CN100415728C

CN100415728C - 烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其制备药物的应用

Info

Publication number: CN100415728C
Application number: CNB2005100303541A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 翁志洁; 董文心; 黄丽瑛; 金华; 张绍静; 顾丰华
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2005-10-10
Filing date: 2005-10-10
Publication date: 2008-09-03
Anticipated expiration: 2025-10-10
Also published as: CN1948297A; WO2007041936A1

Abstract

本发明公开了一种烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐的合成方法及其应用。本发明的光学异构体的抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用靶点的抗抑郁药，如地西帕明、氟西汀及双重作用靶点的抗抑郁药，如文拉法辛、度洛西汀可能具有更广的适应症及较小的神经毒副反应。

Description

烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其制备药物的应用

技术领域

本发明涉及一种烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐，尤其涉及N¹-苄基-N⁴-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪或其盐(简称SIPIyy24，下同)的光学异构体的合成及其在制备抗抑郁症药物中的应用。

背景技术

抑郁症是人类的常见疾病，是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病。抑郁症的主要症状表现为：情绪低落，活动减少，食欲或体重改变，睡眠的改变(失眠或嗜睡)，易疲劳，不易集中精力，犹豫不决，甚至想到自杀。全世界抑郁症发病率约为3.1％，当前全球的抑郁症患者有3.4亿左右，约平均每20人就有1人曾患抑郁症。2005年，抑郁症的发病率将会达到总人口的10％。目前，该疾病在世界上常见的疾病中排第四位，在今后20年将会上升为全球第二大常见疾病。在我国约有3600万抑郁症患者，而且随着生活节奏加快，生活压力加大，人们的心理负荷普遍加大，抑郁症发病率将不断增长。

根据抑郁症发病机制的假说，抗抑郁症药物主要作用于5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)等神经递质。主要有单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCA)、四环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、5-HT、NE双重再摄取抑制剂(SNRI)等。

50年前，人们就开始应用MAOI来治疗抑郁症，由于其较为严重的不良反应，后被TCA所取代。但是，TCA对多种神经递质均有明显的作用，存在抗胆碱和对心血管系统的不良反应，过量附庸甚至可作为自杀的工具。20世纪50年代后期到80年代后期，MAOI和TCA作为抑郁症药物治疗的主流持续了30年，直到选择性5-羟色胺再摄取抑制剂出现为止。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的出现是抑郁症药物治疗的里程碑，原因在与它能选择性地作用于5-HT系统，与三环类抗抑郁药疗效相当，但不良反应明显减少，服用方便，治疗依从性好。氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰目前在临床上应用广泛。

继选择性5-羟色胺再摄取抑制剂之后，又出现了5-HT、NE双重再摄取抑制剂，代表药物为文拉法辛。文拉法辛对抑郁症的疗效优于TCA和SSRI，对重症抑郁症和难治性抑郁症均有明显疗效，且起效更快，约为1周。

从文拉法辛开始，对5-HT及NA双重作用途径的起效快、副作用小、作用强的新型抗抑郁药成为了研发的重要发展方向。2004年盐酸度洛西汀上市，该药也是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂。在礼莱公司的抗抑郁主打药物氟西汀失去专利保护之后，新的资料表明，该公司的新型抗抑郁药物度洛西汀有可能填补此项空白，在费城举行的美国精神科协会会议上报告的结果表明，度洛西汀能有效治疗抑郁症的情感和躯体症状，从而使其能够在抗抑郁药物市场中占有一席之地。

双重作用药物的成功促使科学家去研究开发作用于5-HT、NA与DA体系的三重途径的新型抗抑郁症药物。

申请人在中国专利ZL02111934.1中公开了一种芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备治疗抗抑郁症药物中的应用，其中的化合物N¹-苄基-N⁴-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪(SIPIyy24)对5-HT和NA的再摄取具有双重抑制作用，具有较强的抗抑郁生物活性。进一步的研究发现，其抗抑郁效果还不够理想、毒副作用较大。

SIPIyy24化合物的结构中含有两个手性碳原子，有四个光学异构体，其中，两个为赤式光学异构体，两个为苏式光学异构体，它们可能在生物活性，药理活性，毒副反应方面存在较大的差异和可探讨性。申请人前期研究发现SIPIyy24的赤式消旋体(两个赤式光学异构体的混和物)在作用靶点及毒性方面与SIPIyy24和苏式消旋体有较大差异：赤式消旋体对5-HT、NA、DA的再摄取均有较高的抑制活性，是作用于三重作用靶点的化合物；苏式消旋体只对5-HT、NA的再摄取有较强的抑制作用，对DA的再摄取没有抑制作用，是作用于两重作用靶点的化合物。急性毒性试验结果表明：赤式消旋体的LD₅₀＞1.5g/kg，而苏式消旋体的LD₅₀在220mg/kg左右，赤式消旋体的毒性远小于苏式消旋体以及目前已上市的大多数抗抑郁药。

SIPIyy24赤式消旋体具有显著的抗抑郁活性及安全性，具有作为新型多重作用抗抑郁药的开发及研究价值。但赤式消旋体中仍然包含(1S，2R)和(1R，2S)两个光学异构体，这两个异构体在活性及安全性方面亦可能存在较大差异；苏式消旋体虽然整体毒性较大，但也有可能是其中一个光学异构体的毒性较大，影响了整体的毒性。因此有必要对SIPIyy24的四个光学异构体进行生物活性和安全性的比较研究，以确定低毒、高效的候选新药结构，供进一步临床前开发研究。

另外，能同时抑制5-HT和NA再摄取的双重抑制剂具有抗抑郁作用好，副作用小、起效快的特点，但同时又对DA再摄取有抑制活性的三重作用化合物是起效更快、还是在显示抗抑郁作用的同时又体现较大的副作用，仍是目前单胺类抗抑郁新药研究的热点。SIPIyy24赤式消旋体对5-HT、NA和DA再摄取有三重抑制活性，其两个光学异构体对DA的再摄取抑制作用与赤式消旋体可能存在较大差别，因此，SIPIyy24赤式光学异构体的研究结果对于深入了解单胺递质再摄取的多重抑制与理想抗抑郁治疗剂之间的关系具有一定的理论价值。

综上所述，对SIPIyy24光学异构体生物学的发明研究有助于确定疗效最佳、起效最快、毒副作用最小的光学异构体化合物作为候选药物，以提高新药研究的成功率、降低风险、缩短研发周期、更具有实用价值。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其应用，以克服现有技术存在的上述缺陷，以满足人们治疗抑郁症的需要。

本发明需要解决的技术问题之二是公开上述光学异构体在制备治疗抗抑郁症药物中的应用。

本发明所说的烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐，所说的烷醇哌嗪衍生物光学异构体的结构通式如下：

其中：C₁和C₂两个手性碳原子的构型分别为：(1S，2R)，(1S，2S)，(1R，2S)，(1R，2R)；

所说的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等；

优选的盐为盐酸盐或溴氢酸盐，其盐可含0.5-4分子的结晶水。

其中，(1S，2R)，(1R，2S)为赤式光学异构体，(1S，2S)，(1R，2R)为苏式光学异构体。

优选的为：

N¹-苄基-N⁴-[1S-甲基-2R-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、

N¹-苄基-N⁴-[1S-甲基-2S-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪、

N¹-苄基-N⁴-[1R-甲基-2S-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪或

N¹-苄基-N⁴-[1R-甲基-2R-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪。

本发明采用前手性的方法合成了化合物N¹-苄基-N⁴-[1-甲基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘基)羟乙基]哌嗪的四个光学异构体，其构型分别为(1S，2R)，(1S，2S)，(1R，2S)和(1R，2R)光学异构体。以L-丙氨酸为原料合成出(1S，2R)异构体和(1S，2S)异构体的混合物；以D-丙氨酸为原料合成出(1R，2S)异构体和(1R，2R)异构体的混合物，再分别通过柱层分离，得到四个单一异构体。四个光学异构体的纯度通过毛细管电泳进行检测；构型通过与前手性起始原料的构型相关联及目标产物核磁共振的耦合常数值进行推定。其具体合成路线见下：

本发明通过文献(Br J Pharmacol，1997，122：302-306，1992，105：147-151)推荐的方法对四个光学异构体进行了5-HT、NA、DA三种单胺递质的再摄取抑制实验，结果显示(1S，2R)异构体和(1R，2S)异构体具有抑制5-HT、NA和DA再摄取的三重作用，而(1S，2S)异构体和(1R，2R)异构体仅对5-HT和NA的再摄取有抑制作用，对DA的再摄取没有抑制作用。

本发明通过文献《现代药理实验方法》(张均田主编)推荐的方法，单次口服给药的小鼠尾悬挂试验、小鼠游泳试验，测定四个光学异构体的ED₅₀值。小鼠尾悬挂试验的ED₅₀值测定结果：(1S，2R)异构体12.6mg/kg；(1R，2S)异构体16.5mg/kg；(1S，2S)异构体27.9mg/kg；(1R，2R)异构体24.5mg/kg；小鼠游泳试验的ED₅₀值测定结果：(1S，2R)异构体28.9mg/kg；(1R，2S)异构体49.2mg/kg；(1S，2S)异构体和(1R，2R)异构体给药后未见统计学上的显著性差异。

本发明通过文献《现代药理实验方法》(张均田主编)推荐的方法，连续一周口服给药的小鼠尾悬挂试验、小鼠游泳试验、大鼠游泳试验测定四个光学异构体的最低有效剂量。结果显示四个异构体的最低有效剂量分别为：(1S，2R)异构体15-20mg/kg；(1R，2S)异构体30-40mg/kg；(1S，2S)异构体30-40mg/kg；(1R，2R)异构体30-40mg/kg。

本发明通过文献《现代药理实验方法》(张均田主编)推荐的方法，小鼠口服给药对四个光学异构体的LD₅₀值进行测定，结果显示四个异构体的LD₅₀值分别为：(1S，2R)异构体1030-1202mg/kg；(1R，2S)异构体1171-1259mg/kg；(1S，2S)异构体300-400mg/kg；(1R，2R)异构体200-250mg/kg。毒性明显低于消旋体。

同时其抗抑郁活性和安全性均优于消旋体，更具有作为新型抗抑郁药的价值。

本发明的光学异构体可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。

所说的组合物包括治疗有效量的本发明的烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐和医学上可接受的载体；

所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。

用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。

本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。

本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为5-30mg/kg体重(口服)或1-10mg/kg体重(注射)。本发明的光学异构体化合物在动物试验中显示出对抑郁症的拮抗作用。

本发明人发现，本发明的光学异构体的抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用靶点的抗抑郁药，如地西帕明、氟西汀及双重作用靶点的抗抑郁药，如文拉法辛、度洛西汀可能具有更广的适应症及较小神经毒副反应。

具体实施方式

通法一：(S)-N-乙氧羰基丙氨酸(2)的合成

参照文献J.Am.Chem.Soc.103(20)：6157-6163的方法合成化合物(S)-N-乙氧羰基丙氨酸。(R)-N-乙氧羰基丙氨酸的制备方法同(S)-N-乙氧羰基丙氨酸。

通法二：(S)-2-[5-氯-6-甲氧基-2-萘基]-2-(乙氧羰酰基)胺基-1-丙基酮(5)的合成。

0oC条件下，化合物816.1克(0.1mol)，溶于300ml二氯甲烷中，通氮气保护。加入0.5ml DMF，10ml草酰氯，室温搅拌反应2小时，加入二氯甲烷150ml，加入化合物419.3克(0.1mol)，冰盐浴冷至-15oC，加入AlCl₃ 26.7克(0.2mol)，继续在-15oC条件下反应12小时。加入IN HCl(300ml)中止反应，加入水200ml，分离有机层，用1N HCl洗(300ml×2)，水洗(300ml×1)，饱和NaHCO₃洗(2×300ml)，蒸除溶剂得油状物，正己烷中重结晶，得产物为白色固体16.6克，收率49.7％。MS：m/z 335(M+)

(R)-2-[5-氯-6-甲氧基-2-萘基]-2-(乙氧羰酰基)胺基-1-丙基酮的合成方法同(S)-2-[5-氯-6-甲氧基-2-萘基]-2-(乙氧羰酰基)胺基-1-丙基酮。

通法三：(1S)-N-乙氧羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-甲基乙胺(6)的合成。

化合物510.07克(0.03mol)溶于甲醇100ml中，搅拌(部分溶解)，分批加入钠硼氢共2.2(0.06mol)克，反应1小时，TLC检测(板层上产物为两个点)，反应完全。

停止反应，加入少许柠檬酸水溶液中止反应，蒸除甲醇，加水和氯仿(100ml×5)萃取，合并氯仿层，蒸除溶剂，得产物为白色固体9.9克，收率98％。MS：m/z 337(M+)

(1R)-N-乙氧羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-甲基乙胺的制备方法同(1S)-N-乙氧羰基-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-甲基乙胺。

通法四：(1S)-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-甲基乙胺(7)的合成

化合物67.8克(0.023mol)，加入30％的氢氧化钾水溶液78ml，甲醇390ml，加热至回流，反应20小时，TLC检测，反应完全。

加入柠檬酸调节PH＝8～9，蒸除甲醇，有白色固体析出，滤出固体，水洗，少量乙酸乙酯洗，得白色固体6.0克，收率98.8％。MS：m/z 265.5(M⁺)。

(1R)-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-甲基乙胺的制备方法同(1S)-2-(5-氯-6-甲氧基萘)-2-羟基-1-甲基乙胺。

通法五：(1S)-N¹-苄基-N⁴-[1-甲基-2-羟基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)-萘基乙基]哌嗪盐酸盐(9)的制备。

化合物73.7克(0.014mol)，加入乙腈50ml，三乙胺10ml，化合物8(参照专利US4748726制备)7.4克(0.032mol)加热至回流，回流反应20小时，TLC检测，反应完全。蒸除乙腈，加入氯仿(50ml×3)、水萃取，合并氯仿层，硫酸镁干燥，蒸除氯仿，得黄色油状物，为(1S，2R)异构体和(1S，2S)异构体的混和物(9)。

对混和物进行柱层分离，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝80∶1，制得(1S，2R)异构体为黄色油状物2克(收率34％)，加入甲醇20ml溶解，加入盐酸/乙醇调节PH＝2，有白色固体析出，过滤得白色产物1.4克。制得(1S，2S)异构体为黄色油状物0.5克(收率8.5％)，加入甲醇10ml溶解，加入盐酸/乙醇调节PH＝2，有淡黄色固体析出，过滤后烘干得黄色产物0.3克。

按照同样方法制备(1R，2S)和(1R，2R)-N¹-苄基-N⁴-[1-甲基-2-羟基-2-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)-萘基乙基]哌嗪盐酸盐。

实施例1

参照通法一～五合成(1S，2R)-SIPIyy24光学异构体

[α]_D ²⁵＝-8.05o(C＝1，CH₃OH)；mp：242-243oC(dec)；MS：m/z 425(M+)；

¹HNMR(DMSO-d6)：δ1.05(d，3H，NCHCH₃)，3.47-4.28(m，9H，NCHCH₃、哌嗪-H)，3.99(s，3H，OCH₃)，5.59(d，1H，PhCHOH，J＝3.2)，7.45-8.10(m，10H，ArH)。

元素分析：C₂₅H₂₉ClN₂O₂·2HCl·2H₂O理论值：C：56.24％，H：6.51％，N：5.25％；测定值：C：56.04％，H：6.36％，N：5.30％。

实施例2

参照通法一～五合成(1R，2S)-SIPIyy24光学异构体

[α]_D ²⁵＝8.54o(C＝1，CH₃OH)；mp：242-243oC(dee)；MS：m/z 425(M+)；

¹HNMR(DMSO-d6)：δ1.05(d，3H，NCHCH₃)，3.33-4.33(m，9H，NCHCH₃、哌嗪-H)，3.99(s，3H，OCH₃)，5.64(d，1H，PhCHOH，J＝3.2)，7.45-8.10(m，10H，ArH)。

元素分析：C₂₅H₂₉ClN₂O₂·2HCl·2.5H₂O 理论值：C：55.31％，H：6.68％，N：5.16％测定值：C：55.20％，H：6.77％，N：5.26％

实施例3

参照通法一～五合成(1S，2S)-SIPIyy24光学异构体

[α]_D ²⁵＝50.60o(C＝1，CH₃OH)；mp：242-243oC(dec)；MS：m/z 425(M+)；

¹HNMR(DMSO-d6)：δ1.07(d，3H，NCHCH₃)，3.42-3.81(m，9H，NCHCH₃、哌嗪-H)，4.41(s，3H，OCH₃)，4.93(d，1H，PhCHOH，J＝9.6)，7.54-8.21(m，10H，ArH)。

元素分析：C₂₅H₂₉ClN₂O₂·2HCl·2H₂O理论值：C：56.24％，H：6.51％，N：5.25％测定值：C：56.44％，H：6.21％，N：5.30％

实施例4

参照通法一～五合成(1R，2R)-SIPIyy24光学异构体

[α]_D ²⁵＝-50.10o(C＝1，CH₃OH)；mp：242-243oC(dec)；MS：m/z 425(M+)；

¹HNMR(DMSO-d6)：δ0.97(d，3H，NCHCH₃)，3.49-3.71(m，9H，NCHCH₃、哌嗪-H)，4.36(s，3H，OCH₃)，4.82(d，1H，PhCHOH，J＝9.6)，7.48-8.21(m，10H，ArH)。

元素分析：C₂₅H₂₉ClN₂O₂·2HCl·2H₂O理论值：C：56.24％，H：6.51％，N：5.25％测定值：C：56.15％，H：6.28％，N：5.26％

实施例5

四个异构体对脑突触体再摄取5-HT、NA和DA的抑制作用：

采用脑突触体对单胺类神经递质再摄取的研究方法，是目前国际上对中枢神经药理研究的重要手段之一，该方法不仅可以用于来研究药物的作用机制，还可以筛选作用于此环节的新药。本发明采用脑突触体对单胺类神经递质5-HT、NA和DA再摄取的研究方法，以有效的5-HT再摄取抑制剂氟西汀、NA再摄取抑制剂地西帕明、以及双重再摄取抑制剂文拉法辛作为阳性对照药物，对所发明的四个光学异构体抑制脑突触体对5-HT、NA及DA再摄取的作用进行研究。方法如下：

(1)脑突触体的制备。将大鼠断头后迅速取出大脑，置于预冷于4℃的生理盐水中，去除软脑膜及血管组织，取大脑皮层3g，放入0.32mol/L的冷蔗糖溶液30ml中，用超声波粉碎器在低温下匀浆，4℃平衡离心(1500×g)10min，随后取上清液离心(20000×g)30min，弃去上清液，沉淀精制后，悬浮于少量人工脑积液中，用总蛋白测定试剂盒测定悬液中的蛋白含量。

(2)单胺递质的再摄取，根据文献(Br J Pharmacol，1997，122：302-306，1992，105：147-151)方法作适当的改进。试管中加入人工脑积液(预先通氧15min)1.0ml，随后加入突触小体悬液20μl，继之加入待测药物溶液10μl(均于4℃环境中操作)，混合均匀，37℃水浴中温浴5min。随后每管中加入底物(³H-5HT、³NA或DA)10μl，混匀，37℃温浴5min后，将试管置于冰水中终止反应，并迅速用多头细胞收集器通过玻璃纤维膜抽滤，再用3ml人工脑积液冲洗试管和滤器2次。取下滤膜，于60-70℃烘干，将滤膜放入闪烁瓶内，加入甲苯闪烁液，于β-液闪计数器内计数，突触体的净摄取量为37℃的cpm值(主动再摄取)减去0℃的cpm值(非特异性聚集)。

(3)结果：

I.对脑突触体摄取5-HT的抑制作用(IC₅₀)

氟西汀： 0.04μM

文拉法辛： 0.35μM

(1S，2R)异构体： 0.012μM

(1R，2S)异构体： 0.548μM

(1S，2S)异构体： 0.825μM

(1R，2R)异构体： 0.375μM

II.对脑突触体摄取NA的抑制作用(IC₅₀)

地西帕明： 0.8μM

文拉法辛： 1.4μM

(1S，2R)异构体：0.185μM

(1R，2S)异构体：7.0μM

(1S，2S)异构体：0.425μM

(1R，2R)异构体：1.25μM

III.对脑突触体摄取DA的抑制作用(IC₅₀)

6-羟DA： 0.4μM

文拉法辛：弱抑制作用，测不出IC₅₀

(1S，2R)异构体：1.15μM

(1R，2S)异构体：10.0μM

(1S，2S)异构体：无抑制作用

(1R，2R)异构体：无抑制作用

(1S，2R)异构体对5-HT、NA、DA的再摄取均有明显的抑制作用，IC₅₀值均小于阳性对照药和其它三个光学异构体。

实施例6

四个光学异构体动物体内试验结果

采用“获得性绝望实验”，中的鼠尾悬挂实验和强迫游泳“不动”试验，以文拉法辛为阳性对照药，对四个光学异构体进行了动物体内抗抑郁作用的研究。结果如下：

1、通过小鼠尾悬挂和游泳试验测定四个光学异构体的ED₅₀值。

表1(1S，2R)，(1R，2S)异构体口服给药对小鼠尾悬挂和游泳试验的影响(单次给药)(X±SD，n＝10)

^*P＜0.05 与空白对照组相比

^**P＜0.01与空白对照组相比

尾悬挂试验的ED₅₀：(1S，2R)异构体：12.6mg/kg；(1R，2S)异构体：16.5mg/kg。

游泳试验的ED₅₀：(1S，2R)异构体：28.9mg/kg；(1R，2S)异构体：49.2mg/kg。

表2(1S，2S)，(1R，2R)异构体口服给药对小鼠尾悬挂和游泳试验的影响(单次给药)(X±SD，n＝10)

^*P＜0.05与空白对照组相比

^**P＜0.01与空白对照组相比

尾悬挂试验的ED₅₀：(1S，2S)异构体：27.9mg/kg；(1R，2S)异构体：24.5mg/kg。游泳试验的结果未见统计学上的显著性差异。

2、通过小鼠尾悬挂试验、小鼠游泳试验和大鼠游泳试验测定四个光学异构体最低有效剂量。

表3(1S，2R)，(1R，2S)异构体口服给药对小鼠尾悬挂和游泳试验的影响(一周给药)(X±SD，n＝10)

^*P＜0.05与空白对照组相比

^**P＜0.01与空白对照组相比

表4(1S，2S)，(1R，2R)异构体口服给药对小鼠尾悬挂和游泳试验的影响(一周给药)(X±SD，n＝10)

^*P＜0.05与空白对照组相比

^**P＜0.01与空白对照组相比

表5(1S，2R)，(1R，2S)异构体口服给药对大鼠游泳试验的影响(一周给药)(X±SD，n＝10)

^**P＜0.01与空白对照组相比

由上述结果得到四个异构体的最低有效剂量分别为：(1S，2R)异构体15-20mg/kg；(1R，2S)异构体30-40mg/kg；(1S，2S)异构体30-40mg/kg；(1R，2R)异构体30-40mg/kg。(1S，2R)异构体最低有效剂量值最小，活性强于其它三个异构体。

实施例7

四个光学异构体急性毒性(LD₅₀)：

经Bliss法统计，四个光学异构体小鼠单次灌服的LD₅₀值分别为：(1S，2R)异构体1030-1202mg/kg；(1R，2S)异构体1171-1259mg/kg；(1S，2S)异构体300-400mg/kg；(1R，2R)异构体200-250mg/kg。

(1S，2R)异构体和(1R，2S)异构体的安全性要明显高于另外两个异构体。

实施例8

片剂：本发明的化合物 10mg

蔗糖 150mg

玉米淀粉 38mg

硬脂酸钙 2mg

制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。

实施例9

针剂：本发明的化合物 20mg

注射用水 80mg

制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。

Claims

1. 一种烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐，其特征在于，所说的烷醇哌嗪衍生物光学异构体的结构通式如下：

其中：C₁和C₂两个手性碳原子的构型分别为：(1S，2R)。

2. 根据权利要求1所述的烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐，其特征在于，所说的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。

3. 根据权利要求2所述的烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐，其特征在于，所说的盐为盐酸盐或溴氢酸盐。

4. 根据权利要求2所述的烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐，其特征在于，其盐含0.5-4分子的结晶水。

5. 一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～4任一项所述的烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐和医学上可接受的载体。

6. 权利要求1～4任一项所述的烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐在制备治疗抗抑郁药物中的应用。