JP2009508957A - ベンゾチアゾールシクロブチルアミン誘導体およびヒスタミン−３受容体リガンドとしてのこの使用 - Google Patents

ベンゾチアゾールシクロブチルアミン誘導体およびヒスタミン−３受容体リガンドとしてのこの使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または改善される状態または障害の治療において有用である。ヒスタミン−３受容体リガンドを含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を用いる方法、ならびに式（Ｉ）の範囲に含まれる化合物の製造方法も開示されている。

Description

本発明は、ベンゾチアゾールシクロブチルアミン化合物、そのような化合物を含む組成物、その化合物の製造方法ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものである。
ヒスタミンは、公知の神経活動の調節因子である。文献において、少なくとも４種類のヒスタミン受容体、具体的には、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３及びヒスタミン−４と称されるものが報告されている。ヒスタミン−３受容体として知られているヒスタミン受容体群は、中枢神経系における神経伝達で何らかの役割を有すると考えられている。
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、中枢神経系と末梢神経系（特に肺、心血管系および消化管）の両方において神経伝達物質放出を制御するということで、ヒスタミン感作性神経終末において最初に薬理特性が明らかになったものである（Nature, 302: 832-837 (1983)）。Ｈ３受容体は、ヒスタミン感作性神経末端において、さらにアドレナリン作働性、コリン作働性、セロトニン作働性およびドーパミン作働性の作用等の他の作用を有するニューロンにおいても、前シナプスに配置されると考えられている。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体作働薬および拮抗薬の開発によって確認されている（Nature, 327:117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. ″The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs,″ Elsevier (1998)）。
Ｈ３受容体リガンドを投与することにより、Ｈ３受容体における活性を調節または制御することができる。そのリガンドは、拮抗薬、逆作働薬、作働薬または部分作働薬の活性を示し得る。例えば、Ｈ３受容体は、全身的活性の中でも、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および血糖調節に関係する状態および障害と関連付けられてきた。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な化合物群が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体で活性を示すさらなる化合物を提供することは有用であると考えられる。
（発明の概要）
本発明は、ベンゾチアゾールシクロブチルアミン類、詳細には下記式（Ｉ）の化合物を有するベンゾチアゾールシクロブチルアミン誘導体またはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは放射能標識形態に関するものである。
Figure 2009508957
 式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）、式−Ｌ２−Ｒ６の基または式−Ｌ３ａ−Ｒ６ａ−Ｌ３ｂ−Ｒ６ｂの基であり；
Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルから選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、非芳香環を形成しており；
Ｒ６は、アリール、複素環および複素環アルキルから選択され；
Ｒ６ａは、アリールおよび複素環から選択され；
Ｒ６ｂは、アリールおよび複素環から選択され；
Ｌは、結合またはアルキレンであり；
Ｌ２は結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され；
Ｌ３ａおよびＬ３ｂはそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２．−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され；
Ｒ１０は、水素、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアルキルから選択され；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはそれぞれ独立に各場合で水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルおよび（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）ＮＣ（Ｏ）−から選択され；
ＲＡおよびＲＢは独立に水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルおよびホルミルから選択される。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、代表的にはＨ３受容体活性に関係する状態および障害の治療もしくは予防を目的とする治療方法の一環として、本発明の方法に従って投与することができる。
本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体活性を選択的に調節する方法に関するものである。その方法は、哺乳動物においてＨ３受容体調節に関係する状態および障害の治療または予防を行う上で有用である。詳細にはその方法は、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および体重に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。従って本発明の化合物および組成物は、Ｈ３受容体が調節された疾患の治療または予防のための医薬として有用である。
本発明のさらに別の態様は、放射性リガンドとして有用な放射能標識医薬組成物に関するものである。式（Ｉ）の化合物の放射能標識形態は、本発明の組成物として提供することができ、代表的には、例えば医用画像診断でのＨ３受容体活性に関連する状態および障害の評価または診断のために、本発明の方法に従って投与することができる。詳細には、本発明の化合物のポジトロン放出同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）での医用画像診断に有用であることができ、そこではヒスタミンＨ３受容体の局在化およびこれら受容体がリガンドによって占有されている程度を測定することができる。この場合、本発明の化合物は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎから選択されるポジトロン放出同位体の少なくとも一つの原子を有する。本発明の化合物には、ｓＰＥＣＴ画像診断に有用な同位体、例えば１２３Ｉも組み込むこともできる。
本発明の化合物の製造方法も想到される。
本明細書では、前記化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の製造方法ならびにその化合物、その化合物の放射能標識形態およびその化合物の放射能標識形態を含む組成物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法についてさらに説明する。
（発明の詳細）
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
「アシル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書で定義のアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アシルオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書で定義のアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２個〜１０個の炭素、好ましくは２、３、４、５もしくは６個の炭素を含み、かつ炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のイミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシイミノの代表的な例には、エトキシ(イミノ)メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１個〜１０個の炭素、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。アルキル基の各炭素原子は、水素またはアシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択され０、１もしくは２個の置換基で置換されている。
「アルキレン」という用語は、炭素原子１〜１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるがそれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２、３、４もしくは５個の炭素を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アミド」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合したアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表例には、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、その二環式アリール内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式アリールは、アントラセンまたはフェナントレンなどの三環式アリール環系、シクロアルキルに縮合した二環式アリール、シクロアルケニルに縮合した二環式アリールまたはフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリールは、その三環式アリール内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。三環式アリール環の代表例には、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本発明のアリール基の炭素原子は水素で置換されているか、または独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）およびＮ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。アリール基がフェニル基である場合、置換基の数は０、１、２、３、４または５である。アリール基が二環式アリールである場合、置換基の数は０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である。アリール基が三環式アリールである場合、置換基の数は０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である。
本明細書で使用される場合の「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。
アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
本明細書で使用される場合の「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味し、それはエステル基−ＣＯ２−アルキルとして保護することができる。
本明細書で使用される場合の「シアノ」という用語は、炭素を介して親分子部分に結合している−ＣＮ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「シアノフェニル」という用語は、フェニル基を介して親分子部分に結合した−ＣＮ基を意味し、４−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび２−シアノフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
本発明のシクロアルキル基の各炭素原子は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択される０、１または２個の置換基で置換されている。
本明細書で使用される場合の「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の２個の独立のアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノおよびブチルメチルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「フルオロ」という用語は、−Ｆを意味する。
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のフルオロ基を意味する。フルオロアルコキシの代表例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロピルオキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「ホルミル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
本明細書で使用される場合の「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシを介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の環状基を指す。芳香族複素環の例には、例えば下記でさらに定義のようなヘテロアリール基がある。非芳香族複素環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環状基であり、非芳香族複素環基または非芳香族複素環の例は、下記でさらに定義されている。複素環は炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、あるいは結合をする上で遊離の部位を有する２価の窒素原子を含む複素環の場合には、その複素環は窒素原子を介して親分子部分に結合していることができる。さらに複素環は、互変異体として存在することができる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む芳香環、またはそれの互変異体を指す。そのような環は、本明細書でさらに説明している単環式または二環式であることができる。ヘテロアリール環は、炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分、またはＬ２、Ｌ３ａまたはＬ３ｂ（Ｌ２、Ｌ３ａまたはＬ３ｂは式（Ｉ）で定義されている）に連結されている。
本明細書で使用される「単環式ヘテロアリール」または「５員もしくは６員ヘテロアリール環」という用語は、独立に窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香環またはそれの互変異体を指す。そのような環の例には、１個の炭素がＯもしくはＳ原子で置き換わっている環；１、２もしくは３個のＮ原子が芳香環を与える上で好適な形で配置されている環；または環中の２個の炭素原子が１個のＯもしくはＳ原子および１個のＮ原子で置き換わっている環などがあるがこれらに限定されるものではない。そのような環には、１〜４個の環炭素原子が窒素原子によって置き換わった６員芳香環；環中に硫黄、酸素もしくは窒素を含む５員環；１〜４個の窒素原子を含む５員環；および１個の酸素もしくは硫黄および１〜３個の窒素原子を含む５員環などがあり得るがこれらに限定されるものではない。５〜６員のヘテロアリール環の代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾロニル、チアジアジノニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアジノニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニルおよびピリミジノニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「二環式ヘテロアリール」または「８〜１２員二環式ヘテロアリール環」という用語は、少なくとも３個の二重結合を有する８、９、１０、１１または１２員の二環式芳香環であって、その環の原子が酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含むものを指す。
二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン−イルおよびピロロピリミジニルなどがある。
本発明のヘテロアリール基は、単環式か二環式かを問わず、水素で置換されていても良いか、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。単環式のヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール環は、０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員二環式ヘテロアリール環は０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の置換基で置換されている。本発明のヘテロアリール基は、互変異体として存在していても良い。
本明細書で使用される「非芳香族複素環」および「非芳香族複素環」という用語は、少なくとも１個の飽和炭素原子を含み、さらには独立に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含む４〜１２員の単環式または二環式の環を指す。４員および５員環は、０または１個の二重結合を有することができる。６員環は、０、１または２個の二重結合を有することができる。７員および８員環は０、１、２または３個の二重結合を有することができる。本発明の非芳香族複素環基は、炭素原子または窒素原子を介して結合していることができる。その非芳香族複素環基は、互変異体型で存在していることができる。含窒素複素環の代表例には、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニルおよびチオモルホリニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。非含窒素非芳香族複素環の代表例には、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，３］ジオキソラニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本発明の非芳香族複素環は、水素で置換されているか、独立にアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で置換されていても良い。
複素環の別の例には、イソインドリン−１，３−ジオン、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−４（１Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環アルキルの代表例には、２−チエニルメチル、２−チエニルエチル、２−フリルエチルおよび２−フリルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル類、メトキシメチレン、環状カーボネート類および環状ボロネート類などがあるがこれらに限定されるものではない。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含む化合物をトリエチルアミンなどの塩基および試薬から選択されるアルキルハライド、トリフ酸アルキル、トリアルキルシリルハライド、トリフ酸トリアルキルシリル、トリフ酸アリールジアルキルシリルもしくはクロルギ酸アルキル、ＣＨ２Ｉ２、または例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリフ酸トリエチルシリル、塩化アセチル、塩化ベンジルもしくは炭酸ジメチルとのジハロボロン酸エステルと反応させることでヒドロキシ基に結合されている。保護基は、ヒドロキシ基を含む化合物を酸およびアルキルアセタールと反応させることでヒドロキシ基に結合させることもできる。
本明細書で定義の「イミノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
本明細書で使用される場合の「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。ＲＡおよびＲＢは独立に、水素、アルキル、アシル、シクロアルキルおよびホルミルから選択される、（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表例には、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）」という用語は、親分子部分に結合したアミノ基であって、本明細書で定義のＲ１４ａ基および本明細書で定義の（Ｒ１４ｂ）基が結合しているＳＯ２基がさらに結合しているものを意味する。−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）の代表例には、Ｎ−メチルメタンスルホンアミドなどがあるがこれに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）」という用語は、スルホニル基を介して親部分に結合している、ＳＯ２基に結合したＮ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）基を意味する。−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）の代表例には、（ジメチルアミノ）スルホニルおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
本明細書で使用される場合の「窒素保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための基を意味する。窒素保護基は、カーバメート類、アミド類、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体を包むものである。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を有する化合物をトリエチルアミンなどの塩基およびアルキルハライド、トリフ酸アルキル、ジアルキル酸無水物（例えば、アルキル酸無水物（アルキル−ＯＣ＝Ｏ）２Ｏによって代表される）、ジアリール酸無水物（例えば、（アリール−ＯＣ＝Ｏ）２Ｏによって代表される）、アシルハライド、クロルギ酸アルキル、あるいはアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライドまたはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ホルミルフルオリド、フェニルスルホニルクロライド、ピバロイルクロライド、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、無水トリフルオロ酢酸およびトリフェニルメチルクロライドから選択される試薬とを反応させることで１級もしくは２級アミノ基に結合している。
本明細書で使用される場合の「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）を意味する。
本明細書で使用される場合の「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
本明細書で使用される場合に、「拮抗薬」という用語は、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬単独による受容体活性化を妨げる化合物を包含かつ説明するものであり、「逆作働薬」として知られている化合物も包含する。逆作働薬は、ヒスタミン等のＨ３受容体作働薬による受容体活性化を妨げるだけでなく、固有のＨ３受容体活性をも阻害する化合物である。
本明細書で使用される場合、「放射標識」という用語は、原子のうちの少なくとも１個が放射性原子または放射性同位体である本発明の化合物を指し、その放射性原子または同位体は自然にγ線またはエネルギー粒子、例えばα粒子もしくはβ粒子、または陽電子を放射する。そのような放射性原子の例には、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物
本発明の化合物は、（発明の概要）に記載の式（Ｉ）を有することができる。
式（Ｉ）の化合物において、ｍは０または１である、好ましくは、ｍは０である。
Ｌは結合であるか、Ｌはアルキレンである。Ｌは好ましくは結合である。
式（Ｉ）の化合物におけるＲ１およびＲ２のうちの一方は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−Ｎ（ＲＡ）アルキルスルホニル、（ＮＲ１４ａＲ１４ｂ）スルホニルまたは式−Ｌ２−Ｒ６もしくは−Ｌ３ａ−Ｒ６ａ−Ｌ３ｂ−Ｒ６ｂの基である。Ｒ１またはＲ２によって表される他方の基は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）またはＮ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）であり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、より好ましくは水素またはアルキル、特にはメチルである。Ｒ１またはＲ２が−Ｌ２−Ｒ６でも−Ｌ３ａ−Ｒ６ａ−Ｌ３ｂ−Ｒ６ｂでもない場合、好ましい基は水素である。
好ましくはＲ１は−Ｌ２−Ｒ６または−Ｌ３ａ−Ｒ６ａ−Ｌ３ｂ−Ｒ６ｂであり、Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびフルオロアルコキシである。より好ましくは、Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６である。
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択される。好ましくは、Ｌ２は結合である。
好ましくは、Ｒ６は複素環である。Ｒ６に好適な複素環の例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾロニル、チアジアジノニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアジノニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニル、ピリミジノニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン−イル、ピロロピリミジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，３］ジオキソラニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
Ｒ６に好ましい複素環は、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピリジニル、ピリダジノニルおよびキノリニルであり、各環はメトキシおよびメチルから選択される０、１または２個の置換基で置換されている。
Ｌ３ａおよびＬ３ｂはそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択される。好ましくは、Ｌ３ａは結合である。Ｌ３ｂも結合であることが好ましい。
Ｒ６ａでの好ましいアリール基はシアノフェニルである。好ましくは、Ｒ６ａは複素環である。Ｒ６ａに好適な複素環の例には、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジノニル、ピリドニル、ピリミジノニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ６ａにより好ましい複素環は、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピリジニル、ピリダジノニルおよびキノリニルであり、各環はメトキシおよびメチルから選択される０、１または２個の置換基で置換されている。
Ｒ６ｂでの好ましいアリール基はシアノフェニルである。好ましくは、Ｒ６ｂは複素環である。Ｒ６ｂに好適な複素環の例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾロニル、チアジアジノニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアジノニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニル、ピリミジノニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、ピロロピリミジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，３］ジオキソラニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。Ｒ６ｂにより好ましい複素環は、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジノニル、ピリドニル、ピリミジノニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびキノリルであり、各環はメトキシおよびメチルから選択される０、１または２個の置換基で置換されている。
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）または−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）である。Ｒ３ａおよびＲ３ｂがいずれも水素であることが好ましい。
１実施形態において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである。この実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、好ましくはアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、より詳細にはメチル、エチル、プロピルおよびヒドロキシエチルである。Ｒ４およびＲ５について選択される基は、同一である必要があるわけではない。
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、非芳香環を形成している。その非芳香環型は、含窒素非芳香環であることができる。Ｒ４およびＲ５が一体となって環を形成している実施形態に好適な非芳香環の例には、下記式の非芳香環などがあるがこれらに限定されるものではない。
Figure 2009508957
 式中、
Ｑ１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ２０）−またはＣであり；
Ｑ２は、−Ｎ（Ｒ２０）−またはＣであり；
Ｑ３は、ＮまたはＣであり；
Ｒ２０は、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
ｐ１およびｐ２はそれぞれ独立に、１、２または３であり；
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４およびｑ５はそれぞれ独立に、０、１または２であり；
ｒ１、ｒ２およびｒ３はそれぞれ独立に、１または２であり；
環中の各炭素原子は、水素または独立に各場合でヒドロキシ、フルオロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シアノ、フルオロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ハロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２１ａ）（Ｒ２１ｂ）からなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されており、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。
Ｒ４およびＲ５の環を形成する上で好ましい基は、式（ａ）または（ｂ）を有する。詳細には、Ｒ４およびＲ５が、それぞれに結合している窒素原子と一体となって、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリルを形成しており、各基はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、フルオロおよびフルオロアルキルから選択される０、１または２個の置換基で置換されている。
式（ａ）の好ましい環は、ピペリジン、ピロリジン、４−フルオロピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、２−メチルピペリジン、（２Ｒ）−メチルピロリジン環および（２Ｓ）−メチルピロリジン環である。
式（ｂ）の好ましい環は下記のものである。
Figure 2009508957
 式中、
Ｑ２は−Ｎ（Ｒ２０）−であり；
ｑ１、ｑ２、ｑ３およびｑ４はそれぞれ１であり；Ｒ２０は水素またはアルキルである。別の実施形態において、ｑ１は０であり、ｑ２は２であり、ｑ３およびｑ４はそれぞれ１である。
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物である。
Figure 2009508957
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載の通りである。１実施形態において、Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはいずれも水素であり、Ｒ４およびＲ５は一体となって非芳香環を形成している。別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはいずれも水素であり、Ｒ４およびＲ５は一体となって非芳香環を形成している。
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＩＩ）の化合物である。
Figure 2009508957
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載の通りである。１実施形態において、Ｒ１は−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはいずれも水素であり、Ｒ４およびＲ５は一体となって非芳香環を形成している。別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはいずれも水素であり、Ｒ４およびＲ５は一体となって非芳香環を形成している。
式（Ｉ）の化合物における各位置に好適な基、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５そしてｍによって表される整数は、いずれの実施形態においてもそれぞれ、その化合物の他の位置における置換から独立に決めることができる。一つの可変要素によって表される好ましい基（例えばＲ１が−Ｌ２Ｒ６であり、Ｌ２がＲ１について定義の通りであり、Ｒ６が複素環である）を、別の可変要素についての好ましい基を有する式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５からの前述の式（ｄ）の基である）に組み込むことができることが想到される。
本発明の一部として想到される１実施形態には、ｍが０であり；Ｌが結合であり；Ｌ２が結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１５）−であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５が式（Ｉ）の化合物について前述で定義の通りであり；Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物などがあるが、それに限定されるものではない。
本発明の一部として想到される１実施形態には、ｍが０であり、Ｌが結合であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物などがあるが、それに限定されるものではない。
本発明の一部として想到される別の具体的な実施形態には、ｍが０であり；Ｌ２が結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１５）−であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５が式（Ｉ）の化合物について前記で定義の通りであり；Ｒ６が複素環であり；Ｒ４およびＲ５が一体となって、Ｒ４およびＲ５について前記で記載の構造（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の非芳香環を形成している式（Ｉ）の化合物などがあるが、それに限定されるものではない。
本発明の一部として想到される別の具体的な実施形態には、ｍが０であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が複素環であり、Ｒ４およびＲ５が一体となって、Ｒ４およびＲ５について前記で記載の構造（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の非芳香環を形成している式（Ｉ）の化合物などがあるが、それに限定されるものではない。
本発明の一部として想到される別の具体的な実施形態には、ｍが０であり、Ｌが結合であり、Ｒ６が複素環であり、Ｒ４およびＲ５が一体となって、Ｒ４およびＲ５について前記で記載の構造（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の非芳香環を形成している式（Ｉ）の化合物などがあるが、それに限定されるものではない。
好ましい化合物の別の実施形態は、Ｒ１またはＲ２がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が下記式の構造：
Figure 2009508957
 （式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ１６およびＲ１７がそれぞれが結合している炭素原子と一体となって３〜７員環を形成しており；ｖは１、２、３、４、５または６である）であり；他の全ての可変要素が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（Ｉ）の化合物である。
本発明の一部であると想到される具体的な実施形態には、例えば、
トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−３−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）キノリン；
トランス−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−４−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−３−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）キノリン；
シス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−６−メチル−２−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−５−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
トランス−３−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
トランス−２−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−６−メチル−２−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−５−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
トランス−３−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
シス−６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
シス−（（２Ｓ）−１−｛３−［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝ピロリジン−２−イル）メタノール；
シス−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］シクロブチル｝−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン；
シス−｛１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
トランス−｛１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
トランス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
シス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−６−メチル−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
トランス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン；
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン；
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン；
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン；
トランス−Ｎ−｛３−［６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン；
トランス−２−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−２−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−１−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
トランス−１−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−６−メチル−２−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
トランス−５−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
トランス−３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
トランス−（（２Ｓ）−１−｛３−［６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝ピロリジン−２−イル）メタノール；
トランス−２−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−（３Ｒ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−３−オール；
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン；
トランス−ジエチル−［３−（６−ピリミジン−５−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−アミン；
トランス−ジエチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミン；
トランス−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−メチル−プロピル−アミン；
トランス−｛３−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−メチル−プロピル−アミン；
トランス−メチル−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−プロピル−アミン；
トランス−２−（エチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミノ）−エタノール；
トランス−２−（｛３−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール；
６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール；
トランス−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール；
トランス−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール；
トランス−２−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロブチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アセトアミド；
シス−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド；
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−イソブチルアミド；
シス−シクロプロパンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−シクロブタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−シクロペンタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−シクロヘキサンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−フラン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンズアミド；
シス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
シス−チオフェン−２−スルホン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−チオフェン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−チオフェン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル；
シス−モルホリン−４−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−ピラジン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド；
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド；
シス−３−フラン−２−イル−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド；
シス−ピリミジン−５−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
トランス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−イソブチルアミド；
トランス−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル；
トランス−シクロプロパンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
トランス−シクロブタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
トランス−シクロペンタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
トランス−シクロヘキサンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
トランス−フラン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
トランス−モルホリン−４−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
トランス−ピリミジン−５−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
トランス−ピラジン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
ラセミ体−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン；
ラセミ体−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
ラセミ体−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミン；
ラセミ体−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミン；
ラセミ体−６−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−ニコチノニトリル；
ラセミ体−６−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−ニコチノニトリル；
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−アゼチジン−２−オン；
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ピロリジン−２−オン；
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ピペリジン−２−オン；
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ホモピロリジン−２−オン；
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−フェニル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−チアゾール−２−イル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フェネチル）−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
（ピロリジン−１−イル）−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−メタノン；
２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−オキサゾリジン−２−オン；および
２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
シス６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−６−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
シス−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
シス−Ｎ−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン；
シス−｛１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
トランス−｛１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
トランス−６−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−Ｎ−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン；
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−ブロモ−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
トランス−６−ブロモ−２−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−５−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
トランス−６−ブロモ−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−ジエチル−アミン；
トランス−［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−メチル−プロピル−アミン；
トランス−２−｛［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール；および
トランス−５−クロロ−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール
と定義の式（Ｉ）の化合物などがあるがこれらに限定されるものではない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の好ましい化合物には、少なくとも
トランス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−ジエチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミン；
トランス−２−（エチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミノ）−エタノール；
トランス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
シス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
などがある。
化合物名は、ドイツ・フランクフルトのＭＤＬインフォメーション・システムズ社（MDL Information Systems GmbH；以前は、バイルシュタイン・インフォメーションズ・システム（Beilstein Informationssysteme）と称した）が提供し、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡｖ．６．０．２ソフトウェア一式の一部であるＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを用いることで割り当てている。
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、もしくはラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。これらの分割方法には、（１）ファーニスらの著作（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, ″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載されているような、キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの適宜の遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または（３）分別再結晶法が例として挙げられる。
本発明の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在することができ、その場合に、環上の置換基は、それらが互いに関して環の同じ側（シス）または互いに関して環の反対側（トランス）にあるような形で結合していることができる。例えば、シクロブタン類は、シスまたはトランス配置で存在することができ、シスおよびトランス異性体の単一異性体または混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的な有機変換を用いて市販の原料から合成的に製造することができるか、シスおよびトランス異性体の混合物の精製によって単一の異性体型で製造することができる。そのような方法は当業者には公知であり、再結晶またはクロマトグラフィーによる異性体の分離などがあり得る。
理解しておくべき点として、本発明の化合物は互変異体型ならびに幾何異性体を有する可能性があり、それらも本発明の１態様を構成するものである。さらに明らかな点としては、本発明の化合物は原子が異なる重量を有し得るアイソトポマーとして存在することができ、例えば水素と重水素または１２Ｃおよび１３Ｃである。
本発明の化合物の製造方法
本発明化合物を製造することができる手段を示す下記の合成スキームおよび方法との関連で、本発明化合物についての理解をさらに深めることができる。
下記のスキームおよび実施例の説明に用いた略称は、ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；Ｂｏｃ：ブチルオキシカルボニル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｓ：メタンスルホニル；Ｐｄ：パラジウム；ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；およびＴｓ：パラ−トルエンスルホニル；ｒｔ：好適には２０〜３０℃の範囲の「室温」または環境温度である。マイクロ波加熱は、市販のマイクロ波装置で行った。
本発明の化合物は、各種の合成手順によって製造することができる。代表的な手順を、スキーム１〜５に示してあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2009508957
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｌが式（Ｉ）で定義の通りである式（３）の化合物は、スキーム１に記載の方法に従って製造することができる。購入されるか当業者には公知の方法を用いて製造される式（１）の酸塩化物を、式（２）の化合物で処理すると、本発明の化合物の代表的なものである式（３）の化合物が得られる。
Figure 2009508957
ニトリル基を含む式（４）の化合物を、水系条件下で水酸化ナトリウムで処理すると、式（５）のカルボン酸が得られる。式（５）のカルボン酸化合物をスルホニルクロライドまたはオキサリルクロライドで処理すると、式（６）の酸塩化物が得られる。式（６）の化合物について、式（２ａ）の化合物での処理を行うと縮合が起こって、式（７）のベンゾチアゾール化合物となる。化合物（２ａ）は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂについては式（１）で定義の通りであり、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも一方が塩素、ヨウ素または臭素であり、他方は水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）である。式（７）の化合物を四酸化オスミウムまたはオスミウム酸カリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムで処理すると、式（８）のシクロブタノン化合物が得られる。ＴＨＦなど（これに限定されるものではない）の溶媒中にて水素化ホウ素リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル（Ｌ−セレクトライド（L-Selectride））など（これに限定されるものではない）の水素化物還元剤を用いて式（８）の化合物を還元することで、式（９）の化合物が得られる。式（９）の化合物を炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に無水トリフ酸、塩化メシルまたは塩化トシルで処理し、次に式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミン（Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義の通りである）で処理することで、式（１０）の化合物が得られる。
多くの好適で容易に入手可能な式Ｒ４Ｒ５ＮＨ（Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義の通りである）のアミン類がある。そのようなアミン類Ｒ４Ｒ５ＮＨの例としては表１に示したものがあるが、それらに限定されるものではない。
Figure 2009508957
スズキ反応を用いて、Ｉ、ＢｒまたはＣｌであるＸ１基を有する式（１０）の化合物を式（１１）の化合物に変換することができる。同様に、スズキ反応によって、Ｉ、ＢｒまたはＣｌであるＸ２基を有する式（１０）の化合物が式（１２）の化合物に変換される。スズキ反応は、式（１０）の化合物などのハロゲン化合物と式Ｒｘ−Ｂ（ＯＲ）２（Ｒｘはアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり、Ｒは水素またはアルキルである）のボロン酸またはボロン酸エステルとの間のものであり、適宜に２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどのパラジウム配位子を加えた二酢酸パラジウム、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）など（それらに限定されるものではない）の金属触媒およびＫ３ＰＯ４もしくはＮａ２ＣＯ３の水溶液またはＫＦなど（それらに限定されるものではない）の塩基の存在下に行われる。別の形態として、下記式：
Figure 2009508957
 によって表されるもの（それに限定されるものではない）などのピナコールボラン試薬を、スズキ反応においてボロン酸やエステルに代えて用いることができる。その方法について記載している文献が、ミヤウラらの報告（N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457(1995)）およびその論文中で引用されている参考文献にある。
市販されているか、合成有機化学の科学文献に記載の方法に従って製造可能な多くのアリール、ヘテロアリールおよび複素環ボロン酸およびボロン酸エステルがある。式（Ｉ）の化合物の合成用のボロン酸およびボロン酸エステル試薬の代表的な例を表２に示している。
Figure 2009508957
Figure 2009508957
式Ｒｘ−Ｂ（ＯＲ）２および
Figure 2009508957
 のボロン酸またはボロン酸エステルは、（１）有機リチウム剤との金属交換とそれに続くホウ酸アルキルもしくはホウ酸ピナコールの付加または（２）ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ番号７３１８３−３４−３）もしくはビス（ピナコラト）ボラン（これらに限定されるものではない）などの試薬との交差カップリングを介して、Ｒｘの相当するハライドまたはトリフレートから製造することができる。第１の方法について記載した文献には、B. T. O′Neill, et al., Organic Letters, 2:4201 (2000)；M. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57:2991 (2001)；W. C. Black, et al., J. Med. Chem., 42:1274 (1999)；R. L. Letsinger et al., J. Amer. Chem. Soc, 81 :498-501 (1959); and F. I. Carroll et al., J. Med. Chem., 2229-2237 (2001)がある。第２の方法について記載した文献には、T. Ishiyama et al., Tetrahedron, 57:9813-9816 (2001)；T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60:7508-7510(1995)；およびTakagi et al., Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002)がある。
ボロン酸類およびボロン酸エステル類の他の製造方法は、ボードインらの報告（O. Baudoin, et al., J. Org. Chem., 65:9268-9271 (2000)）に記載されており、そこではアリールまたはヘテロアリールハライドまたはトリフレートをジオキサン中にてトリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下にピナコールボランなどのジアルキルオキシボランで処理する。
別形態として、スティルカップリングなどの他のカップリング方法を用いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ番号５２４０９−２２−０）または二酢酸パラジウム（ＣＡＳ番号３３７５−３１−３）などのパラジウム源およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ番号５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシン（ＣＡＳ番号６０３−３２−７）などの配位子の存在下に、式（Ｒｙ）３ＳｎＲｘ（Ｒｙはアルキルまたはアリールであり、Ｒｘはアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルもしくはアルケニルまたはシクロアルキルである）の有機スタンナンによる処理によって、式（１０）の化合物を式（１１）および（１２）の化合物に変換することができる。その反応は、約２５℃〜約１５０℃の温度でＤＭＦなどの溶媒中で行うことができる。そのような方法は、例えばスティルの報告（J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 25: 508(1986)）およびミッチェルの報告（T. N. Mitchell, Synthesis, 803(1992)）に記載されている。
多くのスタンナンが市販されているか、文献に記載されているが、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４のようなパラジウム源の存在下での式（（Ｒｘ）３Ｓｎ）２（Ｒｘはアルキルまたはアリールである）のヘキサ−アルキルジスタンナンと、アリール、ヘテロアリールまたは複素環ハライドおよびトリフレートとの反応によって、アリールハライド、アリールトリフレート、ヘテロアリールハライドおよびヘテロアリールトリフレートから新たなスタンナンを製造することも可能である。ヘキサ−アルキルジスタンナンの例には、ヘキサメチルジスタンナン（ＣＡＳ番号６６１−６９−８）などがあるが、それに限定されるものではない。そのような方法は、例えばクリシェの報告（Krische, et. al., Helvetica Chimica Acta 81(11): 1909-1920 (1998)）およびベナグリアの報告（Benaglia, et al., Tetrahedron Letters 38:4737-4740 (1997)）に記載されている。別の形態として、アリール、ヘテロアリールまたは複素環有機リチウムおよびマグネシウム試薬を、Ｂｕ３ＳｎＣｌで処理して、スティル試薬を得ることができる。これらの試薬を、スティル条件下に式（１０）の化合物と反応させて、式（１１）および（１２）の化合物を得ることができる。スティル反応について記載した文献には、リトックらの報告（A. F. Littke et al., J. Amer. Chem. Soc. 124:6343-6348 (2002)）がある。
ｍ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りでアルキルチオであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が窒素を介して親部分に連結された含窒素複素環である式（１１）の化合物は下記のように製造することができる。Ｘ１がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１０）の化合物を、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基、銅金属またはＣｕＩ、二酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない）の金属触媒の存在下に式Ｈ−Ｒ６（Ｈは複素環に含まれる窒素原子上の水素である）の複素環で、そして適宜にＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（それに限定されるものではない）の配位子で処理することで、式（１１）の化合物が得られる。同様に、同じ条件を用いて、ｍ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｘ２がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１０）の化合物を、式Ｈ−Ｒ６（Ｈはヘテロアリールまたは複素環に含まれる窒素原子上の水素である）の複素環で処理することで、式（１２）の化合物が得られる。これらの反応は代表的には、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行われる。これらの方法について記載されている文献がある（J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37:2046-2067 (1998)；J. P. Wolfe et al., Ace. Chem. Res., 13:805-818 (1998)；M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bull., 45:719-721 (1997)；J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174(2000)；F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584(2002)；A. Klapars et al., J. Amer. Chem. Soc, 123:7727-7729 (2001)；B. H.Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999)；およびA. Kiyomori et al., Tet. Lett., 40:2657-2640 (1999)）。
ｍ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ２が−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、Ｒ６が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式 （１１）の化合物は、下記のように製造することができる。Ｘ１がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１０）の化合物を、銅金属もしくはＣｕＩ、二酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない）の金属触媒の存在下に、式Ｈ２Ｎ−Ｒ６またはＨＮ（アルキル）−Ｒ６の化合物およびナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基で、そして適宜に加熱条件下でＢＩＮＡＰまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（これらに限定されるものではない）の配位子で処理することで、式（１１）の化合物が得られる。同様に、ｍ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が−Ｌ２−Ｒ６であり、Ｌ２が−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、Ｒ６が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（１２）の化合物は、同じ条件を用いてＸ２がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１０）の化合物を式Ｈ２Ｎ−Ｒ６またはＨＮ（アルキル）−Ｒ６化合物とともに加熱することで製造することができる。その反応は、ジオキサン、トルエンまたはピリジンなどの溶媒中で行うことができる。これらの方法について記載した文献がある（J. Hartwig, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998)；J. P. Wolfe et al., Ace. Chem. Res., 13:805-818 (1998)；J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174 (2000)；F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4:581-584(2002)；およびB. H.Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999)）。
ｍ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１がＬ２−Ｒ６であり、Ｌ２が酸素であり、Ｒ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（１１）の化合物は、下記のように製造することができる。Ｘ１がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１０）の化合物を、加熱条件下でＣｕＩまたは二酢酸パラジウムなどの触媒を含む金属の存在下にトルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で水素化ナトリウムなど（これに限定されるものではない）の塩基を用いて式ＨＯ−Ｒ６で処理することで、式（１１）の化合物が得られる。同様に、ｍ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２がＬ２−Ｒ６であり、Ｌ２が酸素であり、Ｒ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（１２）の化合物は、同じ条件を用いてＸ２がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１０）の化合物を式ＨＯ−Ｒ６の化合物とともに加熱することで製造することができる。これらの方法について記載した文献がある（J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37:2046-2067 (1998)；K. E. Torraca et al., J. Amer. Chem. Soc, 123:10770-10771 (2001)；S. Kuwabe et al., J. Amer. Chem. Soc, 123: 12202-12206 (2001)；K. E. Toracca et al., J. Am. Chem. Soc, 122:12907- 12908 (2000)；R. Olivera et al., Tet. Lett., 41: 4353-4356 (2000)；J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc, 119:10539-10540 (1997)；A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121 :4369-4378 (1999)；T. Satoh et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 71 :2239-2246 (1998)；J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 38:2239-2246 (1997)；M. Palucki et al., J. Amer. Chem. Soc, 119:3395-3396 (1997)；N. Haga et al, J. Org. Chem., 61 :735-745 (1996)；R. Bates et al., J. Org. Chem., 47:4374-4376 (1982)；T. Yamamoto et al., Can. J. Chem., 61 :86-91 (1983)；A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121:4369-4378 (1999)；およびE. Baston et al., Synth. Commun., 28:2725-2730 (1998)）。
ｍ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１がＬ２−Ｒ６であり、Ｌ２が硫黄であり、Ｒ６が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式（１１）の化合物は、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中にてＣｕＩまたは二酢酸パラジウムなどの金属触媒とともにまたはそれを用いずに、塩基の存在下でＸ１がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１０）の化合物を式ＨＳ−Ｒ６の化合物とともに加熱することで製造することができる。同様に、ｍ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２がＬ２−Ｒ６であり、Ｌ２が硫黄であり、Ｒ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（１２）の化合物は、同じ条件を用いてＸ２がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１０）の化合物を式ＨＳ−Ｒ６の化合物とともに加熱することで製造することができる。これらの方法について記載した文献がある（G. Y. Li et al., J. Org. Chem., 66:8677-8681 (2001)；Y. Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 :891-894 (2001)；G. Liu et al., J. Med. Chem., 44:1202-1210 (2001)；G. Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:1513-1516 (2001)；U. Schopfer et al., Tetrahedron, 57:3069-3074 (2001)；およびC. Palomo et al., Tet. Lett., 41 :1283-1286 (2000)；A. Pelter et al., Tet. Lett., 42:8391-8394 (2001)；W. Lee et al., J. Org. Chem., 66:474-480 (2001)；およびA. Toshimitsu et al., Het. Chem., 12:392-397 (2001)）。
Figure 2009508957
スキーム３に示したように、式（１３）の化合物を、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンで処理し、次にメタノール中の水素化ホウ素シアノナトリウム、塩化メチレン中の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは塩化メチレンおよびエタノールなど（これに限定されるものではない）の溶媒混合物中のボラン−ピリジン錯体で処理すると、式（１４）の化合物が得られる。ｍ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ２が水素、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはアルキルチオからなる群から選択され、Ｘ１がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１４）の化合物を、式（１０）の化合物の式（１１）の化合物への変換を説明した条件に従って処理して、式（１５）の化合物を得ることができる。同様に、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が水素、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはアルキルチオからなる群から選択され、Ｘ２がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１４）の化合物を、式（１０）の化合物の式（１２）の化合物への変換について説明した条件に従って処理して、式（１６）の化合物を得ることができる。
Figure 2009508957
スキーム４には、ｍ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｘ１がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（９）の化合物から式（１１）の化合物を形成する別途経路を示してある。スズキ条件下にボロン酸またはエステルおよびパラジウムで（９）を処理することで、式（１８）の化合物が得られる。塩化メチレン中にて無水トリフ酸および炭酸カリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基で式（１８）の化合物を処理し、次に式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンおよび炭酸カリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基で処理することで、式（１１）の化合物が得られる。同様に、ｍ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｘ２がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（９）の化合物を、スズキ反応条件下にボロン酸またはエステルおよびパラジウムで処理すると、式（１９）の化合物が得られる。式（１９）の化合物を、塩化メチレン中にて無水トリフ酸および炭酸カリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基で処理し、次に式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンおよび炭酸カリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基で処理すると、式（１２）の化合物が得られる。
Figure 2009508957
スキーム５に示したように、式（８）の化合物を、イソシアノメチルホスホン酸ジエチルのアニオン（これ自体、式（２０）のホスホン酸エステル試薬および水酸化ナトリウムまたはナトリウム メトキシドなど（これらに限定されるものではない）の塩基から発生させたもの）を含む溶液で処理すると、式（２１）の化合物が得られる。この反応方法の使用については、文献に記載されている（Moskal, et al. Reel. Trav. Pay Chem B. vol. 106(5), 137-141 (1987)およびYan, et al. J. Medical Chemistry vol. 37(16), 2619-2622 (1994)）。酸性条件下での式（２１）の化合物の加水分解によって、式（２２）のアルデヒドが得られる。式（２２）の化合物アルデヒドを、アミンＲ４Ｒ５ＮＨ（Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義の通りである）で処理し、次にメタノール中にて水素化ホウ素シアノナトリウム、塩化メチレン中の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは塩化メチレンおよびエタノールの溶媒混合物中のボラン−ピリジン錯体で処理すると、式（２３）の化合物が得られる。式（２３）の化合物を、スズキ反応について説明したスキーム２における条件に従って処理すると、Ｘ１またはＸ２の適切な置換に応じて、式（２４）または（２５）の化合物が得られる。
Figure 2009508957
スキーム６に示したように、Ｘが臭素もしくはヨウ素であり、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義の通りである式（２６）の化合物を、加熱条件下に銅粉末、ヨウ化銅、炭酸カリウムおよびピリジンの存在下でＲ１が式−Ｌ２−Ｒ６の基または式−Ｌ３ａ−Ｒ６ａ−Ｌ３ｂ−Ｒ６ｂの基である式（２７）の化合物（Ｌ２およびＬ３ａが結合であり、Ｒ６およびＲ６ａが複素環であり（複素環はピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはピリジン−２（１Ｈ）−オンなどの反応性窒素を含む）、Ｌ３ｂおよびＲ６ａは式（Ｉ）で定義の通りである）で処理すると、式（２８）の化合物が得られる。式（２８）の化合物を、当業者に公知のデス−マーチンペルヨージナン（［８７４１３−０９−０］、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Company））、スウェルン酸化またはジョーンズ酸化など（これらに限定されるものではない）の酸化条件で処理すると、式（２９）の化合物が得られる。式（２９）の化合物を、式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンで処理し、次に水素化ホウ素シアノナトリウムを加えると、式（３０）の化合物が得られる。別の形態として、式（１３）の化合物の式（１４）の化合物への変換についてスキーム３で説明した還元剤を、この変換に用いることもできる。式（２９）の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは当業者に公知である別の適切な還元剤で処理すると、式（３１）の化合物が得られる。式（３１）の化合物を、炭酸カリウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸（無水トリフ酸とも称される）で処理し、次に式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンで処理すると、式（３２）の化合物が得られる。式（３０）および（３２）の化合物はいずれも、本発明の化合物を代表するものであるが、異なる立体化学配置を有する。
シクロブタンニトリル化合物（４）は公知の経路によって入手可能であるか、市販されている。例えば、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（ＣＡＳ番号１５７６０−３５−７）は、メイブリッジＰｌｃ（Maybridge Plc, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, United Kingdom）およびライアン・サイエンティフィック社（Ryan Scientific, Inc., P O Box 845, Isle of Palms, SC, 29451, USA）から市販されている。１−メチル−３− メチレンシクロブタンカルボニトリル（ＣＡＳ番号３２０８２−１６−９）は、文献（″Methods of preparing 2- and 3-functionally substituted methylenecyclobutanes via the cycloaddition of allene with acrylic acid derivatives″, Men′shchikov, V. A. (Otkrytoe Aktsionemoe Obshchestvo ″Vserossiiskii Nauchno-lssledovatel′skii Institut Organicheskogo Sinteza″, Russia)）に記載の方法によって入手可能であり、ケミカル・アブストラクツ番号１３７：３１０６４０およびロシア特許出願ＲＵ２０００−１０３９６６にある。１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボニトリルの合成は、ジェニングらの報告（″Cyclobutane Carboxamide Inhibitors of Fungal Melanin: Biosynthesis and their Evaluation as Fungicides″ Jennings, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000) 897-907）にも記載されており、その文献には３−メチレン−１（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニトリル、１−クロロ−３メチレンシクロブタンカルボニトリルの合成についても記載されており、（４）の１−置換類縁体の一般的合成方法についても記載されている。１−クロロ−３−メチレンシクロブタンカルボニトリルは、ビエンファイトの報告（Bienfait, et al. Tetrahedron (1991), 47(38), 8167-76）に記載の方法によっても入手可能である。１−クロロ−３−メチレンシクロブタンカルボニトリルなどのクロロ化合物の１−フルオロ−３−メチレンシクロブタンカルボニトリルなどのフルオロ化合物への変換は公知であり、例えばフッ素化物イオンによる処理によって行われる。化合物（４）は、スキーム１〜５に記載され、本明細書に記載されている経路によって化合物（５）および一般式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
シクロブタンカルボン酸化合物（５）は、公知の経路によっても入手可能であるか、市販されている。例えば、１−ヒドロキシ−３−メチレンシクロブタンカルボン酸は、デリアらの報告（Delia, et al. Journal of the American Chemical Society (1994), 116(14), 6159-6166）に記載されている。他の化合物（５）が、ジェニングらの報告（Jennings, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000) 897-907）に記載されており、例えば１−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボン酸および１−エチル−３−メチレンシクロブタンカルボン酸があり、その文献では市販の３−メチレンシクロブタンカルボン酸（ケミカル・アブストラクツ番号１５７６０−３５−７、ライアン・サイエンティフィック社（Ryan Scientific, Inc., P O Box 845, Isle of Palms, SC, 29451, USA）および他の入手先から入手可能）の各種の１−置換３−メチレンシクロブタンカルボン酸類への一般的な変換方法が提供されている。この変換では、ＴＨＦなどの溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドその他の塩基などの塩基で３−メチレンシクロブタンカルボン酸を脱プロトンし、次に求電子試薬で処理する。好適な求電子試薬はヨウ化エチル、ＴｏｓＭＩＣ（トルエンメチルイソシアニド）、ＣＮＢｒなどがある。
シクロブタンカルボン酸化合物（５）のエステルは公知の経路によって入手可能であるか市販されており、これらは塩基性条件（ＮａＯＨ）または酸条件（ＨＣｌ）下で加水分解してシクロブタンカルボン酸化合物（５）とすることができる。例えば、シクロブタンカルボン酸、１−シアノ−３−メチレン−、メチルエステル（ケミカル・アブストラクツ番号１１６５４６−９９−７）が、１−シアノ−３−メチレンシクロブタンカルボン酸への加水分解に利用可能である。
式（２）の２−アミノベンゼンチオール化合物は、各種経路から入手可能であるか、市販されている。化合物（２）の例には、２−アミノ− ５−（ジメチルアミノ）ベンゼンチオール（ケミカル・アブストラクツ番号８６０７６６−７２−９、Zincke, Th.; Muller, Joh. Marburg, Ber. (1913), 46, 775-86参照）； ベンゼンチオール、２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ−、塩酸塩（ケミカル・アブストラクツ番号８５９０３２−３６−３、Takahashi, Torizo; Shibasaki, Juichiro; Okada, Jutaro. Syntheses of heterocyclic compounds of nitrogen. L. Yakugaku Zasshi (1951), 71, 41-4); Herz, Richard参照）；２− アミノ−５−（フェニルアミノ）ベンゼンチオール（ケミカル・アブストラクツ番号８５８８３３−３８−２；Friedlaender, Paul. Aryl mercaptan derivatives. (1923), DE 491224参照）；４−アミノ−３−メルカプトベンゾニトリル（ケミカル・アブストラクツ番号８０２５５９−５３−１、Bogert, Marston T.; Husted, Helen G. Thiazoles. XVIII. Synthesis of 2-phenylbenzothiazole-5-carboxylic acid and derivatives. Journal of the American Chemical Society (1932), 54, 3394-7参照）；２−アミノ−５−エトキシベンゼンチオール（ケミカル・アブストラクツ番号７８５７２７−２７−７、Wilde, Richard G.; Billheimer, Jeffrey T.; Germain, Sandra J.; Gillies, Peter J.; Higley, C. Anne; Kezar, Hollis S., III; Maduskuie, Thomas P.; Shimshick, Edward S.; Wexler, Ruth R. Acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors: ureas bearing heterocyclic groups bioisosteric for an imidazole. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5(2), 167-72参照）；２−アミノ−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゼンチオール（ケミカル・アブストラクツ番号７４９２１６−２２−６、エナミン（Enamine, 23 Alexandra Matrosova Street, Kiev, 01103）から市販）；ダンレー（Dannley, et al. Canadian J. Chem. vol. 43; (1965) 2610-2612）らの報告に記載の３−アミノ−４−メルカプト−安息香酸メチルエステル；スガノらの報告（Sugano, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. vol. 6 (1996), pp. 361-366）に記載の２−アミノ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンチオールなどがある。
さらに、式（２）の２−アミノベンゼンチオール化合物は、実施例１ａに記載のベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン類の塩基性加水分解または酸加水分解によって入手可能である。非常に多様なベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン類が報告されており、製造方法が有機合成の当業者には公知である。アニリン類（それ自体は広く市販されている）からのベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン類の一般的製造方法の例が、文献に記載されている（″Development of a Manufacturing Process for Sibenadet Hydrochloride, the Active Ingredient of Viozan″ Giles, et al. Organic Process Research & Development, vol. 8(4), 628-642 (2004)および″Synthesis and Evaluation of Non-Catechol D-1 and D-2 Dopamine Receptor Agonists: Benzimidazol-2-one, Benzoxazol-2-one, and the Highly Potent Benzothiazol-2-one 7-Ethylamines″ Weinstock, et al., Journal of Medicinal Chemistry (1987), 30, pp1166-1176）。
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者に公知の方法によって単離および精製することができる。従来の化合物の単離および精製の方法の例には、例えばファーニスらの著作（″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載のシリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体担体上でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭による前処理を施した高温または低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下での昇華および磨砕などがあり得るがこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有することで、その化合物を酸で処理して、所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上の温度で酸と反応させて所望の塩を得て、それを冷却後に沈澱させ、濾取することができる。その反応に好適な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物は、１種類以上の製薬上許容される無毒性担体と共に製剤された本発明化合物を含有する。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用もしくは直腸投与用に製剤することができる。
「製薬上許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆる種類の無毒性の不活性固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料もしくは製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として有用であり得る物質の一部には、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、そしてリン酸緩衝溶液、さらには他の無毒性で適合性の潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあり、それに加えて、製剤業界の当業者の判断に従い、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させることができる。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に対して、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏もしくは滴剤により）、口腔投与することができるか、または経口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈注射および注入などの投与形態を指す。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、製薬上許容される無菌水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液および無菌注射用溶液もしくは分散液中で再生して使用する無菌粉剤を含む。適切な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物などがある。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散液の場合に必要とされる粒径を維持することで、さらには界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物には補助剤、例えば保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤を含有させることもできる。様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって、微生物の活動を確実に防止することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合もある。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、注射用医薬製剤の吸収を長期化させることができる。
場合により、薬物の効果を延長させるため、皮下または筋肉注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり得るものであり、その速度は結晶の大きさおよび結晶形によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与される製剤の遅延吸収を、オイル媒体中に薬剤を溶解もしくは懸濁させることで行う。
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムならびにそれらの混合物を含有させることができる。
所望に応じて、さらにはより効果的な分布を得るために、本発明化合物を徐放または標的指向性送達系、例えば、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアに組み込むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または無菌固体組成物の形態で滅菌剤（これは、使用直前に無菌水その他の無菌注射用溶媒に溶解することができる。）を組み込むことにより滅菌することができる。
注射用デポー製剤は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中で薬物のマイクロカプセル化基材を形成することによって製造することができる。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、身体組織に適合するリポソームもしくはマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによっても製造される。
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
注射用製剤、例えば無菌注射用水系懸濁液もしくは油系懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。注射用無菌製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射用無菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油を従来のように溶媒もしくは懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリドを含めて、あらゆる不揮発性油商品を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の製造において用いられる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１種類以上の本発明の化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアラビアガム；ｃ）湿展剤、例えばグリセリン；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；ｇ）湿展剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤に緩衝剤を含有させても良い。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセルおよび充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を、コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶性コーティング剤および製薬業界で公知の他のコーティング剤を用いて製造することができる。適宜に、それらに乳白剤を含有させることができ、そして有効成分のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分において徐放的に放出する組成物とすることもできる。有効成分の徐放に有用であることができる物質の例には、ポリマー性物質およびロウ類などがある。
直腸もしくは膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば周囲温度では固体であるが体温では液体であることで、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウと混合することによって製造することができる坐剤である。
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
本発明化合物の局所もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤もしくは貼付剤などがある。所望の本発明の化合物を、滅菌条件下で、製薬上許容される担体および必要な場合がある必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、もしくはそれらの混合物を含有させることができる。
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、従来の噴霧剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンを含有させることができる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者には公知のように、リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有させることができる。好ましい脂質は、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームの形成方法は、この技術分野において公知である。例えば、プレスコットの著作（Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33以降）を参照する。
本発明化合物の局所投与製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を無菌条件下で製薬上許容される担体および要求される場合がある必要な保存剤、緩衝剤もしくは噴霧剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤が、本発明の範囲内にあるものとして想到される。本発明の化合物を含む水系液体組成物も想到される。
製薬上許容される無機もしくは有機酸由来の塩、エステルもしくはアミド誘導体の形態で本発明化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、そしてそれらの所期の用途に有効である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドを指す。
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有するそれらの塩を指す。製薬上許容される塩は、当業界で公知である。この塩は、本発明化合物の最終的な単離および精製の間にin situで製造することができるか、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別途に製造することができる。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の好ましい塩は酒石酸塩および塩酸塩である。
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物等の作用剤で四級化することもできる。それにより、水溶性もしくは油溶性もしくは分散性生成物が得られる。
製薬上許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸などがある。
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによってイン・サイツで製造することができる。製薬上許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む無毒性４級アンモニウムおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
「製薬上許容されるエステル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものを含む。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは通常の方法に従って製造することができる。例えば、そのようなエステルは、ヒドロキシ基含有化合物と、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加させることができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等との反応により、カルボン酸基含有化合物から製造される。これらはまた、その化合物と、塩酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により製造することもできる。
「製薬上許容されるアミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アンモニア、一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル一級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、一級もしくは二級アミン基含有化合物から、アミノ基含有化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルもしくはハロゲン化アリールと反応させることにより製造することができる。カルボン酸基含有化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基含有化合物から、その化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより製造される。これらは、脱水条件下において、モレキュラーシーブスの添加と同様に、本化合物を硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、もしくは酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても製造することができる。本組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態の本発明化合物を含むことができる。
「製薬上許容されるプロドラッグ」もしくは「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、かつそれらの所期の用途に有効である本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。ヒグチらの著作（Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）に詳細な議論があり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）の化合物へのイン・ビボ生体変換によって形成される医薬的活性化合物が想到される。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒトおよび動物でのある種の疾患および障害を治療および予防する上で有用である。本発明の化合物が細胞でのヒスタミン−３受容体の効果を調節する能力を有することの重要な結果として、本発明で記載の化合物は、ヒトおよび動物における生理プロセスに影響を与えることができる。このようにして、本発明で記載の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される疾患および障害の治療および予防に有用である。代表的には、そのような疾患および障害の治療または予防は、本発明の化合物または組成物を治療法の一環として単独または別の活性薬剤との併用で投与することで、哺乳動物においてヒスタミン−３受容体を選択的に調節することによって行うことができる。
実施例で具体的に挙げているものに限らず本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対するアフィニティを有することから、本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥、認知症および記憶、学習の欠陥を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害での認知障害および機能障害、アルツハイマー病、軽度認識障害、癲癇、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害、目まい、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、神経因性疼痛などの疼痛、神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、病的な眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害、トゥレット・シンドローム、パーキンソン病および甲状腺髄様癌、メラノーマおよび多嚢胞性卵巣症候群などの疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。ヒスタミン−３受容体調節剤、結果的に本発明の化合物がそのような障害を予防または治療する能力は、下記の参考文献に記載されている例によって明らかになる。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および注意欠陥を治療する能力は文献によって確認することができる（Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; ″Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup.″ Fox, G. B., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131(1,2), 151-161; Yates, et al. JPET (1999) 289, 1151-1159 ″Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-Imidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands″; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinion Therapeutic Patents (2000) 10, p. 1045; M. T. Halpern, ″GT-2331″ Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1 , pages 524-527; Shaywitz et al., Psychopharmacology, 82:73-77 (1984); Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67:61-69 (1987); Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 275:598-604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22:22 (1996);およびFox, et al., Behav. Brain Res., 131:151-161 (2002); Glase, S. A., et al. ″Attention deficit hyperactivity disorder: pathophysiology and design of new treatments.″ Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 37 11-20; Schweitzer, J. B., and Holcomb, H. H. ″Drugs under investigation for attention-deficit hyperactivity disorder″ Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, p. 1207）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、認知症ならびに記憶および学習の欠陥を伴う疾患を治療する能力は文献によって確認することができる（″Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization.″ Fox, G. B., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; ″Identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist with cognition enhancing properties in rats.″ Fox, G. B.; Inflammation Research (2003), 52(Suppl. 1), S31-S32; Bemaerts, P., et al. ″Histamine H3 antagonist thioperamide dose-dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in a one- trial inhibitory avoidance task in mice″ Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera, et al. Nauyn-Schmiedebergs′ Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast, et al. Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen, et al. Brain Research (1999) 839, 186-189 ″Effects of histamine on MK-801-induced memory deficits in radial maze performance in rats″; Passani, et al. ″Central histaminergic system and cognition″ Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, p107-113）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、統合失調症、統合失調症の認知障害および認識障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 and by ″Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists thioperamide and ciproxifan.″ Browman, Kaitlin E., et al. Behavioural Brain Research (2004), 153(1), 69-76; ″H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization.″; Komater, V. A., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167(4), 363-372; AA Rodrigues, FP Jansen, R Leurs, H Timmerman and GD Prell ″Interaction of clozapine with the histamine H3 receptor in rat brain″ British Journal of Pharmacology (1995), 114(8), pp. 1523-1524; Passani, et al. ″Central histaminergic system and cognition″ Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, p107-113; Morriset, S., et al. ″Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, pages 590-596）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、精神障害での機能障害、アルツハイマー病および軽度認識障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Meguro, et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior (1995) 50(3), 321-325; Esbenshade, T., et al. ″Pharmacological and behavioral properties of A-349821 , a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist″ Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W., et al. ″Effect of the histamine H3-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats″ Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, p.75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas, et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, p. 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, p.193-198; Kamei et al., Psychopharmacology, (1990) 102, p. 312-318; Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57, p. 437-482; Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397;およびWada, et al., Trends in Neurosci. (1991) 14, p.415）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、癲癇および発作を治療する能力は文献によって確認することができる（Harada, C, et al. ″Inhibitory effect of iodophenpropit, a selective histamine H3 antagonist, on amygdaloid kindled seizures″ Brain Research Bulletin (2004) 63 p.143-146;ならびにYokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, p. 129-133; Yokoyama, et al. European Journal of Pharmacology (1994) 260, p. 23; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5, p. 321 ; Vohora, Life Sciences (2000) 66, p. 297-301 ; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, p. 685; Chen, Z., et al. ″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″ British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor″, Progress in Drug Research (1995) 45, p. 170-165; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, p. 127; H. Yokoyama and K. linuma, ″Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy″, CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995);およびK. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, ″AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice″, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73 (1995); Yawata, et al. ″Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice″ Molecular Brain Research 132 (2004) 13-17）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、アレルギー性鼻炎および喘息を治療する能力は文献によって確認することができる（McLeod, R.L., Mingo, G. G., Herczku, C, DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, JA, ″Combined histamine H1 and H3 receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestion″ Am. J. Rhinol. (1999a) 13, p. 391- 399; McLeod, Robbie L.; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C; Hey, John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA. ) Progress in Respiratory Research (2001), 31 (in New Drugs for Asthma, Allergy and COPD), pp. 133-136; A. Delaunois A., et al., ″Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs,″ European Journal of Pharmacology (1995) 277, p. 243-250; Dimitriadou, et al., ″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen,″ Clinical Science (1994), 87, p. 151-163）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害および目まいを治療する能力は文献によって確認することができる（Pan, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771-777; O′Neill, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21(4), 285-289;およびR. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor,″ Progress in Drug Research (1995), 45, p. 170-165, Lozada, et al. ″Plasticity of histamine H3 receptor expression and binding in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat″ BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:32）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、インスリン抵抗症候群およびメタボリック症候群を治療する能力は文献によって確認することができる（Hancock, A. A. ″ Antiobesity effects of A-331440, a novel non-imidazole histamine H3 receptor antagonist″ European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183-197; Hancock, A. A., et al. ″ Histamine H3 antagonists in models of obesity″ Inflamm. res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48;ならびにE. Itoh, M. Fujimiay, and A. Inui, ″Thioperamide, A histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats,″ Biol. Psych. (1999) 45(4), p. 475-481 ; S.I. Yates, et al., ″Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist, GT- 2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats,″ Abstracts, Society for Neuroscience, 102.10:219 (November, 2000);およびC. Bjenning, et al., ″Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat,″ Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000); Sakata T; et al. ″Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats.″ Brain research (1990 Dec 24), 537(1-2), 303-6）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、神経因性疼痛などの疼痛および神経障害を治療する能力は文献によって確認することができる（Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111(4), 1269-1279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. ″Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain.″ Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、ナルコレプシーおよび病的な眠気などの睡眠障害ならびに時差ぼけを治療する能力は文献によって確認することができる（Barbier, A. J., et al. ″Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852, a novel, diamine-based H3 antagonist″ British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Lin et al., Brain Res. (1990) 523, p. 325-330; Monti, et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, p. 31-35; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, p. 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol., (1989) 67, p. 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481 ; Wada, et al., Trends in Neuroscience (1991 ) 14, p. 415;およびMonti, et al., Eur. J. Pharmacol. (1991 ), 205, p. 283; Dvorak, C, et al. ″4-Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-lmidazole Histamine H3 Antagonists″ Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、薬物乱用を治療する能力。アンフェタミンは、ヒトにおいて乱用される覚醒剤である。その薬剤および類似の乱用される薬剤は、動物における自発運動を刺激するものであり、Ｈ３拮抗薬であるチオペラミドがアンフェタミン誘発の運動刺激を抑制することが認められていることから、Ｈ３拮抗薬は、文献（Clapham J.; Kilpatrick G. J. ″Thioperamide, the selective histamine H3 receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse″, European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14）によって示すことができるように、薬物乱用の治療に有用である可能性がある。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害およびトゥレット・シンドロームを治療する能力は文献によって確認することができる（Lamberti, et al. British Journal of Pharmacology (1998) 123, 1331-1336; Perez-Garcia C, et. al., Psychopharmacology (Berlin) (1999) 142(2): 215-20）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、パーキンソン病（患者が運動を開始する能力の欠陥を有しており、患者の脳が低ドーパミンレベルを有する疾患）を治療する能力は文献によって確認することができる（Sanchez-Lemus, E., et al. ″Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices″ Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. B., et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313:176-190, 2005; Chen, Z., et al. ″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″ British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580）。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物が、甲状腺髄様癌、メラノーマ、多嚢胞性卵巣症候群を治療する能力は文献によって確認することができる（Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4(5): 747; Adam Szelag, ″Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro,″ Med. Sci. Monitor (1998) 4(5): 747-755;およびCH. Fitzsimons, et al., ″Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations,″ Inflammation Res. (1998) 47 (Suppl 1):S50-S51）。
本発明の化合物は、記憶または認識に影響を与える状態または障害、例えばアルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、統合失調症または統合失調症の認知障害の治療および予防に特に有用である。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルは、個々の患者、組成物および投与形態において所望する治療応答を得る上で有効な量の活性化合物を得られるように、変動させることができる。選択用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および既往症によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
上記もしくは他の治療において用いられる場合、治療上有効量の本発明のいずれかの化合物を、純粋な状態で、または塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形態で用いることができる。あるいは、対象の化合物を１種類以上の製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。「治療上有効量」の本発明の化合物という表現は、あらゆる医学的治療に適用可能な妥当な利益／危険比で障害を治療する上で十分な量の本化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、担当医が妥当な医学的判断の範囲内で決定するものであることは明らかであろう。特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路および使用する個々の化合物の排泄速度；治療の持続期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、もしくは同時に用いる薬物；ならびに医学分野において公知の要素等を含む様々な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業界の技術の範囲内である。
疾患の治療または予防において、ヒトもしくはそれより下等な動物に投与する本発明の化合物の総１日用量は、約０．０００３〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は、約０．０００３〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、１日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。従って、１回用量組成物には、１日用量を構成するそのような量もしくはそれらの約数量を含むことができる。
本発明の化合物および組成物は、診断手段としても有用である。ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）およびＰＥＣＴによって、内因性リガンド（ヒスタミンＨ３受容体におけるヒスタミンなど）または薬剤（脳ヒスタミンレベルに影響を与える臨床的に使用される薬剤など）によるヒトおよび動物での受容体占有の程度を調べることが可能であることは、広く認められている。これは、薬剤による薬理的介入の効力を評価する上での生物マーカーとしてのＰＥＴの使用によるものである。これらの目的における陽電子放出リガンドに関するテーマおよび使用については、文献（例えば、″PET ligands for assessing receptor occupancy in vivo″ Burns, et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2001), 36, 267-276；″Ligand-receptor interactions as studied by PET: implications for drug development″ by Jarmo Hietala, Annals of Medicine (Helsinki) (1999), 31(6), 438-443；″Positron emission tomography neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery, research and development″ Burns, et al. Current Opinion in Chemical Biology (1999), 3(4), 388-394）で総覧が行われている。１１Ｃ、１８Ｆその他のポジトロン放出同位体を用いて合成された本発明の化合物はＰＥＴ用の好適なリガンドであり、多くの陽電子放出試薬が合成されており、入手可能であって、当業者には公知である。その用途に特に好適な本発明の化合物は、１１ＣＨ３Ｉとの反応によって１１ＣＨ３基を組み込むことができるものである。さらに、その用途の特に好適な化合物は、１８Ｆ−フッ化物アニオンとの反応によって化合物中に１８Ｆ基を組み込むことができるものである。１１ＣＨ３Ｉの組み込みは、実施例５１で用いた１２ＣＨ３Ｉに代えて１１ＣＨ３Ｉを用い、実施例５１に記載の方法などの方法に従って行うことができる。同様にして、Ｒ６、Ｒ６ａまたはＲ６ｂがピラゾール−４−イルまたはピラゾール−２−イルである式（１）の化合物のような他の類縁体を、塩基および１１ＣＨ３Ｉで処理して、ＰＥＴ試験で使用されるリガンドを製造することができる。本発明の化合物または組成物に１８Ｆを組み込むには、Ｒ４Ｒ５Ｎが４−ヒドロキシピペリジンまたは４−ヒドロキシメチルピロリジンである式（Ｉ）の化合物を、塩化メチレンなどの不活性溶媒中にて無水メタンスルホン酸または無水トリフ酸および塩基で処理することができ、得られた化合物（メタンスルホン酸塩またはトリフ酸塩）を、合成有機化学または医化学の当業者には公知の方法によって１８Ｆ−フッ化物で処理することができる。ＰＥＴ試験用のリガンドとしての使用に好適な本発明の化合物の中に、下記のような（これらに限定されるものではない）本発明の化合物の１８Ｆおよび１１Ｃ同位体がある。
トランス−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（（１８Ｆ）フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（（１８Ｆ）フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−２−［３−（４−（１８Ｆ）フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−［３−（４−（１８Ｆ）フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール；
トランス−メチル−｛３−［６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−プロピル−アミン；
トランス−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール；
トランス−２−［３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロブチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール；および
トランス−２−［３−（４−（フルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロブチル］−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール。
以下、実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解がさらに深まるが、これらの例は本発明の説明を目的としたものであって、本発明の範囲に限定を加えるものではない。
参考例
（参考例１）
３−メチレンシクロブタンカルボン酸
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（ＣＡＳ番号１５７６０−３５−７、３３．８４ｇ、０．３６８モル）、水酸化ナトリウム（３８ｇ、０．９５モル）および水（５０ｍＬ）を混合し、１１０℃で３０分間加熱して２相混合物を得た。水酸化テトラブチルアンモニウム（４０重量％水溶液、０．７ｍＬ）を加えたところ、有機相は褐色となった。１０分以内にガスが発生し、２相は良好に混和されて明褐色の均一溶液が得られた。加熱を１１０℃で２日間続けた。混合物を冷却して室温とし、次に０℃とした。濃塩酸（９５ｍＬ）を非常にゆっくり加えてｐＨを０．５〜１．０に調節した。白色スラリーが生成し、それをエーテルで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４で）、濃縮して油状物を得た。この油状物を蒸留し、１０８℃〜１１０℃で回収して、無色液体を得た（２７．７４ｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．７７〜４．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜３．０９（ｍ、４Ｈ）。
（参考例２）
３−メチレンシクロブタンカルボン酸クロライド
滴下漏斗および乾燥管付き水冷却管を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、上記で製造したカルボン酸（２６．１９ｇ、０．２３４モル）を入れた。塩化チオニル（２０．５ｍＬ、０．２８１モル、１．２当量）を滴下した。混合物を還流下に３時間加熱し（油浴温度９０℃）、冷却して室温とした。冷却管に代えて蒸留ヘッドを取り付け、混合物を減圧下に蒸留した。透明無色液体を４３〜４５℃で回収した（２３ｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．８５〜４．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．１９（ｍ、４Ｈ）。
（実施例１）
トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ａ
２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンチオール
６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリノン（４．６５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１５．４ｇ、０．３８５モル）を水４０ｍＬ中で混合した。混合物を室温で３０分間攪拌してスラリーを形成し、次に１００℃で加熱したところ、透明溶液となった。混合物の攪拌を１００℃で終夜続け、その後それを冷却して室温とした。氷浴で冷却しながら、溶液のｐＨを酢酸（２２ｍＬ）で６に調節した。得られた固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し（３×）、真空乾燥して、標題化合物４．６０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０３／２０５、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６。
実施例１Ｂ ６−ブロモ−２−（３−メチレン−シクロブチル）−ベンゾチアゾール
実施例１Ａの生成物（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ中に秤り入れ、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（０．３７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを高真空に終夜置いた。パラ−キシレン（５０ｍＬ）と、次にトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で高攪拌して、ほぼ透明な溶液を得た。３−メチレン−シクロブタンカルボニルクロライド（０．６４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）（文献の手順（JACS, 1959, 81, 2723-2728）に従って製造）のキシレン（１０ｍＬ）溶液を、１５分間かけて滴下した。昇温させて１４０℃として７時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、油状物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（２０％ヘキサン／塩化メチレン）によって精製して標題化合物を得た（１．０３ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３〜４．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．３５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７９／２８１。
実施例１Ｃ
３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブタノン
実施例１Ｂの生成物（９３１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２８ｍｇ、触媒）をＴＨＦ ３０ｍＬおよび水１５ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とした。過ヨウ素酸ナトリウム（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（７１０ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．７６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１／２８３。
実施例１Ｄ
シス−３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブタノール
実施例１Ｃの生成物（７１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。Ｌ−セレクトライド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３．０２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、昇温させて室温として３０分間経過させた。それを１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例１Ｅ
トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｄの生成物（２．５２ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（６９６ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（５５１μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌してから、追加の炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、次にＬ−酒石酸２−（Ｒ）−メチルピロリジン（文献（R. Altenbach et al.、ＷＯ２００４０４３４５８およびY. Pu et al., Organic Process Research & Development, 9(1), 45-50, 2005）に記載の手順に従って製造）（１．１８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。それを水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物３９４ｍｇ（４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．４２〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．３９〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１／３５３。
実施例１Ｆ
トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（ＣＡＳ番号１０９２９９−７８−７）（２１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１ｍＬ）溶液を、攪拌しながら８５℃で終夜加熱した。水で反応停止して、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０．３５％水酸化アンモニウムおよび３．５％メタノール／塩化メチレンによって溶離）によって精製して、標題化合物３３ｍｇ（収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．４３〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
（実施例２）
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例２Ａ
２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（５．１０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（１６０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とし、それにｎ−ブチルリチウム（４．１ｍＬ、１０Ｍヘキサン溶液）を滴下し、−７８℃で４５分間攪拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１０．２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で３時間攪拌した。混合物をイソプロパノール１０ｍＬで反応停止し、昇温させて室温とした。飽和ＮａＣｌ水溶液１５０ｍＬを加えた。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで６回）。合わせた有機相を脱水し、濃縮して、標題化合物を明褐色油状物として得た（６．２９ｇ、９８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９２（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）２．７３（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）１．３４（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４。
実施例２Ｂ
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
ピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．８２〜３．９３（ｍ、１Ｈ）３．４７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）２．９８〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．６４〜２．８４（ｍ、３Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．４３〜２．５９（ｍ、２Ｈ）２．２６〜２．４０（ｍ、１Ｈ）１．８９〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．７８〜１．８８（ｍ、１Ｈ）１．６１〜１．７５（ｍ、１Ｈ）１．４０〜１．５４（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例３）
トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
ピリミジン−５−ボロン酸に代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸（ＣＡＳ番号８９６４１−１８−９）を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）４．０６（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｓ、３Ｈ）３．８２〜３．９２（ｍ、１Ｈ）３．４５〜３．５９（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．６５〜２．８２（ｍ、３Ｈ）２．４７〜２．６２（ｍ、２Ｈ）２．２５〜２．４１（ｍ、１Ｈ）１．９０〜２．０２（ｍ、１Ｈ）１．７７〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．７６（ｍ、１Ｈ）１．５３〜１．６６（ｍ、１Ｈ）１．１４（ｄ、Ｊ＝５．８３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１。
（実施例４）
トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
ピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA）を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、１Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）３．８３〜３．９５（ｍ、１Ｈ）３．５０〜３．６２（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．６７〜２．８５（ｍ、２Ｈ）２．４６〜２．６４（ｍ、２Ｈ）２．２９〜２．４０（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．８２〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．６５〜１．７９（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．６３（ｍ、２Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
（実施例５）
トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール
ピリミジン−５−ボロン酸に代えてピリジン−４−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６９（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．５２、１．７２Ｈｚ、２Ｈ）３．８５〜３．９３（ｍ、１Ｈ）３．４９〜３．５９（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．６９〜２．８４（ｍ、２Ｈ）２．４６〜２．６１（ｍ、２Ｈ）２．２８〜２．４２（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０１（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．８８（ｍ、１Ｈ）１．６９〜１．７８（ｍ、１Ｈ）１．５７〜１．６６（ｍ、１Ｈ）１．４５〜１．５５（ｍ、１Ｈ）１．１４（ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０。
（実施例６）
トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
ピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）３．８２〜３．９５（ｍ、１Ｈ）３．６５（ｓ、３Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．２１（ｍ、１Ｈ）２．６５〜２．８７（ｍ、２Ｈ）２．４５〜２．６４（ｍ、２Ｈ）２．２８〜２．４４（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０５（ｍ、１Ｈ）１．６２〜１．９１（ｍ、３Ｈ）１．４６〜１．６０（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
（実施例７）
トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾチアゾール
ピリミジン−５−ボロン酸に代えてピリジン−３−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９１（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．９２、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．０２〜８．１５（ｍ、２Ｈ）７．８９〜７．９７（ｍ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．３４〜７．４４（ｍ、１Ｈ）３．７９〜３．９６（ｍ、１Ｈ）３．４６〜３．６２（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．６５〜２．８８（ｍ、２Ｈ）２．４７〜２．６３（ｍ、２Ｈ）２．２７〜２．４４（ｍ、１Ｈ）１．６４〜２．０６（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５９（ｍ、１Ｈ）１．１４（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０。
（実施例８）
トランス−３−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）キノリン
ピリミジン−５−ボロン酸に代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（ＣＡＳ番号１７１３６４−８５−５）を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．０８〜８．２３（ｍ、３Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．７２〜７．７９（ｍ、１Ｈ）７．６１（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）３．８７〜４．００（ｍ、１Ｈ）３．４６〜３．６４（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８３（ｍ、２Ｈ）２．５８〜２．６９（ｍ、２Ｈ）２．３２〜２．４５（ｍ、１Ｈ）１．７０〜２．１２（ｍ、５Ｈ）１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００。
（実施例９）
トランス−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
ピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（アルドリッチ（Aldrich）から入手可能）を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９８〜８．０４（ｍ、２Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）３．８４〜３．９７（ｍ、１Ｈ）３．４６〜３．６８（ｍ、１Ｈ）２．９５〜３．２２（ｍ、１Ｈ）２．６８〜２．８７（ｍ、２Ｈ）２．５１〜２．６４（ｍ、２Ｈ）２．２４〜２．４４（ｍ、１Ｈ）１．４７〜２．０８（ｍ、５Ｈ）１．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８。
（実施例１０）
トランス−４−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
ピリミジン−５−ボロン酸に代えて４−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５〜８．０６（ｍ、２Ｈ）７．７５（ｓ、４Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）３．８３〜３．９４（ｍ、１Ｈ）３．４６〜３．５８（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．６５〜２．８６（ｍ、２Ｈ）２．４５〜２．６３（ｍ、２Ｈ）２．２７〜２．４２（ｍ、１Ｈ）１．６５〜２．０３（ｍ、４Ｈ）１．４２〜１．５７（ｍ、１Ｈ）１．１４（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４。
（実施例１１）
トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１１Ａ
トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
２−（Ｒ）−メチルピロリジンに代えて２−（Ｓ）−メチルピロリジンを用いて、実施例１Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）３．８７（ｔ、Ｊ＝９．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．６５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）３．２２〜３．３９（ｍ、１Ｈ）２．８２〜３．００（ｍ、３Ｈ）２．６９〜２．７８（ｍ、１Ｈ）２．５６〜２．６６（ｍ、２Ｈ）２．０４〜２．１４（ｍ、１Ｈ）１．８９〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．７８〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．６１〜１．７２（ｍ、１Ｈ）１．２７（ｄ、Ｊ＝４．３７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１／３５３。
実施例１１Ｂ
トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅに代えて実施例１１Ａを用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）８．９７〜９．０８（ｓ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．８６〜３．９６（ｍ、１Ｈ）３．４９〜３．６８（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．２１（ｍ、１Ｈ）２．６９〜２．８７（ｍ、３Ｈ）２．５３〜２．６６（ｍ、２Ｈ）２．２６〜２．４４（ｍ、１Ｈ）１．９４〜２．０８（ｍ、１Ｈ）１．８０〜１．９４（ｍ、１Ｈ）１．６８〜１．８１（ｍ、１Ｈ）１．５３〜１．６４（ｍ、１Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
（実施例１２）
トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１１Ａの生成物を用い、ピリミジン−５−ボロン酸に代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）４．０６（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｓ、３Ｈ）３．８３〜３．９５（ｍ、１Ｈ）３．５１〜３．７２（ｍ、１Ｈ）３．１０〜３．２９（ｍ、１Ｈ）２．６８〜２．８０（ｍ、３Ｈ）２．４０〜２．６５（ｍ、３Ｈ）１．４９〜２．１３（ｍ、４Ｈ）１．１０〜１．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１。
（実施例１３）
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅに代えて実施例１１Ａを用い、ピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）３．８３〜３．９５（ｍ、１Ｈ）３．４９〜３．６５（ｍ、１Ｈ）３．０４〜３．１８（ｍ、１Ｈ）２．６９〜２．８３（ｍ、３Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）２．３９〜２．６３（ｍ、３Ｈ）１．９５〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．８１〜１．９４（ｍ、１Ｈ）１．６９〜１．８０（ｍ、１Ｈ）１．５８〜１．６８（ｍ、１Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例１４）
トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、１．７２Ｈｚ、１Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）３．８４〜３．９８（ｍ、１Ｈ）３．４７〜３．６５（ｍ、１Ｈ）２．９９〜３．１８（ｍ、１Ｈ）２．６６〜２．８０（ｍ、２Ｈ）２．４４〜２．６２（ｍ、２Ｈ）２．２７〜２．４４（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０４（ｍ、１Ｈ）１．８０〜１．９２（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．７８（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．６４（ｍ、２Ｈ）１．１４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例１５）
トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１８Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）４．００（ｓ、３Ｈ）３．８１〜３．９２（ｍ、１Ｈ）３．４７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）２．９７〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．６６〜２．８５（ｍ、２Ｈ）２．４４〜２．６４（ｍ、２Ｈ）２．２６〜２．３９（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．７７（ｍ、１Ｈ）１．４６〜１．６４（ｍ、２Ｈ）１．１４（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
（実施例１６）
トランス−３−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）キノリン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリンを用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｄ、Ｊ＝２．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝２．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．０９〜８．２１（ｍ、３Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．７１〜７．７８（ｍ、１Ｈ）７．５４〜７．６６（ｍ、１Ｈ）３．８２〜３．９９（ｍ、１Ｈ）３．４６〜３．６４（ｍ、１Ｈ）２．９８〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．６５〜２．８６（ｍ、２Ｈ）２．４２〜２．６４（ｍ、２Ｈ）２．２８〜２．４１（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０５（ｍ、１Ｈ）１．８１〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．６９〜１．７８（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．６３（ｍ、２Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００。
（実施例１７）
シス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１７Ａ
シス６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｃの生成物（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍＬおよびエタノール４ｍＬに溶かした。２−（Ｒ）−メチルピロリジン（１．０４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、５０％水酸化ナトリウムからのトルエン抽出）を加え、室温で３０分間攪拌した。次に、ボラン−ピリジン（３５８μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０．４％水酸化アンモニウムおよび４％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物４５ｍｇ（収率９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．５４〜３．６５（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２９（ｍ、１Ｈ）３．００〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８６（ｍ、１Ｈ）２．５６〜２．６９（ｍ、２Ｈ）２．３２〜２．５７（ｍ、３Ｈ）１．９２〜２．０５（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．９０（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．７８（ｍ、１Ｈ）１．４６〜１．５７（ｍ、１Ｈ）１．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１／３５３。
実施例１７Ｂ
シス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１７Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．０３〜８．１３（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．５７〜３．７４（ｍ、１Ｈ）３．１７〜３．３１（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１２（ｍ、１Ｈ）２．７６〜２．８８（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７０（ｍ、１Ｈ）２．４４〜２．５９（ｍ、３Ｈ）２．３０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）１．９１〜２．０５（ｍ、１Ｈ）１．７８〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．７９（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．６２（ｍ、１Ｈ）１．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
（実施例１８）
シス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１７Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．５７〜３．７０（ｍ、１Ｈ）３．１４〜３．２９（ｍ、１Ｈ）２．９９〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８５（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）２．２８〜２．６７（ｍ、５Ｈ）１．９１〜２．０１（ｍ、１Ｈ）１．７７〜１．８８（ｍ、１Ｈ）１．５９〜１．７３（ｍ、１Ｈ）１．４３〜１．５３（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例１９）
シス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１９Ａ
シス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｃの生成物（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍＬおよびエタノール４ｍＬに溶かした。２−（Ｓ）−メチルピロリジン（１．０４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、５０％水酸化ナトリウムからのトルエン抽出）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。ボラン−ピリジン（３５８μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０．４％水酸化アンモニウムおよび４％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物９８ｍｇ（収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．５４〜３．６５（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２９（ｍ、１Ｈ）３．００〜３．１２（ｍ、１Ｈ）２．７４〜２．８５（ｍ、１Ｈ）２．５８〜２．６８（ｍ、１Ｈ）２．４３〜２．５６（ｍ、３Ｈ）２．３０〜２．３９（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０２（ｍ、１Ｈ）１．７８〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．７０〜１．７６（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．５９（ｍ、．１Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１／３５３。
実施例１９Ｂ
シス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１９Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．００〜８．１３（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．５８〜３．７５（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２８（ｍ、１Ｈ）３．００〜３．１２（ｍ、１Ｈ）２．７５〜２．８６（ｍ、１Ｈ）２．６０〜２．７１（ｍ、１Ｈ）２．４３〜２．５８（ｍ、３Ｈ）２．３０〜２．４２（ｍ、５１Ｈ）１．９１〜２．０５（ｍ、１Ｈ）１．７６〜１．９０（ｍ、１Ｈ）１．６６〜１．７６（ｍ、１Ｈ）１．４０〜１．５６（ｍ、１Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
（実施例２０）
シス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１９Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１（ｓ、１Ｈ）７．９１〜８．０３（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）４．０６（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｓ、３Ｈ）３．５５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２９（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１４（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８８（ｍ、１Ｈ）２．６０〜２．７１（ｍ、１Ｈ）２．４３〜２．５６（ｍ、３Ｈ）２．３０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）１．９１〜２．０２（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．８８（ｍ、１Ｈ）１．６６〜１．７７（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．５５（ｍ、１Ｈ）１．１６（Ｓ１３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１。
（実施例２１）
シス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１９Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．５８〜３．７０（ｍ、１Ｈ）３．１６〜３．３０（ｍ、１Ｈ）３．００〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．６９〜２．８６（ｍ、１Ｈ）２．５９〜２．６８（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）２．４２〜２．５２（ｍ、３Ｈ）１．９１〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．７８〜１．８７（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．７７（ｍ、１Ｈ）１．４２〜１．５７（ｍ、１Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例２２）
トランス−２−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ番号５０４−３０−３）（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、銅（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を脱気ピリジン（１ｍＬ）中で混合し、混合物を還流下に終夜加熱した。水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０．３５％水酸化アンモニウムおよび３．５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物２３ｍｇを得た（収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｍ、１Ｈ）８．０５（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．７４、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．２０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．５１、１．７２Ｈｚ、１Ｈ）３．８６〜３．９９（ｍ、１Ｈ）３．５８〜３．７０（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２７（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．７４〜２．８７（ｍ、１Ｈ）２．２８〜２．７１（ｍ、４Ｈ）１．９０〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．９０（ｍ、１Ｈ）１．６６〜１．７８（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．６５（ｍ、１Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
（実施例２３）
トランス−６−メチル−２−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ番号１３３２７−２７−０）を用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝９．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝９．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．５５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１４（ｍ、１Ｈ）２．７４〜２．８４（ｍ、１Ｈ）２．５９〜２．６９（ｍ、１Ｈ）２．４５〜２．５６（ｍ、２Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）２．３０〜２．３７（ｍ、１Ｈ）１．９１〜２．０２（ｍ、１Ｈ）１．７８〜１．８７（ｍ、１Ｈ）１．６９〜１．７７（ｍ、１Ｈ）１．５５〜１．６７（ｍ、１Ｈ）１．４６〜１．５２（ｍ、１Ｈ）１．１６（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
（実施例２４）
トランス−５−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて５−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン（ＣＡＳ番号１００３−６８−５）を用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３（ｍ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．２５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）７．１５（ｓ、１Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝９．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．５７〜３．６９（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１１（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８３（ｍ、１Ｈ）２．５８〜２．６７（ｍ、１Ｈ）２．４２〜２．５４（ｍ、２Ｈ）２．３１〜２．３９（ｍ、１Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．９１〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．７８〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．６６〜１．７５（ｍ、１Ｈ）１．５６〜１．６５（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．５３（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｄ、Ｊ＝４．０６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
（実施例２５）
トランス−３−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて３−メチル−２−ピリドン（ＣＡＳ番号１００３−５６−１）を用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝２．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．２１〜７．３３（ｍ、２Ｈ）６．１８（ｔ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ）３．５７〜３．６７（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１１（ｍ、１Ｈ）２．７４〜２．８３（ｍ、１Ｈ）２．５８〜２．６５（ｍ、１Ｈ）２．４３〜２．５５（ｍ、２Ｈ）２．２９〜２．４０（ｍ、１Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）１．９０〜２．０１（ｍ、１Ｈ）１．８０〜１．８９（ｍ、１Ｈ）１．６６〜１．７５（ｍ、１Ｈ）１．４６〜１．６２（ｍ、２Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
（実施例２６）
トランス−２−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１１Ａの生成物を用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１８Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．７４、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．５１、１．７２Ｈｚ、１Ｈ）３．５８〜３．６８（ｍ、１Ｈ）３．１６〜３．２６（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１１（ｍ、１Ｈ）２．７５〜２．８４（ｍ、１Ｈ）２．５９〜２．６８（ｍ、１Ｈ）２．４５〜２．５７（ｍ、２Ｈ）２．３１〜２．４１（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０１（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．９０（ｍ、１Ｈ）１．６８〜１．７６（ｍ、１Ｈ）１．４７〜１．６２（ｍ、２Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
（実施例２７）
トランス−６−メチル−２−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１１Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｍ、１Ｈ）８．００（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｍ、１Ｈ）７．０１（ｍ、１Ｈ）３．５７〜３．６７（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２４（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１１（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８６（ｍ、１Ｈ）２．５６〜２．６８（ｍ、１Ｈ）２．４５〜２．５５（ｍ、２Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）２．３０〜２．３７（ｍ、１Ｈ）１．９２〜２．０４（ｍ、１Ｈ）１．７７〜１．８７（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．７４（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．６１（ｍ、２Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
（実施例２８）
トランス−５−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１１Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて５−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いあて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．３６、２．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｓ、１Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝９．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．５９〜３．６９（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．１０（ｍ、１Ｈ）２．７７〜２．８５（ｍ、１Ｈ）２．６０〜２．６７（ｍ、１Ｈ）２．３３〜２．５６（ｍ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．９３〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．８８（ｍ、１Ｈ）１．６８〜１．７７（ｍ、１Ｈ）１．４５〜１．６４（ｍ、２Ｈ）１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
（実施例２９）
トランス−３−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例１１Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて３−メチル−２−ピリドンを用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．２５〜７．３１（ｍ、２Ｈ）６．１８（ｔ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）３．５７〜３．６８（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１０（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８５（ｍ、１Ｈ）２．５９〜２．６８（ｍ、１Ｈ）２．４４〜２．５３（ｍ、２Ｈ）２．３１〜２．４３（ｍ、１Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）１．９１〜２．０２（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．８８（ｍ、１Ｈ）１．６５〜１．７６（ｍ、１Ｈ）１．４４〜１．６４（ｍ、２Ｈ）１．１５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
（実施例３０）
シス−６−ピリミジン−５−イル−２（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３０Ａ
シス−６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｃの生成物（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にピロリジン（２９５μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（５６ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物６５ｍｇ（５５％）を得た。シス異性体についての１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）３．５６〜３．６６（ｍ、１Ｈ）３．０５〜３．１９（ｍ、１Ｈ）２．５５〜２．７５（ｍ、６Ｈ）２．４１〜２．５３（ｍ、２Ｈ）１．７５〜１．９２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７／３３９。
実施例３０Ｂ
シス−６−ピリミジン−５−イル−２（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例３０Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．５９〜３．７４（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．６６〜２．７９（ｍ、２Ｈ）２．５１〜２．６３（ｍ、４Ｈ）２．３８〜２．４９（ｍ、２Ｈ）１．８４（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７／３３９。
（実施例３１）
シス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例３０Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）３．６０〜３．７２（ｍ、１Ｈ）３．０４〜３．１４（ｍ、１Ｈ）２．６５〜２．７８（ｍ、２Ｈ）２．５１〜２．６３（ｍ、４Ｈ）２．３８〜２．５１（ｍ、２Ｈ）１．８４（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
（実施例３２）
シス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３２Ａ
シス−６−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
２−（Ｒ）−メチルピロリジンに代えてピペリジンを用いて、実施例１７Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）３．５０〜３．６１（ｍ、１Ｈ）２．７９（ｓ、１Ｈ）２．６１〜２．７１（ｍ、２Ｈ）２．２３〜２．４３（ｍ、６Ｈ）１．５２〜１．７１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１／３５３。
実施例３２Ｂ
シス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例３２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）３．５６〜３．６８（ｍ、１Ｈ）２．８０〜２．８８（ｍ、１Ｈ）２．６６〜２．７７（ｍ、２Ｈ）２．２２〜２．４７（ｍ、６Ｈ）１．５２〜１．７４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
（実施例３３）
シス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例３２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）３．５５〜３．６８（ｍ、１Ｈ）２．７９〜２．９１（ｍ、１Ｈ）２．６６〜２．７７（ｍ、２Ｈ）２．２３〜２．４９（ｍ、６Ｈ）１．５２〜１．７３（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
（実施例３４）
シス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３４Ａ
シス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール
２−（Ｒ）−メチルピロリジンに代えてヘキサメチレンイミンを用いた以外は、実施例１７Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．４５〜３．５７（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．６４〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．４８〜２．６２（ｍ、４Ｈ）２．２０〜２．３７（ｍ、２Ｈ）１．５１〜１．７５（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５／３６７。
実施例３４Ｂ
シス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの化合物に代えて実施例３４Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．４５〜３．６７（ｍ、１Ｈ）３．０４〜３．２１（ｍ、１Ｈ）２．６７〜２．７７（ｍ、２Ｈ）２．４６〜２．６５（ｍ、４Ｈ）２．２６〜２．４３（ｍ、２Ｈ）１．５３〜１．７８（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
（実施例３５）
シス−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３５Ａ
シス−６−ブロモ−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
２−（Ｒ）−メチルピロリジンに代えてモルホリンを用いて、実施例１７Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）４．０１（ｄ、Ｊ＝１５．２９Ｈｚ、１Ｈ）３．６８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）３．５１〜３．６２（ｍ、１Ｈ）３．１４（ｄ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ、１Ｈ）２．８１〜２．９８（ｍ、２Ｈ）２．６４〜２．７２（ｍ、１Ｈ）２．２５〜２．４８（ｍ、４Ｈ）１．５８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３／３５５。
実施例３５Ｂ
シス−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例３５Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．６０〜３．８７（ｍ、３Ｈ）２．８０〜３．０１（ｍ、１Ｈ）２．６６〜２．７８（ｍ、２Ｈ）２．３０〜２．５１（ｍ、４Ｈ）１．５８（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
（実施例３６）
シス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
実施例３６Ａ
シス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
ピロリジンに代えてＬ−プロリノールを用いて、実施例３０Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．５０〜３．６３（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５９、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）３．２２〜３．３２（ｍ、１Ｈ）３．００〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．７０〜２．８４（ｍ、２Ｈ）２．５８〜２．７０（ｍ、１Ｈ）２．３４〜２．５３（ｍ、３Ｈ）１．８６〜２．０１（ｍ、１Ｈ）１．６８〜１．８２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７／３６９。
実施例３６Ｂ
シス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例３６Ａの化合物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）３．５３〜３．６８（ｍ、２Ｈ）３．３８〜３．４６（ｍ、１Ｈ）３．２６〜３．３５（ｍ、１Ｈ）３．０２〜３．１４（ｍ、１Ｈ）２．７４〜２．８６（ｍ、２Ｈ）２．６３〜２．７３（ｍ、１Ｈ）２．４０〜２．５７（ｍ、３Ｈ）１．８６〜１．９９（ｍ、１Ｈ）１．７１〜１．８４（ｍ、２Ｈ）１．４９〜１．７０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
（実施例３７）
シス−（（２Ｓ）−１−｛３−［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝ピロリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例３６Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）３．５５〜３．６８（ｍ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、２Ｈ）３．３６〜３．４７（ｍ、１Ｈ）３．２５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１４（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８７（ｍ、２Ｈ）２．６１〜２．７２（ｍ、１Ｈ）２．４０〜２．５４（ｍ、３Ｈ）１．８７〜２．０１（ｍ、１Ｈ）１．６９〜１．８５（ｍ、２Ｈ）１．５１〜１．７０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
（実施例３８）
シス−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３８Ａ
シス−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピロリジンに代えてヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（文献（Q. Li et al., J. Med. Chem. 39(16), 3070-3088, 1996）に記載の手順に従って製造）を用いて、実施例３０Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）４．１３〜４．２８（ｍ、２Ｈ）３．５０〜３．６３（ｍ、２Ｈ）３．３３〜３．４６（ｍ、２Ｈ）２．９３〜３．０１（ｍ、１Ｈ）２．７８〜２．８８（ｍ、１Ｈ）２．２７〜２．７１（ｍ、６Ｈ）１．９０〜２．０２（ｍ、１Ｈ）１．６６〜１．７８（ｍ、１Ｈ）１．４５〜１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８／４８０。
実施例３８Ｂ
シス−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｅの化合物に代えて実施例３８Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）４．１５〜４．３０（ｍ、２Ｈ）３．５３〜３．７１（ｍ、２Ｈ）３．３５〜３．４９（ｍ、２Ｈ）２．９５〜３．０７（ｍ、１Ｈ）２．８１〜２．９１（ｍ、１Ｈ）２．５８〜２．７６（ｍ、３Ｈ）２．２９〜２．５２（ｍ、３Ｈ）１．９１〜２．０３（ｍ、１Ｈ）１．６８〜１．８０（ｍ、１Ｈ）１．３９〜１．５２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８。
実施例３８Ｃ
シス−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３８Ｂの生成物をＴＦＡおよび塩化メチレンの１：１混合物と混合することで標題化合物を製造した。２時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１９〜９．２６（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．８１〜３．９２（ｍ、１Ｈ）３．６０〜３．７１（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１２（ｍ、１Ｈ）２．９５〜３．０３（ｍ、１Ｈ）２．８７〜２．９５（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．７９（ｍ、１Ｈ）２．６４〜２．７１（ｍ、２Ｈ）２．５０〜２．６２（ｍ、３Ｈ）２．３２〜２．４６（ｍ、３Ｈ）１．９１〜２．００（ｍ、１Ｈ）１．５７〜１．６７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例３９）
シス−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］シクロブチル｝−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３９Ａ
シス−（３ａＲ，６ａＲ）−５−｛３−［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例３８Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．１４〜４．２９（ｍ、２Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）３．５４〜３．７０（ｍ、２Ｈ）３．３４〜３．４９（ｍ、２Ｈ）２．９３〜３．０５（ｍ、１Ｈ）２．７７〜２．９１（ｍ、１Ｈ）２．５２〜２．７５（ｍ、３Ｈ）２．２８〜２．５０（ｍ、３Ｈ）１．９０〜２．０２（ｍ、１Ｈ）１．６６〜１．８１（ｍ、１Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。
実施例３９Ｂ
シス−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］シクロブチル｝−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３８Ｂの生成物に代えて実施例３９Ａの生成物を用いて、実施例３８Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）３．８５〜３．９８（ｍ、１Ｈ）３．６０〜３．７０（ｍ、１Ｈ）３．０８〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．９０〜３．０２（ｍ、２Ｈ）２．７３〜２．８１（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７１（ｍ、２Ｈ）２．４９〜２．６０（ｍ、３Ｈ）２．３１〜２．４７（ｍ、３Ｈ）１．９３〜２．０５（ｍ、１Ｈ）１．５８〜１．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８。
（実施例４０）
シス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例４０Ａ
シス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
ピロリジンに代えて２−（Ｒ）−メチルピペリジン（クラリアント（Clariant）から入手可能）を用いて、実施例３０Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．４３〜３．５７（ｍ、１Ｈ）３．０７〜３．１８（ｍ、１Ｈ）２．６７〜２．８１（ｍ、２Ｈ）２．５１〜２．６６（ｍ、２Ｈ）２．３７〜２．５０（ｍ、２Ｈ）２．２７〜２．３８（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｍ、１Ｈ）１．５０〜１．６８（ｍ、４Ｈ）１．２９〜１．４２（ｍ、１Ｈ）１．０６（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５／３６７。
実施例４０Ｂ
シス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４０Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１７（ｓ、１Ｈ）９．１５（ｓ、２Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．９２〜４．１３（ｍ、２Ｈ）３．７５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）３．５２〜３．６３（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１８（ｍ、１Ｈ）２．８３〜３．０１（ｍ、３Ｈ）２．６６〜２．８３（ｍ、２Ｈ）１．８３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）１．５６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）１．４１（ｄｄ、Ｊ＝１８．７２、６．７５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
（実施例４１）
シス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン
実施例４１Ａ
シス−Ｎ−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン
ピロリジンに代えてイソプロピルメチルアミンを用いて、実施例３０Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．４７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）３．１２〜３．２３（ｍ、１Ｈ）２．８９〜３．０１（ｍ、１Ｈ）２．６０〜２．７１（ｍ、２Ｈ）２．２３〜２．３８（ｍ、２Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．０１（ｄ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９／３４１。
実施例４１Ｂ
シス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４１Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒）δｐｐｍ９．１７（ｓ、１Ｈ）９．１５（ｓ、２Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．９６〜４．１０（ｍ、１Ｈ）３．７７〜３．９１（ｍ、１Ｈ）３．６０〜３．７８（ｍ、１Ｈ）２．８６〜３．０７（ｍ、３Ｈ）２．６９〜２．８２（ｍ、１Ｈ）２．７１（ｓ、３Ｈ）１．３６（ｄｄ、Ｊ＝３０．８４、６．２９Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９。
（実施例４２）
シス−｛１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例４２Ａ
シス−｛１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
ピロリジンに代えて４−ピペリジンメタノールを用いて、実施例３０Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）３．５４〜３．６０（ｍ、１Ｈ）３．５１（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、２Ｈ）２．７７〜２．８６（ｍ、１Ｈ）２．６５〜２．７２（ｍ、２Ｈ）２．２６〜２．３５（ｍ、２Ｈ）１．７３〜１．８７（ｍ、４Ｈ）１．４７〜１．５７（ｍ、２Ｈ）１．２３〜１．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１／３８３。
実施例４２Ｂ
シス−｛１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０２（ｓ、２Ｈ）８．０３〜８．１２（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．６０〜３．７１（ｍ、１Ｈ）３．５３（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．０４〜３．１７（ｍ、２Ｈ）２．６１〜３．０３（ｍ、６Ｈ）２．４６〜２．５９（ｍ、２Ｈ）１．９１〜２．０４（ｍ、１Ｈ）１．７３〜１．８９（ｍ、２Ｈ）１．５２〜１．６７（ｍ、１Ｈ）１．３４〜１．４９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
（実施例４３）
トランス−｛１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例４３Ａ
トランス−｛１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例１Ｄの生成物（０．１７７ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（４０μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、追加の炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、次に４−ピペリジンメタノール（６１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。それを水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０．３％水酸化アンモニウムおよび３％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物２９ｍｇ（４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．７４〜３．８６（ｍ、１Ｈ）３．５２（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）３．０８〜３．１９（ｍ、１Ｈ）２．９５（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．５１〜２．６２（ｍ、４Ｈ）１．７９（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、４Ｈ）１．４８〜１．５９（ｍ、２Ｈ）１．２５〜１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１／３８３。
実施例４３Ｂ
トランス−｛１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４３Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）９．０２（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．８６〜３．９４（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．３０〜３．５１（ｍ、３Ｈ）３．１５〜３．２４（ｍ、２Ｈ）２．８４〜２．９８（ｍ、２Ｈ）２．６３〜２．７６（ｍ、２Ｈ）１．９７〜２．１２（ｍ、２Ｈ）１．７７〜１．９０（ｍ、２Ｈ）１．４４〜１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
（実施例４４）
トランス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例４４Ａ
トランス−６−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えてピペリジンを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．７３〜３．８７（ｍ、１Ｈ）３．０５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）２．４９〜２．６６（ｍ、４Ｈ）２．１９〜２．４４（ｍ、４Ｈ）１．５５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）１．３９〜１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１／３５３。
実施例４４Ｂ
トランス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４４Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．８０〜３．９４（ｍ、１Ｈ）３．０９〜３．２１（ｍ、１Ｈ）２．５６〜２．６８（ｍ、４Ｈ）２．２７〜２．４２（ｍ、４Ｈ）１．５８〜１．７０（ｍ、４Ｈ）１．４２〜１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
（実施例４５）
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４４Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）３．８３〜３．９２（ｍ、１Ｈ）３．４２〜３．５３（ｍ、１Ｈ）２．９２〜３．０４（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．７４（ｍ、３Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．０８（ｓ、４Ｈ）１．７１〜１．８３（ｍ、４Ｈ）１．５０〜１．６１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例４６）
トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４４Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）４．００（ｓ、３Ｈ）３．８２〜３．９３（ｍ、１Ｈ）３．３６〜３．４８（ｍ、１Ｈ）２．８７〜２．９８（ｍ、２Ｈ）２．５２〜２．７１（ｍ、４Ｈ）２．０８（ｓ、２Ｈ）１．６７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）１．４８〜１．５８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
（実施例４７）
トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの化合物に代えて実施例４４Ａの化合物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７８（ｓ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）３．８０〜３．９２（ｍ、１Ｈ）３．０７〜３．２４（ｍ、１Ｈ）２．５５〜２．７３（ｍ、４Ｈ）２．２６〜２．４７（ｍ、４Ｈ）１．５７〜１．８０（ｍ、４Ｈ）１．４３〜１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
（実施例４８Ａ）
トランス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４４Ａの生成物を用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。この製造において、２つの異性体生成物が得られ、それらはシクロブタン環のシスおよびトランス配置を表すものであった。ＴＬＣでのＲＦが０．２８（ＴＬＣ条件：シリカゲルでの０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）であった生成物を分離し、０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製してオフホワイト固体を得たが、それはトランス異性体に相当するものであった。融点１３９〜１４０℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．８１、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．４６、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．８０〜３．９２（ｍ、１Ｈ）３．１０〜３．１９（ｍ、１Ｈ）２．５３〜２．７０（ｍ、４Ｈ）２．２１〜２．４７（ｍ、４Ｈ）１．５８〜１．７２（ｍ、４Ｈ）１．４２〜１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
実施例４８Ａの別途製造方法
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例４８Ｅの生成物を用い、さらにＬ−酒石酸２−（Ｒ）−メチルピロリジンに代えてピペリジンを用いた以外は、実施例１Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＮＭＲおよび質量スペクトラムから、前記の方法で製造した生成物のスペクトラムとの一致が確認された。
実施例４８Ａの塩の製造
標題化合物のメタノール溶液を塩酸（１：１モル比）で処理し、次に溶液を濃縮したところ、融点２５６〜２５９℃の固体が得られた。標題化合物のメタノール溶液を、硫酸（１：１モル比）で処理し、次に溶液を濃縮したところ、融点８６〜９２℃の固体が得られた。標題化合物のメタノール溶液をオルトリン酸（１：１モル比）で処理し、次に溶液を濃縮したところ、融点１１０〜１１３℃の固体が得られた。標題化合物のメタノール溶液をＬ−酒石酸（１：１モル比）で処理し、次に溶液を濃縮したところ、融点９４〜９７℃の固体が得られた。
（実施例４８Ｂ）
シス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例４８Ａに記載の方法に従って標題化合物を得て、ＴＬＣ（ＴＬＣ条件：シリカゲルでの０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）でのＲＦが０．３２であるシス異性体に相当する他方の異性体をオフホワイト固体（融点１２７〜１２８℃）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１４（ｔ、Ｊ＝２．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．６８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６６〜７．７０（ｍ、１Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．３６、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．５２〜３．６５（ｍ、１Ｈ）２．７５〜２．８６（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．２５〜２．４１（ｍ、６Ｈ）１．５５〜１．６６（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
実施例４８Ｂの塩の製造
標題化合物のメタノール溶液を塩酸（１：１モル比）で処理し、次に溶液を濃縮したところ、融点２５８〜２６１℃の固体が得られた。標題化合物のメタノール溶液を、硫酸（１：１モル比）で処理し、次に溶液を濃縮したところ、融点１０５〜１１０℃の固体が得られた。標題化合物のメタノール溶液をオルトリン酸（１：１モル比）で処理し、次に溶液を濃縮したところ、融点２０６〜２０９℃の固体が得られた。標題化合物のメタノール溶液をＬ−酒石酸（１：１モル比）で処理し、次に溶液を濃縮したところ、融点１３６〜１４０℃の固体が得られた。
実施例４８Ｂの別途製造
実施例４８Ｃ
２−［２−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例１Ｄの生成物（シス−３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブタノール）（２．２５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ番号５０４−３０−３）（１．５２ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）、銅（５００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を脱気ピリジン（５０ｍＬ）中で混合し、減圧下に１５分間置き、窒素を再充填した。Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２４０μＬ、１９６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に終夜加熱した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０．４％水酸化アンモニウムおよび４％メタノール／塩化メチレン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．６８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．３０（ｍ、１Ｈ）７．０４〜７．１１（ｍ、１Ｈ）４．６８〜４．８１（ｍ、０．３Ｈ）４．３１〜４．４３（ｍ、０．７Ｈ）３．８７〜３．９８（ｍ、０．３Ｈ）３．３９〜３．５１（ｍ、０．７Ｈ）２．９０〜３．０１（ｍ、１．４Ｈ）２．７７〜２．８７（ｍ、０．６Ｈ）２．５１〜２．６２（ｍ、０．６Ｈ）２．３３〜２．４５（ｍ、２．１Ｈ）２．０７（ｄ、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、０．３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００。
実施例４８Ｄ
２−［２−（３−オキソ−シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例４８Ｃの生成物（１．６３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。デス−マーチンペルヨージナン（３．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、［８７４１３−０９−０］）を加えた。室温で３時間後、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（０．２５％水酸化アンモニウムおよび２．５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄｄ、Ｊ＝３．７３、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．２６〜７．３１（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）４．０１〜４．１５（ｍ、１Ｈ）３．５４〜３．７９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８。
実施例４８Ｅ
シス−２−［２−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４８Ｄの生成物（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍＬおよび塩化メチレン３ｍＬに溶かし、氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、１時間攪拌し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．７３、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．２５〜７．３０（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）４．３８（ｍ、１Ｈ）３．３７〜３．５４（ｍ、１Ｈ）２．９０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）２．３１〜２．４６（ｍ、２Ｈ）２．１９〜２．２８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００。
実施例４８Ｂ
シス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例４８Ｄの生成物を用い、さらにピロリジンに代えてピペリジンを用いた以外は、実施例３０Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＮＭＲおよび質量スペクトラムから、前記の方法で製造した生成物のスペクトラムとの一致が確認された。
（実施例４９）
トランス−６−メチル−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４４Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）３．５２〜３．６４（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８６（ｍ、１Ｈ）２．５３〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）２．２４〜２．３８（ｍ、４Ｈ）１．６５〜１．７５（ｍ、２Ｈ）１．５４〜１．６５（ｍ、４Ｈ）１．４６（ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
（実施例５０）
トランス−３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例４４Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて３−メチル−２−ピリドンを用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．２２〜７．３４（ｍ、２Ｈ）６．１９（ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）３．５３〜３．６８（ｍ、１Ｈ）２．８０〜２．９４（ｍ、１Ｈ）２．５１〜２．９１（ｍ、３Ｈ）２．３２〜２．５０（ｍ、４Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）１．９９〜２．１２（ｍ、１Ｈ）１．５８〜１．７３（ｍ、４Ｈ）１．４３〜１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
（実施例５１）
トランス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例５１Ａ
トランス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ル）−１，３−ベンゾチアゾール）
実施例４４Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（２２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）ビフェニル（７．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１Ｍ溶液、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびエタノール／ジオキサン（１：１）１．５ｍＬを、キャップを取り付けた密閉バイアル中にてＮ２下で合わせた。バイアルを密閉し、市販の（すなわち、エムリス・クリエーター（Emrys Creator））マイクロ波装置に１４０℃で１０分間入れた。反応混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムおよび１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物１３８．１ｍｇ（収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７，８９（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．３５（ｍ、９Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）３．４２（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．２６〜２．５２（ｍ、４Ｈ）１．７３〜１．９０（ｍ、４Ｈ）１．４３〜１．５８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１。
実施例５１Ｂ
トランス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例５１Ａの生成物（１３５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をギ酸（８８％、２ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムおよび１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物７１．２ｍｇ（９０．５％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９。
実施例５１Ｃ
トランス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例５１Ｂの生成物（３４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＮａＨ（６０％、４４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ２下に加え、反応液を０℃で０．５時間攪拌し、ヨウ化メチル（６．８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ゆっくり昇温させて室温とした。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物２３．８ｍｇ（６７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４８、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０３、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．６６、（ｓ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３、１Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｍ、１Ｈ）３．２７（ｍ、１Ｈ）２．３８〜２．６２（ｍ、４Ｈ）１．４９〜１．７６（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
（実施例５２）
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン
実施例５２Ａ
トランス−Ｎ−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン
４−ピペリジンメタノールに代えてイソプロピル−メチルアミンを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８１、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．８０〜３．９６（ｍ、２Ｈ）３．２８〜３．４２（ｍ、１Ｈ）２．９０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）２．５８〜２．７７（ｍ、２Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）１．２３（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９／３４１。
実施例５２Ｂ
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）９．０２（ｓ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）３．７８〜３．９３（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｍ、１Ｈ）３．０６（ｍ、１Ｈ）２．６７〜２．８１（ｍ、１Ｈ）２．６１（ｔ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）２．１１〜２．２６（ｍ、２Ｈ）１．４８〜１．７５（ｍ、４Ｈ）０．９４〜１．１７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９。
（実施例５３）
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８７Ｈｚ、２Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）３．７６〜３．８９（ｍ、１Ｈ）３．５１〜３．６６（ｍ、１Ｈ）２．９５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）２．５３〜２．７４（ｍ、４Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．０３（ｄ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
（実施例５４）
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．３９〜７．４４（ｍ、１Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）３．７５〜３．８８（ｍ、１Ｈ）３．６５（ｓ、３Ｈ）３．５６〜３．６３（ｍ、１Ｈ）３．００〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．６６〜２．８０（ｍ、２Ｈ）２．５２〜２．６５（ｍ、２Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）１．０５（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８。
（実施例５５）
トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．９７〜８．０５（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．１８、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．４９、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）３．９９（ｓ、３Ｈ）３．７８〜３．８５（ｍ、１Ｈ）３．５３〜３．６３（ｍ、１Ｈ）２．９２〜３．０９（ｍ、１Ｈ）２．６３〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．５２〜２．６１（ｍ、３Ｈ）２．１４（ｄ、Ｊ＝５．９３Ｈｚ、３Ｈ）０．９６〜１．０８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８。
（実施例５６）
トランス−Ｎ−｛３−［６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
（実施例５７）
トランス−２−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用いた以外は、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１４（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．６８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．２９（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．５１、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．５３〜３．６５（ｍ、１Ｈ）３．１３〜３．２８（ｍ、１Ｈ）２．９０〜３．０６（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７４（ｍ、２Ｈ）２．２８〜２．４５（ｍ、２Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）１．０４（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５。
（実施例５８）
トランス−２−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを用いた以外は、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）３．４９〜３．６６（ｍ、１Ｈ）３．１２〜３．２８（ｍ、１Ｈ）２．９１〜３．０６（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７５（ｍ、２Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）２．２９〜２．４０（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．０３（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
（実施例５９）
トランス−１−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて３−メチル−２−ピリドンを用いた以外は、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．２３〜７．３４（ｍ、２Ｈ）６．１８（ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）３．５２〜３．６３（ｍ、１Ｈ）３．１２〜３．２７（ｍ、１Ｈ）２．９０〜３．０３（ｍ、１Ｈ）２．５５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．２５〜２．４４（ｍ、２Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８。
（実施例６０）
トランス−１−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例５２Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて５−メチル−２−ピリドンを用いた以外は、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．２６〜７．３０（ｍ、１Ｈ）７．１５（ｓ、１Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）３．５１〜３．６４（ｍ、１Ｈ）３．１３〜３．２７（ｍ、１Ｈ）２．９０〜３．０２（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．７２（ｍ、２Ｈ）２．２８〜２．４０（ｍ、２Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８。
（実施例６１）
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例６１Ａ
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えてアゼチジンを用いた以外は、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．９５〜４．０９（ｍ、１Ｈ）３．８０〜３．９１（ｍ、１Ｈ）３．５５〜３．７５（ｍ、２Ｈ）３．１９〜３．３６（ｍ、２Ｈ）２．７８〜２．９４（ｍ、２Ｈ）２．４４〜２．６２（ｍ、２Ｈ）２．０５〜２．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３／３２５。
実施例６１Ｂ
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６１Ａの生成物を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．９８〜４．１２（ｍ、１Ｈ）３．６０〜３．７４（ｍ、１Ｈ）３．２６〜３．４５（ｍ、４Ｈ）２．５３〜２．６９（ｍ、２Ｈ）２．４２〜２．５４（ｍ、２Ｈ）２．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３。
（実施例６２）
トランス−６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例６２Ａ
トランス−６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えてピロリジンを用いた以外は、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）３．９０〜４．０４（ｍ、１Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）２．５５〜２．９０（ｍ、８Ｈ）１．９３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７／３３９。
実施例６２Ｂ
トランス−６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．９１〜４．０９（ｍ、１Ｈ）３．２０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）２．６０〜２．７４（ｍ、４Ｈ）２．５０〜２．５８（ｍ、４Ｈ）１．７８〜１．９２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７。
（実施例６３）
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．９５〜４．０７（ｍ、１Ｈ）３．２５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．４３〜２．７８（ｍ、６Ｈ）１．７７〜２．００（ｍ、４Ｈ）１．４７〜１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４。
（実施例６４）
トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７８（ｓ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）３．９３〜４．０７（ｍ、１Ｈ）３．２６〜３．４５（ｍ、１Ｈ）２．５０〜２．８０（ｍ、６Ｈ）１．７８〜１．９６（ｍ、４Ｈ）１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。 （実施例６５）
トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）４．０３〜４．１０（ｓ、３Ｈ）３．９５〜４．０３（ｍ、１Ｈ）３．２６〜３．４２（ｍ、１Ｈ）２．４３〜２．７８（ｍ、６Ｈ）１．７９〜１．９８（ｍ、４Ｈ）１．４５〜１．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。
（実施例６６）
トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）４．０１〜４．１０（ｍ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）４．００（ｓ、３Ｈ）３．３５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）２．６８（ｓ、６Ｈ）１．９３（ｓ、２Ｈ）１．９３（ｓ、４Ｈ）１．４６〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
（実施例６７）
トランス−２−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．８６Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．８９〜７．９５（ｄｔ、１Ｈ）７．７２（ｔｄ、１Ｈ）７．２１〜７．３１（ｍ、１Ｈ）７．０４〜７．１５（ｄｔ、１Ｈ）４．０３（ｍ、１Ｈ）３．６５（ｍ、１Ｈ）２．４６〜２．７７（ｍ、６Ｈ）１．７５〜２．００（ｍ、４Ｈ）１．４９〜１．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
（実施例６８）
トランス−６−メチル−２−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｔ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝９．４９、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）３．５６〜３．７２（ｍ、１Ｈ）３．０７（ｍ、１Ｈ）２．４８〜２．７８（ｍ、６Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）１．８７〜１．９６（ｍ、２Ｈ）１．７７〜１．８７（ｍ、２Ｈ）１．４９〜１．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
（実施例６９）
トランス−５−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて５−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７〜７．９０（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｔｄ、Ｊ＝９．００、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄｔ、Ｊ＝９．００、２．３７Ｈｚ、２Ｈ）７．１５（ｓ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）３．６１〜３．７３（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．４３〜２．７８（ｍ、６Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．８１〜１．９１（ｍ、４Ｈ）１．５１〜１．６１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
（実施例７０）
トランス−３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６２Ａの生成物を用い、さらに３（２Ｈ）−ピリダジノンに代えて３−メチル−２−ピリドンを用いて、実施例２２に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｔ、１Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）６．１８（ｑ、２Ｈ）３．５５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．３９〜２．７６（ｍ、６Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）１．７９〜１．９９（ｍ、４Ｈ）１．５０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
（実施例７１）
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例７１Ａ
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えてヘキサメチレンイミンを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．７３〜３．８５（ｍ、１Ｈ）３．２９〜３．４２（ｍ、１Ｈ）２．４６〜２．６２（ｍ、８Ｈ）１．５２〜１．７４（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５／３６７。
実施例７１Ｂ
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７１Ａの生成物を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．７３〜３．９５（ｍ、Ｊ＝６．２９、６．２９Ｈｚ、１Ｈ）３．３４〜３．５０（ｍ、１Ｈ）２．４８〜２．６９（ｍ、８Ｈ）１．５９〜１．８２（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
（実施例７２）
トランス−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例７２Ａ
トランス−６−ブロモ−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えてモルホリンを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）３．８２〜３．９２（ｍ、１Ｈ）３．６８〜３．８２（ｍ、４Ｈ）３．０８〜３．２７（ｍ、１Ｈ）２．５８（ｍ、４Ｈ）２．３１〜２．４９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３／３５５。
実施例７２Ｂ
トランス−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）８．９９〜９．０５（ｓ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．８６〜３．９７（ｍ、１Ｈ）３．７１〜３．８２（ｍ、４Ｈ）３．１５〜３．２４（ｍ、１Ｈ）２．３５〜２．６７（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
（実施例７３）
トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例７３Ａ
トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えてＳ（＋）−２−フルオロメチルピロリジン（ＣＡＳ番号４６０７４８−８５−０、アルテンバッハ（R. Altenbach）らのＷＯ２００４０４３４５８に記載の手順に従って製造）を用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）４．３０〜４．４６（ｍ、１Ｈ）４．１４〜４．２９（ｍ、１Ｈ）３．７８〜３．９１（ｍ、１Ｈ）３．５５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）２．９８〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．８２〜２．９５（ｍ、１Ｈ）２．５３〜２．７２（ｍ、４Ｈ）２．３９〜２．５０（ｍ、１Ｈ）１．７０〜１．９７（ｍ、２Ｈ）１．５０〜１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９／３７１。
実施例７３Ｂ
トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７３Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）９．０２（ｓ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）４．０６〜４．５０（ｍ、１Ｈ）３．８２〜４．０３（ｍ、１Ｈ）３．５４〜３．７６（ｍ、１Ｈ）３．００〜３．１８（ｍ、１Ｈ）２．７９〜２．９５（ｍ、１Ｈ）２．５５〜２．７４（ｍ、３Ｈ）２．３４〜２．５４（ｍ、１Ｈ）１．７０〜１．９７（ｍ、２Ｈ）１．４５〜１．６１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
（実施例７４）
トランス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
実施例７４Ａ
トランス−［（２Ｓ）−１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
４−ピペリジンメタノールに代えてＳ（＋）−２−ヒドロキシメチルピロリジンを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）４．０５〜４．１７（ｍ、１Ｈ）３．２８〜３．９５（ｍ、５Ｈ）２．５１〜２．８７（ｍ、４Ｈ）１．７０〜２．１８（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７／３６９。
実施例７４Ｂ
トランス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７４Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）９．０２（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）３．８９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）３．５５〜３．７４（ｍ、２Ｈ）３．２６〜３．４７（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．８８（ｍ、４Ｈ）２．４２〜２．６０（ｍ、１Ｈ）１．７２〜２．０８（ｍ、５Ｈ）１．４８〜１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
（実施例７５）
トランス−（（２Ｓ）−１−｛３−［６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝ピロリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７４Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．８３〜４．００（ｍ、１Ｈ）３．５２〜３．７５（ｍ、２Ｈ）３．３２〜３．４７（ｍ、１Ｈ）２．９９〜３．１７（ｍ、１Ｈ）２．６３〜２．８０（ｍ、３Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）１．７０〜２．０８（ｍ、５Ｈ）１．４６〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
（実施例７６）
トランス−２−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例７６Ａ
トランス−６−ブロモ−２−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えて２−メチルピペリジン（ＣＡＳ番号１０９−０５−７）を用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）３．７８〜３．９０（ｍ、１Ｈ）２．８１〜３．１１（ｍ、２Ｈ）２．５６〜２．７７（ｍ、４Ｈ）１．３８〜１．９３（ｍ、８Ｈ）１．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５／３６７。
実施例７６Ｂ
トランス−２−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７６Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）８．９９〜９．０４（ｍ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）３．７８〜３．９０（ｍ、１Ｈ）３．５１〜３．６７（ｍ、１Ｈ）２．５３〜２．８０（ｍ、５Ｈ）１．６１（ｍ、６Ｈ）１．３５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
（実施例７７）
トランス−２−（３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例７７Ａ
トランス−５−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ピペリジンメタノールに代えてヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（文献（Q. Li et al., J. Med. Chem. 39(16), 3070-3088, 1996）に記載の手順に従って製造）を用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）４．１０〜４．３７（ｍ、２Ｈ）３．８５〜４．０２（ｍ、１Ｈ）３．４９（ｍ、２Ｈ）３．１１〜３．２９（ｍ、１Ｈ）２．９５〜３．０７（ｍ、１Ｈ）２．７９〜２．９４（ｍ、１Ｈ）２．３１〜２．６７（ｍ、６Ｈ）１．９０〜２．１１（ｍ、１Ｈ）１．６５〜１．８６（ｍ、１Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８／４８０。
実施例７７Ｂ
トランス−５−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７７Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）４．１５〜４．３０（ｍ、１Ｈ）３．９１〜４．０６（ｍ、２Ｈ）３．４３（ｍ、３Ｈ）３．１２〜３．２６（ｍ、１Ｈ）２．７９〜２．９２（ｍ、１Ｈ）２．６６〜２．７６（ｍ、１Ｈ）２．４９〜２．６２（ｍ、４Ｈ）２．３１〜２．４５（ｍ、１Ｈ）１．９０〜２．０８（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．８３（ｍ、１Ｈ）１．４４．１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８。
実施例７７Ｃ
トランス−２−（３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例３８Ｂの生成物に代えて実施例７７Ｂの生成物を用いて、実施例３８Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．９４〜４．０６（ｍ、２Ｈ）３．５５〜３．８１（ｍ、１Ｈ）３．１４〜３．２７（ｍ、２Ｈ）３．０２〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．７５〜２．９６（ｍ、３Ｈ）２．４５〜２．６８（ｍ、６Ｈ）１．９６〜２．１３（ｍ、１Ｈ）１．６７〜１．８２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例７８）
トランス−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例７８Ａ
トランス−６−ブロモ−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えて４−フルオロピペリジン塩酸塩（ＡＢＣＲから入手可能）を用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）３．２０（ｍ、１Ｈ）２．３８〜２．６０（ｍ、６Ｈ）１．９２（ｍ、４Ｈ）１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９／３７１。
実施例７８Ｂ
トランス−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７８Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２４（ｓ、１Ｈ）９．００（ｓ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）４．６５〜４．８０（ｍ、１Ｈ）３．８９（ｍ、１Ｈ）３．２０（ｍ、１Ｈ）２．３６〜２．６３（ｍ、８Ｈ）１．９３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
（実施例７９）
トランス−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７８Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７８（ｓ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）４．７１（ｍ、１Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）３．９０（ｍ、１Ｈ）３．２３（ｍ、１Ｈ）２．６２（ｍ、６Ｈ）２．３５（ｍ、２Ｈ）１．９３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９。
（実施例８０）
トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７８Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）４．６５〜４．８０（ｍ、１Ｈ）３．８９（ｍ、１Ｈ）３．２１（ｍ、１Ｈ）２．３６〜２．６３（ｍ、８Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）１．８６〜２．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６。
（実施例８１）
トランス−（３Ｒ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−３−オール
実施例８１Ａ
シス−３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブタノール
実施例１Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４．８ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）ビフェニル（７．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１Ｍ溶液、０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびエタノール／ジオキサン（１：１）２ｍＬを、キャップを取り付けた密閉バイアル中にてＮ２下で混合した。バイアルを密閉し、市販のマイクロ波加熱装置（すなわち、エムリス・クリエーター）を用いてマイクロ波下に１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物８０．４ｍｇ（収率８４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４。
実施例８１Ｂ
トランス−（３Ｒ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−３−オール
４−ピペリジンメタノールに代えて（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１９８９７６−４３−１）を用い、さらに実施例１Ｄに代えて実施例８１Ａを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２８（ｓ、１Ｈ）９．１１（ｓ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）４．２８（ｍ、１Ｈ）３．９６（ｍ、１Ｈ）３．８３（ｍ、１Ｈ）３．６５（ｍ、２Ｈ）３．５０（ｍ、２Ｈ）３．３４〜２．５１（ｍ、６Ｈ）２．６０〜１．０７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
（実施例８２）
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン
４−ピペリジンメタノールに代えてＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミンを用い、さらに実施例１Ｄに代えて実施例８１Ａを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）９．０７（ｓ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）４．１４（ｍ、１Ｈ）４．００（ｍ、１Ｈ）３．２２（ｍ、１Ｈ）３．１０（ｍ、２Ｈ）２．９０〜２．７３（ｍ、４Ｈ）１．７７（ｍ、２Ｈ）１．３６（ｔ、３Ｈ）１．０４（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
（実施例８３）
トランス−ジエチル−［３−（６−ピリミジン−５−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−アミン
実施例８３Ａ
トランス−［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−ジエチル−アミン
４−ピペリジンメタノールに代えてジエチルアミンを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．８２（ｍ、６Ｈ）１．５６（ｍ、２Ｈ）１．００〜１．１７（ｍ、６Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１／３４３。
実施例８３Ｂ
トランス−ジエチル−［３−（６−ピリミジン−５−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−アミン
実施例１Ｄに代えて実施例８３Ａを用いて、実施例８１Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、２Ｈ））８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．７５（ｍ、８Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９。
（実施例８４）
トランス−ジエチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミン
実施例１Ｄに代えて実施例８３Ａを用いて、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例８１Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）ｄｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．７９〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．８０（ｍ、８Ｈ）１．０６（ｔ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
（実施例８５）
トランス−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−メチル−プロピル−アミン
実施例８５Ａ
トランス−［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−メチル−プロピル−アミン
ピペリジンメタノールに代えてＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミンを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９／３４１。
実施例８５Ｂ
トランス−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−メチル−プロピル−アミン
実施例１Ｄに代えて実施例８５Ａを用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例８１Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．２４〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４８〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９。
（実施例８６）
トランス−｛３−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−メチル−プロピル−アミン
実施例１Ｄに代えて実施例８５Ａを用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例８１Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３１〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５３〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
（実施例８７）
トランス−メチル−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−プロピル−アミン
実施例１Ｄに代えて実施例８５Ａを用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ボロン・モレキュラー（Boron Molecular）から入手可能）を用いて、実施例８１Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．２３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７９〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．３１〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１。
（実施例８８）
トランス−２−（エチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミノ）−エタノール
実施例８８Ａ
トランス−２−｛［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−エチル−アミノ）−エタノール
４−ピペリジンメタノールに代えて２−（エチルアミノ）エタノールを用いて、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３〜２．６８（ｍ、８Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５／３５７。
実施例８８Ｂ
トランス−２−（エチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミノ）−エタノール
実施例１Ｄに代えて実施例８８Ａを用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸を用いて、実施例８１Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）１７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．７８〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３〜２．７１（ｍ、８Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
（実施例８９）
トランス−２−（｛３−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール
実施例１Ｄに代えて実施例８８Ａを用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａの生成物を用いて、実施例８１Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．０３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．７５〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２。
（実施例９０）
６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール
実施例９０Ａ
［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−メタノール
実施例１Ｂの生成物（６００．０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．３５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）をそれに加え、混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、３０％Ｈ２Ｏ２（２．５ｍＬ）および３Ｍ ＮａＯＨをその順に滴下した。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、５時間攪拌した。混合物をブラインで反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を重亜硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物（２６８．９ｍｇ、４２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）３．７９（ｍ、２Ｈ）３．６６（ｍ、１Ｈ）２．５５〜２．７０（ｍ、３Ｈ）２．４２（ｍ、１Ｈ）２．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８／３００。
実施例９０Ｂ
６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール
４−ピペリジンメタノールに代えてピロリジンを用い、さらに実施例１Ｄに代えて実施例９０Ａを用いた以外は、実施例４３Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．８１〜３．９４（ｍ、３Ｈ）３．２５〜３．３５（ｍ、３Ｈ）２．７６〜２．９２（ｍ、４Ｈ）２．０９〜２．５７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１／３５３。
実施例９０Ｃ
６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例９０Ｂの生成物を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
（実施例９１）
トランス−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール
実施例９１Ａ
２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンチオール
６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリノンに代えて５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノンを用いて、実施例１Ａに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６（二量体）。
実施例９１Ｂ
５−クロロ−２−（３−メチレン−シクロブチル）−ベンゾチアゾール
１Ａに代えて９１Ａを用いて、実施例１Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た（収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．９６（ｄ、Ｊ＝２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．１２（ｍ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６。
実施例９１Ｃ
３−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブタノン
１Ｂに代えて９１Ｂを用いて、実施例１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た（収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．９９（ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．７５（ｍ、４Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８。
実施例９１Ｄ
シス−３−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブタノール
１Ｃに代えて９１Ｃを用いて、実施例１Ｄに記載の手順に従って標題化合物を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例９１Ｅ
トランス−５−クロロ−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール
１Ｄに代えて９１Ｄを用いて、実施例１Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．４４〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７。
実施例９１Ｆ
トランス−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール
４ｍＬバイアル中に、実施例９１Ｅの生成物（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１９ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．３ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を入れ、高真空で３０分間乾燥させた。窒素雰囲気下に、実施例２Ａの生成物（３４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、次にジオキサン（１ｍＬ）を加えた。最後にトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１０重量％ヘキサン溶液、４５μＬ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、８５℃で終夜、次に９５℃で７時間加熱した。ＴＬＣ（ＴＬＣ条件：シリカゲルでの１％水酸化アンモニウムおよび１０％メタノール／塩化メチレン）では、原料以外に新たなスポットが示された。反応混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０．３５％水酸化アンモニウムおよび３．５％メタノール／塩化メチレンによって溶離）によって精製して、標題化合物６ｍｇ（収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．９３（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２６〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．４３〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
（実施例９２）
トランス−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール
実施例２Ａに代えて２，６−ジメトキシ−５−ピリミジンボロン酸を用いて、実施例９１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８１〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．４８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１。
（実施例９３）
トランス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール
実施例４４Ａに代えて実施例１Ｅを用いて、実施例５１Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）ｄｐｐｍ７．９０〜７．９８（ｍ、２Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）３．８０〜３．９２（ｍ、１Ｈ）３．５０〜３．６３（ｍ、１Ｈ）３．０１〜３．２２（ｍ、１Ｈ）２．６７〜２．８９（ｍ、２Ｈ）２．５０〜２．６４（ｍ、２Ｈ）２．３１〜２．４５（ｍ、１Ｈ）１．９３〜２．０４（ｍ、１Ｈ）１．８１〜１．９１（ｍ、１Ｈ）１．６５〜１．８１（ｍ、２Ｈ）１．４６〜１．５８（ｍ、１Ｈ）１．１７（ｄ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ、３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
（実施例９４）
トランス−２−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロブチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール
実施例４４Ａに代えて実施例７８Ａを用いて、実施例５１Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）ｄｐｐｍ７．８８〜７．９８（ｍ、２Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）４．６０〜４．８０（ｍ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）３．７６〜３．８９（ｍ、１Ｈ）３．１１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）２．４４〜２．６５（ｍ、５Ｈ）２．２５〜２．３９（ｍ、２Ｈ）１．８０〜２．０４（ｍ、３Ｈ）１．５２〜１．６２（ｍ、２Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１。
（実施例９５）
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA）を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｓ、３Ｈ）３．９３〜４．０６（ｍ、１Ｈ）３．１８〜３．３４（ｍ、５Ｈ）２．４９〜２．６１（ｍ、１Ｈ）２．３４〜２．４７（ｍ、３Ｈ）２．０３〜２．１９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
（実施例９６）
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａ（２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン）を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．９６〜４．０８（ｍ、１Ｈ）３．１９〜３．４０（ｍ、５Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）２．３７〜２．５６（ｍ、４Ｈ）２．０７〜２．１９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０。
（実施例９７）
トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例６１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて１−メチル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９〜７．９７（ｍ、２Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）３．９２〜４．０７（ｍ、１Ｈ）３．２１〜３．４５（ｍ、５Ｈ）２．３６〜２．６２（ｍ、４Ｈ）２．０６〜２．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５。
（実施例９８）
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA）を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７８（ｓ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）４．０９（ｓ、３Ｈ）３．７８〜３．８６（ｍ、１Ｈ）３．３３〜３．４４（ｍ、１Ｈ）２．４５〜２．６５（ｍ、８Ｈ）１．５８〜１．７５（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５。
（実施例９９）
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて実施例２Ａ（２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン）を用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）３．７８〜３．８６（ｍ、１Ｈ）３．３２〜３．４３（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｓ、６Ｈ）２．４５〜２．５６（ｍ、８Ｈ）１．５８〜１．７３（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２。
（実施例１００）
トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
実施例１Ｅの生成物に代えて実施例７１Ａの生成物を用い、さらにピリミジン−５−ボロン酸に代えて１−メチル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は、実施例１Ｆに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９〜７．９７（ｍ、２Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）３．７４〜３．８３（ｍ、１Ｈ）３．３０〜３．４１（ｍ、１Ｈ）２．４６〜２．６１（ｍ、８Ｈ）１．５６〜１．７１（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
（実施例１０１）
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アセトアミド
実施例１０１Ａ
シス−２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イルアミン
実施例４４Ａの生成物（トランス−６−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール）（６５８ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、７０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を管に入れ、密閉した。系を２時間真空とし、窒素を再充填した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、次にベンゾフェノンイミン（４０９ｍｇ、３７７μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した管を油浴（温度９５℃）で１８時間加熱した。ＴＬＣ（ＴＬＣ条件：シリカゲルでの０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）によって、反応が完結して２個の新たなスポットが生じていることが確認された。水をで反応停止し、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、減圧下に濃縮して、ベンゾフェノンイミンとしての粗生成物を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＴＬＣ条件：シリカゲルで０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）では、原料（イミン）が２つの新たな生成物に完全に変換されたことが示された。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）で塩基性とし、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０．４％水酸化アンモニウムおよび４％メタノール／塩化メチレン）によって精製した。Ｒｆ値が０．３（ＴＬＣ条件：シリカゲルで０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）である生成物がシス−生成物に相当するものであった（２７０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）３．７５（ｓ、２Ｈ）３．４２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）２．６８〜２．８２（ｍ、１Ｈ）２．５５〜２．６９（ｍ、２Ｈ）２．１６〜２．３９（ｍ、６Ｈ）１．５２〜１．６５（ｍ、４Ｈ）１．３９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８。
実施例１０１Ｂ
トランス−２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イルアミン
上記の製造において、Ｒｆ値が０．２である生成物（ＴＬＣ条件：シリカゲルで０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）がトランス−異性体に相当するものであった（１００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）３．６７〜３．８３（ｍ、３Ｈ）２．９９〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．４６〜２．６０（ｍ、４Ｈ）２．２１〜２．３８（ｍ、４Ｈ）１．５３〜１．６８（ｍ、４Ｈ）１．３９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８。
実施例１０１Ｃ
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アセトアミド
実施例１０１Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶かした。その溶液に、トリエチルアミン（３５．６ｍｇ、４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムおよび５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３９（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．４８〜３．５９（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８３（ｍ、１Ｈ）２．６０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）２．２４〜２．３９（ｍ、６Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０。
（実施例１０２）
シス−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アセトアミド
アセチルクロライドに代えてクロロアセチルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．２３（ｓ、２Ｈ）３．４９〜３．６１（ｍ、１Ｈ）２．７４〜２．８４（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７２（ｍ、２Ｈ）２．２０〜２．４１（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６３（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４。
（実施例１０３）
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド
アセチルクロライドに代えてプロピオニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８４（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７０（ｍ、２Ｈ）２．４３（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）２．２２〜２．３８（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．３９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）１．２７（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４。
（実施例１０４）
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−イソブチルアミド
アセチルクロライドに代えてイソブチリルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．４８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）２．７１〜２．８２（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７０（ｍ、２Ｈ）２．４８〜２．５９（ｍ、１Ｈ）２．２２〜２．３９（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．３９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）１．２８（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８。
（実施例１０５）
シス−シクロプロパンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
アセチルクロライドに代えてシクロプロパンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４２（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）３．４８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８１（ｍ、１Ｈ）２．６０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）２．２３〜２．３９（ｍ、６Ｈ）１．５６〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４９〜１．５６（ｍ、１Ｈ）１．４０〜１．４９（ｍ、２Ｈ）１．０８〜１．１５（ｍ、２Ｈ）０．８３〜０．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６。
（実施例１０６）
シス−シクロブタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
アセチルクロライドに代えてシクロブタンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｓ、１Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）３．１３〜３．２３（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８３（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７０（ｍ、２Ｈ）２．３７〜２．４６（ｍ、２Ｈ）２．１９〜２．３６（ｍ、８Ｈ）１．８９〜２．０９（ｍ、２Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５０（ｍ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
（実施例１０７）
シス−シクロペンタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
アセチルクロライドに代えてシクロペンタンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．８３（ｍ、４Ｈ）２．２２〜２．４０（ｍ、６Ｈ）１．８７〜２．０１（ｍ、４Ｈ）１．７８〜１．８６（ｍ、２Ｈ）１．５５〜１．６８（ｍ、６Ｈ）１．４０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．５。
（実施例１０８）
シス−シクロヘキサンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
アセチルクロライドに代えてシクロヘキサンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．４７〜３．５９（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８１（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７０（ｍ、２Ｈ）２．２１〜２．４０（ｍ、６Ｈ）１．９３〜２．０２（ｍ、２Ｈ）１．８２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）１．６７〜１．７４（ｍ、１Ｈ）１．５２〜１．６４（ｍ、６Ｈ）１．４０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）１．２１〜１．４０（ｍ、４５Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４。
（実施例１０９）
シス−フラン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ｃ、アセチルクロライドに代えて２−フロイルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５３（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．２４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）６．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．５１、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）３．５０〜３．６２（ｍ、１Ｈ）２．７４〜２．８３（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７１（ｍ、２Ｈ）２．２４〜２．４１（ｍ、６Ｈ）１．５５〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２。
（実施例１１０）
シス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンズアミド
アセチルクロライドに代えて４−シアノベンゾイルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．９６〜８．０２（ｍ、３Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、２．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．４９〜３．６２（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８５（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．２４〜２．３８（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。
（実施例１１１）
シス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
アセチルクロライドに代えて４−シアノベンゼンスルホニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．８７〜７．９１（ｍ、３Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．５７〜３．６４（ｍ、１Ｈ）２．７６〜２．８６（ｍ、１Ｈ）２．６４〜２．７５（ｍ、２Ｈ）２．２４〜２．４１（ｍ、６Ｈ）１．５６〜１．６５（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
（実施例１１２）
シス−チオフェン−２−スルホン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
アセチルクロライドに代えてチオフェン−２−スルホニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄｄ、Ｊ＝３．９７、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．０３、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０３、３．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．５３〜３．６４（ｍ、１Ｈ）２．７５〜２．８３（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．２３〜２．３９（ｍ、６Ｈ）１．５５〜１．６３（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４。
（実施例１１３）
シス−チオフェン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
アセチルクロライドに代えて２−チオフェンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）７．６３〜７．６９（ｍ、１Ｈ）７．５５〜７．５９（ｍ、１Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０３、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）３．５０〜３．６０（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８３（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７２（ｍ、２Ｈ）２．２３〜２．３９（ｍ、６Ｈ）１．５５〜１．６３（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８。
（実施例１１４）
シス−チオフェン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
アセチルクロライドに代えて２−チオフェンアセチルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３３（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．５８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．０１〜７．０９（ｍ、２Ｈ）３．９８（ｓ、２Ｈ）３．４７〜３．５８（ｍ、１Ｈ）２．７１〜２．８２（ｍ、１Ｈ）２．６４（ｍ、２Ｈ）２．２１〜２．３８（ｍ、６Ｈ）１．５２〜１．６５（ｍ、４Ｈ）１．４５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２。
（実施例１１５）
シス−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル
アセチルクロライドに代えてクロルギ酸イソブチルを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１８（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｓ、１Ｈ）３．９８（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）３．４８〜３．５９（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８２（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７０（ｍ、２Ｈ）２．２２〜２．３８（ｍ、６Ｈ）１．９４〜２．０５（ｍ、１Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ、２Ｈ）０．９８（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
（実施例１１６）
シス−モルホリン−４−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
アセチルクロライドに代えて４−モルホリンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．５１（ｓ、１Ｈ）３．７２〜３．７９（ｍ、４Ｈ）３．４９〜３．５３（ｍ、４Ｈ）３．３６〜３．４４（ｍ、１Ｈ）２．７２〜２．８０（ｍ、１Ｈ）２．６０〜２．６９（ｍ、２Ｈ）２．２０〜２．３９（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６２（ｍ、４Ｈ）１．３９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
（実施例１１７）
シス−ピラジン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａの生成物（５９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、２−ピラジンカルボン酸（５１ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨで混合物のｐＨをｐＨ９に調節し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０．６％水酸化アンモニウムおよび６％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８１（ｓ、１Ｈ）９．５４（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．５８〜８．６３（ｍ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．５２〜３．６２（ｍ、１Ｈ）２．７４〜２．８４（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．７２（ｍ、２Ｈ）２．２４〜２．４１（ｍ、６Ｈ）１．５５〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
（実施例１１８）
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド
２−ピラジンカルボン酸に代えて３−チオフェン酢酸を用いた以外は、実施例１１７に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．８８、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）３．８１（ｓ、２Ｈ）３．４７〜３．５７（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８１（ｍ、１Ｈ）２．６１〜２．６９（ｍ、２Ｈ）２．２３〜２．４０（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６３（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２。
（実施例１１９）
シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド
２−ピラジンカルボン酸に代えて３−（２−チエニル）プロパン酸を用いた以外は、実施例１１７に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）７．１１〜７．１９（ｍ、２Ｈ）６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．０３、３．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）３．４７〜３．５９（ｍ、１Ｈ）３．３０（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．７１〜２．８２（ｍ、３Ｈ）２．６０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）２．２２〜２．４０（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６５（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６。
（実施例１２０）
シス−３−フラン−２−イル−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド
２−ピラジンカルボン酸に代えて３−（２−フリル）プロパン酸を用いた以外は、実施例１１７に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）７．２５〜７．３０（ｍ、１Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．２７〜６．３４（ｍ、１Ｈ）６．０９（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）３．４７〜３．５９（ｍ、１Ｈ）３．１０（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．７０〜２．８３（ｍ、３Ｈ）２．６０〜２．６９（ｍ、２Ｈ）２．２２〜２．４０（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６５（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
（実施例１２１）
シス−ピリミジン−５−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
２−ピラジンカルボン酸に代えて５−ピリミジンカルボン酸を用いた以外は、実施例１１７に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３９（ｓ、１Ｈ）９．２５（ｓ、２Ｈ）８．４９（ｓ、１Ｈ）７．９９〜８．０７（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．５２〜３．６３（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８４（ｍ、１Ｈ）２．６３〜２．７３（ｍ、２Ｈ）２．２２〜２．４２（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
（実施例１２２）
トランス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンズアミド
実施例１０１Ａに代えてを実施例１０１Ｂ用い、さらにアセチルクロライドに代えて４−シアノベンゾイルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５１（ｓ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．９１〜７．９８（ｍ、２Ｈ）７．７８〜７．８４（ｍ、２Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）３．７６〜３．８８（ｍ、１Ｈ）３．０５〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．４９〜２．６１（ｍ、４Ｈ）２．２３〜２．３７（ｍ、４Ｈ）１．５４〜１．６６（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７。
（実施例１２３）
トランス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド
実施例１０１Ａに代えてを実施例１０１Ｂ用い、さらにアセチルクロライドに代えてプロピオニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４４（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．２１〜７．３３（ｍ、２Ｈ）３．７４〜３．８５（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．４９〜２．６２（ｍ、４Ｈ）２．４４（ｑ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）２．２１〜２．３８（ｍ、４Ｈ）１．５６〜１．６３（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５２（ｍ、２Ｈ）１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４。
（実施例１２４）
トランス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−イソブチルアミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらにアセチルクロライドに代えてイソブチリルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．２４〜７．２６（ｍ、１Ｈ）３．７７〜３．８５（ｍ、１Ｈ）３．０４〜３．１４（ｍ、１Ｈ）２．４９〜２．６１（ｍ、５Ｈ）２．２２〜２．３７（ｍ、４Ｈ）１．５６〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４２〜１．５２（ｍ、２Ｈ）１．２９（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８。
（実施例１２５）
トランス−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらにアセチルクロライドに代えてクロルギ酸イソブチルを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１８（ｓ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｓ、１Ｈ）３．９８（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、２Ｈ）３．７４〜３．８４（ｍ、１Ｈ）３．０４〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．４８〜２．６０（ｍ、４Ｈ）２．１９〜２．３８（ｍ、４Ｈ）１．９５〜２．０７（ｍ、１Ｈ）１．５５〜１．６８（ｍ、４Ｈ）１．４２〜１．５１（ｍ、２Ｈ）０．９８（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
（実施例１２６）
トランス−シクロプロパンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらにアセチルクロライドに代えてシクロプロパンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４２（ｓ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．２２〜７．３０（ｍ、１Ｈ）３．７４〜３．８５（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１５（ｍ、１Ｈ）２．４９〜２．６１（ｍ、４Ｈ）２．１９〜２．３９（ｍ、４Ｈ）１．５７〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．５０〜１．５７（ｍ、１Ｈ）１．４１〜１．４８（ｍ、２Ｈ）１．０８〜１．１５（ｍ、２Ｈ）０．８２〜０．９４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６。
（実施例１２７）
トランス−シクロブタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらにアセチルクロライドに代えてシクロブタンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｓ、１Ｈ）３．７５〜３．８４（ｍ、１Ｈ）３．１４〜３．２３（ｍ、１Ｈ）３．０４〜３．１４（ｍ、１Ｈ）２．５０〜２．６１（ｍ、４Ｈ）２．３７〜２．４７（ｍ、２Ｈ）２．２１〜２．３７（ｍ、６Ｈ）１．９１〜２．０８（ｍ、２Ｈ）１．５６〜１．６４（ｍ、４Ｈ）１．４２〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
（実施例１２８）
トランス−シクロペンタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらにアセチルクロライドに代えてシクロペンタンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．７４〜３．８４（ｍ、１Ｈ）３．０３〜３．１３（ｍ、１Ｈ）２．６７〜２．７６（ｍ、１Ｈ）２．５１〜２．６１（ｍ、４Ｈ）２．２３〜２．３９（ｍ、４Ｈ）１．８８〜２．０１（ｍ、４Ｈ）１．７６〜１．８６（ｍ、２Ｈ）１．５６〜１．６５（ｍ、６Ｈ）１．４２〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４。
（実施例１２９）
トランス−シクロヘキサンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらにアセチルクロライドに代えてシクロヘキサンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．７５〜３．８３（ｍ、１Ｈ）３．０５〜３．１４（ｍ、１Ｈ）２．５０〜２．６０（ｍ、４Ｈ）２．２１〜２．３７（ｍ、４Ｈ）１．９６〜２．０２（ｍ、２Ｈ）１．８２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）１．６９〜１．７６（ｍ、１Ｈ）１．５４〜１．６４（ｍ、６Ｈ）１．４３〜１．５１（ｍ、２Ｈ）１．２４〜１．４０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８。
（実施例１３０）
トランス−フラン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらにアセチルクロライドに代えて２−フロイルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．２３〜７．３１（ｍ、１Ｈ）６．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．５１、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）３．７６〜３．８７（ｍ、１Ｈ）３．０５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）２．５１〜２．６４（ｍ、４Ｈ）２．２１〜２．４１（ｍ、４Ｈ）１．５４〜１．７２（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２。
（実施例１３１）
トランス−モルホリン−４−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらにアセチルクロライドに代えて４−モルホリンカルボニルクロライドを用いた以外は、実施例１０１Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．４５（ｓ、１Ｈ）３．７１〜３．８５（ｍ、４Ｈ）３．４５〜３．５６（ｍ、４Ｈ）３．３５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）３．０４〜３．１２（ｍ、１Ｈ）２．４７〜２．５９（ｍ、４Ｈ）２．２１〜２．３８（ｍ、４Ｈ）１．４０〜１．６７（ｍ、４Ｈ）１．２０〜１．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
（実施例１３２）
トランス−ピリミジン−５−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用い、さらに２−ピラジンカルボン酸に代えて５−ピリミジンカルボン酸を用いた以外は、実施例１１７に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３９（ｓ、１Ｈ）９．２５（ｓ、２Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．７７〜３．８８（ｍ、１Ｈ）３．０５〜３．１６（ｍ、１Ｈ）２．５７（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、４Ｈ）２．１９〜２．４２（ｍ、４Ｈ）１．５５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）１．３９〜１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
（実施例１３３）
トランス−ピラジン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド
実施例１０１Ａに代えて実施例１０１Ｂを用いた以外は、実施例１１７に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８２（ｓ、１Ｈ）９．５４（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．８４（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．５９〜８．６４（ｍ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．７７〜３．８８（ｍ、１Ｈ）３．０５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）２．５１〜２．６２（ｍ、４Ｈ）２．１９〜２．４１（ｍ、４Ｈ）１．５５〜１．６６（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
（実施例１３４）
ラセミ体−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン
実施例１０１Ａの生成物（シス−２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イルアミン）（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（４２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、８．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を管に入れ、密閉した。管を高真空下に２時間置き、窒素を再充填した。トルエン（２ｍＬ）を加え、反応容器をマイクロ波リアクターに入れ、１４５℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０．４％水酸化アンモニウムおよび４％メタノール／塩化メチレン）によって精製した。回収した生成物は、シスおよびトランス異性体の混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７９（ｓ、１Ｈ）８．５０〜８．５６（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）５．８３（ｓ、１Ｈ）３．４８〜３．６３（ｍ、１Ｈ）２．７３〜２．８５（ｍ、１Ｈ）２．５９〜２．７１（ｍ、２Ｈ）２．２３〜２．３９（ｍ、６Ｈ）１．５４〜１．６６（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
（実施例１３５）
ラセミ体−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン
実施例４４Ａの生成物（トランス−６−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール）（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン（３５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を管に入れ、密閉した。管を高真空下に２時間置き、窒素を再充填した。トルエン（２ｍＬ）を加え、反応容器をマイクロ波リアクターに入れ、１４５℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０．４％水酸化アンモニウムおよび４％メタノール／塩化メチレン）によって精製した。回収した生成物は、シスおよびトランス異性体の混合物であった（９８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４２〜８．４９（ｍ、３Ｈ）７．８９（ｄ、２Ｈ）７．３７〜７．４６（ｍ、２Ｈ）６．７５（ｔ、Ｊ＝４．７６Ｈｚ、１Ｈ）３．７５〜３．８６（ｍ、０．６Ｈ）３．４８〜３．６２（ｍ、０．４Ｈ）３．０３〜３．１７（ｍ、０．６Ｈ）２．７３〜２．８４（ｍ、０．４Ｈ）２．４８〜２．７２（ｍ、４Ｈ）２．２１〜２．４２（ｍ、４Ｈ）１．５５〜１．６６（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
（実施例１３６）
ラセミ体−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミン
２−アミノピリミジンに代えて２−アミノ−５−ブロモピリミジンを用いた以外は、実施例１３５に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４５（ｓ、２Ｈ）８．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．８３、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８１、８．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３３〜７．４３（ｍ、２Ｈ）７．２１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）３．７６〜３．８５（ｍ、０．４Ｈ）３．４９〜３．６１（ｍ、０．６Ｈ）３．０４〜３．１６（ｍ、０．４Ｈ）２．７２〜２．８５（ｍ、０．６Ｈ）２．５０〜２．７１（ｍ、４Ｈ）２．２２〜２．４１（ｍ、４Ｈ）１．５４〜１．６７（ｍ、４Ｈ）１．４１〜１．５０（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１３７）
ラセミ体−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミン
２−アミノピリミジンに代えて２−アミノ−５−メチルピリジンを用いた以外は、実施例１３５に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．２２〜７．２８（ｍ、１Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．４６（ｓ、１Ｈ）３．７６〜３．８９（ｍ、０．３Ｈ）３．４８〜３．６１（ｍ、０．７Ｈ）３．０６〜３．２２（ｍ、０．３Ｈ）２．７４〜２．８７（ｍ、０．７Ｈ）２．５３〜２．７２（ｍ、４Ｈ）２．２８〜２．４４（ｍ、４Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）１．５３〜１．７１（ｍ、４Ｈ）１．３９〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９。
（実施例１３８）
ラセミ体−６−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−ニコチノニトリル
２−アミノピリミジンに代えて２−アミノ−５−シアノピリジンを用いた以外は、実施例１３５に記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｔ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．９０〜８．０４（ｍ、２Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、２．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．３０〜７．３９（ｍ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、２．９２Ｈｚ、１Ｈ）３．７５〜３．８７（ｍ、０．３Ｈ）３．５０〜３．６６（ｍ、０．７Ｈ）３．０４〜３．１７（ｍ、０．３Ｈ）２．７５〜２．８５（ｍ、０．７Ｈ）２．５１〜２．７３（ｍ、４Ｈ）２．２２〜２．４０（ｍ、４Ｈ）１．６１（ｓ、４Ｈ）１．４０〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０。
（実施例１３９）
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−アゼチジン−２−オン
実施例１３９Ａ
６−ブロモ−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール
２−（Ｒ）−メチルピロリジンに代えて（Ｓ）−２−メチルピペリジンを用いて、実施例１Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．８５（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３６５．９。
（実施例１３９Ｂ）
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−アゼチジン−２−オン
磁気撹拌子を入れたマイクロ波バイアルに、実施例１３９Ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、次にアゼチジン−２−オン（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、ストレム・ケミカルズ（Strem Chemicals, 7 Mulliken Way, Newburyport, MA01950-4098）およびＣｓＣＯ３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルをアルミニウムキャップで封止し、Ｎ２で少なくとも１０回パージした。ジオキサン（２ｍＬ）を注射器によって入れた。次に、混合物を超音波処理し、マイクロ波オーブン中にて２００℃で２０分間加熱した。混合物を冷却して２３℃として、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル（０％から８０％）／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５６．１。
（実施例１４０）
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ピロリジン−２−オン
アゼチジン−２−オンに代えてピロリジン−２−オンを用いて、実施例１３９Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）１２．４８−２．７３（ｍ、８Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．１。
（実施例１４１）
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ピペリジン−２−オン
アゼチジン−２−オンに代えてピペリジン−２−オンを用いて、実施例１３９Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．８０（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３８４．１。
（実施例１４２）
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ホモピロリジン−２−オン
アゼチジン−２−オンに代えてホモピロリジン−２−オンを用いて、実施例１３９Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３９８．２。
（実施例１４３）
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
実施例１４３Ａ
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル
６−ブロモ−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール（実施例１３９Ａ、２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、次に触媒であるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、（塩化パラジウム（ＩＩ）−１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとも称される）ＣＡＳ番号７２２８７−２６−４）を加え、ＣＯ圧（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して２３℃とし、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３４５．１。
実施例１４３Ｂ
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（実施例１４３Ａ、２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に溶かし、次にＨ２Ｏ（３００ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。反応混合物を２３℃で１日攪拌した。溶媒および過剰の水を除去した。ＨＣｌ（２Ｎ）を加えて混合物を若干酸性とした（ｐＨ約５〜６）。過剰の水を除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで磨砕し、濾過した。濾液の溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、再度濾過した。溶媒を除去して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た（２．１３ｇ、１００％）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．５４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．１０（ｍ、７Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．０。
実施例１４３Ｃ
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（実施例１４３Ｂ、２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、オキサリルクロライド（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に２３℃で加え、次に触媒量のＤＭＦ １滴を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。溶媒および過剰のオキサリルクロライドを減圧下に除去し、残留固体をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に再溶解させた。過剰のアンモニア（２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を反応バイアルに加えた。反応混合物を終夜攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）によって精製して、ＴＦＡ塩としての生成物１６ｍｇを得た（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．５１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜３．１５（ｍ、５Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３３０．０。
（実施例１４４）
Ｎ−イソプロピル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
アンモニアに代えて２−イソプロピルアミンを用いて、実施例１４３Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、７．９４〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３７２．１。
（実施例１４５）
Ｎ−シクロプロピル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
アンモニアに代えてシクロプロピルアミンを用いて、実施例１４３Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．１。
（実施例１４６）
Ｎ−フェニル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
アンモニアに代えてアニリンを用いて、実施例１４３Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．５７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、８．０４〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４０６．１。
（実施例１４７）
Ｎ−チアゾール−２−イル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
アンモニアに代えて２−アミノチアゾールを用いて、実施例１４３Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．６８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４１３．１。
（実施例１４８）
Ｎ−ベンジル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
アンモニアに代えて２−ベンジルアミンを用いて、実施例１４３Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４２０．１。
（実施例１４９）
Ｎ−（２−フェネチル）−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
アンモニアに代えて２−フェネチルアミンを用いて、実施例１４３Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：４３４．２。
（実施例１５０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
アンモニアに代えてジメチルアミンを用いて、実施例１４３Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．１。
（実施例１５１）
（ピロリジン−１−イル）−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−メタノン
アンモニアに代えてピロリジンを用いて、実施例１４３Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、７Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３８４．１。
（実施例１５２）
２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−メチル−ピロリジン−２−オン
実施例１５２Ａ
６−ブロモ−２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール
２−（Ｒ）−メチルピロリジンに代えてピペリジンを用いて、実施例１Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５１．９。
実施例１５２Ｂ
２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−メチル−ピロリジン−２−オン
磁気撹拌子を入れたマイクロ波バイアルに、６−ブロモ−２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール（３、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、サントホス（６．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、次に３−メチルピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルをアルミニウムキャップで密閉し、Ｎ２でパージすることで不活性雰囲気下に置いた。ジオキサン（２ｍＬ）を注射器によって入れた。反応混合物を短時間超音波処理して、内容物を確実に混和し、次に市販のマイクロ波オーブンで１５０℃にて６０分間加熱した。反応混合物を冷却して２３℃とし、濾過して固体を除去した。溶媒を減圧下に除去し、それから、残留混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル（０％から８０％）／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を純粋な生成物として得た（２８ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．１。
（実施例１５３）
２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−オキサゾリジン−２−オン
アゼチジン−２−オンに代えてオキサゾリジン−２−オンを用いて、実施例１５２Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜２．００（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．０。
（実施例１５４）
２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
アゼチジン−２−オンに代えて３−メチルイミダゾリジン−２−オンを用いて、実施例１５２Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜２．００（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．１。
生理活性の測定
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既報の方法（European Journal of Pharmacology, 188: 219-227 (1990)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 1009-1015 (1996)；およびBiochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973)）に従って次の試験を行った。
既報の方法（Esbenshade, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 313:165-175, 2005；Esbenshade et al., Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945；Krueger, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314:271-281, 2005参照）に従って、ラットＨ３受容体をクローニングし、細胞で発現し、競合結合アッセイを行った。ＴＥ緩衝液（５ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４）、１ｍＭベンズアミジン、２μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび１μｇ／ｍＬペプスタチン中で氷上にて均質化することで、ラットヒスタミンＨ３ 受容体を発現するＣ６またはＨＥＫ２９３細胞から膜を得た。ホモジネートを４００００ｇにて４℃で２０分間遠心した。この段階を繰り返し、得られたペレットをＴＥ緩衝液に再懸濁させた。小分けサンプルを、用時まで−７０℃で冷凍した。アッセイ当日、膜を解凍し、ＴＥ緩衝液で希釈した。
Ｈ３受容体競合結合用のリガンドを濃度上昇させながら存在させたり、またはそれの非存在下にて、膜調製液を［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（０．５〜１．０ｎＭ）とともにインキュベートした。結合インキュベーションを２５℃で最終容量０．５ｍＬのＴＥ緩衝液中で行い、３０分後に終了させた。チオペラミド（３０μＭ）を用いて、非特異的結合を決定した。ポリエチレンイミン（０．３％）に予浸しておいたユニフィルター（Unifilters）（Perkin Elmer Life Sciences）またはワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂフィルターで減圧濾過することで全ての結合反応を停止し、次に氷冷ＴＥ緩衝液２ｍＬずつで３回の短時間の洗浄を行った。液体シンチレーションカウンティングによって、結合した放射標識を測定した。全ての放射性リガンド競合結合アッセイに関して、データのヒル変換によってＩＣ５０値およびヒル勾配を求め、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式によってｐＫｉ値を求めた。
概して本発明の代表的化合物は、上記のアッセイで約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの結合アフィニティを示した。本発明の好ましい化合物は、約０．０１ｎＭ〜約１０ｎＭの結合アフィニティでヒスタミン−３受容体に結合した。本発明のより好ましい化合物は、約０．０１ｎＭ〜約０．９ｎＭの結合アフィニティでヒスタミン−３受容体に結合した。
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体の活性を変化させることによりその受容体の機能を調節するヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体の基礎的活性を阻害する逆作働薬か、または受容体活性化作働薬の作用を完全に阻害する拮抗薬であることができる。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体を部分的に阻害するか部分的に活性化する部分作働薬である場合もあり、またはその受容体を活性化する作働薬である場合もある。
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、添付の請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義されることは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤もしくは方法に関連するもの（それらに限定されるものではない。）などのそのような変更および修正、または本発明の使用のそのような変更および修正の組み合わせを行うことが可能である。

Claims (21)

  1. 下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは放射能標識形態
    Figure 2009508957
     ［式中、
    ｍは０または１であり；
    Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）、式−Ｌ２−Ｒ６の基または式−Ｌ３ａ−Ｒ６ａ−Ｌ３ｂ−Ｒ６ｂの基であり；
    Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）からなる群から選択され；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）からなる群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ４およびＲ５は、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、非芳香環を形成しており；
    Ｒ６は、アリール、複素環または複素環アルキルであり；
    Ｒ６ａは、アリールまたは複素環であり；
    Ｒ６ｂは、アリールまたは複素環であり；
    Ｌは、結合またはアルキレンであり；
    Ｌ２は結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１５）−であり；
    Ｌ３ａおよびＬ３ｂはそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２．−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−からなる群から選択され；
    Ｒ１０は、水素、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはそれぞれ独立に各場合で水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１５は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルおよび（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）ＮＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；ならびに
    ＲＡおよびＲＢは独立に水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルおよびホルミルから選択される。］。
  2. Ｒ１が−Ｌ２−Ｒ６であり、ここで、Ｌ２が結合であり、およびＲ６が請求項１で定義の通りである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ６が、未置換であるか、あるいはアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）のリストから選択される１以上の置換基で置換されていても良い複素環である請求項２の化合物。
  4. Ｒ６が、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾロニル、チアジアジノニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアジノニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニル、ピリミジノニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、ピロロピリミジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，３］ジオキソラニルからなる群から選択される請求項３の化合物。
  5. Ｒ６がシアノフェニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピリジニル、ピリダジノニルおよびキノリニルからなる群から選択され、ここで各環がメトキシおよびメチルから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されている請求項４の化合物。
  6. Ｒ３ａおよびＲ３ｂがいずれも水素である請求項１の化合物。
  7. Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一体となって非芳香環を形成しており、ここで該非芳香環が４から９員非芳香環である請求項１の化合物。
  8. 非芳香環が下記構造の環である請求項７の化合物
    Figure 2009508957
     ［式中、
    Ｑ１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ２０）−またはＣであり；
    Ｑ２は、−Ｎ（Ｒ２０）−またはＣであり；
    Ｑ３は、ＮまたはＣであり；
    Ｒ２０は、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；
    ｐ１およびｐ２はそれぞれ独立に、１、２または３であり；
    ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４およびｑ５はそれぞれ独立に、０、１または２であり；ならびに
    ｒ１、ｒ２およびｒ３はそれぞれ独立に、１または２であり；
    環中の各炭素原子は、水素または独立に各場合で水素、ヒドロキシ、フルオロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シアノ、フルオロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ハロアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２１ａ）（Ｒ２１ｂ）からなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されており、ここでＲ２１ａおよびＲ２１ｂはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。］。
  9. Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリルを形成しており、ここで各基はアルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロから選択される０、１または２個の置換基で置換されている請求項１の化合物。
  10. ｍが０であり、Ｌが結合であり、およびＲ６が複素環である請求項１の化合物。
  11. 化合物が下記式（ＩＩ）を有する請求項１の化合物
    Figure 2009508957
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである。］。
  12. 化合物が下記式（ＩＩＩ）を有する請求項１の化合物
    Figure 2009508957
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りである。］。
  13. Ｒ１およびＲ２のうちの一方がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、およびＲ６が下記式の構造である請求項１の化合物
    Figure 2009508957
     ［式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；Ｒ１６とＲ１７がそれぞれが結合している炭素原子と一体となって３から７員環を形成しており；ｖは１、２、３、４、５または６である。］。
  14. トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−３−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）キノリン；
    トランス−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−４−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
    トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−３−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）キノリン；
    シス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−６−メチル−２−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−５−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    トランス−３−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    トランス−２−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−６−メチル−２−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−５−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    トランス−３−メチル−１−（２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    シス−６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
    シス−（（２Ｓ）−１−｛３−［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝ピロリジン−２−イル）メタノール；
    シス−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−２−｛３−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］シクロブチル｝−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン；
    シス−｛１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
    トランス−｛１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
    トランス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    シス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−６−メチル−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    トランス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン；
    トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン；
    トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン；
    トランス−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルアミン；
    トランス−Ｎ−｛３−［６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン；
    トランス−２−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−２−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−１−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    トランス−１−（２−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−６−メチル−２−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    トランス−５−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    トランス−３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
    トランス−（（２Ｓ）−１−｛３−［６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロブチル｝ピロリジン−２−イル）メタノール；
    トランス−２−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−（３Ｒ）−１−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−３−オール；
    トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］アミン；
    トランス−ジエチル−［３−（６−ピリミジン−５−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−アミン；
    トランス−ジエチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミン；
    トランス−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−メチル−プロピル−アミン；
    トランス−｛３−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−メチル−プロピル−アミン；
    トランス−メチル−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−プロピル−アミン；
    トランス−２−（エチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミノ）−エタノール；
    トランス−２−（｛３−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール；
    ６−ピリミジン−５−イル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール；
    トランス−５−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール；
    トランス−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロブチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アセトアミド；
    シス−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アセトアミド；
    シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド；
    シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−イソブチルアミド；
    シス−シクロプロパンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−シクロブタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−シクロペンタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−シクロヘキサンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−フラン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンズアミド；
    シス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
    シス−チオフェン−２−スルホン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−チオフェン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−チオフェン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル；
    シス−モルホリン−４−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−ピラジン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド；
    シス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド；
    シス−３−フラン−２−イル−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド；
    シス−ピリミジン−５−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    トランス−４−シアノ−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ベンズアミド；
    トランス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−プロピオンアミド；
    トランス−Ｎ−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−イソブチルアミド；
    トランス−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル；
    トランス−シクロプロパンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    トランス−シクロブタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    トランス−シクロペンタンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    トランス−シクロヘキサンカルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    トランス−フラン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    トランス−モルホリン−４−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    トランス−ピリミジン−５−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    トランス−ピラジン−２−カルボン酸−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミド；
    ラセミ体−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ピリミジン−５−イル−アミン；
    ラセミ体−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン；
    ラセミ体−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミン；
    ラセミ体−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−アミン；
    ラセミ体−６−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−ニコチノニトリル；
    ラセミ体−６−［２−（３−ピペリジン−１−イル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−ニコチノニトリル；
    ２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−アゼチジン−２−オン；
    ２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ピロリジン−２−オン；
    ２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ピペリジン−２−オン；
    ２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−ホモピロリジン−２−オン；
    ２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−イソプロピル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−フェニル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−チアゾール−２−イル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−フェネチル）−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
    （ピロリジン−１−イル）−２−｛トランス−３−［（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−メタノン；
    ２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−メチル−ピロリジン−２−オン；
    ２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−オキサゾリジン−２−オン；
    ２−［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−６−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
    シス−（３ａＲ，６ａＲ）−５−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    シス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    シス−Ｎ−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン；
    シス−｛１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
    トランス−｛１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
    トランス−６−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−Ｎ−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン；
    トランス−２−（３−アゼチジン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−（３−アゼパン−１−イルシクロブチル）−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−ブロモ−２−（３−モルホリン−４−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−ブロモ−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−｛（２Ｓ）−１−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール；
    トランス−６−ブロモ−２−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−５−［３−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    トランス−６−ブロモ−２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−ジエチル−アミン；
    トランス−［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−メチル−プロピル−アミン；
    トランス−２−｛［３−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−シクロブチル］−メチル−アミノ｝−エタノール；
    ６−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−ベンゾチアゾール；および
    トランス−５−クロロ−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール
    からなる群から選択される請求項１の化合物。
  15. トランス−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−ジエチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミン；および
    トランス−２−（エチル−｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−アミノ）−エタノール；
    トランス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
    シス−２−［２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    からなる群から選択される請求項１の化合物。
  16. 製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１の化合物を含む医薬組成物。
  17. 有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、哺乳動物でのヒスタミン−３受容体の効果を選択的に調節する方法。
  18. 有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、哺乳動物でのヒスタミン−３受容体によって調節される状態または障害の治療方法。
  19. 前記状態または障害が、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認知機能障害、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、抑鬱、癲癇、消化管障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分および注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、症候群Ｘ、トゥーレット症候群、眩暈および睡眠障害からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
  20. 放射性リガンドとしての放射能標識形態の請求項１の化合物の使用。
  21. トランス−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（（１８Ｆ）フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−｛３−［（２Ｓ）−２−（（１８Ｆ）フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロブチル｝−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−［３−（４−（１８Ｆ）フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−［３−（４−（１８Ｆ）フルオロピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，３−ベンゾチアゾール；
    トランス−メチル−｛３−［６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−シクロブチル｝−プロピル−アミン；
    トランス−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−シクロブチル］−ベンゾチアゾール；
    トランス−２−［３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロブチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール；および
    トランス−２−［３−（４−（フルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロブチル］−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール
    からなる群から選択される請求項２０の化合物の使用。
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