CN103483234A - 环丙胺衍生物 - Google Patents

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CN103483234A CN201310400583.2A CN201310400583A CN103483234A CN 103483234 A CN103483234 A CN 103483234A CN 201310400583 A CN201310400583 A CN 201310400583A CN 103483234 A CN103483234 A CN 103483234A
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H.刘
L.A.布莱克
Y.L.本纳尼
M.D.考尔特
Z.田
P.J.布雷克迈尔
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Abbott GmbH and Co KG
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Abstract

下式(I)的化合物
Figure DDA0000377670880000011
其中，R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5如说明书中定义，可用于治疗由组胺-3受体配体预防或改善的病症或障碍。还公开了含有所述组胺-3受体配体的药物组合物、使用这样的化合物和组合物的方法以及用于制备式(I)范围内的化合物的方法。

Description

环丙胺衍生物
本申请是申请日为2008年12月5日的发明名称为“环丙胺衍生物”的PCT/US2008/085622号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200880126882.9。
技术领域
本发明涉及环丙胺化合物、含有该化合物的组合物、制备该化合物的方法以及使用这样的化合物和组合物治疗疾病和障碍的方法。
背景技术
组胺是一种众所周知的神经元活性调节剂。在文献中已报道了至少4类组胺受体，通常称为组胺-1、组胺-2、组胺-3和组胺-4。一般认为，称为组胺-3受体的组胺受体类别在中枢神经系统中起神经传递作用。
组胺-3(H3)受体在药理学上首先在组织胺能神经末端上被表征(Nature，302：832-837(1983))，在该末端组胺-3(H3)受体调节中枢神经系统和外周器官(尤其是肺、心血管系统和胃肠道)这二者中的神经递质释放。H3受体被认为位于突触前组织胺能神经末端上，还处于具有其它活性的神经元上，所述活性例如为肾上腺素能、胆碱能、血清素能和多巴胺能活性。H3受体的存在已通过开发选择性H3受体激动剂和拮抗剂证实((Nature，327：117-123(1987)；Leurs和Timmerman编辑，“The History of H3Receptor：a Target for New Drugs，”Elsevier(1998))。
可通过给予H3受体配体改变或调节针对H3受体的活性。配体可表现出拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂活性。例如，已将H3受体和与记忆和认知过程、神经过程、心血管功能和血糖调节等系统活性相关的病症和障碍关联起来。尽管存在多种类型的表现出H3受体调节活性的化合物，但提供表现出针对H3受体的活性的其它化合物应当是有益的，所述其它化合物可被加入到可用于治疗方法的药物组合物中。
发明内容
本发明涉及环丙胺，更具体地说，涉及双环和三环取代的环丙胺衍生物。因此，本发明的一个方面涉及以下式(I)的化合物：
Figure BDA0000377670860000021
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中
R1和R2之一为式-L2-R6a-L3-R6b的基团；
R1和R2中的另一个选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基和硫代烷氧基；
R3、R3a和R3b各自独立选自氢、烷基、三氟烷基、三氟烷氧基、烷氧基、卤素、氰基和硫代烷氧基；
R4和R5各自独立选自烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和环烷基，或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成下式的非芳环：
Figure BDA0000377670860000022
R7、R8、R9和R10每次出现时均各自独立选自氢、羟基烷基、氟烷基、环烷基和烷基；
R11、R12、R13和R14各自独立选自氢、羟基烷基、烷基和氟烷基；
R6a选自5-至6-元杂芳环、氰基苯基、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环；
R6b选自氢、5-至6-元杂芳环、芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环；
Q选自O和S；
L为-[C(R16)(R17)]k；
L2选自化学键、亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-S-、-NH-、-N(R16)C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)和-N(烷基)-；
L3选自化学键、亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-S-、-N(R16)C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)和-N(R15)-；
R15选自氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、酰氨基和甲酰基；
R16和R17每次出现时均独立选自氢和烷基；
Rx和Ry每次出现时均独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟代和二烷基氨基；
k为1、2或3；和
m为1-5的整数。
本发明的另一方面涉及含有本发明化合物的药物组合物。这样的组合物可按照本发明方法给予，通常作为治疗方案的一部分用于治疗或预防与H3受体相关的病症和障碍。
本发明的又一方面涉及一些化合物的特别的盐，制备这样的化合物和盐的方法，和包括其的组合物。本发明的又一方面涉及选择性调节H3受体活性的方法。该方法可用于在哺乳动物治疗或预防与H3受体调节相关的病症和障碍。更具体地说，该方法可用于治疗或预防与记忆和认知过程、神经过程、心血管功能和体重相关的病症和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可以用作治疗或预防H3受体调节疾病的药物。
还设想了用于制备本发明化合物的方法。
本文进一步描述了所述化合物、含有所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法以及通过给予所述化合物治疗或预防病症和障碍的方法。
附图说明
图1是2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物的粉末X射线衍射图。
图2是通过热解重量分析(TGA)获得的2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物的温谱图。
图3是2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)的粉末X射线衍射图。
图4是2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐二水合物的粉末X射线衍射图。
图5是通过热解重量分析(TGA)获得的2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐二水合物的温谱图。
图6是2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
术语定义
说明书中使用的某些术语意指如下详述的以下定义。
本文中使用的术语“酰基”指本文中定义的烷基通过本文定义的羰基与母体分子部分连接。酰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文中使用的术语“酰氧基”指本文中定义的酰基通过氧原子与母体分子部分连接。酰氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基和异丁酰氧基。
本文中使用的术语“链烯基”指含2-10个碳(优选2、3、4、5或6个碳)并且包含通过除去2个氢而形成的至少1个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文中使用的术语“烷氧基”指本文中定义的烷基通过氧原子与母体分子部分连接。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中使用的术语“烷氧基烷氧基”指本文中定义的烷氧基通过另一个本文定义的烷氧基与母体分子部分连接。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文中使用的术语“烷氧基烷基”指本文中定义的烷氧基通过本文定义的烷基与母体分子部分连接。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文中使用的术语“烷氧基羰基”指本文中定义的烷氧基通过本文定义的羰基与母体分子部分连接。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文中使用的术语“烷氧基亚氨基”指本文中定义的烷氧基通过本文定义的亚氨基与母体分子部分连接。烷氧基亚氨基的代表性实例包括但不限于乙氧基(亚氨基)甲基和甲氧基(亚氨基)甲基。
本文中使用的术语“烷氧基磺酰基”指本文中定义的烷氧基通过本文定义的磺酰基与母体分子部分连接。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文中使用的术语“烷基”指含1-10个碳原子(优选1、2、3、4、5或6个碳)的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文中使用的术语“烷基氨基”指本文中定义的烷基通过NH基团与母体分子部分连接。烷基氨基的代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基。
本文中使用的术语“烷基羰基”指本文中定义的烷基通过本文定义的羰基与母体分子部分连接。烷基羰基的代表性实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、正丙基羰基等。
术语“亚烷基”指由1-10个碳原子的直链或支链烃产生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中使用的术语“烷基磺酰基”指本文中定义的烷基通过本文定义的磺酰基与母体分子部分连接。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文中使用的术语“炔基”指含2-10个碳原子(优选2、3、4或5个碳)并且包含至少1个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中使用的术语“酰氨基”指通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的氨基、烷基氨基或二烷基氨基。酰氨基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。
本文使用的术语“氨基”指-NH2基团。
本文中使用的术语“芳基”指单环烃芳环系。芳基的代表性实例包括但不限于苯基。
本发明的芳基被独立选自以下的0、1、2、3、4或5个取代基取代：酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰氨基、羧基、氰基、环烷基羰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、NRARB和(NRARB)磺酰基。
本文使用的术语“芳基烷基”指如本文定义的芳基通过如本文定义的烷基连接母体分子部分。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯乙基和3-苯丙基。
本文中使用的术语“羰基”指-C(＝O)-基团。
本文中使用的术语“羧基”指-CO2H基团，其可被保护为酯基-CO2-烷基。
本文中使用的术语“氰基”指-CN基团。
本文中使用的术语“氰基苯基”指通过苯基连接母体分子部分的-CN基团，其包括但不限于4-氰基苯基、3-氰基苯基和2-氰基苯基。
本文中使用的术语“环烷基”指含3-8个碳的饱和环烃基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明的环烷基被0、1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷基、炔基、酰氨基、羧基、氰基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、亚甲二氧基、氧代、硫代烷氧基和-NRARB。
本文中使用的术语“环烷基羰基”指如本文定义的环烷基通过如本文定义的羰基连接母体分子部分。环烷基羰基的代表性实例包括但不限于环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基。
本文中使用的术语“二烷基氨基”指两个独立的如本文定义的烷基通过氮原子连接母体分子部分。二烷基氨基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基和丁基甲基氨基。
本文中使用的术语“氟”指-F。
本文中使用的术语“氟烷氧基”指至少一个如本文定义的氟烷基通过如本文定义的氧基连接母体分子部分。氟烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基(CF3O)和二氟甲氧基(CHF2O)。
本文中使用的术语“氟烷基”指至少一个如本文定义的氟基基团通过如本文定义的烷基连接母体分子部分。氟烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
本文中使用的术语“甲酰基”指-C(O)H基团。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”指Cl、Br、I或F。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”指至少一个如本文定义的卤素通过如本文定义的烷氧基连接母体分子部分。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文中使用的术语“卤代烷基”指至少一个如本文定义的卤素通过如本文定义的烷基连接母体分子部分。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文中使用的术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子的芳环或其互变异构体，所述杂原子独立选自氮、氧或硫。这样的环可为如本文进一步描述的单环或双环。杂芳环通过碳原子或氮原子与母体分子部分连接，或与L2或L3连接，其中L2和L3在式(I)中定义。
本文中使用的术语“单环杂芳基”或“5-或6-元杂芳环”指含有1、2、3或4个杂原子的5-或6-元芳环或其互变异构体，所述杂原子独立选自氮、氧或硫。这样的环的实例包括但不限于：其中一个碳被O或S原子置换的环；1、2或3个N原子以适宜的方式排列得到的芳环；或其中环中的两个碳原子被1个O或S原子和1个N原子置换的环。这样的环可包括但不限于其中1-4个环碳原子被氮原子置换的6元芳环，在环中含有硫、氧或氮的5元环；含有1-4个氮原子的5元环；和含有氧或硫和1-3个氮原子的5元环。5-至6-元杂芳环的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异
Figure BDA0000377670860000081
唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000377670860000082
唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3]
Figure BDA0000377670860000083
二唑基、噻唑基、噻吩基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基。
本文中使用的术语“双环杂芳基”或“8-至12-元双环杂芳环”指含至少3个双键的8-、9-、10-、11-或12-元双环芳环，其中环的原子包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立选自氧、硫和氮。双环杂芳环的代表性实例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BDA0000377670860000085
唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、噻吩并[3，2-b]吡啶基和吡咯并嘧啶基。
本发明的杂芳基无论是单环的还是双环的，都可以被氢取代，或任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、酰氨基、羧基、氰基、环烷基、氟烷氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、烷基硫代、-NRARB和(NRARB)羰基。单环杂芳基或5-或6-元杂芳环被0、1、2、3、4或5个取代基取代。双环杂芳基或8-至12-元双环杂芳环被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代。本发明的杂芳基可作为互变异构体存在。
本文中使用的术语“杂环”指含有1、2、3、4或5个杂原子的4-至12-元单环或双环，所述杂原子独立选自氮、氧和硫，并还含有连接4个其它原子的至少1个碳原子或1个被氧代基团取代并连接2个其它原子的碳原子。4元和5元环可具有0个或1个双键。6元环可具有0、1或2个双键。7元和8元环可具有0、1、2或3个双键。本发明的非芳族杂环基可通过碳原子或氮原子连接。非芳族杂环基可以互变异构体形式存在。含氮杂环的代表性实例包括但不限于：氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、二氢哒嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基和硫代吗啉基。不含氮的非芳族杂环的代表性实例包括但不限于：二
Figure BDA0000377670860000091
烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和[1，3]二氧戊环基。
本发明的杂环被氢取代，或者任选地被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代，所述取代基独立选自酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、酰氨基、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、氧代、硫代烷氧基、-NRARB和(NRARB)磺酰基。
杂环基的其它实例包括但不限于氮杂环丁烷-2-酮、氮杂环庚烷-2-酮、异二氢吲哚-1，3-二酮、(Z)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA0000377670860000092
-5(4H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、吡咯烷-2-酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、吡啶-4(1H)-酮、咪唑啉-2-酮、1H-咪唑-2(3H)-酮、哌啶-2-酮、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、[1，2，4]噻二唑酮基、[1，2，5]噻二唑酮基、[1，3，4]噻二嗪酮基、[1，2，4]
Figure BDA0000377670860000093
二唑酮基、[1，2，5]二唑酮基、[1，3，4]
Figure BDA0000377670860000095
二嗪酮基和1，5-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure BDA0000377670860000096
-2-酮-基。
本文中使用的术语“羟基”指-OH基团。
本文中使用的术语“羟基烷基”指至少一个如本文定义的羟基，其通过如本文定义的的烷基连接母体分子部分。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-甲基-2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
术语“羟基保护基”指在合成步骤中保护羟基免于进行不需要的反应的取代基。羟基保护基的实例包括但不限于甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、三苯基甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、亚甲基乙缩醛、丙酮苯亚甲基乙缩醛、环状原酸酯、甲氧基亚甲基、环状碳酸酯和环状硼酸酯。通过使含有羟基的化合物与碱如三乙胺和后述试剂反应，将羟基保护基连接至羟基，所述试剂选自：烷基卤、三氟烷基酯、三烷基甲硅烷基卤、三氟三烷基甲硅烷基酯、三氟芳基二烷基甲硅烷基酯或氯甲酸烷基酯、CH2I2或二卤代硼酸酯，例如甲基碘、苄基碘、三氟三乙基甲硅烷基酯、乙酰氯、苄基氯或二甲基碳酸酯。还可以通过使含有羟基的化合物与酸和烷基乙缩醛反应，将保护基连接到羟基上。
本文定义的术语“亚氨基”指-C(=NH)-基团。
本文中使用的术语“巯基”指-SH基团。
本文中使用的术语“-NRARB”指通过氮原子与母体分子部分连接的RA和RB两个基团。RA和RB独立选自氢、烷基、酰基和甲酰基。-NRARB的代表性实例包括但不限于氨基、二甲基氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文中使用的术语“(NRARB)烷基”指本文中定义的-NRARB基团，它通过本文中定义的烷基与母体分子部分连接。(NRARB)烷基的代表性实例包括但不限于2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(氨基)乙基、2-(乙基甲基氨基)乙基等。
本文中使用的术语“(NRARB)羰基”指本文中定义的-NRARB基团，它通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接。(NRARB)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基等。
本文中使用的术语“(NRARB)磺酰基”指本文中定义的-NRARB基团，它通过本文中定义的磺酰基与母体分子部分连接。(NRARB)磺酰基的代表性实例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文中使用的术语“硝基”指-NO2基团。
本文使用的术语“氮保护基”指预计在合成步骤中保护氮原子免于进行不需要的反应的那些基团。氮保护基包括氨基甲酸酯、酰胺、N-苄基衍生物和亚胺衍生物。优选的氮保护基为乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄基氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯磺酰基、新戊酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基(三苯甲基)。通过使含有胺基的化合物与碱如三乙胺和后述试剂反应，将氮保护基连接至伯氨基或仲氨基，所述试剂选自：烷基卤、三氟烷基酯、二烷基酐(例如由(烷基-O)2C=O代表)、二芳基酐(例如由(芳基-O)2C=O代表)、酰基卤、氯甲酸烷基酯或烷基磺酰卤、芳基磺酰卤或卤代-CON(烷基)2(例如乙酰基氯)、苯甲酰基氯、苄基溴、苄基氧基羰基氯、甲酰氟、苯磺酰氯、新戊酰氯、(叔丁基-O-C=O)2O、三氟乙酸酐和三苯基氯甲烷。
本文中使用的术语“氧代”指(=O)。
本文中使用的术语“磺酰基”指-S(O)2-基团。
本文中使用的术语“硫代烷氧基”指本文中定义的烷基，它通过硫原子与母体分子部分连接。硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。
本文中使用的术语“拮抗剂”包括并描述了单独通过H3受体激动剂如组胺防止受体活化的化合物，还包括称为“反向激动剂”的化合物。反向激动剂是这样的化合物：其不仅通过H3受体激动剂如组胺防止受体活化，而且抑制固有的H3受体活性。
本发明的化合物
本发明的化合物可具有如上所述的式(I)。
在式(I)的化合物中，R1和R2之一为式-L2-R6a-L3-R6b的基团。R1和R2的另一个基团选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基和硫代烷氧基。优选地，R1为-L2-R6a-L3-R6b，R2选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基和硫代烷氧基。当R1或R2之一为-L2-R6a-L3-R6b时，则另一个优选为氢。
L2选自化学键、亚烷基、-O-、-C(=O)-、-S-、-NH-、-N(R16)C(=O)-、-C(=O)N(R16)和-N(烷基)-。优选L2为化学键。
L3选自化学键、亚烷基、-O-、-C(=O)-、-S-、-N(R16)C(=O)-、-C(=O)N(R16)和-N(R15)-，其中R15选自氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、氨基和甲酰基。优选L3为化学键。
R6a选自5-至6-元杂芳环、氰基苯基、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环。R6a的5-至6-元杂芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环可为取代的或未取代的。
R6b选自氢、5-至6-元杂芳环、芳环、8-至12-元双环杂芳环以及4-至12-元杂环。R6b的5-至6-元杂芳环、芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环可为取代的或未取代的。
适于R6a和R6b的5-至6-元杂芳环的具体实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000377670860000122
唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3]
Figure BDA0000377670860000123
二唑基、噻唑基、噻吩基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基。优选的5-至6-元杂芳环为例如嘧啶基、吡啶基和吡唑基。5-至6-元杂芳环各自独立地未被取代，或者被如在本文(如实施例或定义)中描述的取代基取代。
适于R6a和R6b的8-至12-元双环杂芳环的实例包括但不限于吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0000377670860000124
唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BDA0000377670860000125
唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、噻吩并[3，2-b]吡啶基和吡咯并嘧啶基。优选的8-至12-元双环杂芳环例如为苯并噻唑基和噻吩并[3，2-b]吡啶基。8-至12-元双环杂芳环各自独立地未被取代，或者被如在本文(如实施例或定义)中描述的取代基取代。
适于R6a和R6b的4-至12-元杂环的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、二氢哒嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、硫代吗啉基、二
Figure BDA0000377670860000126
烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、[1，3]二氧戊环基、氮杂环丁-2-酮基、氮杂环庚烷-2-酮基、异二氢吲哚-1，3-二酮基、(Z)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA0000377670860000127
-5(4H)-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基、吡咯烷-2-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、咪唑啉-2-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、哌啶-2-酮基、四氢嘧啶-2(1H)-酮基、[1，2，4]噻二唑酮基、[1，2，5]噻二唑酮基、[1，3，4]噻二嗪酮基、[1，2，4]
Figure BDA0000377670860000128
二唑酮基、[1，2，5]
Figure BDA0000377670860000129
二唑酮基、[1，3，4]
Figure BDA00003776708600001210
二嗪酮基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基。优选的4-至12-元杂环为氮杂环丁-2-酮基、氮杂环庚烷-2-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基、吡咯烷-2-酮基和哌啶-2-酮基。所述杂环各自独立地未被取代，或者被如在本文(如实施例或定义)中描述的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，基团R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键；R6b为氢；L3为化学键；R6a选自5-或6-元杂芳环；而R2，、R3、R3a、R3b、R4、R5和L如前所述。
在另一个优选的实施方案中，基团R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键；R6b为氢；L3为化学键；R6a选自8-至12-元双环杂芳环；而R2、R3、R3a、R3b、R4、R5和L如前文所述。
在另一个优选的实施方案中，基团R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键；R6b为氢；L3为化学键；R6a选自4-至12-元杂环；而R2、R3、R3a、R3b、R4、R5和L如前文所述。
在另一个优选的实施方案中，基团R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键；R6b为氢；L3为化学键；R6a为哒嗪-3(2H)-酮基；而R2、R3、R3a、R3b、R4、R5和L如前文所述。
R3、R3a和R3b的每一个均各自独立选自氢、烷基、三氟烷基、三氟烷氧基、烷氧基、卤素、氰基和硫代烷氧基。优选地，R3、R3a和R3b为氢，或者R3、R3a和R3b之一为卤素，其余的为氢。优选的卤素为氟。
R4和R5各自独立选自烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和环烷基。或者，R4和R5与它们连接的氮原子一起形成下式的非芳环：
Figure BDA0000377670860000131
R7、R8、R9和R10各自独立选自氢、羟基烷基、氟烷基、环烷基和烷基。
Rx和Ry在每次出现时均独立选自氢、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟和二烷基氨基。
优选地，在式(a)基团中的至少一个碳被取代，使得R7、R8、R9或R10中的任一个，或Rx和Ry中的一个，不是氢。R7、R8、R9或R10在被取代时，其优选的取代基为羟基烷基、氟烷基或烷基。优选的烷基更具体地说为甲基。Rx或Ry在被取代时，其优选的取代基为烷基、氟代或羟基。
R4和R5在一起形成非芳环时，其优选式(a)的基团。R4和R5在与它们连接的氮原子一起形成式(a)的基团时，其优选基团为(2R)-甲基吡咯烷或(2S)-甲基吡咯烷。
R11、R12、R13和R14各自独立地选择氢、羟基烷基、烷基和氟烷基。优选地，选自R11、R12、R13和R14的至少3个取代基为氢。
Q选自O和S。Q的优选原子为氧。
R4和R5在与它们连接的氮原子一起形成式(b)的基团时，其优选基团为吗啉基。
变量m为1-5的整数。
L为-[C(R16)(R17)]k，其中R16和R17在每次出现时均独立地选自氢和烷基，而k为1、2或3。优选地，k为1或2。
一个实施方案涉及式(II)的化合物：
Figure BDA0000377670860000141
其中L、R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5如前所述。
在式(II)的本发明化合物的一个优选实施方案中，基团R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键；R6b为氢；L3为化学键；R6a选自5-或6-元杂芳环或4-至12-元杂环；R4和R5与它们连接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳环，R2、R3、R3a、R3b和L如前所述。
另一个实施方案涉及式(III)的化合物：
其中L、R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5如前所述。
在式(III)的本发明化合物的一个优选实施方案中，基团R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键；R6b为氢；L3为化学键；R6a选自5-或6-元杂芳环或4-至12-元杂环，R4和R5与它们连接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳环，R2、R3、R3a、R3b和L如前所述。
在本发明范围内设想的化合物的具体实例包括但不限于以下化合物：
4′-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-{(1S，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]环丙基}-1，1′-联苯基-4-甲腈；
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶；
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶；
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1，3-苯并噻唑；
1，3，5-三甲基-4-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1H-吡唑；
2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶-5-胺；
4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)环丙基]-1，1′-联苯基-4-甲腈；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]异烟酰胺；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环庚烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡咯烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环丁-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环丁-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环庚烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡咯烷-2-酮；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]乙酰胺；和
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。
可按照本文描述的方法和流程制备以下的化合物：
5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{4-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)环丙基]苯基}吡啶；
4′-{(1S，2R)-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]环丙基}-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-[(1S，2R)-2-(2-氮杂环庚-1-基乙基)环丙基]-1，1′-联苯基-4-甲腈；和
4′-[(1S，2R)-2-(2-吗啉-4-基乙基)环丙基]-1，1′-联苯基-4-甲腈。
更优选的实施方案为选自以下的化合物：
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
(S)-3-羟基-1-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮；
2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮，具有(2S，3S)-2，3-二羟基-琥珀酸；和
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮，或其盐。
另一个更优选的实施方案涉及化合物2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮或其盐。
另一个更优选的实施方案涉及化合物2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮和它的L-酒石酸氢盐一水合物，L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)，D-酒石酸氢盐二水合物，和D-酒石酸氢盐二水合物。
本发明的化合物按照ACD／ChemSketch5.01版(由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)来命名，或者给予符合ACD命名法的名称；或者，使用ChemDraw(Cambridgesoft)对化合物命名。根据结构确定化合物名称以及由给定化学名称确定化学结构的行为是本领域一般技术人员熟知的。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体为“R”或“S”。本文中使用的术语“R”和“S”为IUPAC1974Recommendationsfor Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30定义的构型。本发明构思了各种立体异构体及其混合物，它们明确地包括在本发明范围内。立体异构体包括对映体和非对映体以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的单一立体异构体可由含不对称中心或手性中心的市售起始原料合成制备，或通过制备外消旋化合物后继之以本领域普通技术人员熟知的拆分来制备。这些拆分方法示例于：(1)按Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，“Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry”，第5版(1989)，LongmanScientific&Technical，Essex CM202JE，England中所述，将对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱分离得到的非对映体混合物，从助剂中任选释出旋光纯产物，或(2)直接在手性层析柱上分离旋光对映体混合物，或(3)分级重结晶方法。
本发明的化合物可以作为顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以这样的方式连接：它们彼此相对在环的同一侧(顺式)，或彼此相对在环的相对侧(反式)。例如，环丁烷和环己烷可以顺式或反式构型存在，并可以作为单个异构体或者顺式和反式异构体的混合物存在。本发明化合物的单个顺式或反式异构体可以由市售起始原料使用选择性有机转换合成制备，或者通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单个异构体形式制备。这些方法对本领域一般技术人员而言是众所周知的，可包括通过重结晶或色谱分离异构体。
应当理解的是，本发明的化合物可以具有互变异构体形式以及几何异构体，这些也构成了本发明的一个方面。还要理解的是，本发明的化合物可作为同位素存在，其中原子可具有不同重量；例如，氢、氘和氚，或者12C、11C和13C，或者19F和18F。
盐特性
还已经识别并且在本文中描述了本发明的化合物的特别的盐。更具体地说，这样的盐是2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物，L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)，D-酒石酸氢盐二水合物，和D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)。
2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物可以由其粉末X射线衍射图中的特征峰识别(图1)。分析化学领域中的技术人员将能够通过其粉末X射线衍射图中的竟少到一个的特征峰容易地识别2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物固体。对于2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物的粉末X射线衍射图中的特征峰的2θ角位置是7.157±0.20，10.064±0.20，14.356±0.20，16.727±0.20，19.198±0.20，20.119±0.20，21.222±0.20，22.146±0.20，24.048±0.20，和24.574±0.20。对该固体还通过热解重量分析进行分析。TGA(图2)显示了2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物的脱水。
2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)可以由其粉末X射线衍射图中的特征峰识别(图3)。分析化学领域中的技术人员将能够通过其粉末X射线衍射图中的竟少到一个的特征峰容易地识别2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物固体。对于2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)的粉末X射线衍射图中的2θ角位置是4.589±0.20，9.206±0.20，13.85±0.20，14.335±0.20，15.824±0.20，16.272±0.20，16.825±0.20，18.083±0.20，18.514±0.20，19.588±0.20，和20.551±0.20.
2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐二水合物可以由其粉末X射线衍射图中的特征峰识别(图4)。分析化学领域中的技术人员将能够通过其粉末X射线衍射图中的竟少到一个的特征峰容易地识别2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐二水合物固体。对于2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐二水合物的粉末X射线衍射图中的2θ角峰位置是4.387±0.20，8.788±0.20，10.326±0.20，12.056±0.20，13.192±0.20，14.089±0.20，16.194±0.20，19.502±0.20，19.877±0.20，20.271±0.20，20.736±0.20，21.313±0.20，23.103±0.20，和23.937±0.20。
对该固体还通过热解重量分析进行分析。TGA(图5)显示了2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐二水合物的脱水。
2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)可以由其粉末X射线衍射图中的特征峰识别(图6)。分析化学领域中的技术人员将能够通过其粉末X射线衍射图中的竟少到一个的特征峰容易地识别2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)固体。对于2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)的粉末X射线衍射图中的2θ角峰位置是5.004±0.20，10.590±0.20，13.548±0.20，14.219±0.20，15.279±0.20，15.723±0.20，16.990±0.20，18.723±0.20，19.052±0.20，20.827±0.20，21.293±0.20，和22.826±0.20.
具有任何水平的纯度(包括纯的和基本上纯的)的式(I)的化合物和其盐在申请人的发明的范围内。与一种化合物／盐／异构体有关的术语“基本上纯的”是指包含该化合物／盐／异构体的制剂／组合物包含大于约85wt％的该化合物／盐／异构体，优选地大于约90wt％的该化合物／盐／异构体，优选地大于约95wt％的该化合物／盐／异构体，优选地大于约97wt％的该化合物／盐／异构体，和优选地大于约99wt％的该化合物／盐／异构体。
与一种化合物的特别的晶形有关的术语“基本上相纯的”是指包含该晶形的制剂／组合物包含大于约85wt％的该晶形，优选地大于约90wt％的该晶形，优选地大于约95wt％的该晶形，优选地大于约97wt％的该晶形，和优选地大于约99wt％的该晶形。
术语“纯度”，除非另外规定，是指根据常规的HPLC分析的化合物的化学纯度。
术语“相纯度”是指如通过X射线粉末衍射分析方法测定的一种化合物关于该化合物的特别的晶形或无定形的固态纯度。
术语“相纯的”是指相对于化合物的其它固态形式的纯度，并且不必然意味着相对于其它化合物的高度的化学纯度。
如应用于一种化合物的术语“结晶／晶体”或“晶形”是指一种固态，其中该化合物分子被排列而形成一种可辨识的晶格，(i)其包括可辨识的晶胞，和(ii)当经受X射线辐射时获得衍射图样峰值。
制备本发明化合物的方法
以下合成流程和方法阐述了可制备本发明化合物的手段，结合这些合成流程和方法可以更好地理解本发明的化合物。
已用于以下流程和实施例描述的缩写为：Ac代表乙酰基；atm代表大气；AIBN代表2，2’-氮杂双(2-甲基丙腈)；BINAP代表2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；Boc代表丁氧基羰基；Bu代表丁基；dba代表二亚苄基丙酮；DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM代表二氯甲烷；DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；DMAP代表4-(N，N-二甲基氨基)吡啶；DME代表1，2-二甲氧基乙烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；dppf代表1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；EDTA代表乙二胺四乙酸；Et代表乙基；EtOH代表乙醇；EtOAc代表乙酸乙酯；HPLC代表高压液相层析；IPA代表异丙醇；IPAC或IPAc代表乙酸异丙酯；LDA代表二异丙基酰胺锂；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；NIS代表N-碘代琥珀酰亚胺；Me代表甲基；MeOH代表甲醇；Ms代表甲磺酰基；MTBE代表叔丁基甲酯；Pd代表钯；Ph代表苯基；tBu代表叔丁基；TE缓冲液代表Tris和EDTA缓冲液的组合；TEA代表三乙胺；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；Tris代表2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇；Ts代表对甲苯磺酰基；rt代表“室温”或适宜地在15-40℃范围内的环境温度。对于可由文献中报告的描述获得的或市售可得的化合物的标识符，可以使用CAS编号；CAS编号是由美国化学协会(American Chemical Society)的化学文摘社(Chemical Abstracts Service)分配给化合物的识别号，对本领域一般技术人员而言是众所周知的。
本发明的化合物可通过众多合成方法制备。代表性的方法示于但不限于流程1-7。
流程1
Figure BDA0000377670860000231
可如在流程1中所述制备式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义，R1为-L2-R6a-L3-R6b，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，其中L2为化学键、-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如在式(I)中定义。可用还原剂(例如但不限于DIBAL)还原购买的或使用本领域一般技术人员已知的方法制备的式(1)的酯(其中R为低级烷基，X为Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯)，产生式(2)的烯丙醇。可按照A.Charette，J.Org.Chem.1998的方法将式(2)的烯丙醇转变为式(5)和(6)的环丙醇。可经由被称为Swern氧化的反应用例如但不限于DMSO和草酰氯的试剂氧化式(5)和(6)的环丙醇，产生式(7)和(8)的醛。描述该方法的参考文献可参见：Tidwell，Thomas T.Organic Reactions(New York)(1990)，39 297-572及该文中提及的参考文献。可在式(9)的胺存在下，用例如但不限于氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂经由被称为还原胺化的反应处理式(7)和(8)的醛，分别产生式(10)和(11)的胺。描述该方法的参考文献可参见：M.D.Bomann等，J.Org.Chem.，60：5995-5960(1995)；A.E.Moormann等，Synth.Commun.，23：789-795(1993)；和A.Pelter等，J.Chem.Soc.，PT I，4：717-720(1984)；A.F.Abdel-Magid等，J.Org.Chem.1996，61，3849-3862。
可使用Suzuki反应分别将式(10)和(11)的胺转变为式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，R6a和L3以及R6b如在式(I)中定义。在此Suzuki反应中，式(13)和(14)的胺(其中X为三氟甲磺酸酯、I、Br或Cl)可与式(12)的硼酸或硼酸酯(其中R101为氢或烷基)、金属催化剂(例如但不限于二乙酸钯或Pd(PPh3)4)、任选地混合加入的诸如2-(二环己基膦基)联苯或三(2-呋喃基)膦的Pd配体和碱(例如但不限于0.2M K3P04或碳酸钠水溶液)反应。
或者，可以在Suzuki反应中使用频哪醇硼烷试剂代替式(12)的硼酸或硼酸酯，所述频哪醇硼烷试剂例如但不限于由式(12a)代表的那些。描述这类可用于Suzuki反应方法的试剂的制备和使用的参考文献可参见：N.Miyaura等，Chem.Rev.95：2457(1995)和该文中提及的参考文献。
有许多芳基、杂芳基以及杂环硼酸和硼酸酯，它们市售可得，或者可以如在合成有机化学的科学文献中所述制备。用于合成式(I)化合物的硼酸和硼酸酯试剂的实例提供于但不限于在下表1和以下描述中所示的试剂。
表1
硼酸和硼酸酯试剂的实例
Figure BDA0000377670860000241
Figure BDA0000377670860000251
Figure BDA0000377670860000261
可通过(1)在加入烷基硼酸酯或频哪醇硼酸酯后与有机锂试剂进行金属交换或(2)与例如但不限于双联频哪醇硼酸酯(CAS#73183-34-3)的试剂交叉偶联，由相应的卤化物或三氟甲磺酸酯制备式(12)和(12a)的硼酸或硼酸酯。描述第一种方法的参考文献可参见：B.T.O′Neill等，Organic Letters，2：4201(2000)；M.D.Sindkhedkar等，Tetrahedron，57：2991(2001)；W.C.Black等，J.Med.Chem.，42：1274(1999)；R.L.Letsinger等，J.Amer.Chem.Soc.，81：498-501(1959)；和F.I.Carroll等，J.Med.Chem.，44：2229-2237(2001)。描述第二种方法的参考文献可参见：T.Ishiyama等，Tetrahedron，57：9813-9816(2001)；T.Ishiyama等，J.Org.Chem.，60：7508-7510(1995)；和Takagi等，Tetrahedron Letters，43：5649-5651(2002)。
另一个制备硼酸和硼酸酯的方法是在O.Baudoin等，J.Org.Chem.，65：9268-9271(2000)中描述的反应，其中芳基和杂芳基卤或三氟甲磺酸酯与二烷基氧基硼烷如频哪醇硼烷在三乙胺和乙酸钯(II)的二
Figure BDA0000377670860000271
烷溶液存在下反应。
或者，可以使用其它偶联方法，如Stille偶联，在钯源(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS#52409-22-0)或二乙酸钯)和配体(例如三(2-呋喃基)膦(CAS#5518-52-5)或三苯基胂)存在下，通过用式(R102)3SnR1(其中R102为烷基或芳基)的有机锡烷处理，分别由式(10)和(11)的胺制备式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，R6a、L3和R6b如在式(I)中定义。该反应一般在诸如DMF的溶剂中于约25℃至约150℃的温度进行。这样的方法描述于例如J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.25：508(1986)和T.N.Mitchell，Synthesis，803(1992)。
尽管许多市售可得的或在文献中描述的锡烷支持Stille偶联反应(其中式(10)和(11)的化合物可被分别转变为式(13)和(14)的化合物)，但还有可能通过在钯源如Pd(Ph3P)4存在下与式((R102)3Sn)2的六烷基二锡烷(其中R102为烷基或芳基)反应，由芳基卤、芳基三氟甲磺酸酯、杂芳基卤和杂芳基三氟甲磺酸酯制备新锡烷。六烷基二锡烷的实例包括但不限于六甲基二锡烷(CAS#661-69-8)。这样的方法描述于例如Krische等，Helvetica Chimica Acta81(11)：1909-1920(1998)和Benaglia等，Tetrahedron Letters38：4737-4740(1997)。可按照Stille条件所述，或例如按照A.F.Littke等，J.ofAmer.Chem.Soc.124：6343-6348(2002)报告的条件，使这些试剂与(10)和(11)反应，分别得到式(13)和(14)的化合物。
可通过在碱(例如但不限于叔丁醇钠或碳酸铯)、金属催化剂(例如但不限于铜金属或CuI、二乙酸钯)和任选地配体(例如但不限于BINAP或三-叔丁基膦)存在下，通过分别加热式(10)和(11)的化合物与式H-R6aL3R6b的杂芳基或杂环(其中H为氮原子上的氢)，制备式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L3和R6b如在式(I)中定义，L2为化学键，R6a为通过氮连接至母体部分的含氮杂芳基或杂环。该反应可在例如但不限于二
Figure BDA0000377670860000281
烷、甲苯或吡啶的溶剂中进行。描述这些方法的参考文献可参见：J.Hartwig等，Angew.Chem.Int.Ed.37：2046-2067(1998)；J.P.Wolfe等，Acc.Chem.Res.，13：805-818(1998)；M.Sugahara等，Chem.Pharm.Bull.，45：719-721(1997)；J.P.Wolfe等，J.Org.Chem.，65：1158-1174(2000)；F.Y.Kwong等，Org.Lett.，4：581-584(2002)；A.Klapars等，J.Amer.Chem.Soc.，123：7727-7729(2001)；B.H.Yang等，J.Organomet.Chem.，576：125-146(1999)；和A.Kiyomori等，Tet.Lett.，40：2657-2640(1999)。
可通过在金属催化剂(例如但不限于铜金属或CuI、二乙酸钯)任选地连同配体(例如但不限于BlNAP或三-叔丁基膦)存在下，通过分别加热式(10)和(11)的化合物与式H2N-R6a-L3-R6b或HN(烷基)-R6a-L3-R6b的化合物和碱(例如但不限于叔丁醇钠或碳酸铯)，制备式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为-NH-或-N(烷基)-，R6a、R6b和L3如在式(I)中定义。该反应可在例如但不限于二
Figure BDA0000377670860000282
烷、甲苯或吡啶的溶剂中进行。描述这些方法的参考文献可参见：J.Hartwig等，Angew.Chem.Int.Ed.37：2046-2067(1998)；J.P.Wolfe等，Acc.Chem.Res.，13：805-818(1998)；J.P.Wolfe等，J.Org.Chem.，65：1158-1174(2000)；F.Y.Kwong等，Org.Lett.，4：581-584(2002)；和B.H.Yang等，J.Organomet.Chem.，576：125-146(1999)。
可通过在含金属的催化剂(例如CuI或二乙酸钯)存在下，使用碱(例如但不限于氢化钠)，在诸如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，通过分别加热式(10)和(11)的化合物与式HOR6a-L3-R6b的化合物，制备式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为氧，R6a、L3和R6b如在式(I)中定义。描述这些方法的参考文献可参见：J.Hartwig等，Angew.Chem.Int.Ed.，37：2046-2067(1998)；K.E.Torraca等，J.Amer.Chem.Soc.，123：10770-10771(2001)；S.Kuwabe等，J.Amer.Chem.Soc.，123：12202-12206(2001)；K.E.Toracca等，J.Am.Chem.Soc.，122：12907-12908(2000)；R.Olivera等，Tet.Lett.，41：4353-4356(2000)；J.-F.Marcoux等，J.Am.Chem.Soc.，119：10539-10540(1997)；A.Aranyos等，J.Amer.Chem.Soc.，121：4369-4378(1999)；T.Satoh等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，71：2239-2246(1998)；J.F.Hartwig，Tetrahedron Lett.，38：2239-2246(1997)；M.Palucki等，J.Amer.Chem.Soc.，119：3395-3396(1997)；N.Haga等，J.Org.Chem.，61：735-745(1996)；R.Bates等，J.Org.Chem.，47：4374-4376(1982)；T.Yamamoto等，Can.J.Chem.，61：86-91(1983)；A.Aranyos等，J.Amer.Chem.Soc.，121：4369-4378(1999)；和E.Baston等，Synth.Commun.，28：2725-2730(1998)。
在存在碱以及有或没有金属催化剂(例如CuI或二乙酸钯)的情况下，在诸如二甲基甲酰胺或甲苯的溶剂中，可通过分别加热式(10)和(11)的化合物与式HSR6a-L3-R6b的化合物，制备式(13)和(14)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，R1为L2-R6a-L3-R6b，其中L2为硫，R6a、L3和R6b如在式(I)化合物的定义一样。描述这些方法的参考文献可参见：G.Y.Li等，J.Org.Chem.，66：8677-8681(2001)；Y.Wang等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，11：891-894(2001)；G.Liu等，J.Med.Chem.，44：1202-1210(2001)；G.Y.Li等，Angew.Chem.Int.Ed.，40：1513-1516(2001)；U.Schopfer等，Tetrahedron，57：3069-3074(2001)；和C.Palomo等，Tet.Lett.，41：1283-1286(2000)；A.Pelter等，Tet.Lett.，42：8391-8394(2001)；W.Lee等，J.Org.Chem.，66：474-480(2001)；和A.Toshimitsu等，Het.Chem.，12：392-397(2001)。
流程2
Figure BDA0000377670860000301
同样，可如在流程2中所述，使用在流程1中概述的反应条件(对于Suzuki反应，只是用式(23)的硼酸或硼酸酯替换(12)以及用式(23a)的频哪醇硼烷试剂代替(12a)，而对于Stille偶联，只是用式(R102)3SnR2的有机锡烷替换(R102)3SnR1)，由式(15)的化合物(其中R为低级烷基，X为Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯)制备式(24)和(25)的化合物，其中，R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义，R1为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，R2为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如式(I)中定义。描述Suzuki反应方法的参考文献可参见：N.Miyaura等，Chem.Rev.95：2457(1995)和该文中提及的参考文献。
流程3
Figure BDA0000377670860000311
可如在流程3中所述制备式(32)和(33)的化合物，其中R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义；R1为-L2-R6a-L3-R6b，R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，其中L2为化学键、-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如在式(I)中定义。可以在碱(例如但不限于叔丁醇钾)存在下，可用甲基三苯基碘化膦处理按照流程1的反应条件由式(1)的酯(其中R为低级烷基)制备的式(24)和(25)的醛，分别得到式(26)和(27)的链烯。关于该方法的参考文献可见于：Johnson YlideChemistry，Academic Press：New York，1966和Hopps，H.B.；Biel，J.H.Aldrichimica Acta(1969)，2(2)，3-6。式(26)和(27)的链烯可以经称为硼氢化-氧化的反应次序转变为式(28)和(29)的醇。可以在碱(例如但不限于碳酸钾)存在下，用诸如但不限于三氟甲磺酸酐、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的试剂处理式(28)和(29)的醇，分别得到对应的三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。获得的三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯可以任选地在碱(例如但不限于碳酸钾或碳酸钠)存在下用式(9)的胺处理，分别得到式(30)和(31)的胺。可以使用在流程1中描述的反应条件将式(30)和(31)的化合物分别转变为式(32)和(33)的胺。
流程4
Figure BDA0000377670860000331
同样，可如在流程4中所述，制备式(42)和(43)的化合物，其中，R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义；R2为-L2-R6a-L3-R6b，R1为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基，其中L2为化学键，-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如式(I)中定义。使用如在流程3中描述的反应条件(只是对于Suzuki反应用式(12)的硼酸或硼酸酯替换(23)以及用式(12a)的频哪醇硼烷试剂代替(23a)，而对于Stille偶联，只是用式(R102)3SnR2的有机锡烷替换(R102)3SnR1)，可将式(15)的酯(其中R为低级烷基，X为Br、Cl或I)转变为式(42)和(43)的胺。
流程5
Figure BDA0000377670860000341
可如在流程5中所述，制备式(46)和(47)的化合物，其中，R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义；R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基；R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如在式(I)中定义。根据流程3，可将式(1)的酯(其中R为低级烷基，X为Br、Cl或I)转变为式(28)和(29)的醇。可在碱如三乙胺存在下，通过例如但不限于DMSO和草酰氯的试剂经由称为Swern氧化的反应氧化式(28)和(29)的醇，得到式(44)和(45)的醛。可使用在流程3中描述的将式(24)和(25)的化合物转变为式(32)和(33)的化合物的反应条件，将式(44)和(45)的醛分别转变为式(46)和(47)的胺。
流程6
Figure BDA0000377670860000351
同样，可如在流程6中所述，制备式(50)和(51)的化合物，其中，R3、R3a、R3b、R4和R5如在式(I)中定义；R1为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基；R2为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，-N(H)、-N(烷基)、-O-或-S-，R6a、L3和R6b如在式(I)中定义。如在流程4中所述，可将式(15)的酯(其中R为低级烷基，X为Br、Cl或I)转变为式(38)和(39)的醇。可通过例如但不限于DMSO和草酰氯的试剂经由称为Swern氧化的反应氧化式(38)和(39)的醇，分别得到式(48)和(49)的醛。可使用在流程4中描述的将式(38)和(39)的化合物转变为式(42)和(43)的化合物的反应条件，将式(48)和(49)的醛分别转变为式(50)和(51)的胺。
流程7
Figure BDA0000377670860000371
可以购买或如在流程7中所述制备式(1)的酯，其中X为I、Br或Cl或羟基；R为低级烷基；R3、R3a和R3b如在式(I)中定义；R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基。可在钯源(例如二氯双(三苯基膦)钯(CAS#13965-03-2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS#52409-22-0)或二乙酸钯)和配体(例如三(2-呋喃基)膦(CAS#5518-52-5)或三苯基膦)存在下，在诸如DMF的溶剂中，于25-150℃用丙烯酸乙酯处理式(52)的卤化物(其中Y为I、Br或三氟甲磺酸酯(通过用三氟甲磺酸酐处理苯酚制备))，得到式(1)的酯。
或者，可通过式(53)的取代的苯甲醛经Wittig反应制备式(1)的酯，Wittig反应是有机合成领域技术人员众所周知的。描述这些方法的参考文献可参见：S.Li等，Chemische Berichte，123：1441-1442(1990)；T.Kauffmann等，Tetrahedron Lett.，22：5031-5034(1981)。
同样，可购买或如在流程7中所述制备式(15)的酯，其中X为I、Br或Cl或羟基；R为低级烷基；R3、R3a和R3b如在式(I)中定义；R1为氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基或硫代烷氧基。
可通过有机合成领域技术人员众所周知的方法分离和纯化本发明的化合物和中间体。如在例如Longman Scientific&Technical，EssexCM20 2JE，England出版的Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell的“Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry”，第5版(1989)中所述，分离和纯化化合物的常规方法的实例可包括但不限于在固体支持体(例如硅胶、氧化铝或用烷基硅烷基衍生的二氧化硅)上层析、通过在高温或低温下重结晶加任选地用活性碳预处理、薄层层析、在不同压力下蒸馏、真空升华和研磨。
本发明的化合物含至少1个碱性氮，因而可通过用酸处理该化合物，形成所需的该化合物的盐。适于所述反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、苯基乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸或羟丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
本发明的组合物
本发明还提供包含与药学上可接受的载体组合的、治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。该组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。可将药物组合物配制为以固体或液体形式口服给药、肠胃外注射或直肠给药。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”指无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊物质或任何类型的制剂辅料。可用作药学上可接受的载体物质的某些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，和其它无毒可配伍的润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和增香剂(perfuming agent)，根据制剂领域技术人员的判断，组合物中还可以存在防腐剂和抗氧剂。
可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏和滴剂)、含服或口腔或鼻腔喷雾给予人和其它哺乳动物本发明的药物组合物。本文中使用的术语“肠胃外”指给药模式，它们包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注。
肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液和用于再制备为无菌注射液或分散液的无菌粉末。适宜的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其适宜的混合物)、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯或其适宜的混合物。例如，可利用包衣(如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持需要的粒径和使用表面活性剂维持组合物的适当流动性。
这些组合物还可含有助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止发生微生物作用。也可能需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可利用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，制备延长吸收的注射药物形式。
在某些情况下，为延长药物的作用，时常需要减缓从皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液实现。这样，药物的吸收速度就取决于其溶出速度，反过来，溶出速度又可能取决于结晶大小和结晶形式。或者，可通过将药物溶于或悬浮于油性溶媒实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。
除活性化合物外，混悬液还可以含悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、皂土、琼脂-琼脂、黄蓍胶及其混合物。
如有需要和为更有效的分布，可将本发明化合物加入缓释或靶向递药系统，例如聚合物基质、脂质体和微球体。可通过例如除菌过滤器过滤或通过以无菌固体组合物的形式(临用前可溶于无菌水或某些其它无菌注射介质)加入灭菌剂将它们灭菌。
通过在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成药物微囊基质制备注射贮库剂型。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物的释放速度。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备贮库注射制剂。
可通过例如除菌过滤器过滤或通过以临用前可溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质的无菌固体组合物的形式加入灭菌剂将注射制剂灭菌。
可按照已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制注射制剂，例如无菌注射水或油混悬液。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的溶媒和可使用的溶剂中有水、林格氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂和悬浮介质。为此，可使用包括合成单甘油酯或双甘油酯的任何温和的不挥发性油。另外，使用诸如油酸的脂肪酸制备注射液。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将一种或多种本发明化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和／或以下物质混合：a)填充剂或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如单硬脂酸鲸蜡醇酯和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和皂土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型中还可含缓冲剂。
使用乳糖以及高分子量聚乙二醇，相似类型的固体组合物也可在填充软和硬明胶胶囊中用作填充剂。
可用包衣和壳，例如肠溶包衣和药剂领域中熟知的其它包衣料制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，并且还可为这样的组合物：它们仅在肠道的某一部分以延迟方式释放或优先释放活性成分。用于延迟缓释活性药物的物质的实例可包括高分子物质和蜡。
优选用于直肠或阴道给药的组合物是栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混和制备，这些载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因而在直肠或阴道腔内融化，并释放活性化合物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉子油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、篦麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯及其混合物。
除隋性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和增香剂。
局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将需要的本发明化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混和。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉末剂和溶液也应在本发明范围内。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可含动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明活性化合物外，粉末剂和喷雾剂可含乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可另外含有常用的抛射剂，例如氯氟烃类。
也可以脂质体的形式给予本发明化合物。如本领域已知的那样，脂质体一般源自磷脂或其它脂质物质。由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。可使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受并可代谢的脂。除本发明活性化合物外，本发明的脂质体形式的组合物可含稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是分别或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott编辑的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33页以及下列等。
局部给予本发明化合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂和可能需要的缓冲剂及抛射剂混和。眼用制剂、眼用软膏、粉末剂和溶液也包括在本发明的范围内。本发明的范围还包括含有本发明化合物的含水液体组合物。
本发明化合物可以由无机或有机酸衍生的药学上可接受的盐、酯或酰胺的形式使用。本文使用的术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”指式(I)化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、酯和酰胺，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人和低等动物的组织接触，而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，符合合理的利益／风险比，并在它们的预定应用中是有效的。
术语“药学上可接受的盐”指在合理的医学判断范围内，适用于与人或低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等且符合合理的利益／风险比的那些盐。本领域中熟知药学上可接受的盐。可在最后分离和纯化本发明化合物期间或通过使游离碱官能团与适宜的有机酸反应原位制备所述盐。
代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油基磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(伊西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味素盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸，以及诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
可在最后分离和纯化本发明化合物期间，通过使含羧酸的部分与适宜的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，和无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
另外，可以用诸如低级烷基卤的试剂(例如氯化、溴化和碘化甲烷、乙烷、丙烷和丁烷)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤(例如癸酰、月桂酰、肉豆蔻酰和硬脂酰氯、溴和碘)、芳基烷基卤(例如苄基溴或苯乙基溴)等季铵化碱性含氮基团。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。
本文中使用的术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的本发明化合物的酯，包括那些容易在人体中分解而留下母体化合物或其盐的那些酯。本发明的药学上可接受的无毒酯的实例包括C1至C6烷基酯和C5至C7环烷基酯，但优选C1-至-C4烷基酯。可按照常规方法制备式(I)化合物的酯。例如，可通过使含羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸反应，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应，使这些酯与羟基连接。对含羧酸基团的化合物而言，可通过使化合物与碱(例如三乙胺)和烷基卤、烷基三氟甲磺酸酯反应，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应，由含羧酸基团的化合物制备药学上可接受的酯。它们也可通过使含羧酸基团的化合物与酸(例如盐酸)和醇(例如甲醇或乙醇)反应制备。
本文中所用的术语“药学上可接受的酰胺”指无毒的、由氨、C1-至-C6烷基伯胺和C1-至-C6二烷基仲胺衍生的本发明酰胺。就仲胺而言，胺也可以为含1个氮原子的5元或6元杂环的形式。优选由氨、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺衍生的酰胺。可按照常规方法制备式(I)化合物的酰胺。可通过使含氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤或芳酰卤反应，由含伯胺或仲胺基团的化合物制备药学上可接受的酰胺。就含羧酸基团的化合物而言，可通过使含羧酸基团的化合物与碱(例如三乙胺)、脱水剂(例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺反应，例如与甲胺、二乙胺、哌啶反应，由该化合物制备药学上可接受的酯。也可通过使该化合物与酸(例如硫酸)和烷基羧酸如乙酸反应，或在脱水条件下，如在加入分子筛的情况下，与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应制备它们。组合物可含药学上可接受的前药形式的本发明化合物。
本文中使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表本发明化合物的那些前药，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，符合合理的利益／风险比，并在它们的预定应用中有效。例如通过在血中水解，本发明前药可在体内迅速转化为式(I)的母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，AC.S.SymposiumSeries，第14卷和在Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供详尽的论述，所述文献在此引入作为参考。
本发明包括化学合成的或通过体内生物转化为式(I)化合物形成的药物活性化合物。
本发明的方法
本发明的化合物和组合物可用于在人和动物中治疗和预防某些疾病和障碍。作为本发明化合物在细胞中调节组胺-3受体作用的能力的一个重要结果，本发明所述化合物可影响人和动物中的生理过程。这样，在本发明中描述的化合物和组合物可用于治疗和预防由组胺-3受体调控的疾病和障碍。通常，可通过在哺乳动物中选择性调控组胺-3受体，通过单独或与作为治疗方案组成部分的另一种活性药物联合给予本发明化合物或组合物，可以实现对这样的疾病和障碍的治疗或预防。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)对组胺-3受体具有亲和力，因此，本发明的化合物可用于治疗和预防诸如以下的疾病或病症：注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷、痴呆以及具有记忆、学习缺陷的疾病、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、精神病中的认知缺陷和障碍、阿尔茨海默病、轻度认知障碍、癫痫症、颠痫发作、过敏性鼻炎和哮喘、运动病、头晕、梅尼埃尔病(Meniere’sdisease)、前庭障碍、眩晕、肥胖、糖尿病、II型糖尿病、X综合征、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、包括神经痛在内的疼痛、神经病、睡眠障碍、嗜眠发作、病理性嗜睡、时差综合症、药物滥用、心境改变、双相性障碍、抑郁、强迫症、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、帕金森病和甲状腺髓样癌、黑素瘤和多囊卵巢综合征。以下参考文献中存在的实例证实了组胺-3受体调节剂预防或治疗这些疾病的能力，并因而证实了本发明化合物预防或治疗这些疾病的能力。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)和注意缺陷的能力的证实参见：Cowart等，J.Med.Chem.2005，48，38-55；Fox，G.B.等，“Pharmacological Propertiesof ABT-239：II.Neurophysiological Characterization and BroadPreclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent andSelective Histamine H3Receptor Antagonist”，Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics(2005)313，176-190；“Effects ofHistamine H3Receptor Ligands GT-2331and ciproxifan in a repeatedacquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive ratpup.”Fox，G.B.等，Behavioural Brain Research(2002)，131(1，2)，151-161；Yates等，JPET(1999)289，1151-1159“Identification andPharmacological Characterization of a Series of New1H-4-Substituted-Imidazoyl Histamine H3Receptor Ligands”；Ligneau等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(1998)，287，658-666；Tozer，M.Expert Opinion Therapeutic Patents(2000)10，1045；M.T.Halpern，“GT-2331”Current Opinion in Central and PeripheralNervous System Investigational Drugs(1999)1，524-527；Shaywitz等，Psychopharmacology，82：73-77(1984)；Dumery和Blozovski，Exp.BrainRes.，67：61-69(1987)；Tedford等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，275：598-604(1995)；Tedford等，Soc.Neurosci.Abstr.，22：22(1996)；和Fox等，Behav.Brain Res.，131：151-161(2002)；Glase，S.A.等，“Attention deficithyperactivity disorder：pathophysiology and design of new treatments.”Annual Reports in Medicinal Chemistry(2002)，3711-20；Schweitzer，J.B.和Holcomb，H.H.“Drugs under investigationfor attention-deficithyperactivity disorder”Current Opinion in Investigative Drugs(2002)3，1207。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗痴呆以及具有记忆和学习缺陷的疾病的能力的证实参见：“TWo novel andselective nonimidazole H3Receptor antagonists A-304121and A-317920：II.In vivo behavioral and neurophysiological characterization.”Fox，G.B.等，Journal of pharmacology and experimental therapeutics(2003年6月)，305(3)，897-908；“Identification of novel H3Receptor(H3R)antagonistwith cognition enhancing properties in rats.”Fox，G.B.；InflammationResearch(2003)，52(增刊1)，S31-S32；Bernaerts，P等，“Histamine H3antagonist thioperamide dose-dependently enhances memoryconsolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolaminein a one-trial inhibitory avoidance task in mice”Behavioural BrainResearch154(2004)211-219；Onodera等，Nauyn-Schmiedebergs′Arch.Pharmacol.(1998)，357，508-513；Prast等，Brain Researeh(1996)734，316-318；Chen等，Brain Research(1999)839，186-189“Effects ofHistamine on MK-801-induced memory deficits in radial mazeperformance in rats”；Passani等，“Central histaminergic system andcognition”Neuroscience and Biobehavioral Reviews(2000)24，107-113。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷以及认知缺陷的能力的证实参见：Fox，G.B.等，“Pharmacological Properties of ABT-239：II.NeurophysiologicalCharacterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition andSchizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3ReceptorAntagonist”，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2005)313，176-190和“Enhancement of prepulse inhibition of startle inmice by the H3Receptor antagonists thioperamide and ciproxifan.”Browman，Kaitlin E.等，Behavioural Brain Research(2004)，153(1)，69-76；“H3Receptor blockade by thioperamide enhances cognition in ratswithout inducing locomotor sensitization.”；Komater，V.A.等，Psychopharmacology(Berlin，Germany)(2003)，167(4)，363-372；AARodrigues，FP Jansen，R Leurs，H Timmerman和GD Prell“Interactionof clozapine with the Histamine H3Receptor in rat brain”British Journal ofPharmacology(1995)，114(8)，1523-1524页；Passani等，“Centralhistaminergic system and cognition”Neuroscience and BiobehavioralReviews(2000)24，107-113；Morriset，S.等，“Atypical NeurolepticsEnhance Histamine Turnover in Brain Via 5-HydroxytryPtamine2AReceptor Blockade”Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1999)288，590-596。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗精神病中的机能障碍、阿尔茨海默病和轻度认知障碍的能力的证实参见：Meguro等，Pharmacology，Biochemistry and Behavior(1995)50(3)，321-325；Esbenshade，T.等，“Pharmacological and behavioral propertiesof A-349821，a selective and potent human Histamine H3 Receptorantagonist”Biochemical Pharmacology68(2004)933-945；Huang，Y.-W.等，“Effect of the Histamine H3-antagonist clobenpropit on spatialmemory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze inSprague-Dawley rats”Behavioural Brain Research151(2004)287-293；Mazurkiewicz-Kwilecki和Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)67，75-78；P.Panula等，Neuroscience(1997)82，993-997；Haas等，Behav.Brain Res.(1995)66，41-44；De Almeida和Izquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986)，283，193-198；Kamei等，Psychopharmacology，(1990)102，312-318页；Kamei和Sakata，Jpn.J.Pharmacol.(1991)，57，437-482；Schwartz等，Psychopharmacology，The Fourth Generation ofProgress.Bloom and Kupfer(编辑).Ravern Press，New York，(1995)397；和wada等，Trends in Neurosci.(1991)14，415页。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗癫痫症和颠痫发作的能力的证实参见：Harada，C.等，“Inhibitory effect ofiodophenpropit，a selective Histamine H3 antagonist，on amygdaloidkindled seizures”Brain Research Bulletin(2004)63：143-146；以及Yokoyama等，Eur.J.Pharmacol.(1993)234：129-133；Yokoyama等，European Journal of Pharmacology(1994)260：23；Yokoyama和Iinuma，CNS Drugs(1996)5：321；Vohora，Life Sciences(2000)66：297-301；Onodera等，Prog.Neurobiol.(1994)42：685；Chen，Z.等，“Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in thebrain”British Journal of Pharmacology(2004)143，573-580；R.Leurs，R.C.Vollinga and H.Timmerman，“The medicinal chemistry andtherapeutic potential of Ligands of the Histamine H3 Receptor”，Progressin Drug Research(1995)45：170-165；Leurs and Timmerman，Prog.DrugRes.(1992)39：127；H.Yokoyama和K.Iinuma，“Histamine andSeizures：Implicationsfor the treatment of epilepsy”，CNS Drugs，5(5)：321-330(1995)；以及K.Hurukami，H.Yokoyama，K.Onodera，K.Iinuma和T.Watanabe，“AQ-0145，A newly developed Histamine H3antagonist，decreased seizure susceptibility of electrically inducedconvulsions in mice”，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，17(C)：70-73(1995)；Yawata等，“Role of histaminergic neurons in development ofepileptic seizures in EL mice”Molecular Brain Research132(2004)13-17。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗过敏性鼻炎和哮喘的能力的证实参见：McLeod，R.L.，Mingo，G.G.，Herczku，C.，DeGennaro-Culver，F.，Kreutner，W.，Egan，R.W.，Hey，J.A.，“Combined Histamine H1 and H3 Receptor blockade produces nasaldecongestion in an experimental model of nasal congestion”Am.J.Rhinol.(1999a)13：391-399；McLeod，Robbie L.；Egan，Robert W.；Cuss，FrancisM.；Bolser，Donald C.；Hey，John A.(Allergy，Schering-Plough ResearchInstitute，Kenilworth，NJ，USA.)Progress in Respiratory Research(2001)，31(载于New Drugs for Asthma，Allergy and COPD)：133-136；A.DelaunoisA等，“Modulation of acetylcholine，capsaicin and substance Peffects by Histamine H3 Receptors in isolated perfused rabbit lungs，”European Journal of Pharmacology(1995)277：243-250；Dimitriadou等，“Functional relationship between mast cells and C-sensitive nervefibresevidenced by Histamine H3-Receptor modulation in rat lung and spleen，”Clinical Science(1994)，87：151-163。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗运动病、头晕、梅尼埃尔病、前庭障碍、眩晕的能力的证实参见：Pan等，Methods and Findings in Clinical Pharmacology(1998)，20(9)，771-777；O′Neill等，Methods and Findings in Clinical Pharmacology(1999)21(4)，285-289；和R.Leurs，R.C.Vollinga and H.Timmerman，“The medicinalchemistry and therapeutic potential of Ligands of the Histamine H3Receptor，”Progress in Drug Research(1995)，45：170-165，Lozada等，“Plasticity of Histamine H3Receptor expression and binding in thevestibular nuclei after labyrinthectomy in rat”BioMedCentralNeuroscience2004，5：32。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗肥胖、糖尿病、II型糖尿病、X综合征、胰岛素抵抗综合征和代谢综合征的能力的证实参见：Hancock，A.A.“Antiobesity effects of A-331440，a novel non-imidazole Histamine H3 receptor antagonist”EuropeanJournal of Pharmacology(2004)487，183-197；Hancock，A.A.等，“Histamine H3 antagonists in models of obesity”Inflamm.res.(2004)53，增刊1S47-S48；以及E.Itoh，M.Fujimiay和A.Inui，“Thioperamide，AHistamine H3 Receptor antagonist，powerfully suppresses peptideYY-induced food intake in rats，”Biol.Psych.(1999)45(4)：475-481；S.I.Yates等，“Effects of a novel Histamine H3 Receptor antagonist，GT-2394，on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats，”Abstracts，Society for Neuroscience，102.10：219(2000年11月)；和C.Bjenning等，“Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic Histaminelevels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat，”Abstracts，International Sendai Histamine Symposium，Sendai，Japan，#P39(2000年11月)；Sakata T等，“Hypothalamic neuronal Histaminemodulates ad libitum feeding by rats.”Brain research(1990年12月24日)，537(1-2)，303-6。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗包括神经痛在内的疼痛和神经病的能力的证实参见：Malmberg-Aiello，Petra；Lamberti，Claudia；Ghelardini，Carla；Giotti，Alberto；Bartolini，Alessandro.British Journal of Pharmacology(1994)，111(4)，1269-1279；Hriscu，Anisoara；Gherase，Florenta；Pavelescu，M.；Hriscu，E.“Experimental evaluation of the analgesic efficacy of someantiHistamines as proof of the histaminergic Receptor involvement inpain.”Farmacia，(2001)，49(2)，23-30，76。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗睡眠障碍(包括嗜眠发作、病理性嗜睡、时差综合症)的能力的证实参见：Barbier，A.J.等，“Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852，a novel，diamine-based H3 antagonist”British Journal of Pharmacology(2004)1-13；Monti等，Neuropsychopharmacology(1996)15，31-35；Lin等，Brain Res.(1990)523：325-330；Monti等，Neuropsychopharmacology(1996)15：31-35；Ligneau等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1998)，287，658-666；Sakai等，Life Sci.(1991)48：2397-2404；Mazurkiewicz-Kwilecki和Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.，(1989)67：75-78；P.Panula等，Neuroscience(1998)44，465-481；Wada等，Trends in Neuroscience(1991)14：415；和Monti等，Eur.J.Pharmacol.(1991)，205：283；Dvorak，C.等，“4-Phenoxypiperidines：Potent，Conformationally Restricted，Non-imidazole Histamine H3 Antagonists”Journal of MedicinalChemistry(2005)48，2229-2238。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗药物滥用的能力。安非他明是一种在人中滥用的兴奋剂。其和类似的滥用药物在动物中刺激运动能力，还发现H3拮抗剂硫丙咪胺抑制由安非他明诱导的运动刺激；因此，H3拮抗剂有可能用于治疗药物滥用，其作用的证实参见：Clapham J.；Kilpatrick G.J.“Thioperamide，the selectiveHistamine H3 Receptor antagonist，attenuates stimulant-induced locomotoractivity in the mouse”，European journal of pharmacology(1994)，259(2)，107-14。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗心境改变、双相性障碍、抑郁、强迫症、图雷特综合征的能力的证实参见：Lamberti等，British Journal of Pharmacology(1998)123，1331-1336；Perez-Garcia C等，Psychopharmacology(Berlin)(1999)142(2)：215-20。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗帕金森病(其中患者进行移动的能力有缺陷且患者脑的多巴胺水平低的疾病)的能力的证实参见：Sánchez-Lemus，E.等，“Histamine H3 Receptoractivation inhibits dopamine D1 Receptor-induced cAMP accumulation inrat striatal slices”Neuroscience Letters(2004)364，179-184页；Sakai等，Life Sci.(1991)48，2397-2404；Fox，G.B.等，“PharmacologicalProperties of ABT-239：II.Neurophysiological Characterization andBroad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent andSelective Histamine H3 Receptor Antagonist”Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，313：176-190，2005；Chen，Z.等，“Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in thebrain”British Journal ofPharmacology(2004)143，573-580。
本发明的化合物(包括但不限于在实施例中例举的那些)治疗甲状腺髓样癌、黑素瘤、多囊卵巢综合征的能力可由以下证实：Polish Med.Sci.Mon.(1998)4(5)：747；Adam Szelag，“Role of HistamineH3-Receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro，”Med.Sci.Monitor(1998)4(5)：747-755；和C.H.Fitzsimons等，“HistamineReceptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras genealterations，”Inflammation Res.(1998)47(增刊1)：S50-S51。
本发明的化合物尤其可用于治疗和预防影响注意力缺陷多动障碍、阿尔茨海默病或痴呆的疾病或障碍。本发明的化合物尤其可用于治疗和预防影响精神分裂症或精神分裂症的认知缺陷的疾病或障碍。本发明的化合物尤其可用于治疗和预防影响嗜眠发作、睡眠障碍、过敏性鼻炎、哮喘或肥胖的疾病或障碍。
可改变在本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便得到对具体患者有效实现所需治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗的病症的严重程度和所治疗患者的状态和前期病史。但是，以低于达到所需疗效需要的水平开始化合物剂量，并逐步增加剂量，直至达到所需效果，这在本领域技术人员的能力范围内。
当用于以上或其它治疗时，可以纯形式或药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药形式(当存在此类形式时)使用治疗有效量的一种本发明化合物。或者，可按含目的化合物连同一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物给予所述化合物。短语本发明化合物的“治疗有效量”表示在适宜任何医疗的合理利益/风险比下治疗疾病的化合物的足够量。但应理解，本发明化合物和组合物的总日用量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平要取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药次数、给药途径和所使用的具体化合物的排泄速度；疗程；与具体化合物联合使用或巧合使用的药物；和医学领域中熟知的因素。例如，以低于达到需要疗效所需的水平开始化合物剂量，并逐步增加剂量，直至达到所需效果，这在本领域技术人员的能力范围内。
为治疗或预防疾病，给予人和低等动物的本发明化合物的总日剂量范围可为约0.001mg/kg体重至约30mg/kg体重。为口服给药，更优选的剂量范围可为约0.001mg/kg体重至约1mg/kg体重。如有需要，可为了给药而将有效日剂量分为多个剂量；因此，单剂量组合物可含组成日剂量的此类量或其约数。
通过参考以下实施例，将能更好地理解本发明化合物和方法，这些实施例应为本发明的说明，而非限制本发明范围。
实施例
实施例1
4′-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例1A
反式-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇
在N2下于-78℃向反式-4溴肉桂酸乙酯(8mL，42.6mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液滴加二异丁基氢化铝的二氯甲烷(128mL，1M，128mmol)溶液。在加入后，在2小时内使混合物由-78℃升温至-30℃。然后将混合物冷却回-78℃，加入1N HCl水溶液，直至酸化(pH＝2)。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.44(t，J＝6Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，6.37(dt，J＝16.5Hz，J＝6Hz，1H)，6.57(dt，J＝15Hz，J＝3Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z214(M+H)+。
实施例1B
(1S，2S)-[2-(4-溴苯基)环丙基]甲醇
通过A.B.Charette和H.Lebel(Organic Synthesis，1998，76，86-96)的方法，用反式-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(实施例1A的产物)取代3-苯基-丙-2-烯-1-醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92-1.0(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z228(M+H)+。
实施例1C
(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛
在N2下于-78℃向草酰氯(0.48mL)的无水二氯甲烷(50mL)溶液滴加DMSO(0.8mL，3当量)。然后于-78℃滴加(1S，2S)-[2-(4-溴苯基)环丙基]甲醇(实施例1B的产物，823mg)的二氯甲烷(20mL)溶液。于该温度持续搅拌30分钟，然后加入三乙胺(2mL，4当量)，并撤掉干冰浴。在搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液处理混合物。用二乙醚萃取混合物2次。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤过液。残留物通过用己烷经由硅胶垫洗脱纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.48(m，1H)，1.65(dt，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.46(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z226(M+H)+。
实施例1D
1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-环丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷
用氰基硼氢化钠(345mg5.46mmol)处理(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛(实施例1C的产物，820mg，3.64mmol)和(S)-2-甲基吡咯烷酒石酸盐(1.12g，4.73mmol)的乙醇(30mL)溶液。于室温搅拌混合物2小时。用NaOH(10％)将混合物碱化至pH＝10-12，并分配在乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯萃取水层(2x)。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机层。减压浓缩滤过液，残留物在硅胶上通过用1％-2％甲醇(含有10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87-0.92(m，1H)，0.97-1.02(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，2H)，1.22(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.73-1.81(m，3H)，2.0(m，2H)，2.36(q，J＝6Hz，1H)，2.45(m，1H)，3.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝6Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
(S)-2-甲基吡咯烷及其盐可由众多来源市售可得，包括：得自Sigma-Aldrich Chemical Company，P.O.Box14508St.Louis，MO，63178USA的(S)-2-甲基吡咯烷(化学文摘登录号59335-84-1)，和得自AstaTech，Inc.Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol，PA，19007USA的(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(化学文摘登录号174500-74-4)。通过用酒石酸对映选择性重结晶获得(S)-2-甲基吡咯烷的方法已描述于例如Sakurai等，Crystal Growth&Design(2006)，第6(7)卷，1606-1610页。由4.8升乙醇和1.2升甲醇的混合物重结晶(S)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐(313g)，于60℃加热，并使其冷却，以沉降(S)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐。
实施例1E
4′-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
在氮气氛下向1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-环丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷(实施例1D的产物，50mg，0.17mmol)的异丙醇(4mL)溶液加入4-氰基苯基硼酸(30mg，0.2mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(6mg，8.5μmol)和碳酸钾(59mg，0.43mmol)。将混合物加热至90℃达5小时，并冷却至环境温度，分配在乙酸乙酯(25mL)和H2O(10mL)之间。用盐水洗涤分离的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，并在硅胶上进行色谱，用3％甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.01(m，1H)，1.13(m，1H)，1.25(d，J＝6Hz，3H)，1.36(m，1H)，1.54(m，1H)，1.89(m，3H)，2.11(m，1H)，2.30(m，1H)，2.65(m，1H)，2.79(m，1H)，3.27(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.40(m，1H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)，7.59(d，J＝6Hz，2H)，7.78(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例2
4′-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例2A
1-[2-(4-溴-苯基)-(1S，2S)-环丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷
使用在实施例1D中描述的方法制备标题化合物，用(R)-2-甲基吡咯烷替换(S)-2-甲基吡咯烷。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.92(m，1H)，0.99(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.24(m，1H)，1.43(m，1H)，1.77(m，3H)，1.98(m，2H)，2.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.30(q，J＝9Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.94(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
(R)-2-甲基吡咯烷及其盐可由众多来源市售可得，包括：得自Sigma-Aldrich Chemical Company，P.O.Box 14508 St.Louis，MO，63178USA的(R)-2-甲基吡咯烷(化学文摘登录号41720-98-3)，和得自AstaTech，Inc.Keystone Business Park2525Pearl Buck Road Bristol，PA，19007USA的(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(化学文摘登录号135324-85-5)。通过用酒石酸对映选择性重结晶获得(R)-2-甲基吡咯烷的方法已描述于例如Sakurai等，Crystal Growth & Design(2006)，第6(7)卷，1606-1610页和Pu等，Organic Process Research & Development 2005，9，45-50。
实施例2B
4′-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用1-[2-(4-溴-苯基)-(1S，2S)-环丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷(实施例2A的产物)替换1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-环丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷(1D的产物)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.92(m，1H)，0.99(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，2H)，1.24(m，1H)，1.43(m，1H)，1.77(m，3H)，1.98(m，2H)，2.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.30(q，J＝9Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.94(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
实施例3
4′-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例3A
(1R，2R)-[2-(4-溴苯基)环丙基]甲醇
通过A.B.Charette and H.Lebel(Organic Synthesis，1998，76，86-96)的方法，用反式-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(实施例1A的产物)替代3-苯基-丙-2-烯-1-醇，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92-1.0(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z228(M+H)+。
实施例3B
(1R，2R)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛
在N2下于-78℃向草酰氯(0.48mL)的无水二氯甲烷(50mL)溶液滴加DMSO(0.8mL，3当量)。然后于-78℃滴加(1R，2R)-[2-(4-溴苯基)环丙基]甲醇(实施例3A的产物，823mg)的二氯甲烷(20mL)溶液。于该温度持续搅拌30分钟，然后加入三乙胺(2mL，4当量)，并撤掉干冰浴。在搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液处理混合物。用二乙醚萃取混合物。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤过液。残留物通过用己烷经由硅胶垫洗脱纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.48(m，1H)，1.65(dt，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.46(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z226(M+H)+。
实施例3C
1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-环丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷
用氰基硼氢化钠(252mg4mmol)处理(1R，2R)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛(实施例3B的产物，600mg，2.67mmol)和(R)-2-甲基吡咯烷酒石酸盐(0.82g，3.47mmol)的乙醇(30mL)溶液。于室温搅拌混合物2小时。用HCl(1N)猝灭混合物，然后用NaOH(10％)将混合物碱化至pH＝10-12，并分配在乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯萃取水层。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机层。减压浓缩滤过液，残留物在硅胶上用1％-2％甲醇(含有10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.89(m，1H)，0.98(m，1H)，1.14(d，J＝6Hz，2H)，1.19(m，1H)，1.43(m，1H)，1.75(m，3H)，1.95(m，2H)，2.30(q，J＝9Hz，1H)，2.37(m，1H)，3.14(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.22(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
实施例3D
4′-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
在氮气氛下向1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-环丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷(实施例3C的产物，50mg，0.17mmol)的异丙醇(4mL)溶液加入4-氰基苯基硼酸(30mg，0.2mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(6mg，8.5μmol)和碳酸钾(59mg，0.43mmol)。将混合物加热至90℃达5小时，冷却至环境温度，并分配在乙酸乙酯(25mL)和H2O(10mL)之间。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，并在硅胶上进行色谱，用甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.08(m，1H)，1.19(m，1H)，1.32(d，J＝6Hz，3H)，1.42(m，1H)，1.63(m，1H)，1.99(m，3H)，2.20(m，1H)，2.65(m，1H)，2.94(m，1H)，3.07(m，1H)，3.34(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，3.51(m，1H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝6Hz，2H)，7.78(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例4
4′-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例4A
1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-环丙基甲基]-(2S)-2-甲基-吡咯烷
使用在实施例3C中描述的方法制备标题化合物，用(S)-2-甲基吡咯烷酒石酸盐替换(R)-2-甲基吡咯烷酒石酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.93(m，1H)，0.99(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.24(m，1H)，1.44(m，1H)，1.76(m，3H)，1.98(m，1H)，2.14(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.32(q，J＝9Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.94(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.26(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
实施例4B
4′-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
使用在实施例3D中描述的方法制备标题化合物，用1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-环丙基甲基]-(2S)-2-甲基-吡咯烷(实施例4A的产物)替换1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-环丙基甲基]-(2R)-2-甲基-吡咯烷(实施例3C的产物)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.22(m，2H)，1.42(d，J＝6Hz，3H)，1.53(m，1H)，1.76(m，1H)，2.08(m，3H)，2.31(m，1H)，3.09(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.39(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.67(m，1H)，7.27(d，J＝9Hz，2H)，7.61(d，J＝6Hz，2H)，7.78(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例5
4′-{(1S，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]环丙基}-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例5A
1-[2-(4-溴-苯基)-(1S，2S)-环丙基甲基]-2-甲基-吡咯烷
使用在实施例1D中描述的方法制备标题化合物，用外消旋的2-甲基吡咯烷替换(S)-2-甲基吡咯烷。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87-0.92(m，1H)，0.97-1.02(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，2H)，1.22(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.73-1.81(m，3H)，2.0(m，2H)，2.36(q，J＝6Hz，1H)，2.45(m，1H)，3.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝6Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
实施例5B
4′-{(1S，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]环丙基}-1，1′-联苯基-4-甲腈
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用1-[2-(4-溴-苯基)-(1S，2S)-环丙基甲基]-2-甲基-吡咯烷(实施例5A的产物)替换1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-环丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷(实施例1D的产物)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.98(m，1H)，1.1(m，1H)，1.20(d，J＝6Hz，2H)，1.34(m，1H)，1.49(m，1H)，1.84(m，3H)，2.06(m，2H)，2.51(m，1H)，2.61(m，1H)，3.06(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，0.5H)，3.22(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，0.5H)，3.34(m，1H)，7.22(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，2H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，7.77(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例6
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.96(m，1H)，1.09(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)，1.31(m，1H)，1.44(m，1H)，1.76(m，2H)，1.86(m，1H)，1.99(m，2H)，2.35(m，1H)，2.41(m，1H)，3.29(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.58(m，1H)，7.26(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)，7.77(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例7
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用2-甲氧基-5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.94(m，1H)，1.05(m，1H)，1.15(d，J＝6Hz，3H)，1.26(m，1H)，1.43(m，1H)，1.77(m，3H)，1.94(m，2H)，2.32(m，2H)，3.21(m，2H)，4.04(s，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，8.78(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z324(M+H)+。
实施例8
2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶
使用在实施例2B中描述的方法制备标题化合物，用2，6-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二
Figure BDA0000377670860000601
硼烷-2-基)-吡啶(按照在J.Org.Chem.67：7541-7543(2002)中所述的程序制备)替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.95(m，1H)，1.06(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)，1.33(m，1H)，1.47(m，1H)，1.80(m，3H)，2.00(m，1H)，2.20(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.37(m，2H)，2.41(s，3H)，2.48(m，1H)，2.52(s，3H)，3.0(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，7.19(m，5H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z321(M+H)+。
实施例9
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶
使用在实施例2B中描述的方法制备标题化合物，用2-甲氧基-5-吡啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.21(m，2H)，1.45(d，J＝6Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.76(m，1H)，2.00(m，3H)，2.34(m，1H)，3.14(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.44(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.73(m，1H)，3.95(s，3H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝9Hz，2H)，7.93(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，8.33(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z323(M+H)+。
实施例10
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例2B中描述的方法制备标题化合物，用5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.26(m，2H)，1.45(d，J＝6Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.76(m，1H)，2.09(m，3H)，2.35(m，1H)，3.12(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.26(m，1H)，3.46(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.73(m，1H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.66(d，J＝9Hz，2H)，9.04(s，2H)，9.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例11
5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例4B中描述的方法制备标题化合物，用5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.09(m，1H)，1.17(m，1H)，1.29(d，J＝6Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.61(m，1H)，1.95(m，3H)，2.16(m，1H)，2.66(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.79(q，J＝9Hz，1H)，2.99(m，1H)，3.20(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.49(m，1H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，9.03(s，2H)，9.10(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例12
5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例3D中描述的方法制备标题化合物，用5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.00(m，1H)，1.11(m，1H)，1.21(d，J＝6Hz，3H)，1.34(m，1H)，1.51(m，1H)，1.82(m，2H)，1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.18(m，1H)，2.53(q，J＝9Hz，1H)，2.62(m，1H)，3.23(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.34(m，1H)，7.27(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，9.03(s，2H)，9.10(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例13
2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例4B中描述的方法制备标题化合物，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.03(m，1H)，1.11(m，1H)，1.27(d，J＝6Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.59(m，1H)，1.93(m，3H)，2.15(m，1H)，2.58(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.73(q，J＝9Hz，1H)，2.91(m，1H)，3.15(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.45(m，1H)，4.03(s，6H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z354(M+H)+。
实施例14
2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例3D中描述的方法制备标题化合物，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04(m，1H)，1.15(m，1H)，1.31(d，J＝6Hz，3H)，1.38(m，1H)，1.62(m，1H)，1.97(m，3H)，2.18(m，1H)，2.57(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.87(q，J＝9Hz，1H)，3.02(m，1H)，3.34(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.50(m，1H)，4.03(s，6H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z354(M+H)+。
实施例15
2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例2B中描述的方法制备标题化合物，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04(m，1H)，1.12(m，1H)，1.28(d，J＝6Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.60(m，1H)，1.94(m，3H)，2.15(m，1H)，2.65(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.78(q，J＝9Hz，1H)，2.98(m，1H)，3.17(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.47(m，1H)，4.03(s，6H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z354(M+H)+。
实施例16
2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04(m，1H)，1.12(m，1H)，1.28(d，J＝6Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.60(m，1H)，1.94(m，3H)，2.15(m，1H)，2.65(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，2.78(q，J＝9Hz，1H)，2.98(m，1H)，3.17(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.47(m，1H)，4.03(s，6H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z354(M+H)+。
实施例17
2-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
在螺旋盖小瓶中将实施例4A的产物(47mg，0.16mmol，1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-环丙基甲基]-(2S)-2-甲基-吡咯烷))、3(2H)-哒嗪酮(CAS#504-30-3，20mg，0.2mmol)、碘化铜(1.5mg，0.008mmol)、N，N′-反式-二甲基-环己烷-1，2-二胺(2.3mg，0.016mmol)和磷酸钾(75mg，0.35mmol)在甲苯和异丙醇混合物(4ml，1∶1)中的溶液加热至110℃达16小时。将混合物冷却至环境温度，用H2O处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在过滤后，减压浓缩有机层，获得的油状物在硅胶上用1％-3％甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.07(m，1H)，1.14(m，1H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.40(m，1H)，1.58(m，1H)，1.90(m，3H)，2.13(m，1H)，2.58(m，1H)，2.70(q，J＝9Hz，1H)，2.89(m，1H)，3.14(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.44(m，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.47(m，1H)，8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z310(M+H)+。
实施例18
2-[4-((1S，2S）-2-{[(2S）-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H）-酮
使用在实施例17中描述的方法制备标题化合物，用实施例1D的产物1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-环丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷作为起始原料替换1-[2-(4-溴-苯基)-(1R，2R)-环丙基甲基]-(2S)-2-甲基-吡咯烷。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.97(m，1H)，1.13(m，1H)，1.23(d，J＝6Hz，3H)，1.34(m，1H)，1.51(m，1H)，1.85(m，3H)，1.93(m，1H)，2.01(m，1H)，2.68(q，J＝9Hz，1H)，2.85(m，1H)，3.08(m，1H)，3.23(m，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.47(m，1H)，8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z310(M+H)+。
实施例18A
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐一水合物
在圆底烧瓶中将实施例18游离碱(9.9g/270mL2-丙醇)与L-酒石酸(4.8g/30mL水)结合。将该悬浮液加热到约70℃。加热同时获得溶液。然后慢慢地将该溶液冷却至10℃。冷却后观察到结晶。收集晶体并且通过粉末X射线衍射(PXRD)进行分析，其表明该固体是晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐一水合物(图1)。
实施例18B
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐一水合物
将实施例18游离碱(2.50g)和L-酒石酸(1.34g)固体添加到由体积比为9/1的2-丙醇和水组成的溶剂混合物(50ml)。将该悬浮液加热到约65℃。加热同时获得澄清溶液。然后在不长于16小时的时间内将该溶液慢慢地冷却至20℃。冷却后观察到结晶。通过过滤收集晶体。用10mL的溶剂混合物(90∶10的2-丙醇∶水v/v)洗涤该滤液三次。在真空烘箱中在55℃干燥过夜。通过PXRD分析该晶体，其表明该固体是晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐一水合物(图1)。对该固体还通过热解重量分析进行分析并且发现具有重量损失。(图2)
实施例18C
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)
在50mL圆底烧瓶中将实施例18游离碱(0.99g/10mL200proof乙醇)与L-酒石酸(0.48g/20ml2-丙醇)结合。搅拌悬浮液并且将其加热到70℃，获得澄清溶液。然后慢慢地将溶液冷却至室温。冷却后观察到结晶。收集晶体并且在50℃在真空烘箱中干燥。通过PXRD分析该晶体，其表明该固体是晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)(图3)。
实施例18D
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)
在50℃在搅拌下将实施例18游离碱(148mg)溶于0.2mL200proof乙醇中。在50℃在搅拌下将L-酒石酸(73.5mg)溶于0.6mL200proof乙醇中。然后在50℃在搅拌下将L-酒石酸溶液滴加到游离碱溶液中。在添加L-酒石酸(tartartic)溶液后，使合并的溶液慢慢地冷却至环境温度。冷却后观察到结晶。收集固体并且在50℃在真空烘箱中干燥。通过PXRD分析该晶体，其表明该固体是晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)(图3)。
实施例18E
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐二水合物
将实施例18游离碱(250mg)溶于1.0mL2-丙醇。将D-酒石酸(124mg)溶于2.0mL2-丙醇中。搅拌同时，将酸碱溶液混合在一起。在混合两种溶液后观察到沉淀。然后向该悬浮液中添加水(0.15mL)。加热悬浮液至约50℃，并且然后慢慢地冷却至环境温度。收集固体并且通过PXRD分析，其表明该固体是晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐二水合物(图4)。对该固体还通过热解重量分析进行分析并且发现具有重量损失(图5)。
实施例18F
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐二水合物
将实施例18游离碱(250mg)溶于0.5mL2-丙醇。将D-酒石酸(129mg)悬浮于1.0mL2-丙醇中。在50℃在搅拌下将该碱溶液添加到该酸悬浮液中。还向该悬浮液中添加水(0.2ml)。然后将该悬浮液冷却至-15℃达约1小时。收集固体并且通过PXRD分析，其表明该固体是晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐二水合物(图4)。
实施例18G
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐二水合物
将实施例18游离碱(2.5g)溶于10.0mL2-丙醇。将D-酒石酸(1.34g)溶于5.0mL水中。合并该酸碱溶液并且加热到65℃，得到澄清溶液。还向该溶液中添加2-丙醇(35.0ml)。然后，在约3小时内，将溶液冷却至38℃。在冷却期间添加另外的2-丙醇(35.0ml)。添加晶种2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐二水合物并且将温度保持在38℃达3小时，在此期间观察到晶体生长。然后，在约十小时内将悬浮液冷却至15℃。通过过滤收集晶体并且用15mL2-丙醇洗涤该滤液三次。通过PXRD分析该固体，其表明该固体是晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐二水合物(图4)。
实施例18H
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)
通过使标题化合物D-酒石酸氢盐二水合物例如在55℃在真空烘箱中脱水来制备晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)。通过PXRD分析该固体，其表明该固体是晶体2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)(图6)。
实施例19
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
使用在实施例34G中描述的方法制备标题化合物，用1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺替换哒嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.11-1.18(m，1H)，1.22-1.28(m，1H)，1.38(d，J＝6Hz，3H)，1.47-1.53(m，1H)，1.67-1.74(m，1H)，2.01-2.15(m，3H)，2.24-2.35(m，1H)，2.91-2.99(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，3.60-3.68(m，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，9.05(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z326(M+H)+。
实施例20
2-甲基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1，3-苯并噻唑
实施例20A
2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二
Figure BDA0000377670860000661
硼烷-2-基)-苯并噻唑
将5-溴-2-甲基-苯并噻唑(2g，8.8mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二
Figure BDA0000377670860000671
硼烷)(2.7g，10.6mmol；CAS73183-34-3)、乙酸钾(3.1g，31.7mmol)和Pd(dppf)2Cl2二氯甲烷复合物(1∶1)(360mg，0.51mmol)在无水四氢呋喃(70mL)中的溶液在氮气氛下加热至回流过夜。在冷却至环境温度后，通过硅藻土过滤混合物，并用乙酸乙酯洗涤。滤过液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩。残留物在硅胶上进行色谱，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3Cl3)δ1.37(s，12H)，2.84(s，3H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，8.38(s，1H)；(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
实施例20B
2-甲基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1，3-苯并噻唑
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用实施例20A的产物替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.01(m，1H)，1.14(m，1H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.35(m，1H)，1.55(m，1H)，1.91(m，3H)，2.12(m，1H)，2.34(m，1H)，2.67(m，1H)，2.75(m，1H)，2.85(s，3H)，3.26(m，2H)，3.41(m，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)，7.65(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)，7.96(d，J＝6Hz，1H)，8.06(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z362(M+H)+。
实施例21
1，3，5-三甲基-4-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1H-吡唑
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用1，3，5-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二
Figure BDA0000377670860000672
硼烷-2-基)-1H-吡唑(CAS#844891-04-9)替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.99(m，1H)，1.07(m，1H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.29(m，1H)，1.51(m，1H)，1.86(m，3H)，2.08(m，1H)，2.15(s，3H)，2.18(m，1H)，2.21(s，3H)，2.56(m，1H)，2.65(m，1H)，3.24(m，1H)，3.38(m，1H)，7.14(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z324(M+H)+。
实施例22
2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用2，6-二甲基吡啶-3-硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.97(m，1H)，1.09(m，1H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.32(m，1H)，1.51(m，1H)，1.86(m，3H)，2.07(m，1H)，2.18(m，1H)，2.41(s，3H)，2.52(s，3H)，2.55(m，1H)，2.62(m，1H)，3.25(m，1H)，3.37(m，1H)，7.19(m，5H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z321(M+H)+。
实施例23
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶
使用在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，用嘧啶-3-硼酸替换4-氰基苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.96(m，1H)，1.1(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)，1.31(m，1H)，1.45(m，1H)，1.77(m，2H)，1.86(m，1H)，2.0(m，2H)，2.4(m，2H)，3.18(m，1H)，3.27(m，1H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，9.03(s，2H)，9.09(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
实施例24
N-异丁基-N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]胺
实施例24A
4-{2-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(1S，2S)-环丙基}-苯胺
将实施例1D的产物(640mg，2.18mmol，1-[(1S，2S)-2-(4-溴-苯基)-环丙基甲基]-2(S)-甲基-吡咯烷))、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(560mg)、Pd2(dba)3(100mg)和P(t-Bu)3(10％的己烷溶液，530mg)的甲苯(3mL)溶液在微波反应器中于160℃加热达40分钟。混合物用二氯甲烷和H2O稀释，并分配。用DCM萃取水层，合并有机层，干燥并浓缩，得到褐色残留物，该残留物在硅胶上纯化，用3％甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.73(m，1H)，0.85(m，1H)，1.07(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.41(m，1H)，1.63(m，1H)，1.76(m，3H)，2.0(m，1H)，2.28(m，2H)，3.12(m，1H)，3.27(m，1H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z231(M+H)+。
实施例24B
N-异丁基-N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]胺
于室温用硼烷-吡啶(30mL)处理实施例24A的产物(35mg，0.15mmol，4-{2-[(2S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(1S，2S)-环丙基}-苯胺)和2-甲基-丙醛(20mL，0.23mmol)的乙醇(8mL)溶液，并搅拌16小时。浓缩混合物，残留物在硅胶上纯化，用3％甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.82(m，1H)，0.94(m，1H)，0.95(d，J＝9Hz，6H)，1.17(m，1H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.76(m，2H)，1.90(m，3H)，2.13(m，1H)，2.37(m，1H)，2.75(m，1H)，2.84(m，3H)，3.23(m，1H)，3.45(m，1H)，6.56(d，J＝9Hz，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z287(M+H)+。
实施例25
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶-5-胺
将实施例24A的产物(300mg，1.3mmol，4-{2-[(2S)-2-甲基-比咯烷-1-基甲基]-(1S，2S)-环丙基}-苯胺)、5-溴嘧啶(311mg，1.95mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)·氯仿(40mg)、Cs2CO3(1g)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(65mg)的无水二
Figure BDA0000377670860000691
烷(8mL)溶液加热至110℃达48小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，减压浓缩，并在硅胶上纯化，用3％甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.84(m，1H)，0.96(m，1H)，1.14(d，J＝6Hz，3H)，1.20(m，1H)，1.43(m，1H)，1.75(m，3H)，1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.28(m，1H)，2.35(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(m，1H)，7.08(s，4H)，8.44(s，2H)，8.51(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z309(M+H)+。
实施例26
4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例26A
3-(4-溴苯基)丙-2-烯1-醇
在N2下于-78℃向反式-4-溴肉桂酸乙酯[CAS24393-53-1](8mL，42.6mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液滴加二异丁基氢化铝的二氯甲烷(128mL，1M，128mmol)溶液。在加入后，在24、时内使混合物由-78℃升温至-30℃。然后将混合物冷却回-78℃，加入1N HCl水溶液。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.44(t，J＝6Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，6.37(dt，J＝16.5Hz，J＝6Hz，1H)，6.57(dt，J＝15Hz，J＝3Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z214(M+H)+。
实施例26B
双N-二甲基-2-丁基-[1，3，2]二
Figure BDA0000377670860000701
硼烷-(S，S)-4，5-二甲酰胺
如在Organic Synthesis，1998，76，86-96中所报道的，由正丁基硼酸和2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇[CAS111-42-2]制备2-(丁-1-基)-四氢-4H-1，3，6，2-二
Figure BDA0000377670860000702
氮杂硼烷(dioxazaborocine)[CAS92527-13-4]。在N2下将该二
Figure BDA0000377670860000703
氮杂硼烷(3g，17.5mmol)和(2S，3S)-2，3-二羟基-N，N，N′，N′-四甲基-丁二酰胺[CAS63126-52-3](4.65g)溶于无水二氯甲烷(95mL)中。加入盐水(30mL)。于室温搅拌获得的混合物1小时。分离两层，用二氯甲烷(30mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-0.9(m，5H)，1.25-1.45(m，4H)，2.98(s，6H)，3.2(s，6H)，5.52(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z271(M+H)+。
实施例26C
(1R，2R)-[2-(4-溴苯基)环丙基]甲醇
在N2下向-10℃的二甲氧基乙烷(1.2mL，2当量)的无水二氯甲烷(30mL)溶液滴加二乙基锌(12mL，1M的二氯甲烷溶液)，接着在15分钟内滴加二碘甲烷(1.8mL)，将温度保持在-5℃以下。在加入后于-10℃再搅拌混合物10分钟，然后于-5℃在6分钟内加入实施例26B的二硼烷溶液(1.8g的5mL二氯甲烷溶液)。然后滴加实施例26A的链烯溶液(1g的5mL二氯甲烷溶液)。撤掉冷却浴，过夜搅拌混合物。加入饱和NH4Cl水溶液和10％HCl水溶液猝灭混合物。用乙醚萃取该混合物2次。合并的有机萃取物用2N NaOH(40mL)水溶液和30％H2O2水溶液(5mL)处理，然后搅拌5分钟。然后用10％HCl水溶液、Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液和盐水序贯洗涤分离的有机层。干燥(MgSO4)并过滤有机层。真空浓缩过滤液。残留物在硅胶上纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92-1.0(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z228(M+H)+。
实施例26D
(1R，2R)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛
在N2下于-78℃向草酰氯(0.48mL)的无水二氯甲烷(50mL)溶液滴加DMSO(0.8mL，3当量)。然后于-78℃滴加实施例26C的醇(823mg)的二氯甲烷(20mL)溶液。于该温度持续搅拌30分钟，然后加入三乙胺(2mL，4当量)，并撤掉干冰浴。在搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液处理混合物。用乙醚萃取混合物。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤过液。残留物通过用己烷经由硅胶垫洗脱纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.48(m，1H)，1.65(dt，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.46(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z226(M+H)+。
实施例26E
1-溴-4-[(1R，2S)-2-乙烯基环丙基]苯
在N2下于0℃搅拌实施例26D的醛(500mg，2.22mmol)和甲基三苯基碘化膦[CAS2065-66-9](1.17g)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液。向该冷却的混合物中加入叔丁醇钾(340mg)。撤掉冰浴，于室温搅拌混合物1小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物。用二氯甲烷萃取混合物，干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤过液，残留物用己烷在硅胶上纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1-1.2(m，2H)，1.6-1.7(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，5.05(ddd，J＝34Hz，J＝9Hz，J＝1Hz，1H)，5.52(ddd，J＝18Hz，J＝10Hz，J＝9Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z224(M+H)+。
实施例26F
2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)环丙-1-基]乙醇
在N2下于0℃向实施例26E的链烯(2.25g，10mmol)的无水THF(50mL)溶液加入硼烷-THF(13mL，1M)。于室温搅拌混合物2小时，然后冷却至0℃。加入过氧化氢水溶液(35％，3.5mL)，撤掉冰浴，使混合物升温至室温，继续搅拌10分钟。用饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物，并用乙醚萃取。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤过液。残留物在硅胶上用4∶1己烷/乙酸乙酯纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8-0.92(m，2H)，1.02-1.1(m，1H)，1.46(s，1H)，1.6-1.7(m，2H)，3.75(t，J＝6Hz，2H)，6.9(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z241(M+H)+。
实施例26G
4’-[(1R，2S)-2-(2-羟乙基)环丙-1-基]联苯基-4-甲腈
在N2下过夜回流搅拌实施例26F(1.2g，5mmol)、4-氰基苯基硼酸[CAS126747-14-6](1.46g，2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(350mg)和Cs2CO3(6.5g)在异丙醇(80mL)中的溶液。将混合物分配在乙酸乙酯和H2O之间。用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤有机层。然后干燥(MgSO4)并过滤有机层。对滤过液进行真空浓缩，获得的残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.03(m，2H)，1.12-1.2(m，1H)，1.65-1.7(m，3H)，3.78(t，J＝6Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z264(M+H)+。
实施例26H
2-[(1S，2R)-2-(4′-氰基-联苯基-4-基)-环丙基]-甲磺酸乙酯
于0℃在N2下向实施例26G(560mg，2.13mmol)和甲磺酰氯(0.22mL，1.2当量)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三乙胺(0.42mL，1.4当量)。将混合物于室温搅拌5小时。用H2O处理混合物，有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并过滤。真空浓缩滤过液，获得的残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9-1.08(m，2H)，1.18-2.02(m，2H)，3.0(s，3H)，4.35(t，J＝6Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m／z342(M+H)+。
实施例26I
4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
向实施例26H的甲磺酸酯(500mg，1.47mmol)和碳酸钾(0.446g，3.24mmol)的DMF(10mL)溶液加入(R)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐[CAS117607-13-3](300mg，1.81mmol)。混合物于50℃搅拌过夜。混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。获得的残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，用7.5／20／70MeOH／EtOAc／CH2Cl2洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3，游离碱)：δ0.85-0.9(m，1H)，1.03-1.0(m，1H)，1.14(d，J=6Hz，3H)，1.4-2.4(m，11H)，2.9(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，7.15(d，J=9Hz，2H)，7.47(d，J=9Hz，2H)，7.66(q，J=9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m／z331.2(M+H)+。C23H26N2C4H6O61.25H2O(L-酒石酸盐)的理论分析值：C，64.46；H，6.91；N，5.57。实际值：C，64.46；H，6.91；N，5.57。
实施例27
(2R)-1-{2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)环丙基]乙基}-2-甲基吡咯烷
实施例27A
(1S，2R)-2-[2-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲磺酸乙酯
按照在实施例26H中概述的方法，将实施例26F的醇，即2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)环丙-1-基]乙醇，转变为(1S，2R)-2-[2-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲磺酸乙酯。
实施例27B
(2R)-1-{2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)环丙基]乙基}-2-甲基吡咯烷
按照在实施例26I中概述的方法制备标题化合物，用实施例27A的产物(1R，2R)-2-[2-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲磺酸乙酯替换实施例26H的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3，游离碱)：δ0.75-0.9(m，2H)，0.97-1.04(m，1H)，1.15(d，J=6Hz，3H)，1.5-1.65(m，8H)，1.85-2.35(m，3H)，2.85-2.95(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，6.9(d，J=9Hz，2H)，7.33(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m／z310(M+H)+。
实施例28
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙-1-基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例28A
双N-二甲基-2-丁基-[1，3，2]二硼烷-(R，R)-4，5-二甲酰胺
如在Organic Synthesis，1998，76，86-96中所报道的，由正丁基硼酸和2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇[CAS111-42-2]制备2-(丁-1-基)-四氢-4H-1，3，6，2-二
Figure BDA0000377670860000742
氮杂硼烷(dioxazaborocine)[CAS92527-13-4](3g，17.5mmol)，在N2下将其和(2R，3R)-2，3-二羟基-N，N，N′，N′-四甲基-丁二酰胺[CAS26549-65-5](9.85g)溶于无水二氯甲烷(160mL)中。加入盐水(25mL)。于室温搅拌获得的混合物约16小时。分离两层，用二氯甲烷萃取水层。用50mL盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的标题化合物。
实施例28B
(1S，2S)-[2-(4-溴苯基)环丙基]甲醇
在N2下向-10℃的二甲氧基乙烷(5.2mL)的无水二氯甲烷(200mL)溶液滴加二乙基锌(62.6mL，1M的二氯甲烷溶液)，接着滴加二碘甲烷(10.1mL)，温度保持在-5℃以下。在加入后于-10℃再搅拌混合物10分钟，然后于-5℃加入二硼烷(双N-二甲基-2-丁基-[1，3，2]二硼烷-(R，R)-4，5-二甲酰胺)(8.8g的40mL二氯甲烷)溶液。然后滴加实施例26A的链烯溶液(3-(4-溴苯基)丙-2-1-醇，5.3g的50mL二氯甲烷溶液)。撤掉冷却浴，过夜搅拌混合物。加入饱和NH4Cl水溶液和10％HCl水溶液猝灭混合物。用乙醚萃取该混合物2次。合并的有机萃取物用2N NaOH(250mL)水溶液和30％H2O2水溶液(35mL)处理，然后搅拌5分钟。然后用10％HCl水溶液、Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液和盐水依序洗涤有机层。干燥(MgSO4)并过滤有机层。真空浓缩滤液。残留物在硅胶上纯化，用己烷／乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
实施例28C
(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛
在N2下于-78℃向草酰氯的无水二氯甲烷溶液滴加DMSO(3当量)。然后于-78℃滴加实施例28B的醇((1S，2S)-[2-(4-溴苯基)环丙基]甲醇)的二氯甲烷溶液。于该温度持续搅拌30分钟，然后加入三乙胺(4当量)，并撤掉干冰浴。在搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液处理混合物。用乙醚萃取混合物。干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤过液。残留物通过用己烷经由硅胶垫洗脱纯化，得到标题化合物。
实施例28D
1-溴-4-[(1S，2R)-2-乙烯基环丙基]苯
在N2下于0℃搅拌实施例28C的醛[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛]和甲基三苯基碘化鏻[CAS2065-66-9]在无水二氯甲烷中的溶液。向该冷却的混合物中加入叔丁醇钾。撤掉冰浴，于室温搅拌混合物1小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物。用二氯甲烷萃取混合物，干燥(MgSO4)并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤过液，残留物用己烷在硅胶上纯化，得到标题化合物。
实施例28E
2-[(1R，2S)-2-(4-溴苯基)环丙-1-基]乙醇
在N2下于0℃向实施例28D的链烯(1-溴-4-[(1S，2R)-2-乙烯基环丙基]苯)的无水THF(50mL)溶液加入硼烷-THF。于室温搅拌混合物2小时，然后冷却至0℃。加入过氧化氢水溶液(30％)，撤掉冰浴，使混合物升温至室温，继续搅拌10分钟。用饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物，并用乙醚萃取。干燥并过滤合并的有机萃取物。减压浓缩滤过液。残留物在硅胶上用4∶1己烷／乙酸乙酯纯化，得到标题化合物。
实施例28F
4’-[(1S，2R)-2-(2-羟乙基)环丙-1-基]联苯基-4-甲腈
在N2下过夜回流搅拌实施例28E的产物(2-[(1R，2S)-2-(4-溴苯基)环丙-1-基]乙醇)、4-氰基苯基硼酸[CAS126747-14-6](2当量)、Pd(PPh3)2Cl2和Cs2CO3在异丙醇中的溶液。将混合物分配在乙酸乙酯和H2O之间。用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤有机层。然后干燥(MgSO4)并过滤有机层。对滤过液进行真空浓缩，获得的残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，用4∶1己烷／乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
实施例28G
2-[(1R，2S)-2-(4′-氰基-联苯基-4-基)-环丙基]-甲磺酸乙酯
在N2下于0℃向实施例28F的产物(4’-[(1S，2R)-2-(2-羟乙基)环丙-1-基]联苯基-4-甲腈)和甲磺酰氯(1.2当量)的二氯甲烷溶液加入三乙胺(1.4当量)。将混合物于室温过夜搅拌，然后用H2O处理混合物。分离的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。真空浓缩滤过液，获得的残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，用4：1己烷／乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
实施例28H
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
向实施例28G的甲磺酸酯(2-[(1R，2S)-2-(4′-氰基-联苯基-4-基)-环丙基]-甲磺酸乙酯)和碳酸钾的DMF溶液加入(R)-2-甲基吡咯烷氢溴酸盐[CAS117607-13-3]。混合物于50℃搅拌过夜。混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。获得的残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，用7.5／20／70MeOH／EtOAc／CH2Cl2洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3，游离碱)：δ0.88-1.0(m，2H)，1.18(d，J=6Hz，3H)，1.4-2.4(m，11H)，2.9(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，7.15(d，J=9Hz，2H)，7.47(d，J=9Hz，2H)，7.66(q，J=9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m／z331.2(M+H)+。C23H26N2.C4H6O61.25H2O(L-酒石酸盐)的理论分析值：C，64.46；H，6.91；N，5.57。实际值：C，64.46；H，6.91；N，5.57。
实施例29
4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例29A
3-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺
于0℃在干燥的氮气氛下向反式-4-溴肉桂酸[CAS1200-07-3](25.0g，110mmol)和DMF(0.5mL)的二氯甲烷(300mL)的搅拌溶液滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M，100mL，200mmol)。撤除氮管道和冷却浴，于室温搅拌混合物，直至气体挥发停止。在减压下除去挥发物，将残留物再溶于二氯甲烷(200mL)中。于0℃将获得的溶液滴加至N，O-二甲基羟胺盐酸盐(21.5g，220mmol)和三乙胺(61.4mL，440mmol)的二氯甲烷(150mL)的搅拌溶液。当加入完成时，撤除冷却浴，于室温过夜搅拌混合物。通过过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤过液。将残留物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。用10％柠檬酸水溶液、3N氢氧化钠水溶液和盐水连续洗涤有机层。然后干燥乙酸乙酯溶液(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤过液，残留物通过柱色谱(65∶35己烷／乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.31(s，3H)，3.76(s，3H)，7.02(d，J=15Hz，1H)，7.43(d，J=9Hz，2H)，7.51(d，J=9Hz，2H)，7.67(d，J=9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m／z270(M+H)+，m／z287(M+NH4)+。
实施例29B
2-(4-溴-苯基)-反式-环丙烷甲酸，N-甲氧基-N-甲基-酰胺(外消旋的)
于0℃用氢化钠(60％油分散液，4.57g，114mmol)以小份处理三甲基碘化亚砜(26.78g，119mmol)在DMSO(100mL)中的搅拌溶液。在完成加入时，撤除冰浴，于室温搅拌混合物45分钟。将实施例29A的链烯中间体(26.85g，99mmol)的DMSO(100mL)溶液滴加至混合物，持续过夜搅拌。用饱和氯化铵水溶液稀释混合物，用二乙醚萃取混合物(4×100mL)。干燥(MgSO4)并过滤合并的萃取物。减压浓缩滤过液，得到油状物，其通过柱色谱(70：30己烷／乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23-1.31(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，3.23(s，3H)，3.69(s，3H)，7.00(d，J=9Hz，2H)，7.39(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m／z284(M+H)+，m／z301(M+NH4)+。
实施例29C
2-(4-溴-苯基)-反式-环丙烷甲酸(外消旋的)
于室温搅拌实施例29B的产物(24.3g，86mmol)和叔丁醇钾(80.8g，684mmol)在二乙醚(900mL)和水(10mL)中的溶液3天。然后通过加入浓盐酸缓慢酸化混合物。用盐水洗涤乙醚层，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取酸性水层。合并乙醚层和乙酸乙酯萃取物，干燥(MgSO4)，并过滤。减压浓缩滤过液，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33-1.42(m，1H)，1.63-1.71(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，6.98(d，J=9Hz，2H)，7.41(d，J=9Hz，2H)，11.08(br s，1H)。MS(DCI-NH3)m／z258(M+NH4)+。
实施例29D
[(1R，2R)-2-(4-溴苯基)环丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮
和
[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮
在干燥的氮气氛下用1，1’-羰基二咪唑(15.2g，94mmol)处理实施例29C中的外消旋的反式-环丙基中间体(20.5g，85mmol)在DMF(100mL)中的溶液。将混合物于40℃搅拌1小时，然后加入(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺([CAS94594-90-8]，Aldrich目录号29，835-2)(25.82g，120mmol)和DBU(12.7mL，85mmol)。将混合物于40℃搅拌6小时，然后于室温搅拌过夜。然后将混合物分配在乙酸乙酯和2N盐酸水溶液之间。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后干燥(MgSO4)并过滤乙酸乙酯溶液。减压浓缩滤过液，残留物通过柱色谱(90：5：5己烷／二氯甲烷／异丙醇)进行纯化。在高真空下干燥，得到非对映体混合物。通过手性柱洗脱分离非对映体(Chiralcel
Figure BDA0000377670860000781
90：10己烷／乙醇)。通过x-射线晶体法鉴定洗脱出来的第一个非对映体(保留时间：11.8分钟)，其在环丙基碳处具有S，S绝对构型。后洗脱的非对映体(保留时间：19分钟)在环丙基碳处被确定为R，R绝对构型。
先洗脱的非对映体(S，S-环丙基)，[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(s，3H)，1.17(s，3H)，1.30-1.47(m，3H)，1.61-1.69(m，1H)，1.83-1.99(m，3H)，2.01-2.19(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，2.63-2.71(m，1H)，3.42-3.56(m，2H)，3.86-3.92(m，1H)，7.10(d，J=9Hz，2H)，7.40(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m／z455(M+NH4)+。
后洗脱的非对映体(R，R-环丙基)，[(1R，2R)-2-(4-溴苯基)环丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(s，3H)，1.20(s，3H)，1.29-1.47(m，3H)，1.1.73-1.83(m，1H)，1.83-2.00(m，3H)，2.00-2.18(m，2H)，2.46-2.59(m，2H)，3.39-3.56(m，2H)，3.86-4.96(m，1H)，7.09(d，J=9Hz，2H)，7.39(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m／z455(M+NH4)+。
实施例29E
(1R，2R)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛
在干燥的氮气氛下于-78℃搅拌在实施例29D中描述的后洗脱的R，R-非对映体([(1R，2R)-2-(4-溴苯基)环丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮)(5.2g，11.86mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。向混合物滴加1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷(26.1mL，26.1mmol)溶液。当加入完成时，于-78℃搅拌混合物3小时。然后于-78℃滴加甲醇(27mL)。然后用冰水浴置换干冰浴，加入饱和氯化铵水溶液，以猝灭混合物。10分钟后，通过过滤除去不溶性物质，分离有机层，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤过液，得到无色油状物，其通过柱色谱(9：1己烷／乙酸乙酯)纯化。合并含有产物的级分，减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45-1.57(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，6.99(d，J=9Hz，2H)，7.42(d，J=9Hz，2H)，9.35(d，J=4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m／z225(M+H)+，m／z242(M+NH4)+。
实施例29F
1-溴-4-[(1R，2S)-2-乙烯基-环丙-1-基]苯
通过在实施例26E中概述的方法将实施例29E的醛中间体(2.35g，10.44mmol)转变为链烯，接着进行色谱(100％己烷)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.07-1.19(m，2H)，1.60-1.71(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，4.91-4.97(m，1H)，5.05-5.14(m，1H)，5.45-5.59(m，1H)，6.93(d，J=9Hz，2H)，7.36(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m／z241(M+NH4)+。
实施例29G
2-[(1S，2R)-2-(4-溴苯基)环丙-1-基]乙醇
通过实施例26F的方法将实施例29F的链烯中间体(1.64g，7.35mmol)转变为醇，接着进行色谱(7：3己烷／乙酸乙酯)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96-0.79(m，2H)，1.00-1.14(m，1H)，1.54-1.76(m，3H)，4.91-4.97(m，1H)，3.76(t，J=6Hz，2H)，6.92(d，J=9Hz，2H)，7.35(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m／z258(M+NH4)+。
实施例29H
4’-[(1R，2S)-2-(2-羟乙基)环丙-1-基]联苯基-4-甲腈
通过实施例26G的方法将实施例29G的溴苯中间体(0.83g，3.44mmol)转变为联苯中间体，但总反应时间为45分钟，接着进行色谱(7：3己烷／乙酸乙酯)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87-0.95(m，1H)，0.97-1.04(m，1H)，1.11-1.24(m，1H)，1.61-1.79(m，3H)，3.79(t，J=6Hz，2H)，7.15(d，J=9Hz，2H)，7.48(d，J=9Hz，2H)，7.67(q，J=9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m／z281(M+NH4)+。
实施例29I
2-[(1S，2R)-2-(4′-氰基-联苯基-4-基)-环丙基]-甲磺酸乙酯
通过实施例26H的方法将实施例29H的醇中间体(0.31g，1.18mmol)转变为甲磺酸酯中间体，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89-0.96(m，1H)，1.00-1.08(m，1H)，1.13-1.24(m，1H)，1.76-1.93(m，3H)，2.98(s，3H)，4.35(t，J=6Hz，2H)，7.16(d，J=9Hz，2H)，7.49(d，J=9Hz，2H)，7.68(q，J=9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m／z359(M+NH4)+。
实施例29J
4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
通过实施例26I的方法将实施例29I的甲磺酸酯中间体(0.37g，1.08mmol)转变为终产物。在柱色谱(95：5：痕量二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵)后得到标题化合物。将标题化合物溶于甲醇。向该搅拌溶液加入1当量L-酒石酸的甲醇溶液。在搅拌15分钟后，将溶液浓缩至一半体积，并用乙醚处理，产生为L-酒石酸单盐的标题化合物的结晶。1HNMR(300MHz，CD3OD，L-酒石酸盐)：δ0.93-1.10(m，2H)，1.13-1.24(m，1H)，1.44(d，J=6Hz，3H)，1.71-1.85(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，2.02-2.15(m，2H)，2.25-2.49(m，1H)，3.06-3.19(m，2H)，3.41-3.56(m，2H)，3.59-3.72(m，1H)，4.39(s，2H)，7.21(d，J=9Hz，2H)，7.58(d，J=9Hz，2H)，7.77(s，4H)。MS(DCI-NH3)m／z331(M+H)+。
实施例30
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例30A
(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛
在干燥的氮气氛下于-78℃搅拌于实施例29D中描述的先洗脱的S，S-非对映异构体([(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙基]-{(1S，5R，7R)-(10，10-二甲基-3，3-二氧代-3λ6-噻-4-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-4-基)}甲酮)在二氯甲烷中的溶液。向混合物滴加1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液。在完成加入时，于-78℃搅拌混合物3小时。然后于-78℃滴加甲醇。然后用冰水浴替代干冰浴，加入饱和氯化铵水溶液，以猝灭混合物。10分钟后，通过过滤除去不溶性材料，分离有机层，干燥(MgSO4)，并过滤。减压浓缩滤过液，残留物通过柱色谱(9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化。合并含有产物的级分，减压浓缩，得到标题化合物。
实施例30B
1-溴-4-[(1S，2R)-2-乙烯基-环丙-1-基]苯
对实施例30A的产物实施在实施例26E中概述的条件，之后进行色谱(100％己烷)，得到标题化合物。
实施例30C
2-[(1R，2S)-2-(4-溴苯基)环丙-1-基]乙醇
对实施例30B的产物实施在实施例26F中概述的条件，之后进行色谱(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。
实施例30D
4’-[(1S，2R)-2-(2-羟乙基)环丙-1-基]联苯基-4-甲腈
对实施例30C的产物实施在实施例26G中概述的条件，之后进行色谱(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。
实施例30E
2-[(1R，2S)-2-(4′-氰基-联苯基-4-基)-环丙基]-甲磺酸乙酯
对实施例30D的产物实施在实施例26H中概述的条件，得到标题化合物。
实施例30F
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈
通过在实施例29J中描述的程序将实施例30E的产物(2-[(1R，2S)-2-(4′-氰基-联苯基-4-基)-环丙基]-甲磺酸乙酯)(0.40g，1.17mmol)进一步转变为4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈。柱色谱(96∶4∶痕量二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)得到标题化合物。将标题化合物溶于乙醚中，将无水HCl气体鼓泡入该溶液中，得到标题化合物的盐酸盐，其由甲醇/乙醚结晶。1HNMR(300MHz，CD3OD，盐酸盐)：δ0.95-1.12(m，2H)，1.14-1.24(m，1H)，1.45(d，J＝6Hz，3H)，1.66-1.81(m，1H)，1.81-1.93(m，3H)，2.00-2.17(m，2H)，2.27-2.41(m，1H)，3.07-3.26(m，2H)，3.43-3.56(m，2H)，3.64-3.75(m，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.77(s，4H)。MS(DCI-NH3)m/z331(M+H)+。
实施例31
4′-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)环丙基]-1，1′-联苯基-4-甲腈
实施例31A
叔-丁基(丁-3-炔基氧基)二甲基甲硅烷基
用三乙胺(22.8mL，0.168mol)处理高炔丙醇(10g，0.14mol)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(21.5g，0.14mol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌的0℃溶液。然后于室温过夜搅拌混合物。用水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤过液，残留物通过色谱(95∶5己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.08(s，6H)，0.90(s，9H)，1.96(t，J＝3Hz，1H)，2.41(dt，J＝6Hz，J＝3Hz，2H)，3.75(d，J＝6Hz，2H)。
实施例31B
叔-丁基-二甲基-(4-三丁基锡烷基(tributylstannanyl)-丁-3-烯基氧基)-硅烷
于80℃搅拌实施例31A(1.08g，5.87mmol)、三-(正丁基)氢化锡(1.43mL，5.31mmol)和AIBN(催化剂)在苯(10mL)中的溶液3小时。减压除去挥发物，得到为无色油状物的标题化合物(＞95％E-异构体)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.05(s，6H)，0.80-0.98(m，15H)，0.90(s，9H)，1.23-1.38(m，6H)，1.42-1.53(m，6H)，2.34-2.40(m，2H)，3.66(d，J＝6Hz，2H)，5.94-5.98(m，2H).
实施例31C
4′-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁-1-烯基]-联苯基-4-甲腈
于80℃过夜搅拌实施例31B(4.95g，10.4mmol)、三氟甲磺酸4’-氰基联苯基酯(3.1g，9.48mmol，通过标准方法由4’-羟基联苯基-4-甲腈制备)和Pd(PPh3)2Cl2(0.332g，0.47mmol)的DMF(20mL)溶液。将混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤过液，残留物通过柱色谱(97.5∶2.5己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.07(s，6H)，0.91(s，9H)，2.46(q，J＝6Hz，2H)，3.75(t，J＝6Hz，2H)，6.32(d，J＝16Hz，1H)，6.48(d，J＝16Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.65-7.74(m，4H)。MS(DCI-NH3)m/z364(M+H)+，m/z359(M+NH4)+。
实施例31D
反式-4’{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]环丙基}联苯基-4-甲腈(外消旋的)
按照在Tetrahedron Letters1998，39，8621-8624中的程序进行环丙烷化反应。将二乙基锌(1M的己烷溶液，4.1mL，4.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。向冷混合物滴加三氟乙酸(0.32mL，4.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。于0℃继续搅拌20分钟，然后向冷混合物滴加二碘甲烷(0.4mL，4.9mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。20分钟后，向混合物加入实施例31C(0.6g，1.65mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并撤除冰浴。于室温搅拌混合物3小时，用0.1N HCl水溶液稀释，并用己烷萃取。粗产物通过制备薄层色谱(97∶3己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.04(s，3H)，0.05(s，3H)，0.84-0.97(m，2H)，0.89(s3H)，1.56-1.75(m，3H)，3.74(t，J＝6Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z378(M+H)+，m/z359(M+NH4)+。
实施例31E
反式-4′-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基}-联苯基-4-甲腈(外消旋的)
向实施例31D(0.585g，1.55mmol)在THF(5mL)中的搅拌的室温溶液加入1M叔丁基氟化铵的THF(3.1mL，3.1mmol)溶液。搅拌混合物2小时，在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤过液，残留物通过柱色谱(65∶35己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87-0.97(m，1H)，0.97-1.05(m，1H)，1.12-1.21(m，1H)，1.64-1.79(m，2H)，3.76-3.84(m，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z281(M+H)+。
实施例31F
反式-2-[2-(4′-氰基-联苯基-4-基)-环丙基]-甲磺酸乙酯(外消旋的)
向实施例31E(0.24g，0.91mmol)和甲磺酰氯(0.092mL，1.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的室温溶液加入三乙胺(0.18mL，1.29mmol)。在搅拌30分钟后，用水洗涤混合物。干燥(MgSO4)并过滤有机层。减压浓缩滤过液，得到粗标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89-0.96(m，1H)，1.01-1.08(m，1H)，1.13-1.23(m，1H)，1.76-1.83(m，1H)，1.83-1.93(m，2H)，2.99(s，3H)，4.35(t，J＝6Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.68(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z359(M+NH4)+。
实施例31G
4′-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)环丙基]-1，1′-联苯基-4-甲腈
过夜回流搅拌实施例31F(0.054g，0.158mmol)在吡咯烷(5mL)中的溶液。减压除去挥发物，通过柱色谱(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84-0.91(m，1H)，0.92-1.0(m，1H)，1.05-1.16(m，1H)，1.5-1.9(m，8H)，2.48-2.75(m，5H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.65(q，J＝9Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+。
实施例32
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺
实施例32A
4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)苯胺
在密封管中将实施例1D(1.72g，5.85mmol)的产物、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.51g，8.78mmol)、Pd2(dba)3(268mg，0.29mmol)和三叔丁基膦(1.42g，10％的己烷溶液，0.702mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液加热至120℃达16小时。将混合物冷却至环境温度，用HCl(1M)处理，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并有机层，用H2O和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在过滤后，减压浓缩有机层，获得的油状物在硅胶上纯化，用1％-3％甲醇(含有10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.70-0.76(m，1H)，0.82-0.88(m，1H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.03-1.11(m，1H)，1.35-1.48(m，1H)，1.60-1.66(m，1H)，1.69-1.87(m，3H)，1.92-2.04(m，1H)，2.27(dd，J＝12Hz，J＝9Hz，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.12(dd，J＝12Hz，J＝3Hz，1H)，3.23-3.29(m，1H)，6.64(d，J＝9Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z231(M+H)+。
实施例32B
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺
用三乙胺(0.061mL，0.44mmol)处理实施例32A的产物(50mg，0.22mmol)、5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸(110mg，0.44mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(55mg，0.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液，于环境温度搅拌16小时。减压浓缩混合物，残留物在硅胶上用1％-3％甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.86-1.92(m，1H)，0.99-1.05(m，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)，1.20-1.29(m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.73-1.83(m，3H)，1.94-2.08(m，2H)，2.32-2.51(m，2H)，3.17(dd，J＝12Hz，J＝3Hz，1H)，3.26-3.30(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.70(d，J＝6Hz，2H)，8.30(d，J＝6Hz，1H)，8.74(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z460(M+H)+。
实施例33
N-(4-[(1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基]苯基)异烟酰胺
用三乙胺(0.12mL，0.86mmol)处理实施例32A的产物(50mg，0.22mmol)、异烟酰氯盐酸盐(62mg，0.31mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)在DCM(10mL)中的溶液，于环境温度搅拌16小时。减压浓缩混合物，残留物在硅胶上用1％-3％甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.04-1.10(m，1H)，1.16-1.23(m，1H)，1.39(d，J＝6Hz，3H)，1.37-1.42(m，1H)，1.66-1.77(m，1H)，2.01-2.08(m，3H)，2.25-2.36(m，1H)，2.94(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，3.15-3.21(m，1H)，3.40(dd，J＝6Hz，J＝3Hz，1H)，3.61-3.70(m，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝6Hz，2H)，8.73(d，J＝3Hz，1H)，8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z336(M+H)+。
实施例34
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
实施例34A
(E)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇
在约20分钟内，向在氮气下并冷却至-78℃的(E)-乙基3-(4-溴苯基)丙烯酸酯(25g，96mmol)的DCM(300ml)溶液滴加DIBAL-H(240ml，1M的DCM溶液，240mmol)。于-78℃搅拌混合物2小时。然后，除去干冰浴。反应物用DCM(500mL)稀释，用HCl(1N)猝灭，并分配。合并的有机相用H2O洗涤，干燥并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.43(t，J＝6Hz，1H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，6.37(dt，J＝16.5Hz，J＝6Hz，1H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z214(M+H)+。
实施例34B
2-丁基-1，3，6，2-二氮杂硼烷(dioxazaborocane)
向2，2′-氮烷二基二乙醇(26.12g，246mmol)在DCM(250ml)和乙醚(500mL)中的溶液加入正丁基硼酸(25.4g，242mmol)和分子筛(3A，4-6目，65g)。于环境温度搅拌2小时。过滤混合物，并减压浓缩滤过液。获得的白色固体用DCM/乙醚重结晶，得到为标题产物的白色晶体。NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.47(t，J＝9Hz，2H)，0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.20-1.37(m，4H)，2.82(br，2H)，3.24(br，2H)，3.95(br，4H)，4.27(br，1H)。MS(DCI-NH3)m/z172(M+H)+。
实施例34C
(4R，5R)-2-丁基-N4，N4，N5，N5-四甲基-1，3，2-二硼烷-4，5-二甲酰胺
用盐水(120mL)处理实施例34B的产物(31.3g，183mmol)和(2R，3R)-2，3-二羟基-N1，N1，N4，N4-四甲基琥珀酰胺(31g，149mmol)在DCM(600mL)中的溶液，于环境温度搅拌30分钟。分离有机层，用另外的DCM萃取水层。合并有机层，用盐水(700mL)洗涤，用MgSO4干燥后减压浓缩，得到标题产物。NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83-0.90(m，6H)，1.26-1.42(m，5H)，2.98(s，6H)，3.20(s，6H)。MS(DCI-NH3)m/z205(M+H)+。
实施例34D
(1S，2S)-[2-(4-溴苯基)环丙基]甲醇
在氮气氛下将DME(24.39mL，235mmol)的DCM(700mL)溶液冷却至-10℃，在5-10分钟内加入二乙基锌(235mL，1M的己烷溶液，235mmol)，接着加入二碘甲烷(37.9mL，469mmol)。在5-10分钟内加入实施例34C的产物(33.0g，122mmol)的100mL DCM溶液。在加入过程中将温度保持于-5°至-10℃。滴加实施例34A的产物(E)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(20g，94mmol)的DCM(150mL)溶液，于环境温度搅拌反应混合物16小时。其用饱和NH4Cl水溶液(300mL)、HCl(1N，480mL)猝灭，并用乙醚(900mL)稀释。分离有机层。用另外的乙醚萃取水层。合并有机层，用NaOH(2N，880mL)处理。向该溶液中滴加H2O2(30％，136mL)，同时用冰浴冷却反应物。搅拌溶液5-10分钟。分离有机层，用HCl(1N)、饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物在硅胶上进行色谱，用5-15％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92-1.0(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，3.61(d，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z228(M+H)+。(ee94％)。
实施例34E
(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛
向在氮气氛下并冷却至-78℃的草酰氯(17.50mL，2M的DCM溶液，35.0mmol)的DCM(150mL)溶液滴加DMSO(4.97mL，70.0mmol)，接着滴加实施例34D的产物((1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙基)甲醇(5.3g，23.34mmol)的DCM(100mL)溶液。于-78℃搅拌混合物30分钟。然后，用三乙胺(13.01mL，93mmol)处理混合物，然后将反应温度升高至环境温度。将混合物在DCM(400mL)和H2O(400mL)之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥并减压浓缩，得到标题产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.48(m，1H)，1.65(dt，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，9.46(d，J＝4.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z226(M+H)+。
实施例34F
1-{[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙基]甲基}-(2S)-2-甲基吡咯烷
于环境温度用(S)-2-甲基吡咯烷酒石酸盐(8.94g，38.0mmol)处理实施例34E的产物(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲醛(5.7g，25.3mmol)在DCM(20ml)和MeOH(300mL)中的溶液，搅拌混合物5-10分钟。然后，将混合物冷却至0℃，滴加NaCNBH3(2.51g，38.0mmol)的MeOH(，50mL)溶液。在加入后，将反应混合物升至室温并过夜搅拌。用NaOH(1N)处理反应混合物，直至碱性，用DCM萃取3次(500mL×3)，干燥并减压浓缩。将粗产物加载到硅胶柱上，并用1％-3％甲醇(含10％浓NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题产物。1H NMR(300MIHz，CDCl3)：δ0.87-0.92(m，1H)，0.97-1.02(m，1H)，1.16(d，J＝6Hz，2H)，1.22(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.73-1.81(m，3H)，2.0(m，2H)，2.36(q，J＝6Hz，1H)，2.45(m，1H)，3.13(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝6Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
实施例34G
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
将在氮气氛下于密封瓶中的实施例34F的产物1-{[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙基]甲基}-(2S)-2-甲基吡咯烷(100mg，0.340mmol)、哒嗪-3(2H)-酮(52.3mg，0.544mmol)、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.088mL，0.816mmol)和碘化铜(I)(78mg，0.408mmol)的比啶(2mL)溶液在油浴中加热至135℃达16小时。冷却反应混合物，并用DCM(10mL)稀释，通过硅藻土过滤，并用DCM洗涤。用H2O、28-30％NH4OH(10mL×2)和H2O依序洗涤滤过液，用MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物在硅胶上进行色谱，用浓NH4OH/MeOH/DCM(0.4/4/96)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.90-0.97(m，1H)，1.03-1.09(m，1H)，1.15(d，J=6Hz，3H)，1.23-1.33(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.82-2.05(m，3H)，2.26-2.42(m，2H)，3.16(dd，J=12Hz，J=6Hz，1H)，3.21-3.28(m，1H)，7.07(d，J=6Hz，2H)，7.21(dd，J=6Hz，J=1.5Hz，2H)，7.43(d，J=6Hz，2H)，7.47(dd，J=9Hz，J=3Hz，1H)，8.02(dd，J=6Hz，J=1.5Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z310(M+H)+。
实施例34H
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(2R，3R)-2，3-二羟基琥珀酸盐(dihydroxysuccinate)
用L-酒石酸(1.577g，10.5mmol)处理实施例34G的产物(3.25g，10.5mmol)的甲醇(20mL)溶液，于环境温度搅拌1小时。减压浓缩混合物，由异丙醇/丙酮重结晶获得的固体，得到为L-酒石酸盐的标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.12-1.19(m，1H)，1.23-1.30(m，1H)，1.43(d，J=6Hz，3H)，1.47-1.56(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，2.02-2.19(m，3H)，2.28-2.39(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，3.64-3.75(m，1H)，4.38(s，2H)，7.08(dd，J=6Hz，J=2Hz，1H)，7.28(d，J=6Hz，2H)，7.44-7.50(m，3H)，8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z310(M+H)+。C23H29N3O7的理论分析值为：C，60.12；6.36；N，9.14。实际值：60.07；5.76；N，8.82。
实施例35
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
实施例35A
(R)-1-(((1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙基)甲基)-2-甲基吡咯烷
使用在实施例34F中描述的方法制备标题化合物，用(R)-2-甲基吡咯烷酒石酸盐替换(S)-2-甲基吡咯烷酒石酸盐。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88-0.94(m，1H)，0.95-1.02(m，1H)，1.12(d，J=6Hz，2H)，1.19-1.29(m，1H)，1.37-1.49(m，1H)，1.71-1.81(m，3H)，1.93-2.05(m，1H)，2.12(dd，J=12Hz，J=6Hz，1H)，2.29(q，J=6Hz，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.93(dd，J=12Hz，J=6Hz，1H)，3.25(m，1H)，7.00(d，J=6Hz，2H)，7.37(d，J=6Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z294(M+H)+。
实施例35B
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮
使用在实施例34G中描述的方法制备标题化合物，用实施例35A的产物替换实施例34F的产物1-{[(1S，2S)-2-(4-溴苯基)环丙基]甲基}-(2S)-2-甲基吡咯烷。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.94-0.98(m，1H)，1.05-1.09(m，1H)，1.13(d，J=3Hz，3H)，1.30-1.36(m，1H)，1.4-1.48(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，1.84-1.88(m，1H)，2.16(dd，J=6Hz，J=3Hz，1H)，2.31(q，J=6Hz，1H)，2.41-2.45(m，1H)，2.94-2.98(q，J=3Hz，1H)，3.25-3.29(m，1H)，7.07(d，J=6Hz，2H)，7.21(d，J=6Hz，2H)，7.41(d，J=6Hz，2H)，7.46(dd，J=6Hz，J=3Hz，1H)，8.02-8.03(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z310(M+H)+。
实施例36
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哌啶-2-酮
使用在实施例34G中描述的方法制备标题化合物，用哌啶-2-酮替换哒嗪-3(2H)-酮，并用实施例35A的产物替换实施例34F的产物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.08-1.21(m，2H)，1.39(d，J=6Hz，3H)，1.43-1.48(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.92-1.96(m，3H)，2.01-2.08(m，3H)，2.23-2.35(m，1H)，2.50(t，J=6Hz，2H)，3.03(dd，J=12Hz，J=6Hz，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.32-3.36(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.58-3.67(m，3H)，7.17(d，J=3Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z313(M+H)+。
实施例37
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环庚烷-2-酮
使用在实施例35B中描述的方法制备标题化合物，用氮杂环庚烷-2-酮替换哒嗪-3(2H)-酮，并用实施例35A的产物替换实施例34F的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02-1.08(m，1H)，1.13-1.19(m，1H)，1.36(d，J=6Hz，3H)，1.35-1.38(m，1H)，1.64-1.71(m，1H)，1.84(宽峰，6H)，1.97-2.05(m，3H)，2.21-2.32(m，1H)，2.67-2.71(m，2H)，2.78-2.85(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.23-3.28(m，1H)，3.35-3.41(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，7.13(d，J=3Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z327(M+H)+。
实施例38
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡咯烷-2-酮
使用在实施例35B中描述的方法制备标题化合物，用吡咯烷-2-酮替换哒嗪-3(2H)-酮，并用实施例35A的产物替换实施例34F的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.89-0.96(m，1H)，1.01-1.08(m，1H)，1.22(d，J=6Hz，3H)，1.25-1.30(m，1H)，1.48-1.55(m，1H)，1.8-1.89(m，4H)，2.03-2.27(m，4H)，2.57(t，J=6Hz，2H)，2.65-2.74(m，1H)，3.22(q，J=6Hz，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.89(t，J=6Hz，2H)，7.10(d，J=9Hz，2H)，7.46(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z299(M+H)+。
实施例39
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环丁-2-酮
使用在实施例35B中描述的方法制备标题化合物，用氮杂环丁烷-2-酮替换哒嗪-3(2H)-酮，并用实施例35A的产物替换实施例34F的产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.98-1.04(m，1H)，1.08-1.15(m，1H)，1.34(d，J=6Hz，3H)，1.35(m，1H)，1.59-1.72(m，1H)，1.94-2.04(m，3H)，2.18-2.29(m，1H)，2.75(q，J=6Hz，1H)，2.98-3.07(m，1H)，3.08(t，J=6Hz，2H)，3.16-3.26(m，1H)，3.32-3.36(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.65(t，J=6Hz，2H)，7.11(d，J=9Hz，2H)，7.30(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z299(M+H)+。
实施例40
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环丁-2-酮
使用在实施例34G中描述的方法制备标题化合物，用氮杂环丁烷-2-酮替换哒嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.97-1.03(m，1H)，1.08-1.14(m，1H)，1.33(d，J=6Hz，3H)，1.35(m，1H)，1.60-1.68(m，1H)，1.94-2.04(m，3H)，2.17-2.29(m，1H)，2.71(q，J=6Hz，1H)，2.96-3.03(m，1H)，3.08(t，J=6Hz，2H)，3.13-3.22(m，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.66(t，J=6Hz，2H)，7.11(d，J=9Hz，2H)，7.30(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z285(M+H)+。
实施例41
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环庚烷-2-酮
使用在实施例34G中描述的方法制备标题化合物，用氮杂环庚烷-2-酮替换哒嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.98-1.05(m，1H)，1.09-1.16(m，1H)，1.32(d，J=6Hz，3H)，1.36-1.39(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.83(宽峰，6H)，1.94-2.0(m，3H)，2.16-2.27(m，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.07-3.14(m，1H)，3.32-3.37(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，7.13(d，J=3Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z327(M+H)+。
实施例42
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哌啶-2-酮
使用在实施例34G中描述的方法制备标题化合物，用哌啶-2-酮替换哒嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.97-1.03(m，1H)，1.08-1.15(m，1H)，1.30(d，J=6Hz，3H)，1.31-1.38(m，1H)，1.56-1.63(m，1H)，1.92-1.99(m，3H)，2.14-2.24(m，3H)，2.49(t，J=6Hz，2H)，2.52-2.59(m，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.61-3.65(m，2H)，7.17(d，J=3Hz，4H)。MS(DCI-NH3)m/z313(M+H)+。
实施例43
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡咯烷-2-酮
使用在实施例34G中描述的方法制备标题化合物，用吡咯烷-2-酮替换哒嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.99-1.05(m，1H)，1.10-1.16(m，1H)，1.34(d，J=6Hz，3H)，1.35-1.40(m，1H)，1.59-1.71(m，1H)，1.95-2.04(m，3H)，2.12-2.27(m，3H)，2.58(t，J=6Hz，2H)，2.67-2.76(m，1H)，3.02(q，J=6Hz，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.89(t，J=6Hz，2H)，7.13(d，J=9Hz，2H)，7.49(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z299(M+H)+。
实施例44
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]乙酰胺
使用在实施例34G中描述的方法制备标题化合物，用乙酰胺替换哒嗪-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.98-1.04(m，1H)，1.09-1.16(m，1H)，1.36(d，J=6Hz，3H)，1.29-1.40(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.94-2.06(m，3H)，2.10(s，3H)，2.20-2.32(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，7.06(d，J=9Hz，2H)，7.44(d，J=9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z273(M+H)+。
实施例45
(S)-3-羟基-1-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮
使用描述于实施例34G中的程序，用(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(CAS#34368-52-0)代替哒嗪-3(2H)-酮，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)d ppm0.80-0.88(m，1H)0.89-0.96(m，1H)1.11(t，3H)1.19-1.31(m，1H)1.35-1.50(m，1H)1.61-1.73(m，3H)1.83-1.95(m，2H)2.03-2.18(m，2H)2.19-2.31(m，1H)2.53-2.66(m，1H)3.00-3.14(m，2H)3.25(dd，1H)3.76(dd，2H)4.45(dd，1H)7.06(d，2H)7.51(d，2H).MS(DCI-NH3)m/z315(M+H)+.
实施例46
2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮(2S，3S)-2，3-二羟基-琥珀酸
用D-酒石酸(350mg)处理在甲醇(10ml)中的实施例34G的产物2-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮(615mg，0.5mmol)的溶液并且在环境温度搅拌30分钟。在减压下浓缩混合物并且在2-丙醇/丙酮中使残余物结晶，得到标题产物，白色结晶固体。M.P.145-147.1℃.C23H26N2.C4H6O6的分析计算值：C，60.12；H，6.36；N，9.14.实测值：C，59.94；H，6.57；N，9.17。
生物活性的测定
为测定本发明的代表性化合物作为组胺-3受体配体(H3受体配体)的有效性，按照前述方法(European Journal of Pharmacology，188：219-227(1990)；Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，275：598-604(1995)；Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，276：1009-1015(1996)；和BiochemicalPharmacology，22：3099-3108(1973))进行以下测试。
简而言之，使用设定于20,500rpm的polytron在含有蛋白酶抑制剂混合物(Calbiochem)的50mM Tris-HCl/5mM EDTA中匀化雄性Sprague-Dawley大鼠脑皮质(1g组织/10mL缓冲液)。以40,000×g离心匀浆物20分钟。废弃上清液，称重沉淀。通过polytron匀化将沉淀重悬浮在含有蛋白酶抑制剂的40mL50mM Tris-HCl/5mM EDTA中，并以40,000×g离心20分钟。将膜沉淀重悬浮在6.25体积(每克沉淀湿重)含蛋白酶抑制剂的50mM Tris-HCl/5mM EDTA中，等份试样在液N2中快速冷冻，并储存于-70℃，直至在测定中使用。在有或没有H3受体拮抗剂的情况下，将大鼠皮质膜(12mg湿重/管)与(3H)-N-α-甲基组胺(约0.6nM)以0.5mL50mM Tris-HCl/5mM EDTA(pH7.7)总温育体积温育。将测试化合物溶于DMSO中，得到20mM溶液，连续稀释，然后加入温育混合物，之后通过加入所述膜开始温育测定。使用硫丙咪胺(3μM)测定非特异性结合。于25℃进行30分钟的结合温育，并通过加入2mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.7)终止，通过0.3％聚乙烯亚胺浸泡的Unifilter板(Packard)过滤。用2mL冰冷的50mM Tris-HCl再洗涤这些滤器4次，并干燥1小时。使用液体闪烁计数技术测定放射性。通过Hill转换分析结果，并使用Cheng-Prusoff等式确定Ki值。
作为使用大鼠皮质膜作为组胺H3受体来源的替代，由表达H3受体的细胞制备的膜也是适宜的。为此，使用在细胞中克隆并表达的大鼠组胺H3受体，随后按照前述方法(参见Esbenshade等，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，313卷：165-175，2005；Esbenshade等，Biochemical Pharmacology，68卷，(2004)933-945；Krueger等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，314卷：271-281，2005)进行竞争结合测定。通过在TE缓冲液(50mMTris-HCl缓冲液，pH7.4，含有5mM EDTA)、1mM苯甲脒、2μg/ml抑肽酶、1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml胃蛋白酶抑制剂中于冰上进行匀化由表达大鼠组胺H3受体的C6或HEK293细胞制备膜。于4℃以40,000g将匀化物离心20分钟。重复该步骤，将获得的沉淀重悬浮在TE缓冲液中。将等份试样冷冻在-70℃，直至需要时。在测定当天，融化膜，并用TE缓冲液稀释。
在用于H3受体竞争结合的配体浓度有或没有增加的情况下，将膜制备物与[3H]-N-α-甲基组胺(0.5-1.0nM)温育。以0.5ml TE缓冲液终体积于25℃进行结合温育，并在30分钟后终止。使用硫丙咪胺(30μM)定义非特异性结合。通过在真空下过滤到预浸泡聚乙烯亚胺(0.3％)的Unifilter(Perkin Elmer Life Sciences)或Whatman GF/B滤器上，接着用2ml冰冷的TE缓冲液进行3次短暂洗涤，终止所有的结合反应。对于所有的放射性配体竞争结合测定，IC50值和Hill斜率通过数据的Hill转换确定，pKi值通过Cheng-Prusoff等式确定。
一般而言，本发明的代表性化合物在以上测定中表现出由约0.05nM至约1000nM的结合亲和力。优选的本发明化合物以约0.05nM至约250nM的结合亲和力结合组胺-3受体。更优选的本发明化合物以约0.05nM至约10nM的结合亲和力结合组胺-3受体。
除了体外方法表征化合物的H3结合亲和力的用途以外，可获得证实本发明化合物治疗人类疾病用途的人类疾病动物模型。一种人类疾病ADHD(注意缺陷多动障碍)和相关的人类注意力障碍的动物模型是在SHR大鼠幼畜(一种大鼠幼畜的自发性高血压品系)中的抑制性回避测试。该模型已被替代地称为PAR(被动回避反应)模型。在参考文献中已描述了该测试的方法和用途，例如Komater，V.A.等，Psychopharmacology(Berlin，Germany)(2003)，167(4)，363-372；载于“Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonistsA-304121and A-317920：II.In vivo behavioral and neurophysiologicalcharacterization.”Fox，G.B.等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(2003)，305(3)，897-908；Cowart等，J.Med.Chem.2005，48，38-55；Fox，G.B.等，“Pharmacological Properties of ABT-239：II.Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy inCognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3Receptor Antagonist”，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(2005)313，176-190；“Effects of histamine H3 receptorligand GT-2331and ciproxifan in a repeated acquisition avoidanceresponse in the spontaneously hypertensive rat pup.”Fox，G.B.等，Behavioural Brain Research(2002)，131(1，2)，151-161。代表性的化合物在该模型中有活性，优选的本发明化合物于约0.001-3mg/kg体重范围内的剂量在该模型中有活性。
本发明的化合物为调节组胺-3受体功能的组胺-3受体配体。该化合物可为抑制受体基础活性的反向激动剂，或者它们可为阻断受体活化激动剂作用的拮抗剂。
要理解的是，前面的详述说明和随后的实施例仅用于说明，不应被视为对本发明范围的限制，本发明范围仅由所附权利要求及其等价方案限定。对公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可实施这样的改变和修饰，或本发明所用的这些改变和修饰的任何组合，所述改变和修饰包括但不限于与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法相关的改变和修饰。

Claims (28)

1.下式的化合物：
Figure FDA0000377670850000011
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中：
R1和R2之一为式-L2-R6a-L3-R6b的基团；
R1和R2中的另一个选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基和硫代烷氧基；
R3、R3a和R3b各自独立选自氢、烷基、三氟烷基、三氟烷氧基、烷氧基、卤素、氰基和硫代烷氧基；
R4和R5各自独立选自烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和环烷基，或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成下式的非芳环：
R7、R8、R9和R10每次出现时均各自独立选自氢、羟基烷基、氟烷基、环烷基和烷基；
R11、R12、R13和R14各自独立选自氢、羟基烷基、烷基和氟烷基；
R6a选自5-至6-元杂芳环、氰基苯基、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环；
R6b选自氢、5-至6-元杂芳环、芳环、8-至12-元双环杂芳环和4-至12-元杂环；
Q为O或S；
L为-[C(R16)(R17)]k；
L2选自化学键、亚烷基、-O-、-C(=O)-、-S-、-NH-、-N(R16)C(=O)-、-C(=O)N(R16)和-N(烷基)-；
L3选自化学键、亚烷基、-O-、-C(=O)-、-S-、-N(R16)C(=O)-、-C(=O)N(R16)和-N(R15)-；
R15选自氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、酰氨基和甲酰基；
R16和R17每次出现时均独立选自氢和烷基；
Rx和Ry每次出现时均独立选自氢、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氟和二烷基氨基；
k为1、2或3；和
m为1-5的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，R6b为氢，L3为化学键，而R6a选自5-或6-元杂芳环。
3.权利要求2的化合物，其中R6a为未取代的或取代的杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、
Figure FDA0000377670850000022
唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，3]
Figure FDA0000377670850000023
二唑基、噻唑基、噻吩基、[1，2，3]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基。
4.权利要求2的化合物，其中R6a为未取代的或取代的杂芳环，所述杂芳环选自嘧啶基、吡啶基和吡唑基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，R6b为氢，L3为化学键，而R6a选自4-至12-元杂环。
6.权利要求5的化合物，其中R6a为未取代的或取代的杂环，所述杂环选自氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环辛烷基、二氢哒嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、硫代吗啉基、二
Figure FDA0000377670850000024
烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、[1，3]二氧戊环基、氮杂环丁-2-酮基、氮杂环庚烷-2-酮基、异二氢吲哚-1，3-二酮基、(Z)-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure FDA0000377670850000031
-5(4H)-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基、吡咯烷-2-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、咪唑啉-2-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、哌啶-2-酮基、四氢嘧啶-2(1H)-酮基、[1，2,4]噻二唑酮基、[1，2,5]噻二唑酮基、[1，3，4]噻二嗪酮基、[1，2,4]二唑酮基、[1，2,5]二唑酮基、[1，3，4]
Figure FDA0000377670850000034
二嗪-酮基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基。
7.权利要求5的化合物，其中R6a为未取代的或取代的杂环，所述杂环选自氮杂环丁-2-酮基、氮杂环庚烷-2-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基、吡咯烷-2-酮基和哌啶-2-酮基。
8.权利要求1的化合物，其中R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，R6b为氢，L3为化学键，R6a选自8-至12-元双环杂芳环。
9.权利要求8的化合物，其中R6a为未取代的或取代的环，所述环选自吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure FDA0000377670850000035
唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure FDA0000377670850000036
唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑、噻吩并[3，2-b]吡啶基和吡咯并嘧啶基。
10.权利要求9的化合物，其中R6a为未取代的或取代的苯并噻唑基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
11.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳环。
12.权利要求11的化合物，其中至少一个由R7、R8、R9和R10代表的取代基选自烷基、氟烷基和羟烷基，或者至少一个由Rx或Ry代表的取代基为烷基、氟、羟基或羟烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们连接的氮原子一起形成(2R)-甲基吡咯烷环或(2S)-甲基吡咯烷环。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式结构：
其中L、R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5各自如在权利要求1中的定义。
15.权利要求14的化合物，其中R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，R6b为氢，L3为化学键，R6a选自5-或6-元杂芳环或4-至7-元杂环，而R4和R5与它们连接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳环。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式结构：
Figure FDA0000377670850000042
其中L、R1、R2、R3、R3a、R3b、R4和R5各自如在权利要求1中的定义。
17.权利要求16的化合物，其中R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，R6b为氢，L3为化学键，R6a选自5-或6-元杂芳环或4-至7-元杂环，而R4和R5与它们连接的氮原子一起形成由式(a)代表的4-至8-元非芳环。
18.权利要求1的化合物，其中R1为-L2-R6a-L3-R6b，其中L2为化学键，R6b为氢，L3为化学键，而R6a为哒嗪-3(2H)-酮基。
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
4′-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-{(1S，2S)-2-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]环丙基}-1，1′-联苯基-4-甲腈；
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶；
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶；
5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1R，2R)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2，4-二甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2-[4-((1R，2R)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1，3-苯并噻唑；
1，3，5-三甲基-4-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1H-吡唑；
2，6-二甲基-3-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡啶；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶-5-胺；
4′-((1R，2S)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)环丙基]-1，1′-联苯基-4-甲腈；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-5-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]异烟酰胺；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环庚烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡咯烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环丁-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环丁-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环庚烷-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哌啶-2-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]吡咯烷-2-酮；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]乙酰胺；
N-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-{4-[(反式)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)环丙基]苯基}吡啶；
4′-{(1S，2R)-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]环丙基}-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-((1S，2R)-2-{2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}环丙基)-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-[(1S，2R)-2-(2-氮杂环庚-1-基乙基)环丙基]-1，1′-联苯基-4-甲腈；
4′-[(1S，2R)-2-(2-吗啉-4-基乙基)环丙基]-1，1′-联苯基-4-甲腈；
(S)-3-羟基-1-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮；和
2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮(2S，3S)-2，3-二羟基-琥珀酸。
20.一种化合物，其选自：
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环庚烷-2-酮；和
(S)-3-羟基-1-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)苯基)吡咯烷-2-酮，或它们的盐。
21.选自以下的化合物：
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐一水合物，
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)，
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐二水合物，和
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)。
22.通过粉末X射线衍射(PXRD)识别的2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮的晶体盐，其中所述盐是：
晶体2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐一水合物，其在下述的2θ值处在PXRD中显示出至少一个特征峰：7.157±0.20，10.064±0.20，14.356±0.20，16.727±0.20，19.198±0.20，20.119±0.20，21.222±0.20，22.146±0.20，24.048±0.20，和24.574±0.20；
晶体2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮L-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)，其在下述的2θ值处在PXRD中显示出至少一个特征峰：4.589±0.20，9.206±0.20，13.85±0.20，14.335±0.20，15.824±0.20，16.272±0.20，16.825±0.20，18.083±0.20，18.514±0.20，19.588±0.20，和20.551±0.20；
晶体2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐二水合物，其在下述的2θ值处在PXRD中显示出至少一个特征峰：4.387±0.20，8.788±0.20，10.326±0.20，12.056±0.20，13.192±0.20，14.089±0.20，16.194±0.20，19.502±0.20，19.877±0.20，20.271±0.20，20.736±0.20，21.313±0.20，23.103±0.20，和23.937±0.20；或
晶体2-{4-[(1S，2S)-2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-环丙基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮D-酒石酸氢盐无水合物(anhydrate)，其在下述的2θ值处在PXRD中显示出至少一个特征峰：5.004±0.20，10.590±0.20，13.548±0.20，14.219±0.20，15.279±0.20，15.723±0.20，16.990±0.20，18.723±0.20，19.052±0.20，20.827±0.20，21.293±0.20，和22.826±0.20。
23.一种药物组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.一种在需要该治疗的哺乳动物中治疗被调控的疾病或障碍的方法，包括给予有效量的权利要求1的化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述疾病或障碍选自注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷、痴呆以及具有记忆、学习缺陷的疾病、精神分裂症、精神分裂症的认知缺陷、精神病中的认知缺陷和障碍、阿尔茨海默病、轻度认知障碍、癫痫症、颠痫发作、过敏性鼻炎和哮喘、运动病、头晕、梅尼埃尔病、前庭障碍、眩晕、肥胖、糖尿病、II型糖尿病、X综合征、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、包括神经痛在内的疼痛、神经病、睡眠障碍、发作性睡眠病、病理性嗜睡、时差综合症、药物滥用、心境改变、双相性障碍、抑郁、强迫症、图雷特综合征、帕金森病和甲状腺髓样癌、黑素瘤和多囊卵巢综合征。
26.根据权利要求25的方法，其中所述化合物选自：
2-甲氧基-5-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]嘧啶；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
2-[4-((1S，2S)-2-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1-[4-((1S，2S)-2-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)苯基]氮杂环庚烷-2-酮，和
(S)-3-羟基-1-(4-((1S，2S)-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)环丙基)苯基）吡咯烷-2-酮，或其盐。
27.一种基本上纯的权利要求21的化合物。
28.一种基本上相纯的权利要求22的晶体盐。
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