KR20090024811A - 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 사이클로프로필 아민 유도체 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물은 히스타민-3 수용체 리간드에 의해 예방되거나 완화되는 상태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 히스타민-3 수용체 리간드를 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 사용방법 및 화학식 I의 범위 내의 화합물의 제조방법이 기재되어 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
모든 치환체들은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
히스타민-3 수용체 리간드, 사이클로프로필 아민 유도체
Description
본 발명은 사이클로프로필 아민 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
히스타민은 널리 공지된 뉴런 활성의 조절제이다. 적어도 4가지 유형의 히스타민 수용체가 문헌에 보고되어 있으며, 전형적으로 히스타민-1, 히스타민-2, 히스타민-3 및 히스타민-4라고 한다. 히스타민-3 수용체로서 공지된 히스타민 수용체의 종류는 중추신경계에서의 신경전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.
히스타민-3(H3) 수용체는 우선 히스타민성 신경 말단에서 약리학적으로 특성규명되었으며[참조: Nature, 302:832-837(1983)], 여기서 당해 히스타민-3(H3) 수용체는 중추신경계 및 말초 기관(특히, 폐, 심혈관계 및 위장관) 둘 다에서 신경전달물질의 방출을 조절한다. H3 수용체는 히스타민성 신경 말단 상의 시냅스 전에, 그 리고 아드레날린성, 콜린성, 세로토닌성 및 도파민성 활성과 같은 기타 활성을 갖는 뉴런 상의 시냅스 전에 위치하는 것으로 생각된다. H3 수용체의 존재는 선택적 H3 수용체 작용제 및 길항제의 개발에 의해 확인되었다[참조: Nature, 327:117-123(1987); Leurs and Timmerman, ed. "The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs," Elsevier(1998)].
H3 수용체에서의 활성은 H3 수용체 리간드의 투여에 의해 개질되거나 조절될 수 있다. 상기 리간드는 길항제, 역 작용제, 작용제 또는 부분 작용제 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, H3 수용체는 기타 전신계 활성들 중에서도 기억 및 인식 프로세스, 신경학상 프로세스, 심혈관 기능 및 혈당 조절과 관련된 상태 및 장애와 연관되어 있다. H3 수용체-조절 활성을 나타내는 다양한 종류의 화합물이 존재하기는 하지만, 치료방법에 유용한 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있는 H3 수용체에서 활성을 나타내는 추가의 화합물들을 제공하는 것이 유리하다.
발명의 요지
본 발명은 사이클로프로필 아민, 보다 특히 바이사이클릭- 및 트리사이클릭-치환된 사이클로프로필 아민 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2 중의 하나는 화학식 -L2-R6a-L3-R6b의 그룹이고,
R1 및 R2 중의 나머지 하나는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 티오알콕시로부터 선택되고,
R3, R3a 및 R3b는 각각 수소, 알킬, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R4 및 R5는 각각 알킬, 플루오로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R4 및 R5는, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, 화학식 a 또는 화학식 b의 비방향족 환을 형성하고,
R7, R8, R9 및 R10은, 각각의 경우, 각각 수소, 하이드록시알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R11, R12, R13 및 R14는 각각 수소, 하이드록시알킬, 알킬 및 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 시아노페닐, 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고,
R6b는 수소, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 아릴 환, 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고,
Q는 O 및 S로부터 선택되고,
L은 -[C(R16)(R17)]k이고,
L2는 결합, 알킬렌, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) 및 -N(알킬)-로부터 선택되고,
L3은 결합, 알킬렌, -O-, -C(=O)-, -S-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) 및 -N(R15)-로부터 선택되고,
R15는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 아미도 및 포밀로부터 선택되고,
R16 및 R17은, 각각의 경우, 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Rx 및 Ry는, 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 플루오로 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되고,
k는 1, 2 또는 3이고,
m은 1 내지 5의 정수이다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 전형적으로 H3 수용체 활성과 관련된 상태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료학적 용법의 일부로서 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 H3 수용체 활성을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 포유동물에서 H3 수용체 조절과 관련된 상태 및 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 보다 특히, 상기 방법은 기억 및 인식 프로세스, 신경학상 프로세스, 심혈관 기능 및 체중과 관련된 상태 및 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 H3 수용체 조절되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 제조방법이 또한 고려된다.
상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 투여함으로써 상태 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 추가로 기재되어 있다.
용어의 정의
명세서에 사용되는 특정 용어는 후술되는 다음 정의를 나타내는 것으로 의도한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실"은 본 명세서에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 아실의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실옥시"는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에 정의된 아실 그룹을 의미한다. 아실옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 이소부티릴옥시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 두 개의 수소의 제거에 의해 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시알콕시"는 본 명세서에서 정의한 또다른 알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예는 3급-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시카보닐"은 본 명세서에서 정의한 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시이미노"는 본 명세서에서 정의한 이미노 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시이미노의 대표적인 예는 에톡시(이미노)메틸 및 메톡시(이미노)메틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시설포닐"은 본 명세서에서 정의한 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시설포닐의 대표적인 예는 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 및 프로폭시설포닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 NH 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 의미한다. 알킬아미노의 대표적인 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬카보닐"은 본 명세서에서 정의한 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, n-프로필카보닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알킬렌의 대표적인 예는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 본 명세서에서 정의한 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2, 3, 4 또는 5의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미도"는 본 명세서에서 정의한 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹을 의미한다. 아미도의 대표적인 예는 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐 및 에틸메틸아미노카보닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 모노사이클릭 탄화수소 방향족 환 시스템을 의미한다. 아릴의 대표적인 예는 페닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 아릴 그룹은 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알키닐, 아미도, 카복시, 시아노, 사이클로알킬카보닐, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, NRARB 및 (NRARB)설포닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(=O)- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카복시"는 에스테르 그룹 -CO2-알킬로서 보호될 수 있는 -CO2H 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시아노페닐"은 페닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 -CN 그룹을 의미하며, 4-시아노페닐, 3-시아노페닐 및 2-시아노페닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알킬, 알키닐, 아미도, 카복시, 시아노, 에틸렌디옥시, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 옥소, 티오알콕시 및 -NRARB로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬카보닐"은 본 명세서에서 정의한 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬카보닐의 대표적인 예는 사이클로프로필카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 및 사이클로헵틸카보닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 질소원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 2개의 독립적인 알킬 그룹을 의미한다. 디알킬아미노의 대표적인 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 및 부틸메틸아미노를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "플루오로"는 -F를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "플루오로알콕시"는 본 명세서에서 정의한 산소 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 하나 이상의 플루오로알킬 그룹을 의미한다. 플루오로알콕시의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시(CF3O) 및 디플루오로메톡시(CHF2O)를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "플루오로알킬"은 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 하나 이상의 플루오로 그룹을 의미한다. 플루오로알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I 또는 F를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 본 명세서에서 정의한 알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예는 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 환 또는 이의 호변체를 의미한다. 이러한 환은 본원에서 본 명세서에 추가로 기재된 바와 같이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 헤테로아릴 환은 모분자 잔기에 연결되거나, 탄소원자 또는 질소원자를 통해 L2 또는 L3(여기서, L2 및 L3은 화학식 I에서 정의한 바와 같은 바와 같다)에 연결된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "모노사이클릭 헤테로아릴" 또는 "5원 또는 6원의 헤테로아릴 환"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 환 또는 이의 호변체를 나타낸다. 이러한 환의 예는 1개의 탄소원자가 O 또는 S 원자로 대체된 환; 1개, 2개 또는 3개의 질소원자가 방향족 환을 제공하기에 적합한 방식으로 배열된 환; 또는 환에서 2개의 탄소원자가 O 또는 S 원자 1개와 N 원자 1개로 대체된 환을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 이러한 환은 1개 내지 4개의 환 탄소원자가 질소원자로 대체된 6원의 방향족 환; 환 내에 황, 산소 또는 질소를 함유하는 5원 환; 1개 내지 4개의 질소원자를 함유하는 5원 환; 및 1개의 산소 또는 황과 1개 내지 3개의 질소원자를 함유하는 5원 환을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환의 대표적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,2,5]트리아지닐, [1,2,3]트리아졸릴 및 [1,2,4]트리아졸릴을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "바이사이클릭 헤테로아릴" 또는 "8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환"은 3개 이상의 이중결합을 함유하는 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원의 바이사이클릭 방향족 환을 나타내고, 상기 환의 원자들은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 대표적인 예는 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 티에노[2,3-d]이미다졸, 티에노[3,2-d]피리디닐 및 피롤로피리미디닐을 포함한다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭이든 바이사이클릭이든 간에 수소로 치환될 수 있거나, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미도, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 플루오로알콕시, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 알킬티오, -NRARB 및 (NRARB)카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 치환된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 치환체로 치환된다. 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 호변체로서 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릭 환" 및 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 함유하고, 또한 4개의 다른 원자에 부착된 하나 이상의 탄소원자, 또는 옥소 그룹으로 치환되고 2개의 다른 원자에 부착된 1개의 탄소원자를 함유하는 4원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 나타낸다. 4원 및 5원 환은 0개 내지 1개의 이중결합을 가질 수 있다. 6원 환은 0개, 1개 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있다. 7원 및 8원 환은 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이중결합을 가질 수 있다. 본 발명의 비방향족 헤테로사이클 그룹은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 부착될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클 그룹은 호변체 형태로 존재할 수 있다. 질소 함유 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아조카닐, 디하이드로피리다지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로피리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 질소 비함유 비방향족 헤테로사이클의 대표적인 예는 디옥사닐, 디티아닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 [1,3]디옥솔라닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 헤테로사이클은 수소로 치환되거나, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬설포닐, 아미도, 아릴알킬, 아릴알콕시카보닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 옥소, 티오알콕시, -NRARB 및 (NRARB)설포닐로부터 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 치환체로 임의로 치환된다.
헤테로사이클의 추가의 예는 아제티딘-2-온, 아제판-2-온, 이소인돌린-1,3-디온, (Z)-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5(4H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피리딘-2(1H)-온, 피리미딘-2(H)-온, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 피롤리딘-2-온, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 피리딘-4(1H)-온, 이미다졸리딘-2-온, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 피페리딘-2-온, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, [1,2,4]티아디아졸로닐, [1,2,5]티아디아졸로닐, [1,3,4]티아디아지노닐, [1,2,4]옥사디아졸로닐, [1,2,5]옥사디아졸로닐, [1,3,4]옥사디아지노닐 및 1,5-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온-일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메틸-2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "하이드록시 보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실 그룹을 보호하는 치환체를 의미한다. 하이드록시 보호 그룹의 예는 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질, 트리페닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, t-부틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 메틸렌 아세탈, 아세토나이드 벤질리덴 아세탈, 사이클릭 오르토 에스테르, 메톡시메틸렌, 사이클릭 카보네이트 및 사이클릭 보로네이트를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 하이드록시 보호 그룹은 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을 염기(예: 트리에틸아민) 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트, 트리알킬실릴 할라이드, 트리알킬실릴 트리플레이트, 아릴디알킬실릴트리플레이트, 알킬클로로포르메이트, CH2I2 또는 디할로보로네이트 에스테르, 예를 들면, 메틸요오다이드, 벤질 요오다이드, 트리에틸실릴 트리플레이트, 아세틸 클로라이드, 벤질클로라이드 또는 디메틸카보네이트로부터 선택된 시약과 반응시킴으로써 하이드록시 그룹에 부착된다. 보호 그룹은 또한 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을 산 및 알킬 아세탈과 반응시킴으로써 하이드록시 그룹에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이미노"는 -C(=NH)- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "-NRARB"는 질소원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 두 개의 그룹 RA 및 RB를 의미한다. RA 및 RB는 수소, 알킬, 아실 및 포밀로부터 독립적으로 선택된다. -NRARB의 대표적인 예는 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "(NRARB)알킬"은 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)알킬의 대표적인 예는 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(아미노)에틸, 2-(에틸메틸아미노)에틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "(NRARB)카보닐"은 본 명세서에서 정의한 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)카보닐의 대표적인 예는 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "(NRARB)설포닐"은 본 명세서에서 정의한 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)설포닐의 대표적 예는 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소원자를 보호하기 위한 그룹을 의미한다. 질소 보호 그룹은 카바메이트, 아미드, N-벤질 유도체 및 이민 유도체를 포함한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포밀, 페닐설포닐, 피발로일, 3급-부톡시카보닐(Boc), 3급-부틸아세틸, 트리플루오로아세틸 및 트리페닐메틸(트리틸)이다. 질소 보호 그룹은 아민 그룹을 함유하는 화합물을 염기(예: 트리에틸아민) 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트, 디알킬 무수물, 예를 들면, (알킬-O)2C=O, 디아릴 무수물, 예를 들면, (아릴-O)2C=O, 아실 할라이드, 알킬클로로포르메이트, 알킬설포닐할라이드, 아릴설포닐할라이드 또는 할로-CON(알킬)2, 예를 들면, 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 벤질브로마이드, 벤질옥시카보닐클로라이드, 포밀플루오라이드, 페닐설포닐클로라이드, 피발로일클로라이드, (3급-부틸-O-C=O)2O, 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리페닐메틸클로라이드로부터 선택되는 시약과 반응시킴으로써 1급 또는 2급 아미노 그룹에 부착된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "옥소"는 (=O)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설포닐"은 -S(O)2- 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티오알콕시"는 황원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본 명세서에서 정의한 알킬 그룹을 의미한다. 티오알콕시의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "길항제"는 H3 수용체 작용제 단독(예: 히스타민)에 의한 수용체 활성화를 방지하는 화합물을 포함하고 기술하며, 또한 "역 작용제"로서 공지된 화합물도 포함한다. 역 작용제는 H3 수용체 작용제(예: 히스타민)에 의한 수용체 활성화를 방지할 뿐만 아니라 고유 H3 수용체 활성도 억제하는 화합물이다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 화학식 I을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2 중의 하나는 화학식 -L2-R6a-L3-R6b의 그룹이다. R1 및 R2 중의 나머지 하나는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 티오알콕시로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 -L2-R6a-L3-R6b이고, R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 티오알콕시로부터 선택된다. R1 및 R2 중의 하나가 -L2-R6a-L3-R6b인 경우, 나머지 하나는 바람직하게는 수소이다.
L2은 결합, 알킬렌, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) 및 -N(알킬)-로부터 선택된다. L2가 결합인 것이 바람직하다.
L3은 결합, 알킬렌, -O-, -C(=O)-, -S-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) 및 -N(R15)-로부터 선택되며, 여기서, R15는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 아미도 및 포밀로부터 선택된다. L3이 결합인 것이 바람직하다.
R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 시아노페닐, 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다. R6a에 대한 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
R6b는 수소, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 아릴 환, 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다. R6b에 대한 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 아릴 환, 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
R6a 및 R6b에 적합한 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환의 구체적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,3]트리아졸릴 및 [1,2,4]트리아졸릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환은, 예를 들면, 피리미디닐, 피리디닐 및 피라졸릴이다. 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환은 각각 독립적으로 본 명세서, 예를 들면, 실시예 또는 정의에 기재된 바와 같은 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
R6a 및 R6b에 적합한 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 예는 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 티에노[2,3-d]이미다졸, 티에노[3,2-b]피리디닐 및 피롤로피리미디닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환은, 예를 들면, 벤조티아졸릴 및 티에노[3,2-b]피리디닐이다. 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환은 각각 독립적으로 본 명세서, 예를 들면, 실시예 또는 정의에 기재된 바와 같은 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
R6a 및 R6b에 적합한 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 예는 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아조카닐, 디하이드로피리다지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, [1,3]디옥솔라닐, 아제티딘-2-오닐, 아제판-2-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, (Z)-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5(4H)-오닐, 피리다진-3(2H)-오닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(H)-오닐, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 피리딘-4(1H)-오닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 1H-이미다졸-2(3H)-오닐, 피페리딘-2-오닐, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-오닐, [1,2,4]티아디아졸로닐, [1,2,5]티아디아졸로닐, [1,3,4]티아디아지노닐, [1,2,4]옥사디아졸로닐, [1,2,5]옥사디아졸로닐, [1,3,4]옥사디아지노닐 및 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환은 아제티딘-2-오닐, 아제판-2-오닐, 피리다진-3(2H)-오닐, 피롤리딘-2-오닐 및 피페리딘-2-오닐이다. 헤테로사이클릭 환은 각각 독립적으로 본 명세서, 예를 들면, 실시예 또는 정의에 기재된 바와 같은 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
하나의 바람직한 양태에서, 그룹 R1은 -L2-R6a-L3-R6b이며, 여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되고, R2, R3, R3a, R3b, R4, R5 및 L은 앞에서 기재한 바와 같다.
또다른 바람직한 양태에서, 그룹 R1은 -L2-R6a-L3-R6b이며, 여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되고, R2, R3, R3a, R3b, R4, R5 및 L은 앞에서 기재한 바와 같다.
또다른 바람직한 양태에서, 그룹 R1은 -L2-R6a-L3-R6b이며, 여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고, R2, R3, R3a, R3b, R4, R5 및 L은 앞에서 기재한 바와 같다.
또다른 바람직한 양태에서, 그룹 R1은 -L2-R6a-L3-R6b이며, 여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 피리다진-3(2H)-오닐이고, R2, R3, R3a, R3b, R4, R5 및 L은 앞에서 기재한 바와 같다.
R3, R3a 및 R3b는 각각 수소, 알킬, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R3, R3a 및 R3b는 수소이거나, R3, R3a 및 R3b 중의 하나는 할로겐이고, 나머지는 수소이다. 바람직한 할로겐은 불소이다.
R4 및 R5는 각각 알킬, 플루오로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 대안적으로, R4 및 R5는, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, 화학식 a 또는 화학식 b의 비방향족 환을 형성한다:
화학식 a
화학식 b
R7, R8, R9 및 R10은 각각 수소, 하이드록시알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
Rx 및 Ry는, 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 플루오로 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 화학식 a의 그룹에서 하나 이상의 탄소는, R7, R8, R9 또는 R10 중의 하나 또는 Rx 및 Ry 중의 하나가 수소 이외의 것이 되도록 치환된다. 치환되는 경우, R7, R8, R9 또는 R10에 대한 바람직한 치환체는 하이드록시알킬, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 바람직한 알킬 그룹은 보다 특히 메틸이다. 치환되는 경우 Rx 또는 Ry에 바람직한 치환체는 알킬, 플루오로 또는 하이드록시이다.
R4 및 R5에 대해, R4 및 R5이 함께 비방향족 환을 형성하는 경우에는 화학식 a의 그룹이 바람직하다. 질소원자와 함께 결합되어 화학식 a의 그룹을 형성하는 R4 및 R5의 바람직한 그룹은 (2R)-메틸피롤리딘 또는 (2S)-메틸피롤리딘이다.
R11, R12, R13 및 R14은 각각 수소, 하이드록시알킬, 알킬 및 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R11, R12, R13 및 R14로부터 선택되는 적어도 3개의 치환체는 수소이다.
Q는 O 및 S로부터 선택된다. Q에 대해 바람직한 원자는 산소이다.
질소원자와 함께 결합되어 화학식 b의 그룹을 형성하는 R4 및 R5의 바람직한 그룹은 모르폴리닐이다.
변수 m은 1 내지 5의 정수이다.
L은 -[C(R16)(R17)]k이며, 여기서 R16 및 R17은, 각각의 경우, 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고, k는 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, k는 1 또는 2이다.
하나의 양태는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 II에서,
L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 및 R5는 앞에서 기재한 바와 같다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 하나의 바람직한 양태에서, 그룹 R1은 -L2-R6a-L3-R6b이며, 여기서 L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되며, R4 및 R5는, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, 화학식 a의 4원 내지 8원의 비방향족 환을 형성하고, R2, R3, R3a, R3b 및 L은 앞에서 기재한 바와 같다.
또다른 양태는 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 III에서,
L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 및 R5는 앞에서 기재한 바와 같다.
본 발명의 화학식 III의 화합물의 하나의 바람직한 양태에서, 그룹 R1은 -L2-R6a-L3-R6b이며, 여기서 L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되며, R4 및 R5는, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, 화학식 a의 4원 내지 8원의 비방향족 환을 형성하고, R2, R3, R3a, R3b 및 L은 앞에서 기재한 바와 같다.
본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려되는 화합물의 구체적인 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-{(1S,2S)-2-[(2-메틸피롤리딘-1-일)메틸]사이클로프로필}-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
2-메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
2,6-디메틸-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘;
2-메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘;
5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
2,4-디메톡시-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
2,4-디메톡시-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
2,4-디메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
2,4-디메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온;
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1,3-벤조티아졸;
1,3,5-트리메틸-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1H-피라졸;
2,6-디메틸-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘;
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘-5-아민;
4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-[(트랜스)-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)사이클로프로필]-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-5- (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드;
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]이소니코틴아미드;
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온;
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]페피리딘-2-온;
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제판-2-온;
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피롤리딘-2-온;
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제티딘-2-온;
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제티딘-2-온;
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제판-2-온;
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피페리딘-2-온;
1-[4-({1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피롤리딘-2-온;
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아세트아미드 및
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드.
본 명세서에 기재된 방법 및 반응식에 따라 다음의 화합물들을 제조할 수 있다:
5-(피롤리딘-1-일카보닐)-2-{4-[(트랜스)-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)사이클로프로필]페닐}피리딘;
4'-{(1S,2R)-2-[2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에틸]사이클로프로필}-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-((1S,2R)-2-{2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-((1S,2R)-2-{2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;
4'-[(1S,2R)-2-(2-아제판-1-일에틸)사이클로프로필]-1,1'-비페닐-4-카보니트릴 및
4'-[(1S,2R)-2-(2-모르폴린-4-일에틸)사이클로프로필]-1,1'-비페닐-4-카보니트릴.
보다 바람직한 양태는
2-메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온 및
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이다.
또다른 보다 바람직한 양태는 화합물 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 버젼 5.01(제조원: Advanced Chemistry Development, Inc., 캐나다 온트리오주 토론토에 소재)에 의해 명명되거나, ACD 명명법과 일치되는 관용명으로 명명되며; 대안적으로, 화합물은 ChemDraw(Cambridgesoft)를 사용하여 지정된 명칭이다. 구조로부터 명칭을 화학적 화합물에 지정되고 주어진 화학명으로부터 화학적 구조를 지정하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 키랄 탄소원자 주변의 치환체들의 배위에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의한 배위이다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 고려하며, 이들은 본 발명의 범위 내에서 특정하게 포함된다. 입체이성체는 에난티오머, 부분입체이성체, 및 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는 비대칭 중심 또는 키랄 중심을 함유하는 시판 중인 출발 물질로부터 합성에 의해 제조되거나, 라세미체 혼합물을 제조한 다음 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 분해에 의해 제조할 수 있다. 이러한 분해방법은 (1) 키랄성 보조제에 에난티오머의 혼합물을 부착시키고, 생성된 부분입체이성체의 혼합물을 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하고, 임의로 상기 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키는 방법[문헌 참조: Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]; (2) 키랄성 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학 에난티오머의 혼합물을 직접 분리하는 방법; 또는 (3) 분별 재결정화 방법으로 예시된다.
본 발명의 화합물은 시스 또는 트랜스 이성체로서 존재할 수 있으며, 이때 환 상의 치환체들은 이들이 서로에 대해 환의 같은 편에 배치(시스)되거나 서로에 대해 환의 반대 편에 배치(트랜스)되는 방식으로 부착될 수 있다. 예를 들면, 사이클로부탄 및 사이클로헥산은 시스 또는 트랜스 배위로 존재할 수 있고, 단일 이성체로서 또는 시스 이성체와 트랜스 이성체와의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 개별적인 시스 또는 트랜스 이성체는 선택적 유기 변환을 사용하 여 시판 중인 출발 물질로부터 합성에 의해 제조되거나, 시스 이성체와 트랜스 이성체와의 혼합물을 정제하여 단일 이성체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 이성체의 분리를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 호변체 형태 뿐만 아니라 기하이성체도 포함할 수 있으며, 이들이 또한 본 발명의 측면을 구성한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 수소, 중수소 및 삼중수소, 또는 12C, 11C 및 13C, 또는 19F 및 18F와 같이 원자들이 상이한 중량을 가질 수 있는 동위원소이성체로서 존재할 수 있음을 또한 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 제조방법
본 발명의 화합물은 화합물을 제조할 수 있는 수단을 예시하는 다음 합성 반응식 및 방법에 따라 보다 잘 이해될 수 있다.
반응식 및 실시예의 기술에서 사용되는 약어는 다음과 같다: Ac 아세틸; atm 대기(들); AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴); BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; Boc 부틸옥시카보닐; Bu 부틸; dba 디벤질리딘아세톤; DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔; DCM 디클로로메탄; DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; DMAP 4-(N,N'-디메틸아미노)피리딘; DME 1,2-디메톡시에탄; DMF N,N-디메틸포름아미드; DMSO 디메틸설폭사이드; dppf 1,1'-비스(디페닐포스피 노)페로센; EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산; Et 에틸; EtOH 에탄올; EtOAc 에틸 아세테이트; HPLC 고압 액체 크로마토그래피; IPA 이소프로필 알콜; IPAC 또는 IPAc 이소프로필 아세테이트; LDA 리튬 디이소프로필아미드; NBS N-브로모석신이미드; NIS N-요오도석신이미드; Me 메틸; MeOH 메탄올; Ms 메탄설포닐; MTBE 3급-부틸 메틸 에테르; Pd 팔라듐; Ph 페닐; t-Bu 3급-부틸; TE Tris 및 EDTA 배합 완충액; TEA 트리에틸아민; TFA 트리플루오로아세트산; THF 테트라하이드로푸란; Tris 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올; Ts 파라-톨루엔설포닐; rt "실온" 또는 적합하게는 15 내지 40℃ 범위의 주위 온도. 문헌에 보고된 설명으로부터 이용 가능하거나 시판 중인 화합물의 식별자(identifier)로서, CAS 번호가 사용될 수 있으며, CAS 번호는 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 CAS(Chemical Abstracts Service)에 의해 화합물에 지정된 식별자 번호이며, 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 과정에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 과정이 반응식 1 내지 7에 나타나 있으나, 이로 제한되지는 않는다.
R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이며, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이고, 여기서 L2가 결합, -N(H), -N(알킬), -O- 또는 -S-이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 13 및 14의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 구입하거나 당해 분야의 통상의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 제조된, R이 저급 알킬이고, X가 Cl, Br, I 또는 트리플레이트인 화학식 1의 에스테르를 환원제(예: 이에 제한되지 않지만, DIBAL)로 환원시켜 화학식 2의 알릴성 알콜 을 수득할 수 있다. 화학식 2의 알릴성 알콜을 문헌[참조: A. Charette, J. Org. Chem. 1998]의 방법에 따라 화학식 5 및 6의 사이클로프로필 알콜로 전환시킬 수 있다. 화학식 5 및 6의 사이클로프로필 알콜을 제제(예: 이에 제한되지 않지만, DMSO 및 옥살릴 클로라이드)에 의해 스원 산화(Swern oxidation)로서 공지된 반응을 통해 산화시켜 화학식 7 및 8의 알데히드를 수득할 수 있다. 이러한 방법을 기재한 참조문헌으로서 문헌[참조: Tidwell, Thomas T. Organic Reactions (New York) (1990), 39 297-572 및 당해 논문에 기재된 참조문헌]에서 찾아볼 수 있다. 화학식 7 및 8의 알데히드를 화학식 9의 아민의 존재하에 환원적 아민화로서 공지된 반응을 통해 환원제(예: 이에 제한되지 않지만, 수소화시아노붕소나트륨 또는 수소화트리아세톡시붕소나트륨)로 처리하여 각각 화학식 10 및 11의 아민을 수득할 수 있다. 이러한 방법을 기재한 참고문헌으로서 다음 문헌을 찾아 볼 수 있다: M. D. Bomann et al., J. Org. Chem., 60:5995-5960(1995); A. E. Moormann et al., Synth. Commun., 23:789-795(1993); and A. Pelter et al., J. Chem. Soc, PT I, 4:717-720(1984); A.F. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862.
스즈키 반응(Suzuki reaction)을 사용하여 각각 화학식 10 및 11의 아민을 화학식 13 및 14의 화합물(여기서, R3, R3a, R3b, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이고, R1은 -L2-R6a-L3-R6b이며, 여기서, L2는 결합이고, R6a 및 L3 및 R6b는 화학식 I에서 정의한 바와 같은 바와 같다)로 전환시킬 수 있다. 이러한 스즈키 반응에서, X가 트리플 레이트, I, Br 또는 Cl인 화학식 13 및 14의 아민을 R101이 수소 또는 알킬인 화학식 12의 보론산 또는 보론산 에스테르, 금속 촉매[예; 이에 제한되지 않지만, 팔라듐 디아세테이트 또는 Pd(PPh3)4] 및 임의로 부가된 Pd 리간드(예: 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐 또는 트리스(2-푸릴)포스핀) 및 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 수성 0.2M K3PO4 또는 탄산나트륨)와 반응시킬 수 있다.
또는, 피나콜 보란 시약(예: 이에 제한되지 않지만, 화학식 12a의 시약)을 스즈키 반응에서 화학식 12의 보론산 또는 보론산 에스테르 대신에 사용할 수 있다. 스즈키 반응 방법에서 유용한 이러한 시약의 제조 및 사용을 기재한 참조문헌으로서 문헌[참조: N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457(1995) 및 당해 논문에 인용된 참조문헌]을 찾아볼 수 있다.
시판 중이거나 합성 유기 화학의 과학적 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 다수의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 보론산 및 보론산 에스테르가 있다. 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 보론산 및 보론산 에스테르 시약의 예가 아래 표 1의 시약 및 하기 설명에 제공되어 있지만, 이에 제한되지 않는다.
| 보론산 및 보론산 에스테르 | 공급원, CAS 번호(CAS #), 또는 참조문헌 |
| 2-피리미디논-5-보론산 |
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| 2-메톡시피리미딘-5-보론산 |
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| 1H-피리미딘-2,4-디온-5-보론산 |
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| 피리딘-3-보론산 |
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| 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 |
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| 2-메톡시-5-피리딘 보론산 |
  |
| 피리미딘-5-보론산 |
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| 피리미딘-5-보론산, 피나콜 에스테르 |
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| 2-메틸피리딘-5-보론산 하이드레이트 |
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| 2H-피란, 3,6-디하이드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) |
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| 1(2H)-피리딘카복실산, 3,6-디하이드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,1-디메틸에틸 에스테르 |
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| (5-시아노-3-피리디닐)-보론산 |
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화학식 12 및 12a의 보론산 또는 보론산 에스테르는 (1) 유기 리튬 제제를 사용한 금속 교환에 이은 알킬 보레이트 또는 피나콜보레이트의 첨가 또는 (2) 이에 제한되지 않지만 비스(피나콜레이토)디보론(CAS #73183-34-3)과 같은 시약과의 크로스 커플링(cross coupling)을 통해 상응하는 할라이드 또는 트리플레이트로부터 제조할 수 있다. 제1 방법을 기재하고 있는 참고문헌으로서 다음 문헌을 찾아 볼 수 있다: B. T. O'Neill, et al., Organic Letters, 2:4201 (2000); M. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57:2991 (2001); W. C. Black, et al., J. Med. Chem., 42:1274 (1999); R. L. Letsinger et al., J. Amer. Chem. Soc., 81 :498-501 (1959); and F. I. Carroll et al., J. Med. Chem., 44: 2229-2237 (2001)]. 제2 방법을 기재하고 있는 참고문헌으로서 다음 문헌을 찾아 볼 수 있다: T. Ishiyama et al., Tetrahedron, 57:9813-9816 (2001); T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60:7508-7510(1995); and Takagi et al., Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002)].
보론산 및 보론산 에스테르의 또다른 제조방법은 문헌[참조: O. Baudoin, et al., J. Org. Chem., 65:9268-9271 (2000)]에 기재된 반응으로서, 여기서는 아릴 및 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트를 디옥산 중의 트리에틸아민 및 팔라듐(II) 아세테이트의 존재하에 디알킬옥시보란(예: 피나콜보란)과 반응시킨다.
대안적으로, 스틸 커플링(Stille coupling)과 같은 또다른 커플링 방법을 사용하여, R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, R1이 -L2-R6a-L3-R6B이고, 여기서, L2가 결합이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 13 및 14의 화합물을, 팔라듐 공급원, 예를 들면, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(CAS # 52409-22-0) 또는 팔라듐 디아세테이트 및 리간드, 예를 들면, 트리(2-푸릴)포스핀(CAS # 5518-52-5) 또는 트리페닐아르신의 존재하에 화학식 (R102)3SnR1의 오가노스탄난(여기서, R102는 알킬 또는 아릴이다)으로 처리하여, 각각 화학식 10 및 11의 아민으로부터 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 25 내지 약 150℃의 온도에서 DMF와 같은 용매 속에서 수행한다. 이러한 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 25:508(1986) and T. N. Mitchell, Synthesis, 803(1992)]에 기재되어 있다.
다수의 스탄난이 시판 중이거나, 화학식 10 및 11의 화합물을 각각 화학식 13 및 14의 화합물로 전환시킬 수 있는 스틸 커플링 반응을 뒷받침하는 문헌에 기재되어 있지만, Pd(Ph3P)4 등의 팔라듐 공급원의 존재하에 화학식 ((R102)3Sn)2의 헥사-알킬 디스탄난(여기서, R102는 알킬 또는 아릴이다)과 반응시켜 아릴할라이드, 아릴트리플레이트, 헤테로아릴할라이드 및 헤테로아릴트리플레이트로부터 새로운 스탄난을 제조할 수도 있다. 헥사-알킬 디스탄난의 예는 헥사메틸디스탄난(CAS # 661-69-8)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Krische, et. al., Helvetica Chimica Acta 81(11): 1909-1920 (1998), and Benaglia, et al., Tetrahedron Letters 38:4737-4740 (1997)]에 기재되어 있다. 이러한 시약을 스틸 조건하 또는, 예를 들면, 문헌[참조: A. F. Littke et al., J. of Amer. Chem. Soc. 124:6343-6348 (2002)]에 보고된 조건하에 기재된 바와 같이 화학식 10 및 11의 화합물과 반응시켜 각각 화학식 13 및 14의 화합물을 수득할 수 있다.
R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L2가 결합이며, R6a가 질소를 통해 모잔기에 결합된 질소 함유 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환인 화학식 13 및 14의 화합물은, 각각 화학식 10 및 11의 화합물을 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 나트륨 t-부톡사이드 또는 탄산세슘), 금속 촉매(예: 이에 제한되지 않지만, 구리 금속 또는 CuI, 팔라듐 디아세테이트)의 존재하에 화학식 H-R6aL3R6b의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환(여기서, H는 질소원자 상의 수소이다) 및 임의로 부가된 리간드(예: 이에 제한되지 않지만, BINAP 또는 트리-3급부틸포스핀)와 함께 가열하여 제조할 수 있다. 반응은 용매(예: 이에 제한되지 않지만, 디옥산, 톨루엔 또는 피리딘) 속에서 수행할 수 있다. 이러한 방법을 기재하고 있는 참고문헌으로서 다음 문헌을 찾아 볼 수 있다:
R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2가 -NH- 또는 -N(알킬)-이고, R6a, R6b 및 L3이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 화학식 13 및 14의 화합물은, 각각 화학식 10 및 11의 화합물을 금속 촉매(예: 이에 제한되지 않지만, 구리 금속 또는 CuI, 팔라듐 디아세테이트)의 존재하에 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 나트륨 t-부톡사이드 또는 탄산세슘), 임의로 리간드(예: 이에 제한되지 않지만, BINAP 또는 트리-3급부틸포스핀), 및 화학식 H2N-R6a-L3-R6b 또는 HN(알킬)-R6a-L3-R6b의 화합물과 함께 가열하여 제조할 수 있다. 반응은 용매(예: 이에 제한되지 않지만, 디옥산, 톨루엔 또는 피리딘) 속에서 수행할 수 있다. 이러한 방법을 기재하고 있는 참고문헌으로서 다음 문헌을 찾아 볼 수 있다:
R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2가 산소이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 13 및 14의 화합물은, 각각 화학식 10 및 11의 화합물을 CuI 또는 팔라듐 디아세테이트와 같은 금속 함유 촉매의 존재하에 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 수소화나트륨)를 사용하여 화학식 HOR6a-L3-R6b의 화합물과 함께 가열하여 제조할 수 있다. 이러한 방법을 기재하고 있는 참고문헌으로서 다음 문헌을 찾아 볼 수 있다:
R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2가 황이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 화학식 13 및 14의 화합물은, 각각 화학식 10 및 11의 화합물을 디메틸포름아미드 또는 톨루엔과 같은 용매 속에서 염기의 존재하에 및 CuI 또는 팔라듐 디아세테이트와 같은 금속 촉매의 존재 또는 부재하에 화학식 HSR6a-L3-R6b의 화합물과 함께 가열하여 제조할 수 있다. 이러한 방법을 기재하고 있는 참고문헌으로서 다음 문헌을 찾아 볼 수 있다:
유사하게, R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, R2가 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2가 결합, -N(H), -N(알킬), -O- 또는 -S-이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 24 및 25의 화합물은, 스즈키 반응을 위해 화학식 12의 화합물을 화학식 23의 보론산 또는 보론산 에스테르로 그리고 화학식 12a의 화합물을 화학식 23a의 피나콜 보란 시약으로 대체하고, 스틸 커플링을 위해 화학식 (R102)3SnR1의 화합물을 (R102)3SnR2의 오가노스탄으로 대체하는 것을 제외하고는 반응식 1에 도시된 반응 조건을 사용하여, R이 저급 알킬이고, X가 Cl, Br, I 또는 트리플레이트인 화학식 15의 화합물로부터 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 스즈키 반응 방법을 기재하고 있는 참고문헌으로서 문헌[참조: N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457(1995) 및 당해 논문에 인용된 참조문헌]을 찾아볼 수 있다.
R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, 여기서, L2가 결합, -N(H), -N(알킬), -O- 또는 -S-이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의 한 바와 같은 화학식 32 및 33의 화합물은 반응식 3에 도시된 바와 제조할 수 있다. R이 저급 알킬인 화학식 1의 에스테르로부터 반응식 1에서의 반응 조건에 따라 제조된 화학식 24 및 25의 알데히드를 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 칼륨 t-부톡사이드)의 존재하에 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드로 처리하여, 각각 화학식 26 및 27의 알켄을 수득할 수 있다. 이러한 방법에 대한 참고를 문헌[참조: Johnson Ylide Chemistry, Academic Press: New York, 1966, and Hopps, H. B.; Biel, J. H. Aldrichimica Acta (1969), 2(2), 3-6]에서 찾아볼 수 있다. 화학식 26 및 27의 알켄은 수소화붕소 첨가 반응-산화 반응으로서 공지된 반응 순서를 통해 화학식 28 및 29의 알콜로 전환시킬 수 있다. 화학식 28 및 29의 알콜을 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 탄산칼륨)의 존재하에 제제(예: 이에 제한되지 않지만, 트리플레이트 무수물, 토실 클로라이드 또는 메틸 클로라이드)로 처리하여, 각각 상응하는 트리플레이트, 토실레이트 또는 메실레이트를 수득할 수 있다. 생성된 트리플레이트, 토실레이트 또는 메실레이트를, 임의로 염기(예: 이에 제한되지 않지만, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)의 존재하에 화학식 9의 아민으로 처리하여, 각각 화학식 30 및 31의 아민을 수득할 수 있다. 화학식 30 및 31의 화합물을 반응식 1에 도시된 반응 조건을 사용하여 각각 화학식 32 및 33의 아민으로 전환시킬 수 있다.
유사하게, R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 -L2-R6a-L3-R6b이고, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, 여기서, L2가 결합, -N(H), -N(알킬), -O- 또는 -S-이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 42 및 43의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 제조할 수 있다. R이 저급 알킬이고, X가 Br, Cl 또는 I인 화학식 15의 에스테르는, 스즈키 반응을 위해 화학식 23의 화합물을 화학식 12의 보론산 또는 보론산 에스테르로 그리고 화학식 23a의 화합물을 화학식 12a의 피나콜 보란 시약으로 대체하고, 스틸 커플링을 위해 화학식 (R102)3SnR1의 화합물을 (R102)3SnR2의 오가노스탄으로 대 체하는 것을 제외하고는 반응식 3에 도시된 반응 조건을 사용하여, 화학식 42 및 43의 아민으로 전환시킬 수 있다.
R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2가 결합, -N(H), -N(알킬), -O- 또는 -S-이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 46 및 47의 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 제조할 수 있다. R이 저 급 알킬이고, X가 Br, Cl 또는 I인 화학식 1의 에스테르는 반응식 3에 따라 화학식 28 및 29의 알콜로 전환시킬 수 있다. 화학식 28 및 29의 알콜을 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 제제(예: 이에 제한되지 않지만, DMSO 및 옥살릴 클로라이드)에 의해 스원 산화로서 공지된 반응을 통해 산화시켜 화학식 44 및 45의 알데히드를 수득할 수 있다. 화학식 44 및 45의 알데히드를, 화학식 24 및 25의 화합물을 화학식 32 및 33의 화합물로 변환시키는 반응식 3에 기재된 반응 조건을 사용하여 각각 화학식 46 및 47의 아민으로 전환시킬 수 있다.
유사하게, R3, R3a, R3b, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시이며, R2가 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2가 결합, -N(H), -N(알킬), -O- 또는 -S-이고, R6a, L3 및 R6b가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 50 및 51의 화합물은 반응식 6에 도시된 바와 제조할 수 있다. R이 저급 알킬이고, X가 Br, Cl 또는 I인 화학식 15의 에스테르는 반응식 4에 도시된 바와 같이 화학식 38 및 39의 알콜로 전환시킬 수 있다. 화학식 38 및 39의 알콜을 제제(예: 이에 제한되지 않지만, DMSO 및 옥살릴 클로라이드)에 의해 스원 산화로서 공지된 반응을 통해 산화시켜, 각각 화학식 48 및 49의 알데히드를 수득할 수 있다. 화학식 48 및 49의 알데히드를, 화학식 38 및 39의 화합물을 화학식 42 및 43의 화합물로 변환시키는 반응식 4에 기재된 반응 조건을 사용하여 각각 화학식 50 및 51의 아민으로 전환시킬 수 있다.
X가 I, Br 또는 Cl이거나 하이드록시이고, R이 저급 알킬이며, R3, R3a 및 R3b가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시인 화학식 1의 에스테르는 구입할 수 있거나, 반응식 7에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. Y가 I, Br 또는 트리플레이트인 화학식 52의 할라이드(페놀을 트리플레이트 무수물로 처리하여 제조됨)를 25 내지 150℃에서 DMF와 같은 용매 속에서 팔라듐 공급원, 예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(CAS# 13965-03-2) 또는 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(CAS# 52409-22-0) 또는 팔라듐 디아세테이트 및 리간드, 예를 들면, 트리(2-푸릴)포스핀(CAS# 5518-52-5) 또는 트리페닐포스핀의 존재하에서 에틸 아세테이트로 처리하여 화학식 1의 에스테르를 수득할 수 있다.
대안적으로, 화학식 1의 에스테르는 유기 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 이는 위티그 반응(Wittig reaction)을 통해 화학식 53의 치환된 벤즈알데히드를 통해 제조할 수 있다. 이러한 방법을 기재하고 있는 참조문헌으로서 문헌[참조: S. Li et al., Chemische Berichte, 123:1441-1442(1990); T. Kauffmann et al., Tetrahedron Lett., 22:5031-5034(1981)]를 찾아볼 수 있다.
유사하게, X가 I, Br 또는 Cl이거나 하이드록시이고, R이 저급 알킬이며, R3, R3a 및 R3b가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 티오알콕시인 화학식 15의 에스테르는 구입할 수 있거나, 반응식 7에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 유기 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 화합물을 분리하고 정제하는 통상적인 방법의 예는, 임의로 활성탄으로 예비처리하면서 고온 및 저온에서의 재결정화에 의한 실리카겔, 알루미나, 또는 알킬실란 그룹으로 유도체화된 실리카와 같은 고체 지지체 상에서의 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 다양한 압력에서의 증류, 진공하에서의 승화, 및 연마[문헌 참조: "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 가지므로, 상기 화합물을 산으로 처리하여 화합물의 목적하는 염을 형성할 수 있다. 반응에 적합한 산의 예는 타르타르산, 락트산, 석신산 뿐만 아니라 만델산, 아트로락트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 카본산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산 또는 하이드록시부티르산, 캄포르설폰산, 말산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 하나 이상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 경구 투여용으로 제형화되거나, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의 유형의 제형화 조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 당(예: 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈); 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전 분); 셀룰로즈 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트); 분말상 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일(예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유); 글리콜(예: 프로필렌 글리콜); 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트); 한천; 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄); 알긴산; 피로겐 비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 포스페이트 완충 용액; 및 기타 무독성의 상용성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트)이며, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향료 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 제형화 기술 분야의 숙련가의 판단에 따라 상기 조성물 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 포유 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로 또는 경구 또는 비내 스프레이로서 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 장내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 나타낸다.
비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등, 및 이의 적합한 혼합물), 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사 가 능한 유기 에스테르(예: 에틸 올리에이트) 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 조성물의 적합한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 피복제를 사용하거나, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시키거나, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 달성할 수 있다.
일부의 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이때 약물의 흡수율은 이의 용해 속도에 따라 좌우되며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안으로는, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 속에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
경우에 따라, 보다 효과적인 분포를 위해, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미소구와 같은 서방성 또는 표적 전달 시스템 내로 혼입될 수 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통해 여과되거나 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있으며, 상기 멸균 고체 조성물은 사용 직전 멸균수 또는 몇몇 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해될 수 있다.
주사 가능한 데포트(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해 가능한 중합체 속에 약물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비와 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해 가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포트 주사 가능한 제형은 체조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통해 여과시키거나, 사용 직전 멸균수 또는 기타 다른 주사 가능한 매질 속에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 상기 멸균 주사 가능한 제제는 또한 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무독성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 제제의 제조에 사용된다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 불활성 약제학적으로 허용되는 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트) 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(예: 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 살리실산); b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아); c) 보습제(예: 글리세롤); d) 붕해제(예: 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨); e) 용해 지연제(예: 파라핀); f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물); g) 습윤제(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트); h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토); 및 i) 윤활제(예: 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트) 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 장용제피 및 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 기타 피복제와 같은 피복제 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있으며, 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 활성제의 방출을 지연시키는데 유용할 수 있는 물질의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 좌제이며, 이는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주변 온도에서 고체이지만 체온에서 액체로 되어 직장내 또는 질강 속에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 좌제용 왁스와 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 상기 액체 투여형은 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제와 같은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배종유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 본 발명의 목적 하는 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 요구되는 방부제 또는 완충제와 멸균 조건하에 혼합된다. 안과용 제형, 점이제(ear drop), 안 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상의 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 일반적으로 유도된다. 리포좀은 수성 매체 속에 분산된 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 무독성의 생리학적으로 허용 가능하고 대사 가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이며, 이들은 별도로 또는 함께 사용된다.
리포좀을 형성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[문헌 참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.,(1976), p 33 et seq].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여형은 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 요구되는 방부제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건하에서 혼합된다. 안과용 제형, 안 연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 수성 액체 조성물도 고려된다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 화학식 I의 화합물의 카복실레이트 염, 아미노산 부가염, 쯔비터이온, 에스테르 및 아미드를 나타내며, 이들은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비가 균형을 이루며, 목적하는 용도에 효과적이다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 타당한 이득/위험 비가 균형을 이루는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조되거나 유리 염기 관능기를 적합한 유기 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다.
대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아 스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 바람직한 염은 타르트레이트 및 하이드로클로라이드 염이다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 부가염은 카복실산 함유 잔기를 적합한 염기(예: 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 기재의 양이온(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등) 및 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온(예: 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디 에틸아민, 에틸아민 등)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화할 수 있다. 이로써, 물 또는 오일-가용성 또는 분산성인 생성물이 수득된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는, 체내에서 가수분해되어 인체에서 용이하게 파괴됨으로써 모화합물 또는 이의 염을 남기는 본 발명의 화합물의 에스테르를 나타낸다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 무독성 에스테르의 예는 C1-C6 알킬 에스테르 및 C5-C7 사이클로알킬 에스테르를 포함하지만, C1-C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을 산 및 알킬카복실산(예: 아세트산)과 반응시키거나 산 및 아릴카복실산(예: 벤조산)과 반응시킴으로써 하이드록시 그룹 상에 부착될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 상기 약제학적으로 허용되는 에스테르는 상기 화합물을 트리에틸아민 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트와 같은 염기, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드 또는 사이클로펜틸 요오다이드와 반응시킴으로써 카복실산 그룹을 함유하는 화합물들로부터 제조된다. 이들은 또한 카복실산 그룹을 함유하는 화합물을 산(예: 염산) 및 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C1-C6 알킬 아민 및 2급 C1-C6 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 무독성 아미드를 나타낸다. 2급 아민의 경우, 상기 아민은 하나의 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아로부터 유도되는 아미드, C1-C3 알킬 1급 아미드 및 C1-C2 디알킬 2급 아미드가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 아미노 그룹을 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아릴 할라이드와 반응시킴으로써 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유하는 화합물들로부터 제조될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 화합물을 염기(예: 트리에틸아민), 탈수제(예: 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸), 및 알킬 아민 또는 디알킬아민(예: 메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘)과 반응시킴으로써 카복실산 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조된다. 이들은 또한 화합물을 분자체가 첨가된 탈수 조건하에서 산(예: 황산) 및 알킬카복실산(예: 아세트산)과 반응시키거나 산 및 아릴카복실산(예: 벤조산)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용되는 프로드럭 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은, 안전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 타당한 이득/위험 비가 균형을 이루고 목적하는 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은 생체내에서, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 화학식 I의 모 화합물로 신속하게 변형된다. 이에 대한 상세한 논의는 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌에 제공되어 있다[참조: T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)].
본 발명은 화학적으로 합성되거나 생체내에서 화학식 I의 화합물로 생체내변환됨으로써 형성되는 약제학적 활성 화합물을 고려한다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 사람 또는 동물의 특정 질환 및 장애를 치료 및 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물이 세포에서 히스타민-3- 수용체의 효과를 조절할 수 있다는 중요한 결과로 인해, 본 발명에서 기술된 화합물들은 사람 및 동물의 생리학적 프로세스에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명에서 기술된 화합물 및 조성물은 히스타민-3 수용체에 의해 조절되는 질환 및 장애 를 치료 및 예방하는데 유용하다. 전형적으로, 상기 질환 및 장애의 치료 또는 예방은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 치료학적 용법의 일부로서 또다른 활성제와 병용하여 투여함으로써 포유동물에서 히스타민-3-수용체를 선택적으로 조절하여 수행할 수 있다.
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물은 히스타민-3 수용체에 대한 친화성을 가지므로, 본 발명의 화합물은 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍, 치매, 기억력 및 학습력 결핍을 갖는 질환, 정신분열증, 정신분열증의 인지력 결핍, 정신 장애에서의 인지력 결핍 및 기능부전, 알츠하이머 질환, 경증 인지장애, 간질, 발작, 알레르기성 비염, 천식, 멀미, 어지럼증, 메니에르 질환(Meniere's disease), 전정기관 이상, 현기증, 비만, 당뇨병, II형 당뇨병, 증후군 X, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 신경병적 통증을 포함하는 통증, 신경병, 수면 장애, 기면발작, 병적 수면 상태, 비행 시차증, 약물 남용, 기분 변화, 양극성 장애, 우울증, 강박신경증, 뚜렛 증후군, 파킨슨 질환, 갑상선 수질 암종, 흑색종 및 다낭성 난소증과 같은 질환 또는 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 히스타민-3 수용체 조절제와 이에 따른 본 발명의 화합물이 상기 장애를 예방하거나 치료하는 능력은 후술되는 참조 문헌에서 발견되는 예에 의해 입증된다.
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 주의력 결핍을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 치매, 및 기억력 및 학습력 결핍을 갖는 질환을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 정신분열증, 정신분열증의 인지력 결핍, 및 인지력 결핍을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 정신 질환에서의 기능부전, 알츠하이머 질환, 및 경증 인지장애를 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 간질 및 발작을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 알레르기성 비염 및 천식을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 멀미, 어지럼증, 메니에르 질환, 전정기관 이상, 및 현기증을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 비만, 당뇨병, II형 당뇨병, 증후군 X, 인슐린 저항 증후군, 및 대사 증후군을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 신경병적 통증을 포함하는 통증, 및 신경병을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 기면발작 및 병리학적 수면 상태를 포함하는 수면 장애, 및 비행 시차증을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물은 약물 남용을 치료하는 능력이 있다. 암페타민은 사람에서 남용되는 자극제이다. 유사하게 남용되는 약물은 동물에서 운동 활성을 자극하며, H3 길항제 티오퍼아미드는 암페타민에 의해 유도되는 운동 자극을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, H3 길항제는 다음 문헌에서 입증될 수 있는 바와 같이 약물 남용을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 기분 변화, 양극성 장애, 우울증, 강박신경증, 및 뚜렛 증후군을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 파킨슨 질환(환자의 운동을 개시하는 능력이 결핍되고 환자 뇌의 도파민 수치가 낮은 질환)을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
실시예에서 기재한 화합물들을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 본 발명의 화합물이 갑상선 수질 암종, 흑색종 및 다낭성 난소증을 치료하는 능력은 다음 문헌에 의해 입증될 수 있다:
본 발명의 화합물은 주의력 결핍 과잉행동, 알츠하이머 질환 또는 치매에 영향을 미치는 상태 또는 장애를 치료 및 예방하는데 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 정신분열증 또는 정신분열증의 인지력 결핍에 영향을 미치는 상태 또는 장애를 치료 및 예방하는데 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 기면발작, 수면 장애, 알레르기성 비염, 천식 또는 비만에 영향을 미치는 상태 또는 장애를 치료 및 예방하는데 특히 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 용량은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 바람직한 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분(들)의 양을 수득하도록 변할 수 있다. 선택된 용량은 특정 화합물의 활성, 투여 경로 및 치료될 상태의 중증도 및 치료받을 환자의 상태 및 이전 의학적 이력에 따라 결정될 것이다. 그러나, 목적하는 치료학적 효과를 달성하는데 필요한 농도보다 낮은 농도에서 화합물의 투여를 시작하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것이 당해 분야의 기술 범위에 속한다.
상기 치료 및 기타 치료에서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 중의 하나를 치료학적 유효량으로 순수한 형태 또는, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭 형태로 사용할 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은, 관심 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용될 수 있는 타당한 이득/위험의 비에서 장애를 치료하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 안전한 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것임을 이해해야 한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료학적 유효 용량은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배설율; 치료기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요소들을 포함하는 다양한 인자에 따라 결정될 것이다. 예를 들면, 목적하는 치료학적 효과를 달성하는데 필요한 농도보다 낮은 농도에서 화합물의 투여를 시작하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것이 당해 기술 분야의 범위에 속한다.
질환의 치료 또는 예방을 위해, 사람 또는 하등 동물에 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 용량은 약 0.001 내지 약 30mg/체중 kg일 수 있다. 경구 투여를 목적으로, 보다 바람직한 용량은 약 0.001 내지 약 1mg/체중 kg일 수 있다. 경우에 따라, 유효 1일 용량을 투여 목적으로 다중투여량으로 나누어서 투여할 수 있으며, 결과적으로 단일 투여 조성물은 1일 용량을 구성하기 위한 양 또는 이의 약수로 함유될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 다음 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이지만, 다음 실시예는 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1
4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 1A
트랜스-3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올
N2 하에 무수 디클로로메탄(150mL) 중의 에틸 트랜스-4-브로모신나메이트(8ml, 42.6mmol)의 용액에 -78℃에서 디클로로메탄(128mL, 1M, 128mmol) 중의 수 소화디이소부틸알루미늄을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 2시간에 걸쳐 -78℃에서 -30℃로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 수성 1N HCl을 산성(pH=2)으로 될 때까지 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1B
(1S,2S)-[2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올
표제 화합물은 3-페닐-프로프-2-엔-1-올을 트랜스-3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(실시예 1A의 생성물)로 대체하여 문헌[참조: A.B. Charette and H. Lebel (Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96)]의 방법으로 제조하였다.
실시예 1C
(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드
DMSO(0.8ml, 3당량)을 N2 하에 -78℃에서 무수 디클로로메탄(50mL) 중의 옥살릴 클로라이드(0.48ml)의 용액에 적가하였다. 이어서, 디클로로메탄(20mL) 중의 (1S,2S)-[2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올(실시예 1B로부터의 생성물, 823mg)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반을 계속한 다음, 트리에틸아민(2mL, 4당량)을 첨가하고, 드라이아이스 욕을 제거하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드를 통해 헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1D
1-[(1S,2S)-2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필메틸]-2(S)-메틸-피롤리딘
에탄올(30mL) 중의 (1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드(실시예 1C의 생성물, 820mg, 3.64mmol) 및 (S)-2-메틸피롤리딘 타르타르산 염(1.12g, 4.73mmol)의 용액을 수소화시아노붕소나트륨(345mg, 5.46mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH(10%)를 사용하여 pH = 10-12으로 되도록 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 2% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-메틸피롤리딘 및 이의 염은 다음을 포함하는 다수의 공급처로부터 시판된다; (S)-2-메틸피롤리딘(Chemical abstracts registry number 59335-84-1, 제조원; Sigma-Aldrich Chemical Company, P. O. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA) 및 (S)-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(Chemical abstracts registry number 174500-74-4, 제조원; AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA). 타르타르산을 사용한 거울상 선택적 재결정화에 의해 (S)-2-메틸피롤리딘을 수득하는 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Sakurai, et al. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6(7) pages 1606-1610]에 기재되어 있다. (S)-2-메틸피롤리딘 L-타르타르산 염(313grams)을 60℃에서 가열한 에탄올 4.8L와 메탄올 1.2L의 혼합물로부터 재결정화한 다음 냉각시켜 (S)-2-메 틸피롤리딘 L-타르타르산 염을 침전시켰다.
실시예 1E
4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
질소 대기하에 이소프로필 알콜(4mL) 중의 1-[(1S,2S)-2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필메틸]-2(S)-메틸-피롤리딘(실시예 1D의 생성물, 50mg, 0.17mmol)의 용액에 4-시아노페닐보론산(30mg, 0.2mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(6mg, 8.5μmol) 및 탄산칼륨(59mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25mL) 및 H2O(10mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 2A
1-[2-(4-브로모-페닐)-(1S,2S)-사이클로프로필메틸]-(2R)-2-메틸-피롤리딘
표제 화합물은 (S)-2-메틸피롤리딘을 (R)-2-메틸피롤리딘으로 대체하여 실시예 1D에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
(R)-2-메틸피롤리딘 및 이의 염은 다음을 포함하는 다수의 공급처로부터 시판된다: (R)-2-메틸피롤리딘(Chemical abstracts registry number 41720-98-3, 제조원; Sigma-Aldrich Chemical Company, P. O. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA) 및 (R)-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(Chemical abstracts registry number 135324-85-5, 제조원; AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA). 타르타르산을 사용한 거울상선택적 재결정화에 의해 (R)-2-메틸피롤리딘을 수득하는 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Sakurai, et al. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6(7) pages 1606-1610 and Pu, et al. Organic Process Research & Development 2005, 9, 45-50]에 기재되어 있다.
실시예 2B
4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
표제 화합물은 1-[(1S,2S)-2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필메틸]-2(S)-메틸-피롤리딘(실시예 1D로부터의 생성물)을 1-[2-(4-브로모-페닐)-(1S,2S)-사이클로프로필메틸]-(2R)-2-메틸-피롤리딘(실시예 2A로부터의 생성물)로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 3
4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 3A
(1R,2R)-[2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올
표제 화합물은 3-페닐-프로프-2-엔-1-올을 트랜스-3-(4-브로모페닐) 프로프-2-엔-1-올(실시예 1A로부터의 생성물)로 대체하여 문헌[참조: A. B. Charette and H. Lebel (Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96)]의 방법으로 제조하였다.
실시예 3B
(1R,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드
DMSO(0.8ml, 3당량)를 N2 하에 -78℃에서 무수 디클로로메탄(50ml) 중의 옥살릴 클로라이드(0.48ml)의 용액에 적가하였다. 이어서, 디클로로메탄 (20mL) 중의 (1R,2R)-[2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올(실시예 3A의 생성물, 823mg)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반을 계속한 다음, 트리에틸아민(2mL, 4당량)을 첨가하고, 드라이 아이스 욕을 제거하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드를 통해 헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3C
1-[2-(4-브로모-페닐)-(1R,2R)-사이클로프로필메틸]-(2R)-2-메틸-피롤리딘
에탄올(30mL) 중의 (1R,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드(실시예 3B의 생성물, 600mg, 2.67mmol) 및 (R)-2-메틸피롤리딘 타르타르산 염(0.82g, 3.47mmol)의 용액을 수소화시아노붕소나트륨(252mg, 4mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1N)로 켄칭시킨 다음, NaOH(10%)를 사용하여 pH = 10-12로 되도록 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 2% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3D
4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
질소 대기하에 이소프로필 알킬(4ml) 중의 1-[2-(4-브로모-페닐)-(1R,2R)-사이클로프로필메틸]-(2R)-2-메틸-피롤리딘(실시예 3C의 생성물, 50mg, 0.17mmol)의 용액에 4-시아노페닐보론산(30mg, 0.2mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라 듐(II)(6mg, 8.5μmol) 및 탄산칼륨(59mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25mL) 및 H2O(10mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키며, 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 4A
1-[2-(4-브로모-페닐)-(1R,2R)-사이클로프로필메틸]-(2S)-2-메틸-피롤리딘
표제 화합물은 (R)-2-메틸피롤리딘 타르타르산 염을 (S)-2-메틸피롤리딘 타르타르산 염으로 대체하여 실시예 3C에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 4B
4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
표제 화합물은 1-[2-(4-브로모-페닐)-(1R,2R)-사이클로프로필메틸]-(2R)-2-메틸-피롤리딘(실시예 3C로부터의 생성물)을 1-[2-(4-브로모-페닐)-(1R,2R)-사이클로프로필메틸]-(2S)-2-메틸-피롤리딘(실시예 4A로부터의 생성물)로 대체하여 실시예 3D에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 5
4'-{(1S,2S)-2-[(2-메틸피롤리딘-1-일)메틸]사이클로프로필}-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 5A
1-[2-(4-브로모-페닐)-(1S,2S)-사이클로프로필메틸]-2-메틸-피롤리딘
표제 화합물은 (S)-2-메틸피롤리딘을 라세미체 2-메틸피롤리딘으로 대체하여 실시예 1D에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 5B
4'-{(1S,2S)-2-[(2-메틸피롤리딘-1-일)메틸]사이클로프로필}-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
표제 화합물은 1-[(1S,2S)-2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필메틸]-2(S)-메틸-피롤리딘(실시예 1D로부터의 생성물)을 1-[2-(4-브로모-페닐)-(1S,2S)-사이클로프로필메틸]-2-메틸-피롤리딘(실시예 5A로부터의 생성물)로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 6
5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 7
2-메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 2-메톡시-5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 8
2,6-디메틸-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R}-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 2,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘(문헌[참조: J. Org. Chem. 67:7541-7543(2002)]에 기재된 과정에 따라 제조함)으로 대체하여 실시예 2B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 9
2-메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 2-메톡시-5-피리딘보론산으로 대체하여 실시예 2B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 10
5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 2B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 11
5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 4B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 12
5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 3D에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 13
2,4-디메톡시-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 2,6-디메톡시-5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 4B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 14
2,4-디메톡시-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 2,6-디메톡시-5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 3D에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 15
2,4-디메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 2,6-디메톡시-5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 2B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 16
2,4-디메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 2,6-디메톡시-5-피리미딘보론산으로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 17
2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온
톨루엔 및 이소프로판올의 혼합물(4mL, 1:1) 중의 실시예 4A로부터의 생성물(47mg, 0.16mmol; 1-[2-(4-브로모-페닐)-(1R,2R)-사이클로프로필메틸]-(2S)-2-메틸-피롤리딘), 3(2H)-피리다지논(CAS # 504-30-3, 20mg, 0.2mmol), 요오드화구리(1.5mg, 0.008mmol), N,N'-트랜스-디메틸-사이클로헥산-1,2-디아민(2.3mg, 0.016mmol) 및 인산칼륨(75mg, 0.35mmol)의 용액을 스크류로 캡핑된 바이알 속에서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 유기 층을 감압하에 농축시키고, 생성된 오일을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온
표제 화합물은 1-[2-(4-브로모-페닐)-(1R,2R)-사이클로프로필메틸]-(2S)-2-메틸-피롤리딘 대신에 출발 물질로서 실시예 1D로부터의 생성물 1-[(1S,2S)-2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필메틸]-2(S)-메틸-피롤리딘으로 대체하여 실시예 17에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 19
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드로 대체하여 실시예 34G에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 20
2-메틸-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1,3-벤조티아졸
실시예 20A
2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조티아졸
질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(70mL) 중의 5-브로모-2-메틸-벤조티아졸(2g, 8.8mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(2.7g, 10.6mmol; CAS 73183-34-3), 아세트산칼륨(3.1g, 31.7mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 디클로로메탄 착물(1:1)(360mg, 0.51mmol)의 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2OB
2-메틸-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필) 페닐]-1,3-벤조티아졸
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 실시예 2OA로부터의 생성물로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 21
1,3,5-트리메틸-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1H-피라졸
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(CAS # 844891-04-9)로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 22
2,6-디메틸-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 2,6-디메틸피리딘-3-보론산으로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 23
5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘
표제 화합물은 4-시아노페닐보론산을 피리미딘-3-보론산으로 대체하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 24
N-이소부틸-N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아민
실시예 24A
4-{2-[(2S)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸]-(1S,2S)-사이클로프로필}-페닐아민
톨루엔(3ml) 중의 실시예 1D로부터의 생성물(640mg, 2.18mmol, 1-[(1S,2S)- 2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필메틸]-2(S)-메틸-피롤리딘), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(560mg), Pd2(dba)3(100mg) 및 P(t-Bu)3(헥산 중의 10%, 530mg)의 용액을 마이크로파 반응기 속에서 160℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 H2O로 희석시키고, 분배하였다. 수성 층을 DCM로 추출하고, 유기 층을 합하여 건조시키고 농축시켜, 갈색을 띤 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24B
N-이소부틸-N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아민
에탄올(8mL) 중의 실시예 24A로부터의 생성물(35mg, 0.15mmol, 4-{2-[(2S)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸]-(1S,2S)-사이클로프로필}-페닐아민) 및 2-메틸-프로피온알데히드(20mL, 0.23mmol)의 용액을 실온에서 보란-피리딘(30mL)으로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물 을 수득하였다.
실시예 25
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘-5-아민
무수 디옥산(8mL) 중의 실시예 24A로부터의 생성물(300mg, 1.3mmol, 4-{2-[(2S)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸]-(1S,2S)-사이클로프로필}-페닐아민), 5-브로모피리미딘(311mg, 1.95mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)·클로로포름(40mg), Cs2CO3(1g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(65mg)의 용액을 48시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26
4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 26A
3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔 1-올
N2 하에 무수 디클로로메탄(150mL) 중의 에틸 트랜스-4-브로모신나메이트[CAS 24393-53-1](8mL, 42.6mmol)의 용액에 -78℃에서 디클로로메탄 중의 수소화디이소부틸알루미늄(128mL, 1M, 128mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간에 걸쳐 -78℃에서 -30℃로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 수성 1N HCl을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26B
2-부틸-[1,3,2]디옥사보롤란-(S,S)-4,5-디카복실산 비스-디메틸아미드
2-(부트-1-일)-테트라하이드로-4H-1,3,6,2-디옥스아자보로신[CAS 92527-13-4]은 문헌[참조: Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96]에 보고된 바와 같이 n-부틸보론산 및 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올[CAS 111-42-2]로부터 제조하였다. 상기 디옥스아자보로신(3g, 17.5mmol) 및 (2S,3S)-2,3-디하이드록시-N,N,N',N'-테트라메틸-부탄디아미드[CAS 63126-52-3](4.65g)를 N2 하에 무수 디클로로메탄(95ml)에 용해시켰다. 염수(30ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(30ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 26C
(1R,2R)-[2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올
N2 하에 무수 디클로로메탄(30mL) 중의 디메톡시에탄(1.2mL, 2당량)의 -10℃ 용액에 디에틸아연(12mL, 디클로로메탄 중의 1M)을 적가한 다음, 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 15분에 걸쳐 디요오도메탄(1.8mL)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실시예 26B로부터의 디옥사보롤란의 용액(디클로로메탄 5mL 중의 1.8g)을 -5℃에서 6분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 실시예 26A로부터의 알켄의 용액(디클로로메탄 5mL 중의 1g)을 적가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 10% 수성 HCl을 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물 을 수성 2N NaOH(40mL) 및 30% 수성 H2O2(5mL)로 처리한 다음 5분 동안 교반하였다. 이어서, 분리된 유기 층을 10% 수성 HCl, 수성 Na2S2O3, 수성 NaHCO3 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26D
(1R,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드
DMSO(0.8ml, 3당량)를 N2 하에 -78℃에서 무수 디클로로메탄(50ml) 중의 옥살릴 클로라이드(0.48ml)의 용액에 적가하였다. 이어서, 디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 26C으로부터의 알콜(823mg)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반을 계속한 다음, 트리에틸아민(2ml, 4당량)을 첨가하고, 드라이 아이스 욕을 제거하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드를 통해 헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26E
1-브로모-4-[(1R,2S)-2-비닐사이클로프로필]벤젠
무수 디클로로메탄(50mL) 중의 실시예 26D로부터의 알데히드(500mg, 2.22mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드[CAS 2065-66-9](1.17g)의 용액을 N2 하에 0℃에서 교반하였다. 칼륨 t-부톡사이드(340mg)를 상기 냉각 혼합물에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26F
2-[(1S,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로프-1-일]에탄올
N2 하에 무수 THF(50ml) 중의 실시예 26E로부터의 알켄(2.25g, 10mmol)의 용 액에 0℃에서 보란-THF(13ml, 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소 수용액(35%, 3.5mL)을 첨가하고, 빙욕을 제거하며, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10분간 계속 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26G
4'-[(1R,2S)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로프-1-일]비페닐-4-카보니트릴
N2 하에 이소프로판올(80mL) 중의 실시예 26F(1.2g, 5mmol), 4-시아노페닐보론산[CAS 126747-14-6](1.46g, 2당량), Pd(PPh3)2Cl2(350mg) 및 Cs2CO3(6.5g)의 용액을 밤새 환류하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26H
메탄설폰산, 2-[(1S,2R)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-사이클로프로필]-에틸 에스테르
N2 하에 디클로로메탄(10mL) 중의 실시예 26G(560mg, 2.13mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.22ml, 1.2당량)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.42mL, 1.4당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 처리하고, 유기 층을 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26I
4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
DMF(10mL) 중의 실시예 26H로부터의 메실레이트(500mg, 1.47mmol) 및 탄산칼 륨(0.446g, 3.24mmol)의 용액에 (R)-2-메틸피롤리딘 하이드로브로마이드[CAS 117607-13-3](300mg, 1.81mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 7.5/20/70 MeOH/EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27
(2R)-1-{2-[(1S,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]에틸}-2-메틸피롤리딘
실시예 27A
(1S,2R)-메탄설폰산 2-[2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필]-에틸 에스테르
실시예 26F로부터의 알콜, 2-[(1S,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로프-1-일]에탄올을 실시예 26H에 요약된 방법에 따라 (1S,2R)-메탄설폰산 2-[2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필]-에틸 에스테르로 전환시켰다.
실시예 27B
(2R)-1-{2-[(1S,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]에틸}-2-메틸피롤리딘
표제 화합물은 실시예 26H로부터의 생성물을 실시예 27A로부터의 생성물, (1R,2R)-메탄설폰산 2-[2-(4-브로모-페닐)-사이클로프로필]-에틸 에스테르로 대체하여 실시예 26I에 요약된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 28
4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로프-1-일)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 28A
2-부틸-[1,3,2]디옥사보롤란-(R,R)-4,5-디카복실산 비스-디메틸아미드
문헌[참조: Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96]에 보고된 바와 같이 n-부틸보론산 및 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올[CAS 111-42-2]로부터 제조된 2-(부트-1-일)-테트라하이드로-4H-1,3,6,2-디옥스아자보로신[CAS 92527-13-4](3g, 17.5mmol), 및 (2R,3R)-2,3-디하이드록시-N,N,N',N'-테트라메틸-부탄디아미드[CAS 26549-65-5](9.85g)를 N2 하에 무수 디클로로메탄(160mL)에 용해시켰다. 염수(25mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 2층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 50mL로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 28B
(1S,2S)-[2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올
N2 하에 무수 디클로로메탄(200mL) 중의 디메톡시에탄(5.2mL)의 -10℃ 용액에 디에틸아연(62.6mL, 디클로로메탄 중의 1M)을 적가한 다음, 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 디요오도메탄(10.1mL)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음, 디옥사보롤란 (2-부틸-[1,3,2]디옥사보롤란-(R,R)-4,5-디카복실산 비스-디메틸아미드)의 용액(디클로로메탄 40mL 중의 8.8g)을 -5℃에서 첨가하였다. 이어서, 실시예 26A로부터의 알켄의 용액(디클로로메탄 50mL 중의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-1-올 5.3g)을 적가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 10% 수성 HCl을 가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 2N NaOH(250mL) 및 30% 수성 H2O2(35mL)로 처리한 다음, 5분간 교반하였다. 이어서, 유기 층을 10% 수성 HCl, 수성 Na2S2O3, 수성 NaHCO3 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28C
(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드
DMSO(3당량)를 -78℃에서 N2 하에 무수 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 용액에 적가하였다. 이어서, 디클로로메탄 중의 실시예 28B부터의 알콜((1S,2S)-[2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반을 계속한 다음, 트리에틸아민(4당량)을 첨가하고, 드라이 아이스 욕을 제거하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드를 통해 헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28D
1-브로모-4-[(1S,2R)-2-비닐사이클로프로필]벤젠
무수 디클로로메탄 중의 실시예 28C로부터의 알데히드[(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드] 및 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드[CAS 2065-66-9]의 용액을 N2 하에 0℃에서 교반하였다. 칼륨 t-부톡사이드를 상기 냉각 혼합물에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합 한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28E
2-[(1R,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로프-1-일]에탄올
N2 하에 무수 THF(50mL) 중의 실시예 28D로부터의 알켄(1-브로모-4-[(1S,2R)-2-비닐사이클로프로필]벤젠)의 용액에 0℃에서 보란-THF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 수성 과산화수소(30%) 용액을 첨가하고, 빙욕을 제거하며, 혼합물을 10분간 계속 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28F
4'-[(1S,2R)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로프-1-일]비페닐-4-카보니트릴
N2 하에 이소프로판올 중의 실시예 28E의 생성물(2-[(1R,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로프-1-일]에탄올), 4-시아노페닐보론산[CAS 126747-14-6](2당량), Pd(PPh3)2Cl2 및 Cs2CO3의 용액을 밤새 환류하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3에 이어 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28G
메탄설폰산, 2-[(1R,2S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-사이클로프로필]-에틸 에스테르
N2 하에 디클로로메탄 중의 실시예 28F의 생성물(4'-[(1S,2R)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로프-1-일]비페닐-4-카보니트릴) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.2당량)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1.4당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 H2O로 처리하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28H
4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
DMF 중의 실시예 28G로부터의 메실레이트(메탄설폰산, 2-[(1R,2S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-사이클로프로필]-에틸 에스테르) 및 탄산칼륨의 용액에 (R)-2-메틸피롤리딘 하이드로브로마이드[CAS 117607-13-3]를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 7.5/20/70 MeOH/EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29
4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 29A
3-(4-브로모페닐)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드
디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M, 100mL, 200mmol)을 0℃에 서 무수 질소 대기하에 디클로로메탄(300mL) 중의 트랜스-4-브로모신남산[CAS 1200-07-3](25.0g, 110mmol) 및 DMF(0.5mL)의 교반 용액에 적가하였다. 질소 라인 및 냉욕을 제거하고, 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(200mL)에 재용해시켰다. 생성된 용액을 0℃에서 디클로로메탄(150mL) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(21.5g, 220mmol) 및 트리에틸아민(61.4mL, 440mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 10% 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 10% 시트르산, 수성 3N 수산화나트륨 및 염수로 차례로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(65:35 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29B
2-(4-브로모-페닐)-트랜스-사이클로프로판카복실산, N-메톡시-N-메틸-아미드(라세미체)
0℃에서 DMSO(100ml) 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(26.78g, 119mmol)의 교반 용액을 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 4.57g, 114mmol)으로 소량씩 나누어 처리하였다. 첨가가 완료되면, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. DMSO(100mL) 중의 실시예 29A로부터의 알켄 중간체(26.85g, 99mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 희석시키고, 혼합물을 디에틸 에테르(4 X 100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(70:30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29C
2-(4-브로모-페닐)-트랜스-사이클로프로판카복실산(라세미체)
디에틸 에테르(900mL) 및 물(10mL) 중의 실시예 29B로부터의 생성물(24.3g, 86mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(80.8g, 684mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 진한 염산을 가하여 혼합물을 서서히 산성화시켰다. 에테르 층을 염수로 세척하고, 산성 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 100mL)로 추출하였다. 에테르 층 및 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29D
[(1R,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]-{(1S,5R,7R)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자트리사이클로[5.2.1.01.5]데스-4-일)}메타논 및
[(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]-{(1S,5R,7R)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자트리사이클로[5.2.1.01.5]데스-4-일)}메타논
DMF(100mL) 중의 실시예 29C의 라세미체, 트랜스-사이클로프로필 중간체(20.5g, 85mmol)의 교반 용액을 무수 질소 대기하에 1,1'-카보닐디이미다졸(15.2g, 94mmol)로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (1S)-(-)-2,10-캄포르설탐([CAS 94594-90-8], 제조원; Aldrich catalog number 29,835-2)(25.82g, 120mmol) 및 DBU(12.7mL, 85mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 2N 염산 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어 염수로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래 피(90:5:5 헥산/디클로로메탄/이소프로판올)로 정제하였다. 고진공하에 건조시켜 부분입체이성체의 혼합물을 공급하였다. 부분입체이성체를, 키랄 컬럼(키랄셀 OJR, 90:10 헥산/에탄올)을 통해 용출시킴으로써 분리하였다. 용출되는 제1 부분입체이성체(체류 시간: 11.8분)는, x선 결정학에 의해, 사이클로프로필 탄소에 S,S 절대 배위를 갖는 것으로 확인되었다. 나중에 용출되는 부분입체이성체(체류 시간: 19분)는 사이클로프로필 탄소에 R,R 절대 배위를 가졌다.
먼저 용출되는 부분입체이성체(S,S-사이클로프로필), [(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]-{(1S,5R,7R)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자트리사이클로[5.2.1.01.5]데스-4-일)}메타논:
나중에 용출되는 부분입체이성체(R,R-사이클로프로필), [(1R,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]-{(1S,5R,7R)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자트리사이클로[5.2.1.01.5]데스-4-일)}메타논:
실시예 29E
(1R,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드
디클로로메탄(100ml) 중의 실시예 29D에 기재된 나중에 용출되는 R,R-부분입체이성체([(1R,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]-{(1S,5R,7R)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자트리사이클로[5.2.1.01.5]데스-4-일)}메타논)(5.2g, 11.86mmol)의 용액을 무수 질소 대기하에 -78℃에서 교반하였다. 디클로로메탄 중의 수소화디이소부틸알루미늄의 1M 용액(26.1mL, 26.1mmol)을 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올(27mL)을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 드라이 아이스 욕을 빙수욕으로 대체하고, 포화 수성 염화암모늄을 가하여 혼합물을 켄칭시켰다. 10분 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29F
1-브로모-4-[(1R,2S)-2-비닐-사이클로프로프-1-일]벤젠
실시예 29E로부터의 알데히드 중간체(2.35g, 10.44mmol)를 실시예 26E에 요약된 방법에 의해 알켄으로 전환시킨 다음, 크로마토그래피(100% 헥산)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29G
2-[(1S,2R)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로프-1-일]에탄올
실시예 29F로부터의 알켄 중간체(1.64g, 7.35mmol)를 실시예 26F의 방법에 의해 알콜로 전환시킨 다음, 크로마토그래피(7:3 헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29H
4'-[(1R,2S)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로프-1-일]비페닐-4-카보니트릴
실시예 29G로부터의 브로모페닐 중간체(0.83g, 3.44mmol)를 실시예 26G의 방법에 의해 비페닐 중간체로 전환시키되 총 반응시간을 45분으로 하고, 이어서 크로 마토그래피(7:3 헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29I
메탄설폰산, 2-[(1S,2R)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-사이클로프로필]-에틸 에스테르
실시예 29H로부터의 알콜 중간체(0.31g, 1.18mmol)를 실시예 26H의 방법에 의해 메실레이트 중간체로 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29J
4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 29I로부터의 메실레이트 중간체(0.37g, 1.08mmol)를 실시예 26I의 방법에 의해 최종 생성물로 전환시켰다. 컬럼 크로마토그래피(95:5:미량 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄)한 후 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 메탄올에 용해시켰다. 상기 교반 용액에 메탄올 중의 L-타르타르산 1당량의 용액을 첨가 하였다. 15분 동안 교반한 후, 용액을 용적이 절반으로 되도록 농축시키고 에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물을 모노 L-타르타르산 염으로서 결정화를 유도하였다.
실시예 30
4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 30A
(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드
디클로로메탄 중의 실시예 29D에 기재된 먼저 용출되는 S,S-부분입체이성체([(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]-{(1S,5R,7R)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자트리사이클로[5.2.1.01.5]데스-4-일)}메타논)의 용액을 무수 질소 대기 하에 -78℃에서 교반하였다. 디클로로메탄 중의 수소화디이소부틸알루미늄의 1M 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 드라이 아이스 욕을 빙수욕으로 대체하고, 포화 수성 염화암모늄을 가하여 혼합물을 켄칭시켰다. 10분 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30B
1-브로모-4-[(1S,2R)-2-비닐-사이클로프로프-1-일]벤젠
실시예 30A로부터의 생성물을 실시예 26E에 요약된 조건에 적용한 다음, 크로마토그래피(100% 헥산)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30C
2-[(1R,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로프-1-일]에탄올
실시예 30B로부터의 생성물을 실시예 26F에 요약된 조건에 적용한 다음, 크로마토그래피(7:3 헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30D
4'-[(1S,2R)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로프-1-일]비페닐-4-카보니트릴
실시예 30C로부터의 생성물을 실시예 26G에 요약된 조건에 적용한 다음, 크로마토그래피(7:3 헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30E
메탄설폰산, 2-[(1R,2S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-사이클로프로필]-에틸 에스테르
실시예 30D로부터의 생성물을 실시예 26H에 요약된 조건에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30F
4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 30E로부터의 생성물(메탄설폰산, 2-[(1R,2S)-2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-사이클로프로필]-에틸 에스테르), 0.40g, 1.17mmol)을 실시예 29J에 기재된 과정을 통해 4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴로 추가로 전환시켰다. 컬럼 크로마토그래피(96:4:미량 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄)하여 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 에틸 에테르에 용해시키고, 무수 HCl 가스를 용액에 버블링시켜 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 수득하고, 이를 메탄올/에틸 에테르로부터 결정화하였다.
실시예 31
4'-[(트랜스)-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)사이클로프로필]-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
실시예 31A
3급-부틸(부트-3-이닐옥시)디메틸실란
디클로로메탄(50ml) 중의 호모프로파르길 알콜(1Og, 0.14mol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(21.5g, 0.14mol)의 교반된 0℃ 용액을 트리에틸아민(22.8mL, 0.168mol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31B
3급-부틸-디메틸-(4-트리부틸스탄나닐-부트-3-에닐옥시)-실란
벤젠(10mL) 중의 실시예 31A(1.08g, 5.87mmol), 수소화 트리-(n-부틸)주석(1.43mL, 5.31mmol) 및 AIBN(cat.)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(>95% E-이성체).
실시예 31C
4'-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-1-에닐]-비페닐-4-카보니트릴
DMF(20mL) 중의 실시예 31B(4.95g, 10.4mmol), 4'-시아노비페닐 트리플레이트(3.1g, 9.48mmol, 표준 방법에 의해 4'-하이드록시비페닐-4-카보니트릴로부터 제조됨) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.332g, 0.47mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(97.5:2.5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31D
트랜스-4'{2-[2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]사이클로프로필}비페닐-4-카보니트릴(라세미체)
사이클로프로판 반응을 문헌[참조: Tetrahedron Letters 1998, 39, 8621- 8624]의 과정에 따라 수행하였다. 디클로로메탄(10mL) 중의 디에틸아연(헥산 중의 1M, 4.1ml, 4.1mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(2mL) 중의 트리플루오로아세트산(0.32mL, 4.1mmol)의 용액을 냉각 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반을 계속한 다음, 디클로로메탄(2mL) 중의 디요오도메탄(0.4mL, 4.9mmol)의 용액을 냉각 혼합물에 적가하였다. 20분 후, 디클로로메탄(5mL) 중의 실시예 31C(0.6g, 1.65mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 0.1N 수성 HCl로 희석시키고, 헥산으로 추출하였다. 조 생성물을 예비 박층 크로마토그래피(97:3 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31E
트랜스-4'-{2-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필}-비페닐-4-카보니트릴(라세미체)
THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액(3.1mL, 3.1mmol)을 THF(5ml) 중의 실시예 31D(0.585g, 1.55mmol)의 교반된 실온 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(65:35 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31F
메탄설폰산, 트랜스-2-[2-(4'-시아노-비페닐-4-일)-사이클로프로필)-에틸 에스테르(라세미체)
트리에틸아민(0.18ml, 1.29mmol)을 디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 31E(0.24g, 0.91mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.092mL, 1.19mmol)의 교반된 실온 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31G
4'-[(트랜스)-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)사이클로프로필]-1,1'-비페닐-4-카보니트릴
피롤리딘(5mL) 중의 실시예 31F(0.054g, 0.158mmol)의 용액을 밤새 환류하에 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-5-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드
실시예 32A
4-((1S,2S)-2-(((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)아닐린
무수 톨루엔(10mL) 중의 실시예 1D로부터의 생성물(1.72g, 5.85mmol), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.51g, 8.78mmol), Pd2(dba)3(268mg, 0.29mmol) 및 트리-t-부틸포스핀(1.42g, 헥산 중의 10%, 0.702mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, HCl(1M)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 75mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 유기 층을 감압하에 농축시키고, 생성된 오일을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32B
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-5-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드
DCM(10mL) 중의 실시예 32A로부터의 생성물(50mg, 0.22mmol), 5-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산(110mg, 0.44mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(55mg, 0.28mmol)의 용액을 트리에틸아민(0.061mL, 0.44mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33
N-(4-[(1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필]페닐)이 소니코틴아미드
DCM(10mL) 중의 실시예 32A로부터의 생성물(50mg, 0.22mmol), 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(62mg, 0.31mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5mg, 0.04mmol)의 용액을 트리에틸아민(0.12mL, 0.86mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1% 내지 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온
실시예 34A
(E)-3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올
질소하에 -78℃로 냉각된 DCM(300mL) 중의 (E)-에틸 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트(25g, 96mmol)의 용액에 DIBAL-H(240mL, DCM 중의 1M, 240mmol)를 약 20분내에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 드라이 아 이스 욕을 제거하였다. 반응물을 DCM(500ml)로 희석시키고, HCl(1N)로 켄칭시키고, 분배하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34B
2-부틸-1,3,6,2-디옥스아자보로칸
DCM(250mL) 및 에테르(500mL) 중의 2,2'-아잔디일디에탄올(26.12g, 246mmol)의 용액에 n-부틸보론산(25.4g, 242mmol) 및 분자체(3A, 4-6메쉬, 65g)를 첨가하였다. 이를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 DCM/에테르로 재결정화하여 백색 결정을 표제 화합물로서 수득하였다.
실시예 34C
(4R,5R)-2-부틸-N4,N4,N5,N5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-4,5-디카복스아미드
DCM(600mL) 중의 실시예 34B로부터의 생성물(31.3g, 183mmol) 및 (2R,3R)-2,3-디하이드록시-N1,N1,N4,N4-테트라메틸석신아미드(31g, 149mmol)의 용액을 염수(120mL)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수(700mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 34D
(1S,2S)-[2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올
질소 대기하에 DCM(700ml) 중의 DME(24.39ml, 235mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 디에틸아연(235mL, 헥산 중의 1M, 235mmol)을 5 내지 10분에 걸쳐 가한 다음, 디요오도메탄(37.9mL, 469mmol)을 첨가하였다. DCM 100mL 중의 실시예 34C로부터의 생성물(33.0g, 122mmol)을 5 내지 10분내에 첨가하였다. 첨가 전반에 걸쳐 온도를 -5℃ 내지 -10℃로 유지하였다. DCM(150mL) 중의 실시예 34A로부터의 생성물, (E)-3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(20g, 94mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 NH4Cl(300mL), HCl(1N, 480mL)로 켄칭시키고, 에테르(900mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고 NaOH(2N, 880mL)로 처리하였다. 반응물을 빙욕으로 냉각시키면서, 상기 용액에 H2O2(30%, 136mL)를 적가하였다. 용액을 5 내지 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, HCl(1N), 포화 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 5-15% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34E
(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드
질소 대기하에 -78℃로 냉각시킨 DCM(150mL) 중의 옥살릴 클로라이드(17.50mL, DCM 중의 2M, 35.0mmol)의 용액에 DMSO(4.97mL, 70.0mmol)를 적가한 다음, DCM(100mL) 중의 실시예 34D로부터의 생성물, ((1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)메탄올(5.3g, 23.34mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 트리에틸아민(13.01mL, 93mmol)으로 처리한 다음, 반응 온도를 주위 온도로 상승시켰다. 혼합물을 DCM(400mL) 및 H2O(400ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 34F
1-{[(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메틸}-(2S)-2-메틸피롤리딘
DCM(20mL) 및 MeOH(300mL) 중의 실시예 34E로부터의 생성물, (1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카브알데히드(5.7g, 25.3mmol)의 용액을 주위 온도에서 (S)-2-메틸피롤리딘 타르트레이트(8.94g, 38.0mmol)로 처리하고, 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(50mL) 중의 NaCNBH3(2.51g, 38.0mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 상승시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성으로 될 때까지 NaOH(1N)로 처리하고, DCM로 3회(500mL x 3) 추출하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 부하하고 디클로로메탄 중의 1% 내지 3% 메탄올(10% 진한 NH4OH 함유)로 용출시켜 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 34G
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온
질소 대기하에 밀봉 바이알 속에서 피리딘(2ml) 중의 실시예 34F로부터의 생성물, 1-{[(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메틸}-(2S)-2-메틸피롤리딘(100mg, 0.340mmol), 피리다진-3(2H)-온(52.3mg, 0.544mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(0.088mL, 0.816mmol) 및 요오드화구리(I)(78mg, 0.408mmol)의 용액을 오일 욕에서 16시간 동안 135℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM(1OmL)로 희석시키고, 규조토를 통해 여과하고, DCM로 세척하였다. 여액을 H2O, 28-30% NH4OH(10mL x 2) 및 H2O로 차례로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 진한 NH4OH/MeOH/DCM(0.4/4/96)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34H
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온 (2R,3R)-2,3-디하이드록시석시네이트
메탄올(20mL) 중의 실시예 34G로부터의 생성물(3.25g, 10.5mmol)의 용액을 L-타르타르산(1.577g, 10.5mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 고체를 이소프로필 알콜/아세톤으로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 L-타르트레이트로서 수득하였다.
실시예 35
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온
실시예 35A
(R)-1-(((1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필)메틸)-2-메틸피롤리딘
표제 화합물은 (S)-2-메틸피롤리딘 타르트레이트를 (R)-2-메틸피롤리딘 타르트레이트로 대체하여 실시예 34F에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 35B
2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온
표제 화합물은 실시예 34F로부터의 생성물, 1-{[(1S,2S)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메틸}-(2S)-2-메틸피롤리딘을 실시예 35A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 34G에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 36
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피페리딘-2-온
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 피페리딘-2-온으로 대체하고 실시예 34F로부터의 생성물을 실시예 35A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 34G에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 37
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아 제판-2-온
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 아제판-2-온으로 대체하고 실시예 34F로부터의 생성물을 실시예 35A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 35B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 38
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피롤리딘-2-온
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 피롤리딘-2-온으로 대체하고 실시예 34F로부터의 생성물을 실시예 35A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 35B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 39
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제티딘-2-온
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 아제티딘-2-온으로 대체하고 실시예 34F로부터의 생성물을 실시예 35A로부터의 생성물로 대체하여 실시예 35B에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 40
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제티딘-2-온
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 아제티딘-2-온으로 대체하여 실시예 34G에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 41
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제판-2-온
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 아제판-2-온으로 대체하여 실시예 34G에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 42
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피페리딘-2-온
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 피페리딘-2-온으로 대체하여 실시예 34G에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 43
1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피 롤리딘-2-온
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 34G에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 44
N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아세트아미드
표제 화합물은 피리다진-3(2H)-온을 아세트아미드로 대체하여 실시예 34G에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
생물학적 활성의 측정
본 발명의 대표적인 화합물들의 히스타민-3 수용체 리간드(H3 수용체 리간드)로서의 효율을 측정하기 위해, 다음 시험을 전술한 방법에 따라 수행하였다[문 헌 참조: European Journal of Pharmacology, 188:219-227(1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275:598-604(1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:1009-1015(1996); and Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108(1973)].
간략하게, 수컷 스프라그-돌리 래트 뇌 피질을 20,500rpm으로 설정된 폴리트론을 사용하여 프로테아제 억제제 칵테일(제조원; Calbiochem)을 함유하는 50mM 트리스-HCl/5mM EDTA 속에서 균질화시켰다(1g 조직/10ml 완충액). 상기 균질화물을 20분 동안 40,000xg에서 원심분리시켰다. 상청액을 경사 분리하고, 펠렛을 칭량하였다. 펠렛을 프로테아제 억제제를 함유하는 50mM 트리스-HCl/5mM EDTA 40ml 속에서 폴리트론 균질화에 의해 재현탁시키고, 20분 동안 40,000xg에서 원심분리시켰다. 막 펠렛을 프로테아제 억제제를 함유하는 50mM 트리스-HCl/5mM EDTA 6.25용적(펠렛의 습윤 중량 1g당)에 재현탁시키고, 분취량을 액체 N2에서 급속 동결시켜, 분석에 사용될 때까지 -70℃에서 저장하였다. 래트 피질 막(12mg 습윤 중량/튜브)을 50mM 트리스-HCl/5mM EDTA(pH 7.7) 0.5ml의 총 항온처리 용적에서 H3 수용체 길항제의 존재 또는 부재하에 (3H)-N-α-메틸히스타민(약 0.6nM)과 함께 항온처리하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 20mM 용액을 수득하고, 일련으로 희석시킨 다음, 막을 가하여 항온처리 분석을 개시하기 전에 항온처리 혼합물에 첨가하였다. 티오퍼아미드(3μM)를 사용하여 비특이 결합을 측정하였다. 결합 항온처리을 25℃에서 30분 동안 수행하고, 빙냉 50mM 트리스-HCl(pH 7.7) 2ml의 첨가 및 0.3% 폴리 에틸렌이민-침지된 유니필터 플레이트(제조원; Packard)를 통한 여과에 의해 종결시켰다. 이들 필터를 빙냉 50mM 트리스-HCl 2ml로 4회 추가 세척하고 1시간 동안 건조시켰다. 방사능을 액체 신틸레이션 계수 기법을 사용하여 측정하였다. 결과는 힐 변환식(Hill transformation)으로 분석하였으며, Ki 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 등식을 사용하여 측정하였다.
히스타민 H3-수용체의 공급원으로서의 래트로부터의 피질 막의 사용에 대한 대안으로서, H3 수용체를 발현하는 세포로부터 제조된 막이 또한 적합하다. 이를 위해, 세포에서 클로닝되고 발현되는 래트 히스타민 H3 수용체를 사용하고, 이후에 경쟁 결합 분석을 전술한 방법에 따라 실시하였다[문헌 참조: Esbenshade, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313:165-175, 2005; Esbenshade et al., Biochemical Pharmacology vol. 68 (2004) 933-945; Krueger, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314:271-281, 2005]. TE 완충액(50mM 트리스-HCl 완충액, pH 7.4, 5mM EDTA 함유), 1mM 벤즈아미딘, 2㎍/ml 아프로티닌, 1㎍/ml 류펩틴 및 1㎍/ml 펩스타틴 중의 빙상에서 균질화에 의해, 래트 히스타민 H3 수용체를 발현하는 C6 또는 HEK293 세포로부터 막을 제조하였다. 상기 균질화물을 4℃에서 20분 동안 40,000g에서 원심분리시켰다. 상기 단계를 반복하고, 생성된 펠렛을 TE 완충액 속에서 재현탁시켰다. 분취량을 필요할 때까지 -70℃에서 동결시켰다. 분석일에, 막을 해동시키고 TE 완충액으로 희석시켰다.
막 제제를 H3 수용체 경쟁 결합에 대한 증가하는 농도의 리간드의 존재 또는 부재하에 [3H]-N-α-메틸히스타민(0.5-1.0nM)과 함께 항온처리하였다. 상기 결합 항온처리은 25℃에서 0.5ml TE 완충액의 최종 용적에서 수행하고 30분 후 종결하였다. 티오퍼아미드(30μM)를 사용하여 비특이 결합을 한정하였다. 모든 결합 반응은 폴리에틸렌이민(0.3%) 예비침지된 유니필터(제조원: Perkin Elmer Life Sciences) 또는 와트만(Whatman) GF/B 필터 상에서 진공하에 여과한 다음, 2ml의 빙냉 TE 완충액으로 3회 간단하게 세척함으로써 종결하였다. 결합된 방사표지를 액체 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 모든 방사리간드 경쟁 결합 분석을 위해, IC50 값 및 힐 기울기는 데이타의 힐 변환식에 의해 측정하며, pKi 값은 쳉-프루소프 등식에 의해 측정하였다.
일반적으로, 본 발명의 대표적인 화합물들은 상기 분석에서 결합 친화력이 약 0.05 내지 약 1000nM인 것으로 입증되었다. 본 발명의 바람직한 화합물들은 약 0.05 내지 약 250nM의 결합 친화력으로 히스타민-3 수용체에 결합하였다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물들은 약 0.05 내지 약 10nM의 결합 친화력으로 히스타민-3 수용체에 결합하였다.
화합물의 H3 결합 친화력을 특성화하기 위한 시험관내 방법의 유용성 이외에, 사람 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물들의 유용성을 입증하는 이용 가능한 사람 질환의 동물 모델이 있다.
사람 질환 ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애) 및 관련 사람 주의력 장애의 동 물 모델 중의 하나는 어린 SHR 래트[어린 래트의 특발성 고혈압 품종(Spontaneously Hypertensive strain of rat pups)]에서의 억제 회피 시험(inhibitory avoidance test)이다. 이 모델은 또한 PAR[수동 회피 반응(passive avoidance response)] 모델이라고도 한다. 상기 시험의 방법 및 유용성은, 예를 들면, 다음 문헌에 기재되어 있다:
대표적인 화합물들은 이 모델에서 활성이며, 본 발명의 바람직한 화합물들은 당해 모델에서 약 0.001 내지 3mg/체중 kg의 용량에서 활성이다.
본 발명의 화합물들은 히스타민-3 수용체의 기능을 조절하는 히스타민-3 수용체 리간드이다. 이들 화합물은 수용체의 기초 활성을 억제하는 역 작용제이거나 수용체-활성화 작용제의 작용을 차단하는 길항제일 수 있다.
상기 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 이로 제한시키려는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구의 범위 및 이에 상응하는 범위로만 한정된다. 상술한 양태에 대한 다양한 변화 및 개질이 당업자에게 명백할 것이다. 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형화 또 는 방법에 관련된 것을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 상기 변화 및 개질 또는 본 발명의 용도의 이러한 변화 및 개질의 조합은 본 발명의 요지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
Claims (24)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭.화학식 I
위의 화학식 I에서,R1 및 R2 중의 하나는 화학식 -L2-R6a-L3-R6b의 그룹이고,R1 및 R2 중의 나머지 하나는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R3, R3a 및 R3b는 각각 수소, 알킬, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,R4 및 R5는 각각 알킬, 플루오로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R4 및 R5는, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, 화학식 a 또는 화학식 b의 비방향족 환을 형성하고,화학식 a
화학식 b
R7, R8, R9 및 R10은, 각각의 경우, 각각 수소, 하이드록시알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,R11, R12, R13 및 R14는 각각 수소, 하이드록시알킬, 알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 시아노페닐, 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R6b는 수소, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 아릴 환, 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환 및 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Q는 O 또는 S이고,L은 -[C(R16)(R17)]k이고,L2는 결합, 알킬렌, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) 및 -N(알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,L3은 결합, 알킬렌, -O-, -C(=O)-, -S-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) 및 -N(R15)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R15는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 아미도 및 포밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R16 및 R17은, 각각의 경우, 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,Rx 및 Ry는, 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 플루오로 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,k는 1, 2 또는 3이고,m은 1 내지 5의 정수이다. - 제1항에 있어서, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되는, 화합물.
- 제2항에 있어서, R6a가 푸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, [1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,3]트리아졸릴 및 [1,2,4]트리아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴 환인, 화합물.
- 제2항에 있어서, R6a가 피리미디닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴 환인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는, 화합물.
- 제5항에 있어서, R6a가 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아조카닐, 디하이드로피리다지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피라 닐, 테트라하이드로피라닐, [1,3]디옥솔라닐, 아제티딘-2-오닐, 아제판-2-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, (Z)-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-5(4H)-오닐, 피리다진-3(2H)-오닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(H)-오닐, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디오닐, 피롤리딘-2-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 피리딘-4(1H)-오닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 1H-이미다졸-2(3H)-오닐, 피페리딘-2-오닐, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-오닐, [1,2,4]티아디아졸로닐, [1,2,5]티아디아졸로닐, [1,3,4]티아디아지노닐, [1,2,4]옥사디아졸로닐, [1,2,5]옥사디아졸로닐, [1,3,4]옥사디아지노닐 및 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
- 제5항에 있어서, R6a가 아제티딘-2-오닐, 아제판-2-오닐, 피리다진-3(2H)-오닐, 피롤리딘-2-오닐 및 피페리딘-2-오닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 8원 내지 12원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는, 화합물.
- 제8항에 있어서, R6a가 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이 미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 티에노[2,3-d]이미다졸, 티에노[3,2-b]피리디닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환인, 화합물.
- 제9항에 있어서, R6a가 치환되지 않거나 치환된 벤조티아졸릴 또는 티에노[3,2-b]피리디닐인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R4 및 R5가, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, 화학식 a의 4원 내지 8원의 비방향족 환을 형성하는, 화합물.
- 제11항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10으로 나타내어지는 하나 이상의 치환체가 알킬, 플루오로알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rx 및 Ry로 나타내어지는 하나 이상의 치환체가 수소, 플루오로, 하이드록시 또는 하이드록시알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R4 및 R5가, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, (2R)- 메틸피롤리딘 환 또는 (2S)-메틸피롤리딘 환을 형성하는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물.화학식 II
위의 화학식 II에서,L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 및 R5는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제14항에 있어서, R1이 -L2-R6a-L3-R6b(여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환 또는 4원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R4 및 R5가, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, 화학식 a의 4원 내지 8원의 비방향족 환을 형성하는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물.화학식 III
위의 화학식 III에서,L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 및 R5는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제16항에 있어서, R1이 -L2-R6a-L3-R6b(여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R4 및 R5가, 이들이 각각 결합되는 질소원자와 함께, 화학식 a의 4원 내지 8원의 비방향족 환을 형성하는, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -L2-R6a-L3-R6b이고, 여기서, L2는 결합이고, R6b는 수소이며, L3은 결합이고, R6a는 피리다진-3(2H)-오닐인, 화합물.
- 제1항에 있어서,4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-{(1S,2S)-2-[(2-메틸피롤리딘-1-일)메틸]사이클로프로필}-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;2-메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;2,6-디메틸-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘;2-메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘;5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;2,4-디메톡시-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;2,4-디메톡시-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;2,4-디메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;2,4-디메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온;2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온;2-메틸-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1,3-벤조티아졸;1,3,5-트리메틸-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1H-피라졸;2,6-디메틸-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리딘;N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘-5-아민;4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-[(트랜스)-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)사이클로프로필]-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-5- (트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드;N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]이소니코틴아미드;2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온;1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]페피리딘-2-온;1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제판-2-온;1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피롤리딘-2-온;1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제티딘-2-온;1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제티딘-2-온;1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아제판-2-온;1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피페리딘-2-온;1-[4-({1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피롤리딘-2-온;N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]아세트아미드N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드,5-(피롤리딘-1-일카보닐)-2-{4-[(트랜스)-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)사이클로프로필]페닐}피리딘;4'-{(1S,2R)-2-[2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에틸]사이클로프로필}-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-((1S,2R)-2-{2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-((1S,2R)-2-{2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}사이클로프로필)-1,1'-비페닐-4-카보니트릴;4'-[(1S,2R)-2-(2-아제판-1-일에틸)사이클로프로필]-1,1'-비페닐-4-카보니트릴 및4'-[(1S,2R)-2-(2-모르폴린-4-일에틸)사이클로프로필]-1,1'-비페닐-4-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 2-메톡시-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리미딘;2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온 및2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로필)페닐]피리다진-3(2H)-온인 화합물 또는 이의 염.
- 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 포유동물에서 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여 조절되는 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 상태 또는 장애가 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍, 치매, 기억력 및 학습력 결핍을 갖는 질환, 정신분열증, 정신분열증의 인지력 결핍, 정신 장애에서의 인지력 결핍 및 기능부전, 알츠하이머 질환, 경증 인지장애, 간질, 발작, 알레르기성 비염, 천식, 멀미, 어지럼증, 메니에르 질환(Meniere's disease), 전정기관 이상, 현기증, 비만, 당뇨병, II형 당뇨병, 증후군 X, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 신경병적 통증을 포함하는 통증, 신경병, 수면 장애, 기면발작, 병적 수면 상태, 비행 시차증, 약물 남용, 기분 변화, 양극성 장애, 우울증, 강박신경증, 뚜렛 증후군, 파킨슨 질환, 갑상선 수질 암종, 흑색종 및 다낭성 난소증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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