HU226635B1 - Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use - Google Patents

Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use Download PDF

Info

Publication number
HU226635B1
HU226635B1 HU9602601A HUP9602601A HU226635B1 HU 226635 B1 HU226635 B1 HU 226635B1 HU 9602601 A HU9602601 A HU 9602601A HU P9602601 A HUP9602601 A HU P9602601A HU 226635 B1 HU226635 B1 HU 226635B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optionally substituted
alkoxy
hydroxy
halogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU9602601A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirokazu Annoura
Atsuko Fukunaga
Norio Inomata
Shinsuke Matsuki
Shigeki Tamura
Toshio Tatsuoka
Mayumi Uesugi
Original Assignee
Asubio Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asubio Pharma Co filed Critical Asubio Pharma Co
Publication of HU9602601D0 publication Critical patent/HU9602601D0/hu
Publication of HUP9602601A2 publication Critical patent/HUP9602601A2/hu
Publication of HUP9602601A3 publication Critical patent/HUP9602601A3/hu
Publication of HU226635B1 publication Critical patent/HU226635B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány gyógyszerekre vonatkozik, amelyek ischaemiás betegségen alapuló tünetek kezelésére vagy enyhítésére szolgálnak, ilyenek például az agyi infarktus, az agyvérzés, átmeneti ischaemiás roham, szubarachnoidális vérzés, fejsérülés, agysebészeti utóhatások, agyi arteriosclerosis utóhatásai és egyéb cerebrovaszkuláris rendellenességek, vagy a különféle anginák, instabil angina, szívizominfarktus, szív-ér rendszeri rendellenességek, amelyek a PTCA/PTCR/CABG stb. eljárással történő újraeresítés céljából végzett sebészeti beavatkozásokkal járnak együtt, rosszindulatú arrithmia, vagy a szívizom egyéb ischaemiás-reperfuziós sérülései, továbbá szervátültetés során az átültetett szervek rendellenességei miatt fellépő tünetek, a véráramlás átmeneti gátlása a szervekben a sebészeti beavatkozás során, vagy rohamokból, epilepsziából, migrénből, származó tünetek.
A találmány továbbá új piperidinszármazékokra, tetrahidropiridinszármazékokra, piperazino-difenil-éterszármazékokra, és piperazino-difenil-metán-származékokra vonatkozik, amelyek a fent említett ischaemiás betegségeken alapuló tünetek kezelésére vagy enyhítésére alkalmazhatók, a találmány tárgyát képezik továbbá a fenti vegyületek szintézisében alkalmazható köztitermékek is.
Az előrehaladott ischaemia által okozott celluláris rendellenességekben az ATP kiürülése, a pH csökkenése a sejtekben, és az energiadependens ionhomeosztázis fenntartási mechanizmusának megbomlása a sejtekben és a sejteken kívül az intracellulárís kétértékű kalciumionok (Ca2®) nagymértékű felhalmozódásához vezet (Ca2®-túlterhelés). Feltételezik, hogy a Ca2®-túlterhelés funkcionális rendellenességeket okoz a mitokondriumokban, és véletlenszerűen aktivál különféle enzimreakciókat és további Ca2®-túlterhelésre serkent, és ez az ismétlődő „ördögi kör” végül javíthatatlan sejtfalkárosodást és sejtpusztulást okoz [F. B. Meyer: Brain Rés. Rév., 14, 227 (1989); E. Boddeke és munkatársai, Trends Pharmacol. Sci., 10, 397 (1989)].
Feltételezik, hogy a citotoxikus Ca ^-túlterhelést elnyomó gyógyszerek különféle ischaemiás betegségek kezelésére és enyhítésére alkalmazhatók, amilyenek például az agyi infarktus, az agyvérzés, átmeneti ischaemiás roham, szubarachnoidális vérzés, fejsérülés, agysebészeti utóhatások, agyi arteriosclerosis utóhatásai és egyéb cerebrovaszkuláris rendellenességek, vagy különféle anginák, instabil angina, szívizom infarktus, szív-ér rendszeri rendellenességek, amelyek a PTCA/PTCR/CABG eljárással történő újraeresítés céljából végzett sebészeti beavatkozásokkal járnak együtt, rosszindulatú arrithmia, vagy a szívizom egyéb ischaemiás-reperfuziós sérülései, továbbá a szervátültetés során az átültetett szervek rendellenességei miatt fellépő tünetek, a véráramlás átmeneti gátlása a szervekben a sebészeti beavatkozás során, azonban ez idáig nem találtak olyan gyógyszert, amelynek aktivitása kielégítő lett volna.
A technika állásának ismeretében a találmány célja az volt, hogy olyan gyógyszereket találjunk, amelyek erősen gátolják vagy elnyomják a citotoxikus Ca2®-túlterhelést, és ezért ischaemiás betegségeken alapuló vagy betegségrohamokból, epilepsziából, migrénből származó tünetek kezelésére és enyhítésére alkalmazhatók mellékhatások nélkül.
A találmány továbbá olyan új vegyületekre és sóikra irányult, amelyek gyógyszerként alkalmazhatók, valamint a fenti vegyületek előállítására alkalmazható köztitermékekre.
Kiterjedt szűrővizsgálatot végeztünk, hogy különféle vegyületek nem L típusú Ca2®-csatomára és Na®-csatornára kifejtett gátló hatását kiértékeljük, amelyekről ismert, hogy szerepük van a Ca2®-túlterhelés kiváltásának mechanizmusában [P. J. Pauwels és munkatársai, Life Science, 48, 1881 (1991)].
Ennek eredményeként azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Q jelentése R-A-B- általános képletű csoport, amelyben
HU 226 635 Β1
R jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
A jelentése vegyértékkötés, cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1 —5 szénatomos-alkoxij-metilén-csoport, vagy hidroxí-imino-metilén-csoport, és
B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
(a) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos csoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy hidroxilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor
Z jelentése szénatom, míg, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor
Z jelentése CH vagy nitrogénatom egy nem L típusú Ca2®-csatomára, azaz a T típusú Ca2®-csatomára és Na®-csatornára erős gátló hatást fejtenek ki, és különféle állatkísérleti modellekben is hatásosnak bizonyultak. A találmány ezen a felismerésen alapul.
Az agy vérkeringésének javítására szolgáló szerként alkalmazott flunarizin [P. J. Pauwels és munkatársai, Life Science, 48, 1881 (1991); G. E. Billman; Eur. J. Pharmacol., 212, 231 (1992)] hátránya, hogy mellékhatásként a Parkinson-kór tüneteit váltja ki, dopamin D2 receptorokat gátló hatása következtében. Alkalmazásának ez a fő hibája. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezzel szemben rendkívül kis affinitást mutatnak a flunarizin mellékhatását okozó dopamin D2 receptorokhoz.
A fenti (I) általános képletű vegyületekkel megegyező szerkezeti elemeket (alapváz és szubsztituensek) tartalmazó vegyületeket írnak le a HU 179982, EP 301549 és US 5110816 számú szabadalmi iratokban. Azonban egyik dokumentum sem ismertet olyan vegyületeket, amelyekben az X szubsztituens kapcsolódása a benzolgyűrűhöz csak para-helyzetű lehet. Ezen túlmenően a fenti dokumentumok a célkitűzés tekintetében teljesen eltérőek a jelen találmánytól. Közelebbről, a HU 179982 és az EP 301549 iratok aza-cikloalkánokra, aza-cikloalkénekre és származékaikra vonatkoznak, amelyek antidepresszánsként, görcsoldóként, nyugtatóként és analgetikumként alkalmazhatók. Az US 5110816 az urológia területén alkalmazható vegyületeket ismertet. Tehát a fenti dokumentumok nem tartalmazhatnak semmiféle kitanítást vagy utalást a jelen találmány szerinti vegyületek speciális és előnyös Ca2® túlterhelést szuppresszáló tulajdonságára vonatkozóan.
A találmánnyal kapcsolatban ischaemiás betegségek közé tartoznak például az agyi infarktus, az agyvérzés, átmeneti ischaemiás roham, szubarachnoidális vérzés, fejsérülés, agysebészeti utóhatások, agyi arteriosclerosis utóhatásai és az agy egyéb funkcionális és szervi rendellenességei, ischaemiás szívbetegségek, például különféle anginák, instabil angina, szívizominfarktus, szív-ér rendszeri rendellenességek, amelyek a PTCA/PTCR/CABG eljárással történő újraeresítés céljából végzett sebészeti beavatkozásokkal járnak együtt, rosszindulató arrithmia, vagy a szívizom egyéb ischaemiás-reperfúziós sérülése, továbbá a szervátültetés során az átültetett szervek rendellenességei, és a véráramlás átmeneti gátlása a szervekben a sebészeti beavatkozás során.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak az alábbi (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (lg), (Ih) és (Ii) általános képletű vegyületek.
Az (la) általános képletben - amelyben Q jelentése R-A-B-, (a) vagy (b) általános képletű csoport,és
A, Β, E, R, R1, R2, X és Y jelentése a fent megadott az R jelentésére megadott, adott esetben szubsztitutált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, ezek szubsztituenseiként nevezzük meg a halogénatomot, előnyösen a fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, ilyenek például a metoxi- vagy etoxicsoport, és az 1-5 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és adott esetben halogénatommal vannak szubsztituálva, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben szubsztituált
1- 5 szénatomos alkilcsoport halogénatom szubsztituense előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport például 1,1-ciklopropiléncsoport, 1,2-ciklopropiléncsoport,
1,1-ciklobutiléncsoport, 1,1-ciklopentiléncsoport, 1,1ciklohexiléncsoport, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, különösen előnyösen 1,1-ciklopropiléncsoport vagy 1,2-ciklopropiléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált
2- 4 szénatomos alkiléncsoport, így például viniléncsoport vagy butadieniléncsoport, különösen előnyösen vi3
HU 226 635 Β1 niléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport; a dialkoxi-metiléncsoportban az alkoxicsoport 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és etoxicsoport; a dialkoxi-metilén-csoport továbbá ciklusos acetál, így például etilénacetál is lehet,
A B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metiléncsoport, dimetiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, metil-metilén-csoport, propiléncsoport, ciklopropil-metilén-csoport, különösen előnyös a metiléncsoport, dimetiléncsoport, tetrametiléncsoport vagy ciklopropil-metilén-csoport. Az adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport.
Az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metilcsoport és etilcsoport, valamint a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (Ib) általános képletben - amelyben Q jelentése R-A-B-, (a) vagy (b) általános képletű csoport, és
A, Β, E, R, R1, R2, X és Y jelentése a fent megadott az R jelentésére megadott, adott esetben szubsztitutált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport szubsztituenseiként említjük a halogénatomot, például a fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, ilyenek például a metoxi- vagy etoxicsoport, és az 1-5 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és adott esetben halogénatommal vannak szubsztituálva, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben szubsztituált
1-5 szénatomos alkilcsoport halogénatom szubsztituense előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport például 1,1-ciklopropiléncsoport, 1,2-ciklopropiléncsoport,
1,1-ciklobutiléncsoport, 1,1-ciklopentiléncsoport, 1,1ciklohexiléncsoport stb. lehet, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, különösen előnyösen 1,1-ciklopropiléncsoport vagy 1,2-ciklopropiléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen viniléncsoport vagy butadieniléncsoport, különösen előnyösen viniléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkilcsoport metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport; a dialkoxi-metilén-csoportban az alkoxicsoport 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és etoxicsoport; a dialkoxi-metilén-csoport továbbá ciklusos acetál, így például etilén-acetál is lehet.
A B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkiléncsoport 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metiléncsoport, dimetiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, metil-metiléncsoport, propiléncsoport, ciklopropil-metilén-csoport, különösen előnyös a metiléncsoport, dimetiléncsoport, tetrametiléncsoport vagy ciklopropil-metilén-csoport. Az adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport.
Az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom előnyösen például fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet; az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportra előnyös példaként említjük az 1-5 szénatomos alkilcsoportot, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, ilyenek például a metilcsoport és etilcsoport, valamint a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport előnyösen 1-5 szénatomos alkoxicsoport lehet, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom például előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet.
Az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
HU 226 635 Β1
Az (le) általános képletben - amelyben Q jelentése R-A-B-, (a) vagy (b) általános képletű csoport, és
A, Β, E, R, R1, R2, X és Y jelentése a fent megadott az R jelentésére megadott, adott esetben szubsztitutált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxiesoport, vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport szubsztituenseiként említjük a halogénatomot, előnyösen a fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkoxiesoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, ilyenek például a metoxi- vagy etoxiesoport, és az 1-5 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és adott esetben halogénatommal vannak szubsztituálva, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport halogénatom szubsztituense előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport például 1,1-ciklopropiléncsoport, 1,2-ciklopropiléncsoport,
1,1-ciklobutiléncsoport, 1,1-ciklopentiléncsoport, 1,1ciklohexiléncsoport, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, különösen előnyösen 1,1-ciklopropiléncsoport vagy 1,2-ciklopropiléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkiléncsoport, így például viniléncsoport vagy butadieniléncsoport, különösen előnyösen viniléncsoport; az adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport lehet; a dialkoxi-metiléncsoportban az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és etoxiesoport; a dialkoxi-metilén-csoport továbbá ciklusos acetál, így például etilén-acetál is lehet.
A B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metiléncsoport, dimetiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, metil-metilén-csoport, propiléncsoport, ciklopropil-metilén-csoport, különösen előnyös a metiléncsoport, dimetiléncsoport, tetrametiléncsoport vagy ciklopropil-metilén-csoport. Az adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoportban az alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és az etoxiesoport.
Az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metilcsoport és etilcsoport, valamint a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyenek például a metoxiesoport és az etoxiesoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom lehet.
Az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és az etoxiesoport; és az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódhat.
Az (Id) általános képletben - amelyben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 és R5 jelentése együtt -0-,
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 és 6 közötti egész szám, és
Ε, X és Y jelentése a fent megadott az R3 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom. Az R4 vagy R5 jelentésére megadott alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcsoport. Az R6 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és etoxiesoport; az 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az n értékére megadott egész szám előnyösen 1, 2 vagy 3.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (le) általános képletben - amelyben E, R3, R4, R5, R6, X, Y és n jelentése a fent megadott az R3 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxiesoport és etoxiesoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. Az R4 vagy R5 jelentésére megadott alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcsoport. Az R6 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például
HU 226 635 Β1 a metoxicsoport és etoxicsoport; az 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az n értékére megadott egész szám előnyösen például 1, 2 és 3 lehet.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (If) általános képletben - amelyben E, R3, R4, R5, R6, X, Y és n jelentése a fent megadott az R3 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. Az R4 vagy R5 jelentésére megadott alkilcsoport előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcsoport. Az R6 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és etoxicsoport; az 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az n értékére megadott egész szám előnyösen például 1,2 és 3 lehet.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (lg) általános képletben - amelyben R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy
R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
R10 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport vagy alkilcsoport, m értéke 0 és 6 közötti egész szám és Ε, X és Y jelentése a fent megadott az R7 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és a trifluor-metilcsoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom és brómatom. Az R8 és R9 jelentésére megadott alkilcsoport 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport. Az R10 jelentésére megadott alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, és ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az m értékére megadott 0 és 6 közötti egész szám előnyösen 0,1,2,3 vagy 4.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (Ih) általános képletben - amelyben E, R7, R8, R9, R10, X, Y és m jelentése a fent megadottaz R7 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. Az R8 és R9 jelentésére megadott alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport. Az R10 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, és ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az m értékére megadott 0 és 6 közötti egész szám előnyösen 0, 1, 2, 3 vagy 4.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (Ii) általános képletben - amelyben E, R7, R8, R9, R10, X, Y és m jelentése a fent megadottaz R7 jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és a trifluor-metil-csoport; és az alkoxicsoport, 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. Az R8 és R9 jelentésére megadott alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport. Az R10 jelentésére megadott 1-5 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metoxicsoport és az etoxicsoport; és az alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, és ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és propilcsoport.
Az m értékére megadott 0 és 6 közötti egész szám előnyösen 0,1, 2, 3 vagy 4.
Az X szubsztituens a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az (1-1), (I-2), (I-7), (I-8), (I-9), (1-10), (1-11), (1-12), (1-13), (1-14), (1-15), (1-16), (1-17), (1-18), (I-23), (I-24), (I-25), (I-26), (I-27), (I-28), (I-29), (I—30), (1-31), (I-32), (I-33), (I-34) és (I-35) általános képletű vegyületek, amelyekben
HU 226 635 Β1
Ar jelentése fenilcsoport és
E, X és Y jelentése a fent megadott.
A találmány továbbá az (Γ) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben Q' jelentése R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben
R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy - adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport, vagy hidroxi-imino-metiléncsoport, és
B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy
1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
(a) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor
Z jelentése szénatom, míg, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor
Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport,
A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
Az R' jelentésére megadott, adott esetben szubsztitutált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport szubsztituenseként említjük meg a halogénatomot, előnyösen fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak, ilyenek például a metoxi- vagy etoxicsoport, és az 1-5 szénatomos alkilcsoportokat, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak és adott esetben halogénatommal vannak szubsztituálva, ilyenek például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport halogénatom szubsztituense előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkeniléncsoport vagy dialkoxi-metilén-csoport előnyös példái, a B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport előnyös példái, az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom, alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport előnyös példái és az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport és alkoxicsoport előnyös példái ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletben A, B, E, Y, R1 és R2 jelentésére előnyösként említettünk.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben Q’ jelentése R'-A-B- általános képletű csoport, amelyben
R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy - adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metiléncsoport és
B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik,
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan al7
HU 226 635 Β1 kiléncsoport, akkor R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
Az R’ jelentésére megadott, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenoxicsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport előnyös példái, az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkeniléncsoport vagy dialkoxi-metilén-csoport előnyös példái, a B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport előnyös példái, az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom, alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport előnyös példái és az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport és alkoxicsoport előnyös példái ugyanazok, mint amelyeket az (Γ) általános képletben R’, A, B, E, Y, R1 és R2 jelentésére előnyösként említettünk.
Az (I”) általános képletű vegyületek körébe tartoznak az (la) és (l”b) általános képletű vegyületek.
Az (l”a) általános képletben Q', E, X és Y jelentése a fent megadott.
Az (l”b) általános képletben Q’, E, X és Y jelentése a fent megadott.
A találmány továbbá az (Γ) általános képletű vegyietekre és sóikra vonatkozik, a képletben Q’ jelentése R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben
R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport, vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal - adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metiléncsoport és
B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport, (a) általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik,
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
Az R' jelentésére megadott, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenoxicsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoilcsoport előnyös példái, az A jelentésére megadott cikloalkiléncsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkeniléncsoport vagy dialkoxi-metilén-csoport előnyös példái, a B jelentésére megadott, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport előnyös példái, az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom, alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport előnyös példái és az R1 vagy R2 jelentésére megadott halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport és alkoxicsoport előnyös példái ugyanazok, mint amelyeket az (I') általános képletben R’, A, Β, E, Y, R1 és R2 jelentésére előnyösként említettünk.
A találmány szerinti (I), (Γ), (I) és (I’”) általános képletű vegyületek különféle izomer formákban fordulhatnak elő. A találmány az összes ilyen izomerre és ezek elegyeire is vonatkozik. így például ha az (I), (I'), (I) és (Γ”) általános képletben B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, két optikai izomer van, ha A jelentése hidroxi-imino-metilén-csoport, vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált alkeniléncsoport, két geometriai izomer, (E)-forma és (Z)-forma létezik. A találmány tárgykörébe tartoznak mind az egyes izomerek, mind azok kombinációi és elegyei.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (lla) általános képletű vegyületek. A (lla) általános képletben E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és a piperidingyűrűhöz vagy tetrahidropiridingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (llb) általános képletű vegyületek, amelyekben E jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,
Y’ jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a tetrahidropiridingyűrűhöz és a -CH2C6H4Y’ csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
A találmány továbbá a (llc) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletben E jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,
HU 226 635 Β1
Y' jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a piperidingyűrűhöz és a -CH2C6H4Y' csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (Illa) általános képletű vegyületek, amelyekben E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport. Az (la), (Id), (lg) és (l”a) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (I’) és (I”) általános képletű vegyieteknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése szénatom, és az (Ib), (le), (Ih) és (lb) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyieteknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése CH, a (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, a képletben
E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, és a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti.
A (II) általános képletű vegyületeket a (lld), (Ile), (llf) és (llg) általános képletekkel szemléltethetjük.
A (lld) általános képletben - amelyben
E és Y jelentése a fent megadott az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metoxicsoport vagy etoxicsoport; az adott esetben halogénatommal szubsztituált
1-5 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. A tetrahidropiridingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű helyettesítése para-helyzetben van.
A (Ile) általános képletben - amelyben
E és Y jelentése a fent megadott az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metoxicsoport vagy etoxicsoport; az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. A piperidingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű helyettesítése para-helyzetben van.
A (llf) általános képletben - amelyben
E és Y jelentése a fent megadott az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metoxicsoport vagy etoxicsoport; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. A tetrahidropiridingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű helyettesítése para-helyzetben van.
A (llg) általános képletben - amelyben E és Y jelentése a fent megadott az E vagy Y jelentésére megadott halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom; az alkoxicsoport 1-5 szénatomos, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, így például metoxicsoport vagy etoxicsoport; az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, ilyen például a metilcsoport, etilcsoport és trifluor-metil-csoport. Az adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoportban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom. A piperidingyűrűhöz és az -CH2C6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű helyettesítése para-helyzetben van.
Az (I), (I’), (I”) vagy (I'”) általános képletű vegyületeket például az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (la), (Id), (lg) és (l”a) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (I*) és (I) általános képletű vegyieteknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése szénatom - vagyis az (If) általános képletű vegyületeket -, és az (Ib), (le), (Ih) és (I”b) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése CH - vagyis az (lg) általános képletű vegyületeket - az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
A (IIh) általános képletű vegyületet egy (IV) képletű ismert kiindulási anyagból állítjuk elő (1. lépés), majd a (llh) általános képletű vegyületből előállítjuk a (Ili) általános képletű vegyületet (2. lépés). Az (la), (Id), (lg) vagy (la) általános képletű vegyületeket a (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (3. lépés), és az (Ib), (le), (Ih) vagy (l”b) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekből kaphatjuk (4. lépés).
Az olyan (I), (Γ) és (I) általános képletű vegyületek esetén, amelyekben A jelentése alkeniléncsoport, az (Ij) általános képletű vegyületeket a (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (5. lépés), és az (Ik) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekből kaphatjuk (6. lépés).
Az olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületek esetén, amelyekben B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, az (II) általános képletű vegyületeket az (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (7. lépés), és az (lm) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekből kaphatjuk (8. lépés).
HU 226 635 Β1
Az olyan (I), (Γ) és (I) általános képletű vegyületek esetén, amelyekben B jelentése metiléncsoport, az (In) általános képletű vegyületeket a (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (9. lépés), és az (lo) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (10. lépés).
Ezenkívül Z jelentésében nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek megfelelő (le), (If) vagy (Ii) általános képletű vegyületet, vagy a Z jelentésében nitrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületnek megfelelő (I’”) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű ismert kiindulási anyagból állíthatjuk elő (11. lépés).
1. lépés
A (llh) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő a (IV) általános képletű ismert kiindulási anyagokból, a képletekben E, X és Y jelentése a fent megadott,
E' és Y” jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, balogénatom, alkoxicsoport vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, és
D jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport vagy acetilcsoport.
A fenti eljárás értelmében a (IV) általános képletű aril-bromid-származékot szokásos módon a megfelelő aril-Grignard-reagenssé vagy aril-lítium-reagenssé alakítjuk, majd tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetil-éterben, toluolban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, -100 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-1,5 ekvivalens N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidonnal, N-(etoxi-karbonil)-4-piperidonnal vagy N-acetil-4-piperidonnal, mint ismert kiindulási anyaggal reagáltatjuk 1-6 órán keresztül, így kapjuk az (V) általános képletű vegyületet.
A reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű vegyületek ismertek [L. Martin és munkatársai, J. Med. Chem., 22, 1347 (1979)] vagy ismert eljárással analóg módon előállíthatok. A reakcióban alkalmazható vegyületekre példaként említjük az alábbiakat: 4-bróm-difenil-éter, 4-bróm-4’-fluor-difenilmetán, 4-bróm-4’-klór-difenil-metán, 4-bróm-4’-metoxidifenil-metán, 4-bróm-4’-(trifluor-metil)-difenil-metán. A Grignard-reagens és a szerves lítiumreagens előállításának körülményei szintén ismertek [lásd például Compendium fór Organic Synthesis (Wiley-lnterscience: A Division of John Wiley & Sons Ltd.)].
A fenti reakcióban kapott vegyületeket tisztítás nélkül vagy szükség esetén szokásos tisztítási eljárás, például átkristályosítás vagy oszlopkromatográfiás tisztítás után alkalmazhatjuk a következő lépésben.
Ezután az így kapott (V) általános képletű vegyületet oldószer nélkül, vagy tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetil-éterben, benzolban, toluolban, metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, vízben, metanolban, etanolban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-80 °C-on 1-20 ekvivalens szerves savval, például ecetsavval, trifluorecetsawal, metánszulfonsawal, triklór-metánszulfonsawal vagy hasonlóval, vagy szervetlen sawal, például sósawal, kénsawal, salétromsawal vagy hasonlóval kezeljük 1-12 órán keresztül, vagy az (V) általános képletű vegyületet benzolban, toluolban, metilénkloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, adott esetben trietil-amin, piridin, diizopropil-etil-amin vagy egyéb bázis jelenlétében, -20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-100 °C-on 1-5 ekvivalens tionilkloriddal, metánszulfonil-kloriddal, trifluor-metánszulfonil-kloriddal, (trifluor-metánszulfonsav)-anhidriddel, p-toluolszulfonil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy egyéb savkloridszármazékkal reagáltatjuk 1-6 órán keresztül, majd a fentiekhez hasonló savas kezelést végzünk, a reakció termékeként (llh) általános képletű vegyületet kapunk. Ezenkívül azokat a (llh) általános képletű vegyületeket, amelyekben E vagy Y jelentése hidroxilcsoport, olyan (llh) általános képletű vegyületek dezalkilezésével állíthatjuk elő, amelyekben E vagy Y jelentése alkoxicsoport, a dezalkilezést különféle ismert eljárásokkal végezhetjük [lásd például Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Ltd.)].
2. lépés
Az 1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületeket redukálással (Ili) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük, a képletekben E, X és Y jelentése a fent megadott.
Az 1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületet tehát szénhordozós palládiumkatalizátor, platina vagy egyéb katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy a reakcióval szemben inért egyéb oldószerben, szobahőmérsékleten. A reakció termékeként (Ili) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcióelegyhez szükség esetén ecetsavat, sósavat vagy egyéb savat is adhatunk.
3. lépés
Az 1. lépésben kapott (llh) általános képletű vegyületet (VI) vagy (VI') általános képletű vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő az (la), (Id), (lg) vagy (la) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (I’) vagy (I) általános képletű vegyületnek felelnek meg, amelyben Z jelentése szénatom.
Az eljárást a 3. reakcióvázlattal szemléltetjük, a reakcióvázlat képleteiben
Q, Q’, E, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, m és n jelentése a fent megadott, és
W jelentése aminocsoporttal könnyen kicserélhető csoport.
Az 1. lépésben kapott (llh) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikoldimetil-éterben, dioxánban, acetonitrilben, benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin vagy egyéb
HU 226 635 Β1 szerves bázis, vagy nátrium, kálium, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-etoxid, kálium-tercbutoxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, cézium-fluorid vagy egyéb szervetlen bázis jelenlétében, -20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten, 1-5 ekvivalens (VI) vagy (VI’) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk
1- 24 órán keresztül. A reakció termékeként (la), (Id), (lg) vagy (la) általános képletű tetrahidropiridinszármazékot kapunk. A reakcióelegyhez szükség esetén nátrium-jodidot vagy tetrabutil-ammónium-jodidot is adhatunk.
A W jelentésére megadott, amincsoporttal könnyen kicserélhető kilépőcsoport például klóratom, brómatom vagy egyéb halogénatom, alkil-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfoniloxi-csoport, például p-toluolszulfonil-oxi-csoport lehet.
A fenti reakcióban alkalmazható (VI) vagy (VI’) általános képletű vegyületként kereskedelmi forgalomban lévő vagy ismert vegyületeket alkalmazhatunk, például metil-jodidot, etil-jodidot, etil-bromidot, propil-bromidot, cinnamil-bromidot, 3-bróm-2-metil-1-fenil-1-propént, 4-fluor-cinnamil-bromidot, 2,3,4-trimetoxi-cinnamil-bromldot, 1-bróm-3-fenil-propánt, (l-bróm-etil)-benzolt, (2-bróm-etil)-benzolt, 4-metoxi-cinnamil-bromidot,
2- (4-fluor-fenoxi)-etil-bromidot, 2-(fenil-oxi)-etil-bromidot, 4-[(4-fluor-fenil)-oxi]-butil-bromidot, 4-fenoxi-butilbromidot, 2-fenoxi-propil-bromidot, transz-2-fenil-ciklopropil-metil-bromidot, 1 -fenil-1 -ciklopropil-metil-bromidot, 1 -fenil-1 -ciklopropán-metil-bromidot, 1-fenil-1ciklopentán-metil-bromidot, fenacil-bromidot, 2-bróm4’-metoxi-acetofenont, 2-bróm-4’-fluor-acetofenont, 2-bróm-4'-klór-acetofenont, 2-bróm-propiofenont, 2-bróm-2’,4’-dimetoxi-acetofenont, 2-bróm-2’,5’-dimetoxi-acetofenont, 2-bróm-4’-metil-acetofenont, 4-klórbutirofenont, 4-klór-4'-fluor-butirofenont, 2-(bróm-metil)-2-fenil-1,3-dioxolánt, 2-(bróm-metil)-2-(4-klór-fenil)1,3-dioxolánt, 2-(bróm-metil)-2-(4-metoxi-fenil)-1,3-dioxolánt, 2-(1-bróm-etil)-2-fenil-1,3-dioxolánt, 2-(brómmetil)-2-(4-metil-fenil)-1,3-dioxolánt, 2-(bróm-metil)2-(2,4-dimetoxi-fenil)-1,3-dioxolánt, 2-(bróm-metil)2-(2,5-dimetoxi-fenil)-1,3-dioxolánt, 2,3,4-trimetoxibenzil-kloridot, benzil-bromidot, 4-fluor-benzil-bromidot, 2-fluor-benzil-bromidot, 3-fluor-benzil-bromidot, 4-(trifluor-metil)-benzil-bromidot, 2-(trifluor-metil)-benzil-bromidot, 3-(trifluor-metil)-benzil-bromidot, 2-bróm1-índanont, 2-(bróm-metil)-benzo-furánt, [2-bróm-1(hidroxi-imino)-etilj-benzolt, 3-metoxi-benzil-kloridot, 4-metoxi-benzil-kloridot, cinnamil-kloridot, (2-bróm-1metoxi-etil)-benzolt, 1 -(4-klór-feni l)-ciklobután-metilbromidot, 1 -(4-klór-fenil)-ciklopentánmetil-bromidot, 1 -(4-metoxi-fenil)-ciklopentán-metil-bromidot, (2-bróm1,1 -dietoxi-etil )-benzolt.
Az (la) és (l”a) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése hidroxi-imino-metilén-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az e lépésben kapott megfelelő ketont piridinben, vízben, alkoholban, víz/alkohol elegyben vagy egyéb oldószerben, piridin, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy egyéb bázis jelenlétében hidroxll-aminnal vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk. Azokat az (la) és (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, a fenti lépésben kapott megfelelő keton redukálásával állíthatjuk elő, a redukálást nátrium-bórhidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-dibutilhidriddel, boránnal vagy egyéb fém redukálószerrel végezhetjük, vagy katalitikus hldrogénezéssel, katalitikus mennyiségű szénhordozős palládiumkatalizátor, platina jelenlétében.
4. lépés
A (VI) általános képletű vegyületet egy, a 2. lépésben előállított (Ili) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk a 3. lépésben ismertetett eljárással, a reakció termékeként (Ib), (le), (Ih) vagy (lb) általános képletű vegyületet kapunk - a képletekben Q', E, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n és m jelentése a fent megadott - amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése CH.
5. lépés
Az (Ij) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I), (Γ) vagy (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése alkeniléncsoport és Z jelentése szénatom, az 1. lépés szerint előállított (Uh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 4. reakcióvázlattal szemléltetett eljárással. A reakcióvázlat képleteiben E, X és Y jelentése a fent megadott, és R jelentése szubsztitutált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.
Eszerint az 1. lépés szerint előállított (Uh) általános képletű vegyületet és egy (VII) általános képletű fahéjsavszármazékot szokásos módon kondenzálva (Vili) általános képletű amidszármazékká alakítunk, amelyet tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetiléterben vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben -100 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-5 ekvivalens lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel 1-12 órán keresztül redukálunk.
A fent említett amidálás reakciókörülményeit illetően a különféle alkalmazható módszerek a szakirodalomból ismertek [Compendium fór Organic Synthesis (Wiley-lnterscience: A Division of John Wiley & Sons Ltd.)]. Eljárhatunk például úgy, hogy a (VII) általános képletű fahéjsavszármazékot adott esetben szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében dietil-foszfát-cianiddal (DEPC), difenil-foszforil-aziddal (DPPA), diciklohexil-karbodiimiddel (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)propilj-karbodiimid-hidrokloriddal, 2-jód-1-metilpiridinium-jodiddal vagy hasonlóval kezeljük, vagy a (VII) általános képletű fahéjsavszármazékot szokásos módon savhalogeniddé szimmetrikus savanhidriddé, vegyes savanhidriddé, vagy egyéb aktív észterré alakítjuk, majd ezután kondenzáljuk a (Uh) általános képletű vegyülettel.
HU 226 635 Β1 (VII) általános képletű fahéjsavszármazékként ebben a reakcióban kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy ismert vegyületeket alkalmazhatunk, példul fahéjsavat, 2,3,4-trimetoxi-fahéjsavat, a-metil-fahéjsavat, 4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsavat, 3-hidroxi-4-metoxi-fahéjsavat, 4-klór-fahéjsavat, 3-klór-fahéjsavat, 2-klór-fahéjsavat, 4-fluor-fahéjsavat, 3-fluor-fahéjsavat, 2-fluor-fahéjsavat, 3,4,5-trimetoxi-fahéjsavat, 2-(trifluor-metil)-fahéjsavat, 3-(trifluor-metil)-fahéjsavat, 4-(trifluor-metil)-fahéjsavat, 2-hidroxi-fahéjsavat, 3-hidroxi-fahéjsavat, 4-hidroxi-fahéjsavat, 2-metoxi-fahéjsavat, 3-metoxi-fahéjsavat, 4-metoxi-fahéjsavat, 2,6-difluor-fahéjsavat, 2,4-difluor-fahéjsavat, 2,5-difluorfahéjsavat, 3,4-difluor-fahéjsavat, 3,5-difluor-fahéjsavat, 2,6-diklór-fahéjsavat, 2,4-diklór-fahéjsavat, 3,4diklór-fahéjsavat, 2,3-dimetoxi-fahéjsavat, 2,4-dimetoxi-fahéjsavat, 2,5-dimetoxi-fahéjsavat, 3,4-dimetoxi-fahéjsavat, 3,4-(metilén-dioxi)-fahéjsavat, 3,5-dimetoxifahéjsavat, 3,4-dihidroxi-fahéjsavat, 3,4-dimetoxi-4-hidroxi-fahéjsavat, 2,4,5-trimetoxi-fahéjsavat, a-metil2,4,5-trimetoxi-fahéjsavat.
A fenti módon előállított vegyületeket ebben a formában, vagy adott esetben tisztítás után alkalmazhatjuk a következő reakciólépésben, a tisztítást szokásos eljárásokkal, például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan végezhetjük.
6. lépés
Az (Ik) általános képletű vegyületeket - a képletben E, R”, X és Y jelentése a fent megadott - amelyek az olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése alkeniléncsoport és Z jelentése CH, a 2. lépésben kapott (Ili) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő az 5. lépésben ismertetett eljárással.
7. lépés
Az (II) általános képletű vegyületeket - a képletben n értéke 0 vagy 1, és E, R, X és Y jelentése a fent megadott -, amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport és Z jelentése szénatom, az 1. lépésben előállított (Uh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő az 5. reakcióvázlat szerinti eljárással.
Az eljárás értelmében az 1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületeket tetrahidrofuránban, dietil-éterben, etilénglikol-dimetil-éterben, dioxánban, acetonitrilben, benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, (terc-butil)-alkoholban, etilénglikolban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-150 °C-on 0,9-1,5 ekvivalens (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk 1-24 órán keresztül.
A reakcióban alkalmazható (IX) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból hozzáférhetők, vagy ismert vegyületek, ilyenek például az (1,2-epoxietil)-benzol, (R)-(+)-(1,2-epoxi-etil)-benzol, (S)-(-)-(1,2epoxi-etil)-benzol, (1R,2R)-(+)-1-fenil-propilén-oxid, (1S,2S)-(-)-1-fenil-propilén-oxid, 1,2-epoxi-3-fenoxipropilén, (R)-(-)-2-(benzil-oxi-metil)-oxirán, (S)-(+)-2(benzil-oxi-metil)-oxirán, (2,3-epoxi-propil)-benzol, glicidil-(2-metil-fenil)-éter, [4-(terc-butil)-fenil]-(2,3-epoxipropil)-éter, (4-klór-fenil)-(2,3-epoxi-propil)-éter, (2,3epoxi-propil)-(4-metoxi-fenil)-éter.
A reakcióelegyhez adott esetben trietil-amint, diizopropil-etil-amint, piridint vagy egyéb szerves bázist, nátriumot, káliumot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-amidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, cézium-karbonátot, cézium-fluoridot és egyéb szervetlen bázist, vagy nátrium-jodidot, tetrabutil-ammónium-jodidot, lítium-karbonátot, lítium-kloridot, cink-bromidot, magnézium-bromidot vagy egyéb fémsót is adhatunk önmagában, vagy a különféle típusú vegyületek kombinációjaként.
8. lépés
Az (lm) általános képletű vegyületeket - a képletben I, E, R, X és Y jelentése a fent megadott -, amelyek olyan (I), (Γ) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport és Z jelentése CH, a 2. lépés szerint előállított (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 2. lépésben ismertetett eljárás alkalmazásával.
9. lépés
Az (In) általános képletű vegyületeket - a képletben E, R”, X és Y jelentése a fent megadott -, amelyek olyan (I), (I') és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, B jelentése metiléncsoport és Z jelentése szénatom, az
1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 6. reakcióvázlat szerinti eljárással.
A fenti eljárás értelmében az 1. lépés szerint előállított (llh) általános képletű vegyületet és 1-1,2 ekvivalens (X) általános képletű aldehidet szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-150 °C-on, keverés közben 1-2 ekvivalens hangyasavval kezelve állítjuk elő az (In) általános képletű vegyületeket. Alternatív módon a (llh) általános képletű vegyületet és 1-1,2 ekvivalens aldehidet metanolban, etanolban, izopropanolban, vízben, metanol/víz elegyben vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben, adott esetben nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-dihidrogén-foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát vagy a fentiek vizes oldata jelenlétében -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 0,3-2 ekvivalens nátrium-ciano-bór-hidriddel kezelve kapjuk az (In) általános képletű vegyületeket.
A fenti reakcióban alkalmazható (X) általános képletű vegyület kereskedelmi forgalomból hozzáférhető, vagy ismert vegyület, ilyen például a benzaldehid, 2-fluor-benzaldehid, 2-klór-benzaldehid, o-ánizsaldehid, m-ánizsaldehid, p-ánizsaldehid, α,α,α-trifluor-o12
HU 226 635 Β1 tolualdehid, α,α,α-trifluor-m-tolualdehid, α,α,α-trifluorp-tolualdehid, 3-fluor-benzaldehid, 3-klór-benzaldehid, 4-fluor-benzaldehid, 4-klór-benzaldehid, o-tolualdehid, m-tolualdehid, p-tolualdehid, 3-fluor-2-metil-benzaldehid, 2-fluor-3-(trifluor-rnetil)-benzaldehid, 3,4-difluorbenzaldehid, 2,3-difluor-benzaldehid, 3-fluor-p-ánizsaldehid, 2,4-dimetoxi-benzaldehid, 2,5-dimetoxi-benzaldehid, 3,4-dimetoxi-benzaldehid, piperonal, 1,4-benzodioxán-6-karbaldehid, 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzaldehid, 3,5-dimetoxi-benzaldehid, 2,3-dimetil-p-ánizsaldehid, 2,3,4-trimetoxi-benzaldehid, 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 2,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 2,4,6-trimetoxibenzaldehid.
10. lépés
Az (lo) általános képletű vegyületeket - a képletben E, R, X és Y jelentése a fent megadott -, amelyek olyan (I), (I’) és (I”) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben A jelentése vegyértékkötés, B jelentése metiléncsoport és Z jelentése CH, a 2. lépés szerint előállított (Ili) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 9. lépés szerinti eljárással.
11. lépés
Az (le), (If) vagy (Ii) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületnek felelnek meg, amelyben Z jelentése nltrogénatom, vagy (I'”) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I’) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben Z jelentése nitrogénatom - a képletekben Q, Q’, Ε, Ε', X, Y, Y”, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n és m jelentése a fent megadott - a (XI) általános képletű kiindulási anyagokból állíthatjuk elő a 7. reakcióvázlat szerinti eljárással.
A fenti eljárás értelmében a (XI) általános képletű anilinszármazékok oldószer nélküli körülmények között, vagy n-butanolban, terc-butil-alkoholban vagy a reakció szempontjából inért egyéb oldószerben 80 °C és 300 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 150-250 °C-on 1-1,5 ekvivalens ismert bisz-2-klór-etilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk 1-12 órán keresztül. A reakció termékeként (III) általános képletű vegyületet kapunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (XI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy szakirodalomból ismertek [K. Suzuki és munkatársai, J. Org. Chem., 26, 2239 (1961)], vagy ismert eljárással előállíthatok (lásd például JP 6-25191 számon publikált szabadalmi leírást). Ilyenek például a 2-fenoxi-anilin, 3-fenoxi-anilin, 4-fenoxianilin, 2-benzil-anilin, 4-benzil-anilin, 4-[(4-fluor-fenil)metil]-anilin, 2-[(4-fluor-fenil)-metil]-anilin, 4-[(4-metoxifenil)-metil]-anilin, 2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilin, 4-[(4-klór-fenil)-metil]-anilin, 2-[(4-kiór-fenil)-metil]-anilin, 4-{[4-(trifluor-metil)-fenil]-metil)-anilin, 2-{[4-(trifluormetil)-fenil]-metil}-anilin, 2-benzil-5-metoxi-anilin, 4-benzil-3-metoxi-anilin, 2-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metoxi-anilin, 4-[(4-fluor-fenil)-metil]-3-metoxi-anilin, 5-fluor2-[(4-fluor-fenil)-metil]-anilin, 3-fluor-4-[(4-fluor-fenil)metil]-anílin, 5-fluor-2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilin,
3-fluor-4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilin, 5-metoxi-2[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilin, 3-metoxi-4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-anilln.
A reakcióelegyhez adott esetben nátrium-hidrogénkarbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy egyéb szervetlen bázist is adhatunk.
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket továbbá, amelyekben E és Y jelentése hidroxilcsoport, a védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületekből, amelyekben E vagy Y jelentése alkoxicsoport, a szakirodalomból ismert különféle eljárások alkalmazásával [lásd Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Ltd.)].
A fenti reakcióval előállított (III) általános képletű vegyületet ebben a formájában, vagy adott esetben tisztítás után alkalmazhatjuk a következő lépésben, a tisztítást szokásos eljárásokkal, például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan végezhetjük.
A kapott (III) általános képletű vegyületet ezután a 3., 5., 7. vagy 9. lépésben leírtak szerint kezelve alakíthatjuk (le), (If), (Ii) vagy (Γ”) általános képletű aril-piperazin-származékokká.
A találmány szerinti (I), (Γ), (I) és (Γ”) általános képletű vegyületek izomerjeit szokásos eljárásokkal választhatjuk szét, például átkristályosítással, oszlopkromatográfiásan, vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vagy hasonló eljárásokkal, optikailag aktív reagenseket alkalmazva.
A találmány szerinti (I), (Γ), (I”) és (I’) általános képletű vegyületeket megfelelő szerves oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban stb. oldhatjuk, és szervetlen vagy szerves savval kezelve megfelelő sóvá alakíthatjuk. Szerves savként alkalmazhatunk például sósavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perjódsavat vagy hasonlót, és szerves savként például hangyasavat, ecetsavat, tejsavat, oxálsavat, malonsavat, propionsavat, valeriánsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, citromsavat, almasavat, benzoesavat, p-toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat.
A találmány szerinti (I), (I’), (I”) és (Γ) általános képletű vegyületek toxieitása alacsony, ezért azokat önmagukban, vagy kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható ismert és szokásosan használt hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk ischaemiás betegségek, rohamok, epilepszia és migrén tüneteinek enyhítésére és kezelésére. A találmány szerinti hatóanyagot például orálisan vagy nem orálisan alkalmazhatjuk önmagában, vagy kapszula, tabletta, injekció vagy egyéb megfelelő készítmény formájában a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt. Így például a kapszula készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a poralakú hatóanyagot laktózzal, keményítővel vagy annak valamely származékával, cellulózszármazékokkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és az elegyet zselatinkapszulákba töltjük. A tablettákat úgy állíthatjuk
HU 226 635 Β1 elő, hogy a fenti segédanyagokhoz még nátriumkarboxi-metil-cellulózt, alginsavat, gumiarábikumot vagy egyéb kötőanyagot és vizet adunk, és az elegyet összegyúrjuk, adott esetben granuláljuk, majd talkum, sztearinsav és egyéb csúsztatóanyag hozzáadása után kialakítjuk a végső formát szokásos tablettázógép segítségével. Nem orális adagolásra alkalmas injekció előállítására a hatóanyagot szolubilizálószerrel együtt steril vízben vagy sterilizált, fiziológiás sóoldatban oldjuk, és ampullába letöltjük, majd lezárjuk, kívánt esetben stabilizálószert, pufferanyagot stb. is adhatunk az oldathoz.
Az ischaemiás betegségek tüneteinek és a rohamok, epilepszia és migrén tüneteinek enyhítésére vagy kezelésére alkalmazott gyógyszer dózisa különféle faktoroktól függ, például a kezelendő páciens életkorától, az adagolás módjától, a készítmény formájától, az adagolás gyakoriságától, általában azonban a dózis 0,1-1000 mg/nap/beteg, előnyösen 1-500 mg/nap/beteg.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk szemléltetni. A példákban az egyes vegyietekre számokkal is hivatkozunk, ezek a hivatkozási számok az 1. táblázatban a vegyületek sorszámát jelentik.
1. referenciapélda
N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-(4-fenoxi-fenil)-4piperidinol [(1) vegyület]
3.5 g N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként, jeges hűtés közben 35 ml 0,6 mol/l koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készített 4-fenoxi-fenil-magnézium-bromid-oldatot adunk, amelyet 4-bróm-difenil-éterből állítottunk elő. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 30 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3/1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 2,92 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 45%.
2. referenciapélda
N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-{[4-(4-fluor-fenil)-metil]fenil}-4-piperidinol [(2) vegyület]
2.5 g 4-bróm-4’-fluor-difenil-metán 25 ml dietil-éterrel készült oldatához részletekben, cseppenként, -78 °C-on 6,5 ml 1,6 mol/l koncentrációjú, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet -20 °C-ra melegítjük, és 1 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1,8 g N-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidon 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd 15 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást
4/1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 2,69 g cím szerinti (2) vegyületet kapunk, a hozam
77%.
3. referenciapélda
N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-{[3-(4-fluor-fenil)-metil]fenil]-4-piperidinol [(3) vegyület]
A 2. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 3-bróm-4’-fluor-difenilmetán alkalmazásával.
4. referenciapélda
N-(terc-Butoxi-karbonil)-4-{[4-(4-metoxi-fenil)metil]-fenil]-4-piperidinol [(4) vegyület]
A 2. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 4-bróm-4’-metoxi-difenil-metán alkalmazásával.
5. referenciapélda (E)-1-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-1-oxo-2propenil]-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin [(5) vegyület] 0,95 g 4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsav és 1,24 g 2. példa szerint előállított (9) vegyület 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 1,41 g 1-etil-3[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3/1 térfogataranyú hexán/etil-acetát elegygyel végezzük. 1,62 g cím szerinti (5) vegyületet kapunk, a hozam 91%.
6. referenciapélda (E)-1 -[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil]-1 -oxo-2propenil]-4-(4-fenoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(6) vegyület]
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, az 1. példa szerint előállított (8) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
7. referenciapélda (E)-4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1 -]3-(4-hidroxi3- metoxi-fenil)-1-oxo-2-propenil]-piperazin [(7) vegyület]
Az 5. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, az 3. példa szerint előállított (10) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
1. példa
4- (4-Fenoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(8) vegyület]
772 mg 1. referenciapélda szerint előállított (1) vegyület 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben, cseppenként 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH=9-10 értékre állítjuk be, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályos nyersterméket dietil14
HU 226 635 Β1 éter/metilén-klorid elegyből átkristályosítjuk. 250 mg cím szerinti (8) vegyületet kapunk, a hozam 47%.
2. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-piperidin [(9) vegyület]
3,51 g 1. példa szerint előállított (8) vegyület 100 ml metanollal készült oldatához 200 mg szénhordozós palládiumkatalizátort és 1 ml ecetsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot metilénkloridban oldjuk, 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal pH=9-10 értékre állítjuk be, majd kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 2,32 g cím szerinti (9) vegyületet kapunk, a hozam 66%.
3. példa
-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-piperazin [(10) vegyület]
500 mg 4-[4-(fluor-fenil)-metil]-anilin és 445 mg bisz(2-klór-etil)-amin-hidroklorid elegyét 100 °C-on 2 órán keresztül keveijük, majd fokozatosan 200 °C-ra melegítjük, és további 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, majd a terméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 65/35/5 térfogatarányú kloroform/metanol/2 tömeg% ecetsavat tartalmazó víz eleggyel végezzük. 503 mg cím szerinti (10) vegyületet kapunk, a hozam 75%.
4. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1,2,3,6tetrahidropiridin [(11) vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 2. referenciapélda szerint előállított (2) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
5. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-piperidin [(12) vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva, a 4. példa szerint előállított (11) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
6. példa
4-{[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1,2,3,6tetrahidropiridin [(13) vegyület] (referenciavegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 3. referenciapélda szerint előállított (3) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
7. példa
4-{[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-piperidin [(14) vegyület] (referenciavegyület)
A 2. példában leírtak szerint eljárva, a 6. példa szerint előállított (13) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
8. példa
1-{[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-piperazin [(15) vegyület] (referenciavegyület)
A 3. példában leírtak szerint eljárva, 2-[(4-fluor-fenil)-metil]-anilint alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
9. példa
4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-metil]-fenil}-1,2,3,6tetrahidropiridin [(16) vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 4. referenciapélda szerint előállított (4) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
10. példa
4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-metil]-fenil}-piperidin [(17) vegyület]
A 2. példában leírtak szerint eljárva, a 9. példa szerint előállított (16) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
11. példa (E)-4-(4-Fenoxi-fenil)-1 -(3-fenil-2-propenil)-1,2,3,6tetrahidropiridin [(18) vegyület]
300 mg 1. példa szerint előállított (8) vegyület 8 ml acetonitrillel készült oldatához 234 mg cinnamll-bromidot és 0,5 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez 10 ml jeges vizet adunk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 25/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 320 mg cím szerinti (18) vegyületet kapunk, a hozam 73%.
12. példa (E)-1-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-2propenil]-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin [(19) vegyület]
400 mg 5. referenciapélda szerint előállított (5) vegyület 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 60 mg lítium-alumínium-hidridet adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a terméket metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 273 mg cím szerinti (19) vegyületet kapunk, a hozam 72%.
13. példa
1-{[2-(4-Fluor-fenil)-oxi]-etil}-4-(4-fenoxi-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin [(20) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 1. példa szerint előállított (8) vegyületet és 2-[4-fluor-fenil)-oxi]etil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 226 635 Β1
14. példa (E)-4-(4-Fenoxi-fenil)-1-(3-fenil-2-propenil)piperidin [(21) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és cinnamii-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
15. példa
4-(4-Fenoxl-fenil)-1-(3-fenil-propil)-piperidin [(22) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 1-bróm-3-fenil-propánt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
16. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1-[3-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-2propenilj-piperidin [(23) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és (2,3,4-trimetoxi)-cinnamil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
17. példa (E)-1-[3-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-prOpenil]-4(4-fenoxl-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(24) vegyület]
A 12. példában leírtak szerint eljárva, a 6. referenciapélda szerint előállított (6) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
18. példa (E)-1-[3-(4-Fluor-fenil)-2-propenil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(25) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 4-fluor-cinnamil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
19. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1-[transz-(2-fenil)-ciklopropilmetil]-piperidin [(26) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
20. példa
1-{[2-(4-Fluor-fenil)-oxi]-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(27) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-[(4-fluor-fenil)-oxijetil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
21. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-oxi]-butil}-4-(4-fenoxi-fenil)piperídin [(28) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-[(4-fluor-fenil)-oxijbutil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
22. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1-[(2,3,4-trimetoxi-fenil)-metil]piperidin [(29) vegyület]
1,27 g 2. példa szerint előállított (9) vegyület és 0,8 g 2,3,4-trimetoxi-benzaldehid elegyét 120 ’C-on keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,18 ml hangyasavat. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd etil-acetátot és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3/2 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,46 g cím szerinti (29) vegyületet kapunk, a hozam 73%.
23. példa
1-[4-(4-Fluor-fenil)-4-oxo-butil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(30) vegyület]
350 mg 2. példa szerint előállított (9) vegyület 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 278 mg 4-klór4'-fluor-butirofenont, 230 mg kálium-karbonátot és 415 mg nátrium-jodidot adunk, majd az elegyet 80 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 15 ml jeges vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 392 mg cím szerinti (30) vegyületet kapunk, a hozam 68%.
24. példa (E)-4-([4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1 -(3-fenil-2propenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(31) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 4. példa szerint előállított (11) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
25. példa (E)-4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-fenil-2propenil)-piperidin [(32) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
26. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-[transz-(2-fenil)ciklopropil-metil]-piperidin [(33) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
27. példa (E)-4-[[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil]-1-(3-fenil-2propenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(34) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 4-{[2-(4-fluorfenil)-metil]-fenil}-1,2,3,6-tetrahidropiridint és cinnamil16
HU 226 635 Β1 bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
28. példa (E)-4-{[2-(4-Fluor-fenil)-matil]-fenil}-1-(3-fenH-2propenil)-piperidin [(35) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 4-{[2-(4-fluorfenil)-metil]-fenil}-piperidint alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
29. példa
4-{[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-[transz-(2-fenil)ciklopropil-metil]-piperidin [(36) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 4-[2-(4-fluorfenil)-metil-fenil]-piperidint és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
30. példa (E)-4-{[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-fenil-2propenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin [(37) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 6. példa szerint előállított (13) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
31. példa (E)-4-[[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-fenil-2propenil)-piperidin [(38) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 7. példa szerint előállított (14) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
32. példa
4-[[3-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1 -[transz-(2-fenil)ciklopropil-metil]-piperidin [(39) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 7. példa szerint előállított (14) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
33. példa (E)-1-(4-Fenoxi-fenil)-4-(3fenil-2-propenil)-piperazin [(40) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(4-fenoxifenil)-piperazint (US 4210646; DT 2631885) alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
34. példa
4-{4-[(4-Fluor-fenil)-oxi]-butil}1-(4-fenoxi-fenil)-piperazin [(41) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(4-fenoxifenil)-piperazint és 2-[(4-fluor-fenil)-oxi]-butil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
35. példa (E)-1-(2-Fenoxi-fenil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin [(42) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(2-fenoxifenilj-piperazint (DT 2631885) alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
36. példa
1-(2-Fenoxi-fenil)-4-[transz-(2-fenil)ciklopropil-metil]-piperazin [(43) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(2-fenoxifenil)-piperazint és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
37. példa (E)-1-(3-Fenoxi-fenil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin [(44) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(3-fenoxifenil)-piperazint (DT 2631885) alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
38. példa
1-(3-Fenoxi-fenil)-4-[transz-(2-fenil)ciklopropil-metilj-piperazin [(45) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(3-fenoxifenil)-piperazint és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
39. példa
1-(4-Fenoxi-fenil)-4-[(2,3,4-trimetoxi-fenil)-metil]piperazin [(46) vegyület]
A 22. példában leírtak szerint eljárva, 1-(4-fenoxifenil)-piperazint alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
40. példa (E)-1-[[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-fenil-2propenil)-piperazin [(47) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
41. példa (E)-1-[[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(3-(2,3,4trimetoxi-fenil)-2-propenil]-piperazin [(48) vegyület] A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és (2,3,4-trimetoxi)cinnamil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
42. példa (E)-1-[[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[3-(4-hidroxi3-metoxi-fenil)-2-propenil]-piperazin [(49) vegyület]
A 12. példában leírtak szerint eljárva, a 7. referenciapélda szerint előállított (7) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 226 635 Β1
43. példa (E)-1-([4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[3-(4-fluorfenil)-2-prOpenil]-piperazin [(50) vegyület]
A11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és 4-fluor-cinnamil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
44. példa (E)-1-(2-BenzH-fenil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin [(51) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(2-benzilfenil)-piperazint (JP 6-25191 számon publikált szabadalmi leírás) alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
45. példa (E)-1-(2-Benzil-fenil)-4-[transz-(2-fenil)-ciklopropilmetilj-piperazin [(52) vegyület] (referenciavegyület) A 11. példában leírtak szerint eljárva, 1-(2-benzilfenil)-piperazint és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
46. példa (E)-1-{[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil)-4-(3-fenil-2propenil)-piperazin [(53) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 8. példa szerint előállított (15) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
47. példa (E)-1-{[2-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[transz(2-fenil)-ciklopropil-metil]-piperazin [(54) vegyület] (referenciavegyület)
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 8. példa szerint előállított (15) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
48. példa (E)-1-[[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[transz(2-fenil)-ciklopropil-metil]-piperazln [(55) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és transz-(2-fenil)-ciklopropil-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
49. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-[(2,3,4-trimetoxifenil)-metil]-piperazin [(56) vegyület]
A 22. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
50. példa
4-{4-[(4-Fluor-fenil)-oxi]-butil}-1-{[4-(4-fluor-fenil)metil]-fenil}-piperazin [(57) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és 4-[(4-fluor-fenil)oxij-butil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
51. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-{[4-(4-fluor-fenil)4-oxo]-butil}-piperazin [(58) vegyület]
A 23. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
52. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1 -(1 -fenil-1 -ciklopropán-metil)piperidin [(59) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 1-fenil-1-ciklopropán-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
53. példa
1-EtH-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin [(60) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és etil-jodidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
54. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-metil-piperazin [(61) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és metil-jodidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
55. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1(1-fenil-1-ciklopropán-metil)-piperidin [(62) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és 1-fenil-1ciklopropán-metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
56. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(2-fenil-2-oxoetil)-piperidin [(63) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és fenacil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
57. példa
4-(4-Fenoxi-fenil)-1-(2-fenil-2-oxo-etil)-piperidin [(64) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és fenacil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
58. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1(1-fenil-1-ciklopropil-metil)-piperidin [(65) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és 1 -fenil-1 -ciklopropil18
HU 226 635 Β1 metil-bromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
59. példa
1-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piparidin [(66) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-4'-metoxiacetofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
60. példa
1-[2-(4-Fluor-fenil)-2-oxo-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(67) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-4’-fluoracetofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
61. példa
1-[2-(4-Klór-fenil)-2-oxo-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(68) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-4’-klór-acetofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
62. példa
1-(1-Benzoil-etil)-4-(4-fenoxi-fenil)-piperidin [(69) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-propiofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
63. példa
4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-metil]-fenil}1-(2-fenil-2-oxo-etil)-piperídin [(70) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 10. példa szerint előállított (17) vegyületet és fenacilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
64. példa
1-(1-Oxo-indán-2-il)-4-(4-fenoxi-fenll)-piperidin [(71) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-bróm-1indanont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
65. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}1-(1 -oxo-indán-2-il)-piperidin [(72) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyületet és 2-bróm-1indanont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
66. példa
2-{[4-(4-Fenoxi-fenil)-piperidin-1-il]-metil}-2-fenil1,3-dioxolán [(73) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-(bróm-metil)-2-fenil-1,3-dioxolánt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
67. példa
4-(4-Fenoxl-fenil)-1-[2-fenil-2-(hidroxi-imino)-etll]piperidin [(74) vegyület]
500 mg 57. példa szerint előállított (64) vegyület és 96 mg hidroxil-amin-hidroklorid 8 ml piridinnel készült oldatát 100 °C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml jeges vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 437 mg cím szerinti (74) vegyületet kapunk, a hozam 84%.
68. példa
4-{[4-(4-Metoxi-fenil)-metil]-fenil}(E)-1-(3-fenil-2-propenil)-piperidin [(75) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 10. példa szerint előállított (17) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
69. példa
1-[(Benzo-furán-2-il)-metil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(76) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 2. példa szerint előállított (9) vegyületet és 2-(bróm-metil)-benzo-furánt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
70. példa
1-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-4-(4-fenoxi-fenil)-piperídin [(77) vegyület]
450 mg 57. példa szerint előállított (64) vegyület 8 ml metanollal készült oldatához részletekben, jeges hűtés közben 46 mg nátrium-bór-hidridet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 12 ml jeges vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telítetet sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20/1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 403 mg cím szerinti (77) vegyületet kapunk, a hozam 89%.
71. példa
1-[2-(4-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(78) vegyület]
A 70. példában leírtak szerint eljárva, a 61. példa szerint előállított (68) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 226 635 Β1
72. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1-(2-hidroxi-2-feniletil)-piperidin [(79) vegyület]
A 70. példában leírtak szerint eljárva, az 56. példa szerint előállított (63) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
73. példa
1-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil)-4-(4-fenoxi-fenil)piperidin [(80) vegyület]
300 mg 2. példa szerint előállított (9) vegyület és 165 mg fenil-glicidil-éter 10 ml izopropanollal készült oldatát 100 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást 20/1 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. 399 mg cím szerinti (80) vegyületet kapunk, a hozam 90%.
74. példa
4-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-1 (2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-piperidin [(81) vegyület]
A 73. példában leírtak szerint eljárva, az 5. példa szerint előállított (12) vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
75. példa
1-{[4-(4-Fluor-fenil)-metil]-fenil}-4-(2-fenil-2-oxoetil)-piperazin [(82) vegyület]
A 11. példában leírtak szerint eljárva, a 3. példa szerint előállított (10) vegyületet és fenacilbromidot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
A fenti referenciapéldákban és példákban előállított vegyületek fizikai tulajdonságait az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
1. OOCff “V0 -¾ Olajos anyag (CHCI3) 3094, 3436, 3010, 2980, 2875, 1682, 1589, 1507, 1489, 1430, 1367,1242, 1168 1,48 (9H, s), 1,77-1,78 (2H, m), 1,98 (2H, t), 3,25 (2H, t), 4,24 (2H, m), 6,99 (4H, m), 7,08-7,14 (1H, m), 7,34 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m) -
2. BOCN χ/ΟΠ no zP Olajos anyag (CHCI3) 3018,1682, 1508, 1431, 1367, 1168 1,48 (9H,s), 1,70-1,74 (2H, m), 1,97 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,94 (2H, s), 4,00 (2H, m), 6,94-6,99 (2H, m), 7,11-7,17 (4H, m), 7,38 (2H, d) -
3. BOCH A/OH Olajos anyag (CHCI3) 3468, 2979, 1684,1508, 1426, 1162, 1032 1,47 (9H, s), 1,6-1,7 (2H, m), 1,96 (2H, t), 3,25 (2H, t), 3,95 (2H, s), 6,9-7,45 (8H, m) -
4. QOCN X/°H XT OUe Olajos anyag (CHC3) 3019, 1676,1509, 1225,1206, 785, 772, 761,750, 736, 672 1,42-1,49 (9H, m), 1,72 (2H, m), 1,98 (2H, dt), 3,24 (2H, dt), 3,78 (3H, s), 3,91 (2H, s), 3,98 (2H, m), 6,83 (2H, dd), 7,10 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,37 (2H, dd) -
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályositás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
5. Színtelen kristályok 88-90 ’C (etil- acetát/hexán) (CHCI3) 3020, 2400, 1644, 1594, 1509, 1489, 930 1,68 (2H, ddd), 1,95 (2H,d), 2.78 (1H, tt), 2.79 (1H, széles s), 3,22 (1H, széles s), 3,93 (3H, s), 4,26 (1H, széles s), 4,89 (1H, széles s), 5,81 (1H,s), 6,78 (1H, d), 6,90-7,01 (5H, m), 7,09-7,17 (5H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,62 (1H, d) C27H27NO4.I/4 H2O számított: C=74,72%, H=6,39%, N=3,23%; talált: C=74,69%, H=6,28%, N=2,94%.
6. Színtelen kristályok 87-88 ’C (etil- acetát/hexán) (CHCI3) 3020, 2402, 1641,1590, 1508,1490, 1438, 1376, 1034,931 2,62 (2H, m), 3,89 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,35 (2H, m), 5,77 (1H, s), 6,04 (1H, m), 6,70-7,45 (13H, m), 7,64 (1H,d) -
7. Színtelen kristályok 137-138’C (etil- acetát/hexán) (CHCIg) 2364,1644, 1609,1513, 1458 3,19 (4H, t), 3,84 (4H, m), 3,88 (2H, s), 3,94 (3H, s), 5,77 (1H, s), 6,74 (1H, d), 6,86-7,00 (6H, m), 7,07-7,14 (5H, m), 7,63 (1H, d) °27Η27ΡΝ2θ3·1/2 H2O számított: C=71,19%, H=6,39%, N=6,15%; talált: C=70,92%, H=6,11%, N=6,16%.
8. Cyo-’O Színtelen kristályok 186-189 ’C (metilén- klorid/díetil- éter) (CHCI3) 3024, 3018, 1674, 1606, 1508, 1489, 1243 2,45 (2H, td), 3,11 <2H, t), 3,53 (2H, dd), 6,09 (1H, m), 6,94-7,13 (5H, m), 7,29-7,39 (4H, m) -
9. ΟΟΌ Színtelen kristályok (hidroklorid) 84-87’C (metilén- klorid/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3024, 2960, 2712, 1590, 1508,1489, 1241, 1208 1,61 (2H, ddd), 1,83 (2H, d), 2,60 (1H, tt), 2,74 (2H, td), 3,18 (2H,d), 6,94 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,17 (2H, d), 7,31 (2H, t) -
10. F lltf^H— \—t X=J Színtelen kristályok (dihidroklorid) 139-141 ’C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 3426, 3410, 3000, 2636, 2480, 1602, 1508,1221, 1158 3,03 (4H, dd), 3,11 (4H, dd), 3,87 (2H, s), 6,83-7,14 (8H, m) -
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosftás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
11. F Halványsárga kristályok (CHCI3) 3020, 2926, 2993, 1604, 1508, 1434, 1157, 1016, 930 2,43 (2H, td), 3,09 (2H, t), 3,51 (2H, dd), 3,92 (2H, s), 6,10 (1H, m), 6,94-6,98 (2H, m), 7,10-7,15 (4H, m), 7,31 (2H, d) -
12. Olajos anyag (CHCI3) 2930, 2337,1603, 1508,1446, 1318, 1016, 862, 820 1,57-1,66 (2H, m), 1,83 (2H, d), 2,58 (1H, tt), 2,73 (2H, td), 3,17 (2H,d), 3,91 (2H, s), 6,94-6,97 (2H, m), 7,08-7,18 (6H, m) -
13. Olajos anyag (CHCI3) 2924, 1604, 1508, 1436,1157, 1093 2,45 (2H, m), 3,1 (2H, t), 3,52 (2H, m), 3,94 (2H, s), 6,09 (1H, t), 6,9-7,35 (8H, m) -
14. Olajos anyag (CHCI3) 2938, 1606,1508, 1446,1318, 1157, 1094, 928 1,66 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,6 (1H,tt), 2,75 (2H, td), 3,2 (2H, m), 3,96 (2H, s), 6,9-7,4 (8H, m) -
15. Olajos anyag (CHCI3) 3020, 2400, 1508, 1489, 1156, 1135,932, 848 2,80 (4H, dd), 2,96 (4H, dd), 4,04 (2H, s), 6,91-7,23 (8H, m) -
16. ^x^OMc ,10-^zV Színtelen kristályok (CHCI3) 3020, 1508, 1226, 1212, 1208, 775, 768, 758, 752, 732 2,43 (2H, m), 3,09 (2H, t), 3,51 (2H, dd), 3,78 (3H, s), 3,90 (2H, s), 6,09 (H, széles s), 6,82 (2H, d), 7,12 (4H, dd), 7,29 (2H, d)
17. Olajos anyag (CHCI3) 3023, 1654,1560, 1508, 1227, 1203, 799, 722 1,62 (2H,dt), 1.81 (2H,d), 2,57 (1H, tt), 2,72 (2H, dt), 3,17 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6.82 (2H, d), 7,09-7,14 (6H, m) -
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályositás oldószere) IR 1H-NMR (CDCIj) Elemanalízis
18. -a Ό ,jO Színtelen kristályok (hidroklorid) 202-205 ’C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2482,1588, 1508, 1486, 1236, 1173, 980, 867, 821,750, 692 2,59 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,22 (2H, dd), 3,30 (2H, dd), 6,03 (1H, m), 6,36 (1H, dt), 6,58 (1H,d), 6,96 (2H, dd), 7,01 (2H, d), 7,10 (1H,t), 7,24-7,41 (9H, m) C26H26CINO (hidroklorid). 1/4 H2O számított: C=76,46%, H=6,54%, N=3,43%; talált: C=76,19%, H=6,41%, N=3,48%.
19. UcO X) IIO Jí0jO Sárga kristályok (hidroklorid) 103-106°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2934, 1653, 1594,1508, 1490, 1281, 1234, 1170, 1124, 1032, 871, 749, 692 1,77-1,85 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,53 (1H, tt), 3,13-3,19 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,66 (1H, széles s), 6,17 (1H, dt), 6,46 (1H,d), 6,86-7,00 (6H, m), 7,07 (1H,t), 7,18 (2H, d), 7,29-7,33 (2H, m) C27H30CIN3 (hidroklorid).7/5 H2O számított: C=67,96%, H=6,93%, N=2,94%; talált: C=67,88%, H=6,66%, N=2,95%.
20. Se W Színtelen kristályok 163-165’C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2936, 2700, 2594, 1589, 1509, 1492, 1243,1053, 827 2,59 (2H, m), 2,85 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,3 (2H, dd), 4,14 (2H, t), 6,02 (1H, t), 6,8-7,15 (9H, m), 7,32 (2H, d), 7,36 (2H, d) C25H25CIFNO2 (hidroklorid) számított: C=70,50%, H=5,92%, N=3,29%; talált: C=70,01%, H=5,78%, N=3,30%.
21. .„jo Színtelen kristályok (hidroklorid) 200-204 ’C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2930, 2526, 1654,1589, 1504, 1490, 1239, 1170, 978, 869, 749, 693 1,75-1,87 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,50 (1H, tt), 3,12 (2H,d), 3,20 (2H, d), 6,34 (1H, dt), 6,55 (1H, d), 6,94 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,19 (2H, d), 7,22-7,33 (5H, m), 7,39 (2H, d) C25H28CINO (hidroklorid) számított: C=76,92%, H=6,95%, N=3,45%; talált: C=76,77%, H=6,95%, N=3,45%.
22. CT X L.O Színtelen kristályok (hidroklorid) 199-201 ’C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2929, 2664, 2551, 1590, 1508,1490, 1241,1170, 872, 842, 749, 694 1,84-1,94 (6H, m), 2,09 (2H, m), 2,44-2,53 (3H, m), 2,66 (2H,t), 3,10 (2H, m), 6,94 (2H, dd), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,17-7,21 (5H, m), 7,26-7,33 (4H, m) C26H30CINO (hidroklorid).1/5 H2O számított: C=75,87%, H=7,44%, N=3,40%; talált: C=75,84%, H=7,32%, N=3,40%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
23. OUc HcO I X? HcO W Színtelen kristályok (fumarát) 156-158°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (fumarát) 2936, 2497, 1715, 1590, 1496, 1294, 1100,983, 872, 797, 696 1,81-1,86 (4H, m), 2,10-2,16 (2H, m), 2,50 (1H,tt), 3,14 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,869 (3H, s), 3,873 (3H, s), 6,24 (1H, dt), 6,66 (1H,d), 6,74 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,18-7,34 (5H, m) C33H37NO2 (fumarát).1/4 H2O számított: C=68,32%, H=6,52%, N=2,41%; talált: C=68,25%, H=6,45%, N=2,42%.
24. UcO IIO Sárga kristályok (hidroklorid) 98-100 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3424, 2932, 2586,1654, 1594,1511, 1484,1280, 1172, 1125, 1032, 972, 868, 808, 756, 693 2,59 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,22 (2H, d), 3,27 (2H, d), 3,90 (3H, s), 5,62 (1H, széles s), 6,03 (1H, m), 6,19 (1H, dt), 6,49 (1H,d), 6,84-7,36 (12H, m) C27H28CINO3 (hidroklorid).3/2 H2O számított: C=67,99%, H=6,55%, N=2,94%; talált: C=67,83%, H=6,16%, N=3,07%.
25. XT F X5 -o£> Színtelen kristályok (hidroklorid) 198-200 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3445, 2930, 2606,1654, 1592,1514, 1468,1254, 1164,984, 834, 747, 692 1,75-1,87 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,50 (1H, tt), 3,12 (2H, m), 3,19 (2H, m), 6,24 (1H, dt) C26H27CIFNO (hidroklorid).1/2 H2O számított: C=72,13%, H=6,52%, N=3,24%; talált: C=72,22% H=6,38%, N=3,36%.
26. CA >O Színtelen kristályok (fumarát) 158-160°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (fumarát) 3034, 2944, 2532,1718, 1596,1511, 1260, 868, 754, 691 0,85 (1H, ddd), 1,00 (1H, ddd), 1,30 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,77-1,85 (4H, m), 2,10-2,15 (2H, m), 2,42-2,51 (2H, m), 2,56 (1H, dd), 3,18 (2H, m), 6,93 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,06-7,33 (10H, m) C31H33NO5 (fumarát) számított: C=74,53%, H=6,66%, N=2,80%; talált: C=74,06%, H=6,65%, N=2,80%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
27. Színtelen kristályok (hidroklorid) 146-148 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2936,1589, 1508,1485, 1240, 1172, 978, 825 1,75-1,95 (4H, m), 2,22 (2H, td), 2,5 (1H, m), 2,83 (2H, t), 3,11 (2H, d), 4,1 (2H, t), 6.85 (1H, d), 6.86 (1H,d), 6,9 (2H, d), 6,9-7,05 (4H, m), 7,1 (1H, t), -7,17 (2H, d), 7,31 (2H, t) -
28. Színtelen kristályok (hidroklorid) 154—156°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2920, 2510, 1589, 1514, 1502, 1234, 1170, 1073, 870, 826 1,68-1,83 (8H, m), 2,05 (2H, t), 2,42-2,52 (3H, m), 3,07 (2H, m), 3,95 (2H, t), 6,81-6,85 (2H, m), 6,93-7,01 (6H, m), 7,07 (1H, t), 7,18 (2H, d), 7,25-7,33 (2H, m) c27h31cifno2 (hidroklorid) számított: C=71,12%, H=6,86%, N=2,98%; talált: C=70,90%, H=6,80%, N=3,09%.
29. OMc iOl0jO Színtelen kristályok (hidroklorid) 178-180°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2944, 2481, 1590,1490, 1287,1238, 1170,1103, 870, 802, 748, 693 1,70-1,82 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,48 (1H, tt), 3,02 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,65 (1H,d), 6,92-7,09 (6H, m), 7,18 (2H, d), 7,28-7,33 (2H, m) c27h32 cino4 (hidroklorid).H2O számított: C=66,45%, H=7,02%, N=2,87%; talált: C=66,56%, H=6,65%, N=2,89%.
30. Színtelen kristályok (hidroklorid) 194-196°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2942, 2642, 2547,1687, 1600,1508, 1490,1250, 1157, 832 1,66-1,75 (2H, m), 1,81 (2H, d), 1,99 (2H, dt), 2,08 (2H, t) 2,43-2,50 (3H, m), 3,00 (2H, t), 3,05 (2H, d), 6,92-6,95 (2H, m), 6,98-7,00 (2H, m), 7,06-7,16 (5H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,99-8,04 (2H, m) C27H29CIFNO2 (hidroklorid) számított: C=71,43%, H=6,44%, N=3,09%; talált: C=71,01%, H=6,37%, N=3,09%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkrístályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
31. Színtelen kristályok (hidroklorid) 195-197°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2930, 2666, 2448, 1599, 1511, 1502, 1451,1218, 978, 941 2,58 (2H, d), 2,76 (2H, t), 3,21 (2H, m), 3,29 (2H, d), 3,92 (2H, s), 6,04 (1H, m), 6,35 (1H, dt), 6,57 (1H, d), 6,96 (2H, t), 7,09-7,40 (12H, m) C27H27CIFN (hidroklorid) számított: 0=76,56%, H=6,52%, N=3,31%; talált: 0=76,62%, H=6,43%, N=3,32%.
32. Színtelen kristályok (hidroklorid) 203-205 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2940, 2488, 1600,1504, 1458, 1221, 1158, 978, 816, 752, 695 1,78-1,84 (4H, m), 2,09 (2H, dt), 2,47 (1H, tt), 3,11 (2H, m), 3,19 (2H, dd), 3,91 (2H, s), 6,33 (1H, dt), 6,53 (1H, d), 6,93-6,98 (2H, m), 7,07-7,40 (11H, m) C27H2gCIFN (hidroklorid) számított: 0=76,85%, H=6,93%, N=3,32%; talált: C=76,76%, H=6,86%, N=3,33%.
33. Színtelen kristályok (hidroklorid) 176-178°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2929, 2500, 1604,1512, 1504, 1457, 1222,1158, 820, 755, 700 0,85 (1H, ddd), 0,97 (1H, ddd), 1,29 (1H, m), 1,70 (1H,m), 1,81 (4H, m), 2,12 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,52 (1H,m), 3,17 (2H, m), 3,91 (2H, s), 6,96 (1H,t), 7,05-7,15 (7H, m), 7,23-7,27 (3H, m) C28H31CIFN (hidroklorid).1/4 H2O számított: C=76,34%, H=7,21%, N=3,18%; talált: 0=76,28%, H=7,10%, N=3,24%.
34. Színtelen kristályok (hidroklorid) 160-162 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3498, 2908, 2506,1654, 1508,1448, 1226, 1156, 973 2.35 (2H, m), 2,75 (2H, t), 3,2 (2H, m), 3.35 (2H, d), 4,00 (2H, s), 5,52 (1H,m), 6,41 (1H, dt), 6,61 (1H, d), 6,9-7,6 (13H, m) C27H27CIFN (hidroklorid) számított: 0=77,22%, H=6,48%, N=3,34%; talált: 0=76,98%, H=6,47%, N=3,34%.
35. Színtelen kristályok (hidroklorid) 200-202 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3436, 2942, 2530, 1602, 1508, 1450, 1436,1220, 1158, 978 1.7- 2,1 (4H, m), 2,75 (1H, m), 3,07 (2H, m), 3,16 (2H, d), 3,4 (2H, m), 4,05 (2H, s), 6,25 (1H, dt), 6,56 (1H,d), 6.8- 7,5 (13H, m) C27H29CIFN (hidroklorid) számított: 0=76,85%, H=6,93%, N=3,32%; talált: 0=76,45%, H=6,93%, N=3,28%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR ÍH-NMR (CDCI3) Elemanalízis
36. Színtelen hab (hidroklorid) (KBr) (hidroklorid) 3388, 3030, 2935, 2656, 2524,1604, 1508,1456, 1220,1156, 957 0,85 (1H, dt), 0,97 (1H, dt), 1,27 (1H,m), 1,47-1,6 (4H, m), 1,67 (1H, m), 1,7-2,04 (2H, m), 2,4 (1H, dd), 2,52 (1H, dd), 2,66 (1H, m), 3,1 (2H, m), 4,02 (1H, s), 6,85-7,35 (13H, m) -
37. Színtelen olaj (hidroklorid) (KBr) (hidroklorid) 2944, 2512, 1607,1508, 1451,1216, 1094, 989 2,6 (2H, m), 2,78 (2H, t), 3,2-3,4 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,06 (1H, széles s), 6,35 (1H, dt), 6,59 (1H, d), 6,9-7,5 (8H, m) -
38. Színtelen kristályok (hidroklorid) 190-192 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2944, 2512, 1607, 1508, 1451, 1216, 1158, 989 1,8 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,47 (1H, m), 3,1 (2H, m), 3,29 (2H, d), 3,91 (2H, s), 6,33 (1H, dt), 6,53 (1H,d), 6,9-7,5 (13H, m) C27H29CIFN (hidroklorid) számított: C=76,85%, H=6,93%, N=3,32%; talált: C=76,77%, H=6,88%, N=3,34%.
39. Színtelen hab (hidroklorid) (KBr) (hidroklorid) 3446, 2940, 2658, 2526, 1604,1508, 1436,1219, 1157,1094 0,87 (1H, dt), 1,0 (1H, dt), 1,31 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,84 (4H,m), 2,25 (2H, m), 2,43 (1H, dd), 2,47 (1H, m), 2,52 (1H, dd), 3,2 (2H, m), 3,94 (2H, s), 6,9-7,4 (13H, m) -
40. °^Ga.o Színtelen kristályok (dihidroklorid) 205-207 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2402,1590, 1510,1490, 1456,1250, 1171,960, 750, 693 2,69 (4H, m), 3,20 (4H, m), 3,23 (2H, d), 6,31 (1H, dt), 6,57 (1H,d), 6,90-7,04 (7H, m), 7,23-7,33 (5H, m), 7,39 (2H, d) C25H28CI2N2O (dihidroklorid). 2/5 H2O számított: C=66,64%, H=6,44%, N=6,22%; talált: C=66,66%, H=6,14%, N=6,24%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
41. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 173-175°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2984, 2354, 1588,1504, 1490,1456, 1250,1208, 829, 756 1,71 (2H, tt), 1.82 (2H, tt), 2,47 (2H, t), 2,62 (4H, t), 3,16 (4H, t), 3,96 (2H, t), 6.82 (1H, d), 6.83 (1H,d), 6,90-6,98 (8H, m), 7,02 (1H, t), 7,26 (1H,d), 7,29 (1H,d) ^26R31 CI2FN2O2 (dihidroklorid) számított: C=63,29%, H=6,33%, N=5,68%; talált: C=63,12%, H=6,22%, N=5,68%.
42. ö Színtelen kristályok (dihidroklorid) 140-142 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2960, 2380, 1590,1494, 1446, 1235, 1171,978, 951, 750 2.49 (4H, m), 3.13 (2H, d), 3.14 (4H, t), 6,25 (1H, dt), 6.49 (1H,d), 6,91-6,98 (4H, m), 7,03 (2H, t), 7,08-7,12 (1H, m), 7,21-7,31 (5H, m), 7,36 (2H, d) θ25^28θ'2^2θ (dihidroklorid). 1/4 H2O számított: C=67,04%, H=6,41%, N=6,25%; talált: C=67,01%, H=6,28%, N=6,26%.
43. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 123-125°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 3012, 2360, 1588,1492, 1448,1256, 1202, 969, 750, 694 0,80 (1H, ddd), 0,93 (1H, ddd), 1,22 (1H, m), 1,65 (1H,m), 2,32 (1H, dd), 2,47 (1H, dd), 2,51 (4H, m), 3,12 (4H,t), 6,90-7,15 (10H, m), 7,22-7,28 (4H, m) θ2β^30θΐ2^2θ (dihidroklorid). 1/5 H2O számított: C=67,73%, H=6,65%, N=6,08%; talált: C=67,79%, H=6,50%, N=6,12%.
44. θ^^ΊΟτ’Ό Színtelen kristályok (dihidroklorid) 148-150°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2375,1591, 1488,1260, 1210, 980, 949, 778, 753, 688 2,64 (4H, t), 3.21 (2H, d), 3.22 (4H, t), 6,29 (1H, dt), 6,46 (1H, dd), 6,55 (1H,d), 6,61 (1H,t), 6,67 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,07 (1H,t), 7,16-7,25 (5H, m), 7,31 (2H, t), 7,39 (2H, d) C25H28CI2N2O (dihidroklorid). 1/4 H2O számított: C=67,04%, H=6,41%, N=6,25%; talált: C=66,92%, H=6,31%, N=6,25%.
45. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 172-174°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2530, 2346, 1580, 1515, 1485,1220, 954, 748, 698 0,85 (1H, ddd), 0,98 (1H, ddd), 1,26 (1H, m), 1,70 (1H, m), 2,39 (1H, dd), 2.59 (1H, dd), 2,66 (4H, m), 3,19 (4H,t), 6,45 (1H, dd), 6.59 (1H, s), 6,65 (1H, d), 6,99-7,33 (11H, m) -
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
46. «00^ jfj) OMc Színtelen kristályok (dihidroklorid) 166-169°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2987, 2438, 1661,1491, 1421,1292, 1236,1201, 1096, 871, 754 2,64 (4H, t), 3,15 (4H, t), 3,54 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,66 (1H,d), 6,91-6,96 (5H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m) θ26^34*^'2^2θ4 (dihidroklorid) számított: C=61,30%, H=6,73%, N=5,50%; talált: C=61,22%, H=6,25%, N=5,51%.
47. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 180-182°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2370,1603, 1508,1458, 1223, 966, 820, 754, 695 2,66 (4H, t), 3,19 (4H, t), 3,21 (2H, d), 3.86 (2H, s), 6.30 (1H, dt), 6,55 (1H,d), 6.86 (2H, d), 6,94 (2H, t), 7,05 (2H, d), 7,11 (2H, dd), 7,23 (1H,t), 7.31 (2H, t), 7,38 (2H, d) 626^29^2^2 (dihidroklorid) számított: C=67,97%, H=6,36%, N=6,10%; talált: C=67,97%, H=6,27%, N=6,10%.
48. OMc Mc° UkXJ Színtelen kristályok (dihidroklorid) 168-170°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2934, 2365, 1597,1510, 1494,1460, 1418,1298, 1222, 1098, 1060, 1016, 948, 813 2.66 (4H, t), 3.19 (4H,t), 3,22 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3,866 (5H, s), 3,871 (3H, s), 6.20 (1H, dt), 6.66 (1H,d), 6,75 (1H, d), 6.86 (2H, d), 6,94 (2H, t), 7,05 (2H, d), 7,11 (2H, dd), 7,18 (1H,d) C29H26CI2FN2O2 (dihidroklorid) számított: C=63,40%, H=6,42%, N=5,10%; talált: C=63,75%, H=6,39%, N=5,23%.
49. UcO 110 CW Sárga kristályok (dihidroklorid) 115-117°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 3134, 2544, 1602,1514, 1456,1279, 1220,1159, 1122, 1032, 808 2.66 (4H, t), 3.19 (2H,d), 3.20 (4H, t), 3,86 (2H, s), 3,89 (3H, s), 5.67 (1H, széles s), 6,14 (1H, dt), 6,47 (1H,d), 6,84-6,88 (4H, m), 6,94 (3H, m), 7,05 (2H, d), 7,11 (2H, dd) -
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosftás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
50. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 148-150°C (metanol/dietil- éter) (KBr) (dihidroklorid) 2364, 1602, 1510, 1436, 1228,1158, 962, 830 2,65 (4H, t), 3.19 (4H, t), 3.20 (2H, d), 3.86 (2H, s), 6.21 (1H, dt), 6,51 (1H,d), 6.86 (2H, dd), 6,92-7,13 (10H, m), 7,34 (2H, dd) ^26^28^2^ 2^2 (dihidroklorid) számított: C=65,41%, H=5,91%, N=5,87%; talált: C=65,52%, H=5,81%, N=5,87%.
51. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 145-147 ’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (dihidroklorid) 3028, 2339, 1598,1494, 1449,1367, 1239,1169, 1070, 1029, 964, 744, 700 2,63 (4H, m), 2,92 (4H, t), 3,22 (2H, d), 4,08 (2H, s), 6,31 (1H, dt), 6,55 (1H,d), 7,02 (1H, dd), 7,10 (1H,d), 7,16-7,29 (8H, m), 7,31 (2H, d), 7,38 (2H, d) -
52. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 93-95 ’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (dihidroklorid) 3354, 2957, 2468, 1604, 1496,1463, 1226,1087, 1030, 972, 940,761,697 0,86 (1H, ddd), 0,98 (1H, ddd), 1,28 (1H, m), 1,70 (1H, m), 2,43 (1H, dd), 2,56(1H, dd), 2,66 (4H, m), 2,90 (4H, t), 4,07 (2H, s), 6,99-7,27 (14H, m) C27H32CI2N2 (dihidroklorid) számított: C=71,20%, H=7,08%, N=6,15%; talált: C=70,77%, H=7,16%, N=6,19%.
53. qtf Színtelen kristályok (dihidroklorid) 136-138’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (dihidroklorid) 3416, 2921, 2368, 1600, 1509, 1493, 1451, 1222, 1158,968, 768, 744, 692 2,63 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,22 (2H, d), 4,03 (2H, s), 6,31 (1H, dt), 6,55 (1H,d), 6,94 (2H, dt), 7,01-7,21 (2H, m), 7,23-7,26 (5H, m), 7,31 (2H, t), 7,39 (2H, d) -
54. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 108-110’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (dihidroklorid) 3416, 2921, 2586,1601, 1508,1456, 1224,1158, 764, 700 0,85 (1H, ddd), 0,98 (1H, ddd), 1,28 (1H, m), 1,70 (1H,m), 2,43 (1H, dd), 2,58 (1H, dd), 2,65 (4H, m), 2,89 (4H, t), 4,02 (2H, s), 6,92 (2H, t), 7,03 (2H, dd), 7,06 (2H, d), 7,11—7,27 (7H, m) θ27^31θ^2^^2 (dihidroklorid) számított: C=68,50%, H=6,60%, N=5,92%; talált: C=69,00%, H=6,50%, N=6,03%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosltás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
55. Színtelen kristályok (fumarát) 160-162°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (fumarát)301 1, 2830, 2570,1714, 1576,1558, 1513,1436, 1225, 1157,977, 811,758, 697 0,85 (1H, ddd), 0,98 (1H, ddd), 1,27 (1H,m), 1,70 (1H,m), 2,40 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,69 (4H, ddd), 3,17 (4H, t), 3,86 (2H, s), 6,85 (2H, d), 6,94 (2H, t), 7,05 (4H, t), 7,09-7,16 (3H, m), 7,25 (2H, t) C31H33FN2O4 (fúrna rát). 3/5 H2O számított: C=70,60%, H=6,54%, N=5,31%; talált: C=70,67%, H=6,35%, N=5,33%.
56. OUc Színtelen kristályok (dihidroklorid) 192-194°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 3420, 2943, 2358, 1602, 1504,1288, 1158, 1106, 959, 812 2,62 (4H, t), 3,15 (4H,t), 3,53 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3.88 (5H, s), 3.89 (3H, s), 6,65 (1H,d), 6,84 (2H, d), 6,90-7,08 (5H, m), 7,11 (2H,dd) C27H33CI2FN2O3 (dihidro- klorid).1/2 H2O számított: C=60,90%, H=6,44%, N=5,26%; talált: C=60,71%, H=6,13%, N=5,27%.
57. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 135-137°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2987, 2338, 1602,1511, 1505,1475, 1458,1248, 1222, 836, 757 1,63-1,87 (4H, m), 2,45 (2H, t), 2,60 (4H, t), 3,17 (4H, t), 3,87 (2H, s), 3,95 (2H, t), 6,81-6,88 (4H, m), 6,96 (4H, dt), 7,04-7,15 (4H, m) C27H32CI2F2N2O (dihidroklorid) számított: C=63,65%, H=6,33%, N=5,50%; talált: C=63,89%, H=6,27%, N=5,55%.
58. Színtelen kristályok (dihidroklorid) 159-161 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihidroklorid) 2987, 2337, 1688,1598, 1511,1503, 1437,1214, 1157,991, 819 1.98 (2H, m), 2,46 (2H, t), 2,58 (4H, t), 3,00 (2H, t), 3.11 (4H, t), 3,86 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,94 (2H, t), 7,04 (2H, d), 7.11 (2H,d), 7,13 (2H,d), 7.99 (2H, d), 8,01 (2H, d) -
59. »0^° ¢/- Színtelen kristályok (hidroklorid) 181-182°C (dietil- éter/metilén- klorid) (KBr) (hidroklorid) 3428, 3028, 2927, 2638, 2544,1589, 1508, 1490, 1433, 1239, 1166,966 0,79 (2H, dd), 0,95 (2H, dd), 1,55-1,85 (4H, m), 2,12 (2H, td), 2,43 (1H, tt), 2,62 (2H, s), 3,1 (2H, m), 6,9-7,5 (4H, m) c27h30cino (hidroklorid) számított: C=77,21%, H=7,20%, N=3,34%; talált: C=76,89%, H=7,19%, N=3,34%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
60. Színtelen kristályok (hidroklorid) 148-150’C (metanol/dietil -éter) (CHCI3) 3019, 2399, 2360, 1634, 1510, 1488, 1418, 930, 870 1,54 (3H, t), 2,06-2,09 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,79-2,82 (3H, m), 3,09 (2H, q), 3,64-3,60 (2H, m), 6,96-7,35 (9H, m) -
61. I·· Z“\ McN Ν—v v—' \-=J Színtelen kristályok (dihidroklorid) 133-135’C (metanol/dietil -éter) (CHCI3) 2943, 2364, 1614, 1509, 1456,1378, 1290,1156, 1007,924, 816 2,34 (3H, s), 2,56 (4H, t), 3,17 (4H,t), 3.86 (2H, s), 6.86 (2H, d), 6,92-6,99 (2H, m), 7,05 (2H, d), 7,10-7,13 (2H, m) ^18^23^2^^2 (dihidroklorid). 5/4 HZO számított: C=60,51%, H=6,49%, N=7,84%; talált: C=57,02%, H=6,49%, N=7,37%.
62. F o^o-n Színtelen kristályok (hidroklorid) 188-190’C (metilén- klorid/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3428, 2930, 2546,1602, 1508, 1436, 1222, 1155, 968, 813, 759, 701 0,74 (2H, dd), 0,87 (2H, dd), 1,60-1,71 (4H, m), 2,00 (2H, dt), 2,38 (1H, tt), 2,59 (2H, s), 3,07 (2H, d), 3,90 (2H, s), 7,05-7,38 (13H, m) C28H31CIFN (hidroklorid). 1/5 H2O számított: C=76,50%, H=7,20%, N=3,19%; talált: C=76,64%, H=7,37%, N=3,17%.
63. F Színtelen kristályok (hidroklorid) 179-181 ’C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3402, 2928, 2620, 2544, 1694, 1599, 1508,1450, 1225,962, 755, 690 1,81-1,96 (4H, m), 2,30 (2H, dt), 2,51 (1H, tt), 3,14 (2H, m), 3,88 (2H, s), 3,92 (2H, m), 6,94-8,03 (13H, m) C26H27CIFNO (hidroklorid). 1/3 H2O számított: C=72,64%, H=6,49%, N=3,26%; talált: C=72,52%, H=6,35%, N=3,30%.
64. o Színtelen kristályok (hidroklorid) 183-185 ’C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3391,2948, 2537,1703, 1590,1508, 1490,1450, 1248,755, 691 1,82-1,95 (4H, m), 2,30 (2H, dt), 2,52 (1H, tt), 3,13 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,94 (2H, dd), 7,00 (2H, d), 7,08 (1H,t), 7,19 (2H, d), 7,32 (2H, m), 7,47 (2H, t), 7,57 (1H,t), 8,03 (2H, d) C25H26CI NO2 (hidroklorid). 1/4 H2O számított: C=72,80%, H=6,48%, N=3,40%; talált: C=72,75%, H=6,36%, N=3,43%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1 H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
65. P Színtelen kristályok (hidroklorid) 223-225 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 2931,2528, 1601,1508, 1445,1220, 1157, 969, 819, 748, 694 1,80-1,83 (4H, m), 2,10 (2H, dt), 2,42-2,55 (5H, m), 3,09 (2H, m), 3,91 (2H, s), 6,20-6,26 (1H, m), 6,44 (1H, m), 6,94-7,36 (13H, m) c28h31cifn (hidroklorid). 1/5 H2O számított: C=76,50%, H=7,20%, N=3,19%; talált: C=76,70%, H=7,11%, N=3,21%.
66. McO^ Színtelen kristályok (hidroklorid) 19-198 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3444, 2936, 1681,1601, 1508,1490, 1237,1173, 964, 832 1,82-1,99 (4H, m), 2,32 (2H, dt), 2,52 (1H, tt), 3,13 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,94 (4H, d), 6,99 (2H, dd), 7,07 (1H, t), 7,19 (2H, dd), 7,31 (2H, t), 8,04 (2H, dd) CzgHjjCINOa (hidroklorid) számított: C=71,30%, H=6,44%, N=3,20%; talált: C=70,72%, H=6,61%, N=3,18%.
67. Színtelen kristályok (hidroklorid) 185-186 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3484, 2930, 2646,1692, 1600,1510, 1492,1250, 1237, 760 1,82-1,84 (4H, m), 2,29 (2H, dt), 2,51 (1H, tt), 3,09 (2H, m), 3,78 (2H, s), 6,94 (2H, dd), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,12 (2H,d), 7,17 (2H,t), 7,31 (2H, dt), 8,10 (2H, dd) C25H25CIFN°2 (hidroklorid) számított: C=70,50%, H=5,92%, N=3,29%; talált: C=70,22%, H=5,88%, N=3,29%.
68. Színtelen kristályok (hidroklorid) 175-176°C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3418, 2946, 1694,1590, 1510,1488, 1403,1242, 962, 871 1,79-1,87 (4H, m), 2,28 (2H, dt), 2,53 (1H, tt), 3,07 (2H, m), 3,77 (2H, s), 6,94 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,06 (1H,t), 7,16 (2H, d), 7,24 (2H, t), 7,42 (2H, d), 7,99 (2H, d) θ25^25θ'2^θ2 (hidroklorid) számított: C=67,88%, H=5,70%, N=3,17%; talált: C=67,59%, H=5,62%, N=3,13%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
69. Színtelen kristályok (hidroklorid) 202-204 °C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3444, 2937, 1686, 1590, 1508, 1490, 1449, 1235, 978, 704 1,31 (3H, d), 1,65 (1H, dt). 1,76 (2H, dt), 1,85 (1H, m), 2,29 (1H, dt), 2,46 (1H, tt), 2,67 (1H, dt), 2,89 (1H, m), 3,07 (1H, m), 4,15 (1H,q), 6,92 (2H, dd), 6,98 (2H, d), 7,06 (1H,t), 7,14 (2H, d), 7,28 (2H, t), 7,45 (2H, t), 7,55 (1H,t), 8,12 (2H,d) θ26^28θ'^θ2 (hidroklorid) számított: C=74,01%, H=6,69%, N=3,32%; talált: C=74,12%, H=6,87%, N=3,31%,
70. Színtelen kristályok (hidroklorid) 210-212°C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3442, 2935, 2649,1699, 1511, 1450, 1245, 1031, 810, 759 1,79-1,93 (4H, m), 2,28 (2H, dt), 2,48 (1H, tt), 3,11 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,88 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,08-7,15 (6H, m), 7,45 (2H, t), 7,56 (1H,t), 8,03 (2H, d) 027Η3θΟΝθ2 (hidroklorid) számított: C=74,38%, H=6,94%, N=3,21%; talált: C=74,19%, H=6,93%, N=3,18%.
71. α>-ο-ο-»Ό Színtelen kristályok (hidroklorid) 166-167°C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3464, 2608, 1721,1608, 1588,1511, 1484, 1236, 907 1,83-1,89 (4H, m), 2,47-2,56 (2H, m), 2,80-2,88 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,19 (1H, dd), 3,30 (1H, dd), 3,38 (1H, dd), 6,94 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H,t), 7,18 (2H,d), 7,31 (2H, t), 7,38 (1H,t), 7,46 (1H,d), 7,61 (1H,t), 7,77 (1H,d) ^26^26θ^θ2 (hidroklorid) számított: C=74,36%, H=6,24%, N=3,34%; talált: C=74,10%, H=6,22%, N=3,35%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosftás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
72. Halványsárga kristályok (hidroklorid) 175-177°C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3476, 2925, 1720, 1607, 1508, 1467, 1221, 1158, 811, 761 1,80-1,88 (4H, m), 2,50 (2H, dt), 2,81 (1H, m), 2,89 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,29 (1H, dd), 3,77 (1H, dd), 3,91 (2H, s) , 6,95 (2H, t), 7,07-7,16 (6H, m), 7,37 (1H, t) , 7,46 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,76 (1H, d) -
73. π Ό Színtelen kristályok (fumarát) 199-200°C (metanol/dietil- éter) (KBr) (fumarát) 3450, 2960, 2900, 1686, 1560, 1508, 1490, 1234, 1214, 1026, 707 1,69-1,74 (4H, m), 2,27 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,81 (2H, s), 3,03 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,13 (2H, m), 6,9-7,45 (10H, m), 7,17 (2H, d), 7,54 (2H,d) θ31^33^θ7 (fumarát) számított: C=70,04%, H=6,26%, N=2,63%; talált: C=69,46%, H=6,29%, N=2,64%.
74. Habos anyag (hidroklorid) (KBr) (hidroklorid) 3416, 3060, 1589, 1508, 1489, 1238, 1170,870, 752, 696 1,55-2,10 (4H, m), 2,19 és 2,32 (összes 2H, mindkettő m), 2,54 és 2,58 (összes 1H, mindkettő m), 3,09 és 3,23 (összes 2H, mindkettő m), 3,43 és 3,85 (összes 2H, mindkettő s), 6,90-8,80 (15H, m) -
75. 0Uc Színtelen kristályok (hidroklorid) 211-212°C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3451,2928, 2639, 1512, 1451, 1247, 1178, 1032, 749, 694 1,75-1,83 (4H, m), 2,08 (2H, dt), 2,47 (1H, tt), 3,10 (2H, m), 3,19 (2H, dd), 3,77 (3H, s), 3,88 (2H, s) , 6,32 (1H, dt), 6,53 (1H, d), 6,82 (2H, dd), 7,30 (2H, t) , 7,38 (2H, d) c28h32cino (hidroklorid) számított: C=77,49%, H=7,43%, N=3,23%; talált: C=77,69%, H=7,73%, N=3,21%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkristályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
76. Színtelen kristályok (hidroklorid) 212-214’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3444, 2928, 2521, 1589, 1508, 1490, 1453, 1241, 1170, 870, 754, 674 1,82-1,89 (4H, m), 2,21 (2H, dt), 2,48 (1H, tt), 3,10 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,93 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,07 (1H, t), 7,16-7,33 (6H, m), 7,50 (1H, d), 7,51 (1H, d) C26H26CINO2 (hidroklorid) számított: C=74,36%, H=6,24%, N=3,34%; talált: C=74,46%, H=6,27%, N=3,37%.
77. Színtelen kristályok (hidroklorid) 196-197 ’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3302, 2962, 2692, 2362, 1590,1508, 1490,1244, 1061,870, 754, 694 1,75-2,05 (4H, m), 2,23 (1H, m), 2,40-2,70 (4H, m), 2,98 (1H, m), 3,33 (1H, m),4,79 (1H, dd), 6,90-7,50 (14H, m) C25H28CINO2 (hidroklorid) számított: C=73,25%, H=6,88%, N=3,42%; talált: C=72,99%, H=6,76%, N=3,41%.
78. o« c,X0J Színtelen kristályok (hidroklorid) 215-216’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3220, 2949, 2639, 1590, 1509, 1490, 1243, 1074, 1016, 872, 819, 758 1,72-2,00 (4H, m), 2,20 (1H, m), 2,39-2,64 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,28 (1H, m), 4,75 (1H, dd), 6,98 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,11 (1H,t), 7,21 (2H, d), 7,35 (6H, m) C2gH22CI2NO2 (hidroklorid) számított: C=67,57%, H=6,12%, N=3,15%; talált: C=67,53%, H=6,16%, N=3,14%.
79. OH C0#J Színtelen kristályok (hidroklorid) 134-135’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3064,1599, 1504,1438, 1218,1155, 962, 813, 761, 702 1,70-2,00 (4H, m), 2,19 (1H, m), 2,42-2,61 (4H, m), 2,95 (1H,m), 3,32 (1H,m), 3,95 (2H, s), 4,78 (1H, dd), 7,14 (2H, t), 7,16-7,52 (11H, m) C26H29CIFNO (hidroklorid) számított: C=73,31%, H=6,86%, N=3,29%; talált: C=72,61%, H=6,73%, N=3,21%.
80. . <γ0'Ό u Színtelen kristályok (hidroklorid) 151-152’C (metanol/dietil- éter) (KBr) (hidroklorid) 3268, 2657, 1590,1509, 1490,1246, 1171,1050, 755, 693 1,65-1,95 (4H, m), 2,14 (1H, m), 2,43(1 H, m), 2,45-2,70 (3H, m), 2,98 (1H, m), 3,14 (1H, m), 4,01 (2H, m), 4,12 (1H,m), 6,92-6,99 (5H, m), 7,01 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,18 (2H,d), 7,25-7,40 (4H, m) (hidroklorid) számított: C=70,98%, H=6,87%, N=3,18%; talált: C=70,90%, H=6,82%, N=3,20%.
HU 226 635 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület sorszáma Kémiai szerkezet Tulajdonságok, op. (átkrístályosítás oldószere) IR 1H-NMR (CDCI3) Elemanalízis
81. un Αλ p Színtelen kristályok (hidroklorid) 160-161 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (hidroklorid) 3306, 2930, 2646, 1599, 1508, 1250, 1222,812, 762, 694 1,70-2,00 (4H, m), 2,16 (1H, m), 2,40-2,76 (4H, m), 3,01 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,95 (1H, s), 4,03 (2H, m), 4,13 (1H, m), 6,90-7,40 (13H, m) C27H31CIFNO2 (hidroklorid) számított: C=71,12%, H=6,85%, N=3,07%; talált: C=71,02%, H=6,78%, N=3,16%.
82. o Színtelen kristályok (dihídroklorid) 130-131 °C (metanol/dietil -éter) (KBr) (dihídroklorid) 2905, 2368, 1703,1600, 1508, 1448, 1278,1232, 968, 758, 688 2,79 (4H, t), 3,26 (4H, t), 3,89 (4H, s), 6,88 (2H, d), 6,97 (2H, t), 7,10 (2H,d), 7,15 (2H,t), 7,49 (2H, t), 7,60 (1H,t), 8,05 (2H, d) C25H27CI2FN2O (dihídroklorid) számított: C=65,08%, H=5,90%, N=6,07%; talált: C=65,72%, H=5,95%, N=6,16%.
A fenti példákban előállított vegyületek antiveratridin hatását, T típusú Ca^-csatoma inhibitor hatását, görcsoldó hatását, dopamin D2 receptort blokkoló hatását és LD50-értékét az alábbi módszerekkel értékeltük 30 ki. Az eredményeket a 2., 3., 4., 5. és 6. táblázatban foglaljuk össze.
Veratridinnel indukált nátriumcsatoma-aktivitást gátló hatás 35
A 10-12 hetes hím Wistar-patkányok agyhártyájából preparált szinaptoszomák membránpotenciálját Aiuchi és munkatársai módszere szerint mértük [T. Aiuchi és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta. 771, 228 (19854)], membránpotenciál-szenzitív fluoreszcens 40 festéket (Rhodamine 6G) alkalmaztunk a vizsgált vegyületek veratridinnel indukált depolarízációs választ gátló hatásának kiértékelésére.
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
2. táblázat
Vegyület sorszáma Antiveratridin hatás (%-os gátlás) (0,1 pmol vegyület)
18. 16
19. 26,1
21. 20,3
26. 36,5
28. 38
29. 9,9
32. 33,3
41. 20,8
Vegyület sorszáma Antiveratridin hatás (%-os gátlás) (0,1 pmol vegyület)
46. 11,7
47. 22,9
48. 20,5
49. 17,3
56. 18,4 I
57. 25
58. 33,9
62. 23,9
63. 31,1
64. 34,5
65. 38,7
66. 19,6
67. 15
68. 38,9
69. 11,2
73. 16,1
74. 14,6
75. 55,2
77. 31,1
78. 44,4
79. 37,1
80. 49,7
81. 24,1
82. 16,9
HU 226 635 Β1
T-típusú kalciumcsatorna-gátlő hatás Egyhetes, nőstény Wistar-patkányokból a hippokampális CA1 piramidális sejteket Takahashi és munkatársai módszere szerint izoláltuk [K. Takahashi és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 169 (1991)], és a T típusú kalciumáramot rögzített membránpotenciál körülmények között mértük, az úgynevezett pach clamp módszer teljes sejt konfigurációjának alkalmazásával. A vizsgált vegyületek hatását az adagolás után 1 perccel a csúcsáram szuppressziójának mértékéből értékeltük ki, a koncentráció clamp módszer alkalmazásával.
Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. táblázat
Vegyület sorszáma T típusú Ca2®-csatoma gátló hatás IC50 (pmol/l)
21. 0,8
26. 2,8
32. 0,6
47. 2,7
50. 4,2
73. 4,6
75. 1,4
79. 3,1
80. 1,9
Hang által kiváltott rohamot gátló hatás A vegyületek hang által kiváltott rohamot gátló hatását Sárra és munkatársai módszere szerint értékeltük ki [G. B. De Sárra és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 93, 247 (1988)]. Ennek során háromhetes hím DBA/2N egereknek intraperitoneálisan adagoltuk a vizsgált vegyületet 10 tömeg%-os 2-hidroxi-propil-p-ciklodextrinben oldva. 20 perc elteltével egy szuperszonikus mosót alkalmaztunk a legalább 90 dB-es hanginger kiváltására 1 percen keresztül. Az állatok reakcióját az alábbiak szerint értékeltük ki: vad rohangálás (WR), rángásos roham (klónus), tónusos rángás (tónus) és légzésleállás (RA). A rohamot gátló hatást a roham átlagos pontértékének (0= nincs válasz, 1= WR, 2= klónus, 3= tónus, 4= RA) százalékos gátlásával fejeztük ki.
Az eredményeket a 4. táblázatban közöljük.
4. táblázat
Vegyület sorszáma Rohamot gátló hatás (%) (10 mg/kg ip. dózisban)
18. 27,9
19. 53,6
21. 77,3
22. 85,7
24. 49,1
25. 72
Vegyület sorszáma Rohamot gátló hatás (%) (10 mg/kg ip. dózisban)
26. 78
27. 34
28. 5,69
29. 66,2
31. 48
32. 94
34. (Ref.) 34
41. 42,7
42. (Ref.) 60
46. 27,9
47. 64,1
48. 53,6
49. 60
50. 72
51. (Ref.) 71,4
52. (Ref.) 20
55. 62
56. 50
58. 66
62. 44
63. 76
64. 94
65. 72
66. 39,2
67. 37
69. 64,7
70. 73,9
71. 32
73. 52,2
74. 44,4
75. 99
77. 85,7
78. 66
79. 79,8
80. 66,3
81. 61
82. 71,9
Ref.: Referenciavegyület
Dopamin D2 receptort gátló hatás
Hathetes hím Wistar-patkányok striátumából 57 μΙ membránfrakciót preparáltunk, és pufferben 25 °C-on 1 órán keresztül inkubáltuk a vizsgálandó vegyülettel és 1,0 nmol/l [3H]-raklopriddel. Az elegyet 0,1 tömeg% poli(etilén-imin)-nel kezelt GF/C üvegszűrőn szűrve elválasztottuk a B-t és F-t, majd a radioaktivitást béta-lemezen mértük, és kiértékeltük a vegyület hatását.
HU 226 635 Β1
Az eredményeket az 5. táblázatban közöljük.
5. táblázat
Vegyület sorszáma Dopamin D2 receptort gátló hatás IC50 (nmol/l)
21. 2680
26. 3370
32. 3380
47. 3960
49. 987
Flunarizin 228
Akut toxicitás
A vizsgált vegyületeket intravénásán adagoltuk hathetes hím ddY egereknek. Az akut toxicitásra jellemző 50%-os letális dózist (LD50) szokásos módon számítottuk ki az elpusztult állatok számából a beadagolás után 24 órával.
Az eredményeket a 6. táblázatban közöljük.
6. táblázat
Vegyület sorszáma LD60 (mg/kg, iv.)
21. 40,9
26. 32,9
32. 32,9
47. 43,2
Mint azt fent bizonyítottuk, a találmány szerinti vegyületek ischaemiás betegségeken alapuló tünetek, és roham, epilepszia és migrén tüneteinek kezelésére vagy enyhítésére alkalmazhatók, mivel erőteljesen gátolják a citotoxikus Ca2®-túlterhelést, és mellékhatásoktól mentesek.

Claims (48)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q jelentése
    R-A-B- általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, fenoxiesoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy - adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, és ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor
    Z jelentése CH vagy nitrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    Q jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5 jelentése együtt -0-,
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    Q jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
    HU 226 635 Β1
    R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
    R10jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és
    A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    R jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és
    A jelentése vegyértékkötés.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, és
    B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált dimetiléncsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    R jelentése fenoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, és
    B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált trimetiléncsoport.
  8. 8. (I) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására, a képletben
    Q jelentése
    R-A-B- általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, és ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor
    Z jelentése CH vagy nitrogénatom.
  9. 9. Kalciumion-túlterhelést gátló szer, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q jelentése
    R-A-B- általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos
    HU 226 635 Β1 alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, és ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor
    Z jelentése CH vagy nitrogénatom.
  10. 10. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása kalciumion-túlterhelést gátló szerek előállítására, a képletben Q jelentése
    R-A-B- általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált
    1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, és ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor
    Z jelentése CH vagy nitrogénatom.
  11. 11. (Γ) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    Q’ jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben
    R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált - 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metiléncsoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése
    HU 226 635 Β1 szubsztituálatlan alkiléncsoport, R’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletében
    Q’ jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5 jelentése együtt -0-,
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (I’) általános képletében
    Q' jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
    R10jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (I') általános képletében
    R’ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és
    A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport.
  15. 15. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletében
    R’ jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és
    A jelentése vegyértékkötés.
  16. 16. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletében
    R' jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, és
    B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált dimetiléncsoport.
  17. 17. A 11. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletében
    R' jelentése fenoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, és
    B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált trimetiléncsoport.
  18. 18. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (Γ) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q' jelentése
    R'-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (Γ) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    HU 226 635 Β1
    Q’ jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5 jelentése együtt -0-,
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I’) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    Q’ jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
    R10 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
  21. 21. Gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q' jelentése
    R'-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
  22. 22. Kalciumion-túlterhelést gátló szer, amely hatóanyagként egy (I') általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásos segédanyagokkal együtt, a képletben Q’ jelentése
    R'-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1-5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    HU 226 635 Β1 a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, ha a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét jelenti, akkor Z jelentése szénatom, ha a szaggatott vonal egy kötés hiányát jelenti, akkor Z jelentése CH vagy nitrogénatom, és ha Z jelentése szénatom vagy CH, X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
  23. 23. (I) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    Q’ jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, akkor R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    Q' jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5 jelentése együtt -0-,
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
  25. 25. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    Q' jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
    R10 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
  26. 26. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    R' jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és
    A jelentése 2—4 szénatomos alkeniléncsoport.
  27. 27. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    R’ jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és
    A jelentése vegyértékkötés.
  28. 28. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    R' jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, és
    B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált dimetiléncsoport.
  29. 29. A 23. igénypont szerinti (I”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    R’ jelentése fenoxicsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, és
    B jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált trimetiléncsoport.
  30. 30. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (I”) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    HU 226 635 Β1
    Q’ jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, akkor R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
  31. 31. A 30. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    Q’ jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5 jelentése együtt -0-,
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
  32. 32. A 30. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I”) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    Q' jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
    R10jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
  33. 33. Gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q’ jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, akkor R’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
    HU 226 635 Β1
  34. 34. Kalciumion-túlterhelést gátló szer, amely hatóanyagként egy (I”) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q’ jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxiesoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommai szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és ha X jelentése metiléncsoport, A jelentése vegyértékkötés és B jelentése szubsztituálatlan alkiléncsoport, akkor R' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoporttól eltérő.
  35. 35. (Γ”) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    Q’ jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R' jelentése fenilcsoport, fenoxiesoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxij-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy
    1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált
    1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
  36. 36. A 35. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ) általános képletében
    Q' jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy ,
    R4 és R5 jelentése együtt -0-,
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
  37. 37. A 35. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (Γ”) általános képletében
    Q' jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
    R10jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
  38. 38. A 35. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (I”') általános képletében
    R’ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és
    A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport.
    HU 226 635 Β1
  39. 39. A 35. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, amelyek (I') általános képletében
    R' jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és
    A jelentése vegyértékkötés.
  40. 40. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (I') általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q' jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
  41. 41. A 40. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (I”’) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    Q' jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5 jelentése együtt -0-,
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6.
  42. 42. A 40. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként olyan (Γ”) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben
    Q’ jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R8 és R9 együtt metiléncsoportot jelentenek,
    R10 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,
    1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és m jelentése egész szám, amelynek értéke 0-6.
  43. 43. Gyógyszer ischaemiás betegségeken alapuló tünetek vagy rohamból, epilepsziából és migrénből eredő tünetek enyhítésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként egy (Γ”) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q' jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1—5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénato47
    HU 226 635 Β1 mos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
  44. 44. Kalciumion-túlterhelést gátló szer, amely hatóanyagként egy (I’”) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, a képletben
    Q’ jelentése
    R’-A-B- általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése fenilcsoport, fenoxicsoport vagy benzoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva,
    A jelentése vegyértékkötés, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, di(1— 5 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, és
    B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    (a) általános képletű csoport, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, és X a benzolgyűrűhöz para-helyzetben kapcsolódik;
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
  45. 45. (Ila) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétét vagy hiányát jelenti, és a piperidingyűrűhöz vagy tetrahidropiridingyűrűhöz és az -OC6H4Y csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
  46. 46. (llb) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    E jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    Y’ jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a tetrahidropiridingyűrűhöz és a -CH2C6H4Y' csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
  47. 47. (Ile) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    E jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    Y' jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a piperidingyűrűhöz és a -CH2C6H4Y' csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrű szubsztitúciója para-helyzetben van.
  48. 48. (Illa) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben
    E és Y jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport.
HU9602601A 1995-01-23 1996-01-23 Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use HU226635B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP847095 1995-01-23
JP840395 1995-01-23
JP824195 1995-01-23
PCT/JP1996/000119 WO1996022977A1 (fr) 1995-01-23 1996-01-23 Ameliorant ou remede contre des symptomes provoques par des maladies ischemiques et composes utiles a cet effet

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9602601D0 HU9602601D0 (en) 1996-11-28
HUP9602601A2 HUP9602601A2 (hu) 1998-01-28
HUP9602601A3 HUP9602601A3 (en) 2000-02-28
HU226635B1 true HU226635B1 (en) 2009-05-28

Family

ID=27277940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602601A HU226635B1 (en) 1995-01-23 1996-01-23 Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6048876A (hu)
EP (1) EP0755923B1 (hu)
JP (1) JP3897360B2 (hu)
KR (1) KR100533431B1 (hu)
AT (1) ATE294778T1 (hu)
CA (1) CA2185984C (hu)
DE (1) DE69634678T2 (hu)
ES (1) ES2239766T3 (hu)
HU (1) HU226635B1 (hu)
WO (1) WO1996022977A1 (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997041108A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
DE69731070T2 (de) 1996-07-22 2005-03-17 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinol und arylpiperidin-derivate und sie enthaltende arzneimittel
WO1998003172A1 (fr) * 1996-07-22 1998-01-29 Suntory Limited Derives arylpiperidinol et arylpiperidine et medicaments les contenant
US5859246A (en) * 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
PT958280E (pt) 1997-10-31 2005-09-30 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Derivados de arilpiperidinopropanol e arilpiperazinopropanol e farmacos contendo os mesmos
JP2002534421A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 ニューロゲン コーポレイション １−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド
US6284761B1 (en) 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
MXPA03000174A (es) 2000-07-06 2003-09-22 Neurogen Corp Ligandos de receptor de hormona concentradora de melanina.
BR0209932A (pt) 2001-05-22 2004-10-13 Neurogen Corp Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, preparação farmacêutica embalada, métodos para modular ligação de mch a um receptor de mch e de mvc, para alterar a atividade de transdução de sinal de um receptor de mch em uma célula, para tratar uma doença ou distúrbio associado com a ativação de receptor de mch patogênico obesidade e para determinar a presença ou ausência de receptor de mch em uma amostra, e, uso de um composto
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
WO2003039449A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Medical Research Council Modulation of dopaminergic neurons
US7436058B2 (en) * 2002-05-09 2008-10-14 Intel Corporation Reactive solder material
SI1626720T1 (sl) 2003-04-04 2008-12-31 Lundbeck & Co As H Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kotzaviralci ponovnega vnosa serotonina
BRPI0417858B1 (pt) 2003-12-23 2017-10-10 H. Lundbeck A/S Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
MX2008016141A (es) 2006-06-16 2009-02-04 Lundbeck & Co As H 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil] piperazina como un compuesto con actividad combinada de recaptación de serotonina, 5-ht3 y 5-ht1a.para el tratamiento de daño cognitivo.
AU2007260836B2 (en) 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2008016165A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Asubio Pharma Co., Ltd. Liquid preparation
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CN101754962B (zh) 2007-07-19 2013-12-25 赛马拜制药公司 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物
EP2303859A4 (en) * 2008-06-20 2012-08-22 Metabolex Inc ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
CA2775840C (en) 2009-10-01 2018-02-06 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
CN103037843A (zh) 2010-06-23 2013-04-10 麦它波莱克斯股份有限公司 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
AU2017305392A1 (en) 2016-08-03 2019-02-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658938A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Hoechst Ag Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
DE2802306A1 (de) * 1977-01-27 1978-08-10 Hoechst Ag Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate
EP0179009A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-23 Cortial S.A. Nouvelles n1-(aminoalcoxy)-4 isopropyl-5 phénoxy)-2 éthyl n4-phényl pipérazines, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique
ES2004809A6 (es) * 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
FR2632641B1 (fr) * 1988-06-13 1990-10-12 Irceba ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
JPH0669996B2 (ja) * 1988-09-14 1994-09-07 日本新薬株式会社 ブチニルアミン誘導体
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
ES2020127A6 (es) * 1990-02-02 1991-07-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 8702460 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-fenilmetil)fenil) piperazinas.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
CA2133984A1 (en) * 1992-04-24 1993-11-11 Thomas H. Brown N-aryloxy(thio)alkyl-azacycloalkanes useful as calcium channel antagonists
HU9302155D0 (en) * 1993-07-26 1993-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet New substituted 1-propene derivatives and method for producing them
GB9321812D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9321811D0 (en) * 1993-10-22 1993-12-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
CA2184919C (en) * 1995-01-11 2000-03-14 Eui-Hwan Cho New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DE69634678T2 (de) 2006-01-19
KR100533431B1 (ko) 2006-05-03
JP3897360B2 (ja) 2007-03-22
EP0755923B1 (en) 2005-05-04
EP0755923A1 (en) 1997-01-29
ATE294778T1 (de) 2005-05-15
US6048876A (en) 2000-04-11
AU4459596A (en) 1996-08-14
EP0755923A4 (en) 1997-04-09
HUP9602601A2 (hu) 1998-01-28
DE69634678D1 (de) 2005-06-09
AU704757B2 (en) 1999-05-06
HUP9602601A3 (en) 2000-02-28
CA2185984C (en) 2007-12-04
US6469010B1 (en) 2002-10-22
HU9602601D0 (en) 1996-11-28
WO1996022977A1 (fr) 1996-08-01
ES2239766T3 (es) 2005-10-01
KR970702251A (ko) 1997-05-13
CA2185984A1 (en) 1996-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226635B1 (en) Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use
RU2152930C2 (ru) Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
CA2443216C (en) Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] piperazine
EP1874746B1 (en) Derivatives of 1-n-azacycloalkyl-3-phenoxypropane useful for the preparation of psychotropic medicaments
KR100537843B1 (ko) 아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제
HU214592B (hu) Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU196058B (en) Process for producing new piperidine-methanol derivatives
HUT58078A (en) Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
KR101597328B1 (ko) 페닐 피페라진 화합물, 이를 포함한 약학적 조성물 및 그 용도
IE44362B1 (en) Dibenzocycloheptenylidene piperidines
HU219345B (en) Process for producing 1,2-ethane-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3000892A (en) 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
NZ238243A (en) Isochromane derivatives and pharmaceutical preparations
CA2631096A1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
EP0660819B1 (en) New n,n,n&#39;,n&#39;-tetrasubstituted-1,2-ethanediamine derivative compounds
US5238939A (en) Isochromane derivatives
EP0589039A1 (en) Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same
CA2633568A1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
IE53738B1 (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them, intermediates used in the preparation of said compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4248877A (en) Organic compounds
IL96592A (en) Piperidine compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
US4178377A (en) (4-Hydroxy-4-piperidyl)-alkanoic acid amides

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): DAIICHI ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP; DAIICHI SUNTORY PHARMA CO., LTD., JP; SUNTORY LIMITED, JP

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees