MX2008016343A - Derivados ciclopropil amina como moduladores del receptro de histamina h3. - Google Patents

Derivados ciclopropil amina como moduladores del receptro de histamina h3.

Info

Publication number
MX2008016343A
MX2008016343A MX2008016343A MX2008016343A MX2008016343A MX 2008016343 A MX2008016343 A MX 2008016343A MX 2008016343 A MX2008016343 A MX 2008016343A MX 2008016343 A MX2008016343 A MX 2008016343A MX 2008016343 A MX2008016343 A MX 2008016343A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cyclopropyl
methyl
methylpyrrolidin
phenyl
group
Prior art date
Application number
MX2008016343A
Other languages
English (en)
Inventor
Youssef L Bennani
Lawrence A Black
Marlon D Cowart
Huaqing Liu
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2008016343A publication Critical patent/MX2008016343A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Se describen compuestos con la fórmula (I) que son útiles para tratar condiciones o trastornos que se pueden prevenir o mejorar mediante los ligandos del receptor de histamina-3. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los ligandos del receptor de histamina-3, métodos para usar dichos compuestos y composiciones, y un procedimiento para preparar compuestos dentro del alcance de la fórmula (I). (Ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS CICLOPROPIL AMINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE HISTAMINA H3 ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo Técnico La invención se refiere a compuestos ciclopropil amina, a composiciones que comprenden dichos compuestos, a métodos para hacer los compuestos, y a métodos para tratar condiciones y trastornos usando dichos compuestos y composiciones.
Descripción de la Tecnología Relacionada La histamina es un modulador bien conocido de la actividad neuronal. En la literatura se ha informado sobre por lo menos cuatro tipos de receptores de histamina, que típicamente se denominan histamina-1, histamina-2, histamina-3, e histamina-4. Se cree que la clase de receptor de histamina conocida como los receptores de histamina-3 desempeña un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central. El receptor de histamina-3 (H3) se caracterizó farmacológicamente primero en terminales nerviosas histaminérgicas (Nature, 302:832-837 (1983)), donde regula la liberación de neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en órganos periféricos, en particular los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal. Se piensa que los receptores H3 se encuentran situados presinápticamente en terminaciones nerviosas histaminérgicas, y también en neuronas que poseen otra actividad, como por ejemplo actividad adrenérgica, colinérgica, serotoninérgica, y dopaminérgica. La existencia de receptores H3 ha sido confirmada por el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 ((Nature, 327:117-123 (1987); Leurs y Timmerman, ed. "The History of H3 Receptor: a Target for nuevo Drugs", Elsevier (1998)). La actividad en el receptor de H3 se puede modificar o regular por la administración de ligandos del receptor de H3. Los ligandos pueden mostrar actividad antagonista, agonista inversa, agonista, o agonista parcial. Por ejemplo, los receptores H han sido relacionados con condiciones y trastornos relacionados con procesos de la memoria y cognitivos, procesos neurológicos, función cardiovascular, y regulación del nivel de azúcar en sangre, entre otras actividades sistémicas. Aunque existen diversas clases de compuestos que muestran actividad moduladora del receptor H3, sería beneficioso proveer compuestos adicionales que muestran actividad en los receptores H3 que se pueden incorporar a composiciones farmacéuticas útiles para métodos terapéuticos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a ciclopropilaminas y, más particularmente, derivados de ciclopropilam ina bicíclico- y tricíclico- sustituidos. En forma acorde, un aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I): (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, éster, amida o profármaco del mismo, en donde: uno de Ri y R2 es un grupo de la fórmula -L2-R6a-L3-R6b; el otro de Ri y R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi; R3, 3a, y R3 cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, trif luoroalquilo, trifluoroalcoxi , alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi R4 y R5 cada uno se selecciona en forma independiente entre alquilo, f luoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y cicloalquilo, o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un anillo no aromático de la fórmula: (b) R7, Re, R9, y R10 en cada oportunidad cada uno se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y alquilo; R11 , i2> R13, y 14 cada uno se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo, y fluoroalquilo; R6a se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cianofenilo, un anillo heteroarilo biciclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros; R6b se selecciona entre hidrógeno, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, un anillo arilo, un anillo heteroarilo biciclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros; Q se selecciona entre O y S; L es -[C(Rie)(R17)]k; l_2 se selecciona entre una unión, alquileno, -O-, -C( = 0)-, -S-, -NH-, -N(R16)C( = 0)-, -C( = 0)N(R16), y -N(alquilo)-; L3 se selecciona entre una unión, alquileno, -O-, -C( = 0)-, -S-, -N(Rie)C( = 0)-, -C( = 0)N(R16), y -N(R15)-; R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido, y formilo; R16 y R17 en cada oportunidad se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno y alquilo; Rx y Ry en cada oportunidad se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilamino, fluoro, y dialquilamino; k es 1 , 2, o 3; y m es un entero de 1 a 5. Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Dichas composiciones se pueden administrar de acuerdo con un método de la invención, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con la actividad del receptor H3. Aún otro aspecto de la invención se refiere a un método para modular selectivamente actividad del receptor H3. El método es útil para tratar, o prevenir condiciones y trastornos relacionados la modulación del receptor H3 en mamíferos. Más en particular, el método es útil para tratar o prevenir condiciones y trastornos relacionados con procesos de la memoria y cognítivos, procesos neurológicos, función cardiovascular, y peso corporal. Por lo tanto, los compuestos y composiciones de la invención son útiles como un medicamento para tratar o prevenir enfermedades moduladas por el receptor H3. También se contemplan los procesos para hacer los compuestos de la invención. Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, métodos para hacer los compuestos, y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos por administración de los compuestos se describen aquí adicionalmente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definición de términos Ciertos términos que se utilizan en la memoria descriptiva se utilizan para referirse a las siguientes definiciones, según se detalla a continuación. El término "acilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero no limitándose a, acetilo, 1-oxopropilo, 2 , 2-d imeti I- 1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "aciloxi", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo acilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no limitándose a, acetiloxi, propioniloxi, e isobutiriloxi. El término "alquenilo", como se lo usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 carbonos, y preferiblemente 2, 3, 4, 5, ó 6 carbonos, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, sin limitaciones, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.
El término "alcoxi", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, sin limitaciones, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alcoxi, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de otro grupo alcoxi, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no limitándose a, ter-butoximetoxi , 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi . El término "alcoxialquilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alcoxi, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, sin limitaciones, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo , 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alcoxi, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonílo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no limitándose a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxiimino", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alcoxi, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo imino, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero no limitándose a, etoxi(imino)metilo y metoxi(imino)metilo. El término "alcoxisulfonilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alcoxi, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo sulfonilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no limitándose a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo, y propoxisulfonilo. El término "alquilo", como se lo usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono, y preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 carbonos. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, sin limitaciones, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. El término "alquilamino", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo NH. Los ejemplos representativos de alquilamino incluyen, pero no limitándose a, metilamino, etilamino, isopropilamino, y butilamino. El término "alquilcarbonilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no limitándose a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo, etcétera. El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no limitándose a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH CH2CH2-, - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 - , y -CH2CH(CH3)CH2-. El término "alquilsulfonilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo sulfonilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representati os de alquilsulfonilo incluyen, pero no limitándose a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquinilo", como se lo usa en la presente, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono, y preferiblemente 2, 3, 4, ó 5 carbonos, y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no limitándose a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo. El término "amido" como se lo usa en la presente, significa un grupo amino, alquilamino, o dialquilamino unido a la unidad molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de amido incluyen, pero no limitándose a, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, y etilmetilaminocarbonilo. El término "amino", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo -NH2. El término " a r i I o " según se usa aquí, significa un sistema hidrocarburo de anillo monocíclico aromático. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no limitándose a, fenilo. Los grupos arilo de la presente invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilcarbonilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hídroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, NRARB, y (NRARB)sulfonilo. El término "arilalquilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo arilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no limitándose a, bencilo, 2-fen i leti lo y 3-fenilpropilo. El término "carbonilo", como se lo usa en la presente, significa un grupo -C( = 0)-. El término "carboxi" según se usa aquí, significa un grupo -C02H, que se puede proteger como un grupo éster -C02-alquilo. El término "ciano" según se usa aquí, significa un grupo -CN. El término "cianofenilo", como se lo usa en la presente, significa un grupo -CN unido a la unidad molecular principal a través de un grupo fenilo, que incluye, pero no limitándose a, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, y 2-cianofenilo. El término "cicloalquilo", como se lo usa en la presente, significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene entre 3 y 8 carbonos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y c i el o o ct i I o . Los grupos cicloalquilo de la invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes que se seleccionan entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alquilo, alquinílo, amido, carboxi, ciano, etilendioxí, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilendioxi , oxo, tioalcoxi, y -NRARB- El término "cicloalquilcarbonilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo cicloalquilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no limitándose a, ciclopropilcarbonílo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, y cicloheptilcarbonilo.
El término "dialquilamino" como se lo usa en la presente, significa dos grupos alquilo independientes, como se lo define en la presente, unidos a la unidad molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos de dialquilamino incluyen, pero no limitándose a, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, y butilmetilamino. El término "fluoro" como se lo usa en la presente, significa -F.
El término "fluoroalcoxi", como se lo usa en la presente, hace referencia a al menos un grupo fluoroalquilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo oxigeno, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de fluoroalquilo incluyen, pero no limitándose a, trifluorometoxi (CF30), y difluorometoxi (CHF20). El término "fluoroalquilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a al menos un grupo fluoro, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de fluoroalquilo incluyen, pero no limitándose a, f luorometilo, dif luorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2,2,2-trifluoroetilo. El término "formilo", como se lo usa en la presente, significa un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno" como se lo usa en la presente, significa Cl, Br, I, o F. El término "haloalcoxi", como se lo usa en la presente, hace referencia a al menos un halógeno, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alcoxi, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, sin limitaciones, 2-fluoroetoxilo, trifluorometoxi y pentaf luoroetoxi. El término "haloalquilo" , como se lo usa en la presente, significa por lo menos un halógeno, como se lo define en la presente, unido a la unidad molecular principal a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, sin limitaciones, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentaf luoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heteroarilo", como se lo usa en la presente, se refiere a un anillo aromático que contiene uno o más átomos heterogéneos que se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxigeno, azufre o un tautómero del mismo. Dichos anillos pueden ser monocíclicos o bicíclicos según se describen aquí más extensamente. Los anillos heteroarilo están conectados a la unidad molecular principal, o a L2 o L3, donde L2 y L3 se definen en la fórmula (I), a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los términos "heteroarilo monocíclico" o "anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros", según se usa aquí, se refiere a anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen 1, 2, 3, ó 4 átomos heterogéneos que se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un tautómero de los mismos. Los ejemplos de dichos anillos incluyen, pero no limitándose a, un anillo donde se reemplaza un carbono por un átomo de O u S; uno, dos, o tres átomos de N dispuestos de la manera apropiada para proveer un anillo aromático; o un anillo donde dos átomos de carbono en el anillo se reemplazan con un átomo O u S y un átomo N. Dichos anillos pueden incluir, pero no limitándose a, un anillo aromático de seis miembros donde entre uno y cuatro de los átomos de carbono del anillo se reemplazan por átomos de nitrógeno, anillos de cinco miembros que contienen un átomo de azufre, oxigeno, o nitrógeno en el anillo; anillos de cinco miembros que contienen entre uno y cuatro átomos de nitrógeno; y anillos de cinco miembros que contienen un oxígeno o azufre y entre uno y tres átomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de anillos heteroarilo de entre 5 y 6 miembros incluyen, pero no limitándose a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, [1 ,2,3]tiadiazolilo, [1 ,2,3]oxadiazolilo, tiazolilo, tienilo, [1 ,2,3]triazinilo, [1 , 2 , 4] t r iazi n i lo , [1 ,3,5]triazinilo, [1 ,2, 3]t r i a zo I i lo , y [1 ,2,4]triazolilo. El término "heteroarilo bicíclico" o "anillo heteroarilo bicíclico de entre 8 y 12 miembros", según se usa aquí, se refiere a un anillo aromático bicíclico de 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros que contiene por lo menos 3 enlaces dobles, y donde los átomos del anillo incluyen uno o más átomos heterogéneos que se seleccionan independientemente entre oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los ejemplos representativos de anillos heteroarilo bicíclícos incluyen indolilo, benzotien i lo , benzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinolinilo, tieno[2,3-d]imidazol, tieno[3,2-b]piridinilo, y pirrolopirimidinilo. Los grupos heteroarilo de la invención, ya sean monocíclicos o bicíclicos, pueden estar sustituidos con hidrógeno, o pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo, fluoroalcoxi , formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, alquiltio, -NRARB, y (NRARB)carbonilo. Los heteroarilos monocíclicos o los anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes. Los heteroarilos bicíclicos o anillos heteroarilo bicíclicos de 8 a 12 miembros están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 sustituyentes. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar presentes como tautomeros. Los términos "anillo heterocíclíco" y "heterociclo", según se usan aquí, se refieren a anillos monocíclicos o bicíclicos de entre 4 a 12 miembros que contienen uno, dos, tres, cuatro, o cinco átomos heterogéneos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre y que también contienen o bien por lo menos un átomo de carbono unido a otros cuatro átomos o bien un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo y unido a otros dos átomos. Los anillos de cuatro y cinco miembros pueden no tener ningún doble enlace o pueden tener un doble enlace. Los anillos de seis miembros pueden no tener ningún doble enlace, o pueden tener uno, o dos enlaces dobles. Los anillos de siete y ocho miembros pueden no tener ningún doble enlace, o pueden tener uno, dos, o tres enlaces dobles. Los grupos heterocícl icos no aromáticos de la invención pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Los grupos heterocíclicos no aromáticos pueden estar presente en forma tautomérica. Los ejemplos representativos de heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, pero no limitándose a, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, dihidropiridazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidropiridinilo, y tiomorfolinilo. Los ejemplos representativos de heterociclos no aromáticos que no contienen nitrógeno incluyen, pero no limitándose a, dioxanilo, ditianilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y [1 ,3]dioxolanilo. Los heterociclos de la invención están sustituidos con hidrógeno, o pueden estar sustituidos opcionalmente con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, amido, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, tioalcoxi, -NRARB, y (NRARB)sulfonilo. Los ejemplos adicionales de heterociclos incluyen, pero no limitándose a, azetidin-2-ona, azepan-2-ona, isoindolin- ,3-diona, (Z)-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin-5(4H)-ona, piridazin-3(2H)-ona, piridin-2(1H)-ona, pirimidin-2(1 H)-ona, p i r i m i d i n - 2 , 4 ( H,3H)-diona, pirrolidin-2-ona, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, piridin-4(1 H)-ona, imidazolidin-2-ona, 1 H-imidazol-2(3H)-ona, piperidin-2-ona, tetrahidrop¡rimidin-2(1H)-ona, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, [1 ,2,4]tiadiazolonilo, [1 ,2,5]tiadiazolonilo, [ ,3,4]tiadiazinonilo, [1 ,2,4]oxadiazolonilo, [1 ,2,5]oxadiazolonilo, [1 ,3,4]oxadiazinonilo, y 1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona-ilo. El término "hidroxi", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", como se lo usa en la presente, hace referencia a al menos un grupo hidroxilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representati os de hidroxialquilo incluyen, pero no limitándose a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "grupo protector de hidroxi" significa un sustituyente que protege a los grupos hidroxilo contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no limitándose a, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsiMI)etoximetilo, bencilo, trifenilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, t-butilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butMdifenilsiiilo, acetal metileno, acetal acetonida bencüideno, orto ésteres cíclicos, metoximetileno, carbonatos cíclicos, y boronatos cíclicos. Los grupos protectores de hidroxi se unen a los grupos hidroxi por reacción del compuesto que contiene al grupo hidroxi con una base, como por ejemplo trietilamina, y un reactivo que se selecciona entre un halogenuro de alquilo, triflato de alquilo, halogenuro de trialquilsililo, triflato de trialquilsililo, triflato de arildialquilsililo, o un cloroformiato de alquilo, CH2I2, o un éster dihaloboronato, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, triflato de trietilsililo, cloruro de acetilo, cloruro de bencilo, o carbonato de dimetilo. Un grupo protector también se puede unir a un grupo hidroxi por reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con ácido y un alquil acetal. El término "¡mino" como se lo define en la presente significa un grupo -C( = NH)-. El término "mercapto" como se lo usa en la presente, significa un grupo -SH. El término "-NRARB" según se usa aquí, se refiere a dos grupos, RA y RB, que están unidos a la unidad molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, acilo, y formilo. Los ejemplos representati os de -NRARB incluyen, pero no limitándose a, amino, dimetilamino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino.
El término "(NRARB)alquilo" según se usa aquí, significa un grupo -NRARB, según se define aquí, unido a la unidad molecular principal a través de un grupo alquilo, según se define aquí. Los ejemplos representativos de (NRARB)alquilo incluyen, pero no limitándose a, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(amino)etilo, 2-(etilmetilamino)etilo, etcétera. El término "(NRARB)carbonilo", como se lo usa en la presente, significa un grupo - NRARB, como se lo define en la presente, unido a la unidad molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representati os de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no limitándose a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, (etilmetilamino)carbonilo, etcétera. El término "(NRARB)sulfonilo", como se lo usa en la presente, significa un grupo - NRARB, como se lo define en la presente, unido a la unidad molecular principal a través de un grupo sulfonilo, como se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de (NRARB)sulfonilo incluyen, pero no limitándose a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "nitro" como se lo usa en la presente, significa un grupo -N02. El término "grupo protector de nitrógeno "como se lo usa en la presente, significa aquellos grupos que se usan para proteger un átomo de nitrógeno contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de nitrógeno comprenden carbamatos, amidas, derivados N-bencilo, y derivados imina. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloilo, ter-butoxicarbonilo (Boc), te r-buti laceti I o , trif luoroacetilo, y trifenilmetiio (tritilo). Los grupos protectores de nitrógeno se unen sobre grupos amino primarios o secundarios haciendo reaccionar al compuesto que contiene el grupo amina con una base, como por ejemplo trietilamina, y un reactivo que se selecciona entre un halogenuro de alquilo, un triflato de alquilo, un anhídrido dialquílico, por ejemplo según se puede representar como (alquil-0)2C = 0, un anhídrido diarílico, por ejemplo según se puede representar como (aril-0)2C = 0, un halogenuro de acilo, un cloroformíato de alquilo, o un halogenuro de alquilsulfonilo, un halogenuro de arilsulfonilo, o halo-CON(alquilo)2, por ejemplo cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo, bromuro de bencilo, cloruro de benciloxicarbonilo, fluoruro de formilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de pivaloilo, (ter-butil-O-C = 0)20, anhídrido trifluoroacético, y cloruro de trifenilmetiio. El término "oxo" como se lo usa en la presente, significa ( = 0). El término "sulfonilo", como se lo usa en la presente, significa un grupo -S(0)2-. El término "tioalcoxi", como se lo usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, como se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero no limitándose a, metiltio, etiltio, y propiltio. Como se lo usa en la presente, el término "antagonista" abarca y describe compuestos que impiden la activación del receptor mediante un único agonista del receptor H3, como por ejemplo histamina, y también abarca a los compuestos conocidos como "agonistas inversos". Los agonistas inversos son compuestos que no solo impiden la activación del receptor mediante un agonista del receptor H3, como por ejemplo histamina, sino que también inhiben la actividad intrínseca del receptor H3.
Compuestos de la invención Los compuestos de la invención pueden tener la fórmula (I) según se ha descrito. En los compuestos de fórmula (I), uno de R-¡ y R2 es un grupo de la fórmula -L2-R6a-L3-R6b- El otro grupo de Ri y R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi. Preferentemente, R^ es -L2-R6a-L3-R6b R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi. Cuando uno de R o R2 es -L2-R6a-L3-R6 , luego el otro es preferentemente hidrógeno. L2 se selecciona entre una unión, alquileno, -O-, - C ( = O ) - , -S-, -NH-, -N(R16)C( = 0)-, -C( = 0)N(R16), y -N(alquil)-. Se prefiere que L2 sea una unión. L3 se selecciona entre una unión, alquileno, -O-, -C( = 0)-, -S-, -N(Rie)C( = 0)-, -C( = 0)N(R16), y -N(R15)-, en donde R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido, y formilo. Se prefiere que L3 sea una unión. R6a se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cianofenilo, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros. El anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros para R6a puede sustituirse o no sustituirse. R6b se selecciona entre hidrógeno, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, un anillo arito, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros. El anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, anillo arilo, anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros para R6b puede sustituirse o no sustituirse. Ejemplos específicos de anillos heteroarilo de 5 o 6 miembros adecuados para R6a y Re incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridínilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, [1 ,2,3]tiadiazolilo, [1 ,2,3]oxadiazolilo, tiazolilo, tienilo, [1 ,2,3]triazinilo, [1 , 2 , 4 ] t r i a z i n i I o , [1 , 3 , 5 ] t r i a z i n i I o , [1 , 2 , 3]triazol i lo , y [1 , 2 , 4] triazol i lo . Anillos heteroarilo de 5 o 6 miembros preferidos son, por ejemplo, pirimidinilo, piridinilo, y pirazolilo. Cada uno de los anillos heteroarilo de 5 o 6 miembros se sustituye o no se sustituye en forma independiente con sustituyentes como se describe aquí, por ejemplo como en los Ejemplos o las Definiciones.
Ejemplos de anillos heteroarilo bicíclicos de 8 a 12 miembros adecuados para R6a y Reb incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinolinilo, tieno[2,3-d]imidazol, tieno[3,2-b]piridinilo, y pi rrol opi ri m id i n i lo . Anillos heteroarilo bicíclicos de 8 a 12 miembros preferidos son, por ejemplo, benzotiazolilo y tieno[3,2-b]piridinilo. Cada anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros se sustituye o no se sustituye en forma independiente con sustituyentes como se describe aquí, por ejemplo como en los Ejemplos o las Definiciones. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 4 a 12 miembros adecuados para R6a y R<¡b incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, dihidropiridazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidropiridinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, [1 ,3]dioxolanilo, azetidin-2-onilo, azepan-2-onilo, isoindolin-1 ,3-dionilo, (Z)-1 H-benzo[e][1 ,4]diazepin-5(4H)-onilo, piridazin-3(2H)-onilo, piridin-2(1 H)-onilo, pirimidin-2(1 H)-onilo, p ¡ r i m i d i n - 2 , 4 ( 1 H,3H)-dionilo, pirrolidin-2-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo, piridin-4(1 H)-onilo, imidazolidin-2-onilo, 1 H-imidazol-2(3H)-onilo, piperidin-2-onilo, tetrahidropirimidin-2(1 H)-onilo, [1 ,2,4]tiadiazolonilo, [1 ,2,5]tiadiazolonilo, [1 ,3,4]tiadiazinonilo, [1 ,2,4]oxadiazolonilo, [1 ,2,5]oxadiazolonilo, [1 ,3,4]oxadiazinonilo, y 1 H-benzo[d]im idazol-2(3H)-onilo. Anillos heterocíclicos de 4 a 12 miembros preferidos son azetidin-2-onilo, azepan-2-on¡lo, piridazin-3(2H)-onilo, pirrolidin-2-onilo, y piperidin-2-onilo. Cada uno de los anillos heterocíclicos se sustituye o no se sustituye en forma independiente con sustituyentes como se describe aquí, por ejemplo como en los Ejemplos o las Definiciones. En una modalidad preferida, el grupo R es -L2-R6a-l-3- 6b. en donde L2 es una unión; R6b es hidrógeno; L3 es una unión; R6a se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R2, R3, R3a, R3 , R4 , 5, y L como se describe precedentemente. En otra modalidad preferida, el grupo R es -L2-R6a-L3-R6b, en donde L2 es una unión; R6b es hidrógeno; L3 es una unión; R6a se selecciona entre un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros; y R2, R3, R3a, R3b, R4, R5, y L como se describe precedentemente. En otra modalidad preferida, el grupo R, es -l_2-R6a-L3-R6b, en donde L2 es una unión; R6b es hidrógeno; L3 es una unión; R6a se selecciona entre un anillo heterociclico de 4 a 12 miembros; y R2, R3, 3a, 3b, R4, R5, y L como se describe precedentemente. En otra modalidad preferida, el grupo R es -L2-R6a-L3-R6b, en donde L2 es una unión; R6b es hidrógeno; L3 es una unión; R6a es piridazin-3(2H)-onilo; y R2, R3, 3a, Rsb, R4, R5, y L como se describe precedentemente. Cada R3, R3a, y R3b se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, trif luoroalquilo, trifluoroalcoxi, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi. Preferentemente, R3, R3a, y R3b son hidrógeno, o, uno de R3, R3a, y R3b es halógeno y los otros son hidrógeno. El halógeno preferido es flúor. R4 y R5 cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y cicloalquilo. Como alternativa, R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un anillo no aromático de la fórmula: (a) (b) R7, e, R9. y R10 cada uno se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y alquilo. Rx y Ry en cada oportunidad se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, fluoro, y dialquilamino. Preferentemente, al menos un carbono en un grupo de fórmula (a) se sustituye, de manera tal que uno de R7, R8, R9, o R10, o bien uno de Rx y Ry en diferente de hidrógeno. Los sustituyentes preferidos para R7, R8, R9, o R10, cuando se encuentran sustituidos, son hidroxialquilo, fluoroalquilo, o alquilo. El grupo alquilo preferido es más particularmente, metilo. Los sustituyentes preferidos para Rx o Ry, cuando se encuentran sustituidos, son alquilo, fluoro, o hidroxi.
Los grupos de fórmula (a) se prefieren para R4 y R5 cuando se toman juntos para formar un anillo no aromático. El grupo preferido para R4 y R5 cuando tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un grupo de fórmula (a) es (2R)-metilpirrolidina o (2S)-metilpirrolidina. R , R,2, R13, y R14 cada uno se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo, y fluoroalquilo. Preferentemente, al menos tres sustituyentes seleccionados entre Rn, R12, R 3, y Rn son hidrógeno. Q se selecciona entre O y S. El átomo preferido para Q es oxígeno. El grupo preferido para R4 y R5 cuando tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un grupo de fórmula (b) es morfolinilo. La variable m es un entero de 1 a 5. L es -[C(R16)(R17)]k, en donde R16 y R17 en cada oportunidad se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno y alquilo, y k es 1, 2 o 3. Preferentemente, k es 1 o 2. Una modalidad se relaciona con compuestos de fórmula (II): en donde L, R,, R2, R3, Rsa, R3b, R , y 5 son como se describe precedentemente. En una modalidad preferida de compuestos de la invención de fórmula (II), el grupo es -L2-Rea-l-3-R6 , en donde L2 es una unión; R6b es hidrógeno; L3 es una unión; R6a se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros; R4 y R5, cuando tomados junto con el átomo de nitrógeno a cual cada uno se encuentra unido, forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a), y R2, R3, R3a, R3b, y L son como se describe precedentemente. Otra modalidad se relaciona con compuestos de fórmula (III): en donde L, R,, R2, R3, R3A, R3B, R4 , y 5 son como se describe precedentemente. En una modalidad preferida de compuestos de la invención de fórmula (III), el grupo RT es -L2-R6A-L3-R6b, en donde L2 es una unión; R6B es hidrógeno; L3 es una unión; R6A se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros; R4 y R5 cuando tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a), y R2, 3, R3a, R3b, y L son como se describe precedentemente. Ejemplos específicos de compuestos contemplados dentro del espectro de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: 4'-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 - il]metil}ciclopropil)-1 , 1 '-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-1 ,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1 R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)-1 ,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-{(1 S,2S)-2-[(2-metilpirrolidin-1-il)metil]ciclopropil}-1 ,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 5-[4-((1S,2S)-2-{[{2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirimidina; 2-metoxi-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2,6-dimetil-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-met¡lpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]piridina; 2-metox¡-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]met¡t}-ciclopropil)fenil]piridina; 5-[4-((1S)2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirimidina; 5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirimidina; 5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-[4-((1 R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-[4-((1 S, 2 S)-2-{[(2R)-2-met i I pirro I ¡din- metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-[4-((1Sl2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[4-((1 S , 2 S )-2-{[(2S) -2-met i I pi rro I id i n- 1 -i I] m etil>-ciclopropil)fenil]-1,3-benzotiazol; 1 ,3,5-trimetil-4-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}-ciclopropil)fenil]-1 H-pirazol; 2,6-dimetil-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]piridina; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}cictopropil)-fenil]pirimidin-5-amina; 4'-((1 R,2S)-2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etil}ciclopropil)-1 ,1'- bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1 S,2R)-2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etil}ciclopropil)-1 ,1 '-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-[(trans)-2-(2-pirrolidin-1-iletil)ciclopropil]-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo; N-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-M]metil}ciclopropil)-fenil]-5-(trifluorometil)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]isonicotinamida; 2-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]piridazin-3(2H)-ona; 1-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metitpirrotidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]piperidin-2-ona; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]azepan-2-ona; 1 - [4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1 - i I ] m e t i I }c i c I o p r o p i I ) -fenil]pirrolidin-2-ona; 1-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-met¡lp¡rrolid¡n-1 - i I ] m et i I } c ic I o p r o p i I ) -fenil]azetidin-2-ona; 1 -[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]azetidin-2-ona; 1-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-M]metil}ciclopropil)-fenil]azepan-2-ona; 1 -[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirroMd¡n-1 - i I ] m e t ¡ I }c i c I o p ro p i l ) -fenil]piperidin-2-ona; 1- [4-({1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirrol¡din-2-ona; N-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fen¡l]acetam¡da; y N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrol¡din-1-il]metil}ciclopropil)-fen¡l]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Los siguientes compuestos se pueden obtener de acuerdo con los métodos y esquemas descritos aqui: 5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-{4-[(trans)-2-(2-pirrolidin-1-iletil)-ciclopropíl]fenil}piridina; 4'-{(1 S,2R)-2-[2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil]ciclopropil}-1 , 1 '-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-¡l]et¡l}ciclopropil)-1,1'-bifenil-4-carbonitr¡lo; 4'-((1 S,2R)-2-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etil}-ciclopropil)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-[(1 S,2R)-2-(2-azepan-1-iletil)ciclopropil]-1 , 1 '-bifenil-4-carbonitrilo; y 4'-[(1 S,2R)-2-(2-morfolin-4-iletil)ciclopropil]-1 , 1 '-bifenil-4-carbonitrilo. Compuestos más preferidos son compuestos seleccionados entre: 2- metoxi-5-[4-{(1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]pirimidina; 2-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1- il]metil}ciclopropil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; y 2-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}ciclopropil)fenil]piridazin-3(2H)-ona, o sales de los mismos. Otra modalidad más preferida se relaciona con el compuesto 2-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)fenil]-piridazin-3(2H)-ona o una sal del mismo. Los compuestos de la invención se nombraron con ACD/ChemSketch, versión 5.01 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá), o se les asignaron nombres consistentes con la nomenclatura de ACD. Como alternativa, a los compuestos se les asignaron nombres usando el programa ChemDraw (Cambridgesoft). La práctica de la asignación de nombres a compuestos químicos a partir de sus estructuras, y de la asignación de estructuras químicas a nombres químicos dados, es bien conocida por aquellos entrenados en la técnica. Cuando hay centros asimétricos o quirales presentes, los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros . Estos estereoisómeros son "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en la presente son las configuraciones definidas en las IUPAC, 1974, Recommendations for Section E, Fundamental Stereochem istry , en Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. En la invención se contemplan diversos estereoisómeros y mezclas de éstos, y se los incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiomeros y diastereómeros, y mezclas de enantiomeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar por síntesis a partir de materias primas que se pueden obtener comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o por preparación de mezclas racémicas seguida de resolución, que es bien conocido por aquellos con una experiencia normal en el arte. Los ejemplos de dichos métodos de resolución son (1) unión de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros que se obtiene como resultado por recristalización o cromatografía y opcional liberación del producto ópticamente puro del auxiliar según se describe en Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5o edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiomeros ópticos en columnas cromatográficas quirales o (3) métodos de recristalización fraccionada. Los compuestos de la invención pueden existir como isómeros cis o trans, donde los sustituyentes sobre un anillo pueden estar unidos de una manera tal que se encuentren del mismo lado del anillo (cis) uno con respecto al otro, o en lados opuestos del anillo uno con respecto al otro (trans). Por ejemplo, los ciclobutanos y ciclohexanos pueden estar presentes en la configuración cis o trans, y pueden estar presentes como un único isómero o una mezcla de los isómeros cis y trans. Los isómeros cis o trans individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar por síntesis a partir de materias primas que se pueden obtener comercialmente usando transformaciones orgánicas selectivas, o se pueden preparar en una única forma isomérica por purificación de mezclas de los isómeros cis y trans. Dichos métodos son bien conocidos por aquellos con una experiencia normal en el arte, y pueden incluir la separación de isómeros por recristalización o cromatografía. Se debería comprender que los compuestos de la invención pueden poseer formas tautoméricas, asi como isómeros geométricos, y que los mismos también constituyen un aspecto de la invención. También se entiende que los compuestos de la invención pueden existir como isotopómeros, donde los átomos pueden tener diferentes pesos; por ejemplo, hidrógeno, deuterio y tritio, o 2C, 1 C y 13C, o 19F y 18F.
Métodos para preparar los compuestos de ia invención Los compuestos de la invención se puede mejor comprender con relación a los siguientes esquemas de síntesis y métodos que ilustran un medio por el cual se pueden preparar los compuestos. Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos siguientes son: Ac para acetilo; atm para atmósfera(s); AIBN para 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo; Boc para butiloxicarbonilo; Bu para butilo; dba para dibencilidenoacetona; DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCM para diclorometano; DIBAL-H para hidruro de diisobutilaluminio; DMAP para 4-(N,N-dimetilamino)piridina; DME para 1 ,2-d¡metox¡etano; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; dppf para 1,1'-b¡s(difenilfosf ¡no)ferroceno; EDTA para ácido etilendiaminatetraacético; Et para etilo; EtOH para etanol; EtOAc para acetato de etilo; HPLC para cromatografía liquida de alta eficacia; IPA para alcohol isopropílico; IPAC o IPAc para acetato de isopropilo; LDA para diisopropilamida de litio; NBS para N-bromosuccinimida; NIS para N-yodosuccinimida; Me para metilo; MeOH para metanol; Ms para metansulfonilo; MTBE para tert-butil metil éter; Pd para paladio; Ph para fenilo; tBu para tert-butilo; solución reguladora de pH de TE para una solución reguladora de pH de una combinación de Tris y EDTA; TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; Tris para 2-amino-2-hidroximeti I- 1 ,3-propanodiol; y Ts para para-toluensulfonilo; rt para "temperatura ambiente" o temperatura ambiente apropiadamente dentro del rango entre 15-40°C. Como identif icadores de los compuestos que se pueden obtener de descripciones informadas en la literatura o que se pueden obtener comercialmente, se pueden utilizar los números CAS; los números CAS son números identif icadores que asigna a los compuestos el Chemical Abstracts Service de la American Chemical Society, y son bien conocidos por aquellos con una experiencia normal en el arte. Los compuestos de esta invención pueden prepararse con una variedad de procedimientos de síntesis. Los procedimientos representati os se ¡lustran, sin limitaciones, en los Esquemas 1-7.
Los compuestos con las fórmulas (13) y (14), donde R3, R3a, R3 > R4, y R5 son según se define en la fórmula (I), Ri es -L2-R6a-l-3- 6b, y 2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi, donde L2 es una unión, -N(H), -N(alquilo), -O, o -S, y R6a, L3, y R6b son según se define en la fórmula (I), se pueden preparar según se describe en el Esquema 1. Los esteres con la fórmula (1) donde R es un alquilo inferior, y X es Cl, Br, I, o triflato, adquiridos o preparados usando las metodologías conocidas por aquellos con una experiencia normal en el arte, se pueden reducir con un agente reductor tal como, pero no limitándose a, DIBAL para dar los alcoholes alílicos con la fórmula (2). Los alcoholes alílicos con la fórmula (2) se pueden convertir en los alcoholes ciclopropílicos de fórmula (5) y (6) siguiendo la metodología de A. Charette, J.Org. Chem. 1998. Los alcoholes ciclopropílicos con las fórmulas (5) y (6) se pueden oxidar mediante una reacción conocida como oxidación de Swern, usando un agente, tal como, pero no limitándose a, DMSO y cloruro de oxalilo para dar los aldehidos con las fórmulas (7) y (8). A continuación se dan las referencias donde se describe esta metodología: Tidwell, Thomas T. Organic Reactions (New York) (1990), 39 297-572 y las referencias que se citan en el artículo. Loa aldehidos con las fórmulas (7) y (8) se pueden tratar con agentes reductores tales como, pero no limitándose a, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia de una amina con la fórmula (9), mediante una reacción conocida como aminación reductiva, para dar las aminas con las fórmula (10) y (11) respectivamente. Las referencias donde se describe esta metodología se pueden ver en las siguientes publicaciones: M. D. Bomann et al., J. Org. Chem., 60:5995-5960(1995); A. E. Moormann et al., Synth. Commun., 23:789-795(1993); y A. Pelter et al., J. Chem. Soc, PT I, 4:717-720(1984); A.F. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862. La reacción de Suzuki se puede utilizar para convertir las aminas con las fórmulas (10) y (11) respectivamente a compuestos con la fórmula (13) y (14), donde R3, R3a, R3b, R4, y R5 son según se define en la fórmula (I), R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi, y R-? es -L2-R6a-l-3-R6b, donde L2 es una unión y R6a, y L3 y R6b son según se define en la fórmula (I). en una reacción de Suzuki con dichas características, las aminas con las fórmulas (13) y (14), donde X es triflato, I, Br, o Cl se pueden hacer reaccionar con ácidos borónicos o ésteres borónicos con la fórmula (12) donde R10i es hidrógeno o alquilo, un catalizador metálico tal como, pero no limitándose a, diacetato de paladio o Pd(PPh3)4, opcionalmente con el agregado de un ligando Pd tal como 2-(diciclohexilfosfino)bifenil o tris(2-furil)fosfina, y una base tal como, pero no limitándose a, K3PO4 0,2 M acuoso o carbonato de sodio. Como alternativa, en vez de los ácidos borónicos o ésteres con la fórmula (12), en la reacción de Suzuki se pueden utilizar reactivos de pinacol borano tales como, pero no limitándose a, aquellos representados por la fórmula (12a). Las referencias que describen la preparación y el uso de dichos reactivos útiles en la metodología de la reacción de Suzuki se pueden ver en las siguientes publicaciones: N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457(1995) y referencias que se citan en el artículo.
Existen muchos ácidos arílicos, heteroarílicos, y heterocíclicos y ésteres borónicos de ácido borónico que se pueden obtener comercialmente o que se pueden preparar según se describe en la literatura científica sobre síntesis química orgánica. Los ejemplos de reactivos de ácido borónico y éster de ácido borónico para la síntesis de compuestos con la fórmula (I) que se proveen son, pero no limitándose a, los reactivos que se muestran en el Cuadro 1, a continuación, y en la siguiente descripción.
Cuadro 1 Los ejemplos de reactivos de ácido borónico y éster de ácido borónico Ácido borónico o éster de Fuente comercial, Chemical Abstracts ácido borónico Número (CAS #), o Referencia en la Literatura ácido 2-pirimidinona-5- CAS #373384-19-1 borónico ácido 2-metoxipirimidina-5- Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, borón ico EE.UU. ácido 1 H-pirimidina-2,4- Specs., Fleminglaan, Países Bajos diona-5-borónico CAS #70523-22-7; Schinazi, Raymond F.; Prusoff, William H., Synthesis of 5- (dihydroxyboryl)-2'-deoxyuridine and related boron-containing pyrimidines, Journal of Organic Chemistry (1985), 50(6), 841-7. ácido piridina-3-borónico CAS #1692-25-7, Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, EE.UU. ácido 2,4-dimetoxipirimidina- CAS #89641-18-9, Frontier Scientific, I 5-borónico Inc., Logan, UT, EE.UU. ácido 2-metoxi-5-piridina Digital Specialty Chemicals, Dublin, borónico NH; CAS #163105-89-3; New shelf- stable halo- and alkoxy-substituted pyridylboronic acids and their Suzuki cross-coupling reactions to yield heteroarylpyridines, Parry, Paul R.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, i Department of Chemistry, Synthesis (2003), (7), 1035-1038; Functionalized ¡ Pyridylboronic Acids and Their Suzuki | I Cross-Coupling Reactions To Yield ! Novel Heteroarylpyridines, Parry, Paul R.; Wang, Changsheng; Batsanov, ! I Andrei S.; Bryce, Martin R.; Tarbit, Brian, Journal of Organic Chemistry (2002), 67(21), 7541-7543. ácido pirimidina-5- borónico CAS #109299-78-7, S. Gronowitz, et ¡ al., "On the synthesis of various ' thienyl- and selenienylpyrimidines", Chem. Ser. 26(2): 305-309 (1986). éster pinacólico del ácido Umemoto, et al., Angew. Chem. Int. '¦ pirimidina-5- borónico Ed. 40(14):2620-2622 (2001). 1 ; hidrato del ácido 2- SYNCHEM OHG metilpiridina-5-borónico Heinrich-Plett-Strassse 40; Kassel, D- 34132; Alemania; CAS #659742-21-9 I 2H-P¡rano, 3 , 6-d i id ro-4- CAS # 287944-16-5; Murata, Miki; (4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2- Oyama, Takashi; Watanabe, Shinji; dioxaborolan-2-¡lo) Masuda, Yuzuru, Synthesis of alkenylboronates via palladium- catalyzed borylation of alkenyl triflates (or iodides) with pinacolborane. Synthesis (2000), (6), 778-780. ácido 1(2H)- CAS # 286961-14-6; A versatile Piridinacarbo ílico, 3,6- synthesis of 4-aryltetrahydropyridines dihidro-4-(4,4,5,5-tetrametil- via palladium mediada Suzuki cross- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-, coupling with cyclic vinyl boronates, 1 , 1 -dimetiletil éster Eastwood, Paul R., Discovery Chemistry, Aventis Pharma, Essex, R.U., Tetrahedron Letters (2000), 41 (19), 3705-3708. ácido (5-ciano-3-piridin¡l)- CAS # 497147-93-0; borón ico Chemstep Instituí du PIN - University Bordeaux 1 351 cours de la liberation Talence Cedex, 33450 Francia Los ácidos borónicos o ésteres de ácido borónico con las fórmulas (12), y (12a) se pueden preparar a partir de los correspondientes halogenuros o triflatos por ya sea (1) intercambio de metal con un agente organo-litio seguido de agregado de borato de alquilo o borato de pinacol o (2) acoplamiento cruzado con un reactivo tal como, pero no limitándose a, bis(pinacolato)diboro (CAS #73183-34-3). Las referencias que describen la primera metodología se pueden ver en las siguientes publicaciones: B. T. O'Neill, et al., Organic Letters, 2:4201 (2000); M. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57:2991 (2001); W. C. Black, et al., J. Med. Chem., 42:1274 (1999); R. L. Letsinger et al., J. Amer. Chem. Soc, 81:498-501 (1959); y F. I. Carroll et al., J. Med. Chem., 44: 2229-2237 (2001 ). Las referencias que describen la segunda metodología se pueden ver en las siguientes publicaciones: T. Ishiyama et al., Tetrahedron, 57:9813-9816 (2001 ); T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60:7508-7510(1995); y Takagi et al., Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002). Otro método para la preparación de ácidos borónicos y ésteres de ácido borónico es la reacción descrita en O. Baudoin, et al., J. Org. Chem., 65:9268-9271 (2000), en la cual se hacen reaccionar halogenuros o triflatos de arilo y heteroarilo con un dialquiloxiborano tal como pinacolborano, en presencia de trietilamina y acetato de paladio (I I) en dioxano. Como alternativa, el uso de otros métodos de acoplamiento tales como el acoplamiento de Stille, los compuestos con las fórmulas (13) y (14) donde R3, R3a, R3b, R . y R5 son según se define en la fórmula (I), R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano o tioalcoxi, y R, es donde L2 es una unión y R6a, L3, y Reb son según se define en la fórmula (I) , se pueden preparar a partir de aminas con las fórmulas (10) y (11) respectivamente, por tratamiento con organoestannanos con la fórmula (Ri02)3SnR1 donde R102 es alquilo o arilo, en presencia de una fuente de paladio tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAS # 52409-22-0) o diacetato de paladio, y un ligando tal como tri ( 2 -f u ri I )f osf ina (CAS # 5518-52- 5) o trifenilarsina. La reacción en general se lleva a cabo en un solvente tal como DMF a una temperatura de entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 150°C. Dichos métodos están descritos, por ejemplo, en J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 25:508(1986) y T. N. Mitchell, Synthesis, 803(1992). Aunque hay muchos estannanos se pueden obtener comercialmente o están descritos en la literatura que apoyan la reacción de acoplamiento de Stille donde los compuestos con las fórmulas (10) y (11) se pueden transformar en compuestos con las fórmulas (13) y (14), respectivamente, también es posible preparar nuevos estannanos a partir de halogenuros de arilo, triflatos de arilo, halogenuros de heteroarilo, y triflatos de heteroarilo por reacción con hexa-alquil diestannanos con la fórmula (( io2)sSn)2 donde R102 es alquilo o arilo, en presencia de una fuente de paladio como Pd(Ph3P)4. Los ejemplos de hexa-alquil diestannanos incluyen, pero no limitándose a, hexametildiestannano (CAS # 661-69-8). Dichos métodos están descritos, por ejemplo en rische, et. al., Helvética Chimica Acta 81 ( 1 ) : 1909- 1920 (1998), y en Benaglia, et al., Tetrahedron Letters 38:4737-4740 (1997). Dichos reactivos se pueden hacer reaccionar con (10) y (11) para dar compuestos con las fórmulas (13) y (14) respectivamente según se describe en las condiciones de Stille, o por ejemplo en las condiciones informadas por A. F. Littke et al., J. of Amer. Chem. Soc. 124:6343-6348 (2002). Los compuestos con las fórmulas (13) y (14) donde R3, R3a, R3b, R4 y R5 son según se define en la fórmula (I), R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano o tioalcoxi, y es -L2-R6a-L3-R6b, donde L3 y R6b son según se define en la fórmula (I), L2 es una unión, y R6a es un anillo heteroarilo o heterociclico que contiene nitrógeno unido a la unidad principal a través del nitrógeno, se puede preparar calentando compuestos con las fórmulas (10) y (11) respectivamente, con anillos heteroarilo o heterociclicos de fórmula H-R6aL3R6b donde H es un hidrógeno sobre el átomo de nitrógeno, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, t-butóxido de sodio o carbonato de cesio, un catalizador metálico tal como, pero no limitándose a, cobre metal o Cul, diacetato de paladio, y opcionalmente con un ligando tal como, pero no limitándose a, BINAP 0 tri-tert-butilfosfina. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tai como, pero no limitándose a, dioxano, tolueno o piridina. Las referencias que describen dichos métodos se pueden consultar en las siguientes publicaciones: J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bu II . , 45:719-721 (1997); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174(2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett. , 4:581-584(2002); A. Klapars et al., J. Amer. Chem. Soc, 123:7727-7729 (2001 ); B. H. Yang et al., J.
Organomet. Chem., 576:125-146 (1999); y A. Kiyomori et al., Tet.
Lett., 40:2657-2640 (1999). Los compuestos con las fórmulas (13) y (14) donde R3, R3a, R3b. R4, y 5 son según se define en la fórmula (I), R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi, y R, es -L2-R6a-L3-R6b, donde L2 es -NH- o -N(alquilo), y R6a, Reb. y L3 son según se define para un compuesto con la fórmula (I), se pueden preparar calentando compuestos con la fórmula (10) y (11) respectivamente, con un compuesto de fórmula H2N-R6a-L3-R6b o HN(alquM)-R6a-L3-R6b con a base tal como, pero no limitándose a, t-butóxido de sodio o carbonato de cesio en presencia de un catalizador metálico tal como, pero no limitándose a, cobre metal o Cul, diacetato de paladio, y también opcionalmente con un ligando tal como, pero no limitándose a, BINAP, o tri-tert-butilfosfina. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como dioxano, tolueno, o piridina. Las referencias que describen Los ejemplos de las metodologías pueden verse en los siguientes: J. Hartwig, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-818 (1998); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584 (2002); y B. H. Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999). Los compuestos con las fórmulas (13) y (14) donde R3, R3a, R3b, R4 y R5 son según se define en la fórmula (I), R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi, y R, es L2- 6a-L3-R6b, donde L2 es oxígeno y R6a, y L3 y R6b son según se define en la fórmula (I), se pueden preparar calentando compuestos con la fórmula (10) y (11) respectivamente con un compuesto de fórmula HOR6a-L3-R6b usando una base tal como, pero no limitándose a, hidruro de sodio en un solvente tal como tolueno o N,N-dimetilformamida, en presencia de un catalizador que contiene metal tal como Cul o diacetato de paladio. Las referencias que describen dichas metodologías se pueden consultar en las siguientes publicaciones: J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998); K. E. Torraca et al., J. Amer. Chem. Soc. , 123: 10770-10771 (2001); S. Kuwabe et al., J. Amer. Chem. Soc. , 123: 12202-12206 (2001 ); K. E. Toracca et al., J. Am. Chem. Soc, 122: 12907-12908 (2000); R. Olivera et al., Tet. Lett., 41 :4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc, 119:10539-10540 (1997); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121 :4369-4378 (1999); T. Satoh et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 71 :2239-2246 (1998); J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 38:2239-2246 (1997); M. Palucki et al., J. Amer. Chem. Soc, 119:3395-3396 (1997); N. Haga et al, J. Org. Chem., 61 :735-745 (1996); R. Bates et al., J. Org. Chem., 47:4374-4376 (1982); T. Yamamoto et al., Can. J. Chem., 61 :86-91 (1983); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121:4369-4378 (1999); and E. Bastón et al., Synth. Commun., 28:2725-2730 (1998). Los compuestos con las fórmulas (13) y (14) donde R3, R3a, R3b, Ro y 5 son según se define en la fórmula (I), R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi, y R-¡ es L2-R6a-L3-R6b, donde L2 es azufre y RSa, y L3 y R6b son según se define para un compuesto con la fórmula (I), se pueden preparar calentando compuestos con la fórmula (10) y (11) respectivamente con un compuesto de fórmula HSR6a-L3-R6b en presencia de una base, y con un catalizador metálico tal como Cul o diacetato de paladio o sin el mismo, en un solvente tal como dimetilformamida o tolueno. Las referencias que describen dichas metodologías se pueden consultar en las siguientes publicaciones: G. Y. Li et al., J. Org. Chem., 66:8677-8681 (2001); Y. Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:891-894 (2001); G. Liu et al., J. Med. Chem., 44:1202-1210 (2001 ); G. Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:1513-1516 (2001); U. Schopfer et al., Tetrahedron, 57:3069-3074 (2001 ); and C. Palomo et al., Tet. Lett., 41:1283-1286 (2000); A. Pelter et al., Tet. Lett., 42:8391-8394 (2001); W. Lee et al., J. Org. Chem., 66:474-480 (2001 ); y A. Toshimitsu et al., Het. Chem., 12:392-397 (2001 ).
Esquema 2 De manera similar, los compuestos con las fórmulas (24) y (25) donde R3, R3a, 3b, R4 y R5 son según se define en la fórmula (I), es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi, y R2 es -L2-R6a-L3-R6b, donde L2 es una unión, -N(H), -N(alquilo), -O, o -S, y Rea, L3. y R6 son según se define en la fórmula (I), se pueden preparar según se describe en el Esquema 2, a partir de compuestos con la fórmula (15) donde R es un alquilo inferior, X es Cl, Br, I, o triflato, usando las condiciones de reacción delineadas en el Esquema 1, excepto que se sustituye el ácido borónico o los ésteres con la fórmula (23) por (12) y los reactivos pinacol borano con la fórmula (23a) por (12a) para las reacciones de Suzuki, y excepto que se sustituyen los organoestannanos con la fórmula (Ri02)3SnR2 por (Ri o2)3SnR1 para el acoplamiento de Stille. Las referencias que describen la metodología de la reacción de Suzuki se pueden ver en las siguientes publicaciones: N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457(1995) y referencias que se citan en el artículo.
Esquema Los compuestos con las fórmulas (32) y (33), donde R3, R3a, R3b, R-4, y R5 son según se define en la fórmula (I); R^ es -L2-R6a-L3- eb, y R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi, donde L2 es una unión, -N(H), -N (alquilo), -O, o -S, y R6a> L3> y R6b son según se define en la fórmula (I), se pueden preparar según se describe en el Esquema 3. Los aldehidos con las fórmulas (24) y (25), preparados de acuerdo con las condiciones de reacción en el Esquema 1 a partir de ésteres con la fórmula (1) donde R es un alquilo inferior, se puede tratar con yoduro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, t-butóxido de potasio, para proveer alquenos con las fórmulas (26) y (27) respectivamente. Se pueden ver referencias a este método en: Johnson llide Chemistry, Academic Press: New York, 1966, y Hopps, H. B.; Biel, J. H. Aldrichimica Acta (1969), 2(2), 3-6. Los alquenos con las fórmulas (26) y (27) se pueden convertir en alcoholes con las fórmulas (28) y (29) mediante una secuencia de reacciones conocida como hidroboración-oxidación. Los alcoholes con las fórmulas (28) y (29) se pueden tratar con un agente tal como, pero no limitándose a, anhídrido de trif lato, cloruro de tosilo, o cloruro de mesilo en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de potasio, para proveer el correspondiente triflato, tosilato, o mesilato, respectivamente. El triflato, tosilato, o mesilato que se obtiene como resultado se puede tratar con una amina con la fórmula (9), opcionalmente en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, carbonato de potasio o carbonato de sodio, para proveer aminas con las fórmulas (30) y (31) respectivamente. Los compuestos con las fórmulas (30) y (31) se pueden convertir en aminas con las fórmulas (32) y (33) respectivamente, usando las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1.
Esquema De manera similar, los compuestos con las fórmulas (42) y (43), donde R3, R3a, R3b, R , y Rs son según se define en la fórmula (I); R2 es -L2-R6a-L3-R6b, y Ri es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi, donde L2 es una unión, -N(H), -N(alquilo), -O, o -S, y R6a, L3i y R6b son según se define en la fórmula (I), se pueden preparar según se describe en el Esquema 4. Los ésteres con la fórmula (15) donde R es un alquilo inferior, X es Br, Cl, o I, se puede convertir en aminas con las fórmulas (42) y (43), usando las condiciones de reacción que se describen en el Esquema 3, excepto que se sustituye el ácido boronico o los ésteres con la fórmula (12) por (23) y los reactivos pinacol borano con la fórmula (12a) por (23a) para las reacciones de Suzuki, y excepto que se sustituyen los organoestannanos con la fórmula (Rio2)3SnR2 por (Rio2)3SnR1 para el acoplamiento de Stille.
Los compuestos con las fórmulas (46) y (47), donde R3, R3a, R3b, R4, y R5 son según se define en la fórmula (I); R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi; y R-¡ es -L2-R6a-l-3-R6b, donde L2 es una unión, -N(H), -N(alquilo), -O, o -S, y R6a, L3 y R6b son según se define en la fórmula (I), se pueden preparar según se describe en el Esquema 5. Los ésteres con la fórmula (1) donde R es un alquilo inferior, X es Br, Cl, o I, se puede convertir en alcoholes con las fórmulas (28) y (29) de acuerdo con el Esquema 3. Los alcoholes con las fórmulas (28) y (29) se pueden oxidar mediante una reacción conocida como oxidación de Swern, usando un agente, tal como, pero no limitándose a, DMSO y cloruro de oxalilo en presencia de una base tal como trietilamina para proveer aldehidos con las fórmulas (44) y (45). Los aldehidos con las fórmulas (44) y (45) se pueden convertir en aminas con las fórmulas (46) y (47) respectivamente usando las condiciones de reacción descritas en el Esquema 3 transformando compuestos con las fórmulas (24) y (25) en compuestos con las fórmulas (32) y (33).
De manera similar, los compuestos con las fórmulas (50) y (51), donde R3, R3a, R3 , R , y Rs son según se define en la fórmula (I); es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi; y R2 es -L2-R6a-L3-R6b, donde L2 es una unión, -N(H), -N(alquilo), -O, o -S, y 6a, L3i y R6b son según se define en la fórmula (I), se pueden preparar según se describe en el Esquema 6. Los ésteres con la fórmula (15) donde R es un alquilo inferior, X es Br, Cl, o I, se pueden convertir en alcoholes con las fórmulas (38) y (39) según se describe en el Esquema 4. Los alcoholes con las fórmulas (38) y (39) se pueden oxidar mediante una reacción conocida como oxidación de Swern, usando un agente, tal como, pero no limitándose a, DMSO y cloruro de oxalilo para proveer aldehidos con las fórmulas (48) y (49) respectivamente. Los aldehidos con las fórmulas (48) y (49) se puede convertir en aminas con las fórmulas (50) y (51), respectivamente, usando las condiciones de reacción descritas en el Esquema 4 transformando compuestos con las fórmulas (38) y (39) en compuestos con las fórmulas (42) y (43).
Esquema Los ésteres con la fórmula (1) donde X es I, Br o Cl o hidroxi; R es un alquilo inferior; R3, R3a, y R3b son según se define en la fórmula (I); y R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi; se pueden adquirir o preparar según se describe en el Esquema 7. Los halogenuros con la fórmula (52), donde Y es I, Br, o trif lato (preparado por el tratamiento de fenoles con anhídrido de triflato), se pueden tratar con acrilato de etilo en presencia de una fuente de paladio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio(li) (CAS# 13965-03-2) o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (CAS # 52409-22-0) o diacetato de paladio, y un ligando tal como tri(2-furil)fosfina (CAS # 5518-52-5) o trifenil fosfina, en un solvente tal como DMF a 25-150°C para dar los ásteres con la fórmula (1). Como alternativa, los ésteres con la fórmula (1), se pueden preparar a través de benzaldeh idos sustituidos con la fórmula (53) mediante la reacción de Wittig, que es bien conocida por aquellos con experiencia en el arte de la síntesis orgánica. Las referencias que describen dichos métodos se pueden consultar en las siguientes publicaciones: S. Li et al., Chemische Berichte, 123:1441-1442(1990); T. Kauffmann et al., Tetrahedron Lett., 22:5031-5034(1981). De manera similar, los ésteres con la fórmula (15) donde X es I, Br o Cl o hidroxi; R es un alquilo inferior; R3, R3a, y R3b son según se define en la fórmula (I); y Ri es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, o tioalcoxi; se pueden adquirir o preparar según se describe en el Esquema 7. Los compuestos e intermediarios de la invención se pueden aislar y purificar usando métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en el arte de síntesis orgánica. Los ejemplos de métodos convencionales para aislar y purificar compuestos pueden incluir, pero no limitándose a, cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice, alúmina, o sílice derivatizada con grupos alquilsilano, por recristalización a alta o baja temperatura con un pretratamiento opcional con carbón activado, cromatografía en capa delgada, destilación a diversas presiones, sublimación al vacío, y trituración, según se describe por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), por Furniss, Hannaford, Smíth, y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra. Los compuestos de la invención tienen por lo menos un nitrógeno básico mediante lo cual se puede formar una sal deseada del compuesto por tratamiento del compuesto con un ácido. Los ejemplos de ácidos apropiados para la reacción incluyen, pero no limitándose a: ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como los ácido mandélico, atroláctico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, carbónico, fumárico, maleico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídríco, fosfórico, sulfúrico, cítrico, o hidroxibutírico, alcanforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico, glutámico, etcétera.
Composiciones de la invención En la invención también se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz para el uso terapéutico de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo aceptable para el uso farmacéutico. Las composiciones comprenden compuestos de la invención formulados con uno o más vehículos no tóxicos aceptables para el uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. El término "vehículo aceptable para el uso farmacéutico", como se lo usa en la presente, hace referencia a un diluyente, un material de encapsulación o un auxiliar de formulación no tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos aceptables para el uso farmacéutico son los azúcares, tales como la lactosa, la glucosa y la sucrosa; los almidones, tales como el almidón de maíz y el almidón de papa; la celulosa y sus derivados, tales como la carboximetil celulosa de sodio, la etil celulosa y el acetato de celulosa; el tragacanto en polvo; la malta; la gelatina; el talco; la manteca de cacao y las ceras para supositorios; los aceites, tales como el aceite de maní, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cártamo, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz y el aceite de soja; los glicoles; tales como un propilenglicol; los ésteres, tales como el oleato de etilo y el laurato de etilo; el ágar; los agentes reguladores de pH, tales como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio; el ácido algínico; el agua libre de pirógeno; la solución salina isotónica; la solución de Ringer; el alcohol etílico; y las soluciones de regulador de pH de fosfato; así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como el lauril sulfato de sodio y el estearato de magnesio; y también puede haber agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes presentes en la composición, de acuerdo con el juicio de aquél entrenado en la técnica de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrársele a los seres humanos y otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracistérnica, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como por medio de polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un rocío oral o nasal. El término "por vía parenteral", como se lo usa en la presente, hace referencia a modos de administración que incluyen la inyección y la infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal , subcutánea e intraarticular. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas, aceptables para el uso farmacéutico, y polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o transportes acuosos y no acuosos apropiados incluyen el agua, el etanol, los polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y semejantes, y mezclas apropiadas de éstos), los aceites vegetales (tales como el aceite de oliva) y los ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo, o las mezclas apropiadas de éstos. La fluidez apropiada de la composición puede mantenerse, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y usando agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes, tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y semejantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y semejantes. Es posible proporcionar la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable con el uso de agentes que demoran la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, comúnmente es deseable demorar ta absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. Luego, la velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. De forma alternativa, la absorción con retraso de un fármaco administrado en forma parenteral se lleva a cabo por medio de la disolución o dispersión del fármaco en un vehículo oleoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes ¡soestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto, y mezclas de éstos. Si se lo desea, y para obtener una distribución más efectiva, los compuestos de la invención pueden incorporarse en sistemas de liberación lenta o administración dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizadores en forma de composiciones estériles sólidas, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio estéril inyectable inmediatamente antes de usarlas. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero en particular que se emplee, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones estériles sólidas, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio estéril inyectable inmediatamente antes de usarlas. Los preparados inyectables, por ejemplo, suspensiones estériles inyectables acuosas o al aceite se pueden formular de acuerdo con el arte conocido usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución, suspensión o emulsión estéril inyectable en un diluyente o solvente aceptable para su uso parenteral, no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear figuran agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave entre los que se incluye a mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables. Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas se mezcla uno o más compuestos de la invención con al menos un vehículo inerte aceptable para el uso farmacéutico, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegradores, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) agentes que demoran la disolución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como kaolín y arcilla bentonita; y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de éstos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes reguladores del pH. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas, usando lactosa o azúcar de leche, y también polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos se pueden preparar con recubrimientos y revestimientos tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden estar hechos solo de una composición que libera el(los) ingrediente(s) activo(s), o preferentemente, en ciertas partes del tracto intestinal, de una manera retardada. Los ejemplos de materiales que pueden ser útiles para demorar la liberación del agente activo pueden incluir sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios, que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con vehículos no irritantes apropiados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, todos los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal, por lo que se funden en el recto o la cavidad vaginal para liberar el compuesto activo. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes que se usan comúnmente en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propi leng I i col , 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrof urfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Junto con los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes, y aromatizantes. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, sprays, inhalantes o parches. Un compuesto deseado de la invención se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo aceptable para el uso farmacéutico y cualquier conservador o regulador de pH que se considere necesario. También están contempladas las formulaciones oftálmicas, gotas oculares, ungüentos, polvos y soluciones para ojos, como dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles, además de un compuesto activo de esta invención, pueden contener grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de éstos. Los polvos y los rocíos, además de los compuestos de esta invención, pueden contener lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Según se sabe en el arte, los liposomas se derivan en general de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman con cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, metabolizable y aceptable para el uso fisiológico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas, además de los compuestos de la invención, pueden contener estabilizadores, conservadores, y semejantes. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos, y las fosfatidilcolinas (lecitinas), usados por separado o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, editor, Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y., (1976), p. 33 ef seq. Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo aceptable para el uso farmacéutico y los conservadores, reguladores de pH o propelentes que pueden ser necesarios. Dentro del alcance de esta invención se contemplan las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las soluciones. También se contemplan las composiciones líquidas acuosas que comprenden a los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden usarse en forma de sales, ésteres o amidas aceptables para el uso farmacéutico, derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. El término "sales, ésteres y amidas aceptables para uso farmacéutico", como se lo usa en la presente, se refiere a sales carboxilato, sales amino de adición ácida, dipolos, ésteres y amidas de compuestos con la fórmula (I) que, dentro del alcance de buen juicio médico, son apropiadas para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, etcétera, están en consonancia con una razonable proporción beneficio/riesgo, y son efectivas para el uso que se les desea dar. El término "sal aceptable para el uso farmacéutico" hace referencia a aquellas sales que, dentro del juicio médico reconocido, son apropiadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores, sin una toxicidad, una irritación o una respuesta inapropiada, y semejantes, y satisfacen una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables para el uso farmacéutico son bien conocidas en la técnica. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o pueden prepararse por separado, haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico apropiado. Las sales de adición ácida representativas incluyen, sin limitaciones, sales de acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. Las sales preferidas de los compuestos de la invención son las sales tartrato y clorhidrato. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición ácida aceptables para el uso farmacéutico incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básica pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, haciendo reaccionar un grupo carboxilo con una base apropiada, tal como el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico, o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales aceptables para el uso farmacéutico incluyen, sin limitaciones, sales basadas en cationes de metales alcalinos o metales alcalinos térreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y semejantes, y también sales no tóxicas de cationes de aminas cuaternarias y amonio, tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina , trietilamina, dietilamina, etilamina, y semejantes. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y semejantes. También pueden cuaternizarse los grupos que contienen nitrógeno con agentes tales como haluros de alquilos inferiores, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruros, bromuros y yoduros de butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros e yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo, como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esa manera se obtienen productos solubles en agua o en aceite o dispersables. El término "éster aceptable para el uso farmacéutico", como se lo usa en la presente, hace referencia a ésteres de los compuestos de la invención que se hidrolizan ¡n vivo, e incluye aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original, o una sal de éste. Los ejemplos de ésteres de la invención no tóxicos y aceptables para el uso farmacéutico incluyen los ésteres de Ci a C6 alquilo y los ésteres de C5 a C7 cicloalquilo , aunque se prefieren los ésteres de C a C4 alquilo. Los ésteres de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Por ejemplo, dichos ésteres se pueden unir sobre grupos hidroxi por reacción del compuesto que contiene el grupo hidroxi con ácido y un ácido alquilcarboxilico tal como ácido acético, o con ácido y un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico. En el caso de los compuestos que contienen grupos de ácidos carboxílicos, los ésteres aceptables para el uso farmacéutico se preparan a partir de compuestos que contienen grupos de ácidos carboxílicos, por medio de la reacción del compuesto con una base, tal como trietilamina, y un haluro de alquilo o un triflato de alquilo, por ejemplo, con yoduro de metilo, yoduro de bencilo o yoduro de ciclopentilo. Los mismos también se pueden preparar por reacción del compuesto que contiene el grupo ácido carboxilico con un ácido tal como ácido clorhídrico y un alcohol tal como metanol o etanol. El término "amida aceptable para el uso farmacéutico", como lo se emplea en la presente, hace referencia a amidas no tóxicas de la invención derivadas de amoníaco, aminas primarias de d a C6 alquilo y aminas secundarias de C a C6 dialquilo. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede tomar la forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoníaco, las amidas primarias de Ci a C3 alquilo y las amidas secundarias de Ci a C2 dialquilo. Las amidas de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Las amidas aceptables para el uso farmacéutico se preparan a partir de compuestos que contienen grupos amina primarios o secundarios, por medio de la reacción del compuesto que contiene el grupo amino con un anhídrido de alquilo, un anhídrido de arilo, un haluro de acilo o un haluro de aroilo. En el caso de los compuestos que contienen grupos de ácidos carboxílícos, Los ésteres aceptables para el uso farmacéutico se preparan a partir de compuestos que contienen grupos de ácidos carboxílícos, por medio de la reacción del compuesto con una base, tal como trietilamina, un agente de deshidratación, tal como diciclohexil carbodiimida o carbonil diimidazol, y una alquil amina o una dialquilamina, por ejemplo, con metilamina, dietilamina, piperidina. También pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto con un ácido, tal como ácido sulfúrico, y un ácido alquilcarboxílico, tal como ácido acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico, bajo condiciones de deshidratación, tal como con la adición de tamices moleculares. La composición puede contener un compuesto de la invención en forma de un profármaco aceptable para el uso farmacéutico. El término "profármaco aceptable para el uso farmacéutico" o "profármaco", como se lo usa en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la invención que, dentro del juicio médico reconocido, son apropiadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores, sin una toxicidad, una irritación o una respuesta inapropiada, y semejantes, satisfacen una relación beneficio/riesgo razonable, y son efectivas para el uso que pretende dársele. Los profármacos de la invención pueden transformarse rápidamente in vivo en un compuesto de fórmula (I) original, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión exhaustiva en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 de la Serie de Simposios de la A.C.S., y en Edward B. Roche, editor, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987), incorporadas a la presente a modo de referencia. En la invención se contemplan compuestos con actividad farmacéutica que se sintetizan por medios químicos, o compuestos que se transforman in vivo en los compuestos de fórmula (I).
Métodos de la invención Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para tratar y prevenir ciertas enfermedades y trastornos en humanos y animales. Como una consecuencia importante de la capacidad de los compuestos de la invención de modular los efectos de los receptores de histamina-3 en las células, los compuestos en la invención descritos pueden afectar procesos fisiológicos en humanos y animales. De esta manera, los compuestos y composiciones descritos en la invención son útiles para tratar y prevenir enfermedades y trastornos modulados por los receptores de histamina-3. Típicamente, el tratamiento o prevención de dichas enfermedades y trastornos se pueden llevar a cabo modulando de manera selectiva los receptores de histamina-3 en un mamífero, por administración de un compuesto o composición de la invención, ya sea solo o en combinación con otro agente activo como parte de un régimen terapéutico. Los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, a aquellos que se especifican en los ejemplos, poseen afinidad por los receptores de histamina-3 y por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades o condiciones tales como el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), déficit de atención, demencia, y enfermedades con déficit de memoria, aprendizaje, esquizofrenia, déficit cognitivos en la esquizofrenia, déficit cognitivos y disfunciones en trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, discapacidad cognitiva leve, epilepsia, apoplejías, rinitis alérgica, y asma, cinetosis, mareos, enfermedad de Meniére, trastornos vestibulares, vértigo, obesidad, diabetes, diabetes de tipo II, Síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dolor, que incluye dolor neuropático, neuropatía, trastornos del sueño, narcolepsia, somnolencia patológica, jet lag, abuso de drogas, alteraciones del estado de ánimo, trastorno bipolar, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, y carcinoma medular de tiroides, melanoma, y síndrome de ovario poliquístico. La capacidad de los moduladores del receptor de histamina-3, y en consecuencia de los compuestos de la invención, de prevenir o tratar dichos trastornos está demostrada por los ejemplos que se pueden ver en las siguientes referencias. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), y déficit en atención, pudieron ser demostrados por Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; "Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup". Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131 (1,2), 151 -161; Yates, et al. JPET (1999) 289, 1151-1159 "Identification and Pharmacological Characterization of a Series of new 1 ?-4-Substituted-lmidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands"; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinión Therapeutic Patents (2000) 10, 1045; M. T. Halpern, "GT-2331" Current Opinión in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1, 524-527; Shaywitz et al., Psychofarmacology , 82:73-77 (1984); Dumery y Blozovski, Exp. Brain Res., 67:61-69 (1987); Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275:598-604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996); y Fox, et al., Behav. Brain Res., 131:151-161 (2002); Glasé, S. A., et al. "Attention déficit hyperactivity disorder: pathophysiology and design of new treatments". Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweitzer, J. B., y Holcomb, H. H. "Drugs under investigation for attention-def icit hy eractivity disorder" Current Opinión in Investigative Drugs (2002) 3, 1207. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar demencia, y enfermedades con déficit de memoria y aprendizaje, pudieron ser demostrados por "Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: ln vivo behavioral and neurophysiological characterization". Fox, G. B., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; "Identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist with cognition enhancing properties in rats". Fox, G. B.; Inflammation Research (2003), 52(Suppl. 1), S31-S32; Bernaerts, P., et al. "Histamine H3 antagonist thioperamide dose-dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in a one-trial inhibitory avoidance task in mice" Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera, et al. Nauyn-Schmiedebergs' Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast, et al. Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen, et al. Brain Research (1999) 839, 186-189 "Effects of histamine on MK-801-induced memory déficits in radial maze performance in rats"; Passani, et al. "Central histaminergic system and cognition" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar esquizofrenia, déficit cognitivos de esquizofrenia, y déficit cognitivos, pudieron ser demostrados por Fox, G. B., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 y por "Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists thioperamide and ciproxifan". Browman, Kaitlin E., et al. Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; " H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitizaron"; Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlín, Alemania) (2003), 167(4), 363-372; AA Rodrigues, FP Jansen, R Leurs, H Timmerman and GD Prell "Interaction of clozapine with the histamine H3 receptor in rat brain" British Journal of Pharmacology (1995), 114(8), pp. 1523-1524; Passani, et al. "Central histaminergic system and cognition" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113; Morriset, S., et al. "Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in brain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, 590-596. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar una disfunción en trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, y deterioro cognitivo leve pudieron ser demostrados por Meguro, et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior (1995) 50(3), 321-325; Esbenshade, T., et al. "Pharmacological and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist" Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W., et al. "Effect of the histamine H3-antagonist clobenpropit on spatial memory déficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats" Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; P. Panula, et a I . , Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas, et a I . , Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44; De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, 193-198; Kamei et a I . , Psychopharmacology, (1990) 102, 312-318; Kamei y Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57, 437-482; Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397; y Wada, et al., Trends in Neurosci. (1991) 14, p. 415. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar epilepsia, y apoplejías, pudieron ser demostrados por Harada, C, et al. "Inhibitory effect of iodophenpropit, a selective histamine H3 antagonist, on amygdaloid kindled seizures" Brain Research Bulletin (2004) 63 143-146; así como Yokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, p. 129-133; Yokoyama, et al. European Journal of Pharmacology (1994) 260, p. 23; Yokoyama y linuma, CNS Drugs (1996) 5 321; Vohora, Life Sciences (2000) 66. 297-301; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42. 685; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research (1995) 45 170-165; Leurs and Timmerman, Prog.. Drug Res. (1992) 39. 127; H. Yokoyama y K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for t e treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995); y K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma y T. Watanabe, "AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata, et al. "Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice" Molecular Brain Research 132 (2004) 13-17. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar rinitis alérgica, y asma, pudieron ser demostrados por McLeod, R.L., Mingo, G.G., Herczku, C, DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, J.A., "Combined histamine Hi and H3 receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestión" Am. J. Rhinol. (1999a) 13 391- 399; McLeod, Robbie L.; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C; Hey, John A. (Al I erg y , Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, EEUU.), Progress in Respiratory Research (2001 ), 31 (en New Drugs for Asthma, Allergy and COPO): 133-136; A. Delaunois A., et al., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in ¡solated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology (1995) 277: 243-250; Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rata lung and spleen", Clinical Science (1994), 87: 151-163. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, a aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar cinetosis, vértigo, enfermedad de Meniére, trastornos vestibulares, y vértigo, pudieron ser demostrados por Pan, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O'Neill, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21 (4), 285-289; y por R. Leurs, R.C. Vollinga y H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research (1995), 45: 170-165, Lozada, et al. "Plasticity of histamine H3 receptor expression and unión in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat" BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:32. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar obesidad, diabetes, diabetes de tipo II, Síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, y síndrome metabólico, pudieron ser demostrados por Hancock, A. A. "Antiobesity effects of A-331440, a novel non-ímidazole histamine H3 receptor antagonist " European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183- 197; Hancock, A. A., et al. "Histamine H3 antagonists in models of obesity" Inflamm. res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48; así como por E. Itoh, M. Fujimiay, y A. Inui, "Thioperamide, A histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats", Biol. Psych. (1999) 45(4) 475-481; S.l. Yates, et al . , "Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats", Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10:219 (noviembre, 2000); y C. Bjenning, et al., "Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levéis and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat", Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japón, #P39 (noviembre, 2000); Sakata T; et al. "Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats". Brain Research (24 de diciembre, 1990), 537(1-2), 303-6. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar dolor, inclusive dolor neuropático y neuropatía, pudieron ser demostrados por Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111 (4), 1269-1279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. "Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain". Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar trastornos del sueño, incluso en narcolepsia y somnolencia patológica, y desacomodación horaria (jet I a g ) , pudieron ser demostrados por Barbier, A. J., et al. "Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852, a novel, diamine-based H3 antagonist" British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Lin et al., Brain Res. (1990) 523: 325-330; Monti, et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15 31-35; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48: 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki y Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., (1989) 67: 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Wada, et al., Trends in Neuroscience (1991) 14: 415; y Monti, et al., Eur. J. Pharmacol. (1991), 205: 283; Dvorak, C, et al. "4-Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-Imidazole Histamine H3 Antagonists" Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar el abuso de drogas. La anfetamina es un estimulante con el que se producen casos de abuso en humanos. Esta, y otras drogas similares de las que se abusa estimulan la actividad locomotora en animales, y se ha descubierto que el antagonista de H3 tioperamida suprime la estimulación locomotora inducida por anfetamínas; por lo tanto, es probable que los antagonistas de H3 sean útiles para tratar el abuso de drogas según pudo ser demostrado por Clapham J.; Kilpatrick G. J. "Thioperamide, the selective histamine H3 receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse", European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14.
La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar la alteración del estado de ánimo, trastorno bipolar, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, y síndrome de Tourette, pudieron ser demostrados por Lamberti, et al. British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia C, et. al., Psychofarmacology (Berlín) (1999) 142(2): 215-20. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar enfermedad de Parkinson (una enfermedad en la cual los pacientes presentan déficit en la capacidad de iniciar movimientos, y el cerebro de los pacientes tiene bajos niveles de dopamina) pudieron ser demostrados por Sánchez-Lemus, E., et al. "Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine D-¡ receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices" Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. B., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313:176-190, 2005; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580. La capacidad de los compuestos de la invención, que incluyen, pero no limitándose a, aquellos que se especifican en los ejemplos, de tratar carcinoma medular de tiroides, melanoma, síndrome de ovario poliquistico, ha podido ser demostrada en Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4(5) 747; Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monitor (1998) 4(5):747-755; y C.H. Fitzsimons, et al., "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res. (1998) 47 (Suppl 1):S50-S51. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar y prevenir una condición o trastorno que afecta al déficit de atención e hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, o demencia. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar y prevenir una condición o trastorno que afecta a la esquizofrenia o déficit cognitivos de esquizofrenia. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar y prevenir una condición o trastorno que afecta a la narcolepsia, trastornos del sueño, rinitis alérgica, asma, u obesidad. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden variar de tal manera de obtener una cantidad de el(los) compuesto(s) activo(s) que es efectiva para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la gravedad de la condición que se está tratando y la condición e historia clínica anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo, se encuentra dentro de la experiencia del arte el comenzar la dosificación del compuesto a niveles menores que los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado. Cuando se utiliza en el anterior u otros tratamientos, una cantidad efectiva para uso terapéutico de uno de los compuestos de la invención se puede emplear en forma pura o, donde existan dichas formas, en forma de sal, éster, amida o profármaco aceptable para uso farmacéutico. Como alternativa, el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico. La frase "cantidad efectiva para uso terapéutico" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una razonable proporción beneficio/riesgo que se puede aplicar a cualquier tratamiento médico. Se comprenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis efectiva específico para uso terapéutico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico que se está empleando; la composición específica que se está empleando; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente; el momento de la administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico que se está empleando; la duración del tratamiento; los fármacos que se utilizan en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico que se está empleando; y otros factores bien conocidos en la ciencia médica. Por ejemplo, se encuentra bien dentro de la experiencia del arte el comenzar la dosificación del compuesto a niveles menores que los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado. Para el tratamiento o prevención de una enfermedad, la dosis diaria total de los compuestos de la presente invención que se administran a un humano o animal inferior puede variar dentro del rango entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Para los propósitos de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar dentro del rango entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en múltiples dosis para los propósitos de su administración; en consecuencia, las composiciones de dosis únicas pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas hasta totalizar la dosis diaria. Los compuestos y los procesos de la invención podrán comprenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan solamente a modo ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 4'-((1S.2S)-2-a(2S)-2-Met¡lpirrol¡din-1-il1metil)ciclopropin- 1,1'-bifenil-4-carbonitrilo Ejemplo 1A f rans -3 -( 4 -Bro mofen il) prop-2-en-1-ol A una solución de trans-4-bromocinamato de etilo (8 mi, 42,6 mmoles) en diclorometano anhidro (150 mi) bajo N2 se agregó hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (128 mi, 1M, 128 mmoles) a -78°C por goteo. Después de la adición, la mezcla se dejó subir la temperatura de -78°C a -30°C durante dos horas. La mezcla luego se enfrió nuevamente a -78°C y se agregó HCI acuoso 1 N hasta alcanzar acidez (pH = 2). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,44 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,37 (dt, J = 16,5 Hz, J = 6 Hz, 1H), 6,57 (dt, J =15 Hz, J =3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 214 (M + H) + .
Ejemplo 1 B (1S,2S)-r2-(4-Bromofen¡l)cicloprop¡l1metair¡ol El compuesto del título se preparó mediante el método de A.B. Charette y H. Lebel (Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96) utilizando írans-3-(4-bromofenil) prop-2-en-1 -ol (el producto del Ejemplo 1A) en lugar de 3-fenil-prop-2-en-1 -ol. 1H RMN (300. MHz, CDCI3): d 0,92-1,0 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 228 (M + H) + .
Ejem lo 1 C (1S.2S)-2-(4-Bromofenil)ciclopropancarbaldehído Se agregó DMSO (0,8 mi, 3 equivalentes) por goteo a una solución de cloruro de oxalilo (0,48 mi) en diclorometano anhidro (50 mi) bajo N2 a -78 °C. Luego se agregó una solución de ( 1 S, 2S)-[2-(4-bromofenil)ciclopropil]metanol (el producto del Ejemplo 1B, 823 mg) en diclorometano (20 mi) por goteo a -78 °C. Se continuó la agitación a esta temperatura durante 30 minutos, luego se agregó trietilamina (2 mi, 4 equivalentes), y se eliminó el baño de hielo seco. Después de agitar por 1 hora, la mezcla se trató con NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con éter dietílico dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución a través de una almohadilla de gel de sílice con hexano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,48 (m, 1H), 1,65 (dt, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 226 (M + H) + .
Ejemplo 1 D 1-f(1S, 2S)-2-(4-Bromo-fen¡n-ciclopropiimet¡n-2(S)-metil- pirrolidina Una solución de (1 S,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropan-carbaldehído (el producto del Ejemplo 1C, 820 mg, 3,64 mmoles) y sal de ácido tartárico de (S)-2-metilpirrolidina (1,12 g, 4,73 mmoles) en etanol (30 mi) se trató con cianoborohidruro de sodio (345 mg 5,46 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se basificó a pH = 10-12 con NaOH (10%) y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice gel eluyendo con metanol entre 1% y 2% (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 M Hz, CDCI3): d 0,87-0,92(m, 1H), 0,97-1,02 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,39-1,49(m, 1H), 1 ,73-1 ,81 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,36 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 7,00 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + . (S)-2-metilpirrolidina y sus sales se encuentran disponibles en el comercio a partir de un número de fuentes incluyendo; (S)-2- metilpirrolidina (Número de registro de Chemical abstracts 59335-84-1) a partir de Sigma-Aldrich Chemical Company, P. O. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA, y clorhidrato de (S)-2-metilpirrolidina (Número de registro de Chemical abstracts 174500-74-4) a partir de AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol , PA, 19007 USA. Los métodos para obtener (S)-2-metilpirrolidina mediante recristalización enantioselectiva con ácido tartárico se describen por ejemplo en Sakurai, et al. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6(7) páginas 1606-1610. La sal de ácido L-tartárico de (S)-2-metilpirrolidina (313 gramos) se recristalizó a partir de una mezcla de 4,8 litros de etanol y 1,2 litros de metanol calentados a 60 °C y dejados enfriar para depositar sal de ácido L-tartárico de (S)-2-metilpirrolidina.
Ejemplo 1E 4'-((1S.2S)-2-(r(2S)-2-Met¡lpirrol¡d¡n-1-inmetil)cicloprop¡n-1.1'- bifenil-4-carbonitrilo A una solución de 1 -[( 1 S . 2S)-2-(4-bromo-fenil)-ciclopropilmetil]-2(S)-metil-pirrolidina (el producto del Ejemplo 1D, 50 mg, 0,17 mmoles) en alcohol isopropílico (4 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido 4-cianofenilborónico (30 mg, 0,2 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (6 mg, 8,5 µ?t???) y carbonato de potasio (59 mg, 0,43 mmoles). La mezcla se calentó a 90 °C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (25 mi) y H20 (10 mi). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró bajo presión reducida y se cromatografió sobre sílice gel eluyendo con metanol al 3% (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) a 1.01 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,78 (s, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 2 4'-í(1S.2S)-2-(r(2R)-2-Metilpirrolidin-1-inmet¡l)c¡cloprop¡n-1.1'- bifenil-4-carbonitnlo Ejemplo 2Á 1 -r2-(4-Bromo-fenil)-(1 S, 2S)-ciclopropiimet¡n-(2R¾-2-met¡l- pirrolidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1D, utilizando (R)-2-metilpirrolidina en lugar de (S)-2-metilpirrolidina. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 0,92(m, 1H), 0,99 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,43(m, 1H), 1,77(m, 3H), 1,98 (m, 2.H), 2,13 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,30 (q, J = 9 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + .
(R)-2-metilpirrol¡d¡na y sus sales se encuentran disponibles en el comercio a partir de un número de fuentes, incluyendo; (R)-2-metilpirrolidina (Número de registro de Chemical abstracts 41720-98-3) a partir de Sigma-Aldrich Chemical Company, P. O. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA, y clorhidrato de (R)-2-metilpirrolidina (Número de registro de Chemical abstracts 135324-85-5) a partir de AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA. Los métodos para obtener (R)-2-metilpirrolidina mediante recristalización enantioselectiva con ácido tartárico se describen por ejemplo en Sakurai, et al. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6(7) páginas 1606-1610 y en Pu, et al. Organic Process Research & Development 2005, 9, 45-50.
Ejemplo 2B 4 ' - ( ( 1 S , 2 S ) - 2 - ( G ( 2 R ) - 2 - fVi e t i i p i r r o I i d i n - 1 - ? I m e í ] I > c i c I o p r o p i ¦ ) - i , 1 ' - bifenil-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando 1 -[2-(4-bromo-fenil)-(1 S, 2S)-ciclopropilmetil]-(2R)-2-metil-pirrolidina (el producto del Ejemplo 2A) en lugar de 1 -[( 1 S , 2S)-2-(4-bromo-fenil)-ciclopropilmetil]-2(S)-metil-pirrolidina (el producto de 1D). H RMN (300 MHz, CD3OD): d 0,92(m, 1H), 0,99 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,43(m, 1H), 1,77(m, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,13 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,30 (q, J = 9 Hz, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + .
Ejemplo 3 4'-(M R.2R)-2-(rf2R)-2-Metilpirrolidin-1-inmetil ciclopropin-1.1'- bifenil-4-carboniírilo Ejemplo 3A (1R. 2R)-r2-(4-Bromofenil)ciclopropinmetanol El compuesto del título se preparó mediante el método de A.B. Charette y H. Lebel (Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96) utilizando frans-3-(4-Bromofen i I) prop-2-en- 1 -ol (el producto de Ejemplo 1A) en lugar de 3-fenil-prop-2-en-1 -ol. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,92-1,0 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 228 ( + H) + .
Ejemplo 3B (1 R, 2R)-2-(4-Bromofenil)ciclopropancarbaidehído Se agregó DMSO (0,8 mi, 3 equivalentes) por goteo a una solución de cloruro de oxalilo (0,48 mi) en diclorometano anhidro (50 mi) bajo N2 a -78 °C. Luego se agregó una solución de (1R, 2R)-[2-(4-bromofenil)ciclopropil]metanol (el producto del Ejemplo 3A, 823 mg) en diclorometano (20 mi) por goteo a -78 °C. Se continuó agitando a esta temperatura durante 30 minutos, luego se agregó trietilamina (2 mi, 4 equivalentes) y se eliminó el baño de hielo seco.
Después de agitar por 1 hora, la mezcla se trató con NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por elución a través de una almohadilla de gel de sílice con hexano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,48 (m, 1H), 1,65 (dt, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 226 (M + H) + .
Ejemplo 3C 1 - r2-(4-Bromo-fenil)-(1 R. 2R)-ciclopropilmetin-(2R)-2-met¡l- pirrolidina Una solución de (1R, 2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropan-carbaldehído (el producto del Ejemplo 3B, 600 mg, 2,67 mmoles) y sal de ácido tartárico de (R)-2-metilpirrolidina (0,82 g, 3,47 mmoles) en etanol (30 mi) se trató con cianoborohidruro de sodio (252 mg 4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se detuvo con HCI (1N) y luego se basificó a pH = 10-12 con NaOH (10%) y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice gel con metanol entre 1% y 2% (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 0,89 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,19 (m, 1H),1,43 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,30 (q, J = 9 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + .
Ejemplo 3D 4'-(i1R.2R)-2-(r(2R)-2-iyietilpirrolidin-1-inmetil>ciclopropil)-1.1'- bifenil-4-carbonitnlo A una solución de 1-[2-(4-bromo-fenil)-(1 R, 2R)-ciclopropilmetil]-(2R)-2-metil-pirrolidina (producto del Ejemplo 3C,50 mg, 0,17 mmoles) en alcohol isopropilico (4 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido 4-cianofenilborónico (30 mg, 0,2 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (6 mg, 8,5 pmol) y carbonato de potasio (59 mg, 0,43 mmoles). La mezcla se calentó a 90 °C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (25 mi) y H20 (10 mi). La extracción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró bajo presión reducida y se cromatograf ¡ó sobre sílice gel eluyendo con metanol (con NH4OH concentrado al 10%) en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 1,08 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,78 (s, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 4 4'-((1 R,2R)-2-{ r(2S)-2-Metllpirrolldln-1-iMmet¡l)ciclopropil)-1.1'- bifenil-4-carboinitn!o Ejemplo 4A 1-r2-(4-Bromo-fen¡n-(1R. 2R)-ciclopropilmetil1-(2S -2-metii- pirrolidina El compuesto del titulo se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 3C utilizando sal de ácido tartárico de (S)-2-metilpirrolidina en lugar de sal de ácido tartárico de (R)-2-metilpirrolidina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): $ 0,93 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1 ,76 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,32 (q, J = 9 Hz, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + .
Ejemplo 4B 4'-((1 R,2R)-2-(r(2S)-2-Metil irrolidin-1-inmetil ciclopropin-1.1'- bi enil-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 3D utilizando 1 -[2-(4-bromo-fenil)-( 1 R, 2R)-ciclopropilmetil]-(2S)-2-metil-pirrolidina (el producto de Ejemplo 4A) en lugar de 1-[2-(4-bromo-fenil)-(1R, 2R)-ciclopropilmetil]-(2R)-2-metil-pirrolidina (el producto de Ejemplo 3C). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,22 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 2,31 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,78 (s, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 5 4'-((1S.2S)-2-r(2-Metilpirrolidln-1-inmetinciclopropil>-1.1'-blfenil- 4-carbonitnlo Ejemplo 5A 1 - f2-(4-Bromo-fenil)-(1 S. 2S)-ciclopropilmetin-2-metil-pirrolidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1D utilizando 2-metilpirrolidina racémica en lugar de (S)-2-met¡lpirrolid¡na. 1H RMN (300 M Hz, CDCI3): $ 0,87-0,92(m, 1H), 0,97-1,02 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,39-1,49(m, 1H), 1 ,73-1, 81(m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,36 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 7,00 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + .
Ejemplo 5B 4'-((1S.2S¾-2-r(2-Metilpirrolid¡n-1-iHmet¡ncicloprop¡l>-1.1'-bifenM- 4-carbonitr¡lo El compuesto del titulo se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando 1 -[2-(4-bromo-fenil)-(1 S, 2S)-cicloprop¡lmetil]-2-metil-pirrolidina (el producto de Ejemplo 5A) en lugar de 1 -[( 1 S , 2S)-2-(4-bromo-fenil)-ciclopropilmetil]-2(S)-met¡l-pirrolidina (el producto de Ejemplo 1D). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) § 0,98 (m, 1H), 1,1 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,34 (m, 1H), 1,49(m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 0,5H), 3,22 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 0,5H), 3,34 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (s, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 6 5-r4-((1S.2S)-2-(r(2S)-2-Metil irrolidin-1-inmetil)cicloprop¡n- fenillpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando ácido 5-pirimidinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,96 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,76(m, 2H), 1,86(m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (s, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 7 2- etox¡-5-r4-((1S.2S)-2-(r(2S)-2-metílpirrolidin-1-inmetil>- ciclopropinfeniMpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando ácido 2-metoxi-5-pirímid¡nborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 0,94 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,77(m, 3H), 1,94(m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 4,04 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,78 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 324 (M + H) + .
Ejemplo 8 2,6-Dimetil-3-r4-((1 S,2Sl-2-f f(2R)-2-metil ¡rrolidin-1 -i lime til) - ciclopropiDfeninpiridina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 2B utilizando 2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 67:7541-7543(2002)) en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,95 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,33 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,80(m, 3H), 2,00(m, 1H), 2,20 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,37(m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,0 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7,19 (m, 5H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 321 (M + H) + .
Ejemplo 9 2- etoxi-5-r4-((1 S,2S)-2-q(2R)-2-metilpirrolidin-1 -illmetil)- ciclopropiUfenillpindina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 2B utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,21 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,00(m, 3H), 2,34(m, 1H), 3,14 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,27(m, 1H), 3,44 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,73(m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI- NH3) m/z 323 (M + H) + .
Ejemplo 10 5-r4-((1S,2S)-2-U(2R¾-2-IVIetilpirrolidin-1-¡nmetil>ciclopropin- fenillpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 2B utilizando ácido 5-pirimidinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,26 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,09(m, 3H), 2,35 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,04 (s, 2H), 9,12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 11 5-G4-(? R.2R)-2-(r(2S)-2-Metilpirrolidin-1-inmeti!)ciclopropil)- fenillpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 4B utilizando ácido 5-pirimidinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,09 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,45 (m, 1H), 1 ,61 (m, 1H), 1,95(m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,79 (q, J= 9 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,03 (s, 2H), 9,10 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 12 5-G4-((1 R,2R)-2-(f(2R)-2-Metilpirrolid»n-1-cnmet»l ciclopropil - fenillpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 3D utilizando ácido 5-pirimidinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,00 (m, 1H), 1,11 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,34 (m, 1H), 1 ,51 (m, 1H), 1,82(m, 2H), 1,90(m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,18(m, 1H), 2,53 (q, J= 9 Hz, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,34 (m, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,03 (s, 2H), 9,10 (s, 1H).
MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 13 2,4-Dimetoxi-5-r4-(M R.2R)-2-f ff 2S)-2-metilp¡rrolid¡n-1 -illmetill- ciclopropinfenillpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 4B utilizando ácido 2,6-dimetoxi-5-pirimidinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,03 (m, 1H), 1,11 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,93(m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,73 (q, J= 9 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,03 (s, 6H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 354 (M + H) + .
Ejemplo 1 2.4-Dimetoxi-5-f4-((1 R,2R)-2-(r(2R)-2-metil irrolidin-1-inmetil - ciclopropiDfeninpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 3D utilizando ácido 2,6-dimetoxi-5-pirimidinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,04 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,97(m, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,87 (q, J= 9 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,03 (s, 6H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 354 (M + H) + .
Ejemplo 15 2.4-D¡metoxi-5-r4-(MS.2S)-2-(r(2R)-2-metilpirrolidin-1 -illmetil)- ciclopropiDfenillpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 2B utilizando ácido 2,6-dimetoxi-5- pirimidinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,04 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,94(m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,78 (q, J= 9 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,03 (s, 6H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 354 (M + H) + .
Ejemplo 16 2.4-Dimetoxi-5-r4-((1S.2S)-2-fr(2S)-2-met¡lp¡rrolidin-1-¡nmetil - ciclopropil)fenillpirimidina El compuesto del titulo se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando ácido 2,6-dimetox¡-5-pirimidinborónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,04 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,94(m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,78 (q, J= 9 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 12 Hz, J = 6"Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,03 (s, 6H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 354 (M + H) + .
Ejemplo 17 2-G4-(( 1 R.2R)-2-{f(2S)-2-Met¡lpirrolidin°1 -¡Mmetillciclopropin- fen¡npiridazin-3(2H)-ona Una solución del producto de Ejemplo 4A (47 mg, 0,16 mmoles; 1 - [2-(4-bromo-fenil)-(1 R, 2R)-ciclopropilmetil]-(2S)-2-metil-pirrolidina), 3(2H)-piridazinona (CAS # 504-30-3, 20 mg, 0,2 mmoles), yoduro de cobre (1,5 mg, 0,008 mmoles), ?,?'-trans-dimetil-c¡clohexano-1 ,2-diamina (2,3 mg, 0,016 mmoles) y fosfato de potasio (75 mg, 0,35 mmoles) en una mezcla de tolueno y isopropanol (4 mi, 1:1) se calentó a 110 °C en un vial con tapa a rosca por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con H20 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. Después de la filtración, la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó sobre gel de sílice con metanol entre 1% y 3% (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,07 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,90(m, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,70 (q, J = 9 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (m, 1H), 8,03 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 310 (M + H) + .
Ejemplo 18 2-r4-((1S,2S)-2-(r(2S)-2-Met¡lp¡rrolidin-1-¡nmet¡l>ciclopropil)- fenil1p¡ridazin-3(2W)-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 17 utilizando el producto de Ejemplo 1D 1-[(1S, 2S)-2-(4-bromo-fenil)-ciclopropilmetil]-2(S)-metil-pirrolidina como material de partida en lugar de la 1 -[2-(4-Bromo-fenil)-(1 R, 2R)-ciclopropilmetil]-(2S)-2-metil-pirrolidina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,97 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,34 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,85(m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,68 (q, J = 9 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (m, 1H), 8,03 (m, 1H). MS (DCI-NHg) m/z 310 (M + H) + .
Ejemplo 19 N-r4-((1S.2S)-2-(r(2S)-2-metilp¡rrolidin-1-¡nmetil ciclopropill- fenil1-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34G utilizando 1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida en lugar de piridazin-3(2H)-ona. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,11-1,18 (m, 1H), 1,22-1,28 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,47-1,53 (m, 1H), 1,67 -1,74 (m, 1H), 2,01-2,15 (m, 3H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,05 (s, 1H). MS (DCI- NH3) m/z 326 (M + H) + .
Ejemplo 20 2-Metil-5-r4-((1S.2S)-2-U(2S)-2-metilpirrolidin-1-inmetil)- ciclopropil)fenii1-1,3-benzotiazol Ejemplo 20A 2-Metil-S-(4.4.5.5-tetrametil-f1.3.2Tdioxaboiroian-2-in-benzotiazoi Una solución de 5-bromo-2-metil-benzotiazol (2 g, 8,8 mmoles), 4,4,4'l4',5,5,5\5'-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (2,7 g, 10,6 mmoles; CAS 73183-34-3), acetato de potasio (3,1 g, 31,7 mmoles) y complejo Pd(dppf)2CI2 diclorometano (1:1) (360 mg, 0,51 mmoles) en tetrahidrof urano anhidro (70 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de tierra diatomea y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 10% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3CI3) d 1,37 (s, 12 H), 2,84 (s, 3 H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H); (DCI/NH3) m/z 276 ( + H) + .
Ejemplo 20B 2-Metil-S-r4-f(1S.2S)-2-(r(2S)-2-metilplrroiidin-1-inmet¡l)- cic!opropil)feniH-1.3-benzotiazol El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando el producto de Ejemplo 20A en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,01 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,91(m, 3H), 2,12(m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 362 (M + H) + .
Ejemplo 21 1.3.5-Trlmetll-4-r4-((1S.2S)-2-(r(2S¾-2-metilpirrolidin-1- inmetil>cicloprop¡nfen¡l1-1H- irazol El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando 1 ,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (CAS # 844891-04-9) en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,99 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,29 (m, 1H), 1 ,51 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 7,14 (s, 4H).
MS (DCI-NH3) m/z 324 (M + H) + .
Ejemplo 22 2,6-Dimetil-3-r4-((1S,2S)-2-(r(2S)-2-metilpirrol¡din-1-inmetil>- ciciopropiDfenillpii-idina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando ácido 2,6-dimetilpíridin-3-borónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,97(m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 7,19 (m, 5H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 321 (M + H) + .
Ejemplo 23 5-G4-?1 S.2S)-2-(r(2S)-2-iVÍetilpirroiidin-1 - i ? m e t i U c i c I o p r o p i ? - fenillpirimidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1E utilizando ácido pirimidin-3-borónico en lugar de ácido 4-cianofenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,96(m, 1H), 1,1 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,03 (s, 2H), 9,09 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + .
Ejemplo 24 N-lsobutil-N-r4-(í1S.2S)-2-(r(2S)-2-me¾ilpirrolidin-1-illmetil>- cicloprop¡l)fen¡nam¡na Ejemplo 24A 4-(2-r(2S)-2-Metil-pirrolidin-1-ilmetin-(1 S. 2S)-cicQopropil>- fenilamina Una solución del producto de Ejemplo 1D (640 mg, 2,18 mmoles, 1 -[( 1 S , 2S)-2-(4-bromo-fenil)-ciclopropilmetil]-2(S)-met¡l-pirrolidina), bis(trimetilsilil)amida de litio (560 mg), Pd2(dba)3 (100 mg) y P(t-Bu)3 (10% en hexano, 530 mg) en tolueno (3 mi) se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 40 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano y H20 y se dividió. La capa acuosa se extrajo con DCM y La capa orgánica se combinó, se secó y se concentró para dar un residuo parduzco que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 3% metanol (con NH OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,73(m, 1H), 0,85 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 231 (M + H) + .
Ejemplo 24B N-lsobutil-N-r4-((1S,2S)-2-(r(2S)-2-meti!pin-olidin-1 -inmetii)- ciclopropil)fen¡llam¡na Una solución del producto de Ejemplo 24A (35 mg, 0,15 mmoles, 4-{2-[(2S)-2-metil-pirrolidin-1-ilmetil]-(1S, 2S)-ciclopropíl}-fenilamina) y 2-metil-propionaldehido (20 mi, 0,23 mmoles) en etanol (8 mi) se trató con borano-piridina (30 mi) a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3% (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,82 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 0,95 (d, J= 9 Hz, 6H), 1,17 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,84 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 6,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 287 (M + H) + .
Ejemplo 25 N-r4-((1S.2S)-2-(r(2S)-2-Metilplrrolidin-1 -III metí l)c ¡el opro pinte nillpirimidin-5-amina Una solución del producto de Ejemplo 24A (300 mg, 1,3 mmoles, 4-{2-[(2S)-2-metil-pirrolidin-1 -ilmetil]-( 1 S, 2 S )-c i el op ro p i I}-fenilamina), 5-bromopirim ¡dina (311 mg, 1,95 mmoles), tr¡s(dibencil¡dineacetona)dipaladio(0)«cloroformo (40 mg), Cs2C03 (1 g), y 1 , 1 '-b¡s(difenilfosfino)ferroceno (65 mg) en dioxano anhidro (8 mi) se calentó a 110°C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con .agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró bajo presión reducida, y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 3% metanol (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,84 (m, 1H), 0,96 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,20 (m, 1H), 1 ,43 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 7,08 (s, 4H), 8,44(s, 2H), 8,51 (s, 1H).
MS (DCI-NH3) m/z 309 (M + H) + .
Ejemplo 26 4'-((1R,2S)-2-(2-r(2R)-2-IVletilpirrolidin-1-¡l1etil>ciclopropin-1,1'- bifenil-4-carbonitnlo Ejemplo 26A 3-(4-Bromofen¡l)prop-2-en-1-ol A una solución de trans-4-bromocinamato de etilo [CAS 24393- 53-1] (8 mi, 42,6 mmoles) en diclorometano anhidro (150 mi) bajo N2 se agregó por goteo hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (128 mi, 1M, 128 mmoles) a -78°C. Luego de la adición, la mezcla se dejó subir la temperatura de-78°C a -30°C durante dos horas. La mezcla luego se enfrió nuevamente a -78 °C y se agregó HCI acuoso 1 N. La capa orgánica se separó, se secó con MgS04, se filtró y se -1 concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,44 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,37 (dt, J = 16,5 Hz, J = 6 Hz, 1H), 6,57 (dt, J =15 Hz, J =3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 214 (M + H) + .
Ejemplo 26B bis-dimetilamida de ácido 2-butil-M ,3,21dioxaborolan-(S,S)-4,5- dicarboxílico 2-(But-1-il)-tetrahidro-4H-1 ,3,6,2-dioxazaborocina [CAS 92527-13-4] se preparó a partir de ácido n-butilborónico y 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol [CAS 111-42-2] como se indica en Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96. Esta dioxazaborocina (3 g, 17,5 mmoles) y (2S,3S)-2,3-dihidroxi-N,N,N',N'-tetrametil-butandiamida [CAS 63126-52-3] (4,65 g) se disolvieron en diclorometano anhidro (95 mi) bajo N2. Se agregó salmuera (30 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,82-0,9 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 4H), 2,98 (s, 6H), 3,2 (s, 6H), 5,52 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 271 (M + H) + .
Ejemplo 26C MR.2RM2-(4-Bromofenil¾ciclopropinmetanol A una solución a -10°C de dimetoxietano (1,2 mi, 2 equivalentes) en diclorometano anhidro (30 mi) bajo N2 se agregó por goteo, dietilzinc (12 mi, 1 M en diclorometano) seguido por la adición por goteo de diyodometano (1,8 mi) durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. La mezcla se agitó por otros 10 minutos a -10 °C después de la adición, luego se agregó una solución del dioxaborolano del Ejemplo 26B (1,8 g en 5 mi diclorometano) durante 6 minutos a -5 °C. Luego se agregó una solución del alqueno del Ejemplo 26A (1 g en 5 mi diclorometano) por goteo. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se detuvo con la adición de NH4CI acuoso saturado, y HCI acuoso al 10%. Esta mezcla se extrajo con éter dos veces. Los extractos orgánicos combinados se trataron con NaOH acuoso 2N (40 mi) y H202 acuoso al 30% (5 mi) y luego se agitaron por 5 minutos. La capa orgánica separada luego se lavó en forma secuencial con HCI acuoso al 10%, Na2S203 acuoso, NaHC03 acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,92-1,0 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 228 (M + H) + .
Ejemplo 26D (1R,2R)-2-(4-Bromofenil)ciclopropancarbaldehído Se agregó DMSO (0,8 mi, 3 equivalentes) por goteo a una solución de cloruro de oxalilo (0,48 mi) en diclorometano anhidro (50 mi) bajo N2 a -78 °C. Luego se agregó una solución del alcohol del Ejemplo 26C (823 mg) en diclorometano (20 mi) por goteo a -78 °C. Se continuó agitando a esta temperatura durante 30 minutos, luego se agregó trietilamina (2 mi, 4 equivalentes), y se eliminó el baño de hielo seco. Después de agitar por 1 hora, la mezcla se trató con NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante elución a través de una almohadilla de gel de sílice con hexano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,48 (m, 1H), 1,65 (dt, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 226 (M + H) + .
Ejemplo 26E 1-Bromo-4-f(1R,2S)-2-vinilciclopropinbenceno Una solución del aldehido del Ejemplo 26D (500 mg, 2,22 mmoles) y yoduro de metilf rifenilfosfonio [CAS 2065-66-9] (1,17 g) en diclorometano anhidro (50 mi) se agitó a 0 °C bajo N2. Se agregó t-butóxido de potasio (340 mg) a esta mezcla fría. El baño de hielo se eliminó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se detuvo con NH CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice con hexanos para dar el compuesto del título. ?? RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,1-1,2 (m, 2H), 1,6 -1,7 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 1H), 5,05 (ddd, J = 34 Hz, J = 9 Hz, J = 1 Hz, 1H), 5,52 (ddd, J = 18 Hz, J = 10 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 224 (M + H) + .
Ejemplo 26F 2-G? S,2R)-2-(4-Bromofenil)ciclo rop-1 -¡Metano! A una solución del alqueno del Ejemplo 26E (2,25 g, 10 mmoles) en THF anhidro (50 mi) bajo N2 se agregó borano-THF (13 mi, 1M) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas luego se enfrió a 0°C. Se agregó solución acuosa de peróxido de hidrógeno (35%, 3,5 mi), el baño de hielo se eliminó la mezcla se dejó subir la temperatura a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 10 minutos. La mezcla se detuvo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,8-0,92 (m, 2H), 1,02-1,1 (m, 1H), 1,46 (s, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 3,75 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 241 ( + H) + .
Ejemplo 26G 4'-r(1R.2S)-2-(2-H¡droxietincicloprop-1-¡nbi enil-4-carbonitrilo Una solución del Ejemplo 26F (1,2 g, 5 mmoles), ácido 4-cianofenilborónico [CAS 126747-14-6] (1,46 g, 2 equivalentes), Pd(PPh3)2CI2 (350 mg), y Cs2C03 (6,5 g) en isopropanol (80 mi) bajo N2 se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y luego con salmuera. La capa orgánica luego se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,85 -1,03 (m, 2H), 1,12-1,2 (m, 1H), 1,65-1,7 (m, 3H), 3,78 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (q, J = 9 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 264 (M + H) + .
Ejemplo 26H éster 2-r(1S,2R)-2-(4'-ciano-bifen¡l-4-¡l)-cicloprop¡l1-e¾ílico de ácido metansulfónico A una solución del Ejemplo 26G (560 mg, 2,13 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0,22 mi, 1,2 equivalentes) en diclorometano (10 mi) bajo N2 se agregó trietilamina (0,42 mi, 1,4 equivalentes) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se trató con H20, y la capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,9 -1,08 (m, 2H), 1,18-2,02 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (q, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 342 (M + H) + .
Ejemplo 261 4'-(M R.2S)-2-{2-r(2R)-2- etilp¡rrol¡d¡n-1-¡net¡l>c¡clopropil)-1.1'- bifenil-4-carbonitnlo A una solución del mesilato del Ejemplo 26H (500 mg, 1,47 mmoles) y carbonato de potasio (0,446 g, 3,24 mmoles) en DMF (10 mi) se agregó bromhidrato de (R)-2-metilpirrolidina [CAS 117607-13-3] (300 mg, 1,81 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 7,5/20/70 MeOH/EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3, base libre): d 0,85 -0,9 (m, 1H), 1,03-1,0 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,4-2,4 (m, 11H), 2,9 (m, 1H), 3,15-3,23 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (q, J = 9 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 331,2 (M + H) + . Analítico calculado para C23H26N2 C4H606 1,25 H20 (Sal de ácido L-tartárico) : C, 64,46; H, 6,91; N , 5,57. Encontrado: C, 64,46; H, 6,91; N, 5,57.
Ejemplo 27 (2R)-1-(2-r(1S,2R)-2-(4-Bromofenincicioprop¡netin-2- metilpirroiidina Ejemplo 27A Ester 2-f2-(4-bromo-fenil)-ciclopropin-etílico de ácido (1S.2R)- metansulfónico El alcohol del Ejemplo 26F, 2-[(1 S,2R)-2-(4-bromofenil)-cicloprop-1 -iljetanol, se convirtió en éster 2-[2-(4-bromo-fenil)-ciclopropil]-etílico de ácido (1 S,2R)-metansulfónico de acuerdo con los métodos mostrados en Ejemplo 26H.
Ejemplo 27B (2R)-1 -f 2-G(1 S,2R)-2-(4-Bromofeninc¡cSopropiB1etil>-2- metilpirrolidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los métodos mostrados en Ejemplo 261 utilizando el producto de Ejemplo 27A, éster 2-[2-(4-bromo-fenil)-ciclopropil]-etílico del ácido (1R.2R)-metansulfónico , en lugar del producto de Ejemplo 26H. 1 H RMN (300 Hz, CDCI3, free base): d 0,75-0,9 (m, 2H), 0,97-1,04 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,5-1,65 (m, 8H), 1,85-2,35 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 6,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 310 (M + H) + .
Ejemplo 28 4'-((1S,2R)-2-(2-r(2R)-2-Metilpirrolldin-1 - M1etil)clcloprop-1-in- 1,1'-b¡ fértil - -carbonitrílo Ejemplo 28A Bis-dimetilamida del ácido 2-butil-M ,3,21dioxaborolan-(R,R)-4,5- dicarboxílico Se disolvió 2-(But-1-il)-tetrahidro-4H-1 ,3,6,2-dioxazaborocina [CAS 92527-13-4] (3 g, 17,5 mmoles), que se preparó a partir de ácido n-butilborónico y 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol [CAS 111-42-2] como se indica en Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96, y (2R,3R)-2,3-dihidroxi-N,N,N',N'-tetrametil-butandiamida [CAS 26549-65-5] (9,85 g) en diclorometano anhidro (160 mi) bajo N2. Se agregó salmuera (25 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi salmuera, se secaron sobre MgSO,, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite.
Ejemplo 28B ( 1 S12S)-f2-(4-Bromofenil)ciclopropül1imetanol A una solución a -10°C de dimetoxietano (5,2 mi) en diclorometano anhidro (200 mi) bajo N2 se agregó por goteo, dietilzinc (62,6 mi, 1M en diclorometano) seguido por la adición por goteo de diyodometano (10,1 mi), manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. La mezcla se agitó otros 10 minutos a -10°C después de la adición, luego se agregó una solución del dioxaborolano (bis-dimetilamida del ácido 2-butil-[1 ,3,2]dioxaborolan-(R,R)-4,5-dicarboxílíco) (8,8 g en 40 mi diclorometano) a -5°C. Luego se agregó una solución del alqueno del Ejemplo 26A (3-(4-bromofenil)prop-2-1 -o 1 , 5,3 g en 50 mi diclorometano) por goteo. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se detuvo con la adición de NH CI acuoso saturado, y HCI acuoso al 10%. Esta mezcla se extrajo con éter dos veces. Los extractos orgánicos combinados se trataron con NaOH acuoso 2N (250 mi) y H202 acuoso al 30% (35 mi) y luego se agitaron por 5 minutos. La capa orgánica luego se lavó en forma secuencial con HCI acuoso al 10%, Na2S203 acuoso, NaHC03 acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 28C (1S,2S)-2-(4-BromofeniQciclopropancarbaldehído Se agregó DMSO (3 equivalentes) por goteo a una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano anhidro bajo N2 a -78°C. Luego se agregó una solución del alcohol del Ejemplo 28B (( 1 S, 2S)-[2-(4-bromofenil)ciclopropil]metanol) en diclorometano por goteo a -78°C. Se continuó agitando a esta temperatura durante 30 minutos, luego se agregó trietilamina (4 equivalentes) y se eliminó el baño de hielo seco. Después de agitar por 1 hora, la mezcla se trató con NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por eluyendo a través de una almohadilla de gel de sílice con hexano para dar el compuesto del título.
Ejemplo 28D 1-Bromo-4-r(1S,2R)-2-vinilciclopropil1benceno Una solución del aldehido del Ejemplo 28C [( 1 S ,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropancarbaldehído] y yoduro de metilfrifenilfosfonio [CAS 2065-66-9] en diclorometano anhidro se agitó a 0°C bajo N2. Se agregó T-butóxido de potasio a esta mezcla fría. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se detuvo con NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice con hexanos para dar el compuesto del título.
Ejemplo 28E 2-G? R.2S)-2-(4-Bromofenihciclloprop-1 -illetanol A una solución del alqueno del Ejemplo 28D (1-bromo-4-[(1 S,2R)-2-vinilciclopropil]benceno) en THF anhidro (50 mi) bajo N2 se agregó borano-THF a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se enfrió a 0°C. Se agregó solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30 %), el baño de hielo se eliminó, y la mezcla se dejó subir la temperatura a temperatura ambiente con agitación continua por 10 minutos. La mezcla se detuvo con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 28F 4'-f(1S,2R)-2-(2-H¡droxietil)cicloprop-1-il1bifeirí¡l-4-carbonitrilo Una solución del producto del Ejemplo 28E (2-[(1 R,2S)-2-(4-bromofenil)cicloprop-1 -iljetanol), ácido 4-cianofenilborónico [CAS 126747-14-6] (2 equi alentes), Pd(PP 3)2Cl2, y Cs2C03 en isopropanol bajo N2 se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y luego con salmuera. La capa orgánica luego se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 28G Éster 2-f(1R,2S)-2-(4'-ciano-bifenil-4-il)-ciciopro in-etítico de ácido metansulfón ico A una solución del producto del Ejemplo 28F (4'-[(1 S,2R)-2-(2-hidroxietil)cicloprop-1 -il]bifenil-4-carbonitrilo) y cloruro de metansulfonilo (1,2 equivalentes) en diclorometano bajo N2 se agregó trietilamina (1,4 equivalentes) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego la mezcla se trató con H20. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título.
Ejemplo 28H 4WMS,2R)-2-(2-n2R)-2- etilp¡rrolidin-1-nietmcicloprop¡n-1,1'- bifenil-4-carbonitrilo A una solución del mesilato del Ejemplo 28G (éster 2-[(1R,2S)-2-(4'-ciano-bifenil-4-il)-ciclopropil]-etílico de ácido metansulfónico) y carbonato de potasio en DMF se agregó bromhidrato de (R)-2-metilpirrolidina [CAS 117607-13-3]. La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 7,5/20/70 MeOH/EtOAc/CH2CI2 para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3, free base): d 0,88-1,0 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,4-2,4 (m, 11H), 2,9 (m, 1H), 3,15-3,23 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (q, J = 9 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 331,2 (M + H) + . Analítico calculado para C23H26N2.C4H606 1,25 H20 (sal de ácido L-tartárico): C, 64,46; H, 6,91; N, 5,57. Encontrado: C, 64,46; H, 6,91; N, 5,57.
Ejemplo 29 4'-((1 R.2S)-2-(2-r(2R)-2-Met8lpirrolldln-1-¡lletil)ciclopropll)-1.1'- bifenil-4-carbonitrilo Ejemplo 29A 3-(4-Bromofen¡n-N-metoxi-N-metilacrilamida Una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (2 M, 100 mi, 200 mmoles) se agregó por goteo a una solución agitada de ácido trans-4-bromocinnámico [CAS 1200-07-3] (25,0 g, 110 mmoles) y DMF (0,5 mi) en diclorometano (300 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La línea de nitrógeno y el baño de frío se eliminaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se detuvo la evolución de gas. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se re-disolvió en diclorometano (200 mi). La solución resultante se agregó por goteo a una solución agitada de Clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (21,5 g, 220 mmoles) y trietilamina (61,4 mi, 440 mmoles) en diclorometano (150 mi) a 0°C. Cuando se completó la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con ácido cítrico acuoso al 10%, hidróxido de sodio acuoso 3 N, y salmuera. La solución de acetato de etilo luego se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna (65:35 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,31 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,02 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 270 (M + H) + , m/z 287 (M + NH4) + .
Ejemplo 29B N-metoxi-N-metil-amida de ácido 2-(4-b8,omo-fenill)-'.rans- ciclopropancarboxílico (racé mico) Una solución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (26,78 g, 119mmol) en DMSO (100 mi) a 0 °C se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 4,57 g, 114 mmoles) en pequeñas porciones. Cuando se completó la adición, el baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó una solución del intermediario alqueno del Ejemplo 29A (26,85 g, 99 mmoles) en DMSO (100 mi) por goteo a la mezcla y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con éter dietílico (4 X 100 mi). Los extractos combinados se secaron (MgSO„) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía de columna (70:30 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,23-1,31 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 284 (M + H) + , m/z 301 ( + NH4) + .
Ejemplo 29C Ácido 2-(4-bromo-fenin-trans-c¡clopropancarboxílico (racémico) Una solución del producto de Ejemplo 29B (24,3 g, 86 mmoles) y t-butóxido de potasio (80,8 g, 684 mmoles) en éter dietílico (900 mt) y agua (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla luego se acidificó lentamente mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La capa de éter se lavó con salmuera y la capa acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mi). La capa de éter y los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron (MgS04), y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,33-1,42 (m, 1H), 1,63-1,71 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 11,08 (br s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 258 (M + NH4) + .
Ejemplo 29D f(1 R.2R)-2-(4-Bromofenincicloprop¡n-((1S.5R.7R)-(10.10-dimeiil- S.S-dioxo-S e-tia^-azatriciclors^ J .01 s1dec-4-¡mmetanona y. f(1S.2S)-2-(4-Bromofenil)cíclopropin-((1S.5R.7R)-(10,10-dimetil- 3.3-dioxo-3 6-t¡a-4-azatriciclor5,2,1.01 51dec-4-in>metanona Una solución agitada del intermediario trans-ciclopropilo racémico en Ejemplo 29C (20,5 g, 85 mmoles) en DMF (100 mi) se trató con 1 , 1 '-carbonildiimidazol (15,2 g, 94 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora y luego se agregó (1 S)-(-)-2, 10-alcanforsultam ([CAS 94594-90-8], número de catálogo de Aldrich 29,835-2) (25,82 g, 120 mmoles) y DBU (12,7 mi, 85 mmoles). La mezcla se agitó a 40°C durante 6 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 N. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera. La solución de acetato de etilo luego se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna (90:5:5 hexano/diclorometano/isopropanol). El secado bajo alto vacío dio una mezcla de diaestereómeros. Los diaestereómeros se separaron mediante elución a través de una columna quiral (Chiralcel OJ ®, 90:10 hexano/etanol). El primer diaestereómero en eluir (tiempo de retención: 11,8 minutos) se identificó mediante cristalografía de rayos X que tenía la configuración absoluta S, S en los carbonos del isopropilo. Al último diaestereómero en eluir (tiempo de retención: 19 minutos) se asignó la configuración absoluta R, R en los carbonos del ciclopropilo. Primer enantiómero en eluir (S, S-ciclopropilo), [( 1 S ,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil]-{(1 S,5R,7R)-(10,10-dimetil-3,3-dioxo^6-tia-4-azatricíclo[5,2,1 ,0 ,5]dec-4-il)}metanona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,97 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,30-1,47 (m, 3H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,83-1,99 (m, 3H), 2,01-2,19 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,42-3,56 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (? + ???) + . Último diaestereómero en eluir (R, R-ciclopropilo), [(1R,2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil]-{(1 S,5R,7R)-(10, 10-dimetil-3,3-díoxo-3?,6-tia-4-azatriciclo[5,2,1 ,01 5]dec-4-il)}metanona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,98 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,29-1,47 (m, 3H), 1,1,73-1,83 (m, 1H), 1,83-2,00 (m, 3H), 2,00-2,18 (m, 2H), 2,46-2,59 (m, 2H), 3,39-3,56 (m, 2H), 3,86-4,96 (m, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M + NH4) + .
Ejemplo 29E (1R.2R)-2-(4-Biromofenil)ciclopropancarbaldehido Una solución del diaestereómero R,R ([( 1 R, 2R)-2-(4-bromofenil)ciclopropil]-{(1S,5R,7R)-(10,1 O-dimetil-3, 3-dioxo^6-tia-4-azatr¡c¡clo[5,2, 1 ,01,5]dec-4-il)}metanona) último en eluir descrito en Ejemplo 29D (5,2 g, 11,86 mmoles) en diclorometano (100 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno seco a -78°C. Se agregó una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (26,1 mi, 26,1 mmoles) por goteo a la mezcla. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 3 hora. Luego se agregó metanol (27 mi) por goteo a -78°C. El baño de hielo seco luego se reemplazó por un baño de agua helada y se agregó cloruro de amonio acuoso saturado para detener la mezcla. Después de 10 minutos, el material insoluble se eliminó por filtración y la capa orgánica se aisló, se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía de columna (9:1 hexano/acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. H RMN (300 M Hz, CDCI3): d 1,45-1,57 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 1H), 2,11 -2,19 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 225 (M + H) + m/z 242 (M + NH4) + .
Ejemplo 29F 1-Bromo-4-r(1R.2S)-2-vinil-ciclopro -1-illbenceno El intermediario aldehido del Ejemplo 29E (2,35 g, 10,44 mmoles) se convirtió en el alqueno mediante los métodos mostrados en Ejemplo 26E, seguido por cromatografía (100% hexano) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,07-1,19 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,83-1,91 (m, 1H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,05-5,14 (m, 1H), 5,45-5,59 (m, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 241 (M + NH4) + .
Ejemplo 29G 2-fM S.2R)-2-(4-Bromofenil)cicloprop-1 -i Meta no I El intermediario alqueno del Ejemplo 29F (1,64 g, 7,35 mmoles) se convirtió en el alcohol mediante el método del Ejemplo 26F, seguido por cromatografía (7:3 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,96-0,79 (m, 2H), 1,00-1,14 (m, 1H), 1,54-1,76 (m, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H), 3,76 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI- NH3) m/z 258 (M + NH4) + .
Ejemplo 29H 4'-r(1 .2S)-2-(2-Hidroxietil)cicloprop-1-illbifenil-4-carbonitr¡lo El intermediario bromofenilo del Ejemplo 29G (0,83 g, 3,44 mmoles) se convirtió en el intermediario bifenilo mediante el método del Ejemplo 26G, pero con un tiempo de reacción total de 45 minutos, seguido por cromatografía (7:3 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. H MN (300 MHz, CDCI3): d 0,87-0,95 (m, 1H), 0,97-1,04 (m, 1H), 1,11-1,24 (m, 1H), 1,61-1,79 (m, 3H), 3,79 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (q, J = 9 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 281 (M + NH4) + .
Ejem lo 291 Éster 2-r(1S.2R)-2-(4'-c¡ano-b¡fen¡l-4-i])-cicloprop¡n-etílico de ácido metansulfónico El intermediario alcohol del Ejemplo 29H (0,31 g, 1,18 mmoles) se convirtió en el intermediario mesilato mediante el método del Ejemplo 26H para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,89-0,96 (m, 1H), 1,00-1,08 (m, 1H), 1,13-1,24 (m, 1H), 1,76-1,93 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (q, J = 9 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 359 (M + NH4) + .
Ejemplo 29J 4'-(M R.2S)-2-f2-r(2R)-2-Metitpirrolidin-1-¡net¡l>c¡clopropll)-1.1'- bifenil-4-carbonitrilo El mesilato intermediario del Ejemplo 29I (0,37 g, 1,08 mmoles) se convirtió en el producto final mediante el método del Ejemplo 26I. El compuesto del titulo se obtuvo después de cromatografía de columna (95:5:traza diclorometano/metanol/hidróxido de amonio). El compuesto del título se disolvió en metanol. A esta solución agitada se agregó una solución de un equivalente de L-ácido tartárico en metanol. Después de agitar por 15 minutos, la solución se concentró a la mitad del volumen y se trató con éter etílico para inducir la cristalización del compuesto del título como monosal de ácido L-tartárico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, sal de ácido L-tartárico): & 0,93-1,10 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,85-1,99 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,25-2,49 (m, 1H), 3,06-3,19 (m, 2H), 3,41-3,56 (m, 2H), 3,59-3,72 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (s, 4H).
MS (DCI-NH3) m/z 331 (M + H) + .
Ejemplo 30 4'-((1S.2R)-2-(2-r(2R)-2-Metil irrolidin-1-inetil)ciclopropil)-1,1'- bifenil-4-carbonitrilo Ejemplo 30A (1S,2S)-2-(4-Bromofeninciclopropancarbaldehido Una solución del diaestereómero S, S de elución temprana ([(1 S,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil]-{(1 S,5R,7R)-(10,1 O-dimetil-3,3-dioxo-3 6-t¡a-4-azatriciclo[5,2,1 ,01 ,5]dec-4-il)}metanona) descrito en Ejemplo 29D en diclorometano se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno seco a -78°C. Se agregó una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano por goteo a la mezcla. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas. Luego se agregó metanol por goteo a -78°C. El baño de hielo seco luego se reemplazó con un baño de agua helada y se agregó cloruro de amonio acuoso saturado para detener la mezcla. Después de 10 minutos, el material insoluble se eliminó por filtración y la capa orgánica se separó, se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna (9:1 hexano/acetato de etilo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
Ejemplo 30B 1 - B romo-4-r<1S,2R)-2-vinil-cicloprop-1 - i ? benceno El producto de Ejemplo 30A se sometió a las condiciones presentadas en el Ejemplo 26E, seguido por cromatografía (100% hexano) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 30C 2-G? R,2S)-2-(4-Bromofenil)ciclo rop-1 - illetanol El producto de Ejemplo 30B se sometió a las condiciones presentadas en el Ejemplo 26F, seguido por cromatografía (7:3 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 30D 4'-r(1S,2R)-2-(2-Hidroxietil)cicloprop-1-inbifenil-4-carbonitrilo El producto de Ejemplo 30C se sometió a las condiciones presentadas en el Ejemplo 26G, seguido por cromatografía (7:3 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 30E Ester 2-G(1 R,2S)-2-(4'-ciano-bifen i l-4-i¡)-ciclopropii i-etílico de ácido metansulfórsico El producto de Ejemplo 30D se sometió a las condiciones presentadas en el Ejemplo 26H para dar el compuesto del título.
Ejemplo 30F 4'-((1S.2R)-2-(2-r(2R)-2-metilpirrolidin-1 -illetiDciclopropiD-l ,1 '- bifenil-4-carbonitrílo El producto de Ejemplo 30E (éster 2-[( 1 R,2S)-2-(4'-ciano- bifenil-4-il)-ciclopropíl]-etílico de ácido metansulfónico), 0,40 g, 1,17 mmoles) se convirtió adicionalmente a 4'-((1 S,2R)-2-{2-[(2R)-2- metilpirroiidin-1-il]etil}ciclopropil)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo a través del procedimiento descrito en Ejemplo 29J. La cromatografía de -columna (96:4:traza diclorometano/metanol/hidróxído de amonio) dio el compuesto del título. El compuesto del título se disolvió en éter etílico y se burbujeó gas HCI anhidro en la solución para dar la sal clorhidrato del compuesto del titulo que se cristalizó a partir de metanol/éter etílico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, sal clorhidrato): d 0,95-1,12 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,66-1,81 (m, 1H), 1,81-1,93 (m, 3H), 2,00-2,17 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 1H), 3,07-3,26 (m, 2H), 3,43-3,56 (m, 2H), 3,64-3,75 (m, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (s, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 331 (M + H) + .
Ejemplo 31 4'-r(trans)-2-(2-Pirrolidin-1-iletil)ciclopropin-1,1'-bifenil-4- carbonitrilo Ejemplo 31 A fer-Butil(but-3-iniloxi)dimetilsilano Una solución agitada, a 0 °C de alcohol homopropargílico (10g, 0,14 mol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (21,5 g, 0,14 mol) en diclorometano (50 mi) se trató con trietilamina (22,8 mi, 0,168 mol). La mezcla luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía (95:5 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,08 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,96 (t, J = 3 Hz, 1H), 2,41 (dt, J = 6 Hz, J = 3 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 6 Hz, 2H).
Ejemplo 31 B Ter-butil-dimetil-(4-tributilstannani8-but-3-ennoxi)-silano Una solución del Ejemplo 31A (1,08 g, 5,87 mmoles), hidruro de tri-(n-butil)estaño (1,43 mi, 5,31 mmoles), y Al BN (cat.) en benceno (10 mi) se agitó a 80 °C durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (>95% isómero E). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,05 (s, 6H), 0,80-0,98 (m, 15H), 0,90 (s, 9H), 1,23-1,38 (m, 6H), 1,42-1,53 (m, 6H), 2,34-2,40 (m, 2H), 3,66 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,94-5,98 (m, 2H).
Ejemplo 31C 4'-r4-(Ter-butil-dimetil-s¡laniloxi)-but-1-en¡n-bifenil-4-carbonitrilo Una solución del Ejemplo 31B (4,95 g, 10,4 mmoles), triflato de 4'-cianobifenilo (3,1 g, 9,48 mmoles, preparado a partir de 4'-hidroxibifenil-4-carbonitrilo mediante métodos estándar), y Pd(PPh3)2CI2 (0,332 g, 0,47 mmoles) en DMF (20 mi) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (97,5:2,5 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,07 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 2,46 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65-7,74 (m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 364 (M + H) + , m/z 359 (M + NH4) + Ejemplo 31 D Trans-4'(2-r2-(tert-butildimetilsilanilo¾i)etincicllopropil>bifenil-4- carbonitrilo (racémico) La reacción de ciclopropanación se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en Tetrahedron Letters 1998, 39, 8621-8624. Una solución agitada de dietilzinc (1 M en hexano, 4,1 mi, 4,1 mmoles) en diclorometano (10 mi) se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de ácido trif luoroacético (0,32 mi, 4,1 mmoles) en diclorometano (2 mi) por goteo a la mezcla fría. La agitación a 0°C continuó durante 20 minutos, y luego se agregó una solución de diyodometano (0,4 mi, 4,9 mmoles) en diclorometano (2 mi) por goteo a la mezcla fría. Después de 20 minutos, se agregó una solución del Ejemplo 31C (0,6 g, 1,65 mmoles) en diclorometano (5 mi) a la mezcla y el baño de hielo se eliminó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con HCI acuoso 0,1 N y se extrajo con hexano. El producto crudo se purificó por cromatografía de preparativa de capa fina (97:3 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,04 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,84-0,97 (m, 2H), 0,89 (s 3H), 1,56-1,75 (m, 3H), 3,74 (t, J = 6Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 378 (M + H) + , m/z 359 (M + NH4) + .
Ejemplo 31 E Tran$-4'-{2-|f2-(tert-butil-dimetil-silanilloKi)-etiil]-ciclopropil>- bifenil-4-carbonitrilo (racémico) Una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3,1 mi, 3,1 mmoles) se agregó a una solución agitada, a temperatura ambiente del Ejemplo 31D (0,585 g, 1,55 mmoles) en THF (5 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas, se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna (65:35 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,87-0,97 (m, 1H), 0,97-1,05 (m, 1H), 1,12-1,21 (m, 1H), 1,64-1,79 (m, 2H), 3,76-3,84 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (q, J = 9 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 281 (M + H) + .
Ejemplo 31 F Ester trans-2-r2-(4'-ciano-bifenil-4-il)-cicloprop¡n-etílico de ácido metansulfónico (racémico) Se agregó trietilamina (0,18 mi, 1,29 mmoles) a una solución agitada, a temperatura ambiente del Ejemplo 31E (0,24 g, 0,91 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0,092 mi, 1,19 mmoles) en diclorometano (10 mi). Después de agitar por 30 minutos, la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgS04), y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,89-0,96 (m, 1H), 1,01- 1,08 (m, 1H), 1,13-1,23 (m, 1H), 1 ,76-1,83 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (q, J = 9 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 359 (M + NH4) + .
Ejemplo 31 G 4'-r(trans)-2-i2-Pirrolidin-1-iletinciclopropin-1.1'-biffenil-4- carbonitrilo Una solución del Ejemplo 31F (0,054 g, 0,158 mmoles) en pirrolidina (5 mi) se agitó a reflujo durante la noche. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna (95:5 diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,84-0,91 (m, 1H), 0,92-1,0 (m, 1H), 1,05-1,16 (m, 1H), 1 ,5-1,9 (m, 8H), 2,48-2,75 (m, 5H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (q, J = 9 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M + H) + .
Ejemplo 32 N-r4-((1S,2S)-2-ff(2S)-2-metilpirroiidin-1- inmetil)cicloprop¡l)fenill-5-(trifluoromet¡l)tieno[3,2-bTpiridin-6- carboxamida Ejemplo 32A 4-((1S.2S)-2-(((S)-2-metilpirrolidin-1-¡nmet¡nciciopropil)anilina Una solución del producto de Ejemplo 1D (1,72 g, 5,85 mmoles), bis(trimetilsilil)amida de litio (1,51 g, 8,78 mmoles), Pd2(dba)3 (268 mg, 0,29 mmoles) y tri-t-butilfosfina (1,42 g, 10% en hexano, 0,702 mmoles) en tolueno anhidro (10 mi) se calentó a 120°C en un tubo sellado por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con HCI (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi). La capa orgánica se combinó, se lavó con H20 y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. Después de la filtración, la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó sobre gel de sílice con metanol entre 1% y 3% (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del título. H RMN (300 Hz, CD3OD) d 0,70-0,76 (m, 1H), 0,82-0,88 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,03-1,11 (m, 1H), 1,35-1,48 (m, 1H), 1,60 -1,66 (m, 1H), 1,69-1,87 (m, 3H), 1,92-2,04 (m, 1H), 2,27(dd, J = 12 Hz, J = 9Hz,1H), 2,32-2,40 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3,23-3,29 (m, 1H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 231 (M + H) + .
Ejemplo 32B N-r4-((1S,2S)-2- (2S)-2-metilpirrolidin-1-¡nmetll ciclopropm- fenin-5-(trifluorometil)tienor3,2-b1p¡ridin-6-carboxamida Una solución del producto de Ejemplo 32A (50 mg, 0,22 mmoles), ácido 5-(trifluorometil)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico (110 mg, 0,44 mmoles), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (55 mg, 0,28 mmoles) en DCM (10 mi) se trató con trietilamina (0,061 mi, 0,44 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice con metanol entre 1% y 3% (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,86-1,92 (m, 1H), 0,99-1,05 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,20-1,29 (m, 1H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 3H), 1,94-2,08 (m, 2H), 2,32-2,51 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3,26-3,30 (m, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 460 (M + H) + .
Ejemplo 33 N-f4-r(1S.2S)-2-(r(2S)-2-metilpirrolidin-1-inmetil)ciclopropin- feninisonicotinamida Una solución del producto de Ejemplo 32A (50 mg, 0,22 mmoles); clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (62 mg, 0,31 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmoles) en DCM (10 mi) se trató con trietilamina (0,12 mi, 0,86 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice con metanol entre 1% y 3% (con NH4OH concentrado al 10 %) en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,04-1,10 (m, 1H), 1,16-1,23 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,37-1,42 (m, 1H), 1,66-1,77 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 3H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H),7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,73 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H). MS (DC!-NH3) m/z 336 (M + H) + .
Ejemplo 34 2-r4-((1S.2S)-2-(r(2S)-2- etilpirrolidin-1 -illmettl>ciclopropM)fenill- piridazin-3(2H)-ona Ejemplo 34A (E)-3-(4-bromofeninprop-2-en-1-ol A una solución de 3-(4-bromofenil)acrilato de (E)-etilo (25 g, 96 mmoles) en DCM (300 mi) bajo nitrógeno y a -78°C se agregó por goteo DIBAL-H (240 mi, 1M en DCM, 240 mmoles) en aproximadamente 20 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. Luego, se eliminó el baño de hielo seco. La reacción se diluyó con DCM (500 mi), se neutralizó con HCI (1N), y se dividió. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, se secaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. 1H MN (300 MHz, CDCI3): d 1,43 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,37 (dt, J = 16,5 Hz, J = 6 Hz, 1H), 6,57 (d, J =15 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 214 (M+H)\ Ejemplo 34B 2-butil-1,3,6,2-dioxazaborocano A una solución de 2,2'-azanodiildietanol (26,12 g, 246 mmoles) en DCM (250 mi) y éter (500 ml) se agregó ácido n-butilborónico (25,4 g, 242 mmoles) y filtros moleculares (3A, malla de 4-6, 65 g). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se recristalizó con DCM/éter para dar cristales blancos como el producto del título. RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,47 (t, J = 9 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,20-1,37 (m, 4H), 2,82 (br, 2H), 3,24 (br, 2H), 3,95 (br, 4H), 4,27 (br, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 172 (M + H)\ Ejemplo 34C (4R.5R)-2-butil-N4,N4.N5.N5-tetrametil-1.3.2 -di oxabo rolan -4.5- dicarboxamida Una solución del producto de Ejemplo 34B (31,3 g, 183 mmoles) y (2R,3R)-2,3-dihidroxi-N1,N1,N4,N4-tetrametilsuccinamida (31 g, 149 mmoles) en DCM (600 ml) se trató con salmuera (120 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con más DCM. La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera (700 ml), se secó con MgS04, y se concentró bajo presión reducida para dar el producto del título. RMN (300 MHz, CDCI3): $ 0,83-0,90 (m, 6H), 1,26-1,42 (m, 5H), 2,98 (s, 6H), 3,20 (s, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 205 (M + H) + .
Ejemplo 34D ( 1 S.2S)-r2-(4-Bromofenil)ciclopropinmetanol Una solución de DME (24,39 mi, 235 mmoles) en DCM (700 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -10°C, y se agregó dietilzinc (235 mi, 1 M en hexano, 235 mmoles) se agregó durante 5-10 minutos seguido por diyodometano (37,9 mi, 469 mmoles). El producto de Ejemplo 34C (33,0 g, 122 mmoles) en 100 mi DCM se agregó en 5-10 minutos. La temperatura se mantuvo entre -5o y -10°C a lo largo de las adiciones. El producto de Ejemplo 34A, (E)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1 -ol (20 g, 94 mmoles) en DCM (150 mi) se agregó por goteo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se detuvo con NH4CI acuoso saturado (300 mi), HCI (1N, 480 mi) y se diluyó con éter (900 mi). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con más éter. La capa orgánica se combinó y se trató con NaOH (2N, 880 mi). A la solución, se agregó H202 (30%, 136 mi) por goteo mientras la reacción se enfrió con un baño de hielo. La solución se agitó durante 5-10 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con HCI (1N), Na2S203 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5-15% EtOAc/Hexano para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,92-1 ,0 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 228 (M + H) + . (ee 94%).
Ejemplo 34E (1S,2S)-2-(4-Bromofenil)c¡clopiropair¡carbalde ido A una solución de cloruro de oxalilo (17,50 mi, 2 M en DCM, 35,0 mmoles) en DCM (150 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78°C se agregó por goteo DMSO (4,97 mi, 70,0 mmoles), seguido por la adición por goteo de una solución del producto de Ejemplo 34D, ((1 S,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)metanol (5,3 g, 23,34 mmoles) en DCM (100 mi). La mezcla se agitó 30 minutos a -78°C. Luego la mezcla se trató con trietilamina (13,01 mi, 93 mmoles), y luego la temperatura de la reacción se elevó a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre DCM (400 mi) y H20 (400 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró bajo presión reducida para dar el producto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,48 (m, 1H), 1,65 (dt, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 226 (M + H) + .
Ejemplo 34F 1 -(G? S.2S)-2-(4-bromofenil)cicloprop¡nmetil>-(2S)-2- metilpirrolidina Una solución del producto de Ejemplo 34E, (1 S,2S)-2-(4-bromofenil)c¡clopropancarbaldehído (5,7 g, 25,3 mmoles) en DCM (20 mi) y MeOH (300 mi) se trató con tartrato de (S)-2-metilpirrolidina (8,94 g, 38,0 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5-10 minutos. Luego, la mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó una solución de NaC BH3 (2,51 g, 38,0 mmoles) en MeOH (50 mi) por goteo. Después de la adición, la mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se trató con NaOH (1N) hasta basificar, se extrajo con DCM tres veces (500 mi x 3), se secó y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol entre 1% y 3% (con NH4OH concentrado al 10%) en diclorometano para dar el producto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 0,87-0,92(m, 1H), 0,97-1,02 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,39-1,49(m, 1H), 1 ,73-1 ,81 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,36 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 7,00 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + .
Ejemplo 34G 2-r4-(( S.2S)-2-ir(2S)-2-Metilpirrolidin-1-inmetil)ciclopropil)- fenil1piridazin-3(2H)-ona Una solución del producto de Ejemplo 34F, 1 -{[(1 S,2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil]metil}-(2S)-2-metilpirrolidina (100 mg, 0,340 mmoles), piridazin-3(2H)-ona (52,3 mg, 0,544 mmoles), N1,N2-dimetiletan-1 ,2-diamina (0,088 mi, 0,816 mmoles) y yoduro de cobre(l) (78 mg, 0,408 mmoles) en piridina (2 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno en un frasco sellado se calentó en un baño de aceite a 135°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con DCM (10mL), se filtró a través de tierra diatomea y se lavó con DCM. El filtrado se lavó en forma secuencial con H20, 28-30% NH4OH (10 mi x 2), y H20, se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH4OH/MeOH/DCM concentrado (0,4/4/96) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,90-0,97 (m, 1H), 1,03-1,09 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,23-1,33 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,82 -2,05 (m, 3H), 2,26-2,42 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 7,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 6 Hz, J= 1,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 310 (M + H) + .
Ejemplo 34H (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de 2-G4·{(1 S.2S)-2- (2S)-2- met¡lpirrolidin-1-iHmetil)ciclopropinfeninp»ridazin-3(2H)-ona Una solución del producto de Ejemplo 34G (3,25 g, 10,5 mmoles) en metanol (20 mi) se trató con L-ácido tartárico (1,577 g, 10,5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se recristalizó a partir de alcohol isopropílico/acetona para dar el compuesto del título como el L-tartrato. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,12-1,19 (m, 1H), 1,23-1,30 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,02-2,19 (m, 3H), 2,28 -2,39 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,64-3,75 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 6 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,44 -7,50 (m, 3H), 8,03 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 310 (M + H) + . Anal, calculado para C23H29N307: C, 60,12; 6,36; N, 9,14. Encontrado: 60,07; 5,76; , 8,82.
Ejemplo 35 2-r4-(MS,2S)-2-f r(2R)-2-metil irrolidin-1 -MlmetiDciclopropi lite ninpiridazin-3(2l-l)-ona Ejemplo 35A (R)-1 -(((1 S.2S)-2-í4-b romofen ¡hciclo prop i hmeiin-2- metilpirrolidina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34F utilizando tartrato de (R)-2-metilpirrolidina en lugar de tartrato de (S)-2-metilpirrolid¡na. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): ?> 0,88-0,94(m, 1H), 0,95-1,02 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,19-1,29 (m, 1H), 1,37-1, 9(m, 1H), 1 ,71-1 ,81 (m, 3H), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,12 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2,29 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 7,00 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 294 (M + H) + .
Ejemplo 35B 2-r4-((1S,2S)-2-(f(2R)-2-metilpirrolidin-1-inmet¡l>ciclopro ¡n- fen¡npiridazin-3(2H)-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34G utilizando el producto de Ejemplo 35A en lugar del producto de Ejemplo 34F, 1 -{[( 1 S , 2S)-2-(4-bromofenil)ciclopropil]metil}-(2S)-2-metilpirrolidina. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,94-0,98 (m, 1H), 1,05-1,09 (m, 1H), 1,13 (d, J = 3 Hz, 3H), 1,30-1,36 (m, 1H), 1,4-1,48 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,84 -1,88 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, 1H), 2,31 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,41-2,45 (m, 1H), 2,94-2,98 (q, J = 3 Hz, 1H), 3,25-3,29 (m, 1H), 7,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 310 (M + H) + .
Ejemplo 36 1 -G4-((1 S.2S) -2-^(2 R)-2 -metí l pirro lid i n-1 -i nmeíülc Iclopropi i)- feninpiperidin-2-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34G utilizando piperidin-2-ona en lugar de piridazin-3(2H)-ona y utilizando el producto de Ejemplo 35A en lugar del producto de Ejemplo 34F. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,08-1,21 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,43-1,48 (m, 1H), 1,68 -1,78 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 3H), 2,01-2,08 (m, 3H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz,1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 3H), 7,17 (d, J = 3 Hz, 4H).
MS (DCI-NH3) m/z 313 (M + H) + .
Ejemplo 37 1 -r4-((1S,2St-2-f r(2R)-2-metilpirrolidin-1 -i81metil>cicloprop¡at- fenillazepan-2-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 35B utilizando azepan-2-ona en lugar de piridazin-3(2H)-ona y utilizando el producto de Ejemplo 35A en lugar del producto de Ejemplo 34F. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,02-1,08 (m, 1H), 1,13-1,19 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,35-1,38 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,84 (ancho, 6H), 1,97-2,05 (m, 3H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,75-3,78 (m, 1H), 7,13 (d, J = 3 Hz, 4H). MS (DCI-N H3) m/z 327 (M + H) + .
Ejemplo 38 1 -G4-((1 S.2S)-2-(r(2R)-2-metilpirrolid¡n-1 - iMmetillciclopropin- fenillpirrolidin-2-ona El compuesto del titulo se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 35B utilizando pirrolidin-2-ona en lugar de piridazin-3(2H)-ona y utilizando el producto de Ejemplo 35A en lugar del producto de Ejemplo 34F. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,89-0,96 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,25-1,30 (m, 1H), 1,48 -1,55 (m, 1H), 1,8-1,89 (m, 4H), 2,03-2,27 (m, 4H), 2,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,65-2,74 (m, 1H), 3,22 (q, J = 6 Hz, 1H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 299 (M + H) + .
Ejemplo 39 1 -G4-(? S.2S)-2-(r(2R)-2-metilpirrolidin-1 -Mlmetlllciclopropin- feninazetidin-2-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 35B utilizando azetidin-2-ona en lugar de piridazin-3(2H)-ona y utilizando el producto de Ejemplo 35A en lugar del producto de Ejemplo 34F. 'H R N (300 MHz, CD3OD) d 0,98-1,04 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 1H), 1,94 -2,04 (m, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,75 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,08 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,65 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI:NH3) m/z 299 (M + H) + .
Ejemplo 40 1-r4-((1S.2S¾-2-(r(2S¾-2-metilp¡rrolidin-1-¡nmetil icloprop¡n- fenillazetidin-2-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34G utilizando azetidin-2-ona en lugar de piridazin-3(2H)-ona. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,97-1,03 (m, 1H), 1,08-1,14 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,94 -2,04 (m, 3H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,71 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,96-3,03 (m, 1H), 3,08 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,13-3,22 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,66 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 285 (M + H) + .
Ejemplo 41 1-r4-((1S.2S)-2-fr(2S)-2-metHpirrolidln-1-inmetil)cicloprop¡n- fenillazepan-2-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34G utilizando azepan-2-ona en lugar de piridazin-3(2H)-ona. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,98-1,05 (m, 1H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,36-1,39 (m, 1H), 1,59-1,69 (m, 1H), 1,83 (ancho, 6H), 1,94-2,0 (m, 3H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,75-3,78 (m, 1H), 7,13 (d, J = 3 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 327 (M + H) + .
Ejemplo 42 1-r4-((1S.2S)-2-fr(2S)-2-metilpirrolidin-1-ilT¡metil)ciclopropil)- fenillpiperidin-2-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34G utilizando piperidin-2-ona en lugar de piridazín-3(2H)-ona. ?? RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,97-1,03 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,31-1,38 (m, 1H), 1,56 -1,63 (m, 1H), 1 ,92-1,99 (m, 3H), 2,14-2,24 (m, 3H), 2,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,81-2,90 (m,1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 3,61-3,65 (m, 2H), 7,17 (d, J = 3 Hz, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 313 (M + H) + .
Ejemplo 43 1 -r4-((1S.2S)-2-(H2S)-2-metilpirrolidin-1 -illmetiDciclopropll)- fenillpirrolidin-2-ona El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34G utilizando pirrolidin-2-ona en lugar de piridazin-3(2H)-ona. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,99-1,05 (m, 1H), 1,10-1,16 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,35-1,40 (m, 1H), 1,59 -1,71 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 3H), 2,12-2,27 (m, 3H), 2,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 3,02 (q, J = 6 Hz, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 299 (M + H) + .
Ejemplo 44 N-r4-((1S,2S)-2-(r(2S)-2-metilpirrolidin-1-illmeíil)ciclopropil)- fenillacetamida El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 34G utilizando acetamida en lugar de piridazin-3(2H)-ona. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0,98-1,04 (m, 1H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,61 -1,74 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 3H), 2,10(s, 3H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,04-3,14 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 273 (M + H) + .
Determinación de la Actividad Biológica Para determinar la efectividad de los compuestos representativos de la presente invención como ligandos del receptor de histamina-3 (ligandos del receptor H3), se llevaron a cabo las siguientes pruebas de acuerdo con métodos descritos anteriormente (European Journal of Pharmacology , 188:219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275:598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015 (1996); y Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108 (1973)). En resumen, se homogeneizaron cortezas cerebrales de ratas Sprague-Dawley macho (1 g de tejido/10 mi de solución reguladora de pH) en Tris-HCI 50 mM/EDTA 5 mM con cóctel inhibidor de proteasa (Calbiochem) usando un Politron a 20.500 rpm. Los homogenatos se centrifugaron durante 20 minutos a 40.000 x g. Se decantó el sobrenadante, y se pesaron los gránulos. Los gránulos se resuspendieron por homogenización con el Politron en 40 mi de Tris-HCI 50 mM/EDTA 5 mM con inhibidores de proteasas y se centrifugaron durante 20 minutos a 40.000 x g. EL gránulo de membrana se resuspendió en 6,25 volúmenes (por gramo peso de gránulo húmedo) de Tris-HCI 50 mM/EDTA 5 mM con inhibidores de proteasas y alícuotas congeladas rápidamente en N2 líquido y se almacenaron a -70°C hasta que se utilizaron en los ensayos. Las membranas corticales de rata (12 mg peso húmedo/tubo) se incubaron con (3H)-N-a-metilhistamina (~0,6 nM) con o sin antagonistas del receptor H3 en un volumen de incubación total de 0,5 mi de Tris-HCI 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,7). Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO para proveer una solución 20 mM, se diluyeron en series y luego se agregaron a las mezclas para incubación antes de iniciar el ensayo de incubación por agregado de las membranas. Se utilizó tioperamida (3 µ?) para determinar la unión no especifica. Las incubaciones de unión se llevaron a cabo durante 30 minutos a 25°C y se hicieron terminar agregando 2 mi de Tris-HCI 50 mM (pH 7,7) enfriado con hielo y filtración a través de placas Unifilter (Packard) remojadas con polietilenimina al 0,3%. Dichos filtros se lavaron otras 4 veces con 2 mi de Tris-HCI 50 mM enfriado con hielo y se secaron durante 1 hora. La radioactividad se determinó usando técnicas de conteo por centelleo líquido. Los resultados se analizaron mediante una transformada de Hill y se determinaron los valores K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff . Como una alternativa al uso de membranas corticales de ratas como fuente de receptores de histamina H3, también son apropiadas las membranas preparadas a partir de células que expresan receptores H3. Para esto, se utilizó el receptor de histamina H3 de rata, clonado y expresado en células, y subsiguientemente se llevaron a cabo ensayos de competencia de unión de acuerdo con los métodos descritos anteriormente (véase Esbenshade, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313:165-175, 2005; Esbenshade et al., Biochemical Pharmacology vol. 68 (2004) 933-945; Krueger, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314:271-281, 2005). Las membranas se prepararon a partir de células C6 o HEK293, que expresaban el receptor de histamina H3 de rata, por homogeneización en hielo en solución reguladora de pH TE (solución reguladora de pH Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, que contenía EDTA 5 mM), benzamidina 1 mM, 2ug/ml de aprotinina, 1 pg/ml de leupeptina, y 1 µg/ml de pepstatina. El homogenato se centrifugó a 40.000g durante 20 minutos a 4°C. Este paso se repitió, y el pellet que se obtuvo como resultado se resuspendió en solución reguladora de pH TE. Se congelaron alícuotas a -70°C hasta que fuesen necesarias. Otro día del ensayo, las membranas se descongelaron y se diluyeron con solución reguladora de pH TE. Los preparados de membrana se incubaron con [3H]-N-a-metilhistamina (0,5-1,0 nM) en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de ligandos para unión competitiva al receptor H3. Las incubaciones para la unión se llevaron a cabo en un volumen final de 0,5 mi de solución reguladora de pH TE a 25°C y se terminaron después de 30 minutos. Se utilizó tioperamida (30 µ?) para definir la unión no específica. Todas las reacciones de unión se terminaron por filtración al vacío sobre Unifilters remojados de antemano con polietilenimina (0,3%) (Perkin Elmer Life Sciences) o filtros Whatman GF/B seguido de tres breves lavados con 2 mi de solución reguladora de pH TE enfriada con hielo. El radiomarcado unido se determinó por cuentas de centelleo líquido. Para todos los ensayos de de unión por competición del radioligando, se determinaron los valores IC50 y las pendientes por transformada de Hill de los datos y los valores de pK< se determinaron con la ecuación de Cheng-Prusoff . Generalmente, los compuestos representativos de la invención demostraron afinidades de unión en los anteriores ensayos de entre aproximadamente 0,05 nM y aproximadamente 1000 nM. Los compuestos preferidos de la invención se unieron a los receptores de histamina-3 con afinidades de unión de entre aproximadamente 0,05 nM y aproximadamente 250 nM. Los compuestos más preferidos de la invención se unieron a los receptores de histamina-3 con afinidades de unión de entre aproximadamente 0,05 nM y aproximadamente 10 nM. Además de la utilidad de los métodos in vitro para caracterizar la afinidad de unión a H3 de los compuestos, se dispone de modelos animales de enfermedad en humanos que demuestran la utilidad de los compuestos de la invención para tratar la enfermedad en humanos. Un modelo animal de la enfermedad ADHD en humanos (trastorno de déficit de atención e hiperactividad) y relacionado con trastornos de atención en humano es una prueba de evitación de la inhibición en SHR crías de rata (una cepa espontáneamente hipertensa de crías de rata). Este modelo también se ha denominado alternativamente un modelo PAR (evitación de respuesta pasiva). La metodología y utilidad de esta prueba han sido descritas en la literatura, por ejemplo en Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlín, Alemania) (2003), 167(4), 363-372; en "Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization" . Fox, G. B., et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2003), 305(3), 897-908; en Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; en Fox, G. B . , et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; en "Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup". Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131 (1,2), 151-161. Los compuestos representativos son activos en este modelo, donde los compuestos preferidos de la invención son activos en el modelo en dosis que varían dentro del rango entre aproximadamente 0,001-3 mg/kg de peso corporal. Los compuestos de la invención son ligandos del receptor de histamina-3 que modula la función del receptor de histamina-3. Los compuestos pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o pueden ser antagonistas que bloquean la acción de los agonistas activadores del receptor. Se entiende que la anterior descripción detallada y los ejemplos adjuntos se dan solo como ilustración y no se deben entender como limitaciones al alcance de la invención, que está definido únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Habrá diversos cambios y modificaciones a las formas de modalidad que se divulgan que serán evidentes para aquellos con experiencia en el arte. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relativos a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones, o métodos, o cualquier combinación de dichos cambios y modificaciones del uso de la invención, se pueden realizar sin apartarse del espíritu ni del alcance de los mismos.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. compuesto de la formula (l) o una sal aceptable para uso farmacéutico, éster, amida o profármaco del mismo, en donde: uno de y R2 es un grupo de la fórmula -L2-R6a-L3-R6b; el otro de R y R2 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi; 3, 3a, y 3 cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, trif luoroalquilo, trifluoroalcoxi , alcoxi, halógeno, ciano, y tioalcoxi; R4 y R5 cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y cicloalquilo, o R y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un anillo no aromático de la fórmula: (b)
R7, Rs, R9, y R10 en cada oportunidad cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y alquilo; R 11 , R12, R13, y 1 cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo, y fluoroalquilo; R6a se selecciona entre el grupo que consiste de un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, cianofenilo, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros; R6b se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, un anillo arilo, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 12 miembros, y un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros; Q es O, o S; L es -[C(Rie)(R17)]k; L2 se selecciona entre el grupo que consiste de una unión, alquileno, -O-, -C( = 0)-, -S-, -NH-, -N(R16)C( = 0)-, -C( = 0)N(R16), y -N(alquilo)-; l_3 se selecciona entre el grupo que consiste de una unión, alquileno, -O-, -C( = 0)-, -S-, -N(Rie)C( = 0)-, -C( = 0)N(R16), y -N(R15)-;
R15 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido, y formilo; R 16 y R 17 en cada oportunidad se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo;
Rx y Ry en cada oportunidad se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, fluoro, y dialquilamino; k es 1 , 2 ó 3; y m es un entero de 1 a 5. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde es -L2- 6a-l-3-R6t>. en donde L2 es una unión, R6b es hidrógeno, L3 es una unión, y R6a se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6a es un anillo heteroarilo no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste de furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, [1 , 2 , 3]tiadiazolilo, [1 ,2,3]oxadiazolilo, tiazolilo, tienilo, [1 ,2,3]triazinilo, [1 ,2,4]triazinilo, [1 ,3,5]triazin¡lo, [1 , 2 , 3 ] t r i a z o 111 o , y [1 , 2 , 4]t r iazo I i lo . 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6a es un anillo heteroarilo no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste de pirimidinilo, piridinilo, y pirazolilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es -L2-R6a-L3-R6b, en donde L2 es una unión, R6b es hidrógeno, L3 es una unión, y R6a se selecciona entre un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R6a es un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste de azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, azocanilo, dihidropiridazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotiazolilo, dihidropiridinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, tetrahidrof urilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, [1 ,3]dioxolanilo, azetidin-2-onilo, azepan-2-onilo, isoindolin-1 ,3-dionilo, (Z)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-5(4H)-onilo, piridazin-3(2H)-onilo, piridin-2(1 H)-onilo, pirimidin-2(1 H)-onilo, pirimidin-2,4(1 H,3H)-dionilo, pirrolidin-2-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo, p i r i d i n - 4 ( 1 H)-onilo, imidazolidin-2-onilo, 1 H-imidazol-2(3H)-onilo, piperidin-2-onilo, tetrahidropirimidin-2(1H)-onilo, [1,2,4]tiadiazolonilo, [1,2,5]tiadiazolonilo, [1,3,4]tiadiazinonilo, [1,2,4]oxadiazolonilo, [1 ,2,5]oxadiazolonilo, [1 ,3,4]oxadiazin-onilo, y 1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R6a es un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste de azetidin-2-onilo, azepan-2-onilo, piridazin-3(2H)-onilo, pirrolidin-2-onilo, y piperidin-2-onilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R! es -L2-R6a-L3-R6b, en donde L2 es una unión, R6b es hidrógeno, L3 es una unión, y R5a se selecciona entre a anillo heteroariio bicíclico de 8 a 12 miembros.
9. El compuesto de acuerdo con la rei indicación 8, en donde R6a es un anillo no sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo que consiste de indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinolinilo, tieno[2,3-d]imidazol, tieno[3,2-b]piridinilo, y p i r r o I o p i r i m i d i n i I o .
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R6a es benzotiazolilo o tieno[3,2-b]piridinilo sustituido o no sustituido.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a).
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde al menos un sustituyente representado por R7, R8, R9, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste de alquilo, fluoroalquilo, e h i d r o x i a I q u i I o o al menos un sustituyente representado por Rx o Ry es alquilo, fluoro, hidroxi, o hidroxialquilo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 y R5 son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un anillo (2R)-metilpirrolidina o un anillo 2S)-metilpirrol¡dina.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula en donde L, R,, R2, R3, R3a, 3t>. R4, y Rs cada uno es como se define en la reivindicación 1.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde RT es -L2-R6a-L3-R6b, en donde L2 es una unión, R6 es hidrógeno, L3 es una unión, R6A se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, y R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a).
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula en donde L, Ri, R2, R3, R3a, R313, 4, y 5 cada uno es como se defi en la reivindicación 1.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde es -L2-R6a-l-3-R6b, en donde L2 es una unión, R6b es hidrógeno, L3 es una unión, R6a se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, y R4 y 5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se encuentra unido forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a).
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R, es -L2-R6a-L3-R6b, en donde L2 es una unión, R6b es hidrógeno, L3 es una unión, y R6a es piridazin-3(2H)-onilo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona entre el grupo que consiste de 4'-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-1 , V-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-1 ,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 4,-((1Rl2R)-2-{[(2R)-2-meti!pirrolidin-1-il]metil>ciclopropii)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1 R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-1 ,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-{(1 S,2S)-2-[(2-metilpirrolidin-1-il)metil]ciclopropil}-1 ,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]met¡l}ciclopropil)-fenil]pirimid¡na; 2-metoxi-5-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}- ciclopropil)fenil]pirimidina; 2,6-dimetil-3-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-met¡lpirrol¡din-1 -il]metil}-c¡clopropil)fen¡l]p¡r¡d¡na; 2-metoxi-5-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]metil}-cic!opropM)fenil]piridina; 5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirimidina; 5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirimidina; 5-[4-((1 R,2R)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-[4-(( R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-[4-((1 R,2R)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -iljmetil}-ciclopropil)fenil]-1,3-benzotiazol; 1 ,3,5-tr¡met¡l-4-[4-((1 S, 2S)-2-{[(2S)-2-m eti I pirrolidi n- 1 -il]meti I} ciclopropil)fenil]-1H-pirazol; 2, 6-d ¡met ¡l-3-[4-(( 1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metil pirrolidi n-1-il]met¡l}-ciclopropil)fenil]piridina; N-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]pirimidin-5-amina; 4'-((1 R,2S)-2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etil}ciclopropil)-1 ,1 bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1 S,2R)-2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etil}ciclopropil)-1 ,1 bifenil-4-carbonitrilo; 4'-[(trans)-2-(2-pirrolidin-1-iletil)ciclopropil]-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo; N-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}cicloprop¡l)-fenil]-5-(trifluorometil)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida; N-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]isonicotinamida; 2-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]piridazin-3(2H)-ona; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolid¡n-1-¡l]metil}ciclopropil)-fenil]piperidin-2-ona; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolid¡n-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]azepan-2-ona; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]meti)}ciclopropil)-fenil]pirrolidin-2-ona; 1-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}c¡clopropil)- fen¡l]azetidin-2-ona; 1-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilp¡rrolidin-1 -M]metil}ciclopropil)-fen¡l]azetidin-2-ona; 1-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilp¡rrolidin-1-¡l]metil}ciclopropil)-fenil]azepan-2-ona; 1-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilp¡rrol¡d¡n-1-il]met¡l}c¡clopropil)-fenil]piper¡din-2-ona; 1 - [4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-met¡lpirrolid¡n-1 - i I ] m e t ¡ I }c i el opro p i I ) -fenil]pirrol¡din-2-ona; N-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 - il]metil}ciclopropil)-fenil]acetamida; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilp¡rrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida; 5-(pirrolidin-1-iicarbonil)-2-{4-[(trans)-2-(2-pirrolidin-1-iletil)-ciclopropil]fenil}pirid¡na; 4'-{(1 S,2R)-2-[2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil]ciclopropil}-1 ,1 '-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-((1 S,2R)-2-{2-[(3R)-3-hidrox¡pirrol¡d¡n-1-¡l]et¡l}cicloprop¡l)-1 ,1 '-bife nil-4-carbonitrilo; 4'-((1 S,2R)-2-{2-[(2S)-2-(hidrox¡met¡l)pirrolid¡n-1-¡l]etil}-ciclopropil)-1 ,1'-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-[(1 S,2R)-2-(2-azepan-1-¡letil)ciclopropil]-1 , '-bifenil-4-carbonitrilo; y 4'-[(1 S,2R)-2-(2-morfolin-4-iletil)ciclopropil]-1 , 1 '-bifenil-4-carbonitrilo.
20. Un compuesto seleccionado entre el grupo formado por 2-metoxi-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-ciclopropil)fenil]pirimidina; 2-[4-((1 S, 2S)-2-{[(2S) -2- metilpirrolidin-1 -i l]metil}c i clopropil)-fenil]piridazin-3(2H)-ona; y 2-[4-((1 S,2S)-2-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}ciclopropil)-fenil]piridazin-3(2H)-ona, o una sal del mismo.
21. Un compuesto que es .2-[4-((1 S,2S)-2-{[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]metil}c¡clopropil)fen¡l]p¡ridazin-3(2H)-ona o una sal del mismo.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
23. Un método para tratar una condición o trastorno modulados en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la condición o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), déficit de atención, demencia, y enfermedades con déficit de memoria, [déficit de] aprendizaje, esquizofrenia, déficit cognitivos en la esquizofrenia, déficit cognitivos y disfunción en trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, discapacidad cognitiva leve, epilepsia, apoplejías, rinitis alérgica, y asma, cinetosis, mareos, enfermedad de Meniére, trastornos vestibulares, vértigo, obesidad, diabetes, diabetes de tipo II, Síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dolor, que incluye dolor neuropático, neuropatía, trastornos del sueño, narcolepsia, somnolencia patológica, jet lag, abuso de drogas, alteraciones del estado de ánimo, trastorno bipolar, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, y carcinoma medular de tiroides, melanoma, y síndrome de ovario poliquístico.
MX2008016343A 2006-06-23 2007-06-22 Derivados ciclopropil amina como moduladores del receptro de histamina h3. MX2008016343A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81593406P 2006-06-23 2006-06-23
PCT/US2007/071849 WO2007150010A2 (en) 2006-06-23 2007-06-22 Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008016343A true MX2008016343A (es) 2009-01-19

Family

ID=38670977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008016343A MX2008016343A (es) 2006-06-23 2007-06-22 Derivados ciclopropil amina como moduladores del receptro de histamina h3.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8829041B2 (es)
EP (1) EP2049472B1 (es)
JP (1) JP5203360B2 (es)
KR (1) KR20090024811A (es)
CN (2) CN103382174A (es)
AU (1) AU2007260836B2 (es)
BR (1) BRPI0712823A2 (es)
CA (1) CA2655604C (es)
CR (1) CR10540A (es)
DO (1) DOP2011000283A (es)
EC (1) ECSP099046A (es)
ES (1) ES2533009T3 (es)
IL (1) IL196094A0 (es)
MX (1) MX2008016343A (es)
NO (1) NO20090282L (es)
NZ (2) NZ597498A (es)
RU (1) RU2449989C2 (es)
SG (1) SG173312A1 (es)
TW (1) TW200808773A (es)
UA (1) UA98772C2 (es)
UY (1) UY31527A1 (es)
WO (1) WO2007150010A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2610655A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
WO2007150010A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Abbott Laboratories Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2009024823A2 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
AU2013216616B2 (en) * 2007-12-14 2016-04-21 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
EP2536702A4 (en) * 2010-02-18 2013-07-10 Astrazeneca Ab NEW CRYSTALLINE FORM OF A CYCLOPROPYLBENZAMIDE DERIVATIVE
JP5746718B2 (ja) * 2010-02-18 2015-07-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ シクロプロピルアミド誘導体からなる固体形態
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128365C (es) 1963-11-05
FR2508033A1 (fr) 1981-06-23 1982-12-24 Fabre Sa Pierre Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement d'algies diverses
EP0188887B1 (en) 1985-01-17 1991-05-02 Imperial Chemical Industries Plc Tertiary amine compounds
GB8615313D0 (en) 1986-06-23 1986-07-30 Ici Plc Chemical process
GB8621790D0 (en) 1986-09-10 1986-10-15 Ici Plc Tertiary amine compounds
GB2210364A (en) 1987-09-29 1989-06-07 Ici Plc Cyclopropane ring-containing tertiary amine derivatives
US5086054A (en) * 1990-07-31 1992-02-04 Sri International Novel arylcycloalkanepolyalkylamines
GB9300194D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9401436D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
FR2716192B1 (fr) 1994-02-17 1996-04-12 Rhone Poulenc Agrochimie Dérivés de 2-imidazoline-5-ones fongicides.
HU226635B1 (en) 1995-01-23 2009-05-28 Asubio Pharma Co Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use
FR2751645B1 (fr) 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
DE19821002A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2000047358A (ja) 1998-07-28 2000-02-18 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料処理装置
EP0982300A3 (en) 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
WO2000042023A1 (en) 1999-01-18 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
AU3957600A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
WO2002004433A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
US6515013B2 (en) * 2000-07-13 2003-02-04 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US6620839B2 (en) * 2000-07-13 2003-09-16 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
EP1313470A4 (en) 2000-08-17 2005-02-16 Gliatech Inc NEW ALICYCLIC IMIDAZOLE AS H 3 ACTIVE SUBSTANCES
US6996472B2 (en) 2000-10-10 2006-02-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Drift compensation method for fingerprint spectra
WO2002044128A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Salicylate analogs as interleukin-4 antagonists
JP2002236340A (ja) 2001-02-09 2002-08-23 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料の自動現像機による処理方法
MXPA03008319A (es) 2001-03-16 2003-12-11 Abbott Lab Nuevas aminas como ligantes del receptor de histamina-3 y sus aplicaciones terapeuticas.
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
DE10153345A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen
DE10153347A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen
EP1321169A1 (en) 2001-12-18 2003-06-25 Biofrontera Pharmaceuticals AG Combination of a serotonin receptor antagonist with a histidine decarboxylase inhibitor as a medicament
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
BR0307429A (pt) 2002-02-05 2004-12-28 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas com receptor de histamina h3
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
AU2003273179A1 (en) * 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
ES2283768T3 (es) 2002-06-06 2007-11-01 Novo Nordisk A/S Hexahidropirrolo(1,2-a)piracinas, octahidropirido(1,2-a)piracinas y decahidropiracino(1,2-a)acepinas sustituidas.
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DK1562595T3 (da) 2002-09-19 2008-08-18 Lilly Co Eli Diarylethere som opioidreceptorantagonister
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003301552B2 (en) 2002-10-23 2010-04-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
WO2004037813A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co. Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists
US7153889B2 (en) * 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
AU2003291329A1 (en) 2002-11-12 2004-06-03 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
AU2003284402A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor
CA2509413C (en) 2002-12-20 2012-05-01 Glaxo Group Limited Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
JP4458333B2 (ja) * 2003-02-13 2010-04-28 キヤノン株式会社 露光装置、およびデバイスの製造方法
DK1615909T3 (da) 2003-04-23 2008-11-17 Glaxo Group Ltd Piperazin-derivater og deres anvendelse til behandling af neurologiske og psykiatriske sygdomme
PL1620082T3 (pl) 2003-05-05 2010-10-29 Probiodrug Ag Medyczne zastosowanie inhibitorów cyklazy glutaminylowej i glutaminianowej do leczenia choroby Alzheimera i zespołu Downa
US8338120B2 (en) * 2003-05-05 2012-12-25 Probiodrug Ag Method of treating inflammation with glutaminyl cyclase inhibitors
US7732162B2 (en) * 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
CN101837127A (zh) * 2003-05-05 2010-09-22 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
WO2004099199A1 (en) 2003-05-06 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US7094790B2 (en) * 2003-05-07 2006-08-22 Abbott Laboratories Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
FR2856596B1 (fr) 2003-06-27 2007-04-27 Bioprojet Soc Civ Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes.
JP2007528860A (ja) 2003-07-28 2007-10-18 財団法人大阪産業振興機構 血糖降下用組成物
PL1651615T3 (pl) 2003-07-29 2010-08-31 High Point Pharmaceuticals Llc Pirydazynylo-piperazyny oraz ich zastosowanie jako ligandów receptora histaminowego H3
GB0319211D0 (en) 2003-08-15 2003-09-17 Koninkl Philips Electronics Nv Antenna arrangement and a module and a radio communications apparatus having such an arrangement
US7199149B2 (en) * 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
JP4617837B2 (ja) 2003-11-21 2011-01-26 チッソ株式会社 フッ化アルキレンを有する重合性を有する液晶性化合物およびその重合体
GB0329214D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2007519605A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 日本たばこ産業株式会社 食欲抑制薬
EP1720847A1 (en) * 2004-02-02 2006-11-15 Pfizer Products Incorporated Histamine-3 receptor modulators
RU2358969C2 (ru) * 2004-02-13 2009-06-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное 4-оксопиримидиновое производное
GB0405628D0 (en) 2004-03-12 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2005281223A (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Chisso Corp １，２−シクロヘキシレン環を有する光学活性化合物、液晶組成物、液晶表示素子、成形体
US7345034B2 (en) * 2004-04-07 2008-03-18 Abbott Laboratories Azacyclosteroid histamine-3 receptor ligands
US20050245529A1 (en) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017930A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1747210B1 (en) * 2004-05-07 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC 3- or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives useful as h3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
US7098222B2 (en) * 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7205316B2 (en) * 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
WO2005123723A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Glaxo Group Limited 3-cycloalkylbenzazepines as histamine h3 antagonists
JP4857267B2 (ja) 2004-06-30 2012-01-18 アサーシス， インク． 認識障害、睡眠障害、肥満及びその他のｃｎｓ障害を治療するためのヒスタミン３受容体インヒビターとなる非イミダゾール第三級アミン
GB0418267D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060074103A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-06 Corte James R Cyclic beta-amino acid derivatives as factor Xa inhibitors
ATE387202T1 (de) 2004-10-15 2008-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolidinderivate als histaminrezeptor-liganden
KR20070091007A (ko) 2004-12-07 2007-09-06 글락소 그룹 리미티드 인데닐 유도체 및 신경계 장애의 치료를 위한 이들의 용도
US7560453B2 (en) 2005-01-07 2009-07-14 Glaxo Group Limited 6-(2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [D] azepin-7-yloxy) -nicotamide derivatives as radio labelled ligands
CN101155788A (zh) * 2005-02-14 2008-04-02 万有制药株式会社 4(3h)-喹唑啉酮衍生物的晶体
EP1851201A1 (en) 2005-02-24 2007-11-07 Glaxo Group Limited 1-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]phenyl}-4-{[4-(methylsulfonyl)phenyl]carbonyl}piperazine as histamine h3 antagonist
EP1858900B1 (en) 2005-03-14 2009-01-07 Glaxo Group Limited Fused thiazole derivatives having affinity for the histamine h3 receptor
EP1707204A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of epilepsy with non-imidazole alkylamines histamine H3-receptor ligands
EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
WO2006124687A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
EP1885693A4 (en) 2005-05-18 2010-09-15 Siegfried Wurster HIGH SELECTIVITY PEPTIDOMIMETICS FOR SOMATOSTATIN RECEPTOR 1 AND / OR 4 SUBTYPES
CA2610655A1 (en) 2005-06-03 2006-12-14 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
JPWO2006132424A1 (ja) 2005-06-07 2009-01-08 萬有製薬株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法
US8501739B2 (en) 2005-07-04 2013-08-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Medicaments
JP4240146B2 (ja) 2005-07-05 2009-03-18 萬有製薬株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法
GB0513886D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090203750A1 (en) 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
EP1948607B1 (en) * 2005-09-16 2010-04-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
US7332604B2 (en) * 2005-09-20 2008-02-19 Schering Corporation 1-[[1-[(2-Amino-6-methyl-4-pyridinyl)methyl]-4-fluoro-4-piperidinyl]carbonyl]-4-[2-(2-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]piperidine
US7576110B2 (en) 2005-09-22 2009-08-18 Abbott Laboratories Benzothiazole cyclobutyl amine derivatives
TW200804274A (en) 2005-10-27 2008-01-16 Ucb Sa Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
WO2007052124A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
TWI610684B (zh) * 2005-12-22 2018-01-11 海卓勒生物科學公司 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
ES2522290T3 (es) * 2006-02-10 2014-11-14 Summit Corporation Plc Tratamiento de distrofia muscular de Duchenne
EP2402318A1 (en) 2006-03-31 2012-01-04 Novartis AG DGAT inhibitors
JP5694661B2 (ja) 2006-05-29 2015-04-01 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ピリダジンと、その塩と、その溶媒和物と、そのヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしての利用法
WO2007150010A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Abbott Laboratories Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
UA95644C2 (ru) * 2006-07-25 2011-08-25 Сефалон, Инк. Пиридазиноновые производные, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064310A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Mixed opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
CA2670736A1 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
DK2124933T3 (da) * 2007-01-22 2012-11-19 Pfizer Prod Inc Tosylatsalt af en terapeutisk forbindelse og farmaceutiske sammensætninger deraf
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
CL2008000596A1 (es) 2007-03-01 2008-09-05 Glaxo Group Ltd Forma de dosificacion que comprende 1-(6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil)-2-pirrolidinona, un estabilizador, un excipiente; procedimiento de preparacion; y su uso para tratar enfermedades neurologicas.
CN103936605B (zh) 2007-05-31 2017-09-01 赛诺维信制药公司 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂
WO2008157094A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Cypress Bioscience, Inc. Improving the tolerability of mirtazapine and a second active by using them in combination
WO2009005645A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
PE20090510A1 (es) * 2007-08-03 2009-05-22 Summit Corp Plc Combinaciones de drogas para el tratamiento de la distrofia muscular de duchenne
WO2009024823A2 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
US20090170869A1 (en) 2007-09-06 2009-07-02 Desmond John Best Piperazine derivative having affinity for the histamine h3 receptor
US20100317679A1 (en) 2007-09-21 2010-12-16 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl-fused spirocyclic amines
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
CN101932562B (zh) 2007-12-20 2013-06-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物
US20090192168A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-30 Alex Muci Compounds, Compositions and Methods
JP2011510044A (ja) * 2008-01-24 2011-03-31 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム シクロブトキシ基を含む化合物
WO2009100120A2 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Neurogen Corporation Pyridinyl-substituted piperazinyl oxoethyl tetrahydropyrazolopyridines
WO2009100294A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
WO2009115874A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Matrix Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
WO2009124553A2 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Neurokey A/S Use of hypothermia inducing drugs
CA2723626A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising a cyclobutoxy group
WO2009151991A1 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Merck & Co., Inc. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of faah
US8268846B2 (en) 2008-07-11 2012-09-18 Abbott Laboratories Amino heterocyclic linked pyrimidine derivatives
EP2326625A1 (en) 2008-07-18 2011-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzazepine derivatives and their use as hstamine h3 antagonists
US9643922B2 (en) * 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
PL2328930T3 (pl) 2008-08-20 2015-05-29 Probiodrug Ag Przeciwciała skierowane przeciwko piroglutaminianowi białka chemotaktycznego monocytów typu 1 (MCP-1 N1pE)
US20110245267A1 (en) 2008-12-19 2011-10-06 Schering Plough Corporation Piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
WO2010080757A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US20100227876A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-09 Rechfensen Llp Methods of Reducing Side Effects of Analgesics
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2011083316A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzazepine derivatives for the treatment of central nervous system disorders
WO2011083315A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds and their use
UY33172A (es) 2010-01-08 2011-07-29 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzazepina y su uso como antagonistas de histamina h3
US8853390B2 (en) * 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US8829041B2 (en) 2014-09-09
CN101472887A (zh) 2009-07-01
JP2009541350A (ja) 2009-11-26
UY31527A1 (es) 2009-08-03
DOP2011000283A (es) 2011-10-31
IL196094A0 (en) 2009-09-01
EP2049472A2 (en) 2009-04-22
CN103382174A (zh) 2013-11-06
JP5203360B2 (ja) 2013-06-05
WO2007150010A3 (en) 2008-05-02
EP2049472B1 (en) 2015-01-21
BRPI0712823A2 (pt) 2012-07-24
CR10540A (es) 2009-02-05
TW200808773A (en) 2008-02-16
NZ611323A (en) 2014-10-31
ECSP099046A (es) 2009-02-27
NZ597498A (en) 2013-06-28
KR20090024811A (ko) 2009-03-09
ES2533009T3 (es) 2015-04-06
WO2007150010A2 (en) 2007-12-27
RU2009102048A (ru) 2010-07-27
US20080021081A1 (en) 2008-01-24
AU2007260836A1 (en) 2007-12-27
CA2655604A1 (en) 2007-12-27
CA2655604C (en) 2016-08-09
RU2449989C2 (ru) 2012-05-10
UA98772C2 (ru) 2012-06-25
SG173312A1 (en) 2011-08-29
NO20090282L (no) 2009-03-19
AU2007260836B2 (en) 2012-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2709081C (en) Cyclopropyl amine derivatives
ES2371774T3 (es) Derivados de ciclobutilamina.
AU2007260836B2 (en) Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
EP2386556B1 (en) Benzothiazole cyclobutyl amine derivatives and their use as histamine-3 receptors ligands
KR20080106295A (ko) 옥타하이드로-피롤로[3,4-ｂ]피롤 유도체 및 히스타민-3 수용체 리간드로서의 이의 용도
JP2011507884A (ja) ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾール誘導体ならびに使用方法
AU2012201625A1 (en) Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
GB Transfer or rights