KR101302389B1 - 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 및 이의 우울증 치료 의약으로서의 용도 - Google Patents

아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 및 이의 우울증 치료 의약으로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 및 이의 항우울제로서의 용도에 관한 것이다. 상기 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체는 5-HT, NA 및 DA의 재흡수에 트리플 억제 효과를 갖는다. 상기 유도체는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 구강 투여 조성물, 주사액 등의 형태로 투여될 수 있다. 상기 유도체는 다음 일반식의 화합물 혹은 이의 염이다:

Description

아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 및 이의 우울증 치료 의약으로서의 용도 {Aralkyl Alcohol Piperidine Derivative and The Use as Medicament for Treating Depression Thereof}
본 발명은 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 및 이의 항우울제(antidepressant)로서의 용도에 관한 것이다.
우울증(depression)은 가장 일반적인 정신 질환으로서 사람의 물리적 및 정신적 건강을 위협하며 전세계 인구의 약 5%의 질병율을 갖는다. 상기 질환은 인류의 건강 및 삶의 질에 현저한 영향을 미치며 2020까지 인류의 건강을 위협하고 수명을 단축시키는 제 2의 최대 질환으로 예상된다.
항우울(antidepressant) 메카니즘은 지금까지 자세하게 설명되지 않았다. 명백한 치료 효과가 있는 의약은 신경말단의 시냅스 부분에 작용하며 시냅스 갭의 신경전달물질(neurotransmitter) 수준을 조절하여 작용을 한다. 생화학적 병인 연구에 의하면 우울증은 5가지 신경전달물질, 예컨대 중추 5-히드록시트립타민(central 5-hydroxytryptamine, 5-HT), 노레피네프린(norepinephrine, NA), 도파민(dopamine, DA), 아세틸콜린(acetylcholine, Ach) 및 γ-아미노부티르산(aminobutyric acid, GABA) 등에 주로 관련된다.
항우울제는 2가지의 주요한 그룹으로 분류될 수 있다: 초기의 비-선택적 항우울제(early non-selective antidepressants) 및 새로운 선택적 재흡수 억제제(novel selective reuptake inhibitors). 상기 비-선택적 항우울제로는 주로 모노아민 옥시다아제 억제제(monoamine oxidase inhibitors, MAOIs) 및 트리시클릭 항우울제 (tricyclic antidepressants, TCAs)를 포함하며; 선택적인 재흡수 억제제로는 주로 (1) 선택적인 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제(SSRIs) 예컨대 플록섹틴 및 파록섹틴, (2) 노르에피네프린 (NA) 재흡수 억제제(NRIs) 예컨대 레복시틴(Reboxitine), (3) 노르에피네프린-도파민 및 특수한 5-HT 재흡수 억제제(NDRIs) 예컨대 미르타자핀(Mirtazapine), (4) 5-HT 및 NA 재흡수 억제제 (SNRIs) 예컨대 벤라팍신(Venlafaxine) 및 둘로세틴(Duloxetine), 및 (5) 선택적 세로토닌 재흡수 개선제 (SSREs) 예컨대 티아넵틴(Tianeptine) 등을 포함한다.
많은 항우울제가 우울증 치료에 임상적으로 사용되지만, 일부 약물은 반응속도가 느리고 부작용의 우려가 있으므로 상기 치료는 많은 환자에게 효과적이지 않으며 전기 경련 치료(electric convulsive treatment)가 필요하다. 따라서, 항우울제의 개발이 새로운 약물에 대한 연구 및 조사의 촛점이 되고 있으며 많은 약물 제조자는 새로운 의약물의 개발에 많은 투자를 하고 있다.
현재 항우울제 개발 연구의 경향은 다음의 2가지에 촛점을 두고 있다: 첫째 1) 현존하는 의약의 새로운 징후(indications)에 대한 추가적인 개발; 및 2) 현존하는 의약의 투여 형태 변화.
둘째는 새로운 제품을 추가적으로 개발하는 것이며, 이는 새로운 타겟 혹은 여러가지 타겟에 대하여 작용하며 새로운 구조적 형태를 갖는 화합물을 발견하여 현재 상업적으로 이용가능한 제품 보다 우울증 치료에 더 우수하고 더 빠른 효과를 나타내고 더 안정한 새로운 약물을 개발하는 것이다.
특허 WO88/02365는 뇌혈관 질병의 치료용 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체를 개시한다.
새로운 항우울제에 대한 연구는, 현재 트리플 재흡수 억제제(triple reuptake inhibitor)의 연구에 많은 관심이 집중되고 있으며, 이는 현존하는 항우울제에 대한 효과 지연문제를 해결하고 효과 및 안정성을 향상시킬 것으로 기대된다. 상기 트리플 재흡수 억제제는 또한, "광범위한(board spectrum)" 항우울제로 명명되며, 이는 우울증에 밀접하게 관련되는 3가지 모노아민 운반체(monoamine transporters), 즉, 5-HT, NA 및 DA의 재흡수를 일제히 억제할 수 있는 화합물을 말한다.
상기 트리플 재흡수 항우울제는 현재 임상적 연구 단계에 있다. 예를들어, DOV 제약에서 개발된 상기 트리플 재흡수 억제제 DOV-216303는 임상적으로 Ⅲ-단계이며, GSK와 NeuroSearch가 함께 개발한 NS-2359는 항-우울증 임상 Ⅱ-단계이다. 상기 모노아민 운반체 트리플-재흡수 항우울제는 강력하고 즉시적인 효과에 있어서 이로우며 항-우울증 분야에서 주안점이 되고 있다. 중국에서의 새로운 항우울제 개발 및 연구는 초기 단계이며, 특히 3가지 시스템: 5-HT, NA 및 DA에 작용하는 새로운 항우울제에 대한 연구는 초기 단계이며, 이는 중요한 주제이다.
본 발명의 제 1 목적은 느린 개시(onset), 낮은 효율, 큰 부작용 및 낮은 안정성 결함을 극복하고 인간의 우울증 치료에 대한 요구사항을 만족하는 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 그룹을 개시하는 것이다.
본 발의 제 2 목적은 우울증 치료에 대한 의약으로서 상기 유도체의 용도를 개시하는 것이다.
본 발명의 상기 알킬 알코올 피페라진 유도체는 다음의 구조식을 갖는 화합물 혹은 이의 프리 베이스(free base) 혹은 염(salt)이며, 상기 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 트리플루오로아세테이트 혹은 메탄술포네이트 등이며, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드이며, 상기 염은 0.5-3 분자의 결정수(crystal water)를 포함한다.
Figure 112011001786299-pct00001
Figure 112011001786299-pct00002
R1은 수소, C1-C5 알킬; 할로겐화 C1-C5 알킬, C5 알리시클릭 고리(alicyclic ring) 혹은 C6 알리시클릭 고리, 페닐 또는 치환된 페닐 중 하나를 나타내며;
R2는 수소, C1-C5 알킬, 할로겐화 C1-C5 알킬, C5 알리시클릭 고리 또는 C6 알리시클릭 고리, 페닐 또는 치환된 페닐 중 하나를 나타내며;
R3, R4, 및 R5는 각각 수소, C1-C3 알킬, 할로겐화 C1-C3 알킬, C5 알리시클릭 고리, C6 알리시클릭 고리, 페닐, 치환된 페닐, 히드록실(hydorxyl), 메톡시, 에톡시, 아미노, 치환된 아미노, 할로겐, 카르복시산, 카르복시산 에스테르, 니트로 또는 아세토니트릴 중 하나를 나타내며;
W는 C, N, 또는 O를 나타내며;
X는 수소, 히드록실, 또는 C1-C3 알콕시를 나타내며;
Y는 C, 또는 N을 나타내며;
Z는 C, S, N, 또는 O를 포함하는 5-멤버 또는 6-멤버 고리를 나타내며;
n = 1, 2, 3; m = 0, 1, 2, 3;
Figure 112011001786299-pct00003
은 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
상기 구조에서 비대칭 탄소는 비-키랄(non-chiral) 및 키랄(chiral) 탄소원자이며;
상기 치환된 페닐 그룹은 1 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐 고리이며, 상기 치환체는 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 아미노 그룹이다.
상기 치환된 아미노는 C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-C3 알킬을 포함하는 아미노이다.
다만:
(1) R1이 수소를 나타내며, X가 수소를 나타내며,
Figure 112011001786299-pct00004
가 단일 결합을 나타내며, W는 C를 나타내며, m = 0인 경우에,
Ar2
Figure 112011001786299-pct00005
이 아니며;
Hal은 할로겐이며,
(2) R1이 수소를 나타내며, X가 수소를 나타내며,
Figure 112011001786299-pct00006
가 외향고리 이중결합(exocyclic double bond)을 나타내며, W는 C를 나타내며, m = 0인 경우에,
Ar2
Figure 112011001786299-pct00007
이 아니며;
Hal은 할로겐이며;
본 발명의 바람직한 화합물로는 다음을 포함한다:
V-1 트레오(Threo)-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-2 에리트로(Erythro)-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-3 트레오-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-4 에리트로-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-5 트레오-4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-6 에리트로-4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-7 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-8 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-9 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘;
V-10 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(벤조티오펜-3-일)]프로필피페리딘;
V-11 트레오-4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-12 에리트로-4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-13 트레오-4-벤질-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-14 에리트로-4-벤질-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-15 트레오-4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-16 에리트로-4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-17 트레오-4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-18 에리트로-4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-19 4-벤질-4-히드록시-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-20 4-벤질-4-히드록시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘;
V-21 트레오-4-(4-클로로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-22 4-(4-클로로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-23 트레오-4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-24 에리트로-4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-25 트레오-4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-26 에리트로-4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-27 트레오-4-벤질-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-28 에리트로-4-벤질-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-29 트레오-4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-30 4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-31 4-벤질-메틸렌-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-32 4-벤질-메틸렌-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘;
V-33 트레오-4-(4-플루오로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-34 에리트로-4-(4-플루오로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-35 트레오-4-(4-클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-36 에리트로-4-(4-클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-37 트레오-4-벤질-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-38 에리트로-4-벤질-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-39 트레오-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-40 에리트로-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-41 트레오-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-42 에리트로-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-43 트레오-4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-44 에리트로-4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-45 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-46 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-47 트레오-4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-48 에리트로-4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
V-49 트레오-4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-50 에리트로-4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-51 트레오-4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-52 에리트로-4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
V-53 트레오-4-벤질옥시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-54 에리트로-4-벤질옥시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-55 4-벤질옥시-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-56 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘;
V-57 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(벤조티오펜-3-일)]프로필피페리딘;
V-58 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(인돌-3-일)]프로필피페리딘;
V-59 트레오-4-(4-플루오로벤질옥시)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-60 에리트로-4-(4-플루오로벤질옥시)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-61 트레오-4-(4-플루오로벤질 아미노)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
V-62 에리트로-4-(4-플루오로벤질 아미노)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘 또는
V-63 4-벤질-4-메톡시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘.
가장 바람직한 화합물은 V-14: 에리트로-4-벤질-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘이다.
하기 표 1은 상기 화합물의 구조식을 나타낸다:
[표 1]
Figure 112011001786299-pct00008

Figure 112011001786299-pct00009
Figure 112011001786299-pct00010
Figure 112011001786299-pct00012
Figure 112011001786299-pct00013

본 발명의 화합물은 다음 방법으로 합성된다:
할로겐화 아랄킬 케톤 (I) 및 치환된 피페리딘 (Ⅱ)을 DMF중의 NEt3 존재하에 반응시켜서 아랄킬 케톤 피페리딘 (ⅡI)을 얻고, NaBH4 또는 암모늄 이소프로폭사이드에 의해 상기 얻어진 아랄킬 케톤 피페리딘 (ⅡI)을 아랄킬 알코올 피페리딘 (IV)으로 환원시키고, 및 화합물 (IV)는 후속적으로 컬럼 크로마토그래피하여 트레오-형태(threo-form) 및 에리트로-형태(erythro-form)를 각각 얻는다:
Figure 112011001786299-pct00014

상기 트레오 또는 에리트로는 MARCH'S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (제6판, P.166)에 구체적으로 정의되어 있다.
R1、R2、R3、R4、Ar1、Ar2、W、X、Y、Z、n、m은 상기한 바와 같다.
상기 절차에서:
a: NEt3, DMF
b: NaBH4, CH3OH; 또는 AlCl3, Al(i-PrO-)3, i-PrOH;
여기서:
상기 중간체 (I)는 상응하는 방향족 고리의 프라이델-크래프트 아실레이션(Friedel-Crafts accylation) 및 그 후의 할로겐화에 의해 얻어진다. 상기 2-단계 합성법은 특허 EP 284297에 기술되어 있는 방법으로 준비된다.
상기 중간체 (Ⅱ)는 상기한 형태의 화합물의 합성에서 가장 중요하며, 이에 대하여 특정한 구조적 형태 기초하여 후술한다:
(1) 상기 중간체 (Ⅱ)는 4-히드록시피페리딘 및 4-메톡시피페리딘 구조를 갖는다:
피페리딘 포지션-4 히드록실의 제조가 합성의 가장 중요한 포인트이며, BOC-피페리딘 케톤은 다른 할라이드와 그리니야드 반응되고 그 후에 디프로텍션(deprotection)되어 상기 4-히드록시피페리딘 Ⅱ (보다 상세한 사항은 다음의 일반적인 합성법 1 참고):
Figure 112011001786299-pct00015
R2, Ar2, 및 m 은 상기한 바와 같으며; X'는 염소 혹은 브롬이며;
BOC-피페리딘 케톤은 상업적으로 이용가능하며, 상기 다른 할라이드는 문헌(Organic Syntheses 2006, 83, 38-44)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있거나 혹은 상업적으로 얻을 수 있다.
상기 4-메톡시피페리딘은 Boc 프로텍션된(protected) 4-히드록시피페리딘 화합물을 요오드 메탄에 의한 메틸화(methylation)한 다음에 문헌(Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50 (4), 641-662)에 개시되어 있는 방법에 따라 디(de)-Boc 프로텍션(protection)하여 얻어진다:
Figure 112011001786299-pct00016
R2, Ar2, 및 m 은 상기한 바와 같으며; X'은 염소 또는 브롬이다.
(2) 상기 중간체 (Ⅱ)는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 구조를 갖는다:
디에틸 에테르 중의 AlCl3 및 LiAlH4에서 4-아릴 피리딘을 환원시켜서 4-아릴 -1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 얻는다 (상세한 사항은 합성법 2 참고):
Figure 112011001786299-pct00017
R2, Ar2, 및 m은 상기한 바와 같다.
(3) 상기 중간체 Ⅱ는 피페리딘-알킬리덴 구조를 갖는다:
먼저, 상기 상응하는 할라이드 및 트리페닐포스핀을 사용하여 일라이드염(Ylide salt)을 형성하고, 상기 일라이드염은 부틸 리튬 존재하에 프로텍션된 피페리딘 케톤으로 위팅 반응(Witting reaction)되며, 상기 생성된 프로텍션된 생성물의 디프로텍션(deprotectin)으로 중요한 중간체인 피페리딘-알킬리덴 (Ⅱ)을 얻는다 (상세한 사항은 합성법 3 참고):
Figure 112011001786299-pct00018

상기 상응하는 할라이드는 염소 혹은 브롬이며, 이는 문헌(Organic Syntheses 2006, 83, 38-44)에 기술되어 있는 방법으로 제조될 수 있거나 혹은 상업적으로 이용할 수 있다. 상기 프로텍션된 피페리딘 케톤, 예컨대 BOC-피페리딘 케톤 또는 벤질은 상업적으로 이용할 수 있다. R2, Ar2, 및 m은 상기한 바와 같으며, X'는 염소 혹은 브롬이다:
(4) 상기 중간체 (Ⅱ)는 4-에테르 피페리딘 구조를 갖는다:
먼저, 상기 Boc 프로텍션된 피페리딘 알코올이 수소화 나트륨의 활성(activity)하에서 할라이드와 반응되며, 상기 얻어진 Boc 프로텍션된 에테르는 TFA 디프로텍션되어 4-에테르 피페리딘 (Ⅱ)를 얻는다 (상세한 사항은 합성법 4 참고):
Figure 112011001786299-pct00019
상기 Boc 프로텍션된 피페리딘 알코올은 상업적으로 이용가능하다.
R2, Ar2, 및 m은 상기한 바와 같으며, X'는 염소 혹은 브롬이다.
(5) 상기 중간체 (Ⅱ)는 4-아미노피페리딘 구조를 갖는다:
먼저, 상기 Boc 프로텍션된 피페리딘 케톤 및 아민은 탄소상의 팔라듐 촉매작용에 의한 환원 아미노화(reduction amination)에 의해 중간체 2가 얻어지며, 상기 중간체 2, TsCl, 및 피리딘은 CH2Cl2 에서 반응되어 프로텍션된(protected) 중간체 3이 생성되고, 상기 중간체 3은 TFA 디프로텍션되어 4-아미노피페리딘 (Ⅱ)가 얻어진다 (상세한 사항은 합성법 5 참고):
Figure 112011001786299-pct00020

상기 아미노화된(aminated) 화합물 문헌(Tetrahedron Letters, 2004, 45 (2), 397-399)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다:
R2, Ar2, 및 m 은 상기한 바와 같다.
상기 중간체 (Ⅱ)는 할로겐화 아로일알킬(aroylaklyl) 화합물 (I)과 축합반응(condensation)되고, 암모늄 이소프로폭사이드 또는 소디움 보로하이드라이드로 환원된 다음에 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 아랄킬 알코올 피페리딘 화합물을 얻는다.
본 발명은 상기한 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체에 관한 것이며, 이는 5-HT, NA 및 DA의 재흡수에 트리플 억제 활성을 가지며 항우울제 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 유도체는 이러한 치료를 필요로하는 환자에게 조성물 형식으로 구강 투여 혹은 주사(주입, injection)로 투여될 수 있다.
상기 조성물은 치료에 효과적인 양의 상기한 화합물 혹은 이의 프리 베이스(free base) 혹은 염 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함한다.
상기 캐리어는 약제학 분야의 통상의 캐리어이며, 예컨대: 희석액(diluents), 부형제(excipients), 예컨대 물 등,; 접착제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈 등; 충진제, 예컨대 전분(starch) 등; 붕괴제(disintegrating agents), 예컨대 칼슘 카보네이트, 소디움 비카보네이트이며; 더욱이, 상기 조성물은 향미(flavors) 및 감미료(sweeteners)와 같은 다른 부가제(adjunct agents)가 추가로 포함될 수 있다.
구강 투여하는 경우에, 상기 조성물은 통상의 고형 배합물, 예컨대 정제(tablets), 분말, 또는 캡슐로 제조될 수 있으며; 주사(주입, injection)인 경우에, 주사액(주입액)으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 제약 분야의 통상의 방법으로 다양한 배합물로 배합될 수 있으며, 이 경우에, 활성성분의 함량은 중량으로 0.1% 내지 99.5%이다.
본 발명의 투여량(dosing amount)은 투여방식, 환자의 나이 및 체중, 치료(처치)하고자 하는 질병의 종류 및 상태에 따라 달라진다. 일일 투여량은 (경구 투여시에) 5-30mg/kg 중량 또는 (주사의 경우에) 1-10mg/kg 중량이다.
본 발명의 조성물 혹은 이의 프리 베이스 혹은 염(salt)은 동물 시험에서 우울증에 대한 길항작용(antagonistic activity)을 나타낸다.
본 발명의 발명자는 본 발명에 의한 유도체의 항-우울 활성(anti-depression activity)이 현재 임상적으로 사용되는 단일 메카니즘을 갖는 데시프라민(Desipramine) 혹은 플루옥세틴(Fluoxetine) 뿐만 아니라 현재 임상적으로 사용되는 이중 메카니즘을 갖는 벤라팩신(Venlafaxine)에 비하여 더 많은 인디케이터(indicators)에서 이 유용하며, 더 적은 부작용 및 낮은 독성을 가지며 신경 시스템에 대하여 더 적은 부작용을 갖는다.
본 발명의 실시 태양
일반 합성법 1:
A: 4-아릴 (알킬)-4-히드록시피페리딘의 제조:
마그네슘 분말(44mmol)이 5㎖의 무수 THF (5㎖)에 첨가되고, 여기에 무수 THF (30㎖)중의 아릴(알킬)할라이드 용액(40mmol)이 첨가되고 요오드의 작은 펠릿이 첨가되어 온도를 < -5℃로 조절하면서 반응을 개시한다. 나머지 아릴(알킬)할라이드 용액을 계속하여 적가한다. 첨가완료 후 1시간동안 교반하여 반응시킨다. 4-피페리딘 케톤의 THF 용액(40mmol)(20㎖)을 적가하고, 첨가 완료 후에, 상기 반응이 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반한다. 켄칭(quenching)되도록 포화 NH4Cl 용액 20㎖을 첨가하였으며, TLC(에틸 아세테이트: 석유 에테르(petroleum ether) = 3: 1)는 반응의 완료를 나타내며, 대부분의 THF는 반응 용액으로 부터 증발된다. 상기 잔류물에 물(20㎖)이 첨가되고 에틸 아세테이트 (30㎖ x 3)으로 추출된다. 상기 유기상을 합하고, 포화 NaCl (10㎖x3)으로 세척하고, 용매를 증발시켜 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 50:1 내지 약 20:1)하여 생성물로서 연황색 오일이 75-85% 수율로 얻어진다. 상기 연황색 오일의 생성물은 CH2Cl2 (15㎖)에 용해되고 그 후, TFA (0.5㎖)이 적가된다. 첨가완료 후, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음에, 상기 용매를 증발시켜서 제거하여 연황색 고형분을 90-95% 수율로 얻는다.
B: 4-아릴 (알킬)-4-메톡시피페리딘의 제조:
A의 반응에 의해 Boc 프로텍션된 4-히드록시피페리딘이 얻어진다. 상기 Boc 프로텍션된 4-히드록시피페리딘 화합물 (10mmol)이 THF (30㎖)에 용해되고, 여기에 함량이 55%인 수소화나트륨을 첨가되고 그 후에, 50℃로 가열하여 2시간 동안 반응시킨다. 그 후, MeI (4㎖)을 첨가하고 반응을 12시간 동안 환류시킨다. 0℃로 냉각한 다음에, 반응을 포화 NaHSO4 수용액(10㎖)로 희석하고 분리한다. 수성층은 디에틸 에테르 (2x10㎖)로 2회 추출되고 분리된다. 유기층을 합하고 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하여 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 1/10) 백색 고형분인 생성물이 50%수율로 얻어진다. 상기 Boc-프로텍션된 생성물이 CH2Cl2(15㎖)에 용해되고 여기에 TFA (0.5㎖)가 적가되고, 첨가완료 후에, 실온에서 4시간동안 교반된다. 상기 용매가 증발되고 수율 90%로 백색 고형분이 얻어진다.
합성법 2: 4-아릴(알킬)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 염의 제조
LiAlH4 (95mmol)이 무수 디에틸 에테르 (130㎖)에 첨가되며, 한편, 온도는 < 5℃로 조절되며, 그 후, 여기에 AlCl3(33mmol)의 무수 디에틸 에테르 (50㎖) 용액이 첨가된다. 첨가완료 후, 반응은 상온으로 가온되고 1시간 동안 교반된다. 상기 온도는 0℃로 조절되고, 한편, 4-아릴 (알킬)피리딘 (60mmol)의 무수 디에틸 에테르 (50㎖) 용액이 적가된다. 첨가완료 후, 상기 반응은 첨가완료 후에 서서히 가열되어 환류시켜서 8시간 동안 반응된다. 온도가 15℃ 미만으로 떨어지고, 그 후에 반응은 10% HCl 수용액 100㎖를 적가하여 켄칭(quenching)된다. 분리후에, 상기 에테르층은 10% HCl 수용액 (20㎖ x 2)로 추출되고 모든 수성층이 합해진다. 합해진 수성층은 농도가 25중량%인 NH4OH으로 중화하여 염기가 되도록 하고 에틸 아세테이트 (25㎖ x 3)으로 추출된다. 상기 유기층은 합해지고 무수 Na2SO4상에서 건조된다. 여과 후에, 여과 잔류물은 소량의 아세테이트 에틸로 세척된다. 여과액(filtrate)은 1/3 체적으로 농축된다. 농축된 여과액은 2mol/L의 EtOH-HCl를 적가하여 산성이 되도록 하고 백색 고형분이 침전된다. 여과 후에, 상기 필터 케익은 소량의 에탄올로 세척되고 실온에서 진공하에 건조되어 백색 고형분인 생성물이 50-60%로 얻어진다.
합성법 3: 4-아릴(알킬)메틸렌피페리딘 하이드로클로로라이드의 제조:
벤질 아릴(알킬)할라이드(0.1mol), 트리페닐포스핀(0.1mol)이 무수 THF(100㎖)에 용해되고 가열하여 환류된다. 결국 고형분이 침전되고 반응은 24시간 동안 계속된다. 상기 반응용액을 실온으로 냉각하고 여과하고 필터 케익을 소량의 THF로 세척하여 백색 고형분의 아릴(알킬)할라이드 트리페닐 포스포늄 클로라이드가 5-89%수율로 얻어지며 데시케이터내에 저장된다.
상기 반응용기가 가열건조되고 질소가스로 퍼지되고, 상기 용기를 통한 질소 가스의 통과는 보호하기 위해 계속된다. 아크릴(알킬)할라이드 트리페닐 포스포늄 클로라이드(10mmol)을 THF(45㎖)에 분산시키고, 온도가 <5℃로 조절되며, 한편, 주입기를 사용하여 n-부틸 리튬(2.5mol/L n-헥산용액, 4㎖)이 서서히 첨가되며, 자연스러가 온도가 상승되고 반응은 2시간 동안 교반되어 벤질 포스파인 일라이드(benzyl phosphine ylide)가 얻어진다. 상기 반응용액은 투명한 황색이다. N-BOC 피페리딘 케톤 (10mmol)을 첨가하고 반응은 실온에서 12시간동안 교반된다. 상기 반응에 70㎖ n-헥산이 첨가되고 점성의 황색 반-고형물이 침전된다. 상기 반-고형물은 유리막대로 교반되고 결국 고화되고 분산되어 연황색 고현분이 형성되며, 이는 트리페닐포스핀 옥사이드(triphenylphosphine oxide)이다. 여과 후에, 여과액(filtrate)은 상기 용매가 제거되도록 증발되고 연황색 오일 생성물이 얻어진다. 3㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가되고, 온도가 55℃로 조절되고 2시간 동안 반응된 다음에 TLC(CH2Cl2:MeOH = 20:1)는 원료 물질의 점(spot)이 없어짐을 나타낸다. 대부분의 트리플루오로아세트산은 진공에서 상기 반응물질로 부터 증발되며, 포화 Na2CO3/에틸 아세테이트로 용출(eluting)된다. 유기상은 무수 Mg2SO4상에서 건조되고 여과되며, 상기 필터 잔류물은 소량의 에틸 아세테이트로 세척된다. 여과액은 2mol/L의 HCl/에테르를 사용하여 pH 약 3의 산성이 되도록 한다. 여과 후에, 백색 플레이크의 결정이 76-80%의 수율로 얻어진다.
합성법 4: 4-아릴(알킬) 옥시피페리딘의 합성:
4-히드록시-N-BOC 피페리딘(10mmol)이 THF (20㎖)에 용해되고, 여기에 55 wt% 수소화나트륨(13mmol)이 첨가되며, 한편, 상기 반응은 30분간 환류된다. 실온으로 냉각된 후에, 아릴(알킬)할라이드(12mmol)이 첨가되고 그 후에, 온도가 50℃로 상승되고 한편, 반응은 8시간 동안 교반된다. TLC (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:5)는 반응이 완료됨을 나타낸다. 실온으로 냉각된 다음에, 물(20㎖)가 주의깊게 첨가되어 상기 반응이 켄칭된다. 반응용액은 에틸 아세테이트/물(50㎖/20㎖)로 추출되고 유기상은 Mg2SO4상에서 건조된다. 여과 후에, 필터 잔류물은 소량의 에틸 아세테이트로 세척된다. 여과액은 용매가 제거되도록 증발되고 연황색 오일의 생성물이 얻어진다. 상기 오일성 생성물에 트리플루오로아세트산(5㎖)이 첨가되고 반응은 35-40℃의 온도에서 30분동안 교반된다. TLC (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:5)는 반응이 완료됨을 나타낸다. 대부분의 트리플루오로아세트산은 진공에서 증발로 제거되고 포화 Na2CO3이 첨가되어 pH = 9-10로 중화된다. 에틸 아세테이트/물(30㎖/20㎖)로 추출된 후에, 상기 유기상은 phase is washed with 포화 NaCl (30㎖ x 3)으로 세척되고 무수 Na2SO4상에서 밤새 건조된다. 건조제가 여과로 제거된 다음에, 진공에서 상기 여과액에서 용매가 증발제거되고 75-80%의 수율로 얻어진 연황색 오일 생성물은 방치 후에 서서히 고화된다.
합성법 5: 4-아릴 (알킬)아미노 피페리딘의 합성:
10%의 Pd/C (10%wt)가 EtOH (10㎖)에 용해되고, 질소가스 보호하에, EtOH (20㎖)에 1-BOC-4-피페리딘 케톤 (10mmol) 및 아릴(알킬) 아민 (12mmol)이 첨가되어 용해된다. 첨가완료 후에, 수소화(hydrogenation)가 60psi하에 1시간 동안 행해진다. 상기 촉매는 여과로 제거된다. 여과액(filtrate)이 진공에서 농축되어 무색의 2급 아민(secondary amine) (수율 90-98%)이 얻어진다. 상기 2급 아민(8mmol)이 CH2Cl2 (10㎖)에 용해되고 여기에 피리딘(16mmol)이 첨가되며, 한편, 온도는 10℃ 미만으로 유지된다. 교반하면서 4-메틸페닐술푸릴클로라이드(9.6mmol)의 CH2Cl2 용액이 적가되고 첨가완료 후에 온도가 30℃로 상승되고 반응이 4시간 동안 교반된다. 유기상은 물(10㎖)로 추출되고 Mg2SO4상에서 건조된다. 여과 후에, 여과액은 용매의 대부분이 제거되도록 증발된다. 트리플루오로아세트산(5㎖)의 첨가 후에, 상기 반응은 35℃에서 30분 동안 교반되고 대부분의 트리플루오로아세트산이 진공에서 증발제거된다. 포화 Na2CO3가 pH = 9-10로 중화되도록 첨가되고 CH2Cl2/물(30㎖/10㎖)로 추출된다. 유기상은 포화 NaCl (30㎖ x 3)로 세척되고 무수 Mg2SO4상에서 밤새 건조된다. 건조제가 여과로 제거된 후에, 상기 여과액은 진공에서 농축되어 용매가 제거되고 연황색 고형분이 85-92% 수율로 얻어진다.
합성법 6: 4-아릴(알킬)-N-아랄킬 아실알킬 피페리딘 하이드로클로라이드의 합성:
4-아릴 (알킬) 피페리딘 (20mmol), 할로겐화 아실-5-클로로-6-메톡시나프탈렌 (20mmol), 트리에틸아민 (60mmol)이 DMF (100㎖) 중에서 혼합되고 반응은 실온에서 10시간 동안 교반된다. TLC (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:5)는 반응이 완료됨을 나타내며, 상기 반응용액을 물 400㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기상은 물 (20㎖ x 3 및 포화 NaCl (20㎖ x 2)로 세척되어 중성으로 되고 무수 NaSO4 상에서 밤새 건조된다. 건조제의 여과에 의한 제거 후에, 필터 잔류물은 소량의 에틸 아세테이트로 세척된다. 여과액은 대부분의 용매가 제거되도록 증발되고 여기에 pH 약 3이 되도록 4mol/L EtOH-HCl이 적가된다. 여과 후에, 필터 케익은 소량의 에탄올/에틸 아세테이트 (1:1)로 세척되고 진공에서 건조되어 4-아릴(알킬)-N-아랄킬 아실알킬피페리딘 하이드로클로라이드가 70-85% 수율로 고형물로 얻어진다.
합성법 7: 4-아릴(알킬)-N-아랄킬 알코올 피페리딘 하이드로클로라이드의 합성:
방법 A: 4-아릴(알킬)-N-아랄킬아실알킬피페리딘 하이드로클로라이드 (10mmol)가 포화 NaCO3 용액/에틸 아세테이트 (50㎖/50㎖)로 용출된다. 상기 유기상은 중성이 되도록 포화 NaCl로 세척되고 무수 MgSO4상에서 건조된다. 건조제가 여과로 제거되고 필터 잔류물은 소량의 에틸 아세테이트로 세척된다. 여과액은 용매가 제거되도록 증발되고 프리(free) 4-아릴(알킬)-N-아랄킬아실알킬피페리딘이 오일로서 생성물로 얻어진다.
암모늄 이소프로폭사이드 (3.6g, 17.5mmol)이 이소프로필 알코올 (40㎖)에 분산되고, 여기에 무수 AlCl3 (0.25g, 3.3mmol)이 첨가된다. 용액이 투명해질 때까지 3시간 동안 교반하면서 온도는 50℃로 조절된다. 상기 용액에 상기 프리 4-아릴(알킬)-N-아랄킬아실알킬피페리딘이 첨가되고 TLC (CH2Cl2:MeOH = 15:1)가 원료 물질의 점(pots)이 사라진 것으로 나타낼 때까지, 온도를 60-65℃로 조절하면서 반응이 교반된다. 상기 반응용액은 pH 약 7으로 15% NaOH로 조절되고 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기상은 포화 NaCl (20㎖ x 3)으로 세척되고 무수 MgSO4상에서 건조된다. 건조제가 여과로 제거된 후에, 필터 잔류물은 소량의 에틸 아세테이트로 세척되고 여과액은 상기 용매가 제거되도록 증발된다. 상기 얻어진 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)되어 하이드로클로라이드 형태로, 그 후에 트레오 하이드로클로라이드 및 에리트로 하이드로클로라이드 생성물 형태가 각각 얻어진다. 두 경우의 총 수율은 60-75%이다.
방법 B: 온도를 < 10℃로 유지하면서, 4-아릴(알킬)-N-아랄킬아실알킬피페리딘 하이드로클로라이드(10mmol)가 메탄올(100㎖)에 분산 혹은 용해되며, 여기에 NaBH4 (15mmol)이 일부씩(portion-wise) 첨가되고 반응이 교반된다. TLC(CH2Cl2:MeOH = 15:1)가 원료 물질의 점(spots)이 없어짐을 나타낸 후에, 미반응 NaBH4이 파괴도록 pH = 4가 되도록 5% HCl이 첨가된다. 상기 반응용액은 증발되어 메탄올이 제거되고, 여기에 메탄올 (20㎖)이 첨가된다. 상기 혼합물은 증발되어 건조되며 이는 존재할 수도 있는 보론 복합물(complex)가 파괴(destory)되도록 3회 반복된다. 상기 잔류물은 포화 Na2CO3/에틸 아세테이트 (30㎖:30㎖)로 용리(elution)된다. 유기상은 포화 NaCl(20㎖ x 2)로 세척되고 무수 MgSO4상에서 건조된다. 건조제가 여과로 제거된 후에, 필터 잔류물은 소량의 에틸 아세테이트로 세척되고 여과액은 용매가 제거되도록 증발되고, 그 후에, 얻어진 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리 (CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)되어 하이드로클로라이드 형태로, 그 후에 트레오 하이드로클로라이드 및 에리트로 하이드로클로라이드 생성물 형태가 각각 얻어진다. 두 경우의 총 수율은 50-60%이다.
생성물이 배열 이성질화(isomerization of configuration)를 갖지 않으면, pH 약 4가 되도록 2mol/L 의 EtOH-HCl를 적가된다. 고형물이 침전 및 여과되며, 그 후에, 필터 잔류물은 소량의 에탄올로 세척되고 여과액은 용매가 제거되도록 증발된다. 상기 얻어진 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리 (CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)로 분리되어, 하이드로클로라이드 형성 후에, 4-아릴(알킬)-N-아랄킬 알코올 피페리딘의 하이드로클로라이드가 85-90% 수율로 얻어진다.
실시예 1
V-1 (트레오-) 및 V-2 (에리트로-) 4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(10mmol), 4-벤질피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.50g이 92.1% 수율 (4-벤질피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):422.1 [M+1]+.
상기 생성물은 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 추가로 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1~75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오 형태의 V-1 하이드로클로라이드(0.70g, 수율 25%) 및 에리트로 형태의 V-2 하이드로클로라이드 (1.12g, 수율 40.5%)이 각각 얻어진다.
V-1: m.p = 254.4-255.7℃ (분해). MS (m/z):424.1 [M+1]+ . 1HNMR (CDCl3) δ:8.18 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73 (d, J = 11.6Hz, 2H, Ar-H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.24-7.30 (m, 3H, Ar-H), 7.14-21 (m, 3H, Ar-H), 5.15 (br, 1H, D2O 첨가시 없어짐, >CH-OH), 4.37 (d, J = 9.6Hz, 1H, >CH-OH), 4.01 (s, 3H, -O-CH 3 ), 2.86-2.89 (m, 1H, -CHCH3), 2.62-2.71 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.51-2.58 (m, 2H, CH-CH 2 -Ph), 1.72-1.75 (m, 2H, -N-CH 2 -), 1.54-1.59 (m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.28-1.45 (m, 4H,-(CH 2 )2-CH-), 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-2: m.p = 256.4-258.1℃ (분해). MS (m/z):424.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73-7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 7.25-7.29 (m, 3H, Ar-H), 7.13-7.19 (m, 3H, Ar-H), 4.98 (d, J = 4.0Hz, 1H, >CH-OH), 4.01 (s, 3H, -O-CH 3 ), 3.09-3.11 (m, 1H, -CHCH3), 2.76-2.82 (m, 2H, -N-CH 2 -), 2.55 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH-CH 2 -Ph), 2.03-2.31 (m, 2H, -N-CH 2 -), 1.60-2.03 (m, 2H,-CH 2 -CH-), 1.52-1.57 (m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.25-1.35 (m, 2H,-CH 2 -CH-), 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 2
V-3 (트레오-) 및 V-4 (에리트로-) 4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(벤조티오펜-3-일)-아세톤(10mmol), 4-벤질피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민(30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 2.3g이 89.7% 수율 (4-벤질피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):364.1 [M+1]+.
상기 생성물은 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 추가로 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 100:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오 형태의 V-3 하이드로클로라이드(0.50g, 수율 20.5%) 및 에리트로 형태의 V-4 하이드로클로라이드 (0.80g, 수율 31.6%)이 각각 얻어진다.
V-3: MS (m/z):366.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ: ~ 1- ~ (dd, 2H, Ar-H), 7.12-7.22 (m, 7H, Ar-H), 6.85 (s, 1H, Ar-H), 5.10 (br, 1H, D2O 첨가시 없어짐, >CH-OH), 4.48 (d, J = 9.7Hz, 1H, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH 3 ), 2.88-2.91 (m, 1H, -CHCH3), 2.62-2.71 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.51-2.58 (m, 2H, CH-CH 2 -Ph), 1.70-1.75 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.55-1.61 (m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.28-1.45 (m, 4H,-(CH 2 )2-CH-), 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-4: MS (m/z):366.2 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ: ~ 1- ~ (dd, 2H, Ar-H), 7.14-7.29 (m, 7H, Ar-H), 6.87 (s, 1H, Ar-H), 5.12 (br, 1H, D2O 첨가시 없어짐, >CH-OH), 4.88 (d, J = 4.0Hz, 1H, >CH-OH), 4.00 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.07-3.11 (m, 1H,-CHCH3), 2.76-2.82 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.55 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH-CH 2 -Ph), 2.03-2.31 (m, 2H, -N-CH 2 -), 1.60-2.03 (m, 2H,-CH 2 -CH-), 1.52-1.57 (m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.25-1.35 (m, 2H,-CH 2 -CH-), 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 3
V-5 (트레오-) 및 V-6 (에리트로-) 4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-부타논(10mmol), 4-벤질피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.45g이 91.3% 수율 (4-벤질피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p = 237.6-239.0℃. MS (m/z):422.1 [M+1]+.
상기 생성물은 일반 합성법 7에 따라, 암모늄 이소프로폭사이드를 사용하여 추가로 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오 형태의 V-5 하이드로클로라이드(0.73g, 수율 25.2%) 및 에리트로 형태의 V-6 하이드로클로라이드 (1.20g, 수율 41.0%)이 각각 얻어진다.
V-5: m.p = 254.6-255.9℃ (분해). MS (m/z):439.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 11.6Hz, 1H, Ar-H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.23-7.32 (m, 3H, Ar-H), 7.15-21 (m, 3H, Ar-H), 5.14 (br, 1H, D2O 첨가시 없어짐, >CH-OH), 4.37 (d, J = 9.6Hz, 1H, >CH-OH), 4.02 (s, 3H, -O-CH 3 ), 2.86-2.89 (t, 1H,-CHCH2CH3), 2.62-2.71 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.51-2.58 (m, 2H, CH-CH 2 -Ph), 1.72-1.74 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.54-1.59 (m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.26-1.45 (m, 4H,-(CH 2 )2-CH-), 1.23-1.50 (m, 2H,-CHCH 2 CH3), 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CHCH2 CH 3 ).
V-6: m.p = 256.7-258.0℃ (분해). MS (m/z):439.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73-7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 7.25-7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.14-7.19 (m, 3H, Ar-H), 4.95 (d, J = 4.0Hz, 1H, >CH-OH), 4.00 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.09-3.11 (t, 1H,-CHCH2CH3), 2.76-2.82 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.55 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH-CH 2 -Ph), 2.03-2.33. (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.60-2.03 (m, 2H,-CH 2 -CH-), 1.52-1.57 (m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.25-1.35 (m, 2H,-CH 2 -CH-), 1.25-1.55 (m, 2H,-CHCH 2 CH3), 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CHCH2 CH 3 ).
실시예 4
V-7 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-에타논(10mmol), 4-벤질피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.42g이 96.3% 수율 (4-벤질피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):410.0 [M+1]+.
상기 생성물은 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 추가로 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 ~ 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-7 하이드로클로라이드(2.40g, 수율 71%)가 얻어진다. m.p = 248.4-250.5℃.
원소 분석: C25H28ClNO2·HCl (계산값 %: C 67.26, H 6.55, N 3.14; 찾아진 값(found value) %: C 67.15, H 6.547, N 3.12).
MS :m/z 410.2[M+1]+.
실시예 5
V-8 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
클로로아세틸 클로라이드 (28.4mmol)가 클로로포름(30㎖)에 용해되고, 여기에 AlCl3 (30.8mmol)가 첨가되고 상기 혼합물은 1시간 실온에서 교반된다. AlCl3가 서서히 용해되고 용액의 색이 흐린 갈색으로 어두워진다. 온도는 ＜10℃로 조절되며, 한편, 벤조티오펜(23.7mmol)의 클로로포름 (10㎖) 용액이 서서히 적가된다. 적가 완료 후에, 상기 반응은 실온으로 가온되고 1시간 동안 교반되며, 그 후에 반응 용액의 색상이 갈색으로 어두워진다. 상기 반응용액은 염산(20㎖)/분쇄된 얼음(crashed ice)(50g)의 혼합물에 교반하면서 부어지고 유기상의 색은 연황색에서 황색으로 색깔이 바래진다. 상기 유기상을 분리하고, 수성상은 물 (20㎖ x 3)으로 중화될때 까지 세척되고 무수 Na2SO4상에서 밤새 건조된다. 건조제가 여과로 제거되고, 필터 잔류물은 소량의 클로로포름으로 세척된다. 여과액은 용매가 제거되도록 증발되어 연황색 오일의 생성물이 얻어진다. 연황색 오일 생성물을 분리하기 위해 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:400 내지 약 1:60)하며, 생성물은 방치(standing) 후에 고화되며, 수율은 58%이다.
2-클로로아세틸-3-벤조티오펜 (10mmol), 4-벤질피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF (50㎖)에 용해되고 상기 일반 합성법 6에 따라 오퍼레이션되어 90.0% 수율로 (4-벤질피페리딘 기준으로 계산) 고형분 2.43g이 얻어진다. MS (m/z):350.1 [M+1]+ .
상기 생성물은 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 추가로 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 150:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-8 하이드로클로라이드(1.50g, 수율 61.4%)가 얻어진다.
원소 분석: C25H28ClNOS (계산값 %: C 68.11, H 6.75, N 3.61, S 8.26; 찾아진 값(found value) %: C 68.15, H 6.76, N 3.62,S 8.24).
MS :m/z 352.0 [M+1]+.
실시예 6
V-9 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘의 하이드로클로라이드
2-클로로-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(10mmol), 4-벤질피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.48g이 91.13% 수율 (4-벤질피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):422.0 [M+1]+.
상기 생성물은 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 추가로 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-9 하이드로클로라이드(2.60g, 수율 74.4%)가 얻어진다.
원소 분석: C26H30ClNO2·HCl (계산값 %: C 67.82,H 6.79, N 3.04; 찾아진 값 %: C 67.75, H 6.80, N 3.02).
MS :m/z 424.2[M+1]+.
실시예 7
V-10 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(벤조티오펜-3-일)]프로필피페리딘의 하이드로클로라이드
3-브로모프로피오닐 클로라이드 (28.4mmol)가 클로로포름(30㎖)에 용해되고, 여기에 AlCl3 (30.8mmol)가 첨가되고 상기 혼합물은 1시간 실온에서 교반된다. AlCl3가 서서히 용해되고 용액의 색이 흐린 갈색으로 어두워진다. 온도는 ＜10℃로 조절되며, 한편, 벤조티오펜(23.7mmol)의 클로로포름 (10㎖) 용액이 서서히 적가되고 그 후, 상기 반응은 실온으로 가온된다. 적가 완료 후에, 상기 반응은 1시간 동안 교반되고 반응 용액의 색이 갈색으로 어두워진다. 상기 반응용액은 염산(20㎖)/분쇄된 얼음(50g)의 혼합물에 교반하면서 부어지고 유기상의 색은 연황색에서 황색으로 색깔이 바래진다. 상기 유기상이 분리되고, 수성상이 중화될때 까지 물 (20㎖ x 3)로 세척된다. 무수 Na2SO4상에서 밤새 건조된 다음에 건조제가 여과로 제거되고, 필터 잔류물은 소량의 클로로포름으로 세척되고 여과액은 용매가 제거되도록 증발되어 연황색 오일의 생성물이 얻어진다. 연황색 오일 생성물을 분리하기 위해 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르(petroleum ether) = 1:400 내지 약 1:60)되며, 생성물은 방치(standing) 후에 고화되고 수율은 60%이다.
2-브로모프로피오닐-3-벤조티오펜 (10mmol), 4-벤질피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF (50㎖)에 용해되고 상기 일반 합성법 6에 따라 오퍼레이션되어 2.50g의 백색 고형분이 85.3%의 수율 (4-벤질피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):364.1 [M+1]+ .
상기 생성물은 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 추가로 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 100:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-10 하이드로클로라이드(1.81g, 수율 72.1%)가 얻어진다.
원소 분석: C23H28ClNOS (계산값 %: C 68.72,H 7.02, N 3.48,S 7.98; 찾아진 값(found value) %: C 68.52, H 7.00, N 3.51,S 8.01).
MS :m/z 366.1 [M+1]+.
실시예 8
V-11 (트레오-) 및 V-12 (에리트로-) 4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(10mmol), 4-(4-플루오로벤질)피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.51g이 92.1% 수율로 얻어진다. MS (m/z):440.0 [M+1]+.
상기 생성물은 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 추가로 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-11 하이드로클로라이드(0.68g, 수율 19.3%) 및 에리트로-형태의 V-12 하이드로클로라이드(1.18g, 수율 33.5%)가 각각 얻어진다.
V-11: MS (m/z):442.1 [M+1]+ . 1HNMR (CDCl3) δ:8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.68 (d, J = 11.6Hz, 1H, Ar-H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.25 (d, 1H, Ar-H), 7.11-22 (m, 4H, Ar-H), 5.13 (br, 1H, D2O 첨가시 없어짐, >CH-OH), 4.57 (d, J = 9.8Hz, 1H, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH 3 ), 2.86-2.91 (m, 1H,-CHCH3), 2.62-2.71 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.51-2.58 (m, 2H, CH-CH 2 -Ph), 1.72-1.75 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.54-1.59 (m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.28-1.45 (m, 4H,-(CH 2 )2-CH-), 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-12:MS (m/z):442.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73-7.76 (m, 1H, Ar-H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 7.26 (d, 1H, Ar-H), 7.12-7.21 (m, 4H, Ar-H), 5.15 (br, 1H, D2O 첨가시 없어짐, >CH-OH), 4.89 (d, J = 4.0Hz, 1H, >CH-OH), 4.00 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.09-3.13 (m, 1H,-CHCH3), 2.76-2.82 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.55 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH-CH 2 -Ph), 2.03-2.31 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.60-2.03 (m, 2H,-CH 2 -CH-), 1.52-1.57 (m, 1H, CH-CH2-Ph), 1.25-1.35 (m, 2H,-CH 2 -CH-), 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 9
V-13 (트레오-) 및 V-14 (에리트로-) 4-벤질-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(3.28g, 10mmol), 4-벤질-4-히드록시피페리딘(1.5g, 8mmol), 및 트리에틸아민 (3.03g, 30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.05g이 80.4% 수율(4-벤질-4-히드록시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p. = 228.9-230.4℃. MS (m/z):438.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분(1.63g, 3.44mmol)은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-13 하이드로클로라이드(0.62g, 수율 37.8%) 및 에리트로-형태의 V-14 하이드로클로라이드(0.51g, 수율 31.1%)이 각각 얻어진다.
V-13:m.p = 276.6-278.0℃ (분해). MS (m/z):440.3 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.20 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.76 (m, 2H, Ar-H), 7.59 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.18-7.36 (m, 6H, Ar-H), 4.41 (d, J = 9.6Hz, 1H, CH-OH), 4.15 (q, 1H, CHCH3), 4.03 (s, 3H,-OCH3), 2.94 (m, 1H,-OH), 2.81 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.69-2.73 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.52-2.57 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.51-1.61 (m, 4H, (-CH 2 -) 2 -C-OH), 0.87 (d, J = 7.2Hz, 3H, = CH-CH 3 ).
V-14: m.p = 271.3-275.0℃ (분해). MS (m/z):440.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:11.1 (s, 1H, D2O 첨가시 없어짐, HCl), 8.15 (d, J = 8.8, 1H, Ar-H), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.83 (d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.36 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21-7.31 (m, 5H, Ar-H), 5.79 (s, 1H,-OH, D2O 첨가시 없어짐), 4.16 (s, 1H,-OH, D2O 첨가시 없어짐), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 3.77 (d, J = 10.4Hz, 1H, CH-OH), 3.27-3.44 (m, 4H,-N-(CH2-)2), 2.88 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.35-2.47 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.72-1.77 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.20 (d, J = 7.2Hz, 3H, = CH-CH 3 ).
실시예 10
V-15 (트레오-) 및 V-16 (에리트로-) 4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-부타논(10mmol), 4-벤질-4-히드록시피페리딘(8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.42g이 87.6% 수율(4-벤질-4-히드록시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p. = 230.1-231.9℃. MS (m/z):452.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-15 하이드로클로라이드(0.70g, 수율 20.4%) 및 에리트로-형태의 V-16 하이드로클로라이드(0.89g, 수율 25.9%)가 각각 얻어진다.
V-15:m.p = 278.6-280.7℃ (분해). MS (m/z):454.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.18 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.78 (m, 2H, Ar-H), 7.58 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.17-7.35 (m, 6H, Ar-H), 4.41 (d, J = 9.6Hz, 1H, CH-OH), 4.15 (t, 1H, CHCH2CH3), 4.03 (s, 3H,-OCH3), 2.94 (m, 1H,-OH), 2.81 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.69-2.73 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.52-2.57 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.51-1.61 (m, 4H, (-CH 2 -) 2 -C-OH), 1.23-1.50 (m, 2H,-CHCH 2 CH3), 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CHCH2 CH 3 ).
V-16: m.p = 272.3-278.5℃ (분해). MS (m/z):454.0 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.15 (d, J = 8.8, 1H, Ar-H), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21-7.31 (m, 5H, Ar-H), 4.58 (d, J = 4.2Hz, 1H, CH-OH), 4.18 (t, 1H, CHCH2CH3), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 3.27-3.44 (m, 4H,-N-(CH2-)2), 2.88 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.35-2.47 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.72-1.77 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.25-1.55 (m, 2H,-CHCH 2 CH3), 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CHCH2 CH 3 ).
실시예 11
V-17 (트레오-) 및 V-18 (에리트로-) 4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(벤조티오펜-3-일)-부타논(10mmol), 4-벤질-4-히드록시피페리딘(8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 2.80g이 85.6% 수율(4-벤질-4-히드록시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):394.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-17 하이드로클로라이드(0.63g, 수율 22.0%) 및 에리트로-형태의 V-18 하이드로클로라이드(0.91g, 수율 31.4%)가 각각 얻어진다.
V-17: MS (m/z):396.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:~1- ~(dd, 2H, Ar-H), 7.12-7.22 (m, 7H, Ar-H), 6.85 (s, 1H, Ar-H), 4.39 (d, J = 9.6Hz, 1H, CH-OH), 4.17 (t, 1H, CHCH2CH3), 2.81 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.69-2.73 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.52-2.57 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.51-1.61 (m, 4H, (-CH 2 -) 2 -C-OH), 1.25-1.50 (m, 2H,-CHCH 2 CH3), 0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CHCH2 CH 3 ).
V-18: MS (m/z):396.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:~1- ~ (dd, 2H, Ar-H), 7.08-7.21 (m, 7H, Ar-H), 6.88 (s, 1H, Ar-H), 4.55 (d, J = 4.2Hz, 1H, CH-OH), 4.16 (t, 1H, CHCH2CH3), 3.27-3.44 (m, 4H,-N-(CH2-)2), 2.88 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.35-2.47 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.72-1.77 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.27-1.56 (m, 2H,-CHCH 2 CH3), 0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CHCH2 CH 3 ).
실시예 12
V-19 4-벤질-4-히드록시-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-에타논(10mmol), 4-벤질-4-히드록시피페리딘(8mmol), 및 트리에틸아민(30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.02g이 82.1% 수율(4-벤질-4-히드록시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):424.3 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-19 하이드로클로라이드(1.85g, 수율 61.1%)가 얻어진다.
원소 분석: C25H28ClNO3·HCl (계산값 %: C 64.94,H 6.32, N 3.03; 찾아진 값(found value) %: C 65.10, H 6.33, N 3.02).
MS :m/z 425.1 [M+1]+.
실시예 13
V-20 4-벤질-4-히드록시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘의 하이드로클로라이드
3-클로로-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(10mmol), 4-벤질-4-히드록시피페리딘(8mmol), 및 트리에틸아민(30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.12g이 82.3% 수율(4-벤질-4-히드록시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):438.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-20 하이드로클로라이드(2.12g, 수율 67.7%)가 얻어진다.
원소 분석: C26H30ClNO3·HCl (계산값 %:C 65.54,H 6.56, N 2.94; 찾아진 값 %: C 65.51, H 6.55, N 2.95).
MS :m/z 440.1 [M+1]+.
실시예 14
V-21 (트레오-) 및 V-22 (에리트로-) 4-(4-클로로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(10mmol), 4-(4-클로로벤질)-4-히드록시피페리딘(8mmol), 및 트리에틸아민(30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.20g이 78.8% 수율[4-(4-클로로벤질)-4-히드록시피페리딘에 따름]로 얻어진다. MS (m/z):472.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-21 하이드로클로라이드(0.82g, 수율 25.5%) 및 에리트로-형태의 V-22 하이드로클로라이드(1.03g, 수율 32.1%)가 각각 얻어진다.
V-21: MS (m/z):474.1[M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.21 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 8.13 (s, 1H, Ar-H), 7.75 (m, 1H, Ar-H), 7.18-7.36 (m, 3H, Ar-H), 7.02-7.15 (m, 3H, Ar-H), 4.38 (d, J = 9.7Hz, 1H, CH-OH), 4.15 (q, 1H, CHCH3), 4.03 (s, 3H,-OCH3), 2.94 (m, 1H,-OH), 2.81 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.69-2.73 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.50-2.57 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.51-1.61 (m, 4H, (-CH 2 -) 2 -C-OH), 0.85 (d, J = 7.2Hz, 3H, = CH-CH 3 ).
V-22: MS (m/z):474.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ: 8.15 (d, J = 8.8, 1H, Ar-H), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21-7.31 (m, 3H, Ar-H), 7.01-7.17 (m, 3H, Ar-H), 4.58 (d, J = 4.4Hz, 1H, CH-OH), 4.17 (q, 1H, CHCH3), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 3.76 (d, J = 10.4Hz, 1H, CH-OH), 3.27-3.44 (m, 4H,-N-(CH2-)2), 2.88 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.34-2.47 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.70-1.77 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.18 (d, J = 7.2Hz, 3H, = CH-CH 3 ).
실시예 15
V-23 (트레오-) 및 V-24 (에리트로-) 4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(10mmol), 4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘(8mmol), 및 트리에틸아민(30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.51g이 88.8% 수율[4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘에 따름]로 얻어진다. MS (m/z):456.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-23 하이드로클로라이드(1.05g, 수율 29.8%) 및 에리트로-형태의 V-24 하이드로클로라이드(1.203g, 수율 34.91%)가 각각 얻어진다.
V-23: MS (m/z):458.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.21 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 8.14 (s, 1H, Ar-H), 7.75 (m, 1H, Ar-H), 7.18-7.37 (m, 3H, Ar-H), 7.03-7.16 (m, 3H, Ar-H), 4.37 (d, J = 9.7Hz, 1H, CH-OH), 4.15 (q, 1H, CHCH3), 4.03 (s, 3H,-OCH3), 2.94 (m, 1H,-OH), 2.81 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.69-2.73 (m, 2H,-N-CH 2 -), 2.50-2.57 (m, 2H,-N-CH 2 -), 1.50-1.61 (m, 4H, (-CH 2 -) 2 -C-OH), 0.84 (d, J = 7.2Hz, 3H, = CH-CH 3 ).
V-24: MS (m/z):4584.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 8.8, 1H, Ar-H), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21-7.31 (m, 3H, Ar-H), 7.01-7.16 (m, 3H, Ar-H), 4.58 (d, J = 4.4Hz, 1H, CH-OH), 4.17 (q, 1H, CHCH3), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 3.76 (d, J = 10.4Hz, 1H, CH-OH), 3.27-3.44 (m, 4H,-N-(CH2-)2), 2.88 (s, 2H,-CH 2 -Ph), 2.34-2.47 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.70-1.77 (m, 2H,-CH 2 -C-OH), 1.15 (d, J = 7.2Hz, 3H, = CH-CH 3 ).
실시예 16
V-25 (트레오-) 및 V-26 (에리트로-형태) 4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(1.31g, 4mmol), 4-(3,4-디클로로벤질)메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드(1.05g, 3.77mmol), 및 트리에틸아민(1.01g, 10mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.58g이 79% 수율[4-(3,4-디클로린)벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산]로 얻어진다. m.p = 199.2-201.4℃. MS (m/z):490.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분(1.0g, 1.9mmol)은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-25 하이드로클로라이드(0.37g, 수율 36.9%) 및 에리트로-형태의 V-26 하이드로클로라이드(0.21g, 수율 21%)가 각각 얻어진다.
V-25:m.p = 240.5-242.5℃. MS (m/z):490.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:12.2 (s, 1H, HCl, D2O 첨가시 없어짐), 8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (s, 1H, Ar-H), 7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H) 7.68 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.33 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J = 1.0Hz, 1H, Ar-H) ,7.03 (dd,J = 8.0,1.0Hz, 1H, Ar-H), 6.37 (s, 1H, 이중 결합), 6,02 (s, 1H, CH2 CHOH), 5.69 (m, 1H, OH, D2O 첨가시 없어짐), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 3.50-3.51 (m, 1H, CHCH3) 1.17 (s, 3H,-CH3) ,2.95-3.46 (m, 8H,CH2).
V-26:m.p = 239.5-241.0℃. MS (m/z):490.0 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:11.0 (s, 1H, HCl, D2O 첨가시 없어짐), 8.23 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.88 (s, 1H, Ar-H), 7.79 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H) 7.73 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.42 (d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J = 1.0Hz, 1H, Ar-H) ,6.98 (dd,J = 8.0,1.0Hz, 1H, Ar-H), 6.39 (s, 1H, 이중 결합), 6.02 (d, 1H, OH, D2O 첨가시 없어짐), 4.73 (d, J = 7.6Hz,1H, CH2 CHOH), 4.09 (q, J = 3.2Hz, 1H, CH3 CH), 4.03 (s, 3H,-OCH3), 1.17 (s, 3H,-CH3) ,2.97 (m, 8H,CH2).
실시예 17
V-27 (트레오-) 및 V-28 (에리트로-) 4-벤질-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(벤조티오펜-3-일)-아세톤(4mmol), 4-벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드(3.77mmol), 및 트리에틸아민(10mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.02g이 65.8% 수율(4-벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):362.0.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-27 하이드로클로라이드(0.35g, 수율 34.3%) 및 에리트로-형태의 V-28 하이드로클로라이드(0.42g, 수율 41.2%)가 각각 얻어진다.
V-27: MS (m/z):364.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ: ~1-~ (dd, 2H, Ar-H), 7.12-7.22 (m, 7H, Ar-H), 6.85 (s, 1H, Ar-H), 6.35 (s, 1H, 이중 결합), 4.58 (d, J = 9.6Hz 1H, CH2 CHOH), 4.08 (q, J = 3.2Hz, 1H, CH3 CH), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 1.17 (s, 3H,-CH3) ,2.95-3.46 (m, 8H,CH2).
V-28: MS (m/z):364.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ: ~1-~ (dd, 2H, Ar-H), 7.14-7.32 (m, 7H, Ar-H), 6.85 (s, 1H, Ar-H), 6.37 (s, 1H, 이중 결합), 4.73 (d, J = 4.2Hz,1H, CH2 CHOH), 4.09 (q, J = 3.2Hz, 1H, CH3 CH), 4.03 (s, 3H,-OCH3), 1.17 (s, 3H,-CH3) ,2.97 (m, 8H,CH2).
실시예 18
V-29 (트레오-) 및 V-30 (에리트로-) 4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-부타논(4mmol), 4-(3,4-디클로로벤질)메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드(3.77mmol), 및 트리에틸아민(10mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.54g이 75.9% 수율(4-(3,4-디클로로벤질)메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p = 201.3-204.4℃. MS (m/z):502.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-29 하이드로클로라이드(0.35g, 수율 22.7%) 및 에리트로-형태의 V-30 하이드로클로라이드(0.44g, 수율 28.6%)가 각각 얻어진다.
V-29:m.p = 245.5-248.5℃. MS (m/z):504.3 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H) ,7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.33 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J = 1.0Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (dd,J = 8.0, 1.0Hz, 1H, Ar-H), 6.37 (s, 1H, 이중 결합), 4.68 (d, J = 9.6Hz,1H, CH2 CHOH), 4.17 (t, 1H, CH3CH2 CH), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 2.31-2.39 (m, 2H, CH3 CH 2 ), 1.17 (t, 3H,-CH3) ,2.95-3.46 (m, 8H,CH2).
V-30:m.p = 244.6-247.0℃. MS (m/z):504.3 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ: 8.21 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.88 (s, 1H, Ar-H), 7.79 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H) 7.73 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.42 (d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J = 1.0Hz, 1H, Ar-H), 6.98 (dd,J = 8.0,1.0Hz, 1H, Ar-H), 6.39 (s, 1H, 이중 결합), 4.73 (d, J = 4.2Hz,1H, CH2 CHOH), 4.19 (t, 1H, CH3CH2 CH), 4.03 (s, 3H,-OCH3), 2.30-2.39 (m, 2H, CH3 CH 2 ), 1.17 (t, 3H,-CH3), 2.97 (m, 8H,CH2).
실시예 19
V-31 4-벤질-메틸렌-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모아세틸-5-클로로-6-메톡시나프탈렌(5mmol), 4-벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드(4.8mmol), 및 트리에틸아민(10mmol)이 DMF(15㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 2.00g이 94.5% 수율 (4-벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):406.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(20㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 상기 환원된 생성물을 염(salt)으로 형성되며, 그 후에, 1.38g의 V-31 하이드로클로라이드가 수율 70.1%로 얻어진다. MS (m/z):408.0 [M+1]+.
1HNMR (CDCl3) δ: 8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.81 (s, 1H, Ar-H), 7.68 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (dd,J = 8.8,1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (m, 4H, Ar-H), 7.14 (m, 2H, Ar-H), 6.47 (s, 1H, 이중 결합) 5.38 (m, 1H, CH2 CHOH), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 3.42-3.58 (m, 2H,-CHOH-CH 2 -), 3.20-3.26 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.50-2.80 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -C =).
실시예 20
V-32 4-벤질-메틸렌-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘의 하이드로클로라이드
3-클로로프로피오닐-5-클로로-6-메톡시나프탈렌(1.42g, 5mmol), 4-벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드(1.01g, 4.8mmol), 및 트리에틸아민(1.01g,10mmol)이 DMF(15㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 2.11g이 96% 수율 (4-벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p = 165.6-166.7℃. MS (m/z):420.1 [M+1]+.
상기 얻어진 백색 고형분(1.5g, 3.3mmol)은 메탄올(20㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 상기 환원된 생성물을 염(salt)으로 형성되며, 1.41g의 V-32 하이드로클로라이드가 수율 94%로 얻어진다. m.p = 203.3-206.0℃. MS (m/z):422 [M+1]+.
1HNMR (CDCl3) δ:12.0 (s, 1H, HCl, D2O 첨가시 없어짐), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.83 (s, 1H, Ar-H), 7.74 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (dd,J = 8.8,1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (m, 4H, Ar-H), 7.14 (m, 2H, Ar-H), 6.47 (s, 1H, 이중 결합) 5.21 (m, 1H, CH2 CHOH), 4.02 (s, 3H,-OCH3), 3.20-3.26 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.97-2.99 (m, 2H,-CH2-CH 2 -N =), 2.50-2.80 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -C =), 2.31-2.35 (m, 2H,-CHOH-CH 2 -).
실시예 21
V-33 (트레오-) 및 V-34 (에리트로-) 4-(4-플루오로벤질)-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (0.878g, 2.68mmol), 4-(4-플루오로벤질)메틸렌피페리딘 (0.48g, 2.51mmol), 및 트리에틸아민 (0.5g, 5mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.06g이 89% 수율 [4-(4-플루오로벤질)메틸렌피페리딘 기준으로 계산]로 얻어진다. m.p = 168.4-170.9℃. MS (m/z):438.1 [M+1]+.
상기 얻어진 백색 고형분(1.0g, 2.1mmol)은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-33 하이드로클로라이드(0.16g, 수율 16%) 및 에리트로-형태의 V-34 하이드로클로라이드(0.30g, 수율 30%)가 각각 얻어진다.
V-33:m.p = 217.6-219.0℃. MS (m/z):440.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:10.9 (s, 1H, D2O 첨가시 없어짐, HCl), 8.25 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.89 (s, 1H Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H, Ar-H), 7.03-7.16 (m, 4H, Ar-H), 6.45 (s, 1H, = CH-Ph), 4.73 (s, 1H, >CH-OH, D2O 첨가시 없어짐), 4.12 (d, J = 9.2Hz, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.55-4.03 (m, 4H,-N-(CH 2 -) 2 -), 2.80-3.00 (m, 4H,-(CH 2 -) 2 = CH-), 1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-34:m.p = 223.5-225.4℃. MS (m/z):440.1 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:11.60 (s, 1H, D2O 첨가시 없어짐, HCl), 8.14 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (s, 1H Ar-H), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.73 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.40 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.18-7.21 (m, 2H, Ar-H), 7.03-7.07 (m, 2H, Ar-H), 6.44 (s, 1H, = CH-Ph), 4.04 (m, 1H, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.55-3.56 (m, 4H,-N-(CH 2 -) 2 -), 2.97-3.12 (m, 4H,-(CH 2 -) 2 = CH-), 0.99 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 22
V-35 (트레오-) 및 V-36 (에리트로-) 4-(4-클로로벤질)-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (2.68mmol), 4-(4-클로로벤질)메틸렌피페리딘 (2.51mmol), 및 트리에틸아민 (5mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.16g이 88.2% 수율 [4-(4-클로로벤질)메틸렌피페리딘 기준으로 계산]로 얻어진다. m.p = 167.5-170.8℃. MS (m/z):454.1 [M+1]+.
상기 얻어진 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-35 하이드로클로라이드(0.25g, 수율 21.5%) 및 에리트로-형태의 V-36 하이드로클로라이드(0.30g, 수율 25.9%)가 각각 얻어진다.
V-35:m.p = 217.8-219.5℃. MS (m/z):456.2 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:8.21 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.88 (s, 1H Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H, Ar-H), 7.03-7.16 (m, 4H, Ar-H), 6.45 (s, 1H, = CH-Ph), 4.73 (s, 1H, >CH-OH, D2O 첨가시 없어짐), 4.12 (d, J = 9.2Hz, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.55-4.03 (m, 4H,-N-(CH 2 -) 2 -), 2.80-3.00 (m, 4H,-(CH 2 -) 2 = CH-), 1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-36:m.p = 222.5-225.9℃. MS (m/z):456.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.14 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (s, 1H Ar-H), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.40 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.18-7.21 (m, 2H, Ar-H), 7.03-7.07 (m, 2H, Ar-H), 6.44 (s, 1H, = CH-Ph), 4.04 (m, 1H, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.55-3.56 (m, 4H,-N-(CH 2 -) 2 -), 2.97-3.12 (m, 4H,-(CH 2 -) 2 = CH-), 0.99 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 23
V-37 (트레오-) 및 V-38 (에리트로-) 4-벤질-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (2.44g, 7.45mmol), 4-벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 (1.25g, 5.96mmol), 및 트리에틸아민 (2.02g, 20mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 2.18g이 80% 수율 [4-벤질메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산]로 얻어진다. m.p = 177.3-180.0℃. MS (m/z):420.2 [M+1]+.
상기 얻어진 백색 고형분(2.0g, 4.38mmol)은 메탄올(50㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-37 하이드로클로라이드(0.53g, 수율 26.4%) 및 에리트로-형태의 V-38 하이드로클로라이드(0.85g, 수율 42.3%)가 각각 얻어진다.
V-37: m.p = 211.0-213.0℃. MS (m/z):422.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:8.15 (d, 10.8 (s, 1H, D2O 첨가시 없어짐, HCl), 8.24 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.89 (s, 1H, Ar-H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.27-7.34 (m, 3H, Ar-H), 7.22-7.27 (m, 1H, Ar-H), 7.15-7.17 (m, 2H, Ar-H), 6.10 (s, 1H, = CH-Ph), 4.72 (s, 1H, >CH-OH), 4.02 (s, 3H,-O-CH 3 ), 2.80-3.20 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.40-2.70 (m, 4H,-(CH 2 -) 2 = CH-), 1.09 (d, J = 6.4Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-38: m.p = 211.0-213.0℃. MS (m/z):422.1 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:12.05 (s, 1H, D2O 첨가시 없어짐, HCl), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.97 (s, 1H, Ar-H), 7.81 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.75 (d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.32-7.36 (m, 3H, Ar-H), 7.24-7.26 (m, 1H, Ar-H), 7.17-7.19 (m, 2H, Ar-H), 6.47 (s, 1H, = CH-Ph), 6.03 (m, 1H, >CH-OH), 6.65 (s, 1H, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.49-3.51 (m, 1H, >CH-CH3), 3.01-3.20 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.50-3.00 (m, 4H,-(CH 2 -) 2 = CH-), 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 24
V-39 (트레오-) 및 V-40 (에리트로-) 4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (3.28g, 10mmol), 4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (1.89g, 9mmol), 및 트리에틸아민 (3.03g, 30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.88g이 94% 수율 (4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p = 226.4-228.0℃. MS (m/z):420.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분(2.0g, 4.38mmol)은 메탄올(50㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7 방법 B에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-39 하이드로클로라이드(0.81g, 수율 40.3%) 및 에리트로-형태의 V-40 하이드로클로라이드(0.75g, 수율 37.4%)가 각각 얻어진다.
V-39:m.p = 250.6-252.4℃. MS (m/z):422.2 [M+1]+, 1HNMR (CDCl3) δ:10.51 (s, 1H, D2O 첨가시 없어짐, HCl), 8.24 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.90 (s, 1H Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.34 (m, 3H, Ar-H), 7.22-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.16 (m, 2H, Ar-H), 6.01 (s, 1H, >CH-OH, D2O 첨가시 없어짐), 5.45 (s, 1H,-CH =), 4.64 (m, 1H, >CH-OH), 4.21 (m, 1H, CHCH3), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.40 (s, 1H,-CH 2 -Ph), 2.08-3.90 (m, 6H, 피페리딘), 1.10 (d, J = 6.8Hz, = CH-CH 3 ).
V-40:m.p = 253.7-255.8℃. MS (m/z):422.1 [M+1]+, 1HNMR (CDCl3) δ:8.15 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.33 (m, 3H, Ar-H), 7.19-7.24 (m, 3H, Ar-H), 5.85 (s, 1H, >CH-OH), 5.46 (s, 1H,-CH =), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.78-3.81 (m, 1H, >CH-OH), 3.48-3.51 (m, 1H, CHCH3), 3.40 (s, 1H,-CH 2 -Ph), 2.79-2.82 (m, 6H, 피페리딘), 1.19 (d, J = 7.2Hz, = CH-CH 3 ).
실시예 25
V-41 (트레오-) 및 V-42 (에리트로-) 4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(벤조티오펜-3-일)-아세톤 (10mmol), 4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (9mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 2.95g이 82.3% 수율 (4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):362.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(50㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7 방법 B에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-41 하이드로클로라이드(0.78g, 수율 24.5%) 및 에리트로-형태의 V-42 하이드로클로라이드(0.82g, 수율 25.7%)가 각각 얻어진다.
V-41:MS (m/z):364.2 [M+1]+, 1HNMR (CDCl3) δ: ~1-~ (dd, 2H, Ar-H), 7.14-7.25 (m, 7H, Ar-H), 6.88 (s, 1H, Ar-H), 5.45 (s, 1H,-CH =), 4.64 (m, 1H, >CH-OH), 4.21 (m, 1H, CHCH3), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.40 (s, 1H,-CH 2 -Ph), 2.08-3.90 (m, 6H, 피페리딘), 1.08 (d, J = 6.8Hz, = CH-CH 3 ).
V-42: MS (m/z):364.1 [M+1]+, 1HNMR (CDCl3) δ: ~1-~ (dd, 2H, Ar-H), 7.12-7.22 (m, 7H, Ar-H), 6.85 (s, 1H, Ar-H), 5.85 (s, 1H, >CH-OH), 5.46 (s, 1H,-CH =), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.78-3.81 (m, 1H, >CH-OH), 3.48-3.51 (m, 1H, CHCH3), 3.40 (s, 1H,-CH 2 -Ph), 2.79-2.82 (m, 6H, 피페리딘), 1.17 (d, J = 7.2Hz, = CH-CH 3 ).
실시예 26
V-43 (트레오-) 및 V-44 (에리트로-) 4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-부타논(10mmol), 4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (9mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.92g이 93.5% 수율 (4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p = 228.2-232.5℃. MS (m/z):434.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(50㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7 방법 B에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-43 하이드로클로라이드(0.90g, 수율 22.9%) 및 에리트로-형태의 V-44 하이드로클로라이드(1.21g, 수율 30.5%)가 각각 얻어진다.
V-43:m.p = 252.3-256.2℃. MS (m/z):436.0 [M+1]+, 1HNMR (CDCl3) δ:8.25 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.92 (s, 1H Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.34 (m, 3H, Ar-H), 7.20-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.16 (m, 2H, Ar-H), 5.45 (s, 1H,-CH =), 4.64 (m, 1H, >CH-OH), 4.21 (t, 1H, CHCH2CH3), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.40 (s, 1H,-CH 2 -Ph), 2.08-3.90 (m, 6H, 피페리딘), 1.59 (m, 2H, CH 2 CH3) 1.19 (t, 3H, CH2-CH 3 ).
V-44:m.p = 253.7-257.9℃. MS (m/z):436.0 [M+1]+,1HNMR (CDCl3) δ:8.15 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.93 (s, 1H, Ar-H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.35 (m, 3H, Ar-H), 7.19-7.24 (m, 3H, Ar-H), 5.85 (s, 1H, >CH-OH), 5.46 (s, 1H,-CH =), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.78-3.81 (m, 1H, >CH-OH), 3.48-3.51 (t, 1H, CHCH2CH3), 3.40 (s, 1H,-CH 2 -Ph), 2.79-2.82 (m, 6H, 피페리딘), 1.59 (m, 2H, CH 2 CH3) 1.19 (t, 3H, CH2-CH 3 ).
실시예 27
V-45 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-에타논(10mmol), 4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (9mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.50g이 88.0% 수율 (4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):406.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(50㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7 방법 B에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-45 하이드로클로라이드(2.50g, 수율 71.2%)이 얻어진다.
원소 분석: C25H26ClNO2·HCl (계산값 %: C 67.57,H 6.12, N 3.15; 찾아진 값 %: C 67.54, H 6.11, N 3.15).
MS :m/z 408.1 [M+1]+.
실시예 28
V-46 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 하이드로클로라이드
3-클로로-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (10mmol), 4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 (9mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.89g이 94.6% 수율 (4-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):420.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(50㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7 방법 B에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-46의 하이드로클로라이드(2.62g, 수율 67.2%)가 얻어진다.
원소 분석: C26H28ClNO2·HCl (계산값 %: C 68.12,H 6.38, N 3.06; 찾아진 값 %: C 68.14, H 6.39, N 3.06).
MS :m/z 422.1 [M+1]+.
실시예 29
V-47 (트레오-) 및 V-48 (에리트로-) 4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤(10mmol), 4-(4-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(9mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF(50㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 3.85g이 90.2% 수율 (4-(4-플루오로벤질)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p = 228.4-230.5℃. MS (m/z):438.1 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(50㎖)에 용해되고, 일반 합성법 7 방법 B에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-47 하이드로클로라이드(1.12g, 수율 29.0%) 및 에리트로-형태의 V-48 하이드로클로라이드(1.23g, 수율 31.9%)가 각각 얻어진다.
V-47:m.p = 254.3-257.6℃. MS (m/z):440.0 [M+1]+,1HNMR (CDCl3) δ:8.25 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.90 (s, 1H Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.34 (m, 2H, Ar-H), 7.22-7.24 (m, 3H, Ar-H), 5.45 (s, 1H,-CH =), 4.64 (m, 1H, >CH-OH), 4.21 (m, 1H, CHCH3), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.40 (s, 1H,-CH 2 -Ph), 2.08-3.90 (m, 6H, 피페리딘), 1.10 (d, J = 6.8Hz, = CH-CH 3 ).
V-48:m.p = 255.2-258.3℃. MS (m/z):440.0 [M+1]+,1HNMR (CDCl3) δ:8.17 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.33 (m, 2H, Ar-H), 7.19-7.24 (m, 3H, Ar-H), 5.85 (s, 1H, >CH-OH), 5.46 (s, 1H,-CH =), 4.03 (s, 3H,-O-CH3), 3.78-3.81 (m, 1H, >CH-OH), 3.48-3.51 (m, 1H, CHCH3), 3.40 (s, 1H,-CH 2 -Ph), 2.79-2.82 (m, 6H, 피페리딘), 1.18 (d, J = 7.2Hz, = CH-CH 3 ).
실시예 30
V-49 (트레오-) 및 V-50 (에리트로-) 4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (1.64g, 5mmol), 4-벤질옥시피페리딘 (0.862g, 4.51mmol), 및 트리에틸아민 (1.01g, 10mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 2.07g이 96.7% 수율 (4-벤질옥시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p = 152.2-155.0℃. MS (m/z):438.2 [M+1]+.
상기 백색 고형분(1.50g, 3.16mmol)은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-49 하이드로클로라이드(0.58g, 수율 39%) 및 에리트로-형태의 V-50 하이드로클로라이드(0.32g, 수율 21%)가 각각 얻어진다.
V-49: m.p = 197.4-199.7℃. MS (m/z):440.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:10.41 (s, 1H, D2O 첨가시 없어짐, HCl), 8.24 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.78 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.66-7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.53 (m, 1H, Ar-H), 7.31-7.39 (m, 4H, Ar-H), 6.06 (s, 1H, >CH-OH, D2O 첨가시 없어짐), 4.72 (s, 2H,-O-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 6.8Hz 1H, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.77-3.78 (m, 1H, >CH-CH3), 3.28-3.35 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.16-2.44 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-O-), 2.65-2.67 (m, 1H,-(CH2)2-CH-O-), 1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-50:m.p = 204.5-207.3℃. MS (m/z):440.3 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:11.5 (s, 1H, D2O 첨가시 없어짐, HCl), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.87 (s, 1H, Ar-H), 7.66-7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.51-7.53 (m, 1H, Ar-H), 7.23-7.37 (m, 4H, Ar-H), 4.50 (s, 2H,-O-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 2.4Hz, >CH-OH), 4.01 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.79-3.81 (m, 1H, >CH-CH3), 3.30-3.32 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.40-2.60 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-O), 2.02-2.08 (m, 1H,-(CH2)2-CH-O-), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 31
V-51 (트레오-) 및 V-52 (에리트로-) 4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(벤조티오펜-3-일)-아세톤 (5mmol), 4-벤질옥시 피페리딘 (4.51mmol), 및 트리에틸아민 (10mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.50g이 86.2% 수율 (4-벤질옥시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):380.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분(1.50g, 3.16mmol)은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-51 하이드로클로라이드(0.52g, 수율 32.4%) 및 에리트로-형태의 V-52 하이드로클로라이드(0.53g, 수율 33.1%)가 각각 얻어진다.
V-51: MS (m/z):382.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:~1-~ (dd, 2H, Ar-H), 7.14-7.25 (m, 7H, Ar-H), 6.88 (s, 1H, Ar-H), 4.72 (s, 2H,-O-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 6.8Hz 1H, >CH-OH), 3.77-3.78 (m, 1H, >CH-CH3), 3.28-3.35 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.16-2.44 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-O-), 2.65-2.67 (m, 1H,-(CH2)2-CH-O-), 1.03 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-52: MS (m/z):382.2 [M+1]+. 1HNMR (CDCl3) δ:~1-~ (dd, 2H, Ar-H), 7.16-7.25 (m, 7H, Ar-H), 6.85 (s, 1H, Ar-H), 4.50 (s, 2H,-O-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 2.4Hz, >CH-OH), 3.79-3.81 (m, 1H, >CH-CH3), 3.30-3.32 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.40-2.60 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-O), 2.02-2.08 (m, 1H,-(CH2)2-CH-O-), 1.15 (d, J = 6.4Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 32
V-53 (트레오-) 및 V-54 (에리트로-) 4-벤질옥시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-부타논 (5mmol), 4-벤질옥시피페리딘 (4.51mmol), 및 트리에틸아민 (10mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 2.10g이 96.5% 수율 (4-벤질옥시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. m.p = 155.2-158.6℃. MS (m/z):452.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-53 하이드로클로라이드(0.52g, 수율 24.6%) 및 에리트로-형태의 V-54 하이드로클로라이드(0.48g, 수율 22.7%)가 각각 얻어진다.
V-53: m.p = 199.2-203.5℃. MS (m/z):454.2 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:8.23 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.78 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.66-7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.53 (m, 1H, Ar-H), 7.31-7.39 (m, 4H, Ar-H), 4.72 (s, 2H,-O-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 6.8Hz 1H, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.77-3.78 (t, 1H, >CH-CH2CH3), 3.28-3.35 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.16-2.44 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-O-), 2.65-2.67 (m, 1H,-(CH2)2-CH-O-), 1.85-1. 92 (m, 2H, >CH-CH 2 ), 1.00 (t, J = 6.4Hz, 3H, >CHCH2-CH 3 ).
V-54:m.p = 207.2-209.9℃. MS (m/z):454.2 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:8.19 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.87 (s, 1H, Ar-H), 7.66-7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.51-7.53 (m, 1H, Ar-H), 7.23-7.37 (m, 4H, Ar-H), 4.50 (s, 2H,-O-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 2.4Hz, >CH-OH), 4.01 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.79-3.81 (t, 1H, >CH-CH2CH3), 3.30-3.32 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.40-2.60 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-O), 2.02-2.08 (m, 1H,-(CH2)2-CH-O-), 1.95-2.03 (m, 2H, >CH-CH 2 ), 1.19 (t, J = 6.4Hz, 3H, >CHCH2-CH 3 ).
실시예 33
V-55 4-벤질옥시-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모아세틸-5-클로로-6-메톡시나프탈렌 (5mmol), 4-벤질옥시피페리딘 (4.51mmol), 및 트리에틸아민 (10mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 1에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.89g이 91.3% 수율 (4-벤질옥시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):424.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-55의 하이드로클로라이드(1.25g, 수율 65.8%)가 얻어진다.
원소 분석: C25H28ClNO3·HCl (계산값 %: C 64.94, H 6.32, N 3.03; 찾아진 값 %: C 64.98, H 6.31, N 3.04).
MS :m/z 426.1 [M+1]+.
실시예 34
V-56 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘의 하이드로클로라이드
3-클로로프로피오닐-5-클로로-6-메톡시나프탈렌 (5mmol), 4-벤질옥시피페리딘 (4.51mmol), 및 트리에틸아민 (10mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.92g이 89.7% 수율 (4-벤질옥시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):438.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-56의 하이드로클로라이드(1.20g, 수율 62.2%)가 얻어진다.
원소 분석: C26H30ClNO3·HCl (계산값 %: C 65.54, H 6.56, N 2.94; 찾아진 값 %: C 65.57, H 6.56, N 2.95).
MS :m/z 440.1 [M+1]+.
실시예 35
V-57 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(벤조티오펜-3-일)]프로필피페리딘의 하이드로클로라이드
3-브로모프로피오닐 클로라이드 (28.4mmol)가 클로로포름(30㎖)에 용해되고, 여기에 AlCl3 (30.8mmol)가 첨가되고 상기 반응은 1시간 실온에서 교반된다. AlCl3가 결국 용해되고 용액의 색이 흐린 갈색으로 어두워진다. 온도는 ＜10℃로 조절되며, 한편, 벤조티오펜(23.7mmol)의 클로로포름(10㎖) 용액이 서서히 적가되고 그 후, 상기 반응은 실온으로 가온된다. 첨가 완료 후에, 상기 반응은 1시간 동안 교반되고 반응 용액의 색이 갈색으로 어두워진다. 상기 반응용액은 염산(20㎖)/분쇄된 얼음(50g)의 혼합물에 교반하면서 부어지고 유기상의 색은 연황색에서 황색으로 색깔이 바래진다. 상기 유기상이 분리되고, 수성상이 중화될 때까지 물 (20㎖ x 3)로 세척된다. 무수 Na2SO4상에서 밤새 건조된 다음에 건조제가 여과로 제거되고, 필터 잔류물은 소량의 클로로포름으로 세척된다. 여과액은 용매가 제거되도록 증발되어 연황색 오일의 생성물이 얻어진다. 연황색 오일 생성물을 분리하기 위해 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르(petroleum ether) = 1:400 ~ 1:60)되며, 생성물은 방치(standing) 후에 고화되고 수율은 60%이다.
2-브로모프로피오닐-3-벤조티오펜 (5mmol), 4-벤질옥시피페리딘 (4.51mmol), 및 트리에틸아민 (10mmol)이 DMF (20㎖)에 용해되고 상기 일반 합성법 6에 따라 오퍼레이션되어 1.83g의 백색 고형분이 89.7%의 수율 (4-벤질옥시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):380.1 [M+1]+ .
상기 백색 고형분은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-57의 하이드로클로라이드(1.23g, 수율 65.4%)가 얻어진다.
원소 분석: C23H27NO2S·HCl (계산값 %: C 72.40, H 7.13, N 3.67; 찾아진 값 %: C 72.42, H 7.12, N 3.66).
MS :m/z 382.1 [M+1]+
실시예 36
V-58 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(인돌-3-일)]프로필피페리딘의 하이드로클로라이드
3-브로모프로피오닐 클로라이드 (28.4mmol)가 클로로포름(30㎖)에 용해되고, 여기에 AlCl3 (30.8mmol)가 첨가되고 상기 반응은 1시간 실온에서 교반된다. AlCl3가 결국 용해되고 용액의 색이 흐린 갈색으로 어두워진다. 온도는 ＜10℃로 조절되며, 한편, 인돌(23.7mmol)의 클로로포름(10㎖) 용액이 서서히 적가되고 상기 반응은 실온으로 가온된다. 첨가 완료 후에, 상기 반응은 1시간 동안 교반되고 반응 용액의 색이 갈색으로 어두워진다. 상기 반응용액은 염산(20㎖)/분쇄된 얼음(50g)의 혼합물에 교반하면서 부어지고 유기상의 색은 연황색에서 황색으로 색깔이 바래진다. 상기 유기상이 분리되고, 수성상이 중화될 때까지 물 (20㎖ x 3)로 세척된다. 무수 Na2SO4상에서 밤새 건조된 다음에 건조제가 여과로 제거되고, 필터 잔류물은 소량의 클로로포름으로 세척된다. 여과액은 용매가 제거되도록 증발되어 연황색 오일의 생성물이 얻어진다. 연황색 오일 생성물을 분리하기 위해 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르(petroleum ether) = 1:400 ~ 1:60)되며, 상기 생성물은 방치(standing) 후에 고화되고 수율은 51%이다.
2-브로모프로피오닐-3-인돌 (5mmol), 4-벤질옥시피페리딘 (4.51mmol), 및 트리에틸아민 (10mmol)이 DMF (20㎖)에 용해되고 상기 일반 합성법 1에 따라 오퍼레이션되어 1.64g의 백색 고형분이 72.5%의 수율 (4-벤질옥시피페리딘 기준으로 계산)로 얻어진다. MS (m/z):363.0 [M+1]+ .
상기 백색 고형분은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-58의 하이드로클로라이드(1.01g, 수율 60.5%)가 얻어진다.
원소 분석: C23H28N2O2·HCl (계산값 %: C 75.79,H 7.74, N 7.69; 찾아진 값 %: C 75.81, H 7.75, N 7.69).
MS :m/z 365.0 [M+1]+
실시예 37
V-59 (트레오-) 및 V-60 (에리트로-) 4-(4-플루오로벤질옥시)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (5mmol), 4-(4-플루오로벤질옥시) 피페리딘 (4.51mmol), 및 트리에틸아민 (10mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.98g이 89.2% 수율 [4-(4-플루오로벤질옥시) 피페리딘 기준으로 계산]로 얻어진다. m.p = 156.2-159.3℃. MS (m/z):456.2 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-59 하이드로클로라이드(0.53g, 수율 26.6%) 및 에리트로-형태의 V-60 하이드로클로라이드(0.48g, 수율 24.1%)가 각각 얻어진다.
V-59: m.p = 203.2-206.1℃. MS (m/z):458.2 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:8.25 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.88 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 9.2Hz, 1H, Ar-H), 7.66-7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.31-7.39 (m, 4H, Ar-H), 4.72 (s, 2H,-O-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 6.8Hz 1H, >CH-OH), 4.03 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.77-3.78 (m, 1H, >CH-CH3), 3.28-3.35 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.16-2.44 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-O-), 2.65-2.67 (m, 1H,-(CH2)2-CH-O-), 1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-60:m.p = 205.5-209.8℃. MS (m/z):458.0 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:8.09 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.87 (s, 1H, Ar-H), 7.66-7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.53 (m, 3H, Ar-H), 7.23-7.37 (m, 2H, Ar-H), 4.50 (s, 2H,-O-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 2.4Hz, >CH-OH), 4.01 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.79-3.81 (m, 1H, >CH-CH3), 3.30-3.32 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.40-2.60 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-O), 2.02-2.08 (m, 1H,-(CH2)2-CH-O-), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 38
V-61 (트레오-) 및 V-62 (에리트로-) 4-(4-플루오로벤질 아미노)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘의 하이드로클로라이드
2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (5mmol), 4-(N-p-톨루엔술포닐-4-플루오로벤질아미노) 피페리딘 (4.51mmol), 및 트리에틸아민 (10mmol)이 DMF(20㎖)에 용해되고 일반 합성법 6에 따른 오퍼레이션으로 백색 고형물 1.96g이 71.5% 수율 [4-(N-p-톨루엔술포닐-4-플루오로벤질아미노)피페리딘 기준으로 계산]로 얻어진다. MS (m/z):610.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분이 에탄올(20㎖)에 용해되고, 여기에 40% NaOH 수용액(4㎖)에 첨가되고 상기 반응은 4시간 동안 환류된다. 건조되도록 농축된 다음에, 추출하기 위해 에틸 아세테이트 (20㎖) 및 물(10㎖)가 첨가된다. 분리하고, 건조하고, 농축하고, 그리고 염산-에탄올에서 하이드로클로라이드를 형성한 후에, 백색 고형분 1.46g이 형성되며, 수율은 100%이다.
상기 백색 고형분은 일반 합성법 7 방법 A에 따라, 알루미늄 이소프로폭사이드를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, 트레오-형태의 V-61 하이드로클로라이드(0.50g, 수율 21.5%) 및 에리트로-형태의 V-62 하이드로클로라이드(0.52g, 수율 25.6%)가 각각 얻어진다.
V-61:MS (m/z):457.2 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:8.20 (d, J = 8.6Hz, 1H, Ar-H), 7.84 (s, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.66-7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.25-7.31 (m, 4H, Ar-H), 3.92 (s, 2H,-NH-CH 2 -Ph), 4.08 (d, J = 6.8Hz 1H, >CH-OH), 4.00 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.75-3.77 (m, 1H, >CH-CH3), 3.26-3.35 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.16-2.44 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-NH-), 2.42-2.47 (m, 1H,-(CH2) 2-CH-NH-), 1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
V-62:MS (m/z):457.2 [M+1]+.1HNMR (CDCl3) δ:8.12 (d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.87 (s, 1H, Ar-H), 7.78 (d, J = 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.63-7.72 (m, 2H, Ar-H), 7.21-7.26 (m, 4H, Ar-H), 3.85 (s, 2H,-NH-CH 2 -Ph), 4.10 (d, J = 2.4Hz, >CH-OH), 4.01 (s, 3H,-O-CH 3 ), 3.79-3.81 (m, 1H, >CH-CH3), 3.31-3.33 (m, 4H,-N-(CH 2 ) 2 -), 2.40-2.50 (m, 4H,-(CH 2 ) 2 -CH-NH), 2.00-2.06 (m, 1H,-(CH2) 2-CH-NH-), 1.10 (d, J = 6.4Hz, 3H, >CH-CH 3 ).
실시예 39
V-63 4-벤질-4-메톡시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘의 하이드로클로라이드
3-클로로-1-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)-아세톤 (10mmol), 4-벤질-4-메톡시피페리딘 (8mmol), 및 트리에틸아민 (30mmol)이 DMF (50㎖)에 용해되고, 일반 합성법 1에 따라 오퍼레이션되어 백색 고형분 3.13g이 얻어지며 수율(4-벤질-4-메톡시피페리딘 기준으로 계산)은 82.0%이다. MS (m/z):453.0 [M+1]+.
상기 백색 고형분은 메탄올(30㎖)에 용해되고 일반 합성법 7 방법 B에 따라, NaBH4를 사용하여 환원되며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 300:1 내지 약 75:1)된다. 하이드로클로라이드 형성 후에, V-63의 하이드로클로라이드(2.32g, 수율 70.6%)가 얻어진다.
원소 분석: C27H33Cl2NO3 (계산값 %: C 66.12, H 6.78, N 2.86; 찾아진 값 %: C 66.20, H 6.80, N 2.87).
MS :m/z 455.1 [M+1]+.
실시예 40
정제: 실시예 1-39의 화합물 10mg
수크로스(Sucrose) 150mg
옥수수 전분(Corn starch) 38mg
칼슘 스테아레이트 2mg
배합 방법: 상기 활성성분을 수크로스 및 옥수수 전분과 혼합한다. 상기 혼합물에 물을 첨가하여 수분을 부여하고, 균일하게 혼합하고, 건조하고, 분쇄하고 체로 친다. 여기에 칼슘 스테아레이트가 첨가되고, 결과 혼합물을 균일하게 혼합하고 가압하여 정제가 되도록 한다. 각각의 정제는 200mg의 중량을 가지며, 활성성분은 10mg이다.
실시예 41
주사액(Injection): 실시예 1-39의 화합물 20mg
주사액용 물 80mg
배합 방법: 상기 활성성분을 주사액용 물에 용해시키고, 균일하게 혼합하고 여과한다. 얻어진 용액을 멸균 조건에서 앰플로 패키징한다. 각각의 용기는 용액 10mg을 포함하며, 활성성분은 2mg이다.
실시예 42
상기 화합물의 항-우울 활성(anti-depression activity)
1. 브레인 시냅토솜(brain synaptosomes)에 의한 5-세로토닌(serotonin)(5-HT), 노르에피네프린(norepinephrine,NA) 및 도파민(dopamine, DA)의 흡수에 대한 화합물의 억제활성
(Biochem Pharmacol 1973, 22, 311-322)에 보고된 브레인 시냅토솜에 의한 모노아민 신경전달물질의 재습수에 대한 연구방법이 사용되며, 이는 국제적인 중추신경 시스템의 약리학적 연구에 대한 중요한 수단이다. 상기 방법은 약물의 기능적 매카니즘 연구뿐만 아니라, 상기 목적을 위해 새로운 약물을 스크린하는데 사용될 수 있다. 본 발명자들은 양성 대조군(positive control)으로 5-HT 및 NA의 효과적인 듀얼(dual) 재흡수 억제제로서 벤라팍신(venlafaxine) 및 5-HT, NA 및 DA의 트리플 재흡수 억제제로서 DOV 21947; 그리고 5-HT, NA 및 DA의 재흡수로 부터 브레인 시냅토솜 억제에 대한 본 발명에 의한 화합물의 작용,효과의 연구에 브레인 시냅토솜에 의한 모노아민 신경전달물질 5-HT, NA 및 DA의 재흡수 연구 방법을 사용한다. 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(1) 래트(rat) 브레인의 시냅토솜 준비;
수컷 SD 래트를 경추 탈골(cervical dislocation)하여 사살하고 그 후에, 머리를 절단하여 뇌를 제거하여 빨리 얼음에 떨어드려서 적합한 뇌 조직을 분리하였다([3H]5-HT 및 [3H]NA 재흡수 시험을 위해서는 전전두피질(prefrontal cortex)을취하고 그리고 [3H]DA 재흡수 시험을 위해서는 선조체(striatum)를 취함). 칭량한 다음에, 냉동된 0.32mol/L 수크로스액을 10배(V/W)첨가하고, 글래스-테플론(glass-teflon)으로 전기적으로 균질화(electric homogenization)하고; 상기 균질현탁액(homogenate)에 1000g x 10분 동안 4℃에서 원심력을 가하고; 상층액(supernatant)을 취하고 상기 상층액에 17000g x 20분 동안 4℃에서 원심력을 가하고; 침전물(precipitate)을 취하고 상기 침전물을 30배 체적의 KRH 버퍼(125mM NaCl, 4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgSO4, 1.0mM KH2PO4, 22mM HaHCO3, 25mM HEPES, 10mM 글루코스, 10μM 파르길린(pargyline), 0.2mg/㎖ 아스코르브산)에 부유(suspend)시키고 사용하기 위해 얼음조에 놓았다(NA 재흡수 시험용 피질(cortex)은 20배 체적으로 부유된다).
(2) [3H]5-HT/NA/DA 재흡수 시험(reuptake experiment):
문헌(a. Biochem Pharmacol 1973, 22, 311-322, b. Methods in Neurochemistry, Vol.2, New York: Marcel Dakker, 1972, 1-52)을 참고하여, 검출하고자 하는 샘플의 저장액(stock liquid)을 시험하기 직전에 인출하여 해동하고, KRH 버퍼로 100μmol/L로 희석하고, 이중 50㎕가 500㎕의 총 반응시스템에 첨가되었다. 즉, 최종 농도는 10μmol/L이 되었다. 여기에 50㎕의 시냅토솜 막(synaptosome membrane) 서스펜션이 부가적으로 첨가되고 고르게 혼합되고 37℃ 수조(water bath)에서 30분 동안 인큐베이션되고; 그 후에, 10nmol/L의 [3H]5-HT (50nmol/L [3H]DA 또는 60nmol/L [3H]NA)이 첨가되고 37℃ 수조에서 10분 동안 인큐베이션되고; 그 후에 즉시 인출하여 2㎖ 의 냉동된 150mmol/L의 Tris-HCl 버퍼에 투입하여 반응을 종결시키고, 진공 여과하여 상기 샘플을 둥근 파이버 글래스 필름(round fiber glass film)위에 수집하고, 필름을 냉동된 Tris-HCl 버퍼로 3회 세척하고; 상기 필터 필름을 제거하고 필터 필름을 15분 동안 원-적외선 오븐에 놓고 건조시킨 다음에, EP 튜브에 놓고, 여기에 1.5㎖의 섬광 용액(scintillation solution)을 첨가하고 밤새 방치한 다음에 액체 섬광 계측기(liquid scintillation counter)를 사용하여 검출을 행하였다. 용매 조절 총 바인딩 튜브(Solvent control total binding tube) 및 비특정 바인딩 튜브(non specific binding tube)에는 검출하고자 하는 샘플이 첨가되지 않는다. 상기 총 바인딩 튜브에는 50㎕ 용매가 첨가되고, [3H]5-HT 재흡수 시험용 상기 비특정 바인딩 튜브에는 600μmol/L의 코카인(Cocaine)이 첨가되고, [3H]NA 재흡수 시험용 상기 비특정 바인딩 튜브에는 100μmol/L의 DOV 21947이 첨가되고, [3H]DA 재흡수 시험용 상기 비특정 바인딩 튜브에는 600μmol/L의 코카인(Cocaine)이 첨가된다.
(3) 결과
동일한 농도 조건 (두가지 규준 약물 및 검출하고자 하는 약물에 대하여0.1mmol/L)에서, 상업용 항우울제 벤라팍신 및 항-우울증 Ⅱ 스테이지 임상학적 화합물 DOV 21947을 양성대조군으로 사용하고 5-HT, NA 및 DA에 대한 재흡수 억제 작용 시험 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2] 브레인 시냅토솜에 의한 5-세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NA) 및 도파민 (DA)의 재흡수에 대한 화합물의 억제 효과
Figure 112011001786299-pct00021

* 벤라팍신과 비교, P<0.05; # DOV 21047와 비교, P<0.05
농도가 10μmol/L인 경우에, 4가지 화합물, 즉, V-2, V-14, V-32, V-38은 5-HT, NA 및 DA의 재흡수에 보다 강한 억제 활성을 가지며, 유효성(effectiveness)은 벤라팍신 및 DOV21947와 같다.
2. 화합물 V-14의 생체내(in vivo) 항-우울 효과:
마우스(mice) "학습된 절망(learned despair)"에 테일 서스펜션(tail suspension test)을 그리고 강제 수영 시험(forced swimming test)에 "부동(immobility)"을 사용하고, 양성 대조군으로 벤라팍신을 사용하여, 트리플-재흡수 (5-HT, NA 및 DA) 억제에 강력한 V-14의 생체내 항-우울 효과에 대한 예비 연구를 행하였다.
결과는 표 3에 나타내었다:
[표 3] 마우스의 스위밍에 대한 바람직한 화합물의 결과
Figure 112011001786299-pct00022

* 양성 대조군과 비교, P＜0.5, 현저하게 다름을 나타냄; ** 양성 대조군과 비교, P＜0.05, 매우 현저하게 다름을 나타냄.
마우스의 강제 수영 시험의 "부동(immobility)"에서, V-14는 절망으로 인한 마우스의 수영 중단 및 물에서의 부동 기간을 명백하게 단축시키며, 27.6mg/kg의 투여량은 동일한 몰(molar) 양인 18.24mg/kg (80.8±46.8s)에서 양성 벤라팍신과 유사한 효과(74.9±37.8s)를 가지며, 규준 그룹과 현저하게 다르다. 이는 V-14가 강한 생체내(in vivo) 항-우울 활성을 가지며, 상기 효과는 벤라팍신과 유사함을 의미한다.
3. 급성 독성(Acute toxicity)
예비적인 스크리닝은 쟝 저스틴(ZHANG Juntian)의 현대의 약리학 시험방법(Modern experimental methods in pharmacology)에 보고되어 있는 방법으로 행하여지고 1150mg/kg이 되도록 마우스에 LD50i의 V-14를 단일 투여하여 Bliss-통계(Bliss-statistics)된다.
4. 화합물 V-14를 이용한 복귀돌연변이분석(bacterial reverse mutation assay)
스트레인(Strains): 살모넬라 타이피뮤리움 히스티딘 영양요구 돌연변이주 (Salmonella typhimurium histidine auxotroph mutant) TA97, TA98, TA100 및 TA102.
시험 방법: Maron DM 등: (1983) Mutay Res. 113,173-216에 보고되어 있는 방법이 사용된다;
시험 결과: 시험은 2파트를 포함한다: 비-S9 시험 시스템에서의 5000㎍/dish의 TA98 및 S9 첨가된 시험 시스템에서의 5000㎍/dish의 TA97 모두 세균발육 저지 효과(bacteriostatic effect)를 갖는다. 다른 투여량은 모든 스트레인에 대하여 세균발육저지 효과를 갖지 않으며 우수한 성장 배경을 제공한다. 모든 시험된 투여량은 S9를 갖거나 혹은 갖지 않는 시험 시스템에서 스트레인에 대한 복귀 돌연변위의 양을 현저하기 증가시기키 않으며 Ames 시험은 네거티브이다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식의 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체, 혹은 이의 프리 베이스(free base) 혹은 염.
    Figure 112013002636308-pct00023

    (단,
    Ar1은
    Figure 112013002636308-pct00032
    을 나타내며,
    Ar2는
    Figure 112013002636308-pct00033
    을 나타내며,
    R1은 수소 또는 C1-C5 알킬 중 하나를 나타내며;
    R2는 수소를 나타내며;
    R3, R4, 및 R5는 각각 수소, C1-C3 알킬, 메톡시, 에톡시, 또는 할로겐 중 하나를 나타내며;
    W는 C, N, 또는 O를 나타내며;
    X는 수소, 히드록실, 또는 C1-C3 알콕시를 나타내며;
    Y는 C를 나타내며;
    Z는 S 또는 N을 포함하는 5-멤버 고리, 또는 C를 포함하는 6-멤버 고리를 나타내며;
    n = 1, 2; m = 0, 1;
    Figure 112013002636308-pct00025
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
    다만:
    (1) R1은 수소를 나타내고, X는 수소를 나타내며,
    Figure 112013002636308-pct00026
    는 단일 결합을 나타내고, W는 C를 나타내고, m = 0인 경우에,
    Ar2
    Figure 112013002636308-pct00027
    이 아니며;
    (Hal은 할로겐이다)
    (2) R1은 수소를 나타내고, X는 수소를 나타내며,
    Figure 112013002636308-pct00028
    는 외향고리 이중결합을 나타내고, W는 C를 나타내고, m = 0인 경우에,
    Ar2
    Figure 112013002636308-pct00029
    이 아니며(Hal은 할로겐이다.);
    (3) X는 수소를 나타내고,
    Figure 112013002636308-pct00031
    는 단일 결합을 나타내고, W는 C를 나타내고, m = 0인 경우에, Ar1은 비치환된 나프탈렌 시클로 그룹이 아니다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 염(salt)은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트인 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 염(salt)은 0.5-3 분자(molecules)의 결정수(crystal water)를 포함하는 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식에서 비대칭 탄소는 비-키랄(non-chiral) 및 키랄(chiral) 탄소원자인 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체.
  5. 제 1항에 있어서,
    V-1 트레오-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-2 에리트로-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-3 트레오-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-4 에리트로-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-5 트레오-4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-6 에리트로-4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-7 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-8 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-9 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘;
    V-10 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(벤조티오펜-3-일)]프로필피페리딘;
    V-11 트레오-4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-12 에리트로-4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-13 트레오-4-벤질-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-14 에리트로-4-벤질-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-15 트레오-4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-16 에리트로-4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-17 트레오-4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-18 에리트로-4-벤질-4-히드록시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-19 4-벤질-4-히드록시-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-20 4-벤질-4-히드록시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘;
    V-21 트레오-4-(4-클로로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-22 4-(4-클로로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-23 트레오-4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-24 에리트로-4-(4-플루오로벤질)-4-히드록시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-25 트레오-4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-26 에리트로-4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-27 트레오-4-벤질-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-28 에리트로-4-벤질-메틸렌-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-29 트레오-4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-30 4-(3,4-디클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-31 4-벤질-메틸렌-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-32 4-벤질-메틸렌-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘;
    V-33 트레오-4-(4-플루오로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-34 에리트로-4-(4-플루오로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-35 트레오-4-(4-클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-36 에리트로-4-(4-클로로벤질)-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-37 트레오-4-벤질-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-38 에리트로-4-벤질-메틸렌-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-39 트레오-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-40 에리트로-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-41 트레오-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-42 에리트로-4-벤질-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-43 트레오-4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-44 에리트로-4-벤질-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-45 4-벤질-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-46 4-벤질-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-47 트레오-4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-48 에리트로-4-(4-플루오로벤질)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘;
    V-49 트레오-4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-50 에리트로-4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-51 트레오-4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-52 에리트로-4-벤질옥시-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(벤조티오펜-3-일)]에틸피페리딘;
    V-53 트레오-4-벤질옥시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-54 에리트로-4-벤질옥시-N-[1-에틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-55 4-벤질옥시-N-[2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-56 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘;
    V-57 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(벤조티오펜-3-일)]프로필피페리딘;
    V-58 4-벤질옥시-N-[3-히드록시-3-(인돌-3-일)]프로필피페리딘;
    V-59 트레오-4-(4-플루오로벤질옥시)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-60 에리트로-4-(4-플루오로벤질옥시)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-61 트레오-4-(4-플루오로벤질 아미노)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘;
    V-62 에리트로-4-(4-플루오로벤질 아미노)-N-[1-메틸-2-히드록시-2-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]에틸피페리딘 또는
    V-63 4-벤질-4-메톡시-N-[3-히드록시-3-(5-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)]프로필피페리딘으로 부터 선택되는 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체.
  6. 치료에 효과적인 양의 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물 혹은 이의 프리 베이스 혹은 염 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 우울증 치료(treatment) 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물 혹은 이의 프리 베이스 혹은 염 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 혼합하는 단계를 포함하는 우울증 치료용 의약의 제조 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
KR1020117000590A 2008-06-10 2009-06-08 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 및 이의 우울증 치료 의약으로서의 용도 KR101302389B1 (ko)

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