JP5649975B2 - シクロプロピルアミン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、シクロプロピルアミン化合物、このような化合物を含む組成物、化合物の製造方法、ならびにこのような化合物および組成物を使用して状態および疾患の治療方法に関する。
ヒスタミンは、ニューロン活性の周知の変調因子である。ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３およびヒスタミン−４と一般に呼ばれる、ヒスタミン受容体の少なくとも４つのタイプが、文献に報告されている。ヒスタミン−３受容体として知られているヒスタミン受容体のクラスは、中枢神経系における神経伝達において役割を果たすと考えられている。
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、中枢神経系と末梢器官、特に肺、心血管系および胃腸管の両方において神経伝達物質の放出を調節するヒスタミン作動性神経末端に関して、最初に、薬理学的に特性が明らかになった（Ｎａｔｕｒｅ，３０２：８３２−８３７（１９８３））。Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性神経末端において、アドレナリン作動活性、コリン作動活性、セロトニン作動活性およびドーパミン作動活性の作用等の他の活性を有するニューロンにおいても、シナプス前部に位置すると考えられる。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの開発によって確認された（Ｎａｔｕｒｅ，３２７：１１７−１２３（１９８７）；Ｌｅｕｒｓ ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，ｅｄ．「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８））。
Ｈ３受容体での活性は、Ｈ３受容体リガンドの投与によって調節または制御することができる。これらのリガンドは、アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト、または部分アゴニスト活性を示す場合がある。例えば、Ｈ３受容体は、全身的活性の中でも記憶および認知プロセス、神経学的プロセス、心血管機能、および血糖調節と関係がある状態および疾患に関係づけられている。Ｈ３受容体変調活性を示す化合物の様々なクラスが存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体に対する活性を示す、さらなる化合物を提供することは、有益なことである。
Ｎａｔｕｒｅ，３０２：８３２−８３７（１９８３） Ｎａｔｕｒｅ，３２７：１１７−１２３（１９８７） Ｌｅｕｒｓ ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，ｅｄ．「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８）
本発明は、シクロプロピルアミン類および、さらに詳細には、二環式および三環式置換シクロプロピルアミン誘導体に関する。従って、本発明の１つの態様は、式（１）：
Figure 0005649975
 （式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は、式−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの基であり；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシから選択され；
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、水素、アルキル、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式：
Figure 0005649975
 の非芳香族環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれの出現時、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、およびアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシアルキル、アルキル、およびフルオロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ６ａは、５から６員ヘテロアリール環、シアノフェニル、８から１２員二環式ヘテロアリール環、および４から１２員の複素環式の環から選択され；
Ｒ６ｂは、水素、５から６員ヘテロアリール環、アリール環、８から１２員二環式ヘテロアリール環、および４から１２員の複素環式の環から選択され；
Ｑは、ＯまたはＳから選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｋであり；
Ｌ２は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、および−Ｎ（アルキル）−から選択され；
Ｌ３は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、および−Ｎ（Ｒ１５）から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミド、およびホルミルから選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの出現時、水素およびアルキルから独立して選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれの出現時、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロ、およびジアルキルアミノから独立して選択され；
ｋは、１、２または３であり；および
ｍは、１から５の整数である。）
の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグに関する。
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、典型的には、Ｈ３受容体活性と関係がある状態および疾患の治療もしくは予防のための治療レジメンの一環として、本発明の方法に従って、投与することができる。
本発明のさらにもう１つの実施形態は、一部の化合物の特定の塩、このような化合物および塩を調製するための方法、ならびにこれらを含む組成物に関する。本発明のさらにもう１つの態様は、Ｈ３受容体活性を選択的に変調させる方法に関する。この方法は、哺乳動物におけるＨ３受容体変調と関係がある状態および疾患の治療または予防に有用である。さらに詳細には、この方法は、記憶および認知プロセス、神経学的プロセス、心血管機能および体重と関係がある状態および疾患の治療または予防に有用である。従って、本発明の化合物および組成物は、Ｈ３受容体変調疾患を治療または予防するための医薬品として有用である。
本発明の化合物の製造方法も考えられている。
化合物、化合物を含む組成物、化合物の製造方法、および化合物を投与することによる状態および疾患の治療または予防方法を本明細書にさらに記載する。
２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。 熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られた２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物のサーモグラムである。 ２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンである。 ２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。 熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られた２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物のサーモグラムである。 ２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンである。
用語の定義
本明細書において用いる場合、ある特定の用語は、下記で定義するとおり、次の定義を指すと解釈する。
「アシル」という用語は、本明細書において用いる場合本明細書で定義のカルボニル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を意味する。アシルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルオキシ」という用語は、本明細書において用いる場合酸素原子によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアシル基を意味する。アシルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、およびイソブチリルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素、および好ましくは２、３、４、５または６個の炭素を含有する、ならびに２個の水素の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルコキシアルコキシ」は、別の、本明細書において定義するとおりのアルコキシ基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、およびメトキシメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルコキシアルキル」は、本明細書において定義するとおりのアルキル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書において定義するとおりのカルボニル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルコキシイミノ」は、本明細書において定義するとおりのイミノ基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表例としては、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルコキシスルホニル」は、本明細書において定義するとおりのスルホニル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例としては、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、およびプロポキシスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、および好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルキルアミノ」は、ＮＨ基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、およびブチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルキルカルボニル」は、本明細書において定義するとおりのカルボニル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、炭素原子１から１０個の直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、およびＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルキルスルホニル」は、本明細書において定義するとおりのスルホニル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子、および好ましくは２、３、４または５個の炭素を含有する、ならびに少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アミド」は、本明細書において定義するとおりのカルボニル基によって親分子部分に付けられる、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表例としては、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、およびエチルメチルアミノカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「アリール」は、単環式炭化水素芳香族環構造を意味する。アリールの代表例としては、フェニルが挙げられるが、これに限定されない。
本発明のアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、ＮＲＡＲＢ、および（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
本明細書において用いる場合の用語「アリールアルキル」は、本明細書において定義するとおりのアルキル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例としては、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味し、これは、エステル基−ＣＯ２−アルキルで保護されていることがある。
本明細書において用いる場合の用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「シアノフェニル」は、４−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび２−シアノフェニルをはじめとする（しかし、これらに限定されない。）、フェニル基によって親分子部分に付けられる−ＣＮ基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「シクロアルキル」は、３から８個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、オキソ、チオアルコキシ、および−ＮＲＡＲＢから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
本明細書において用いる場合の用語「シクロアルキルカルボニル」は、本明細書において定義するとおりのカルボニル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、およびシクロヘプチルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「ジアルキルアミノ」は、窒素原子によって親分子部分に付けられる、２個の独立した、本明細書において定義するとおりのアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、およびブチルメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「フルオロ」は、−Ｆを意味する。
本明細書において用いる場合の用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書において定義するとおりの酸素原子によって親分子部分に付けられる、少なくとも１個の、本明細書において定義するとおりのフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、トリフルオロメトキシ（ＣＦ３Ｏ）、およびジフルオロメトキシ（ＣＨＦ２Ｏ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「フルオロアルキル」は、本明細書において定義するとおりのアルキル基によって親分子部分に付けられる、少なくとも１個の、本明細書において定義するとおりのフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦを意味する。
本明細書において用いる場合の用語「ハロアルコキシ」は、本明細書において定義するとおりのアルコキシ基によって親分子部分に付けられる、少なくとも１個の、本明細書において定義するとおりのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例としては、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「ハロアルキル」は、本明細書において定義するとおりのアルキル基によって親分子部分に付けられる、少なくとも１個の、本明細書において定義するとおりのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族環、またはこの互変異性体を指す。このような環は、本明細書においてさらに説明するように、単環式である場合があり、または二環式である場合がある。ヘテロアリール環は、炭素または窒素原子によって、親分子部分に、またはＬ２もしくはＬ３（この場合のＬ２およびＬ３は、式（Ｉ）において定義したとおりである。）に連結される。
本明細書において用いる場合の用語「単環式ヘテロアリール」または「５もしくは６員ヘテロアリール環」は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員芳香族環、またはこれらの互変異性体を指す。このような環の例としては、１個の炭素がＯもしくはＳ原子で置換されている環；芳香族環をもたらすために適する様式で配置されている１、２もしくは３個の原子；またはこの環内の２個の炭素原子が１個のＯもしくはＳ原子および１個のＮ原子で置換されている環が挙げられるが、これらに限定されない。このような環としては、環炭素原子の１から４個が窒素原子によって置換されている６員芳香族環；この環内に硫黄、酸素または窒素を含有する５員環；１から４個の窒素原子を含有する５員環；ならびに酸素または窒素および１から３個の窒素原子を含有する５員環が挙げられるが、これらに限定されない。５から６員ヘテロアリール環の代表例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、および［１，２，４］トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「二環式ヘテロアリール」または「８から１２員二環式ヘテロアリール環」は、少なくとも３つの二重結合を含有する環であって、この環の原子が、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、８、９、１０、１１または１２員二環式芳香族環を指す。二環式ヘテロアリール環の代表例としては、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、およびピロロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
単環式であろうと、二環式であろうと、本発明のヘテロアリール基は、水素で置換されていることがあり、またはアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていることがある。単環式ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロアリール環は、０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。二環式ヘテロアリールまたは８から１２員二環式ヘテロアリール環は、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の置換基で置換されている。本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在することがある。
本明細書において用いる場合の用語「複素環式の環」および「複素環」は、窒素、酸素および硫黄から成る群より独立して選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する、ならびに４個の他の原子に結合している少なくとも１個の炭素原子、またはオキソ基で置換されておりおよび１個の他の原子が結合している１個の炭素原子のいずれかも含有する、４から１２員単環式または二環式の環を指す。４および５員環は、０または１つの二重結合を有することがある。６員環は、０、１つまたは２つの二重結合を有することがある。７および８員環は、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を有することがある。本発明の非芳香族複素環基は、炭素原子によって結合される場合があり、または窒素原子によって結合される場合がある。非芳香族複素環基は、互変異性形態で存在することがある。窒素含有複素環の代表例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、およびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。非窒素含有非芳香族複素環の代表例としては、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、および［１，３］ジオキソラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の複素環は、水素で置換されており、またはアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、および（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で場合により置換されている。
複素環の追加の例としては、アゼチジン−２−オン、アゼパン−２−オン、イソインドリン−１，３−ジオン、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピロリジン−２−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−４（１Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ピペリジン−２−オン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニル、および１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において定義するとおりのアルキル基によって親分子部分に付けられる、少なくとも１個の、本明細書において定義するとおりのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例としては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状カルボナート、および環状ボロナートが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含有する化合物と、トリエチルアミンなどの塩基、およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート（ａｌｋｙｌ ｔｒｉｆｉｌａｔｅ）、ハロゲン化トリアルキルシリル、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラート、またはアルキルクロロホルマート、ＣＨ２Ｉ２またはジハロボロン酸エステルから選択される試薬との、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート、塩化アセチル、塩化ベンジルまたはジメチルカルボナートとの反応により、ヒドロキシ基に付けられる。ヒドロキシ基を含有する化合物と酸およびアルキルアセタールとの反応によって保護基をヒドロキシ基に付けることもできる。
本明細書において定義する場合の用語「イミノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「−ＮＲＡＲＢ」は、窒素原子によって親分子部分に付けられる２個の基、ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢは、水素、アルキル、アシル、およびホルミルから独立して選択される。−ＮＲＡＲＢの代表例としては、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、およびアセチルメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」は、本明細書において定義するとおりのアルキル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりの−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表例としては、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」は、本明細書において定義するとおりのカルボニル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりの−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例としては、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルメチルアミノ）カルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」は、本明細書において定義するとおりのスルホニル基によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりの−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表例としては、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル、および（エチルメチルアミノ）スルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合の用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「窒素保護基」は、合成手順中に望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための基を意味する。窒素保護基は、カルバマート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体、およびイミン誘導体を含む。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチル、およびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を含有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、ならびにハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート（ａｌｋｙｌ ｔｒｉｆｉｌａｔｅ）、例えば（アルキル−Ｏ）２Ｃ＝Ｏによって表されるようなジアルキル無水物、例えば（アリール−Ｏ）２Ｃ＝Ｏによって表されるようなジアリール無水物、ハロゲン化アシル、アルキルクロロホルマート、またはハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、またはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、塩化ベンジルオキシカルボニル、フッ化ホルミル、塩化フェニルスルホニル、塩化ピバロイル、（ｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、トリフルオロ酢酸無水物および塩化トリフェニルメチルから選択される試薬と反応させることによって、第一または第二アミン基に付けられる。
本明細書において用いる場合の用語「オキソ」は、（＝Ｏ）を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
本明細書において用いる場合の用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子によって親分子部分に付けられる、本明細書において定義するとおりのアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いる場合、用語「アンタゴニスト」は、ヒスタミンなどのＨ３受容体アゴニストのみによって受容体活性化を防止する化合物を包含し、ならびに「逆アゴニスト」として公知の化合物も包含する。逆アゴニストは、ヒスタミンなどのＨ３受容体アゴニストによって受容体活性化を防止するばかりでなく、固有Ｈ３受容体活性の阻害もする化合物である。
本発明の化合物
本発明の化合物は、上で説明した式（Ｉ）を有し得る。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２の一方は、式−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの基である。Ｒ１およびＲ２の他方の基は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシから選択される。好ましくは、Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、ならびにＲ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシから選択される。Ｒ１またはＲ２の一方が−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂである場合には、他方は、好ましくは、水素である。
Ｌ２は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、および−Ｎ（アルキル）−から選択される。Ｌ２は、結合であることが好ましい。
Ｌ３は、結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）、および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、この場合のＲ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミド、およびホルミルから選択される。Ｌ３は、結合であることが好ましい。
Ｒ６ａは、５から６員ヘテロアリール環、シアノフェニル、８から１２員二環式ヘテロアリール環、および４から１２員の複素環式の環から選択される。Ｒ６ａについての５から６員ヘテロアリール環、８から１２員二環式ヘテロアリール環、および４から１２員の複素環式の環は、置換されている場合があり、または非置換である場合がある。
Ｒ６ｂは、水素、５から６員ヘテロアリール環、アリール環、８から１２員二環式ヘテロアリール環、および４から１２員の複素環式の環から選択される。Ｒ６ｂについての５から６員ヘテロアリール環、アリール環、８から１２員二環式ヘテロアリール環、および４から１２員の複素環式の環は、置換されている場合があり、または非置換である場合がある。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに適する５から６員ヘテロアリール環の特定の例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、および［１，２，４］トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい５から６員ヘテロアリール環は、例えば、ピリミジニル、ピリジニル、およびピラゾリルである。５から６員ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、非置換であり、または例えば実施例もしくは定義でのように、本明細書に、記載するような置換基で置換されている。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに適する８から１２員二環式ヘテロアリール環の例としては、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、およびピロロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい８から１２員二環式ヘテロアリール環は、例えば、ベンゾチアゾリルおよびチエノ［３，２−ｂ］ピリジニルである。８から１２員二環式ヘテロアリール環のそれぞれは、独立して、非置換であり、または例えば実施例もしくは定義でのように、本明細書に、記載するような置換基で置換されている。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂに適する４から１２員の複素環式の環の例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、アゼチジン−２−オニル、アゼパン−２−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピリジン−４（１Ｈ）−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピペリジン−２−オニル、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニル、および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい４から１２員の複素環式の環は、アゼチジン−２−オニル、アゼパン−２−オニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニル、ピロリジン−２−オニル、およびピペリジン−２−オニルである。複素環式の環のそれぞれは、独立して、非置換であり、または例えば実施例もしくは定義でのように、本明細書に、記載するような置換基で置換されている。
１つの好ましい実施形態において、基Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合であり；Ｒ６ｂは、水素であり、Ｌ３は、結合であり；Ｒ６ａは、５または６員ヘテロアリール環から選択され；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＬは、前に定義したとおりである。
もう１つの好ましい実施形態において、基Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合であり；Ｒ６ｂは、水素であり、Ｌ３は、結合であり；Ｒ６ａは、８から１２員二環式ヘテロアリール環から選択され；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＬは、前に定義したとおりである。
もう１つの好ましい実施形態において、基Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合であり；Ｒ６ｂは、水素であり、Ｌ３は、結合であり；Ｒ６ａは、４から１２員の複素環式の環から選択され；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＬは、前に定義したとおりである。
もう１つの好ましい実施形態において、基Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合であり；Ｒ６ｂは、水素であり、Ｌ３は、結合であり；Ｒ６ａは、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニルであり；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＬは、前に定義したとおりである。
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂのそれぞれは、水素、アルキル、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される。好ましくは、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、水素であり、またはＲ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂのうちの１つは、ハロゲンであり、他のものは水素である。好ましいハロゲンは、フッ素である。
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびシクロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択される。または、Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、式：
Figure 0005649975
 の非芳香族環を形成する。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、およびアルキルからそれぞれ独立して選択される。
ＲｘおよびＲｙは、それぞれの出現時、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロ、およびジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。
好ましくは、式（ａ）の基における少なくとも１個の炭素は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０のうちの１つまたはＲｘおよびＲｙのうちの一方が水素以外であるように、置換されている。置換されているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０についての好ましい置換基は、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、またはアルキルである。好ましいアルキル基は、さらに詳細にはメチルである。置換されているとき、ＲｘおよびＲｙについての好ましい置換基は、アルキル、フルオロ、またはヒドロキシである。
一緒になって非芳香族環を形成するときのＲ４およびＲ５には式（ａ）の基が好ましい。それぞれが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ）の基を形成するときのＲ４およびＲ５に好ましい基は、（２Ｒ）−メチルピロリジンまたは（２Ｓ）−メチルピロリジンである。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、ヒドロキシアルキル、アルキル、およびフルオロアルキルからそれぞれ独立して選択される。好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４から選択される少なくとも３個の置換基が、水素である。
Ｑは、ＯまたはＳから選択される。Ｑに好ましい原子は、酸素である。
それぞれが結合している窒素原子と一緒になって式（ｂ）の基を形成するときのＲ４およびＲ５に好ましい基は、モルホリニルである。
変数ｍは、１から５の整数である。
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｋであり、この場合のＲ１６およびＲ１７は、それぞれの出現時、水素およびアルキルから独立して選択され、ｋは、１、２または３である。好ましくは、ｋは、１または２である。
１つの実施形態は、式（ＩＩ）：
Figure 0005649975
 （式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびＲ５は、前に説明したとおりである。）
の化合物に関する。
式（ＩＩ）の本発明の化合物の１つの好ましい実施形態において、基Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合であり；Ｒ６ｂは、水素であり、Ｌ３は、結合であり；Ｒ６ａは、５もしくは６員ヘテロアリール環、または４から１２員の複素環式の環から選択され；Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になるとき、式（ａ）によって表される４から８員非芳香族環を形成し；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＬは、前に定義したとおりである。
もう１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0005649975
 （式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびＲ５は、前に説明したとおりである。）
の化合物に関する。
式（ＩＩＩ）の本発明の化合物の１つの好ましい実施形態において、基Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合であり；Ｒ６ｂは、水素であり、Ｌ３は、結合であり；Ｒ６ａは、５もしくは６員ヘテロアリール環、または４から１２員の複素環式の環から選択され；Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になるとき、式（ａ）によって表される４から８員非芳香族環を形成し；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＬは、前に定義したとおりである。
本発明の範囲内と考えられる化合物の特定の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
４’−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］シクロプロピル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［｛２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
５−［４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−メチル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール；
１，３，５−トリメチル−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン−５−アミン；
４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１，１−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−５−（トリフロオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］イソニコチンアミド；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アセトアミド；および
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
本明細書に記載する方法およびスキームに従って、以下の化合物を製造することができる：
５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−｛４−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］フェニル｝ピリジン；
４’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］シクロプロピル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アゼパン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル；および
４’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）シクロプロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル。
より好ましい実施形態は、
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン；
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸を伴う２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
から選択される化合物、またはこれらの塩である。
もう１つのさらに好ましい実施形態は、化合物２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはこの塩に関する。
もう１つのさらに好ましい実施形態は、化合物２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンならびにこのＬ−酒石酸水素塩一水和物、Ｌ−酒石酸水素塩無水物、Ｄ−酒石酸水素塩二水和物、およびＤ−酒石酸水素塩無水物に関する。
ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１（カナダ、オンタリオ州、トロントのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．によって開発されたもの）によって本発明の化合物を命名した、またはＡＣＤ命名法と一致する名称を本発明の化合物に与えた。または、ＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）を使用して化合物の名称を指定した。構造から化合物の名称を指定する、および所与の化学名から化学構造を指定するやり方は、通常の当業者に周知である。
本発明の化合物は、立体異性体として存在することがあり、この場合、不斉またはキラル中心が存在する。これらの立体異性体は、このキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書において用いる用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０において定義されているとおりの立体配置である。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を考えており、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発原料から合成的に、または通常の当業者に周知のラセミ混合物の調製、その後の分割によって、調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような、エナンチオマーの混合物のキラル助剤への連結、結果として得られるジアステレオマー混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、およびこの助剤からの光学的に純粋な生成物の光学的遊離、または（２）キラルクロマトグラフカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離、または（３）分別再結晶法によって例示される。
本発明の化合物は、環上の置換基が、互いに対してこの環の同じ側（シス）にある、または互いに対してこの環の反対側（トランス）にあるように結合し得る、シス異性体またはトランス異性体として存在することがある。例えば、シクロブタンおよびシクロヘキサンは、シスまたはトランス立体配置で存在することがあり、および単一の異性体またはシス異性体とトランス異性体の混合物として存在することがある。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的有機変換を用いて市販の出発原料から合成的に調製することができ、またはシス異性体とトランス異性体の混合物の精製によって単一の異性形態で調製することができる。このような方法は、通常の当業者に周知であり、およびこのような方法としては、再結晶またはクロマトグラフィーによる異性体の分離が挙げられる。
本発明の化合物が、互変異性形態ならびに幾何異性体を有することがあること、およびこれらも本発明の態様を構成することは、理解されるはずである。本発明の化合物が、原子が異なる重量を有し得るアイソトポマー、例えば、水素、ジュウテリウムおよびトリチウム、または１２Ｃ、１１Ｃおよび１３Ｃ、または１９Ｆおよび１８Ｆとして存在することがあることも、理解される。
塩特性
本発明の化合物の特定の塩も同定した。これらを本明細書に記載する。さらに詳細には、このような塩は、２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物、Ｌ−酒石酸水素塩無水物、Ｄ−酒石酸水素塩二水和物、およびＤ−酒石酸水素塩無水物である。
２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物は、この粉末Ｘ線回折パターン（図１）における特性ピークによって同定することができる。分析化学分野の技術者は、２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物固体を、この粉末Ｘ線回折パターンにおける１つほどの少ない特性ピークによって、容易に同定することができる。２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物についての粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークの２シータ角位置は、７．１５７±０．２０、１０．０６４±０．２０、１４．３５６±０．２０、１６．７２７±０．２０、１９．１９８±０．２０、２０．１１９±０．２０、２１．２２２±０．２０、２２．１４６±０．２０、２４．０４８±０．２０、および２４．５７４±０．２０である。この固体を熱重量分析によっても分析した。ＴＧＡ（図２）は、２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物の脱水を示している。
２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩無水物は、この粉末Ｘ線回折パターン（図３）における特性ピークによって同定することができる。分析化学分野の技術者は、２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物固体を、この粉末Ｘ線回折パターンにおける１つほどの少ない特性ピークによって、容易に同定することができる。２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｌ−酒石酸水素塩無水物についての粉末Ｘ線回折パターンにおける２シータ角位置は、４．５８９±０．２０、９．２０６±０．２０、１３．８５±０．２０、１４．３３５±０．２０、１５．８２４＋０．２０、１６．２７２＋０．２０、１６．８２５±０．２０、１８．０８３＋０．２０、１８．５１４±０．２０、１９．５８８±０．２０、および２０．５５１±０．２０である。
２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物は、この粉末Ｘ線回折パターン（図４）における特性ピークによって同定することができる。分析化学分野の技術者は、２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物固体を、この粉末Ｘ線回折パターンにおける１つほどの少ない特性ピークによって、容易に同定することができる。２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物についての粉末Ｘ線回折パターンにおける２シータ角位置は、４．３８７±０．２０、８．７８８±０．２０、１０．３２６±０．２０、１２．０５６±０．２０、１３．１９２±０．２０、１４．０８９±０．２０、１６．１９４±０．２０、１９．５０２±０．２０、１９．８７７±０．２０、２０．２７１±０．２０、２０．７３６±０．２０、２１．３１３±０．２０、２３．１０３±０．２０、および２３．９３７±０．２０である。
この固体を熱重量分析によっても分析した。ＴＧＡ（図５）は、２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物の脱水を示している。
２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物は、この粉末Ｘ線回折パターン（図６）における特性ピークによって同定することができる。分析化学分野の技術者は、２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物固体を、この粉末Ｘ線回折パターンにおける１つほどの少ない特性ピークによって、容易に同定することができる。２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物についての粉末Ｘ線回折パターンにおける２シータ角位置は、５．００４±０．２０、１０．５９０±０．２０、１３．５４８±０．２０、１４．２１９±０．２０、１５．２７９±０．２０、１５．７２３±０．２０、１６．９９０±０．２０、１８．７２３±０．２０、１９．０５２±０．２０、２０．８２７±０．２０、２１．２９３±０．２０、および２２．８２６±０．２０である。
任意の純度レベル（純粋および実質的に純粋を含む。）を有する式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩は、本出願人の発明の範囲内である。化合物／塩／異性体に関しての用語「実質的に純粋な」は、この化合物／塩／異性体を含有する製剤／組成物が、この化合物／塩／異性体を約８５重量％より多く、好ましくはこの化合物／塩／異性体を約９０重量％より多く、好ましくはこの化合物／塩／異性体を約９５重量％より多く、好ましくはこの化合物／塩／異性体を約９７重量％より多く、および好ましくはこの化合物／塩／異性体を約９９重量％より多く含有することを意味する。
化合物の特定の結晶形態に関して用語「実質的に純相の」は、この結晶形態を含有する製剤／組成物が、この結晶形態を約８５重量％より多く、好ましくはこの結晶形態を約９０重量％より多く、好ましくはこの結晶形態を約９５重量％より多く、好ましくはこの結晶形態を約９７重量％より多く、および好ましくはこの結晶形態を約９９重量％より多く含有することを意味する。
用語「純度」は、別様に修飾されていない限り、従来のＨＰＬＣアッセイによる化合物の化学純度を意味する。
用語「相純度」は、Ｘ線粉末回折分析法によって判定されるような化合物の特定の結晶質または非晶質形についてのこの化合物の固相純度を意味する。
用語「純相の（ｐｈａｓｅ ｐｕｒｅ）」は、この化合物の他の固相形態に対する純度を指し、他の化合物に対して高い化学純度を必ずしも意味しない。
化合物に適用する場合の用語「結晶質」または「結晶質形態」は、この化合物分子が、（ｉ）区別できる単位格子を含むおよび（ｉｉ）Ｘ線照射を受けたときに回折パターンピークを生じさせる、区別可能な結晶格子を形成するように配列されている、固体状態を指す。
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、これらの化合物を調製することができる手段を例証する以下の合成スキームおよび方法と結びつけることで、より良く理解することができる。
後に続くスキームおよび実施例の記載の中で用いる略語は、アセチルがＡｃ；気圧がａｔｍ；２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）がＡＩＢＮ；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチルがＢＩＮＡＰ；ブチルオキシカルボニルがＢｏｃ；ブチルがＢｕ；ジベンジリデンアセトンがｄｂａ；１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンがＤＢＵ；ジクロロメタンがＤＣＭ；水素化ジイソブチルアルミニウムがＤＩＢＡＬ−Ｈ；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンがＤＭＡＰ；１，２−ジメトキシエタンがＤＭＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがＤＭＦ；ジメチルスルホキシドがＤＭＳＯ；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンがｄｐｐｆ；エチレンジアミン四酢酸がＥＤＴＡ；エチルがＥｔ；エタノールがＥｔＯＨ；酢酸エチルがＥｔＯＡｃ；高圧液体クロマトグラフィーがＨＰＬＣ；イソプロピルアルコールがＩＰＡ；酢酸イソプロピルがＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ；リチウムジイソプロピルアミドがＬＤＡ；Ｎ−ブロモスクシンイミドがＮＢＳ；Ｎ−ヨードスクシンイミドがＮＩＳ；メチルがＭｅ；メタノールがＭｅＯＨ；メタンスルホニルがＭｓ；ｔ−ブチルメチルエーテルがＭＴＢＥ；パラジウムがＰｄ；フェニルがＰｈ；ｔ−ブチルがｔＢｕ；Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ混合バッファーがＴＥバッファー；トリエチルアミンがＴＥＡ；トリフルオロ酢酸がＴＦＡ；テトラヒドロフランがＴＨＦ；２−アミノ−２−ヒドロメチル−１，３−プロパンジオールがＴｒｉｓ；およびｐ−トルエンスルホニルがＴｓ；「室温」または好適には１５から４０℃にわたる周囲温度がｒｔである。文献に報告されている記述から得ることができるまたは市販されている化合物の識別子として、ＣＡＳ番号を用いることができる；ＣＡＳ番号は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙにより化合物に指定された識別番号であり、通常の当業者に周知である。
本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。代表的な手順をスキーム１−７に示すが、これらに限定されない。
Figure 0005649975
 式（１３）および（１４）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、ならびにＲ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシであり、この場合のＬ２は、結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ならびにＲ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義しているとおりである。］の化合物をスキーム１に記載するように調製することができる。購入した、または当業者に公知の方法論を用いて調製した、式（１）（式中、Ｒは、低級アルキルであり、およびＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートである。）のエステルを、還元剤、例えばＤＩＢＡＬ（しかし、これに限定されない。）で還元して、式（２）のアリルアルコールを得ることができる。Ａ．Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８の方法論に従って、式（２）のアリルアルコールを式（５）および（６）のシクロプロピルアルコールに転化させることができる。ＤＭＳＯおよび塩化オキサリルなど（しかし、これらに限定されない。）の薬剤によって、Ｓｗｅｒｎ酸化として公知の反応により式（５）および（６）のシクロプロピルアルコールを酸化して、式（７）および（８）のアルデヒドを得ることができる。この方法論を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｔｈｏｍａｓ Ｔ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）（１９９０），３９ ２９７−５７２およびこの報文に引用されている参考文献。式（７）および（８）のアルデヒドを、式（９）のアミンの存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど（しかし、これらに限定されない。）の還元剤で処理して、還元アミノ化として公知の反応により、式（１０）および（１１）のアミンをそれぞれ得ることができる。この方法論を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｍ．Ｄ．Ｂｏｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：５９９５−５９６０（１９９５）；Ａ．Ｅ．Ｍｏｏｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３：７８９−７９５（１９９３）；およびＡ．Ｐｅｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，ＰＴ Ｉ，４：７１７−７２０（１９８４）；Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９−３８６２。
Ｓｕｚｕｋｉ反応を用いて、式（１０）および（１１）のアミンを式（１３）および（１４）の化合物にそれぞれ転化させることができる［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシであり、ならびにＲ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合であり、ならびにＲ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりである。］。このようなＳｕｚｕｋｉ反応において、式（１３）および（１４）［式中、Ｘは、トリフラート、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌである。］のアミンを、式（１２）［式中、Ｒ１０１は、水素またはアルキルである。］のボロン酸またはボロン酸エステル；２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどのＰｄ配位子が場合により付加している、二酢酸パラジウムまたはＰｄ（ＰＰｈ３）４などの（しかし、これらに限定されない）金属触媒；および０．２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液または炭酸ナトリウムなど（しかし、これらに限定されない。）の塩基と、反応させることができる。
または、このＳｕｚｕｋｉ反応において、式（１２ａ）によって表されるもの（しかし、これに限定されない。）などのピナコールボラン試薬をボロン酸または式（１２）のエステルの代わりに用いることができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応方法論において有用なこのような試薬の調製および使用を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７（１９９５）およびこの報文に引用されている参考文献。
市販されている、または合成有機化学の科学文献に記載されているとおり調製することができる、多くのアリール、ヘテロアリールおよび複素環式ボロン酸およびボロン酸エステルがある。式（Ｉ）の化合物の合成のためのボロン酸およびボロン酸エステル試薬の例を提供するが、下の表１および下記説明の中に示す試薬に限定されない。
Figure 0005649975
Figure 0005649975
式（１２）および（１２ａ）のボロン酸またはボロン酸エステルは、対応するハロゲン化物またはトリフラートから、（１）有機リチウム剤での金属交換、これに続くアルキルボラートまたはピナコールボラートの付加または（２）ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ＃７３１８３−３４−３）など（しかし、これに限定されない。）の試薬とのクロスカップリングによって調製することができる。第一の方法論を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｂ．Ｔ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２：４２０１（２０００）；Ｍ．Ｄ．Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７：２９９１（２００１）；Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１２７４（１９９９）；Ｒ．Ｌ．Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，８１：４９８−５０１（１９５９）；およびＦ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：２２２９−２２３７（２００１）。第二の方法論を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｔ．ｌｓｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７：９８１３−９８１６（２００１）；Ｔ．ｌｓｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：７５０８−７５１０（１９９５）；およびＴａｋａｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３：５６４９−５６５１（２００２）。
ボロン酸およびボロン酸エステルのもう１つの調製方法は、ジオキサン中、トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で、ハロゲン化アリールおよびヘテロアリールまたはアリールおよびヘテロアリールトリフラートをピナコールボランなどのジアルキルオキシボランと反応させる、Ｏ．Ｂａｕｄｏｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：９２６８−９２７１（２０００）に記載されている反応である。
または、スティルカップリングなどの他のカップリング法を利用して、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）または二酢酸パラジウムなどのパラジウム源およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシンなどの配位子の存在下で、式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１［式中、Ｒ１０２は、アルキルまたはアリールである。］の有機スタンナンで処理することにより、式（１３）および（１４）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシであり、ならびにＲ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合であり、ならびにＲ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりである。］の化合物を、式（１０）および（１１）のアミンからそれぞれ調製することができる。この反応は、ＤＭＦなどの溶媒中、約２５℃から約１５０℃の温度で一般に行われる。このような方法は、例えば、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２５：５０８（１９８６）およびＴ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８０３（１９９２）に記載されている。
多くのスタンナンが市販されており、または式（１０）および（１１）の化合物を式（１３）および（１４）の化合物にそれぞれ変換することができるスティルカップリング反応を報告する文献に記載されているが、Ｐｄ（Ｐｈ３）４のようなパラジウム源の存在下での式（（Ｒ１０２）３Ｓｎ）２［式中、Ｒ１０２は、アルキルまたはアリールである。］のヘキサ−アルキルジスタンナンとの反応により、ハロゲン化アリール、アリールトリフラート、ハロゲン化ヘテロアリール、およびヘテロアリールトリフラートから新たなスタンナンを調製することもできる。ヘキサ−アルキルジスタンナンの例としては、ヘキサメチルジスタンナン（ＣＡＳ＃６６１−６９−８）が挙げられるが、これに限定されない。このような方法は、例えば、Ｋｒｉｓｃｈｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８１（１１）：１９０９−１９２０（１９９８）に、およびＢｅｎａｇｌｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８：４７３７−４７４０（１９９７）に記載されている。これらの試薬を、スティル条件下で、または例えば、Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：６３４３−６３４８（２００２）によって報告されている条件下で、記載したとおり（１０）および（１１）と反応させて、式（１３）および（１４）の化合物をそれぞれ得ることができる。
式（１３）および（１４）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシであり、ならびにＲ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌ２は、結合であり、ならびにＲ６ａは、窒素によって親分子部分に連結される窒素含有ヘテロアリールまたは複素環式の環である。］の化合物は、それぞれ式（１０）および（１１）の化合物を、式Ｈ−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂ［式中、Ｈは、窒素原子上の水素である。］のヘテロアリールまたは複素環式の環と共に、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなど（しかし、これらに限定されない。）の塩基、金属銅またはＣｕＩなど（しかし、これらに限定されない。）の金属触媒、二酢酸パラジウムの存在下で、および場合によりＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンなど（しかし、これらに限定されない。）の配位子を伴って、加熱することにより、調製することができる。この反応は、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなど（しかし、これらに限定されない。）の溶媒中で行うことができる。これらの方法を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３７：２０４６−２０６７（１９９８）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１３：８０５−８１８（１９９８）；Ｍ．Ｓｕｇａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４５：７１９−７２１（１９９７）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：１１５８−１１７４（２０００）；Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４：５８１−５８４（２００２）；Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２３：７７２７−７７２９（２００１）；Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６：１２５−１４６（１９９９）；およびＡ．Ｋｉｙｏｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４０：２６５７−２６４０（１９９９）。
式（１３）および（１４）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシであり、ならびにＲ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、ならびにＲ６ａ、Ｒ６ｂおよびＬ３は、式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである。］の化合物は、それぞれ式（１０）および（１１）の化合物を、式Ｈ２Ｎ−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂまたはＮＨ（アルキル−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物と、塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム（しかし、これらに限定されない。）と共に、金属銅またはＣｕＩ、二酢酸パラジウムなど（しかし、これらに限定されない。）の金属触媒の存在下で、および場合によりＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンなど（しかし、これらに限定されない。）の配位子も伴って、加熱することにより、調製することができる。この反応は、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなどの溶媒中で行うことができる。これらの方法論を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：２０４６−２０６７（１９９８）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１３：８０５−８１８（１９９８）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：１１５８−１１７４（２０００）；Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４：５８１−５８４（２００２）；およびＢ．Ｈ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６：１２５−１４６（１９９９）。
式（１３）および（１４）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシであり、ならびにＲ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、酸素であり、ならびにＲ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりである。］の化合物は、ＣｕＩまたは二酢酸パラジウムなどの金属含有触媒の存在下、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の水素化ナトリウムなど（しかし、これに限定されない。）などの塩基を使用して、式ＨＯＲ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物と共にそれぞれ式（１０）および（１１）の化合物を加熱することによって、調製することができる。これらの方法論を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：２０４６−２０６７（１９９８）；Ｋ．Ｅ．Ｔｏｒｒａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２３：１０７７０−１０７７１（２００１）；Ｓ．Ｋｕｗａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２３：１２２０２−１２２０６（２００１）；Ｋ．Ｅ．Ｔｏｒａｃｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２：１２９０７−１２９０８（２０００）；Ｒ．Ｏｌｉｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４１：４３５３−４３５６（２０００）；Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１９：１０５３９−１０５４０（１９９７）；Ａ．Ａｒａｎｙｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２１：４３６９−４３７８（１９９９）；Ｔ．Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，７１：２２３９−２２４６（１９９８）；Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８：２２３９−２２４６（１９９７）；Ｍ．Ｐａｌｕｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１９：３３９５−３３９６（１９９７）；Ｎ．Ｈａｇａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１：７３５−７４５（１９９６）；Ｒ．Ｂａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３７４−４３７６（１９８２）；Ｔ．Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１：８６−９１（１９８３）；Ａ．Ａｒａｎｙｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２１：４３６９−４３７８（１９９９）；およびＥ．Ｂａｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８：２７２５−２７３０（１９９８）。
式（１３）および（１４）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシであり、ならびにＲ１は、Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、硫黄であり、ならびにＲ６ａおよびＬ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである。］の化合物は、それぞれ式（１０）および（１１）の化合物を塩基の存在下で式ＨＳＲ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂの化合物と共に、およびＣｕＩまたは二酢酸パラジウムなどの金属触媒と共にまたは伴わずに、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中で加熱することによって調製することができる。これらの方法論を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｇ．Ｙ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６：８６７７−８６８１（２００１）；Ｙ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１：８９１−８９４（２００１）；Ｇ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：１２０２−１２１０（２００１）；Ｇ．Ｙ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４０：１５１３−１５１６（２００１）；Ｕ．Ｓｃｈｏｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７：３０６９−３０７４（２００１）；およびＣ．Ｐａｌｏｍｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４１：１２８３−１２８６（２０００）；Ａ．Ｐｅｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２：８３９１−８３９４（２００１）；Ｗ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６：４７４−４８０（２００１）；およびＡ．Ｔｏｓｈｉｍｉｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１２：３９２−３９７（２００１）。
Figure 0005649975
 同様に、式（２４）および（２５）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシであり、ならびにＲ２は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ならびにＲ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりである。］の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応のために式（２３）のボロン酸またはエステルを（１２）の代わりにおよび式（２３ａ）のピナコールボラン試薬を（１２ａ）の代わりに用いたことを除き、ならびにスティルカップリングのために式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ２の有機スタンナンを（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１の代わりに用いたことを除き、スキーム１に概略を示した反応条件を用いて、式（１５）［式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラートである。］から、スキーム２に記載したように調製することができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応方法論を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７（１９９５）およびこの報文に引用されている参考文献。
Figure 0005649975
 式（３２）および（３３）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、ならびにＲ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシから選択され、この場合のＬ２は、結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ならびにＲ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりである。］の化合物は、スキーム３に記載したように調製することができる。式（１）［式中、Ｒは、低級アルキルである。］のエステルからスキーム１における反応条件に従って調製した（２４）および（２５）の式のアルデヒドを、カリウムｔ−ブトキシドなど（しかし、これに限定されない。）の塩基の存在下でヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムで処理して、式（２６）および（２７）のアルケンをそれぞれ得ることができる。この方法についての参照箇所は、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｙｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６６、およびＨｏｐｐｓ，Ｈ．Ｂ．；Ｂｉｅｌ，Ｊ．Ｈ．Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（１９６９），２（２），３−６において見つけることができる。ハイドロボレーション−酸化として公知の反応順路により、式（２６）および（２７）のアルケンを式（２８）および（２９）のアルコールに転化させることができる。式（２８）および（２９）のアルコールを、炭酸カリウムなど（しかし、これに限定されない。）の塩基の存在下で無水トリフラート、塩化トシルまたは塩化メシルなど（しかし、これらに限定されない。）の試薬と反応させて、対応するトリフラート、トシラート、またはメシラートをそれぞれ得ることができる。結果として得られたトリフラート、トシラートまたはメシラートを、場合により炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど（しかし、これらに限定されない。）の塩基の存在下で、式（９）のアミンで処理して、式（３０）および（３１）のアミンをそれぞれ得ることができる。スキーム１に記載した反応条件を用いて、式（３０）および（３１）の化合物をそれぞれ式（３２）および（３３）のアミンに転化させることができる。
Figure 0005649975
 同様に、式（４２）および（４３）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、ならびにＲ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシから選択され、この場合のＬ２は、結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ならびにＲ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりである。］の化合物をスキーム４に記載したように調製することができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応のために式（１２）のボロン酸またはエステルを（２３）の代わりにおよび式（１２ａ）のピナコールボラン試薬を（２３ａ）の代わりに用いたことを除き、ならびにスティルカップリングのために式（Ｒ１０２）３ＳｎＲ２の有機スタンナンを（Ｒ１０２）３ＳｎＲ１の代わりに用いたことを除き、スキーム３に記載したとおりの反応条件を用いて、式（１５）［式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。］のエステルを式（４２）および（４３）のアミンに転化させることができる。
Figure 0005649975
 式（４６）および（４７）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシから選択され、ならびにＲ１は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ならびにＲ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりである。］の化合物は、スキーム５に記載したように調製することができる。スキーム３に従って、式（１）［式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。］のエステルを式（２８）および（２９）のアルコールに転化させることができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下でＤＭＳＯおよび塩化オキサリルなど（しかし、これらに限定されない。）の薬剤により、Ｓｗｅｒｎ酸化として公知の反応によって式（２８）および（２９）のアルコールを酸化させて、式（４４）および（４５）のアルデヒドを得ることができる。式（２４）および（２５）の化合物を式（３２）および（３３）の化合物に変換するスキーム３に記載した反応条件を用いて、式（４４）および（４５）のアルデヒドをそれぞれ式（４６）および（４７）のアミンに転化させることができる。
Figure 0005649975
 同様に、式（５０）および（５１）［式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシから選択され、ならびにＲ２は、−Ｌ２−Ｒ６ａ−Ｌ３−Ｒ６ｂであり、この場合のＬ２は、結合、−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（アルキル）、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、ならびにＲ６ａ、Ｌ３およびＲ６ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりである。］の化合物をスキーム６に記載したように調製することができる。式（１５）［式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。］のエステルをスキーム４に記載したように式（３８）および（３９）のアルコールに転化させることができる。ＤＭＳＯおよび塩化オキサリルなど（しかし、これらに限定されない。）の薬剤により、Ｓｗｅｒｎ酸化として公知の反応によって式（３８）および（３９）のアルコールを酸化して、それぞれ式（４８）および（４９）のアルデヒドを得ることができる。式（３８）および（３９）の化合物を式（４２）および（４３）の化合物に変換するスキーム４に記載した反応条件を用いて、式（４８）および（４９）のアルデヒドをそれぞれ式（５０）および（５１）のアミンに転化させることができる。
Figure 0005649975
 式（１）［式中、Ｘは、Ｉ、ＢｒもしくはＣｌまたはヒドロキシであり；Ｒは、低級アルキルであり；Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりであり；ならびにＲ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシである。］のエステルは、購入することができ、またはスキーム７に記載したように調製することができる。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ＃１３９６５−０３−２）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）または二酢酸パラジウムなどのパラジウム源、およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルホスフィンなどの配位子の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、２５から１５０℃で、式（５２）［式中、Ｙは、Ｉ、Ｂｒまたはトリフラートである。］のハロゲン化物（無水トリフラートでのフェノールの処理によって調製したもの）をエチルアクリラートで処理して、式（１）のエステルを得ることができる。
または、式（１）のエステルは、有機合成技術分野の技術者に周知であるウィッティヒ反応によって、式（５３）の置換ベンズアルデヒドにより調製することができる。これらの方法を説明している参照箇所は、次のものの中で見つけることができる：Ｓ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１２３：１４４１−１４４２（１９９０）；Ｔ．Ｋａｕｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２：５０３１−５０３４（１９８１）。
同様に、式（１５）［式中、Ｘは、Ｉ、ＢｒもしくはＣｌまたはヒドロキシであり；Ｒは、低級アルキルであり；Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義したとおりであり；ならびにＲ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはチオアルコキシである。］のエステルは、購入することができ、またはスキーム７に記載したように調製することができる。
本発明の化合物および中間体は、有機合成技術分野の技術者に周知の方法によって単離および精製することができる。化合物を単離および精製するための従来の方法の例としては、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような、固体支持体、例えばシリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基で誘導体化されたシリカを用いるクロマトグラフィー、活性炭での前処理を場合により伴う高または低温での再結晶によるもの、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、および研和が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有し、それによって、酸での本化合物の処理により本化合物の所望の塩を形成することができる。この反応に適する酸の例としては、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクト酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、またはヒドロキシ酪酸、樟脳スルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体と併せて含む医薬組成物も提供する。組成物は、１つ以上の非毒性で医薬的に許容される担体と共に調合された本発明の化合物を含む。医薬組成物は、固体または液体形態で経口投与用に、非経口注射用に、または直腸内投与用に調合することができる。
本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容される担体」は、非毒性、不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材または任意のタイプの調合助剤を意味する。医薬的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよび馬鈴薯デンプン；セルロースおよびこの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、ならびに調合技術分野の技術者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および香料、保存薬ならびに酸化防止剤も組成物中に存在することがある。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口的に、直腸内に、非経口的に、嚢内に、静脈内に、腹腔内に、局所的に（例えば、粉末、軟膏もしくは滴剤により）、口腔内に、または経口もしくは鼻腔スプレーとして、投与することができる。本明細書において用いる場合の用語「非経口的に」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
非経口注射用の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適する水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、ならびにこれらの適する混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、またはこれらの混合物が挙げられる。組成物の適する流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物は、アジュバント、例えば保存薬、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有することがある。様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって、微生物の作用の予防を確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましいこともある。注射用医薬形の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
一部の症例では、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが、多くの場合、望ましい。これは、水溶性が劣る結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用によって果たすことができる。薬物の吸収速度は、この溶解速度にも依存し、またこの溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。または、非経口投与薬形の遅延吸収は、この薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって果たされる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびこれらの混合物を含有することがある。
所望される場合には、およびより有効な分配のために、本発明の化合物を徐放またはターゲッティング送達システム、例えばポリマーマトリックスリポソーム、およびマイクロスフェアに組み込むことができる。これらは、例えば、細菌保留フィルターによる濾過により、または滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒質に使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤の添合により、滅菌することができる。
注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって、作られる。薬物のポリマーに対する比率および利用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に薬物を捕捉することによってデポー注射用調合物を調製することもできる。
注射用調合物は、例えば、細菌保留フィルターによる濾過により、または滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒質に使用直前に溶解または懸濁させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤の添合により、滅菌することができる。
注射剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射剤は、非毒性で非経口投与的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液である場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒質として従来から利用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に用いられる。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、本発明の１つ以上の化合物を、少なくとも１つの不活性で医薬的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、この剤形は、緩衝剤も含むことがある。
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを使用して、軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様のタイプの固体組成物を利用することもできる。
コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野において周知の他のコーティングを伴う錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することができる。これらは、不透明化剤を場合により含有することがあり、およびこれらが活性成分を遅延様式で腸管の一定の部分のみに、またはこの部分に優先的に放出する組成物である場合もある。活性薬剤の放出を遅延させるために有用であり得る材料の例としては、高分子物質およびワックスを挙げることができる。
直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、従って、直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、適切な無刺激性担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと、本発明の化合物を混合することによって、調製することができる。
経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当分野において一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有することがある。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香剤および香料も含む場合がある。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー剤、吸入薬またはパッチが挙げられる。本発明の所望の化合物を、無菌条件下で、医薬的に許容される担体、および必要とされる場合には任意の必要な保存薬または緩衝剤と混合する。眼科用調合物、点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であると考えられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有することがある。
粉末およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有する場合がある。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤を追加として含有する場合がある。
本発明の化合物をリポソームの形態で投与することもできる。当分野において公知であるように、リポソームは、リン脂質または他の脂質物質から一般に誘導される。リポソームは、水性媒質に分散している単または多層水和液晶によって構成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性で生理的に許容される代謝性脂質を使用することができる。リポソーム形態での本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬などを含有することがある。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームの形成方法は、当分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），３３頁以降を参照のこと。
本発明の化合物の局所投与用の剤形としては、粉末、スプレー剤、軟膏および吸入薬が挙げられる。活性化合物を、無菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要とされ得る任意の保存薬、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末および溶液は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物を含む水性液体組成物も考えられる。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩、エステルまたはアミドの形態で使用することができる。本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容される塩、エステルまたはアミド」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に、理にかなった医学的判断の範囲内で、適する；妥当な損益比に相応する；およびこれらの所期の使用に有効である、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドを指す。
用語「医薬的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に、理にかなった医学的判断の範囲内で、適する、および妥当な損益比に相応する、塩を指す。医薬的に許容される塩は、当分野において周知である。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製することができ、または遊離塩基官能基を適する有機酸と反応させることにより別途調製することができる。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために利用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
カルボン酸含有部分を、適する塩基、例えば医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアまたは有機第一、第二もしくは第三アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中に塩基性付加塩をインサイチューで調製することができる。医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など、ならびに非毒性第四アンモニアおよびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンおよびこれらに類するものを含む。）が挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
また、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチルならびにその他のような薬剤で、塩基性窒素含有基を四級化することができる。それによって、水または油溶性または分散性生成物を得ることができる。
本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解する、およびヒトの体内で容易に分解して親化合物またはこの塩を遊離するものを含む、本発明の化合物のエステルを指す。本発明の医薬的に許容される非毒性エステルの例としては、Ｃ７からＣ８アルキルエステルおよびＣ５からＣ７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製することができる。例えば、このようなエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物と酸およびアルキルカルボン酸、例えば酢酸との、または酸およびアリールカルボン酸、例えば安息香酸との反応によって、ヒドロキシ基に付けることができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、この化合物と塩基、例えばトリエチルアミンおよびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート（ａｌｋｙｌ ｔｒｉｆｉｌａｔｅ）との、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルとの反応によって、調製される。カルボン酸基を含有する化合物と酸、例えば塩酸、およびアルコール、例えばメタノールまたはエタノールとの反応によってこれらを調製することもできる。
本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容されるアミド」は、アンモニア、第一Ｃ１からＣ６アルキルアミンおよび第二Ｃ１からＣ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性アミドを指す。第二アミンの場合、アミンは、１つの窒素原子を含有する５または６員複素環の形態であることもある。アンモニア、Ｃ１からＣ３アルキル第一アミドおよびＣ１からＣ２ジアルキル第二アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って調製することができる。医薬的に許容されるアミドは、アミノ基を含有する化合物と無水アルキル、無水アリール、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アリールとの反応によって、第一または第二アミン基を含有する化合物から調製される。カルボン酸基を含有する化合物の場合、これらの医薬的に許容されるエステルは、トリエチルアミン、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール、およびアルキルアミン、ジアルキルアミンなどの塩基との、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンとの化合物との反応によって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。化合物と硫酸およびアルキルカルボン酸、例えば酢酸などの酸との、またはモレキュラーシーブを添加するような脱水条件下での酸およびアリールカルボン酸、例えば安息香酸との反応によって、これらを調製することもできる。組成物は、本発明の化合物を医薬的に許容されるプロドラッグの形態で含有し得る。
本明細書において用いる場合の用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に、理にかなった医学的判断の範囲内で、適する；妥当な損益比に相応する；およびこれらの所期の使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって、式（Ｉ）の親化合物にインビボで容易に変換され得る。詳細な論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓに、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供されており、これらは参照により本明細書に援用されている。
本発明は、化学合成される、または式（Ｉ）の化合物へのインビボ生体内変換によって形成される、医薬的に活性な化合物を考えている。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒトおよび動物におけるある種の疾病および疾患の治療および予防に有用である。本発明の化合物が細胞におけるヒスタミン−３受容体の作用を変調させる能力を有することの重要な結果として、本発明に記載の化合物は、ヒトおよび動物における生理プロセスに影響を及ぼすことができる。このように、本発明に記載の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって変調される疾病および疾患の治療および予防に有用である。一般に、このような疾病および疾患の治療または予防は、本発明の化合物または組成物を単独でまたは治療レジメンの一部として別の活性薬剤と併用で投与することにより哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体を選択的に変調させることによって、行うことができる。
実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して親和性を有し、従って、本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意障害、痴呆症、および記憶、学習の障害を伴う疾病、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害における認知障害および機能不全、アルツハイマー病、軽度認知障害、癲癇、痙攣、アレルギー性鼻炎、および喘息、乗り物酔い、浮動性めまい、メニエール病、前庭障害、めまい、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、疼痛（神経因性疼痛を含む。）、ニューロパチー、睡眠障害、ナルコレプシー、病的眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分変調、双極性障害、うつ病、強迫性障害、ツーレット症候群、パーキンソン病、および甲状腺髄様癌、黒色腫、ならびに多嚢胞性卵巣症候群などの疾病または状態の治療または予防に有用であり得る。ヒスタミン−３受容体変調因子、および結果的に本発明の化合物がこのような疾患を予防または治療する能力は、下記参考文献の中で見つけられる例によって示される。
実施例で具体的に記載されたものなど（しかし、これらに限定されない）の本発明の化合物が注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および注意障害を治療する能力は、Ｃｏｗａｒｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，３８−５５；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５）３１３，１７６−１９０；「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ＧＴ−２３３１ ａｎｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｉｎ ａ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ ｐｕｐ．」Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００２），１３１（１，２），１５１−１６１；Ｙａｔｅｓ，ｅｔ ａｌ．ＪＰＥＴ（１９９９）２８９，１１５１−１１５９「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｎｅｗ １Ｈ−４−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ｌｍｉｄａｚｏｙｌ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ」；Ｌｉｇｎｅａｕ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９８），２８７，６５８−６６６；Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０，１０４５；Ｍ．Ｔ．Ｈａｌｐｅｒｎ，「ＧＴ−２３３１」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（１９９９）１，５２４−５２７；Ｓｈａｙｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８２：７３−７７（１９８４）；Ｄｕｍｅｒｙ ａｎｄ Ｂｌｏｚｏｖｓｋｉ，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６７：６１−６９（１９８７）；Ｔｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７５：５９８−６０４（１９９５）；Ｔｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２２：２２（１９９６）；およびＦｏｘ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１３１：１５１−１６１（２００２）；Ｇｌａｓｅ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．「Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．」Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），３７ １１−２０；Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ，Ｊ．Ｂ．，ａｎｄ Ｈｏｌｃｏｍｂ，Ｈ．Ｈ．「Ｄｒｕｇｓ ｕｎｄｅｒ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ（２００２）３，１２０７によって示すことができる。
実施例で具体的に記載されたものなど（しかし、これらに限定されない）の本発明の化合物が痴呆症、ならびに記憶および学習の障害を伴う疾病を治療する能力は、「Ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ａ−３０４１２１ ａｎｄ Ａ−３１７９２０：ＩＩ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．」Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００３ Ｊｕｎ），３０５（３），８９７−９０８；「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｈ３Ｒ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ．」Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３），５２（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ３１−Ｓ３２；Ｂｅｒｎａｅｒｔｓ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｍｅｍｏｒｙ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ａｍｎｅｓｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ ｏｒ ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ｉｎ ａ ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔａｓｋ ｉｎ ｍｉｃｅ」Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５４（２００４）２１１−２１９；Ｏｎｏｄｅｒａ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｕｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ’Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８），３５７，５０８−５１３；Ｐｒａｓｔ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６）７３４，３１６−３１８；Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９）８３９，１８６−１８９「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｏｎ ＭＫ−８０１−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｒａｄｉａｌ ｍａｚｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｒａｔｓ」；Ｐａｓｓａｎｉ，ｅｔ ａｌ．「Ｃｅｎｔｒａｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０００）２４，１０７−１１３によって示すことができる。
統合失調症、統合失調症の認知障害、および認知障害を治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５）３１３，１７６−１９０によって、および「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｅｐｕｌｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｒｔｌｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ ａｎｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ．」Ｂｒｏｗｍａｎ，Ｋａｉｔｌｉｎ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４），１５３（１），６９−７６；「Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｂｙ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．」；Ｋｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（２００３），１６７（４），３６３−３７２；ＡＡ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，ＦＰ Ｊａｎｓｅｎ，Ｒ Ｌｅｕｒｓ，Ｈ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ａｎｄ ＧＤ Ｐｒｅｌｌ「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９５），１１４（８），ｐｐ．１５２３−１５２４；Ｐａｓｓａｎｉ，ｅｔ ａｌ．「Ｃｅｎｔｒａｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０００）２４，１０７−１１３；Ｍｏｒｒｉｓｅｔ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．「Ａｔｙｐｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｖｉａ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ２Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋａｄｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９９）２８８，５９０−５９６によって立証することができる。
精神障害における機能不全、アルツハイマー病、および軽度認知障害を治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｍｅｇｕｒｏ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（１９９５）５０（３），３２１−３２５；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ａ−３４９８２１，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６８（２００４）９３３−９４５；Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｗ．，ｅｔ ａｌ．「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ ｏｎ ｓｐａｔｉａｌ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＭＫ−８０１ ａｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙ ｒａｄｉａｌ ｍａｚｅ ｉｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ」Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５１（２００４）２８７−２９３；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉ ａｎｄ Ｎｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）６７，７５−７８；Ｐ．Ｐａｎｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）８２，９９３−９９７；Ｈａａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９９５）６６，４１−４４；Ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ ａｎｄ Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．（１９８６），２８３，１９３−１９８；Ｋａｍｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９０）１０２，ｐ．３１２−３１８；Ｋａｍｅｉ ａｎｄ Ｓａｋａｔａ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１），５７，４３７−４８２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｂｌｏｏｍ ａｎｄ Ｋｕｐｆｅｒ（ｅｄｓ）．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９５）３９７；およびＷａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９１）１４，ｐ．４１５によって立証することができる。
癲癇および痙攣を治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｈａｒａｄａ，Ｃ，ｅｔ ａｌ．「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ ｋｉｎｄｌｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅｓ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２００４）６３：１４３−１４６によって；ならびにＹｏｋｏｙａｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２３４：１２９−１３３；Ｙｏｋｏｙａｍａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４）２６０：２３；Ｙｏｋｏｙａｍａ ａｎｄ ｌｉｎｕｍａ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（１９９６）５：３２１；Ｖｏｈｏｒａ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００）６６：２９７−３０１；Ｏｎｏｄｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（１９９４）４２：６８５；Ｃｈｅｎ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｉｎｅ ｏｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４）１４３，５７３−５８０；Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ ａｎｄ Ｈ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，「Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５）４５：１７０−１６５；Ｌｅｕｒｓ ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９２）３９：１２７；Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ ａｎｄ Ｋ．ｌｉｎｕｍａ，「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，５（５）：３２１−３３０（１９９５）；およびＫ．Ｈｕｒｕｋａｍｉ，Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｋ．Ｏｎｏｄｅｒａ，Ｋ．ｌｉｎｕｍａ ａｎｄ Ｔ．Ｗａｔａｎａｂｅ，「ＡＱ−０１４５，Ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」，Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１７（Ｃ）：７０−７３（１９９５）；Ｙａｗａｔａ，ｅｔ ａｌ．「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｉｎ ＥＬ ｍｉｃｅ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３２（２００４）１３−１７によって立証することができる。
アレルギー性鼻炎および喘息を治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｌ．，Ｍｉｎｇｏ，Ｇ．Ｇ．，Ｈｅｒｃｚｋｕ，Ｃ１．，ＤｅＧｅｎｎａｒｏ−Ｃｕｌｖｅｒ，Ｆ．，Ｋｒｅｕｔｎｅｒ，Ｗ．，Ｅｇａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｈｅｙ，Ｊ．Ａ．，「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ１ ａｎｄ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｎａｓａｌ ｄｅｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎａｓａｌ ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ」Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．（１９９９ａ）１３：３９１−３９９；ＭｃＬｅｏｄ，Ｒｏｂｂｉｅ Ｌ．；Ｅｇａｎ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｗ．；Ｃｕｓｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ Ｍ．；Ｂｏｌｓｅｒ，Ｄｏｎａｌｄ Ｃ；Ｈｅｙ，Ｊｏｈｎ Ａ．（Ａｌｌｅｒｇｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡ．）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３１（ｉｎ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ，Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ ＣＯＰＤ）：１３３−１３６；Ａ．Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｃａｐｓａｉｃｉｎ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｂｂｉｔ ｌｕｎｇｓ，」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９５）２７７：２４３−２５０；Ｄｉｍｉｔｒｉａｄｏｕ，ｅｔ ａｌ．，「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｒｅｓ ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｓｐｌｅｅｎ，」Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４），８７：１５１−１６３によって立証することができる。
乗り物酔い、浮動性めまい、メニエール病、前庭障害およびめまいを治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｐａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８），２０（９），７７１−７７７；Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９）２１（４），２８５−２８９によって；およびＲ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ ａｎｄ Ｈ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，「Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，」Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５），４５：１７０−１６５，Ｌｏｚａｄａ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｉ ａｆｔｅｒ ｌａｂｙｒｉｎｔｈｅｃｔｏｍｙ ｉｎ ｒａｔ」ＢｉｏＭｅｄＣｅｎｔｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，５：３２によって立証することができる。
肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性症候群、およびメタボリックシンドロームを治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．「Ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａ−３３１４４０，ａ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４）４８７，１８３−１９７；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」Ｉｎｆｌａｍｍ．ｒｅｓ．（２００４）５３，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １ Ｓ４７−Ｓ４８によって；ならびにＥ．Ｉｔｏｈ，Ｍ．Ｆｕｊｉｍｉａｙ，ａｎｄ Ａ．Ｉｎｕｉ，「Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ａ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｐｏｗｅｒｆｕｌｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｒａｔｓ，」Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．（１９９９）４５（４）：４７５−４８１；Ｓ．Ｉ．Ｙａｔｅｓ，ｅｔ ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＧＴ−２３９４，ｏｎ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ｉｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ，」Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０２．１０：２１９（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０００）；およびＣ．Ｂｊｅｎｎｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｅｌｅｖａｔｅｓ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ，」Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｎｄａｉ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｓｅｎｄａｉ，Ｊａｐａｎ，＃Ｐ３９（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０００）；Ｓａｋａｔａ Ｔ；ｅｔ ａｌ．「Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ａｄ ｌｉｂｉｔｕｍ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｙ ｒａｔｓ．」Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０ Ｄｅｃ ２４），５３７（１−２），３０３−６によって立証することができる。
神経因性疼痛をはじめとする疼痛、およびニューロパチーを治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｍａｌｍｂｅｒｇ−Ａｉｅｌｌｏ，Ｐｅｔｒａ；Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃｌａｕｄｉａ；Ｇｈｅｌａｒｄｉｎｉ，Ｃａｒｌａ；Ｇｉｏｔｔｉ，Ａｌｂｅｒｔｏ；Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ，Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４），１１１（４），１２６９−１２７９；Ｈｒｉｓｃｕ，Ａｎｉｓｏａｒａ；Ｇｈｅｒａｓｅ，Ｆｌｏｒｅｎｔａ；Ｐａｖｅｌｅｓｃｕ，Ｍ．；Ｈｒｉｓｃｕ，Ｅ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ ａｓ ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎ．」Ｆａｒｍａｃｉａ，（２００１），４９（２），２３−３０，７６によって立証することができる。
ナルコレプシーおよび病的眠気をはじめとする睡眠障害、ならびに時差ぼけを治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｂａｒｂｉｅｒ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｕｔｅ ｗａｋｅ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＪＮＪ−５２０７８５２，ａ ｎｏｖｅｌ，ｄｉａｍｉｎｅ−ｂａｓｅｄ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４）１−１３；Ｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６）１５，３１−３５；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９９０）５２３：３２５−３３０；Ｍｏｎｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６）１５：３１−３５；Ｌｉｇｎｅａｕ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９８），２８７，６５８−６６６；Ｓａｋａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９９１）４８：２３９７−２４０４；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−Ｋｗｉｌｅｃｋｉ ａｎｄ Ｎｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９８９）６７：７５−７８；Ｐ．Ｐａｎｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）４４，４６５−４８１；Ｗａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）１４：４１５；およびＭｏｎｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１），２０５：２８３；Ｄｖｏｒａｋ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．「４−Ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ，Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ，Ｎｏｎ−ｌｍｉｄａｚｏｌｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）４８，２２２９−２２３８によって立証することができる。
薬物乱用を治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力。アンフェタミンは、ヒトにおいて乱用される刺激薬である。これおよび類似の乱用される薬物は、動物における運動活動を刺激する。Ｈ３アンタゴニストチオペラミドがアンフェタミンによって誘導される運動刺激を抑制することはわかっており；従って、Ｃｌａｐｈａｍ Ｊ．；Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ Ｇ．Ｊ．「Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４），２５９（２），１０７−１４によって立証され得るように、Ｈ３アンタゴニストは、薬物乱用の治療に有用である可能性が高い。
気分変調、双極性障害、うつ病、強迫性障害、およびツーレット症候群を治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｌａｍｂｅｒｔｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）１２３，１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ）（１９９９）１４２（２）：２１５−２０によって立証することができる。
パーキンソン病（患者が動き始める能力の欠如を有するおよび患者の脳が低いドーパミンレベルを有する疾病）を治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｌｅｍｕｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃＡＭＰ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｓｔｒｉａｔａｌ ｓｌｉｃｅｓ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４）３６４，ｐ．１７９−１８４；Ｓａｋａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９９１）４８，２３９７−２４０４；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１３：１７６−１９０，２００５；Ｃｈｅｎ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｉｎｅ ｏｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４）１４３，５７３−５８０によって立証することができる。
甲状腺髄様癌、黒色腫、多嚢胞性卵巣症候群を治療する、実施例に明記するものをはじめとする（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物の能力は、Ｐｏｌｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎ．（１９９８）４（５）：７４７；Ａｄａｍ Ｓｚｅｌａｇ，「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，」Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔｏｒ（１９９８）４（５）：７４７−７５５；およびＣ．Ｈ．Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓ，ｅｔ ａｌ．，「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｈ−ｒａｓ ｇｅｎｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ，」Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．（１９９８）４７（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ５０−Ｓ５１によって立証することができる。
本発明の化合物は、注意欠陥多動、アルツハイマー病または認知症に影響を及ぼす状態または疾患の治療および予防に特に有用である。本発明の化合物は、統合失調症または統合失調症の認知障害に影響を及ぼす状態または疾患の治療および予防に特に有用である。本発明の化合物は、ナルコレプシー、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、喘息または肥満に影響を及ぼす状態または疾患の治療および予防に特に有用である。
本発明の医薬組成物の中の活性成分の実際の投薬量レベルは、個々の患者について望ましい治療応答、組成物および治療様式を達成するために有効である活性化合物の量を得るために変えることができる。選択される投薬量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度、ならびに治療する患者の状態および以前の病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで化合物の用量を開始すること、および所望の効果が達成されるまで投薬量を漸増することは、当分野の技術の範囲内である。
上記または他の治療に用いるとき、本発明の化合物の治療有効量を純粋な形態で利用することができ、またはこのような形態が存在する場合には、医薬的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ形態で利用することができる。または、本化合物は、対象となる化合物を一つ以上の医薬的に許容される担体と併せて含有する医薬組成物として、投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という句は、いずれの医学的処置にも適用することができる妥当な損益比で疾患を治療するために十分な化合物量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の全日用量は、理にかなった医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることは、理解される。いずれの個々の患者についての具体的な治療有効用量も、治療する疾患およびこの疾患の重症度；利用する具体的な化合物の活性；利用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；利用する具体的な化合物の投与回数、投与経路および排泄率；治療期間；利用する具体的な化合物と併用するまたは同時に使用する薬物；ならびに医療技術分野において周知のこれらに類する要因をはじめとする様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで化合物の用量を開始すること、およびこの所望の効果が達成されるまでこの投薬量を漸増することは、当分野の技術の範囲内である。
疾病の治療または予防のために、ヒトまたは下等動物に投与する本発明の化合物の全日用量は、約０．００１から約３０ｍｇ／（体重ｋｇ）にわたり得る。経口投与のために、より好ましい用量は、約０．００１から約１ｍｇ／（体重ｋｇ）の範囲であり得る。所望される場合には、有効な日用量を投与のために多数の用量に分割することができ、その結果として、１回量の組成物は、このような量を含有する場合もあり、または日用量を構成するこの約数を含有する場合もある。
本発明の説明として解釈し、本発明の範囲に対する限定とは解釈しない、以下の実施例を参照することにより、本発明の化合物および方法は、より良く理解される。
実施例
（実施例１）
４’−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例１Ａ）
トランス−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
Ｎ２下、無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトランス−４−ブロモ桂皮酸エチル（８ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１２８ｍＬ、１Ｍ、１２８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。添加後、この混合物を２時間にわたって放置して−７８℃から−３０℃に温めた。その後、この混合物を冷却して−７８℃に戻し、酸性（ｐＨ＝２）になるまで１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｂ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
３−フェニル−プロプ−２−エン−１−オールの代わりにトランス−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（実施例１Ａの生成物）を使用してＡ．Ｂ．Ｃｈａｒｅｔｔｅ ａｎｄ Ｈ．Ｌｅｂｅｌ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，７６，８６−９６）の方法によって表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｃ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
Ｎ２下、−７８℃で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４８ｍＬ）の溶液にＤＭＳＯ（０．８ｍＬ当量）を滴加した。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール（実施例１Ｂからの生成物、８２３ｍｇ）の溶液を−７８℃で滴加した。この温度で攪拌を３０分間続け、その後、トリエチルアミン（２ｍＬ、４当量）を添加し、ドライアイス浴を取り外した。１時間攪拌した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。この混合物をジエチルエーテルで２回、抽出した。併せた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲルのパッドに通して溶離することによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｄ）
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン
エタノール（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（実施例１Ｃの生成物、８２０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩（１．１２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＮａＯＨ（１０％）でｐＨ＝１０から１２に塩基性化し、酢酸エチルと水とで分配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。併せた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いてジクロロメタン中の１％から２％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−２−メチルピロリジンおよびこの塩は、次のものを含めて、多数の供給業者から市販されている：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，６３１７８ ＵＳＡから（Ｓ）−２−メチルピロリジン（ケミカルアブストラクト登録番号５９３３５−８４−１）、およびＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ ２５２５ Ｐｅａｒｌ Ｂｕｃｋ Ｒｏａｄ Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ，１９００７ ＵＳＡから塩酸（Ｓ）−２−メチルピロリジン（ケミカルアブストラクト登録番号１７４５００−７４−４）。酒石酸でのエナンチオ選択的再結晶によって（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る方法は、例えば、Ｓａｋｕｒａｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ（２００６）ｖｏｌ．６（７）ｐａｇｅｓ １６０６−１６１０に記載されている。６０℃に加熱したエタノール４．１８リットルとメタノール１．２リットルの混合物から（Ｓ）−２−メチルピロリジン・Ｌ−酒石酸塩（３１３グラム）を再結晶させ、放置して冷却して（Ｓ）−２−メチルピロリジン・Ｌ−酒石酸塩を沈殿させた。
（実施例１Ｅ）
４’−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
窒素雰囲気下、イソプロピルアルコール（４ｍＬ）中の１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン（実施例１Ｄの生成物、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、８．５μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５時間、９０℃に加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中の３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（Ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
４’−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例２Ａ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
（Ｓ）−２−メチルピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジンを使用して、実施例１Ｄにおいて説明した手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２−メチルピロリジンおよびこの塩は、次のものを含めて、多数の供給業者から市販されている：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，６３１７８ ＵＳＡから（Ｒ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ（ケミカルアブストラクト登録番号４１７２０−９８−３）、およびＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ ２５２５ Ｐｅａｒｌ Ｂｕｃｋ Ｒｏａｄ Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ，１９００７ ＵＳＡから塩酸（Ｒ）−２−メチルピロリジン（ケミカルアブストラクト登録番号１３５３２４−８５−５）。酒石酸でのエナンチオ選択的再結晶によって（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得る方法は、例えば、Ｓａｋｕｒａｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ（２００６）ｖｏｌ．６（７）ｐａｇｅｓ １６０６−１６１０に、およびＰｕ，ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００５，９，４５−５０に記載されている。
（実施例２Ｂ）
４’−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン（１Ｄからの生成物）の代わりに１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（実施例２Ａからの生成物）を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
４’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例３Ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
３−フェニル−プロプ−２−エン−１−オールの代わりにトランス−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（実施例１Ａからの生成物）を用いて、Ａ．Ｂ．Ｃｈａｒｅｔｔｅ ａｎｄ Ｈ．Ｌｅｂｅｌ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，７６，８６−９６）の方法によって表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３Ｂ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
Ｎ２下、−７８℃で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４８ｍＬ）の溶液にＤＭＳＯ（０．８ｍＬ、３当量）を滴加した。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール（実施例３Ａの生成物、８２３ｍｇ）の溶液を−７８℃で滴加した。この温度で攪拌を３０分間続け、その後、トリエチルアミン（２ｍＬ、４当量）を添加し、ドライアイス浴を取り外した。１時間攪拌した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。この混合物をジエチルエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲルのパッドに通して溶離することによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３Ｃ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン
エタノール（３０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（実施例３Ｂの生成物、６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩（０．８２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止させ、その後、ＮａＯＨ（１０％）でｐＨ＝１０から１２に塩基性化し、酢酸エチルと水とで分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の１％から２％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）を用いてシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３Ｄ）
４’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
窒素雰囲気下、イソプロピルアルコール（４ｍＬ）中の１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（実施例３Ｃの生成物、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、８．５μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５時間、９０℃に加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中のメタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
４’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例４Ａ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン
（Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩の代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩を使用して、実施例３Ｃにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４Ｂ）
４’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン（実施例３Ｃからの生成物）の代わりに１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン（実施例４Ａからの生成物）を使用して、実施例３Ｄにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．２２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
４’−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］シクロプロピル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例５Ａ）
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピルメチル］−２−メチル−ピロリジン
（Ｓ）−２−メチルピロリジンの代わりにラセミ体２−メチルピロリジンを使用して、実施例１Ｄにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５Ｂ）
４’−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］シクロプロピル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン（実施例１Ｄからの生成物）の代わりに１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピルメチル］−２−メチル−ピロリジン（実施例５Ａからの生成物）を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（Ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（Ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［｛２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９４（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．７８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：７５４１−７５４３（２００２）に記載されている手順に従って調製したもの）を使用して、実施例２Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
２−メトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を使用して、実施例２Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．２１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例２Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．２６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．０４（ｓ，２Ｈ）、９．１２（Ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
５−［４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル｝フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例４Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例３Ｄにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．００（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．０３（Ｓ，２Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例４Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０３（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，６Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例３Ｄにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，６Ｈ）．７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５）
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例２Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，６Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６）
２，４−ジメトキシ−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，６Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
トルエンとイソプロパノールの混合物（４ｍＬ、１：１）中の実施例４Ａからの生成物（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン）、３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ＃５０４−３０−３、２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−トランス−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間、ネジ蓋付きバイアルの中で１１０℃に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏで処理し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、有機層を減圧下で濃縮し、得られた油を、ジクロロメタン中の１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）を用いてシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０７（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロプロピルメチル］−（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジンの代わりに実施例１Ｄからの生成物１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジンを出発原料として使用して、実施例１７において説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８Ａ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物
丸底フラスコの中で、実施例１８遊離塩基（２７０ｍＬ ２−プロパノール中、９．９ｇ）をＬ−酒石酸（３０ｍＬ 水中、４．８ｇ）と併せた。この懸濁液を約７０℃に加熱した。加熱している間に溶液を得た。その後、この溶液をゆっくりと１０℃に冷却した。冷却すると結晶化が観察された。結晶を回収し、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって分析し、この分析は、この固体が結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物であることを示した（図１）。
（実施例１８Ｂ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物
実施例１８遊離塩基（２．５０ｇ）およびＬ−酒石酸（１．３４ｇ）固体を、９／１容積比での２−プロパノールと水から成る溶媒混合物（５０ｍＬ）に添加した。この懸濁液を約６５℃に加熱した。加熱している間に透明な溶液を得た。その後、この溶液を１６時間以下の時間で２０℃にゆっくりと冷却した。冷却すると結晶化が観察された。結晶を濾過によって回収した。濾液を１０ｍＬの溶媒混合物（９０：１０ ２−プロパノール：水 ｖ／ｖ）で３回抽出した。真空オーブンの中で一晩、５５℃で乾燥を果たした。これらの結晶をＰＸＲＤによって分析し、この分析は、この固体が結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物であることを示した（図１）。この固体を熱重量分析によっても分析し、重量損失を有することが判明した（図２）。
（実施例１８Ｃ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩無水物
５０ｍＬ丸底フラスコの中で、実施例１８遊離塩基（１０ｍＬ ２００プルーフ・エタノール中、０．９９ｇ）をＬ−酒石酸（２０ｍＬ ２−プロパノール中、０．４８ｇ）と併せた。この懸濁液を攪拌し、７０℃に加熱して、透明な溶液を得た。その後、この溶液をゆっくりと室温に冷却した。冷却すると結晶化が観察された。これらの結晶を回収し、真空オーブンの中で５０℃で乾燥させた。この固体をＰＸＲＤによって分析し、この分析は、この固体が結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩無水物であることを示した（図３）。
（実施例１８Ｄ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩無水物
実施例１８遊離塩基（１４８ｍｇ）を、攪拌しながら５０℃で０．２ｍＬ ２００プルーフ・エタノールに溶解した。Ｌ−酒石酸（７３．５ｍｇ）を、攪拌しながら５０℃の０．６ｍＬ ２００プルーフ・エタノールに溶解した。その後、このＬ−酒石酸溶液を、攪拌しながら５０℃で遊離塩基溶液に滴加した。Ｌ−酒石酸溶液の添加後、この併せた溶液を放置して、ゆっくりと周囲温度に冷却した。冷却すると結晶化が観察された。固体を回収し、真空オーブンの中で５０℃で乾燥させた。この固体をＰＸＲＤによって分析し、この分析は、この固体が結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩無水物であることを示した（図３）。
（実施例１８Ｅ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物
実施例１８遊離塩基（２５０ｍｇ）を１．０ｍＬ ２−プロパノールに溶解した。Ｄ−酒石酸（１２４ｍｇ）を２．０ｍＬ ２−プロパノールに溶解した。この酸溶液とこの塩基溶液を攪拌しながら混合した。これら２つの溶液を混合すると、沈殿が観察された。その後、水（０．１５ｍＬ）をこの懸濁液に添加した。この懸濁液を約５０℃に加熱し、その後、ゆっくりと周囲温度に冷却した。固体を回収し、ＰＸＲＤによって分析し、この分析は、この固体が結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物であることを示した（図４）。この固体を熱重量分析によっても分析し、重量損失を有することが判明した（図５）。
（実施例１８Ｆ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物
実施例１８遊離塩基（２５０ｍｇ）を０．５ｍＬ ２−プロパノールに溶解した。Ｄ−酒石酸（１２９ｍｇ）を１．０ｍＬ ２−プロパノールに溶解した。この塩基溶液を攪拌しながら５０℃のこの酸懸濁液に添加した。この懸濁液に水（０．２ｍＬ）も添加した。その後、この懸濁液を約１時間、−１５℃に冷却した。固体を回収し、ＰＸＲＤによって分析し、この分析は、この固体が結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物であることを示した（図４）。
（実施例１８Ｇ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物
実施例１８遊離塩基（２．５ｇ）を１０．０ｍＬ ２−プロパノールに溶解した。Ｄ−酒石酸（１．３４ｇ）を５．０ｍＬ 水に溶解した。この酸溶液とこの塩基溶液を併せ、６５℃に加熱して透明な溶液を得た。２−プロパノール（３５．０ｍＬ）をこの溶液に添加した。その後、この溶液を約３時間かけて３８℃に冷却した。冷却している間に追加の２−プロパノール（３５．０ｍＬ）を添加した。２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物の種結晶を添加し、温度を３８℃で３時間保持し、この間に結晶成長が観察された。その後、この懸濁液を約１０時間かけて１５℃に冷却した。結晶を濾過によって回収し、濾液を１５ｍＬ ２−プロパノールで３回洗浄した。この固体をＰＸＲＤによって分析し、この分析は、この固体が結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物であることを示した（図４）。
（実施例１８Ｈ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物
結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物は、表題化合物２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物を、例えば真空オーブンの中で５５℃で、脱水することによって調製した。この固体をＰＸＲＤによって分析し、この分析は、この固体が結晶質２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物であることを示した（図６）。
（実施例１９）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを使用して、実施例３４Ｇにおいて説明する手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．１１−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．２４−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．０５（Ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０）
２−メチル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール
（実施例２０Ａ）
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾール
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２’，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ ７３１８３−３４−３）、酢酸カリウム（３．１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ジクロロメタン錯体（１：１）（３６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、加熱して還流させた。周囲温度に冷却した後、この混合物を珪藻土によって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）δ １．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０Ｂ）
２−メチル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに実施例２０Ａからの生成物を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１）
１，３，５−トリメチル−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
４−シアノフェノルボロン酸の代わりに１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ＃８４４８９１−０４−９）を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２）
２，６−ジメチル−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりに２，６−ジメチルピリジン−３−ボロン酸を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３）
５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン
４−シアノフェニルボロン酸の代わりにピリミジン−３−ボロン酸を使用して、実施例１Ｅにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、９．０９（Ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４）
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アミン
（実施例２４Ａ）
４−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピル｝−フェニルアミン
トルエン（３ｍＬ）中の実施例１Ｄからの生成物（６４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−２（Ｓ）−メチル−ピロリジン）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（ヘキサン中１０％、５３０ｍｇ）の溶液をマイクロ波反応器において１６０℃で４０分間加熱した。この混合物をジクロロメタンおよびＨ２Ｏで希釈し、分配した。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を併せ、脱水し、濃縮して、帯褐色残留物を得、これを、シリカゲルを用いてジクロロメタン中の３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離することによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．７３（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４Ｂ）
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アミン
エタノール（８ｍＬ）中の実施例２４Ａからの生成物（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピル｝−フェニルアミン）および２−メチル−プロピオンアルデヒド（２０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でボラン−ピリジン（３０ｍＬ）で処理し、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いてジクロロメタン中の３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離することによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリミジン−５−アミン
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の実施例２４Ａからの生成物（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４−｛２−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロピル｝−フェニルアミン）、５−ブロモピリミジン（３１１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム（４０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６５ｍｇ）の溶液を４８時間、１１０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルを用いてジクロロメタン中の３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離することによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，４Ｈ）、８．４４（ｓ，２Ｈ）、８．５１（Ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６）
４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例２６Ａ）
３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン１−オール
Ｎ２下、無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトランス−４−ブロモ桂皮酸エチル［ＣＡＳ ２４３９３−５３−１］（８ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１２８ｍＬ、１Ｍ、１２８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、この混合物を２時間にわたって放置して−７８℃から−３０℃に温めた。その後、この混合物を冷却して−７８℃に戻し、１Ｎ ＨＣ水溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｂ）
２−ブチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−（Ｓ，Ｓ）−４，５−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，７６，８６−９６に報告されているように、ｎ−ブチルボロン酸および２−（２−ヒドロキシ−エチルアミン）−エタノール［ＣＡＳ １１１−４２−２］から２−（ブト−１−イル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３，６，２−ジオキシアザボロシン［ＣＡＳ ９２５２７−１３−４］を調製した。このジオキシアザボロシン（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ブタンジアミド［ＣＡＳ ６３１２６−５２−３］（４．６５ｇ）をＮ２下で無水ジクロロメタン（９５ｍＬ）に溶解した。ブライン（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。二層を分離し、水性層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８２−０．９（ｍ，５Ｈ）、１．２５−１．４５（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ）、３．２（ｓ，６Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｃ）
（１Ｒ，２Ｒ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
Ｎ２下、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジメトキシエタン（１．２ｍＬ、２当量）の−１０℃溶液に、温度を−５℃未満に維持しながら、ジエチルすず（１２ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加し、続いてジヨードメタン（１．８ｍＬ）を１５分間にわたって滴加した。添加後、この混合物を−１０℃でさらに１０分間攪拌し、その後、実施例２６Ｂからのジオキサボロラン（５ｍＬジクロロメタン中、１．８ｇ）の溶液を−５℃で６分にわたって添加した。その後、実施例２６Ａからのアルケンの溶液（５ｍＬジクロロメタン中、１ｇ）を滴加した。冷却浴を取り外し、混合物を一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および１０％ ＨＣｌ水溶液の添加でこの混合物の反応を停止させた。この混合物をエーテルで２回抽出した。併せた有機抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）および３０％ Ｈ２Ｏ２水溶液（５ｍＬ）で処理し、その後、５分間攪拌した。その後、分離した有機層を１０％ ＨＣｌ水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いて４：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離することによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｄ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
Ｎ２下、−７８℃で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４８ｍＬ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ、３当量）を滴加した。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例２６Ｃからのアルコール（８２３ｍｇ）の溶液を−７８℃で滴加した。この温度での攪拌を３０分間続け、その後、トリエチルアミン（２ｍＬ、４当量）を添加し、ドライアイス浴を取り外した。１時間攪拌した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサンでシリカゲルのパッドに通して溶離することによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｅ）
１−ブロモ−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ビニルシクロプロピル］ベンゼン
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例２６Ｄからのアルデヒド（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム［ＣＡＳ ２０６５−６６−９］（１．１７ｇ）の溶液をＮ２下、０℃で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシド（３４０ｍｇ）をこの冷却混合物に添加した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でこの混合物の反応を停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出し、併せた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１−１．２（ｍ，２Ｈ）、１．６−１．７（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝３４Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｆ）
２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール
Ｎ２下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例２６Ｅからのアルケン（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ（１３ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後、０℃に冷却した。過酸化水素水溶液（３５％、３．５ｍＬ）を添加し、氷浴を取り外し、混合物を放置して室温に温め、１０分間、攪拌し続けた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でこの混合物の反応を停止させ、エーテルで抽出した。併せた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、４：１ へキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８−０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．０２−１．１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，１Ｈ）、１．６−１．７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｇ）
４’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Ｎ２下、イソプロパノール（８０ｍＬ）中の実施例２６Ｆ（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸［ＣＡＳ １２６７４７−１４−６］（１．４６ｇ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ）の溶液を、一晩、還流させながら攪拌した。この混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分配した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、次にブラインで洗浄した。その後、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を、４：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８５−１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｈ）
メタンスルホン酸２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル
Ｎ２下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２６Ｇ（５６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ、１．２当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、１．４当量）を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、有機層をブラインで洗浄し、その後、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を、４：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９−１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｉ）
４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例２６Ｈからのメシラート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４４６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩［ＣＡＳ １１７６０７−１３−３］（３００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物を、７．５／２０／７０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ ０．８５−０．９（ｍ，１Ｈ）、１．０３−１．０（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４−２．４（ｍ，１１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２ Ｃ３Ｈ６Ｏ６ １．２５Ｈ２Ｏ（Ｌ−酒石酸塩）についての分析計算値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，６．９１；Ｎ，５．５７。実測値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，６．９１；Ｎ，５．５７。
（実施例２７）
（２Ｒ）−１−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモメチル）シクロプロピル］エチル｝−２−メチルピロリジン
（実施例２７Ａ）
（１Ｓ，２Ｒ）−メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチルエステル
実施例２６Ｈに概略を示した方法に従って、実施例２６Ｆからのアルコール、２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノールを（１Ｓ，２Ｒ）−メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチルエステルに転化させた。
（実施例２７Ｂ）
（２Ｒ）−１−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモメチル）シクロプロピル］エチル｝−２−メチルピロリジン
実施例２６Ｈからの生成物の代わりに実施例２７Ａの生成物、（１Ｓ，２Ｒ）−メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−エチルエステルを使用して、実施例２６Ｉに概略を示した方法に従って表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ ０．７５−０．９（ｍ，２Ｈ）、０．９７−１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５−１６５（ｍ，８Ｈ）、１．８５−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８）
４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロプ−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例２８Ａ）
２−ブチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，７６，８６−９６に報告されているように、ｎ−ブチルボロン酸および２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール［ＣＡＳ １１１−４２−２］から２−（ブト−１−イル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３，６，２−ジオキシアザボロシン［ＣＡＳ ９２５２７−１３−４］（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を調製し、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ブタンジアミド［ＣＡＳ ２６５４９−６５−５］（９．８５ｇ）をＮ２下で無水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）で溶解した。ブライン（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で約１６時間攪拌した。二層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を５０ｍＬ ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を油として得た。
（実施例２８Ｂ）
（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
Ｎ２下、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のジメトキシエタン（５．２ｍＬ）の−１０℃溶液に、温度を−５℃未満に維持しながら、ジエチルすず（６２．６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加し、続いてジヨードメタン（１０．１ｍＬ）を滴加した。添加後、この混合物を−１０℃でさらに１０分間攪拌し、その後、ジオキサボロラン（２−ブチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド）（４０ｍＬジクロロメタン中、８．８ｇ）の溶液を−５℃で添加した。その後、実施例２６Ａからのアルケン（３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−１−オール、５０ｍＬジクロロメタン中、５．３ｇ）を滴加した。冷却浴を取り外し、この混合物を一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および１０％ ＨＣｌ水溶液の添加でこの混合物の反応を停止させた。この混合物をエーテルで２回抽出した。併せた有機抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）および３０％ Ｈ２Ｏ２水溶液（３５ｍＬ）で処理し、その後、５分間攪拌した。その後、有機層を１０％ ＨＣｌ水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてヘキサン／酢酸エチルで溶離することによって精製して、表題化合物を得た。
（実施例２８Ｃ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
Ｎ２下、−７８℃で無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液に、ＤＭＳＯ（３当量）を滴加した。その後、ジクロロメタン中の実施例２８Ｂからのアルコール（（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール）の溶液を−７８℃で滴加した。この温度での攪拌を３０分間続け、その後、トリエチルアミン（４当量）を添加し、ドライアイス浴を取り外した。１時間攪拌した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出した。併せた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサンでシリカゲルのパッドに通して溶離することによって精製して、表題化合物を得た。
（実施例２８Ｄ）
１−ブロモ−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ビニルシクロプロピル］ベンゼン
無水ジクロロメタン中の実施例２８Ｃからのアルデヒド［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド］およびヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム［ＣＡＳ ２０６５−６６−９］の溶液をＮ２下、０℃で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシドをこの冷却混合物に添加した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でこの混合物の反応を停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出し、併せた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して表題化合物を得た。
（実施例２８Ｅ）
２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール
Ｎ２下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例２８Ｄからのアルケン（１−ブロモ−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ビニルシクロプロピル］ベンゼン）の溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦを添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、その後、０℃に冷却した。過酸化水素水溶液（３０％）を添加し、氷浴を取り外し、混合物を放置して室温に温め、１０分間、攪拌し続けた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でこの混合物の反応を停止させ、エーテルで抽出した。併せた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、４：１ へキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（実施例２８Ｆ）
４’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Ｎ２下、イソプロパノール中の実施例２８Ｅの生成物（２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール）、４−シアノフェニルボロン酸［ＣＡＳ １２６７４７−１４−６］（２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２およびＣｓ２ＣＯ３の溶液を、一晩、還流させながら攪拌した。この混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分配した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、次にブラインで洗浄した。その後、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を、４：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
（実施例２８Ｇ）
メタンスルホン酸２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル
Ｎ２下、ジクロロメタン中の実施例２８Ｆ（４’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル）および塩化メタンスルホニル（１．２当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．４当量）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、この混合物をＨ２Ｏで処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を、４：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
（実施例２８Ｈ）
４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
ＤＭＦ中の実施例２８Ｇからのメシラート（メタンスルホン酸２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル）および炭酸カリウムの溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素酸塩［ＣＡＳ １１７６０７−１３−３］を添加した。この混合物を５０℃で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濾過した。得られた残留物を、７．５／２０／７０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，遊離塩基）：δ ０．８８−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４−２．４（ｍ，１１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２・Ｃ４Ｈ６Ｏ６ １．２５Ｈ２Ｏ（Ｌ−酒石酸塩）についての分析計算値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，６．９１；Ｎ，５．５７。実測値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，６．９１；Ｎ，５．５７。
（実施例２９）
４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例２９Ａ）
３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液（２Ｍ、１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のトランス−４−ブロモ桂皮酸［ＣＡＳ １２００−０７−３］（２５．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の攪拌溶液に滴加した。窒素ラインおよび冷却浴を取り外し、ガスの発生が止むまでこの混合物を室温で攪拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を、０℃で、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２１．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１．４ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で一晩攪拌した。不溶材料を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液とで分配した。有機層を１０％クエン酸水溶液、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、およびブラインで順次洗浄した。その後、この酢酸エチル溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（６５：３５ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｂ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（ラセミ体）
０℃でＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２６．７８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、水素化ナトリウム（６０％油分散物、４．５７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を少しずつ用いて処理した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、この混合物を室温で４５分間攪拌した。ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の実施例２９Ａからのアルケン中間体（２６．８５ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に滴加し、一晩、攪拌し続けた。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、この混合物をジエチルエーテル（４Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィー（７０：３０ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｃ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸（ラセミ体）
ジエチルエーテル（９００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の実施例２９Ｂからの生成物（２４．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（８０．８ｇ、６８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３日間攪拌した。その後、この混合物を濃塩酸の添加によってゆっくりと酸性化した。エーテル層をブラインで洗浄し、酸性水性層を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層と酢酸エチル抽出物を併せ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｄ）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル）］メタノンおよび
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル）｝メタノン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例２９Ｃにおけるラセミ体のトランス−シクロプロピル中間体（２０．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５．２ｇ、９４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を４０℃で１時間攪拌し、その後、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム（［ＣＡＳ ９４５９４−９０−８］、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２９，８３５−２）（２５．８３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２．７ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で６時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。その後、この混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液とで分配した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄した。その後、この酢酸エチル溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９０：５：５ ヘキサン／ジクロロメタン／イソプロパノール）によって精製した。高真空下での乾燥によって、ジアステレオマーの混合物を得た。これらのジアステレオマーをキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（登録商標）、９０：１０ ヘキサン／エタノール）による溶離によって分離した。溶出する第一のジアステレオマー（保持時間：１１．８分）は、Ｘ線結晶学によりシクロプロピル炭素でＳ，Ｓ絶対配置を有すると確認された。後で溶出するジアステレオマー（保持時間：１９分）は、シクロプロピル炭素でＲ，Ｒ絶対配置を有すると確認された。
早く溶出するジアステレオマー（Ｓ，Ｓ−シクロプロピル）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル）］メタノン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．３０−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９９（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
後で溶出するジアステレオマー（Ｒ，Ｒ−シクロプロピル）、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル）｝メタノン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．２０（Ｓ，３Ｈ）、１．２９−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８３−２．００（ｍ，３Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．８６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｅ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例２９Ｄにおいて説明した後で溶出するＲ，Ｒ−ジアステレオマー（［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル）｝メタノン］（５．２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、−７８℃で攪拌した。ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液（２６．１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴加した。添加が完了したら、この混合物を−７８℃で３時間攪拌した。その後、メタノール（２７ｍＬ）を−７８℃で滴加した。その後、ドライアイス浴を氷水浴に替え、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してこの混合物の反応を停止させた。１０分後、不溶材料を濾過によって除去し、有機層を単離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有する画分を併せ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｆ）
１−ブロモ−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ビニル−シクロプロプ−１−イル］ベンゼン
実施例２９Ｅからのアルデヒド中間体（２．３５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｅに概略を示した方法によってアルケンに転化させ、その後、クロマトグラフィー（１００％へキサン）によって表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．０７−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．９７（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ）、５．４５−５．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｇ）
２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール
実施例２９Ｆからのアルケン中間体（１．６４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、実施例２６Ｆの方法によってアルコールに転化させ、その後、クロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）によって表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９６−０．７９（ｍ，２Ｈ）、１．００−１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．７６（ｍ，３Ｈ）、４．９１−４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｈ）
４’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
４５分の全反応時間を伴うこと以外は実施例２６Ｇの方法により、実施例２９Ｇからのブロモフェニル中間体（０．８３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をビフェニル中間体に転化させ、その後、クロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）によって表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７−０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１１−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｉ）
メタンスルホン酸２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル
実施例２６Ｈの方法によって、実施例２９Ｈからのアルコール中間体（０．３１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をメシラート中間体に転化させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８９−０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．００−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２９Ｊ）
４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２６Ｉの方法によって、実施例２９Ｉのメシラート中間体（０．３７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を最終生成物に転化させた。カラムクロマトグラフィー（９５：５：微量 ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）後、表題化合物を得た。表題化合物をメタノールに溶解した。この攪拌溶液に、メタノール中のＬ−酒石酸１当量の溶液を添加した。１５分間攪拌した後、この溶液を半分の体積に濃縮し、エチルエーテルで処理して、一Ｌ−酒石酸塩としての表題化合物の結晶化を誘導した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，Ｌ−酒石酸塩）：δ ０．９３−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）
４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例３０Ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
ジクロロメタン中の実施例２９Ｄにおいて説明した早く溶出するＳ，Ｓ−ジアステレオマー（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル−｛（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１．５］デク−４−イル）］メタノン）の溶液を乾燥窒素雰囲気下、−７８℃で攪拌した。ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液をこの混合物に滴加した。添加が完了した後、この混合物を−７８℃で３時間攪拌した。その後、メタノールを−７８℃で滴加した。その後、ドライアイス浴を氷水浴に替え塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してこの混合物の反応を停止させた。１０分後、不溶材料を濾過によって除去し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有する画分を併せ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
（実施例３０Ｂ）
１−ブロモ−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ビニル−シクロプロプ−１−イル］ベンゼン
実施例３０Ａからの生成物を、実施例２６Ｅに概略を示した条件に付し、その後、クロマトグラフィー（１００％へキサン）に付して、表題化合物を得た。
（実施例３０Ｃ）
２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロプ−１−イル］エタノール
実施例３０Ｂからの生成物を、実施例２６Ｆに概略を示した条件に付し、その後、クロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、表題化合物を得た。
（実施例３０Ｄ）
４’−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロプ−１−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３０Ｃからの生成物を、実施例２６Ｇに概略を示した条件に付し、その後、クロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、表題化合物を得た。
（実施例３０Ｅ）
メタンスルホン酸２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル
実施例３０Ｄからの生成物を、実施例２６Ｈに概略を示した条件に付して、表題化合物を得た。
（実施例３０Ｆ）
４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２９Ｊにおいて説明した手順によって、実施例３０Ｅの生成物（メタンスルホン酸２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル）、０．４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝シクロプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリルにさらに転化させた。カラムクロマトグラフィー（９６：４：微量 ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって表題化合物を得た。表題化合物を酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌガスでこの溶液をバブリングして、表題化合物の塩酸塩を得、これをメタノール／エチルエーテルから晶出させた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，塩酸塩）：δ ０．９５−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６６−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．００−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１）
４’−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１，１−ビフェニル−４−カルボニトリル
（実施例３１Ａ）
ｔ−ブチル（ブト−３−イニルオキシ）ジメチルシラン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のホモプロパルギルアルコール（１０ｇ、０．１４ｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２１．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）の攪拌０℃溶液をトリエチルアミン（２２．８ｍＬ、０．１６８ｍｏｌ）で処理した。その後、この混合物を一晩、室温で攪拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．０８（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例３１Ｂ）
ｔ−ブチル−ジメチル−（４−トリブチルスタンナニル−ブト−３−エニルオキシ）−シラン
ベンゼン（１０ｍＬ）中の実施例３１Ａ（１．０８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、水素化トリ−（ｎ−ブチル）すず（１．４３ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（触媒量）の溶液を８０℃で３時間攪拌した。揮発分を減圧下で除去して、表題化合物を無色の油（＞９５％ Ｅ−異性体）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．０５（ｓ，６Ｈ）、０．８０−０．９８（ｍ，１５Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ，６Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．９４−５．９８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３１Ｃ）
４’−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブト−１−エニル］−ビフェニル−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例３１Ｂ（４．９５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、４’−シアノビフェニルトリフラート（３．１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、標準的な方法によって４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニトリルから調製したもの）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３３２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９７．５：２．５ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．０７（ｓ，６Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３１Ｄ）
トランス−４’｛２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］シクロプロピル｝ビフェニル−４−カルボニトリル（ラセミ体）
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，３９，８６２１−８６２４における手順に従ってシクロプロパン化反応を行った。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液をこの冷混合物に滴加した。０℃での攪拌を２０分間続け、その後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジヨードメタン（０．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液をこの冷混合物に滴加した。２０分後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例３１Ｃ（０．６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に添加し、氷浴を取り外した。混合物を室温で３時間攪拌し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（９７：３ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．０４（ｓ，３Ｈ）、０．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８４−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ３Ｈ）、１．５６−１．７５（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３１Ｅ）
トランス−４’−｛２−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル（ラセミ体）
ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３１Ｄ（０．５８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌室温溶液に添加した。この混合物を２時間攪拌し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（６５：３５ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．１２−１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１Ｆ）
メタンスルホン酸トランス−２−［２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−シクロプロピル］−エチルエステル（ラセミ体）
トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例３１Ｅ（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０９２ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の攪拌室温溶液に添加した。３０分間攪拌した後、この混合物を水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８９−０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．０１−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３１Ｇ）
４’−［（トランス）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロピル］−１，１−ビフェニル−４−カルボニトリル
ピロリジン（５ｍＬ）中の実施例３１Ｆ（０．０５４ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、還流させながら攪拌した。減圧下で揮発分を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８４−０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．９２−１．０（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．５−１．９（ｍ，８Ｈ）、２．４８−２．７５（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−５−（トリフロオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
（実施例３２Ａ）
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）アニリン
無水トルエン（１０ｍＬ）中の実施例１Ｄからの生成物（１．７２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１．４２ｇ、ヘキサン中１０％、０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液を、封管の中で１６時間、１２０℃に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、有機層を減圧下で濃縮し、得られた油を、ジクロロメタン中の１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）を用いてシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．７０−０．７６（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３−１．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２Ｂ）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］−５−（トリフロオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例３２Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）を用いてシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９９−１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．５１（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３）
Ｎ−（４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル］フェニル）イソニコチンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例３２Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、塩化イソニコチノイル塩酸塩（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をトリチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）を用いてシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０４−１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．１６−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（実施例３４Ａ）
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
窒素下でおよび−７８に冷却した、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２５ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、約２０分間、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２４０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、２４０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その後、ドライアイス浴を取り外した。反応物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応を停止させ、分配した。併せた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４Ｂ）
２−ブチル−１，３，６，２−ジオキサボロカン
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびエーテル（５００ｍＬ）中の２，２’−アザンジイルジエタノール（２６．１２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルボロン酸（２５．４ｇ、２４２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（３Ａ、４から６メッシュ、６５ｇ）を添加した。これを周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた白色固体をＤＣＭ／エーテルで再結晶させて、表題化合物として白色結晶を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．４７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．３７（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｂｒ，２Ｈ）、３．２４（ｂｒ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ，４Ｈ）、４．２７（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ １７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４Ｃ）
（４Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−Ｎ４，Ｎ４，Ｎ５，Ｎ５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミド
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の実施例３４Ｂからの生成物（３１．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチルスクシンアミド（３１ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液をブライン（１２０ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間攪拌した。有機層を分離し、水性層を追加のＤＣＭで抽出した。有機層を併せ、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８３−０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．２６−１．４２（ｍ，５Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、３．２０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４Ｄ）
（１Ｓ，２Ｓ）−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（７００ｍＬ）中のＤＭＥ（２４．３９ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、ジエチルすず（２３５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、２３５ｍｍｏｌ）を５から１０分にわたって添加し、続いてジヨードメタン（３７．９ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）を添加した。１００ｍＬ ＤＣＭ中の実施例３４Ｃからの生成物（３３．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を５から１０分間、添加した。この添加を通して、温度を−５℃から−１０℃に維持した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の実施例３４Ａからの生成物、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、４８０ｍＬ）でこの反応を停止させ、エーテル（９００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水性層を追加のエーテルで抽出した。有機層を併せ、ＮａＯＨ（２Ｎ、８８０ｍＬ）で処理した。この溶液に、反応を氷浴で冷却しながら、Ｈ２Ｏ２（３０％、１３６ｍＬ）を滴加した。この溶液を５から１０分間攪拌した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１Ｎ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、５から１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。（ｅｅ ９４％）。
（実施例３４Ｅ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド
窒素雰囲気下および−７８℃に冷却した、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１７．５０ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（４．９７ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてＤＣＭ（１００ｍＬ）中の実施例３４Ｄからの生成物、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール（５．３ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その後、この混合物をトリエチルアミン（１３．０１ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、反応温度を周囲温度に上昇させた。この混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）とＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｄｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、９．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４Ｆ）
１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メチル｝−（２Ｓ）−２−メチルピロリジン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の実施例３４Ｅからの生成物、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（５．７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、（Ｓ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩（８．９４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５から１０分間攪拌した。その後、この混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（２．５１ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、この反応混合物を室温に上昇させ、一晩攪拌した。この反応混合物を塩基性になるまでＮａＯＨ（１Ｎ）で処理し、ＤＣＭで３回（５００ｍＬｘ３）抽出し、脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムに充填し、ジクロロメタン中の１％から３％メタノール（１０％濃ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４Ｇ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
密封バイアル内、窒素雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）中の実施例３４Ｆからの生成物、１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メチル｝−（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５２．３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０８８ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴の中で１６時間、１３５℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土によって濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、２８から３０％ ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬｘ２）およびＨ２Ｏで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．４／４／９６）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９０−０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．０３−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４Ｈ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロコハク酸塩
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例３４Ｇからの生成物（３．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液をＬ−酒石酸（１．５７７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をイソプロピルアルコール／アセトンから再結晶させて、表題化合物をＬ−酒石酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．１２−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ７についての分析計算値：Ｃ，６０．１２；６．３６；Ｎ，９．１４。実測値：６０．０７；５．７６；Ｎ，８．８２。
（実施例３５）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（実施例３５Ａ）
（Ｒ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチル）−２−メチルピロリジン
（Ｓ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩の代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩を使用して、実施例３４Ｆにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９５−１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５Ｂ）
２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例３４Ｆからの生成物、１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メチル｝−（２Ｓ）−２−メチルピロリジンの代わりに実施例３５Ａからの生成物を使用して、実施例３４Ｇにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９４−０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．４−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．９８（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−８．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにピペリジン−２−オンを使用し、および実施例３４Ｆからの生成物の代わりに実施例３５Ａからの生成物を使用して、実施例３４Ｇにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０８−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１６８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにアゼパン−２−オンを使用し、および実施例３４Ｆからの生成物の代わりに実施例３５Ａからの生成物を使用して、実施例３５Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０２−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３８）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピロリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにピロリジン−２−オンを使用し、および実施例３４Ｆからの生成物の代わりに実施例３５Ａからの生成物を使用して、実施例３５Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．８９−０．９６（ｍ，１Ｈ）、１．０１−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ．３Ｈ）、１．２５−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．８９（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３９）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにアゼチジン−２−オンを使用し、および実施例３４Ｆからの生成物の代わりに実施例３５Ａからの生成物を使用して、実施例３５Ｂにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．０８−１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４０）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼチジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにアゼチジン−２−オンを使用して、実施例３４Ｇにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９７−１．０３（ｍ，１Ｈ）、１．０８−１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４１）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アゼパン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにアゼパン−２−オンを使用して、実施例３４Ｇにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９８−１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ブロード，６Ｈ）、１．９４−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピペリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにピペリジン−２−オンを使用して、実施例３４Ｇにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９７−１．０３（ｍ，１Ｈ）、１．０８−１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．９９（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３）
１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピロリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにピロリジン−２−オンを使用して、実施例３４Ｇにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９９−１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４４）
Ｎ−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］アセトアミド
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりにアセトアミドを使用して、実施例３４Ｇにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９８−１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍｔ３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４５）
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（ＣＡＳ＃３４３６８−５２−０）を使用して、実施例３４Ｇにおいて説明した手順を用いて表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）ｄ ｐｐｍ ０．８０−０．８８（ｍ，１Ｈ）０．８９−０．９６（ｍ，１Ｈ）１．１１（ｔ，３Ｈ）１．１９−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．３５−１．５０（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．７３（ｍ，３Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ）３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｄｄ，１Ｈ）３．７６（ｄｄ，２Ｈ）４．４５（ｄｄ，１Ｈ）７．０６（ｄ，２Ｈ）７．５１（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４６）
２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例３４Ｇからの生成物、２−（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、（６１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液をＤ−酒石酸（３５０ｍｇ）で処理し、周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２−プロパノール／アセトンから晶出させて、表題化合物を白色結晶質固体として得た。融点１４５から１４７．１℃。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２・Ｃ４Ｈ６Ｏ６についての分析計算値：Ｃ，６０．１２；Ｈ，６．３６；Ｎ，９．１４。実測値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．１７。
生物活性の判定
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表化合物の有効性を判定するために、以前に記載された方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１８８：２１９−２２７（１９９０）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７５：５９８−６０４（１９９５）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７６：１００９−１０１５（１９９６）；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２：３０９９−３１０８（１９７３））に従って、以下の試験を行った。
簡単に言うと、２０，５００ｒｐｍに設定したポリトロンを使用して、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの大脳皮質をプロテアーゼ含有５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡカクテル（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）中で均質化（１ｇ 組織／１０ｍＬ バッファー）した。ホモジネートを２０分間、４０，０００ｘｇで遠心分離した。上清をデカントし、ペレットを計量した。これらのペレットを、ポリトロン均質化によって、プロテアーゼ阻害剤を伴う５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ（４０ｍＬ）に再び懸濁させ、２０分間、４０，０００ｘｇで遠心分離した。膜ペレットを、プロテーゼ阻害剤を伴う５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡの（ペレットの湿潤重量ｇあたり）６．２５量に再び懸濁させ、アリコートを液体Ｎ２で急速冷凍し、アッセイで使用するまで−７０℃で保管した。ラット皮質膜（１２ｍｇ 湿潤重量／チューブ）を、Ｈ３受容体アンタゴニストを伴うまたは伴わない（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約０．６ｎＭ）と共に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）の０．５ｍＬの総温置量で温置した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭ溶液を得、系列希釈して温置混合物に添加し、その後、膜の添加によって温置アッセイを開始した。チオペラミド（３μＭ）を使用して、非特異的結合を決定した。２５℃で３０分間、結合温置を行い、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）２ｍＬの添加および０．３％ポリエチレンイミン浸漬Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）による濾過によって停止させた。これらのフィルターを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ２ｍＬでさらに４回洗浄し、１時間脱水した。液体シンチレーション計数技術を用いて放射能を測定した。Ｈｉｌｌ変換およびＫｉ値によって結果を分析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて判定した。
ヒスタミンＨ３受容体の供給源としてのラットからの皮質膜の使用の代替として、Ｈ３受容体を発現する細胞から調製した膜も適する。このために、クローニングして細胞において発現させたラットヒスタミンＨ３受容体を使用し、その後、以前に記載された方法（Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．３１３：１６５−１７５，２００５；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６８（２００４）９３３−９４５；Ｋｒｕｅｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．３１４：２７１−２８１，２００５参照）に従って競合結合アッセイを行った。氷上、ＴＥバッファー（５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４）、１ｍＭベンズアミド、２μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび１μｇ／ｍＬペプスタチン中での均質化によって、ラットヒスタミンＨ３受容体を発現するＣ６またはＨＥＫ２９３細胞から膜を調製した。４℃で２０分間、４０，０００ｇでこのホモジネートを遠心分離した。この段階を繰返し、得られたペレットをＴＥバッファーに再び懸濁させた。必要になるまで、アリコートを−７０℃で冷凍しておいた。アッセイ当日、膜を解凍し、ＴＥバッファーで希釈した。
Ｈ３受容体競合結合のためのリガンドの漸増濃度が存在するまたは不在の状態で、膜調製物を［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（０．５から１．０ｎＭ）と共に温置した。２５℃で、０．５ｍＬ ＴＥバッファーの最終量で、結合温置を行い、３０分後に停止させた。チオペラミド（３０μＭ）を使用して、非特異的結合を規定した。ポリエチレンイミン（０．３％）予浸Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターでの真空下での濾過によってすべての結合反応を停止させ、その後、氷冷ＴＥバッファー２ｍＬでこれらのフィルターを３回簡単に洗浄した。液体シンチレーション計数によって、結合した放射性標識を測定した。ラジオリガンド競合結合アッセイすべてについて、データのＨｉｌｌ変換によってＩＣ５０値およびＨｉｌｌ勾配を決定し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式によってｐＫｉ値を決定した。
一般に、本発明の代表化合物は、上記アッセイにおいて、約０．０５ｎＭから約１０００ｎＭの結合親和性を明示した。本発明の好ましい化合物は、約０．０５ｎＭから約２５０ｎＭの結合親和性でヒスタミン−３受容体に結合した。本発明のさらに好ましい化合物は、約０．０５ｎＭから約１０ｎＭの結合親和性でヒスタミン−３受容体に結合した。
化合物のＨ３結合親和性を特性づけするためのインビトロ法の利用に加えて、ヒト疾病を治療するための本発明の化合物の有用性を実証するヒト疾病の動物モデルを利用することができる。ヒト疾病ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）および関連ヒト注意障害の１つの動物モデルは、ＳＨＲラットの子（自然発生高血圧系統ラットの子）における抑制性回避である。または、このモデルは、ＰＡＲ（受動的回避反応）モデルとも呼ばれる。この試験の方法論および有用性は、文献に、例えば、Ｋｏｍａｔｅｒ，Ｖ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（２００３），１６７（４），３６３−３７２に；「Ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ａ−３０４１２１ ａｎｄ Ａ−３１７９２０：ＩＩ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．」Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００３），３０５（３），８９７−９０８に；Ｃｏｗａｒｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，３８−５５に；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９：ＩＩ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｒｏａｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００５）３１３，１７６−１９０に；「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ＧＴ−２３３１ ａｎｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｉｎ ａ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ ｐｕｐ．」Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００２），１３１（１，２），１５１−１６１に記載されている。代表化合物は、このモデルにおいて活性であり、本発明の好ましい化合物は、このモデルにおいて約０．００１から３ｍｇ／（体重ｋｇ）にわたる用量で活性である。
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体の機能を変調するヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、受容体の基礎活性を抑制する逆アゴニストである場合もあり、または受容体活性化アゴニストの作用を阻止するアンタゴニストである場合もある。
上述の詳細な説明および付随する実施例が、単に例証的なものであり、添付の特許請求の範囲およびこれらの等価物によってのみ規定される本発明の範囲に対する限定と解釈すべきでないことは理解される。開示する実施形態に対する様々な変更および変形が当業者には明らかである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、調合もしくは方法に関するものを含む（しかし、これらに限定されない）このような変更および変形、または本発明の使用のこのような変更および変形の任意の組み合わせを、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行うことができる。

Claims (8)

  1. （Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オンである化合物または該化合物の塩。
  2. ２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物の構造を有する化合物。
  3. ２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物の構造を有する化合物。
  4. ２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物の構造を有する化合物。
  5. 粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって特定される２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの結晶塩であって、前記塩が、ＰＸＲＤにおいて７．１５７±０．２０、１０．０６４±０．２０、１４．３５６±０．２０、１６．７２７±０．２０、１９．１９８±０．２０、２０．１１９±０．２０、２１．２２２±０．２０、２２．１４６±０．２０、２４．０４８±０．２０、および２４．５７４±０．２０の２シータ値での少なくとも１つの特性ピークを示す２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩一水和物の結晶である、結晶塩。
  6. 粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって特定される２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの結晶塩であって、前記塩が、ＰＸＲＤにおいて４．５８９±０．２０、９．２０６±０．２０、１３．８５±０．２０、１４．３３５±０．２０、１５．８２４±０．２０、１６．２７２±０．２０、１６．８２５±０．２０、１８．０８３±０．２０、１８．５１４±０．２０、１９．５８８±０．２０、および２０．５５１±０．２０の２シータ値での少なくとも１つの特性ピークを示す２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｌ−酒石酸水素塩無水物の結晶である、結晶塩。
  7. 粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって特定される２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの結晶塩であって、前記塩が、ＰＸＲＤにおいて４．３８７±０．２０、８．７８８±０．２０、１０．３２６±０．２０、１２．０５６±０．２０、１３．１９２±０．２０、１４．０８９±０．２０、１６．１９４±０．２０、１９．５０２±０．２０、１９．８７７±０．２０、２０．２７１±０．２０、２０．７３６±０．２０、２１．３１３±０．２０、２３．１０３±０．２０、および２３．９３７±０．２０の２シータ値での少なくとも１つの特性ピークを明示する２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩二水和物の結晶である、結晶塩。
  8. 粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって特定される２−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝シクロプロピル）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの結晶塩であって、前記塩が、ＰＸＲＤにおいて５．００４±０．２０、１０．５９０±０．２０、１３．５４８±０．２０、１４．２１９±０．２０、１５．２７９±０．２０、１５．７２３±０．２０、１６．９９０±０．２０、１８．７２３±０．２０、１９．０５２±０．２０、２０．８２７±０．２０、２１．２９３±０．２０、および２２．８２６±０．２０の２シータ値での少なくとも１つの特性ピークを示す２−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・Ｄ−酒石酸水素塩無水物の結晶である、結晶塩。
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