JP5420534B2 - モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン - Google Patents
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Description
[0001] 本出願は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれている2007年5月31日出願の米国仮特許出願第60/941,242号についての優先権を主張する。
[0039] 「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の言及がない限り、直鎖もしくは分枝鎖または環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味し、これは、完全な飽和であっても、または不飽和、例えば、モノ不飽和もしくはポリ不飽和であってもよく、二価および多価の基を含むことができる。アルキル基は、言及される範囲内におけるいくつかの炭素を有するとして任意選択により指定される。すなわち、C1〜C10は、1〜10個の炭素を有する、置換または非置換アルキル部分を意味する。飽和炭化水素基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルの相同体および異性体;環状アルキル、例えば、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、縮合シクロアルキル(例えば、デカリン)等を含めた縮合環の種等の基が挙げられる。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基、例えば、「アルケニル」および「アルキニル」である。不飽和アルキル基の例として、これらに限定されないが、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、ならびに高級な相同体および異性体が挙げられる。「アルキル」という用語はまた、別段に特筆しない限り、以下でより詳細に定義するアルキル誘導体、すなわち、「ヘテロアルキル」等も含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。「置換アルキル」部分上に見い出される例示的な置換基を、以下に記載する。
[0098] 神経障害の有効な療法を開発するための1つの戦略は、セロトニン (5-HT)、ノルエピネフリン(NE)およびドーパミン(DA)等、2つ以上の生体アミンの再取り込みを同時に阻害する広域スペクトルの抗うつ薬の使用である。このアプローチの理論的根拠は、ドーパミン作動性機能の欠乏が、うつ病の中心となる症状である快感消失と相関し得ることを示す臨床および前臨床の証拠に基づく。Baldessarini,R.J.,“Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders:Depression and Mania,in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 431−459(9th ed 1996)Hardmanら編。
A.シクロアルキルアミン
[0102] 例示的な実施形態では、本発明は、以下の式を有する化合物を提供する。
[0137] 本発明の化合物は、1つまたは複数の立体中心を含むことができ、特定の幾何学的なまたは立体異性体の形態で存在してよい。化合物は、キラルであっても、ラセミ体であっても、または1つもしくは複数の立体異性体を含む組成物中に存在してもよい。現在の発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、およびジアステレオ異性体に富む混合物を包含する。追加の不斉炭素原子も、アルキル基等の置換基中に存在することができる。全てのそのような異性体、およびそれらの混合物が、本発明中に含まれるものとする。
1.一般論
[0144] 本発明の化合物は、純粋なシス異性体もしくはラセミ混合物、または2つ以上のジアステレオマーの混合物として合成することができる。立体異性体は、適切な合成段階において、例えば、HPLC等のキラルカラムクロマトグラフィーによって分離して、それぞれの立体異性体の鏡像異性的/ジアステレオ異性体に富む形態または鏡像異性的もしくはジアステレオ異性的に純粋な形態を得ることができる。立体化学を、NMRカップリングのパターンに基づいて、任意選択により文献値と併せて割り当てることができる。絶対配置を、既知の立体配置のキラル前駆体からの合成によって、または結晶化した材料を使用するX線結晶解析による決定によって決定することができる。
[0147] 1つの実施形態では、本発明の化合物を、以下のスキーム1に示すように、対応するアミノケトンaから合成した。
[0150] 例示的な態様では、本発明は、本明細書に記載する化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。種々の実施形態では、化合物は、シス異性体である。例示的な実施形態では、化合物は、式(I)〜(IX)から選択されるメンバーである構造を有する。
A.モノアミン輸送体に対する結合
[0186] 種々の態様では、本発明は、本発明の化合物をモノアミン輸送体に対して結合させる方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と、本発明の化合物とを接触させることを含む。
[0189] 種々の実施形態では、本発明は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピネフリン輸送体等、少なくとも1つのモノアミン輸送体の活性を調節する(例えば、阻害する、増大させる)方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と、本発明の化合物とを接触させることを含む。例示的な実施形態では、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物を対象に投与することによって、モノアミン輸送体を本発明の化合物と接触させる。対象はヒトであってよい。例示的な実施形態では、モノアミン輸送体は、ドーパミン輸送体(DAT)、セロトニン輸送体(SERT)またはノルエピネフリン輸送体(NET)である。種々の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも2つの異なるモノアミン輸送体の活性を阻害する。モノアミン輸送体活性の阻害は、当技術分野で既知のアッセイを使用して測定することができる。例示的なアッセイ形式として、in vitroにおける機能的取り込みアッセイが挙げられる。例示的な実施形態では、機能的取り込みアッセイは、所望のモノアミン輸送体を発現する適切な細胞系を活用する。種々の例示的な実施形態では、機能的取り込みアッセイは、適切な生物の脳組織から単離したシナプトソームを活用する。あるいは、モノアミン輸送体活性の阻害は、当技術分野で既知の、例えば、適切な膜の調製物を活用する受容体結合実験を使用して評価することができる。例示的なアッセイでは、本明細書に記載するように、試験対象(例えば、ラット)を、本発明の化合物、および基準化合物を用いて処理し、それに続いて、脳組織を単離し、受容体の占有率をex vivoにおいて解析する。
[0190] 種々の態様では、本発明は、少なくとも1つのモノアミン(例えば、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン)の細胞による取り込みを阻害する方法を提供する。この方法は、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む。例示的な実施形態では、細胞は、神経細胞またはグリア細胞等の脳細胞である。1つの例では、モノアミン取り込みの阻害をin vivoにおいて起こす。生物中では、ドーパミンまたはセロトニン等のモノアミンの、例えば、シナプス間隙からの神経細胞による取り込み(また、再取り込みとも呼ばれる)が起きる。したがって、1つの実施形態では、神経細胞を、哺乳動物のシナプス間隙と接触させる。別の例示的な実施形態では、モノアミン取り込みの阻害を、in vitroにおいて起こす。これらの方法では、細胞は、脳細胞、すなわち、組換えのモノアミン輸送体を発現する神経細胞または細胞型等であってよい。
[0192] 別の態様では、本発明は、神経障害を、少なくとも1つのモノアミン輸送体の活性を阻害することによって治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の本発明の組成物、あるいは化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物を、その治療を必要とする対象に投与することを含む。例示的な実施形態では、哺乳動物の対象はヒトである。別の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも2つの異なるモノアミン輸送体の活性を阻害する。例えば、本発明の化合物は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピネフリン輸送体のうちの少なくとも2つの活性を阻害する。モノアミン輸送体の活性の阻害は、以下の本明細書に記載するように、機能的モノアミン取り込みアッセイによって示すことができる。
1a.手順
[0204] 以下の実施例中、別段に特筆しない限り、以下の一般的な実験手順を使用した。全ての市販の試薬は、さらなる精製なしで使用した。無水反応を、火炎乾燥したガラス器具中、N2下で実施した。NMRスペクトルを、Varian製400MHz分光計上、トリメチルシラン(TMS)を内部標準として有する重クロロホルムまたはメタノール−d4中で記録した。ISCO Combiflashシステムを使用し、254nmにおいて検出するか、またはISCOの順相シリカゲルカートリッジを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。
[0205] 解析HPLCを、Agilent製Zorbax RX−C18 5μm、4.6×250mmカラムに接続したHewlett Packard Series 1100ポンプ上で実施し、Hewlett Packard Series 1100 UV/Vis検出器上で、214nmおよび254nmでモニターして検出した。典型的な流速=1ml/分。3本の異なるHPLCカラム、および種々の溶出プロトコールを使用した。例えば、(1)直線的勾配で流す、Agilent製Zorbax RX−C18 5μm、4.6×250mmカラム。溶媒A=0.05%TFAを有するH2O、溶媒B=0.05%TFAを有するMeCN。時間0分=5%溶媒B、時間4分=40%溶媒B、時間8分=100%溶媒B、12分=5%溶媒B、20分=5%溶媒B;(2)3分で5→100%でB(アセトニトリル/0.1%ギ酸)および溶媒A(水/0.1%ギ酸)の勾配を流す、Phenomenex 3μ C18カラム;(3)5分で5→100%でBの勾配を流す(溶媒B(アセトニトリル/0.1%ギ酸)および溶媒A(水/0.1%ギ酸))、Phenomenex 5μ C18カラム。
[0206] 逆相HPLCによる精製を、Gilson製のシステム上で、Phenomenex 5μ C18(50×21.2mm)カラムを使用して実施した。標準的な分離方法は、溶媒A(水/0.1%ギ酸)中、10→100%B(アセトニトリル/0.1%ギ酸)の10分の勾配であった。典型的には、粗試料を、MeOH中に溶解させた。画分を、Genovac(低圧における遠心分離)によって濃縮した。
[0207] ガスクロマトグラフィーを、Hewlett Packard 6890 Series GC System上で、Hewlett Packard 5973 Series Mass Selective Detectorに連結したHP1カラム(30メートル、0.15μの膜の厚さ)を用いて実施した。以下の直線的温度勾配を使用した:100℃5分間、次いで、20℃/分で320℃まで。320℃で10分間保持。
[0208] LCMSを、Micromass Platform LCに接続したAgilent 1100 Seriesシステム上で実施した。以下のカラムおよび勾配を使用した:カラム:Luna C18(2)、3μm粒子サイズ、30×2.0mmのカラム寸法。流速=0.5mL/分、溶媒A=95%H2O、5%MeOH中の0.1M NH4Ac、pH6.0、溶媒B=MeOH中の溶媒B:0.1M NH4Ac。6回注入する直線的勾配:時間0分=100%溶媒A、時間10分=100%溶媒B、時間12分=100%溶媒B、時間12分10秒=100%溶媒A、時間14分=100%溶媒A、時間14分20秒=100%溶媒A。
[0209] 粗塩(例えば、HCl塩)を、撹拌棒を有するマイクロ波用の槽に入れた。再結晶用溶媒を添加し、槽を、標的温度で所与の時間にわたり加熱した。反応器中で、槽を50℃まで冷却し、次いで、取り出し、RTまでゆっくり冷却した。典型的には、N,N−ジメチルアミンを、EtOAcまたはEtOAc:CH3CN(2:1)中で再結晶させた。典型的には、N−Meまたは一級アミンは、CH3CN中で再結晶した。
2a.実験手順および特徴付けのデータ
[0211] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,J=1.6Hz,1H)、7.52(d,J=8.4Hz,1H)、7.47(dd,J=1.6,8.4Hz,1H)、3.01(dd,J=13.2,10.4Hz,IH)、2.76(s,3H)、2.65(s,3H)、2.57(dd,J=2.0,13.2Hz,1H)、2.28(m,2H)、1.9(m,2H)、1.70(m,2H)、1.6(m,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ148.86、132.32、130.32、127.49、125.08、74.11、60.22、45.03、41.22、40.29、25.71、24.64、21.16;ESI MS m/z 302.1、304.0。
[0213] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(s,1H)、7.37(m,2H)、2.57(dd,J=2.0,12.4Hz,1H)、2.28(dd,J=2.8,12.4Hz,1H)、2.23(s,3H)、1.88(m,2H)、1.78(m,2H)、1.62(m,1H)、1.56(m,2H)、1.40(m,1H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ150.86、132.40、130.21、130.09、127.56、124.77、77.03、53.54、43.95、40.82、36.81、26.45、26.05、22.05;ESI MS m/z 288.1。
[0218] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(広幅,1H)、7.40(d,J=8.4Hz,1H)、7.30(m,2H)、2.69(dd,J=2.0,13.2Hz,1H)、2.56(dd,J=2.8,13.2Hz,1H)、2.20(m,2H)、1.80(m,2H)、2.28(m,2H)、1.60(m,2H)、1.50(m,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ150.75、132.38、130.19、130.06、127.64、124.81、77.28、43.63、43.45、41.16、26.38、25.34、22.06;ESI MS m/z 274.1、276.0。
3a.実験手順
4a.in vitroにおけるヒト5−HT/NE/DAの再取り込み阻害のデータ
化合物を、セロトニン(5-HT)、ノルエピネフリン(NE)およびドーパミン(DA)の機能的取り込みの阻害について、ラットの全脳、視床下部もしくは線条体のそれぞれから調製したシナプトソームにおいて、および/または組換えヒト輸送体を使用して試験した。このアッセイの詳細は、参照により組み込まれているUS2007/0203111Alに記載されている。ヒト再取り込み輸送体についての機能的取り込みアッセイに関する結果を以下に示す。
4c1.マウスの尾の懸垂試験
[0222] 抗うつ薬活性を検出する、この方法は、Steruら(Psychopharmacology, 85: 367-370(1985))により記載された方法に従う。げっ歯類は、尾を懸垂することにより、素早く無動になる。抗うつ薬は、無動の持続時間を短縮する。
[0225] 化合物の無動時間に対する効果が、ベースラインの運動活性に対する一般的な刺激効果とは関連がないことを確認するために、自発運動を、光電セルによりモニターするケージ(Med-Associates Inc.製)を使用して評価した。各試験チャンバーは、動物の動きを測定するための赤外光電セルビームを装備していた。水平および垂直な活動を測定した。
[0228] 本発明の化合物の効果を、マウスの尾の懸垂試験および自発運動試験において評価した。結果から、試験した全ての化合物が、抗うつ薬様のプロファイル(すなわち、無動時間の有意な短縮)を呈し、3〜30mg/kg、POの範囲のMEDを示すことが示された。尾の懸垂試験において活性を示す用量においては、ベースラインの運動活性は変化または低下しないことが観察され、このことから、抗うつ薬様活性は一般的な刺激効果には起因しないことが示された。
[0231] 抗うつ薬活性を検出する、この方法は、Porsoltら(Eur. J. Pharmacol., 47: 379-391(1978))によって記載され、Luckiら(Psychopharm, 121: 66-72(1995))によって改変された方法に従った。素早く脱出することができない状況において泳ぐことを強制されたラットは、無動になる。抗うつ薬は、無動の持続時間を短縮する。さらに、この試験においては、活性を示す行動の明確に異なるパターンが、ノルエピネフリン(NE)およびセロトニン(5-HT)の取り込みを選択的に阻害する抗うつ薬によって生じる。選択的NE再取り込み阻害薬は、登る行動を増加させることによって、無動を低下させ、一方、選択的5−HT再取り込み阻害薬は、泳ぐ行動を増加させることによって、無動を低下させる。
5a.ex vivoにおける結合アッセイ
[0234] 末梢からの化合物の投与後の、中枢における、ノルアドレナリン(NA)輸送体部位、5−HT輸送体部位およびドーパミン(DA)輸送体部位の受容体占有率を、それぞれ、[3H]ニソキセチン、[3H]シタロプラムおよび[3H]WIN35428の結合を使用して決定した。液体シンチレーション測定を使用して、放射活性を定量化した。
[0237] 皮質膜(400μL;組織の1.25mg湿潤重量/チューブに相当する)を、1.3nMの単一の濃度の[3H]シタロプラム50μl、および緩衝液50μl(全結合)またはパロキセチン50μl(0.5μM;非特異的結合)のいずれかと共に、27℃で1時間インキュベートした。各動物について、3本のチューブを使用して全結合を決定し、3本のチューブを使用して非特異的結合を決定した。
[0238] 皮質膜(400μL;組織の6.0mg湿潤重量/チューブに相当する)を、0.6nMの単一の濃度の[3H]ニソキセチン50μL、および緩衝液50μL(全結合)またはマジンドール50μL(1μM;非特異的結合)のいずれかと共に、4℃で4時間インキュベートした。各動物について、3本のチューブを使用して全結合を決定し、3本のチューブを使用して非特異的結合を決定した。
[0239] 線状体膜(200μL;組織の2mg湿潤重量/チューブに相当する)を、24nMの単一の濃度の[3H]WIN35428 25μL、および緩衝液25μL(全結合)またはGBR12935 25μL(1μM;非特異的結合)のいずれかと共に、4℃で2時間インキュベートした。各動物について、2本のチューブを使用して全結合を決定し、2本のチューブを使用して非特異的結合を決定した。
[0241] 特異的結合の値(dpm)を、各動物について、平均全結合(dpm)から、平均非特異的結合(dpm)を引くことによって得た。データは、平均特異的結合(dpm)、およびビヒクル処理対照を100%とみなし、そのパーセントとして示す。
[0242] 2についてのex vivoにおけるSERT、NETおよびDATの結合/受容体占有率のデータを得た。
7a.レセルピンのラットモデル
[0243] レセルピン処理ラットパーキンソン病モデルにおいて、化合物4の単独でのまたはL−DOPAと組み合わせた効果を評価した。抗パーキンソ病活性(運動の欠損およびアキネジアの逆転)を検出する、この方法は、Johnstonら(Exp Neurol, 191, 243-250, 2005)によって記載されている方法に従う。行動試験の18時間前に、ラットにイソフルランを用いて軽く麻酔を施し、レセルピン(3mg/kg、sc)を、脱水を予防するための食塩水(50ml/kg)と併せて注射した。
[0244] 加速ロータロッド:加速ロータロッド上における動きを、4段階のラット用ロータロッド(MedAssociates製、米国)を使用して評価した。ロータロッドの回転スピードを、3.5〜35rpmに5分かけて増加させ、動物がロッド上に留まる時間を、3回のトライアルの平均として決定した。
8a.ラット片側性6−ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)病変モデル
[0250] げっ歯類6−OHDA病変ラットパーキンソン病モデルにおいて、化合物4の単独でのまたはL−DOPAと組み合わせた効果を評価した。抗パーキンソ病活性(運動の欠損およびアキネジアの逆転)を検出する、この方法は、Henryら(Exp Neurol, 151(2): 334-42, 1998)によって記載されている方法に従う。
[0252] 肢の設置試験:肢の設置試験によって、感覚刺激に応答したそれぞれの前肢の正確な設置を評価する。ラットの胴体を軽く保持し、一方の前肢は、親指と人差し指との間で拘束し、他方の肢は、保持せず自由にさせた。次いで、ラットを、テーブルの縁部に対して平行に保持し、自由な前肢は、当該縁部に隣接させた状態にした。次いで、動物をテーブルに向かって移動させ、感覚毛をテーブルの縁部に対して軽く接触させて、自由な肢からの前肢設置応答を惹起した。全部で10回のトライアルを、素早く連続して実施してから、他方の肢について、この手順を繰り返した。試験を、6−OHDA病変の側とは反対側の肢の良好な設置応答のパーセントとして定量化した。病変の側と同側の肢の設置は、全ての動物において100%の事例で良好であった。
Claims (37)
- 式(IV)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー:
nは、1であり;
sは、1であり;
Aは、H、非置換C 1 〜C 10 アルキル、またはハロゲンであり;
Xは、OR5であり、ここで、R5は、H、または非置換C 1 〜C 10 アルキルであり;
YおよびZは、各々独立して、ハロゲンであり;
R1およびR2は、Hであり;かつ
R3およびR4は、各々独立して、H、または非置換C 1 〜C 10 アルキルである。)。 - R3およびR4が、各々独立して、非置換C1〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- Aが、H、FまたはCH 3 である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- AがHである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- 式(IVa)の構造を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和化合物:
- 式(IVb)の構造を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和化合物:
- YおよびZが、クロロである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- R 5 が、HまたはCH 3 である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- R 3 およびR 4 が、各々独立して、HまたはCH 3 である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー。
- 式(Ve)または式(Vf)の構造を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、もしくは溶媒和化合物:
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- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物、および薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物を含む、神経障害を治療または予防するための医薬組成物。
- 前記神経障害が、物質乱用、線維筋痛症、疼痛、睡眠障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、下肢静止不能症候群、うつ病、統合失調症、不安症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不安および神経変性疾患からなる群から選択されるメンバーである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記睡眠障害が、睡眠時無呼吸である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記疼痛が、神経因性疼痛である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物を含む、摂食障害を治療または予防するための医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物を含む、肥満を治療または予防するための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物を含む、細胞による少なくとも1つのモノアミンの再取り込みを阻害するための医薬組成物。
- 前記モノアミンが、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンからなる群から選択されるメンバーである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和化合物を含む、1つまたは複数のモノアミン輸送体を調節するための医薬組成物。
- 前記モノアミン輸送体が、セロトニン輸送体(SERT)、ドーパミン輸送体(DAT)およびノルエピネフリン(NET)輸送体からなる群から選択されるメンバーである、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記物質乱用が、コカイン、ニコチンまたはそれらの組合せから選択されるメンバーの
乱用である、請求項21に記載の医薬組成物。 - 前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項21に記載の医薬組成物。
-
- 請求項32に記載の化合物を、薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬品製
剤。 -
- 請求項34に記載の化合物を、薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬品製
剤。 -
- 請求項36に記載の化合物を、薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬品製
剤。
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