg의 메탄올 용액 8ml을 빙냉하에서 나트륨 보로하이드라이드 46mg을 서서히 첨가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응물에 빙수 12ml를 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(77) 403mg(수율: 89%)를 수득한다.
실시예 71:
1-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시]에틸-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(78)의 합성
실시예 61에서 합성된 화합물(68)을 사용하여 실시예 70에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 72:
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(2-하이드록시-2-페닐)에틸피페리딘(79)의 합성
실시예 56에서 합성된 화합물(63)을 사용하여 실시예 70에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 73:
1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필-4-(4-페녹시페닐)피페리딘(80)의 합성
실시예 2에서 합성된 화합물(9) 300mg 및 페닐 글라이시딜 에테르 165mg의 이소프로필 알콜 용액 10ml을 100℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 감압하에서 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물(80) 399mg(수율: 90%)를 수득한다.
실시예 74:
4-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-1-(2-하이드록시-3-페녹시)프로필피페리딘(81)의 합성
실시예 5에서 합성된 화합물(12)을 사용하여 실시예 73에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 75:
1-[4-(4-플루오로페닐)메틸페닐]-4-(2-페닐-2-옥소)에틸피페라진(82)의 합성
실시예 3에서 합성된 화합물(10) 및 펜아실 브로마이드을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 및 실시예에서 수득된 화합물의 물리적인 특성을 표 1에 나타낸다.
상기 합성 화합물의 항-베라트리딘 작용, T-형 Ca2+ 채널 억제 작용, 항-경련 작용, 도파민 D2 수용체 방지 작용, 및 LD50을 하기 방법에 의해 평가한다. 이 결과를 표 2, 표 3, 표 4, 표 5 및 표 6에서 나타낸다.
베라트리딘-유도된 나트륨 채널 활성 억제 작용
위스타 랫트(숫컷, 생후 10 내지 12주)의 뇌막으로부터 제조된 시납토좀의 막 전위를 문헌[참조: T.Aiuchi et al.; Biochimi. Biogphys. Acta. 771, 228(1984)]의 방법으로 막 전위 민감성 형광 염료 로다민 6G를 사용하여 측정하여 베라트리딘-유도 탈분극 반응에 대한 화합물의 억제 효과를 평가한다.
결과를 표 2에 나타낸다.
T-형 칼슘 채널 억제작용
문헌[참조: K. Takahashi et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 169(1991)]의 방법에 따라 해마 CA1 피라미드 세포를 위스타 랫트(암컷, 생후 1주일)로부터 분리하고 고정된 막 전위의 조건하에서 T-형 칼슘류를 패치 클램프 기술의 전체 세포 윤곽을 사용하여 측정한다. 화합물의 효과를 농축 클램프 방법을 사용하여 적용 1분후 피크류의 억제율로부터 평가된다.
결과를 표 3에 나타낸다.
청원성 발작 억제 작용
화합물의 청원성 발작 억제 작용을 문헌[참조: G. B. De Sarro et al.; Br. J. Pharmacol., 93, 247 (1988)]의 방법에 의해 평가한다. 즉, DBA/2N 마우스(숫컷, 생후 3주)에 10% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 용해된 화합물로 복강내로 투입한다. 20분후, 초음파 세척기를 사용하여 1분동안 90dB이상의 음파 자극을 준다. 야생형(WR), 간대성 경련 발작형(Clonus), 긴작성 발작형(tonus) 및 호흡 정지형(RA)을 평가한다. 발작 억제 작용을 비율로 계산하거나 발작 스코어의 평균값의 억제는 하기와 같이 나타낸다: 0=반응 없음, 1=WR, 2=간대성 경련 발작, 3=긴장성 발작 및 4=RA.
결과를 표 4a 및 4b에 나타낸다.
도파민 D7 수용체 차단 작용
위스타 숫컷 랫트(생후 6주)의 횡문근으로부터 막 단편 57㎕를 화합물 및 1.0nM [3H] 라클로피리드와 함께 1시간동안 25℃에서 완충액중에서 항온처리한다. GF/C 유리 필터(0.1% 폴리에틸렌 이민 처리)를 B 및 F의 분리를 위해 사용하고, 방사활성도를 베타 플레이트에 의해 측정하고 화합물의 효과를 평가한다.
급성 독성도 시험
약제를 정맥내로 ddY 마우스(숫컷, 생후 6주)에 투여한다. 급성 독성도의 50% 치사량 LD50을 통상적인 방법으로 투여후 24시간이하의 치사율로부터 계산한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 허혈성 질환에 근거한 증상 및 발작, 간질병 및 편두통으로부터 추도된 증상의 완화 또는 치료를 위해 세포독성 Ca2+ 과잉 부하를 억제하는 강력한 작용을 가지고 부작용이 없는 약제를 제공할 수 있다.

Claims (39)

  1. 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    Q는 화학식 R-A-B-의 그룹[여기서, R은 수소원자이거나, 페닐 그룹, 페녹시 그룹 또는 벤조일 그룹이며, 이들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, A는 연결 결합, C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C4 알케닐렌 그룹, 디(C1-C5)알콕시메틸렌 그룹, 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이며, B는 하이드록시 그룹 또는 C1-C5 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹이다];
    화학식 의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다); 또는
    화학식 의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
    X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이며,
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, Z는 탄소원자이고, 점선이 결합의 부재를 나타내는 경우, Z는 CH 또는 질소원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서
    Q가 화학식 의 그룹(여기서, R3은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 C1-C3 알킬 그룹이거나, R4 및 R5는 함께 -0-이고, R6은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, n은 1 내지 6의 정수이다)인 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 질환을 완화 또는 치료하기 위한 약제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1에서
    Q가 화학식 의 그룹(여기서, R7은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이하고 수소원자 또는 C1-C5 알킬 그룹이거나, R8 및 R9는 함께 메틸렌 그룹이고, R10은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, m은 0 내지 6의 정수이다)인 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 및 치료하기 위한 약제.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1에서 R이 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고 A가 C2-C4 알케닐렌 그룹인 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1에서 R이 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 벤조일 그룹이고 A가 연결 결합인 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1에서 R이 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알칼 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고 A가 연결 결합이며 B가 하이드록시 그룹으로 치환된 디메틸렌 그룹인 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1에서 R이 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페녹시 그룹이고 A가 연결 결합이며 B가 하이드록시 그룹으로 치환된 트리메틸렌 그룹인 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제.
  8. 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 2
    상기 화학식에서,
    Q'는 화학식 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 페닐 그룹, 페녹시 그룹 또는 벤조일 그룹이며, 이들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, A는 연결 결합, C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C4 알케닐렌 그룹, 디(C1-C5)알콕시메틸렌 그룹, 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이며, B는 하이드록시 그룹 또는 C1-C5 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹이다];
    화학식 의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다); 또는
    화학식 의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
    X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이며,
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, Z는 탄소원자이고, 점선이 결합의 부재를 나타내는 경우, Z는 CH 또는 질소원자이며,
    Z가 탄소원자 또는 CH이고 X는 메틸렌 그룹이고 A는 연결 결합이며 B는 치환되지 않은 C1-C6 알킬렌 그룹인 경우, R'는 치환되지 않은 페닐 그룹이 아니다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 2에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R3은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C3 알킬 그룹이거나, R4 및 R5는 함께 -0-이고, R6은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, n은 1 내지 6의 정수이다)인 화합물 또는 이의 염.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 2에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서 R7은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C5 알킬 그룹이거나, R8 및 R9는 함께 메틸렌 그룹이고, R10은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, m은 0 내지 6의 정수이다)인 화합물 또는 이의 염.
  11. 제8항에 있어서, 화학식 2에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고 A가 C2-C4 알케닐렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  12. 제8항에 있어서, 화학식 2에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 벤조일 그룹이고 A가 연결 결합인 화합물 또는 이의 염.
  13. 제8항에 있어서, 화학식 2에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고 A가 연결 결합이며 B가 하이드록시 그룹으로 치환된 디메틸렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  14. 제8항에 있어서, 화학식 2에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페녹시 그룹이고 A가 연결 결합이며 B가 하이드록시 그룹으로 치환된 트리메틸렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  15. 유효 성분으로서 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 2
    상기 화학식에서,
    Q'는 화학식 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 페닐 그룹, 페녹시 그룹 또는 벤조일 그룹이며, 이들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, A는 연결 결합, C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C4 알케닐렌 그룹, 디(C1-C5)알콕시메틸렌 그룹, 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이며, B는 하이드록시 그룹 또는 C1-C5 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹이다];
    화학식 의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다); 또는
    화학식 의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
    X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이며,
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, Z는 탄소원자이고, 점선이 결합의 부재를 나타내는 경우, Z는 CH 또는 질소원자이며,
    Z가 탄소원자 또는 CH이고 X는 메틸렌 그룹이고 A는 연결 결합이며 B는 치환되지 않은 C1-C6 알킬렌 그룹인 경우, R'는 치환되지 않은 페닐 그룹이 아니다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 2에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R3은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C3 알킬 그룹이거나, R4 및 R5는 함께 -0-이고, R6은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, n은 1 내지 6의 정수이다)인 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 2에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R7은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C5 알킬 그룹이거나, R8 및 R9는 함께 메틸렌 그룹이고, R10은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, m은 0 내지 6의 정수이다)인 약제학적 조성물.
  18. 화학식 3의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 3
    상기 화학식에서,
    Q'는 화학식 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 페닐 그룹, 페녹시 그룹 또는 벤조일 그룹이며, 이들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, A는 연결 결합, C3-C6 사이클호알킬렌 그룹, C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C4 알케닐렌 그룹, 디(C1-C5)알콕시메틸렌 그룹, 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이며, B는 하이드록시 그룹 또는 C1-C5 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹이다];
    화학식 의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다); 또는
    화학식 의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
    X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이며,
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며,
    X가 메틸렌 그룹이고 A는 연결 결합이고 B는 치환되지 않은 C1-C6 알킬렌 그룹인 경우, R'는 치환되지 않은 페닐 그룹이 아니다.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 3에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서 R3은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C3 알킬 그룹이거나, R4 및 R5는 함께 -0-이고, R6은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, n은 정수 1 내지 6이다)인 화합물 또는 이의 염.
  20. 제18항에 있어서, 화학식 3에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R7은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C5 알킬 그룹이거나, R8 및 R9는 함께 메틸렌 그룹이고, R10은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, m은 정수 0 내지 6이다)인 화합물 또는 이의 염.
  21. 제18항에 있어서, 화학식 3에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고 A가 C2-C4 알케닐렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  22. 제18항에 있어서, 화학식 3에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 벤조일 그룹이고 A가 연결 결합인 화합물 또는 이의 염.
  23. 제18항에 있어서, 화학식 3에서, R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고 A가 연결 결합이며 B가 하이드록시 그룹으로 치환된 디메틸렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  24. 제18항에 있어서, 화학식 3에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페녹시 그룹이고 A가 연결 결합이며 B가 하이드록시 그룹으로 치환된 트리메틸렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  25. 유효 성분으로서 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도된 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 3
    상기 화학식에서,
    Q'는 화학식 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 페닐 그룹, 페녹시 그룹 또는 벤조일 그룹이며, 이들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, A는 연결 결합, C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C4 알케닐렌 그룹, 디(C1-C5)알콕시메틸렌 그룹, 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이며, B는 하이드록시 그룹 또는 C1-C5 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹이다];
    화학식 의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다); 또는
    화학식 의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
    X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이며,
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며,
    X가 메틸렌 그룹이고 A는 연결 결합이고 B는 치환되지 않은 C1-C6 알킬렌 그룹인 경우, R'는 치환되지 않은 페닐 그룹이 아니다.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 3에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R3은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C3 알킬 그룹이거나, R4 및 R5는 함께 -0-이고, R6은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, n은 정수 1 내지 6이다)인 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 화학식 3에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R7은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C5 알킬 그룹이거나, R8 및 R9는 함께 메틸렌 그룹이고, R10은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, m은 정수 0 내지 6이다)인 약제학적 조성물.
  28. 화학식 4의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 4
    상기 화학식에서,
    Q'는 화학식 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 페닐 그룹, 페녹시 그룹 또는 벤조일 그룹이며, 이들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, A는 연결 결합, C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C4 알케닐렌 그룹, 디(C1-C5)알콕시메틸렌 그룹, 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이며, B는 하이드록시 그룹 또는 C1-C5 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹이다];
    화학식 의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다); 또는
    화학식 의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
    X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이다.
  29. 제28항에 있어서, 화학식 4에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R3은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C3 알킬 그룹이거나, R4 및 R5는 함께 -0-이고, R6은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, n은 정수 1 내지 6이다)인 화합물 또는 이의 염.
  30. 제28항에 있어서, 화학식 4에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C5 알킬 그룹이거나, R8 및 R9는 함께 메틸렌 그룹이고, R10은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, m은 정수 0 내지 6이다)인 화합물 또는 이의 염.
  31. 제28항에 있어서, 화학식 4에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹이고 A가 C2-C4 알케닐렌 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  32. 제28항에 있어서, 화학식 4에서 R'가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 벤조일 그룹이고 A가 연결 결합인 화합물 또는 이의 염.
  33. 유효 성분으로서 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 허혈성 질환계 증상 또는 발작, 간질 및 편두통으로부터 유도되는 증상을 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 4
    상기식에서,
    Q'는 화학식 R'-A-B-의 그룹[여기서, R'는 페닐 그룹, 페녹시 그룹 또는 벤조일 그룹이며, 이들 각각은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, A는 연결 결합, C3-C6 사이클로알킬렌 그룹, C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C4 알케닐렌 그룹, 디(C1-C5)알콕시메틸렌 그룹 또는 하이드록시이미노메틸렌 그룹이며, B는 하이드록시 그룹 또는 C1-C5 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌 그룹이다];
    화학식 의 그룹(여기서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다); 또는
    화학식 의 그룹(여기서, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이다)이고,
    X는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이며,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이다.
  34. 제33항에 있어서, 화학식 4에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C3 알킬 그룹이거나, R4 및 R5는 함께 -0-이고, R6은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, n은 정수 1 내지 6이다)인 약제학적 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 화학식 4에서
    Q'가 화학식 의 그룹(여기서, R7은 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 C1-C5 알킬 그룹이거나, R8 및 R9는 함께 메틸렌 그룹이고, R10은 수소원자, 하이드록시 그룹, C1-C5 알콕시 그룹 또는 C1-C5 알킬 그룹이며, m은 정수 0 내지 6이다)인 약제학적 조성물.
  36. 화학식 5의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 5
    상기 화학식에서,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이고,
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며,
    피페리딘 환 또는 테트라하이드로피리딘 환 및 그룹 -OC6H4Y와 결합하는 벤젠 환의 치환체는 파라 위치에 존재한다.
  37. 화학식 6의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 6
    상기 화학식에서,
    E는 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이고,
    Y'는 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이며,
    테트라하이드로피리딘 환 및 그룹 -CH2C6H4Y'와 결합하는 벤젠 환의 치환체는 파라 위치에 존재한다.
  38. 화학식 7의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 7
    상기 화학식에서,
    E는 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이고,
    Y'는 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이며,
    피페리딘 환 및 그룹 -CH2C6H4Y'와 결합하는 벤젠 환의 치환체는 파라 위치에 존재한다.
  39. 화학식 8의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 8
    상기 화학식에서,
    E 및 Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐 원자, C1-C5 알콕시 그룹, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C5 알킬 그룹이다.
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