CN105367565A

CN105367565A - 哌嗪(啶)环己基衍生物及其治疗精神神经疾病的应用

Info

Publication number: CN105367565A
Application number: CN201410410220.1A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 陈晓文; 张飞龙; 王慧慧; 张志国
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-08-20
Filing date: 2014-08-20
Publication date: 2016-03-02
Anticipated expiration: 2034-08-20
Also published as: CN105367565B

Abstract

本发明公开了一种哌嗪(啶)环己基衍生物及其治疗精神神经疾病的应用。药理实验结果表明，本发明涉及的哌嗪(啶)环己基衍生物，对多巴胺D₂、D₃和五羟色胺5-HT_1A、5-HT_2A受体具较高亲和力；对D₃/D₂受体选择性良好，对5-HT_1A/5-HT_2A受体选择性较好；对α受体具较低亲和力。体内试验结果表明，优选化合物具良好抗精神分裂症作用，药代特性良好，副作用、急性毒性较低，安全性较高，具有作为新型高效低毒抗精神神经性疾病药物的开发价值。所述哌嗪(啶)环己基衍生物为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、光学异构体、盐、水合物或溶剂化物。

Description

哌嗪(啶)环己基衍生物及其治疗精神神经疾病的应用

技术领域

本发明涉及具有抗精神分裂症活性的哌嗪(啶)环己基衍生物及其治疗精神神经疾病的应用。

背景技术

精神分裂症是一种慢性迁延性疾病，为精神类疾病中最严重、危害最大的一种，影响全球约1％人口的正常生活，我国患病人数超过10,000,000，为社会负担第7大疾病。精神分裂症病症复杂，常随病程而变现各异。临床上精神分裂症主要包括阳性症状，如妄想、幻觉；阴性症状，如社交退缩、情感淡漠；认知功能障碍，如工作记忆缺失三大症状。

精神分裂症病因复杂，至今尚未明确。学术界主要存在几种假说，包括神经发育学假说、神经生化假说和遗传因素假说及社会环境因素的影响。而神经生化假说较多为学术界所接受和认可。相关基础研究及抗精神分裂药物临床数据显示精神分裂症可能存在多种神经递质功能的异常，主要为多巴胺(DA)神经元功能亢进，5-羟色胺(5-HT)能系统功能的缺失等。DA假说认为精神分裂症患者的中脑-皮层通路多巴胺活动失衡而导致精神分裂症症状。5-HT假说认为患者前额叶皮质5-HT能机制的改变导致大脑皮层无法对皮层下多巴胺进行适当的抑制，从而导致多巴胺能亢进。

目前，市售及临床抗精神分裂症药主要为非经典抗精神病药。该类药物主要作用于DA系统和5-HT系统。作用于D₂受体是抗精神病药共同的机制。D₂受体广泛分布于大脑中，并参与众多生理功能和病理状况。D₂受体拮抗剂广泛用作抗抗精神病药。然而大量拮抗D₂受体尤其是黑质-纹状体通路的D₂受体导致患者产生锥体外系副作用(EPS)等。而同时作用于5-HT系统，如拮抗5-HT_2A受体能减少D₂受体的过度拮抗，从而减轻EPS、高催乳素血症等副作用。因而非经典抗精神病药在保持与经典抗精神病药相似的抗阳性症状活性外，可进一步治疗阴性症状，如上市药物利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、喹硫平等。但随着临床用药实践的深入，上述药物对阴性症状的改善有限，不能满足临床需要，且非经典抗精神病药由于较为广泛的受体作用特征亦产生肥胖、静坐不能，失眠，焦虑等副作用。同时，临床试验结果标明，现有抗精神病药显著改善认知障碍的作用，难以满足用药需求。因而寻找高效低毒、治疗谱宽的新型抗精神分裂药为全球制药企业共同面临的挑战，亦是该类药物研究的热点。

临床及动物试验结果表明，选择性拮抗多巴胺D₃受体能够治疗僵住症和改善患者认知功能，并因其主要分布于中脑皮层和边缘系统，故不会产生EPS等副反应。但与D₂受体相比，D₃受体mRNA在脑内分布较少，因而要求药物作用于D₂、D₃受体的同时，应具有D₃受体选择性，即对D₃的亲和力强于对D₂受体亲和力10倍或更高，以发挥僵住症、认知改善等生理效应。选择性D₃受体拮抗剂作为抗精神分裂症药物具有良好的应用前景。近年来，5-HT_1A受体对于减少精神分裂症药物的副作用、提高认知功能的改善作用越来越得到学术界的认同。有研究表明，5-HT_1A的激动(或部分激动)作用可以有效的减少因D₂过度阻断引起的EPS等副作用。5-HT_1A的部分激动作用与D₃的协同作用可在治疗剂量下将EPS降低到观测水平以下。因此，选择性作用于D₂、D₃、5-HT_1A和5-HT_2A受体的新型多靶点抗精神分裂新药研究成为该类药物开发的新方向。

本发明人注意到，在中国专利CN101778844、专利WO02066468、WO02066469、WO02066446、WO9427992、WO9711070、WO2004024878、WO2011002103及美国专利US2008051409、US20110003994中所公开的系列化合物具有治疗精神神经类疾病的活性。这些化合物结构中均含哌嗪(啶)环己基的片段，但结构上的细微变化，如哌嗪(啶)所连芳基、氨基上不同的取代基及中间连接链上的改变，即很大程度上引起化合物体外受体作用特征、体内药理活性及相关副作用的差异。具体如下所述。

1、专利CN101778844，其公开了如下结构，作为5-HT_2A和D₃受体双重调节剂：

其中，X独立地代表卤素、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基或C_1-6-卤烷基；R₁是H或C_1-6-烷基；R²是或

2、专利WO02066468，其公开了如下结构，作为选择性D₃受体调节剂：

其中，A是CH或N；Y是O或NR₁；-B-选自：-(CR₂₁R₂₂)_m-、或

3、专利WO9711070。其公开了如下结构，作为DA和5-HT受体调节剂：

其中，R为杂芳基；R₁为H，短链烷基，环烷基，芳基或苄基；n为1或2；R₂为，或

4、专利US20110003994，其公开了如下结构，作为D₂受体调节剂：

其中，D为Ar₂-Z-B-NH-；p和q独立地代表1或2；T为-(CH₂)_n-，n为1-4或-C(＝CH₂)-；；Ar²和Ar为芳基杂环基团或芳基碳环基团等；

上述专利中代表化合物活性差异例举如下：

综上，提示对于含哌嗪(啶)环己基片段的结构，如进行所连芳基、氨基上不同的取代基及中间连接链上的改变，有可能得到与体外受体作用完全不同，或者活性差异较大的新化合物。鉴于中枢神经系统靶点的特异性和专一性，对受体作用的改变，可使化合物显示不同的体内药理活性及相关副作用的较大差异，其对受体作用及体内外活性的影响，需进行实验得以进一步的证实。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一种哌嗪(啶)环己基衍生物，以克服现有药物如肥胖、血糖升高等代谢性副作用、心率失常、EPS(如僵住症)等副作用及对阴性症状、认知障碍疗效差等缺陷，以满足临床用药的需求；

本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为在制备具广谱抗精神分裂及治疗相关神经精神类疾病药物中的应用。

本发明所述的哌嗪(啶)环己基衍生物，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、光学异构体、盐或水合物：

其中：

Ar为

X为CH或N；

n为1或2；m为0或1；

A为

当Ar为或时，

R₁代表氢、C_1-3的烷基、乙氧甲基、甲氧乙基或羟乙基；

R₂代表杂芳基或取代的杂芳基；

或当Ar为

或时，

R₁、R₂与所连接的N原子形成五元、六元杂环或苯并六元杂环；

R₃、R₄各自独立地代表氢、卤素、甲氧基、甲基、三氟甲基或氰基；

所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、2-苯并恶唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-苯并异恶唑基、3-苯并异噻唑基4-喹唑啉基、4-噌啉基、2-喹喔啉基或2-吲哚基；

所述的取代的杂芳基的取代基选自卤素、氰基、甲基、甲氧基、乙酰基或乙酰氨基；

所述的R₁、R₂与所连接的N原子形成的五元、六元杂环或苯并六元杂环选自如下结构：

或

所述水合物包括含0.5～3分子的水合物；

所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、草酸盐，其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或棕榈酸盐，所述的盐优选含0.5～3分子的结晶水，优选为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐或棕榈酸盐；

本发明的化合物可包括，但不限于下面所述优选的化合物：

I-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑-2-胺、

I-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻唑-2-胺、

I-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)异恶唑-2-胺、

I-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)嘧啶-2-胺、

I-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氟嘧啶-2-胺、

I-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[d]恶唑-2-胺、

I-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[d]噻唑-2-胺、

I-8反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、

I-9反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[d]异噻唑-3-胺、

I-10反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)喹唑啉-4-胺、

I-11反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氯苯并[d]恶唑-2-胺、

I-12反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-3-胺、

I-13反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-6-三氟甲基苯并[d]噻唑-3-胺、

I-143-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮、

I-153-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异恶唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、

I-16反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N-甲基苯并[d]恶唑-2-胺、

I-17反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N-(乙氧甲基)苯并[d]噻唑-2-胺、

I-182-((1-H苯并[d]咪唑-2-基)(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基)乙醇

1-192-((反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)(吡啶-2-基)氨基)乙醇、

反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N-(2-甲氧乙基)苯并[d]异噻唑-3-胺、

II-1N-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑-2-胺、

II-2N-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)-N-甲基嘧啶-2-胺、

II-3N-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)苯并[d]恶唑-2-胺、

II-4N-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)苯并[d]异噻唑-3-胺、

II-53-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮

III-1反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)嘧啶-2-胺、

III-2反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)噻唑-2-胺、

III-3反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)苯并[d]异噻唑-3-胺、

III-4反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)苯并[d]恶唑-2-胺、

III-5反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)苯并[d]噻唑-2-胺、

III-63-(反式-4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮、

III-73-(反式-4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)-7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、

III-8反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)-N-丙基苯并[d]异恶唑-3-胺、

III-9N-(乙氧基甲基)-反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)苯并[d]噻唑-2-胺、

III-102-(苯并[d]恶唑-2-基-(反式-4-(2-(4-(6--氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)氨基)乙醇、

IV-1N-(((1R,2R)-2-((4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)嘧啶-2-胺、

IV-2N-(((1R,2R)-2-((4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺、

IV-3N-(((1R,2R)-2-((4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)苯并[d]恶唑-2-胺、

IV-43-(((1R,2R)-2-((4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮、

V-13-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮、

V-23-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、

V-32-(4-(2-(反式-4-(2-恶唑烷酮-3-基)环己基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈、

V-43-(反式-4-(2-(4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮、

V-53-(反式-4-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮、

V-63-(反式-4-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮、

VI-13-((反式-2-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮、

VI-23-((反式-2-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、

VI-32-(4-((反式-2-((2-恶唑烷酮-3-基)甲基)环己基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈、

VI-43-((反式-2-((4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮、

VI-53-((反式-2-((4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮、

VI-63-((反式-2-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮。

上述优选化合物结构如下表所示：

本发明的化合物可采用如下八种合成通法进行合成。此外，本发明还参照WO2010070370和WO2011073705报道的方法合成文献报道的化合物RGH-188盐酸盐，用于体内外活性筛选的对照样品。

通法一：

所述方法包括将片段1和卤代试剂R₂-Y加入到溶剂乙腈中，加入有机碱反应得片段2。所述片段2溶于溶剂四氢呋喃(THF)中，加入NaH，并与卤代烷R₁-W反应，得本发明的化合物I-1～I-13、I-16～I-19、III-1～III-15、III-8～III-10。当R₁为氢原子时，化合物片段2即为本发明的化合物I-1～I-13、III-1～III-15。具体描述如下：

将原料1(10mmol)和卤代试剂R₂-Y(10mmol)加入到溶剂乙腈(50mL)中，滴加二异丙基乙胺(DIPEA,50mmol)，回流反应4-24h，停止反应，反应液冷却至室温，析出白色固体，得中间体2。当R₁为氢原子时，即得本发明的化合物I-1～I-13、III-1～III-15。

将2(5mmol)溶于四氢呋喃(THF，20mL)后，室温分批加入NaH(10mmol)，搅拌反应至无气泡生成，室温滴加卤代烷R₁-W(5.5mmol)的THF(5mL)溶液，搅拌反应10-24h，停止反应，在冰水浴下，滴加水至无气泡生成，减压蒸出大部分THF，以CH₂Cl₂/H₂O分配，水层以CH₂Cl₂萃取2次，合并有机相，一次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液，减压浓缩，得类白色油状物或白色固体，重结晶或Flash柱分离得本发明的化合物I-16～I-19、III-8～III-10。

将化合物I-1～I-13、I-16～I-19、III-1～III-15、III-8～III-10置于5％的酸/乙醇中回流溶解，冷却析出化合物I-1～I-13、I-16～I-19、III-1～III-15、III-8～III-10的盐，所述的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、乳清酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、糖二酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸、草酸，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐或、草酸盐。

上述通法一中的Ar为或

X代表C或N原子；

R₁代表氢、C_1-3的烷基、乙氧甲基、甲氧乙基或羟乙基；

R₂代表杂芳基或取代的杂芳基。

通法二：

所述方法包括将片段3和卤代试剂R₂-Y加入到溶剂中，加入有机碱反应得片段4。所述片段4溶于溶剂四氢呋喃(THF)中，加入NaH，并与卤代烷R₁-W反应，得本发明的化合物II-1～II-4、IV-1～IV-3。当R₁为氢原子时，化合物片段4即为本发明的化合物II-1、II-3、II-4、IV-1～IV-3。

具体合成方法同通法一。化合物II-1、II-3、II-4、IV-1～IV-3的盐制备方法及所用酸、盐型同通法一。

上述反应通法二中的Ar、X、R₁、R₂同通法一中的Ar、X、R₁、R₂所述。

通法三：

所述方法包括将片段5和溴代醇或溴代胺加入到溶剂中反应得片段6。所述片段6与三乙胺加入到溶有三光气的溶剂中，反应得本发明的化合物I-14、III-6、V-1、V-3～V-6。具体描述如下：

将原料5(10mmol)和溴代醇或溴代胺(10mmol)加入到溶剂二氯甲烷(50mL)中，回流反应24-48h，停止反应，反应液冷却至室温，依次以饱和碳酸钠溶液、水、饱和食盐水洗涤1次，有机相减压浓缩至干，得中间体6。

将三光气(2.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，～0℃条件下滴加6(5mmol)、三乙胺的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌反应5-12h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，分配，有机相分别水洗洗涤2次、饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液，减压浓缩，得类白色或白色固体，重结晶或Flash柱分离得本发明的化合物I-14、III-6、V-1、V-3～V-6。化合物I-14、III-6、V-1、V-3～V-6的盐制备方法及所用酸、盐型同通法一。

上述通法三中的Ar为

或

X代表C或N原子；

R₃、R₄各自独立地代表氢、卤素、甲氧基、甲基、三氟甲基或氰基。

通法四：

所述方法包括将片段7和溴代醇或溴代胺加入到溶剂中反应得片段8。所述片段8与三乙胺加入到溶有三光气的溶剂中，反应得本发明的化合物II-5、IV-4、VI-1、VI-3～VI-6。具体合成方法同通法三。化合物II-5、IV-4、VI-1、VI-3～VI-6的盐制备方法及所用酸、盐型同通法一。

上述通法四中的Ar、X、R₃、R₄同通法三中的Ar、X、R₃、R₄所述。

通法五：

所述方法包括将片段5和中间体9加入到溶剂中反应得本发明的化合物I-15、III-7、V-2。具体描述如下：

将原料5(10mmol)和中间体9(9.1mmol)加入到溶剂二氯甲烷(50mL)中，外温50℃反应12-15h，加入三光气(9.1mmol)、碳酸钾(45.5mmol)，反应10-12h，停止反应，反应液冷却至室温，依次以饱和氯化铵溶液、水、饱和食盐水洗涤1次，有机相减压浓缩至干，得类白色或白色固体，重结晶或Flash柱分离得本发明的化合物I-15、III-7、V-2。化合物I-15、III-7、V-2盐制备方法及所用酸、盐型同通法一。

上述通法五中的Ar为

或

X代表C或N原子。

通法六：

所述方法包括将片段7和中间体9加入到溶剂中反应得本发明的化合物VI-2。具体合成方法同通法五。化合物VI-2的盐制备方法及所用酸、盐型同通法一。

上述通法六中的Ar、X同通法五中的Ar、X所述。

通法七：适用于片段1、片段5的合成

制备片段1时，上述通法七中的X、Ar如通法一中的X、Ar所述；

制备片段5时，上述通法七中的X、Ar如通法五中的X、Ar所述。

具体描述如下：

将化合物10(128.67g,0.5mol)加入到二氯甲烷(1000mL)中，冰浴冷却到0℃，滴入三乙胺(1.25mol)，缓慢滴加氯甲酸异丙酯(0.6mol)，室温搅拌3-5h，冷至5℃，加入冷水(500mL)，搅拌0.5h，分液，有机层以饱和食盐水洗涤，蒸干，N₂保护，加入无水THF，温度降至0℃，分批缓慢加入KBH₄(26.97,0.5mol)，室温搅拌3-5h，冷却至5℃以下，缓慢滴加饱和氯化铵溶液至无气泡产生，体系减压浓缩近干，加入水/二氯甲烷分配，有机层依次以饱和Na₂CO₃溶液、水、饱和食盐水洗涤，蒸干，得中间体11。将中间体11(48.67,0.2mol)、三乙胺(0.6mol)加入到二氯甲烷(500mL)中，～0℃，缓慢滴加甲烷磺酰氯(0.24mol)的二氯甲烷溶液(200mL)，室温搅拌2-4h，反应液依次以水、1％的氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，蒸干，以95％的乙醇重结晶，得中间体12。将中间体12(32.14,0.1mol)、芳基哌嗪(啶)中间体13(0.09mol)、无水碳酸钾(37.26,0.27mol)加入到DMF(500mL)中，60℃条件下反应过夜，过滤，滤饼以DMF洗涤2次，合并滤液，蒸干，残余物以无水乙醇重结晶，得中间体14。将中间体14(50mmol)加入到二氯甲烷(200mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(35mL)，室温搅拌过夜，体系依次以水、5％碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，得片段1或片段5。

通法八：适用于片段3、片段7的合成

制备片段3时，上述通法七中的X、Ar如通法二中的X、Ar所述；

制备片段7时，上述通法七中的X、Ar如通法五中的X、Ar所述。

参照专利US20110003994的方法制备片段3、片段7。具体描述如下：

将化合物15(15.02,50mmol)、芳基哌嗪(啶)中间体13(45.5mmol)、碳酸钾(6.28,45.5mmol)加入到乙腈(250mL)中，回流反应20-24h，停止加热，热滤，滤液浓缩至干，得中间体16。将中间体16(30mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(9.45,51mmol)加入到DMF(250mL)中，外温120℃反应10-20h，停止反应，减压蒸除大部分DMF，倾入水(500mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH～10，过滤，滤饼真空干燥，得中间体17。将中间体17(30mmol)、85％水合肼(12mL)加入到乙醇(350mL)中，回流反应0.5-2h，停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，得片段3或片段7。

本发明还涉及一种用于治疗精神分裂症的组合物，所述组合物包括治疗有效量的结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、光学异构体、盐或水合物和医学上可接受的载体；

所述的载体是指药学领域常规的药物载体，如香料、甜味剂、稀释剂、赋形剂(比如水)等，填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等，润湿剂如甘油等，表面活性剂如十六烷醇等，崩解剂如碳酸钙、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠等，润滑剂如滑石粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和镁等，并采用本领域公知的方法，制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。

本发明的化合物可通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、性别、所治疗疾病的类型和严重程度等进行变化，其剂量可以是1.5-500mg/kg体重/天。

体外药理研究结果表明：

1、本发明所述哌嗪(啶)环己基衍生物(I)对多种神经精神类疾病的药效靶点具有强亲和力，如多巴胺D₂、D₃受体，五羟色胺5-HT_1A、5-HT_2A受体。

2、本发明化合物具有良好的D₃/D₂受体选择性，其中优选化合物D₃/D₂受体选择性在5～50倍范围内，进一步说明该类化合物具良好改善认知障碍的作用及不易锥体外系(EPS)等副作用。

3、大部分化合物亦表现出一定的5-HT_1A/5-HT_2A受体选择性，表明该类化合物改善阴性症状和认知障碍的作用。

4、本发明的化合物对其它受体如α受体、组胺H₁受体等的亲和力低于药效靶点两个数量级以上，预示该类化合物低的心血管副作用、不易产生如体重增加等代谢性副作用。与目前市售及在研的抗精神分裂症药物相比，本发明所述化合物具广谱的抗精神分裂作用及较低的副作用。

5、进一步受体功能试验结果表明，部分化合物表现出一定的D₂受体部分激动、5-HT_1A受体激动(部分)激动作用，符合上市抗精神分裂药物体外药理模型特征。

综上，本发明涉及所述哌嗪(啶)环己基衍生物可能对多种神经精神类疾病具有改善和治疗作用，可用于精神分裂症、抑郁症、焦虑症、药物滥用、躁狂症、老年痴呆、神经性疼痛或帕金森氏病等的治疗，尤其是精神分裂症的治疗。

动物体内模型试验结果显示：上述化合物能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。而上述作用靶点和动物模型与多巴胺能系统等紊乱所致的神经系统疾病尤其是精神分裂症密切相关，因此本发明所述化合物对精神分裂症具治疗作用。

安全性及药代动力学研究表明，本发明所述化合物口服吸收良好，脑靶向性高，生物利用度高，急性毒性低于多个上市及临床在研药物，包括阿立哌唑、利培酮、RGH-188等，治疗窗口较宽，具备作为新型抗精神神经性疾病药物开发的价值。

本发明化合物具有如下优势和特点：

1、本发明的化合物不仅对D₂受体具部分激动、5-HT_1A受体具激动(部分)激动作用，还对D₃受体、5-HT_2A受体具强的亲和力，D₃/D₂受体选择性良好，受体作用机制特点显著。

2、本发明的化合物对多种动物体内模型表现出良好的抗精神分裂作用，具广谱抗精神分裂作用，优选化合物强于阳性药或上市药物。

3、本发明的化合物极性毒性小，副作用低，脑靶向性强，药代参数符合中枢类药物特征，具良好成药性。

4、本发明的化合物理化性质良好，水溶性较高，稳定性较好，利于制剂及处方研究。

综上，本发明化合物对于多种神经精神类疾病的药效靶点具良好作用特征，可用于中枢神经类疾病如精神分裂症、抑郁症、焦虑症、药物滥用、躁狂症、老年痴呆、神经性疼痛或帕金森氏病等的治疗，尤其是精神分裂症的治疗。

综上，本发明哌嗪(啶)环己基衍生物较之文献报道的结构类型，不仅在化学结构上体现新颖性，且在体内外药理活性、安全性及成药性方面更具优势，体现创造性和实质的科学进步。

具体实施方式

以下结合具体实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实例。

实施例1

反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑-2-胺(I-1)及其盐的制备

将反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)胺(按照通法七制备)(3.45g,10mmol)、2-氯恶唑(1.04g,10mmol)加入到乙腈(50mL)中，滴加(DIPEA,50mmol)，回流反应12h，反应液冷却至室温，析出白色固体，过滤，得粗品，95％乙醇重结晶，得白色固体2.42g，收率58.7％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.95-1.04(m,2H,A-H),1.18-1.27(m,3H,A-H),1.38-1.40(m,2H,A-H),1.75-1.77(m,2H,A-H),1.87-1.91(m,2H,A-H),2.40(t,2H,J＝7.8Hz,N-CH₂),2.61-2.66(m,4H,piperazine-CH₂),3.43-3.48(m,4H,piperazine-CH₂),3.60-3.67(m,1H,A-H),6.82(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),7.02(d,1H,J＝8.0Hz,NH-H)7.43(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.55(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.68(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),8.02-8.05(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:412[M+H⁺]

化合物I-1盐酸盐的制备

将化合物I-1(2.0g,4.9mmol)、5％的盐酸水溶液(4.9mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.8g白色固体，收率82.0％。

元素分析：C₂₂H₂₉N₅OS·HCl(理论值％：C58.98，H6.75，N15.63；实验值％：C60.12，H6.88，N15.48)。

化合物I-1甲磺酸盐半水合物的制备

将化合物I-1(2.0g,4.9mmol)、甲磺酸水溶液(4.9mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.5g白色固体，收率59.3％。

元素分析：C₂₂H₂₉N₅OS·CH₄O₃S·1/2H₂O(理论值％：C53.47，H6.63，N13.55；实验值％：C53.28，H6.90，N13.41)。

实施例2

3-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮(I-14)及其盐的制备

将反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)胺(按照通法七制备)(3.45g,10mmol)、溴乙醇(1.25g,10mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，回流反应48h，反应液冷却至室温，依次以饱和碳酸钠溶液、水、饱和食盐水洗涤1次，有机相减压浓缩至干，得2-(反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)胺基)乙醇的粗品。将三光气(0.74g,2.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，～0℃条件下滴加2-(反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)胺基)乙醇(1.94g,5mmol)、三乙胺(12.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌反应5h，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，分配，有机相分别水洗洗涤2次、饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液，减压浓缩，得类白色固体，经Flash柱分离得1.6g白色固体，收率38.6％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.98-1.07(m,2H,A-H),1.23-1.26(m,1H,A-H),1.36-1.48(m,4H,A-H),1.65-1.67(m,2H,A-H),1.79-1.82(m,2H,A-H),2.37(t,2H,J＝7.6Hz,N-CH₂),2.57-2.62(m,4H,piperazine-CH₂),3.43-3.50(m,7H,Ar-H),4.23(t,2H,J＝7.6Hz,A-H),7.41-7.45(m,1H,Ar-H),7.54-7.58(m,1H,Ar-H),8.04-8.07(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:415[M+H⁺]

化合物I-14硫酸盐的制备

将化合物I-14(1.5g,3.62mmol)、5％的硫酸水溶液(1.81mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.6g白色固体，收率82.0％。

元素分析：C₂₂H₃₀N₄O₂S·1/2H₂SO₄(理论值％：C57.00，H6.74，N12.09；实验值％：C56.88，H6.90，N11.91)。

化合物I-14三氟醋酸盐的制备

将化合物I-14(1.5g,3.62mmol)、5％的三氟醋酸水溶液(3.62mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.2g白色固体，收率63.3％。

元素分析：C₂₂H₃₀N₄O₂S·CF₃COOH(理论值％：C54.53，H5.91，N10.60；实验值％：C54.69，H5.70，N10.85)。

实施例3

3-(反式-4-(2-(4-(苯并[d]异恶唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(I-15)及其盐的制备

将反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)胺(按照通法七制备)(3.45g,10mmol)、靛红酸酐(1.48g,9.1mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，外温50℃反应12h，加入三光气(9.1mmol)、碳酸钾(45.5mmol)，反应12h，停止反应，反应液冷却至室温，依次以饱和氯化铵溶液、水、饱和食盐水洗涤1次，有机相减压浓缩至干，得白色固体，经Flash柱分离得3.1g白色固体，收率69.4％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):1.03-1.09(m,2H,A-H),1.23-1.44(m,4H,A-H),1.58-1.61(m,2H,A-H),1.84-1.87(m,2H,A-H),2.39-2.45(m,4H,A-H),2.59-2.63(m,4H,piperazine-CH₂),3.44-3.48(m,4H,piperazine-CH₂),4.74(s,1H,NH-H),7.12-7.19(m,2H,Ar-H),7.42-7.45(m,1H,Ar-H),7.54-7.58(m,1H,Ar-H),7.61-7.65(m,1H,Ar-H),7.90-7.91(m,1H,Ar-H),8.04-8.07(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:490[M+H⁺]

化合物I-15草酸盐的制备

将化合物I-15(2.0g,4.08mmol)、二水和草酸(4.08mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.9g白色固体，收率80.6％。

元素分析：C₂₇H₃₁N₅O₂S·HOOCCOOH(理论值％：C60.09，H5.74，N12.08；实验值％：C59.92，H5.89，N12.25)。

实施例4

反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N-甲基苯并[d]恶唑-2-胺(I-16)及其盐的制备

将反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)胺(按照通法七制备)(3.45g,10mmol)、2-氯苯并[d]恶唑(1.54,10mmol)加入到乙腈(50mL)中，滴加(DIPEA,50mmol)，回流反应8h，反应液冷却至室温，析出白色固体，过滤，得粗品，95％乙醇重结晶，得白色固体3.12g，收率67.6％。

将所得白色固体(5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)后，室温分批加入NaH(10mmol)，搅拌反应至无气泡生成，室温滴加卤代烷碘甲烷(5.5mmol)的THF(5mL)溶液，搅拌反应24h，停止反应，在冰水浴下，滴加水至无气泡生成，减压蒸出大部分THF，以CH₂Cl₂/H₂O分配，水层以CH₂Cl₂萃取2次，合并有机相，一次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，取滤液，减压浓缩，得类白色固体，经Flash柱分离得1.6g类白色固体，收率69.4％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):1.00-1.09(m,2H,A-H),1.24-1.33(m,3H,A-H),1.38-1.43(m,2H,A-H),1.79-1.82(m,2H,A-H),2.02-2.04(m,2H,A-H),2.39(t,2H,J＝7.6Hz,N-CH₂),2.58-2.62(m,4H,piperazine-CH₂),3.44-3.48(m,4H,piperazine-CH₂),3.48-3.54(m,1H,A-H),6.19(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.09(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.23(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.31(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.44(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.56(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.85(d,1H,J＝8.0Hz,NH-H),8.04-8.07(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:462[M+H⁺]

化合物I-16氢溴酸盐三水合物的制备

将化合物I-16(1.5g,3.25mmol)、5％氢溴酸水溶液(3.25mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.3g白色固体，收率67.1％。

元素分析：C₂₆H₃₁N₅OS·HBr·3H₂O(理论值％：C52.34，H6.42，N11.74；实验值％：C52.19，H6.61，N11.55)。

实施例5

N-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑-2-胺(II-1)及其盐的制备

将((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲胺(按照通法八制备)(3.45g,10mmol)、2-氯恶唑(1.04g,10mmol)加入到乙腈(50mL)中，按照化合物I-1的制备方法得II-1白色固体2.56g，收率62.1％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.95-1.04(m,1H,A-H),1.15-1.20(m,3H,A-H),1.61-1.62(m,4H,A-H),1.71-1.90(m,2H,A-H),2.14-2.16(m,1H,A-H),2.50-2.61(m,5H,A-H),3.20-3.29(m,1H,A-H),3.43-3.48(m,4H,piperazine-CH₂),3.57-3.60(m,1H,A-H),6.83(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),7.03(d,1H,J＝8.0Hz,NH-H),7.44(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.69(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H)8.04-8.07(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:412[M+H⁺]

化合物II-1马来酸盐的制备

将化合物II-1(2.0g,4.9mmol)、马来酸(4.9mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得2.1g白色固体，收率81.3％。

元素分析：C₂₂H₂₉N₅OS·C₄H₄O₄(理论值％：C59.18，H6.30，N13.27；实验值％：C59.29，H6.44，N13.49)。

实施例6

N-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)-N-甲基嘧啶-2-胺(II-2)及其盐的制备

将((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲胺(按照通法八制备)(3.45g,10mmol)、2-氯嘧啶(1.04g,10mmol)加入到乙腈(50mL)中，按照化合物I-1的制备方法得白色固体2.61g，收率61.7％。

将所得白色固体按照I-16的制备方法得白色固体1.9g，收率87.0％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.93-1.02(m,1H,A-H),1.13-1.19(m,3H,A-H),1.58-1.59(m,4H,A-H),1.69-1.88(m,2H,A-H),2.12-2.14(m,1H,A-H),2.48-2.59(m,5H,A-H),2.70(s,3H,CH₃),3.19-3.28(m,1H,A-H),3.41-3.46(m,4H,piperazine-CH₂),3.55-3.59(m,1H,A-H),6.51(t,1H,J＝4.8Hz,Ar-H),6.98(d,1H,J＝8.0Hz,NH-H)7.43(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.58(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),8.03-8.06(m,2H,Ar-H),8.21-8.22(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:437[M+H⁺]

化合物II-2富马酸盐的制备

将化合物II-2(1.5g,3.4mmol)、富马酸(3.4mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.7g白色固体，收率90.1％。

元素分析：C₂₄H₃₂N₆S·C₄H₄O₄(理论值％：C60.85，H6.57，N15.21；实验值％：C60.99,H6.38,N15.06)。

实施例7

3-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮(II-5)及其盐的制备

将((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲胺(按照通法八制备)(3.45g,10mmol)、溴乙醇(1.25g,10mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，按照化合物I-14的制备方法得目标化合物II-53.1g，收率74.6％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.94-1.03(m,1H,A-H),1.13-1.18(m,3H,A-H),1.57-1.58(m,4H,A-H),1.67-1.86(m,2H,A-H),2.10-2.13(m,1H,A-H),2.46-2.57(m,5H,A-H),3.18-3.27(m,1H,A-H),3.40-3.45(m,4H,piperazine-CH₂),3.31(t,2H,7.6Hz,A-H),3.54-3.57(m,1H,A-H),4.26(t,2H,J＝7.6Hz,A-H),7.40-7.43(m,1H,Ar-H),7.52-7.56(m,1H,Ar-H),8.01-8.04(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:415[M+H⁺]

化合物II-5苯甲酸盐半水合物的制备

将化合物II-5(2.0g,4.8mmol)、5％苯甲酸水溶液(4.8mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.9g白色固体，收率73.5％。

元素分析：C₂₂H₃₀N₄O₂S·C₇H₆O₂·1/2H₂O(理论值％：C63.83，H6.83，N10.27；实验值％：C63.29,H6.92,N10.38)。

实施例8

反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)嘧啶-2-胺(III-1)及其盐的制备

将反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)胺(按照通法七制备)(3.45g,10mmol)、2-氯嘧啶(1.14,10mmol)加入到乙腈(50mL)中，按照化合物I-1的制备方法得目标化合物III-13.67g，收率87.0％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):1.07-1.13(m,2H,A-H),1.28-1.37(m,3H,A-H),1.42-1.45(m,2H,A-H),1.80-1.94(m,4H,A-H),2.03-2.18(m,6H,A-H),2.38-2.42(m,2H,A-H),3.00-3.18(m,3H,A-H),3.49-3.53(m,1H,A-H),7.03-7.07(m,2H,Ar-H),7.20-7.22(m,1H,Ar-H),7.49-7.51(m,1H,Ar-H),8.25-8.26(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:424[M+H⁺]

化合物III-1对甲苯磺酸盐的制备

将化合物III-1(2.0g,4.7mmol)、对甲苯磺酸(4.7mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得2.0g白色固体，收率71.4％。

元素分析：C₂₄H₃₀FN₅O·C₇H₈O₃S(理论值％：C62.50，H6.43，N11.76；实验值％：C62.38,H6.61,N11.88)。

实施例9

3-(反式-4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮(III-6)及其盐的制备

将反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)胺(按照通法七制备)(3.45g,10mmol)、溴乙醇(1.25g,10mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，按照化合物I-14的制备方法得目标化合物III-63.3g，收率79.4％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):1.00-1.04(m,2H,A-H),1.18-1.21(m,1H,A-H),1.34-1.45(m,4H,A-H),1.65-1.67(m,2H,A-H),1.79-1.82(m,4H,A-H),2.00-2.06(m,4H,A-H),2.34(t,2H,J＝7.2Hz,A-H),2.95-2.97(m,2H,A-H),3.05-3.15(m,1H,A-H),3.43-3.50(m,3H,A-H),4.23(t,2H,J＝7.2Hz,A-H),7.26-7.30(m,1H,Ar-H),7.69(d×d,1H,J＝9.2Hz,J＝2.0Hz,Ar-H),8.04(d×d,1H,J＝8.8Hz,J＝1.2Hz,Ar-H).

ESI-MS:416[M+H⁺]

化合物III-6硫酸氢盐的制备

将化合物III-6(2.0g,4.8mmol)、5％硫酸水溶液(4.8mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.7g白色固体，收率68.8％。

元素分析：C₂₃H₃₀FN₃O₃·H₂SO₄(理论值％：C53.79，H6.28，N8.18；实验值％：C53.61,H6.09,N8.36)。

实施例10

3-(反式-4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)-7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(III-7)及其盐的制备

将反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)胺(按照通法七制备)(3.45g,10mmol)、7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.61g,9.1mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，按照化合物I-15的制备方法得目标化合物III-74.0g，收率79.4％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):1.08-1.14(m,2H,A-H),1.29-1.36(m,3H,A-H),1.44-1.47(m,2H,A-H),1.82-1.96(m,4H,A-H),2.05-2.20(m,6H,A-H),2.39(s,3H,CH₃),2.41-2.45(m,2H,A-H),3.01-3.19(m,3H,A-H),3.50-3.54(m,1H,A-H),4.75(s,1H,NH-H),7.28-7.31(m,2H,Ar-H),7.69(d×d,1H,J＝9.2Hz,J＝2.0Hz,Ar-H),8.04(d×d,1H,J＝8.8Hz,J＝1.2Hz,Ar-H),8.23-8.25(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:505[M+H⁺]

化合物III-7醋酸盐的制备

将化合物III-7(2.0g,4.0mmol)、醋酸(4.0mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.8g白色固体，收率79.6％。

元素分析：C₂₉H₃₃FN₄O₃·CH₃COOH(理论值％：C65.94，H6.60，N9.92；实验值％：C65.78，H6.83，N9.68)。

实施例11

反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)-N-丙基苯并[d]异恶唑-3-胺(III-8)及其盐的制备

将反式-N-(4-(2-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)胺(按照通法七制备)(3.45g,10mmol)、3-氯苯并[d]异恶唑(1.54g,10mmol)加入到乙腈(50mL)，按照化合物I-1的制备方法得类白色固体2.69g，收率58.1％。

将所得类白色固体按照I-16的制备方法得目标化合物III-82.72g，收率91.7％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.94(t,3H,J＝6.8Hz,CH₃),1.07-1.14(m,2H,A-H),1.29-1.38(m,3H,A-H),1.43-1.46(m,2H,A-H),1.79-1.95(m,6H,A-H),2.04-2.19(m,6H,A-H),2.39-2.44(m,2H,A-H),3.01-3.18(m,3H,A-H),3.51-3.54(m,1H,A-H),3.58(t,2H,J＝5.6Hz,A-H),,7.30-7.35(m,2H,Ar-H),7.72-7.74(m,2H,Ar-H),8.06(d×d,1H,J＝8.8Hz,J＝1.2Hz,Ar-H),8.14-8.16(m,1H,Ar-H),8.50(m,1H,Ar-H).

ESI-MS:505[M+H⁺]

化合物III-8棕榈酸盐的制备

将化合物III-8(2.0g,4.0mmol)、棕榈酸(4.0mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得2.0g白色固体，收率65.8％。

元素分析：C₃₀H₃₇FN₄O₂·C₁₆H₃₂O₂(理论值％：C72.59，H9.14，N7.36；实验值％：C72.77，H9.29，N7.15)。

实施例12

N-(((1R,2R)-2-((4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)嘧啶-2-胺(IV-1)及其盐的制备

将((1R,2R)-2-((4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲胺(按照通法八制备)(3.45g,10mmol)、2-氯嘧啶(1.04g,10mmol)加入到乙腈(50mL)中，按照化合物I-1的制备方法得白色固体2.74g，收率64.8％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):1.02-1.05(m,1H,A-H),1.20-1.25(m,3H,A-H),1.67-1.68(m,4H,A-H),1.75-1.94(m,2H,A-H),2.18(m,1H,A-H),2.55-2.65(m,5H,A-H),2.83(m,1H,A-H),3.23-3.32(m,1H,A-H),3.47-3.52(m,4H,A-H),3.61-3.63(m,1H,A-H),7.05-7.10(m,2H,Ar-H),7.21-7.24(m,1H,Ar-H),7.52-7.54(m,1H,Ar-H),8.26-8.27(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:424[M+H⁺]

化合物IV-1乳清酸盐的制备

将化合物IV-1(2.0g,4.72mmol)、棕榈酸(4.72mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得2.2g白色固体，收率80.6％。

元素分析：C₂₄H₃₀FN₅O·C₅H₄N₂O₄(理论值％：C60.09，H5.91，N16.92；实验值％：C60.27，H5.80，N16.69)。

实施例13

3-(((1R,2R)-2-((4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮(IV-4)及其盐的制备

将((1R,2R)-2-((4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲胺(按照通法八制备)(3.45g,10mmol)、溴乙醇(1.25g,10mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，按照化合物I-14的制备方法得目标化合物IV-42.9g，收率69.9％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):1.01-1.03(m,1H,A-H),1.18-1.23(m,3H,A-H),1.65-1.66(m,4H,A-H),1.73-1.92(m,2H,A-H),2.16(m,1H,A-H),2.54-2.64(m,5H,A-H),2.81(m,1H,A-H),3.20-3.28(m,1H,A-H),3.35(t.2H,J＝6.8Hz,A-H),3.46-3.51(m,4H,A-H),3.60-3.62(m,1H,A-H),4.60(t,2H,J＝5.6Hz,A-H),7.23-7.28(m,1H,Ar-H),7.65(d×d,1H,J＝9.2Hz,J＝2.0Hz,Ar-H),8.01(d×d,1H,J＝8.8Hz,J＝1.2Hz,Ar-H).

ESI-MS:416[M+H⁺]

化合物IV-4乳酸盐的制备

将化合物IV-4(2.0g,4.8mmol)、乳酸(4.8mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得1.8g白色固体，收率74.1％。

元素分析：C₂₃H₃₀FN₃O₃·C₃H₆O₃(理论值％：C61.77，H7.18，N8.31；实验值％：C61.92，H7.41，N8.24)。

实施例14

3-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)恶唑烷-2-酮(V-1)及其盐的制备

将反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基氨(按照通法七制备)(3.56g,10mmol)、溴乙醇(1.25g,10mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，按照化合物I-14的制备方法得目标化合物V-13.5g，收率82.0％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.97-1.07(m,2H,A-H),1.23-1.26(m,1H,A-H),1.34-1.48(m,4H,A-H),1.64-1.67(m,2H,A-H),1.78-1.81(m,2H,A-H),2.35(t,2H,J＝7.2Hz,N-CH₂),2.97-3.02(m,4H,piperazine-CH₂),3.22-3.30(m,1H,A-H),3.47(t.2H,J＝7.6Hz,A-H),3.47-3.52(m,4H,piperazine-CH₂),4.23(t,2H,J＝7.6Hz,A-H),7.14(d×d,1H,J＝6.4Hz,J＝3.6Hz,Ar-H),7.28-7.33(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:426[M+H⁺]

化合物V-1酒石酸盐的制备

将化合物V-1(2.5g,5.9mmol)、酒石酸(5.9mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得2.7g白色固体，收率79.4％。

元素分析：C₂₁H₂₉Cl₂N₃O₂·C₄H₆O₆(理论值％：C52.09，H6.12，N7.29；实验值％：C52.31，H6.37，N7.06)。

实施例15

3-(反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(V-2)及其盐的制备

将反式-4-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)环己基氨(按照通法七制备)(3.56g,10mmol)、靛红酸酐(1.48g,9.1mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，按照化合物I-15的制备方法得目标化合物V-23.66g，收率80.0％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):1.03-1.12(m,3H,A-H),1.32-1.34(m,1H,A-H),1.43-1.52(m,2H,A-H),1.60-1.63(m,2H,A-H),1.84-1.88(m,3H,A-H),2.39-2.45(m,2H,A-H),2.75-2.81(m,4H,piperazine-CH₂),2.91-2.95(m,4H,piperazine-CH₂),3.45-3.46(m.1H,A-H),5.70(s,1H,NH-H),7.16-7.24(m,3H,Ar-H),7.34-7.35(m,2H,Ar-H),7.66(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.93(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H).

ESI-MS:501[M+H⁺]

化合物V-2柠檬酸盐的制备

将化合物V-2(3.0g,6.0mmol)、柠檬酸(6.0mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得3.5g白色粉末状固体，收率84.0％。

元素分析：C₂₆H₃₀Cl₂N₄O₂·C₆H₈O₇(理论值％：C55.41，H5.52，N8.08；实验值％：C55.22，H5.35，N8.24)。

实施例16

3-((反式-2-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)恶唑烷-2-酮(VI-1)及其盐的制备

将((1R,2R)-2-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲胺(按照通法八制备)(3.56g,10mmol)、溴乙醇(1.25g,10mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，按照化合物I-14的制备方法得目标化合物VI-13.9g，收率89.3％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.99-1.07(m,1H,A-H),1.20-1.25(m,3H,A-H),1.65-1.66(m,4H,A-H),1.75-1.94(m,2H,A-H),2.18-2.20(m,1H,A-H),2.54-2.65(m,5H,A-H),3.21-3.30(m,1H,A-H),3.35(t,2H,J＝7.6Hz,A-H),3.45-3.50(m,4H,piperazine-CH₂),3.60-3.63(m,1H,A-H),4.20(t,2H,J＝7.6Hz,A-H),7.16(d×d,1H,J＝6.4Hz,J＝3.6Hz,Ar-H),7.29-7.34(m,2H,Ar-H).

ESI-MS:426[M+H⁺]

化合物VI-1盐酸盐二水合物的制备

将化合物VI-1(3.0g,7.0mmol)、5％盐酸水溶液(7.0mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得3.1g类白色固体，收率95.2％。

元素分析：C₂₁H₂₉Cl₂N₃O₂·HCl·2H₂O理论值％：C50.56，H6.87，N8.42；实验值％：C50.39，H6.99，N8.56)。

实施例17

3-((反式-2-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(VI-2)及其盐的制备

将((1R,2R)-2-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲胺(按照通法八制备)(3.56g,10mmol)、靛红酸酐(1.48g,9.1mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，按照化合物I-15的制备方法得目标化合物VI-23.81g，收率83.3％。

¹HNMR(DMSO-d⁶,δ:ppm):0.98-1.05(m,1H,A-H),1.19-1.23(m,3H,A-H),1.64-1.65(m,4H,A-H),1.73-1.92(m,2H,A-H),2.16-2.18(m,1H,A-H),2.52-2.63(m,5H,A-H),3.20-3.29(m,1H,A-H),3.44-3.49(m,4H,piperazine-CH₂),3.58-3.62(m,1H,A-H),5.68(s,1H,NH-H),7.14-7.23(m,3H,Ar-H),7.31-7.32(m,2H,Ar-H),7.65(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H).

ESI-MS:501[M+H⁺]

化合物VI-2硫酸盐一水合物的制备

将化合物VI-2(3.5g,7.0mmol)、5％硫酸水溶液(3.5mmol)加入到乙醇(20mL)中，回流溶解，冷却析出白色固体，过滤，得3.2g白色固体，收率83.3％。

元素分析：C₂₆H₃₀Cl₂N₄O₂·1/2H₂SO₄·H₂O理论值％：C54.93，H5.85，N9.86；实验值％：C54.81，H5.64，N10.01)。

实施例18-50

实施例18-50中化合物按照实施例1-17的方法制备，具体如下表所示。

实施例51

1、片剂：本发明的化合物5mg

蔗糖50mg

玉米淀粉120mg

硬脂酸镁25mg

制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为5mg。

实施例52

2、针剂：本发明的化合物10mg

注射用水90mg

制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1.0mg/瓶。

实施例53

多巴胺D₂受体结合试验

1、实验材料

D₂受体同位素配体[³H]methyl-Spiperone(0.3nM)、Butaclamol(10μM)、脂溶性闪烁液、humanrecombinant(HEK-293cells)。

2、实验方法

参照文献Hall,D.A.andStrange,P.G.(1997),Brit.J.Pharmacol.,121:731-736.的操作方法，使用[³H]methyl-Spiperone(0.3nM)作为D₂受体同位素配体，在humanrecombinant(HEK-293cells)上进行D₂受体结合测定。在10μMButaclamol的存在下测定非特异性结合。

抑制率(I％)＝(总结合管CPM-化合物CPM)/(总结合管CPM-非特异结合管CPM)×100％。

抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC₅₀，抑制50％[³H]methyl-Spiperone与D₂受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。

Ki＝IC₅₀/(1+L]K_D)(Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体的浓度，K_D：放射性配体与受体的亲和力值)

本发明化合物与D₂受体结合试验结果如表1所示。

表1化合物对D₂受体亲和力(Ki:nmol)

试验结果表明：本发明I-1等化合物对多巴胺D₂受体具强或中等强度亲和力，部分化合物与阳性药RGH-188、阿立哌唑相当，大部分化合物优于利培酮。

实施例54

多巴胺D₃受体结合试验

1、实验材料

D₃受体同位素配体[³H]methyl-Spiperone(0.3nM)、(+)butaclamol(10μM)、脂溶性闪烁液、humanrecombinant(CHOcells)。

2、实验方法

参照文献Mackenzie,R.G.etal.(1994),Eur.J.Pharmacol.,266:79-85.的操作方法，使用[³H]methyl-Spiperone(0.3nM)作为D₃受体同位素配体，在humanrecombinant(CHOcells)上进行D₃受体结合测定。在10μM(+)butaclamol的存在下测定非特异性结合。

抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC₅₀，抑制50％[³H]methyl-Spiperone与D₃受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。

本发明化合物与D₂受体结合试验结果如表2所示。

表2化合物对D₃受体亲和力(Ki:nmol)

试验结果表明：本发明I-1等化合物对D₃受体均具强或中等强度亲和力，大部分化合物与阳性药RGH-188相当，且由于阿立哌唑和利培酮，结合实施例53的结果，本发明化合物对D₃/D₂受体选择性良好。

实施例55

5-HT_1A受体结合试验

1、实验材料

5-HT_1A受体同位素配体[³H]8-OH-DPAT(0.3nM)、8-OH-DPAT(10μM)、脂溶性闪烁液、humanrecombinant(HEK-293cells)。

2、实验方法

参照文献Mulheron,J.G.etal.(1994),J.Biol.Chem.,269:12954-12962.的操作方法，使用[³H]8-OH-DPAT(0.3nM)作为5-HT_1A受体同位素配体，在humanrecombinant(HEK-293cells)上进行5-HT_1A受体结合测定。在10μM8-OH-DPAT的存在下测定非特异性结合。

抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC₅₀，抑制50％[³H]8-OH-DPAT与5-HT_1A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。

本发明化合物与5-HT_1A受体结合试验结果如表3所示。

表3化合物对5-HT_1A受体亲和力(Ki:nmol)

试验结果表明：本发明的I-1等化合物对5-HT_1A受体均具强亲和力，与RGH-188、阿立哌唑相当或更优。

实施例56

5-HT_2A受体结合试验

1、实验材料

5-HT2_A受体同位素配体[³H]ketanserin(0.5nM)、ketanserin(1μM)、脂溶性闪烁液、humanrecombinant(HEK-293cells)。

2、实验方法

参照文献Bonhaus,D.W.etal.(1995),Brit.J.Pharmacol.,115:622-628.的操作方法，使用[³H]ketanserin(0.5nM)作为5-HT_2A受体同位素配体，在humanrecombinant(HEK-293cells)上进行5-HT_2A受体结合测定。在1μMketanserin的存在下测定非特异性结合。

抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC₅₀，抑制50％[³H]ketanserin与5-HT_2A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。

本发明化合物与5-HT_2A受体结合试验结果如表4所示。

表4化合物对5-HT_2A受体亲和力(Ki:nmol)

试验结果表明：本发明的I-1等化合物对5-HT_2A受体具强或中等强度亲和力，与RGH-188、阿立哌唑和利培酮相当或较优。

综上，本发明的I-1等化合物对D₂、D₃、5-HT_1A、5-HT_2A受体均具强或中等强度亲和力，此外大部分化合物对D₂/D₃受体具良好选择性，选择性大于10倍或更多，优于RGH-188(选择性低于10倍)。化合物对5-HT_1A受体亲和力明显优于利培酮和阿立哌唑，对5-HT_1A受体亲和力显著优于RGH-188，对D₃受体亲和力显著优于阿立哌唑、利培酮。因而该类化合物具潜在同时改善认知障碍的作用及低的EPS副作用等。

实施例57

α-1受体结合试验

抗精神分裂药常引起患者体位性低血压副作用，产生该副作用的药物对α-1受体具高的亲和力。故优选体外活性良好的化合物进行α-1受体结合试验，测定其与α-1受体的亲和力

1、实验材料

α-1受体同位素配体[³H]prazosin(0.25nM)、prazosin(0.5μM)、脂溶性闪烁液、ratcerebralcortex。

2、实验方法

参照文献Greengrass,P.andBremner,R.(1979),Eur.J.Pharmacol.,55:323-326.的操作方法，使用[³H]prazosin(0.25nM)作为配体，在大鼠大脑皮质膜标本上进行α-1受体结合测定。在0.5μMprazosin的存在下测定非特异性结合。

抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC₅₀，抑制50％[³H]ketanserin与α-1受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。

本发明化合物与α-1受体结合试验结果如表5所示。

表5化合物对α-1受体亲和力(Ki:nmol)

试验结果表明：本发明优选的I-1等化合物对α-1受体亲和力均高于200nM(Ki)，与RGH-188、阿立哌唑相当或较低，显著低于利培酮。

实施例58

用于多巴胺D₂受体内在激动活性的[³H]腺昔摄取试脸

实验方法

通过使用200μL不含血清的培养基洗涤两次对细胞除去血清，将90μL不含血清的培养基加入到各孔中.将平板保温2-3h。将作为阳性对照的10μ含有血清的培养基、载体(不含血清的培养基)、阴性对照(拮抗剂)或在不含血清的培养基中的测试化合物和标准品(终浓度为1μM的10μL的10μM溶液)加入到各孔中。使平板返回到保温箱中。18h后，加入[³H]腺苷(0.5μCi/孔)在10μL不含血清的培养基中，并使平板返回到保温箱中。4h后，加入膜蛋白酶(0.25％)(100μL/孔)。再次使平板返回到保温箱中。1h后，通过经WhatmanGF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤终止试验。例如使用BrandelMLR-96T细胞收集器，用500mL50mMTris-HClpH7.0缓冲液洗涤滤器。例如，使用Wallac1205Betaplate液体闪烁计数器评估滤器上的保留的放射性(50％有效量)。将内在活性定义为总摄取量(lμM奎毗罗)减去不含血清的培养基，将测试化合物与分类为100％内在活性的lμM奎毗罗(完全DA受体激动剂)比较。所有试验均优选按照一式三份进行，其中每种药物在每个平板中占完整的一列。

本发明的化合物优选表现出至少10％-80％的内在活性，优选至少20％-60％的活性，更优选至少20％-50％的内在活性。

试验结果表明：部分化合物如I-5、I-16、II-2、III-2、III-4、IV-2、V-6、VI-3内在活性均在20％～40％之间，符合抗精神分裂药对多巴胺D₂受体部分激动作用的特征。

实施例59

化合物体内抗精神分裂活性试验

阿扑吗啡模型

(1)阿扑吗啡诱导大鼠精神分裂症实验模型建立

近交系C57BL/6小鼠80只，雌雄各半，按体重均衡随机分为10组：空白对照组，模型对照组，权利要求所述化合物梯度剂量组(0.10、0.20、0.40、0.60、0.90mg/kg)、RGH-188(0.40mg/kg)、阿立哌唑组(1.0mg/kg)、利培酮(0.15mg/kg)，灌胃给药。空白对照组和模型对照组灌胃给予相同体积的生理盐水。给予受试药后30分钟，用浓度为10.0mg·kg^-1的阿扑吗啡溶液(溶于生理盐水中)，按10.0mL·kg^-1小鼠体重进行腹腔注射诱导建立小鼠精神分裂症实验模型。

(2)刻板行为学观察计分

观察记录给予小鼠阿扑吗啡溶液后70分钟内，每10分钟(0-10分钟，11-20分钟，21-30分钟，31-40分钟，41-50分钟，51-60分钟，61-70分钟)的前30秒出现下列症状并按照下述标准评分。

4分：持续撕咬3分：观察期间至少咬笼盖一次

2分：观察期间至少舔笼底盘或者笼壁一次1分：出现强迫性嗅和低头活动

0分：未出现上述活动

计算70分钟内小鼠出现上述行为的总分。

ED₅₀计算按照公式：

作回归方程，计算得到。同时计算改善率。

(3)给药及给药后观察

实验按照体重确定给予受试物剂量。实验过程中，记录动物的临床反应症状。

(4)统计方法

全部数据以表示，用11.5软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。

(5)实验结果

具体结果见表6。

表6单次口服给予I-5对Apo.诱导小鼠精神分裂模型总刻板运动的影响

与模型对照组比较：^*P<0.05，^**P<0.01；

采用相同方法，测得化合物I-16、II-2、III-2、III-4、IV-2、V-6、VI-3在该模型下对小鼠刻板运动的抑制情况，具体如表7所示。

表7单次口服给予I-16等化合物对Apo.诱导小鼠精神分裂模型总刻板运动的抑制(ED₅₀)

本试验结果表明：腹腔注射阿扑吗啡能成功诱导小鼠产生精神分裂症症状。阳性药RGH-188、阿立哌唑、利培酮及本发明所述化合物均能显著小鼠刻板行为，而阿扑吗啡诱导精神分裂症模型为精神分裂症的经典模型，因而本发明系列化合物具良好抗精神分裂症作用。I-5等化合物对小鼠刻板行为的改善作用优于阳性对照药RGH-188、阿立哌唑、利培酮。

实施例60

化合物体内药代特性试验

1、试验方案

1.1试验动物

健康雄性SD大鼠48只，分成两组，每组24只。所有大鼠的周龄在10-12周，体重范围为250-290g。

1.2给药方法

静脉给予本发明化合物剂量为0.5mg/kg，给药体积为5mL/kg。口服给药剂量为2mg/kg，给药体积为10mL/kg。分别由尾静脉穿刺和口服灌胃给药。给药前禁食过夜，给药后四小时喂食。

1.3样品采集

给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时分别于每个时间点CO₂吸入安乐死3只大鼠，经心脏穿刺采血(约1mL)至EDTA-K2抗凝管中，并取脑组织后称重，血液样品1小时内以6000rpm离心8min(离心前置于湿冰上)取上清液即血浆，血浆和脑组织于-20℃低温保存，以备LC-MS/MS分析。

1.4分析方法及检测

本实验采用液质联用方法分别测定大鼠PK实验中血浆样品和脑组织样品中的本发明化合物含量。每个分析批次建立两条标准曲线，计算该分析批样品中待测物的浓度，并随行质控样品。标准曲线中3/4以上浓度点的准确度在80％～120％以内。每个分析批次设有高、中、低不同浓度的质控样品(QC)，每个浓度平行双样本。质控样品数量大于等于每批样品数量的5％，根据每一分析批次的标准曲线计算质控样品的浓度。

1.5质控样品的制备

取大鼠空白血浆95μL，分别加入5μL浓度为40、20、10、2、1、0.2、0.04及0.02μg/mL的本发明受试物标准溶液，混匀，得到浓度分别为2000、1000、500、100、50、10、2、1ng/mL的标准曲线样品。取大鼠空白血浆95μL，分别加入5μL浓度为32、16、0.8、0.06μg/mL受试物标准溶液，混匀，得到浓度分别为1600、800、40及3ng/mL质控(QC)样品。

2、色谱条件

高效液相系统：ShimadzuLC-30AD色谱柱：Thermo，C18，2.1×50mm，5μm

流速：0.4mL/min

3、质谱检测模式

ESI，MRM(+)

4、数据计算和处理

实验中原始数据由ABSciex公司质谱仪软件Analyst1.6.1采集和计算，标准曲线用线性回归，权重系数为1/X2。

使用计算机程序MicrosoftOfficeExcel2007(Microsoft，USA)处理数据和制图。采用DAS(版本2.1.1)处理软件统计矩方法计算药动学参数。

5、试验结果

具体结果见表8和表9所示。

表8雄性SD大鼠静脉注射给予I-5(0.5mg/kg)后的药代动力学参数

表9雄性SD大鼠单次口服给予I-5(2.0mg/kg)后的药代动力学参数

药代动力学试验结果表明，雄性SD大鼠单次静脉或口服给予受试物I-5后，脑药浓度明显高于血药浓度，注射条件下(0.5mg/kg)分别为347.1ng/mL和162.0ng/mL，口服给药(2.0mg/kg)条线下分别为792.15ng/mL和198.04ng/mL，说明本发明化合物头脑率高，符合中枢类药物药代特征。此外，受试化合物口服绝对生物利用度良好(大于50％)，说明本发明化合物具良好潜在成药性。

实施例61

化合物僵住症副作用考察实验

1、实验动物

SD大鼠，雄性，常州卡文斯实验动物有限责任公司提供。

2、实验仪器

9mm直径木棒，水平放置，高度11cm。

3、实验设计

将大鼠前肢放置于木棒上开始计时，当其体位改变计时即停止。Catalepsy测试时间为60秒，如果超过则仍记为60秒。化合物剂量设计以阿扑吗啡试验的ED₅₀值为标准，给予5、10和20倍剂量。口服给予化合物，分别于30，60和120分钟后测试catalepsy。

3、实验结果

具体实验结果见表10。

表10化合物I-5、II-2、IV-2引起僵住症发生情况

实验结果表明，本发明的I-5等化合物致僵住症发生率低，EPS副作用低，较利培酮为优。

实施例62

化合物I-5、I-16、II-2、III-2、III-4、IV-2、V-6、VI-3急性毒性实验

(1)实验方案

①、观察其口服给予ICR小鼠RGH-188、阿立哌唑、利培酮、I-5等化合物后动物出现的毒性征状和死亡情况，比较其急性毒性。

②、溶媒配制：称取适量吐温-80，用去离子水稀释至浓度为5％(g/v)吐温-80。

③、给药制剂：分别称取所需的供试品，用5％吐温80溶液配制成浓度为6.25、12.50、25.00、50.00和100.00mg/mL(分别相当于125、250、500、1000、2000mg/kg)混悬液。

④、给药途径：供试品及溶媒对照组(0.5％吐温-80)的给药途径均为经口给予。

⑤、给药频率：单次给药，给药前均隔夜禁食。

⑥、给药容量：20mL/Kg。

一般征状观察：给药当天于第一次给药后约0.5、1、2、4、6小时分别观察1次；观察期第2～6天，每天观察2次，上、下午各1次。观察内容包括但不限制于：一般状况、行为活动、步态姿势、眼、口、鼻、胃肠道、皮肤被毛、泌尿生殖道。

(2)统计分析

体重数据以均数±标准差表示，并采用组间比较采用Levene`s检验和单因素方差分析，如果显示有差异，再采用Dunnett检验。

(3)实验结果见表11

表11I-5等化合物及RGH-188等阳性药单次口服给药急性毒性实验结果

结果表明：上述受试物中II-2、IV-2LD₅₀均大于2000mg/kg，急性毒性远远低于RGH-188、阿立哌唑和利培酮，I-5、I-16、III-2、III-4、V-6的LD₅₀值分别为为1350mg/Kg、1510mg/Kg、820mg/Kg、1060mg/Kg、940mg/Kg，安全性较RGH-188、利培酮好。

实施例63

化合物I-5、I-16、II-2、III-2、III-4、IV-2、V-6、VI-3细菌回复突变实验

用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验研究I-5、RGH-188、阿立哌唑和利培酮等化合物是否引起基因突变，以评价其潜在的致突变性。

(1)配制方法

临用前准确称取0.0303g供试品，在无菌、超声的条件下使其完全溶解在一定容量的溶剂DMSO中，配制成100000.0μg/mL的最高浓度的溶液，再按1:2(v/v)的比例稀释成33333.0、11111.0、3704.0、1235.0、412.0、137.0、46.0及15.0μg/mL共9个浓度的溶液。

(2)试验菌株

鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株TA98及TA100，购自MolTox公司。

(3)正式试验

正式试验由有或无代谢活化系统两组平行实验组成。采用标准平皿掺入法，将500μL含有0.6％琼脂、0.5％NaCl、0.5mM生物素和0.5mM组氨酸的融溶的顶层培养基与下列物质混合：

20μL供试品溶液(或阴/阳性对照物)

25μL过夜培养菌液

100μLS9混合液或0.2M磷酸钠缓冲液(pH＝7.4)

将混合物摇匀后平铺在预先制备好的V-B底层培养基上，室温凝固，置37℃培养箱倒置培养72小时后观察结果。正式试验中每个菌株均设阴性及阳性对照组，各组均平行培养2孔/组。

(4)实验结果

在本实验条件下，化合物I-5、I-16、II-2、III-2、III-4、IV-2、V-6、VI-3及RGH-188、阿立哌唑和利培酮所有测试剂量无论在无S₉或加S₉实验系统中，均未引起鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100菌株菌落回变数明显增加，对鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100菌株无诱发突变的作用，所有受试化合物Ames试验阴性。

Claims

1.哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、光学异构体、盐或水合物：

其中：

Ar为

X为CH或N；

n为1或2；m为0或1；

A为

当Ar为或时，

R₁代表氢、C_1-3的烷基、乙氧甲基、甲氧乙基或羟乙基；

R₂代表杂芳基或取代的杂芳基；

或当Ar为

或时，

2.根据权利要求1所述的哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、2-苯并恶唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-苯并异恶唑基、3-苯并异噻唑基4-喹唑啉基、4-噌啉基、2-喹喔啉基或2-吲哚基。

3.根据权利要求1所述的哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，所述的取代的杂芳基的取代基选自卤素、氰基、甲基、甲氧基、乙酰基或乙酰氨基。

4.根据权利要求1所述的哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，所述的R₁、R₂与所连接的N原子形成的五元、六元杂环选自如下结构：

或

5.哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、光学异构体、盐、水合物或溶剂化物：

其中：

Ar为

X为CH或N；

n为1或2；m为0或1；

A为

当Ar为或时，

R₁代表氢、C_1-3的烷基、乙氧甲基、甲氧乙基或羟乙基；

R₂代表杂芳基或取代的杂芳基；

或当Ar为

或时，

所述的R₁、R₂与所连接的N原子形成的五元、六元杂环选自如下结构：

或

6.根据权利要求1～5所述的哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，所述水合物包括含0.5～3分子的水合物。

7.根据权利要求1～5所述的哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。

8.根据权利要求7的哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，所述的盐含0.5～3分子的结晶水。

9.哌嗪(啶)环己基衍生物，其特征在于，为：

10.一种组合物，包括治疗有效量的权利要求1～9任一项所述的哌嗪(啶)环己基衍生物和医学上可接受的载体。

11.权利要求1～9任一项所述的哌嗪(啶)环己基衍生物在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，为精神分裂症、抑郁症、焦虑症、药物滥用、躁狂症、老年痴呆、神经性疼痛或帕金森氏病。