CN110372557A

CN110372557A - 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂

Info

Publication number: CN110372557A
Application number: CN201910722935.3A
Authority: CN
Inventors: 郑永勇; 魏农农; 金华; 周峰; 黄美花
Original assignee: Shanghai Xunhe Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Xunhe Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2019-08-06
Filing date: 2019-08-06
Publication date: 2019-10-25
Anticipated expiration: 2039-08-06
Also published as: WO2021022890A1; CN110372557B

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂及其药学上可接受的盐、其合成方法及用途。与现有技术相比，本发明提供的分子结构中环戊胺所连接的N‑氟代环氨基甲酰基比原有N,N‑二甲基氨基甲酰基具有更强的代谢稳定性，延长药物体内作用时间。氟代环氨基的引入改变了原有分子的物理化学特性，从而改变了药代动力学特性，增强药物在靶组织的分布，提高药物的生物利用度。发明人还惊奇的发现通过氟代环氨基的引入，影响了化合物的局部构象，增强配体与靶标蛋白的相互结合能力，并提高了靶点的选择性。

Description

环己烷胺类D3/D2受体部分激动剂

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂。

背景技术

精神分裂症是以思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类精神性疾病。世界范围内精神分裂症的患病率近1％。男性患者约为女性患者的1.4倍。多于青壮年开始发病，男性多见于20～28岁、女性多见于26～32岁。精神分裂症的临床症状可以分为三种类型：阳性症状、阴性症状和认知症状。

虽然精神分裂症具体发病机制目前尚不明确，但药理学研究表明，精神分裂症患者表现出多种递质神经元的功能异常。现在认为，皮层下结构多巴胺D₂受体功能亢进及前额叶皮层D₁/NMDA受体功能减低是精神分裂症的中心病理学特征，同时伴随着5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的功能异常。

现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)阻断多巴胺受体，对精神分裂症阳性症状具有良好疗效。但由于强烈阻断多巴胺受体，导致了锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应，而且对精神分裂症阴性症状无效。

非典型抗精神分裂药物，是以氯氮平和利培酮为代表，不仅对D₂受体有较强作用，同时对5-HT_2A受体也有较强作用。与典型抗精神分裂药物相比这类药物有很大的优势：对精神分裂症阳性症状有良好疗效；锥体外系反应和迟发性运动障碍等副作用显著降低；部分非典型抗精神分裂药物对阴性症状和认知障碍有一定改善作用。然而，目前临床应用的非典型抗精神分裂药物都有不同程度的QT间期延长和高泌乳素等不良反应。因此，寻找新的既能有效地治愈精神分裂症而且副作用小的药物是非常重要。

D₃受体属于D₂类受体家族，主要分布于中脑边缘系统，拮抗D₃受体可调节前额叶皮质(PFC)中乙酰胆碱的释放，进而改善认知症状。含D₃的多靶点抗精神分裂症药物为近年抗精神分裂症药物研究的新方向。RGH-188为Gedeon Richter公司开发的选择性D₃受体拮抗剂/D₂受体部分激动剂，2015年FDA批准上市，用于精神分裂症患者和双相Ⅰ型障碍相关的躁狂或混合发作患者。

RGH-188与其他非典型抗精神病药的区别在于，对D₃受体在体外亲和力和选择性高(相比于D₂受体，D₃/D₂选择性约为5倍)。RGH-188区别于目前所用抗精神病药的其他特征包括它对被认为与抗精神病药代谢或心血管副作用有关的5-HT_2C和肾上腺素α₁受体以及hERG通道的亲和力相对较低。

虽然RGH-188作为新型精神分裂症药物具有了一定优势，但其仍然存在一定的缺陷：在2个晚期临床试验中，精神分裂症治疗组最常见副作用有震颤、言语不清、不自主的肌肉颤动，而狂躁型抑郁症患者最多经历多动、消化不良、呕吐、嗜睡、和不安等的不良事件。RGH-188和其它FDA批准的精神分裂症和狂躁型抑郁症药物一样都带有黑框警告，提示医务人员和痴呆相关的老年患者使用RGH-188时死亡风险增加，所以RGH-188没有获批治疗这类患者。正是基于上述不足，研发该类精神分裂药物，弥补现有精神分裂症药物缺陷仍是亟需的医疗需求。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一类环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：如结构式Ⅰ所示的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂及其药学上可接受的盐：

其中L的结构如式Ⅱ所示：

X为NH、NR或不存在，当X不存在时，W直接与羰基相连；

W为N或CH；

R为氢、C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基、C_1～6烷氧基、或C_1～6羰基；

Y和Z各自独立的选自H、Br、Cl、F或I；Y和Z可以取代在同一个C原子上，也可以取代在环上不同的两个C原子上；

m为0、1或2；

n为0、1或2。

优选的，其中：

X为NH、NR或不存在，当X不存在时，W直接与羰基相连；

W为N或CH；

R为氢或C_1～6烷基；

m为0或1；

n为0或1。

优选的，其中：

X为NH、NR或不存在，当X不存在时，W直接与羰基相连；

W为N或CH；

R为氢或C_1～4烷基；

Y和Z各自独立的选自H、Br、Cl或F；Y和Z可以取代在同一个C原子上，也可以取代在环上不同的两个C原子上；

m为0或1；

n为0或1。

更加优选的，所述L选自如下基团：

所述R为氢、C_1～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基、C_1～6烷氧基、或C_1～6羰基。

进一步优选的，所述L选自如下基团：

所述R为氢或C_1～4烷基。

本发明的典型化合物包括，但不限于以下表1化合物：

表1

本发明的第二目的在于提供了上述化合物的合成方法：

(1)化合物1经甲烷磺酰氯活化生产活性酯2；

(2)活性酯2与中间体3经缩合反应制得化合物4；

(3)化合物4再经盐酸脱保护得化合物5；

(4)化合物5与相应胺化物在三光气(BTC)作用下生成终产物I；

具体反应式如下：

本发明的第三目的在于提供上述化合物作为新型D₃/D₂受体部分激动剂在治疗与D₃/D₂靶点相关疾病的药物中的用途，上述与D₃/D₂靶点相关的疾病主要是指治疗下列疾病：精神分裂症、抑郁症、焦虑症、药物滥用、老年痴呆、躁狂症、进食障碍、注意力缺陷疾病、儿童多动症、神经性疼痛、妄想症或帕金森氏病。

本发明的衍生物在实施疾病治疗过程中，可以组合物的形成通过口服、注射等方式，用于治疗相关癌症及其他疾病。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。

本发明的第四目的在于提供一种组合物，所述组合物包括治疗有效量的上述环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂、其立体异构体、其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。

所述及的载体是指药学领域常规的载体，如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。

本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。

本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为0.001-30mg/kg体重(口服)或0.001-30mg/kg体重(注射)。

与现有技术相比，本发明提供的分子结构中环戊胺所连接的N-氟代环氨基甲酰基比原有N,N-二甲基氨基甲酰基具有更强的代谢稳定性，延长药物体内作用时间。氟代环氨基的引入改变了原有分子的物理化学特性，从而改变了药代动力学特性，增强药物在靶组织的分布，提高药物的生物利用度。发明人还惊奇的发现通过氟代环氨基的引入，影响了化合物的局部构象，增强配体与靶标蛋白的相互结合能力，并提高了靶点的选择性。进一步的，动物体内实验数据显示，在等剂量下，本发明化合物血浆AUC显著升高，其Brain/Plasma比也明显提高。作为中枢神经系统(CNS)药物，透过血-脑屏障尤为重要，由此可见，本发明化合物的PK性质更优，可进一步合理推测，本发明化合物应用于临床剂量将更低，从而降低药物副作用，药物更为经济实用。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

参考例1：通用中间体5的合成路线。

操作步骤：

步骤1：中间体2的合成。

化合物1(2.43g,10mmol)、三乙胺(2g,20mmol)加入二氯甲烷(30mL)中，降温至内温0～5℃，搅拌下滴加甲烷磺酰氯(1.1g,10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕后，升至室温反应3h；反应完毕后浓缩溶剂至干，得中间体2粗品。

步骤2：中间体4的合成

步骤1中浓缩中间体2粗品(10mmol)加入乙腈(20mL)中，再加入碳酸钾(2.76g,20mmol)、化合物3(2.54g,11mmol)，升温至回流搅拌反应8h。反应完毕后降温至室温，加压浓缩溶剂至干。浓缩剩余物中加二氯甲烷(30mL)、水(20mL)萃取，有机层再经饱和食盐水(10mL)洗涤，浓缩有机层至干，剩余物经硅胶柱层析纯化(流动相为二氯甲烷/甲醇：30/1)，得淡黄色固体中间体4(2.9g,两步收率64％)。MS Calcd.:456.4,MS Found:457.2[M+H]⁺。

步骤3：中间体5的合成。

向化合物4(2g,4.4mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加浓盐酸(3.6mL,44mmol)，滴加完毕后搅拌反应12h，TLC监控反应完全。反应混合物降至内温0-5℃搅拌30min，过滤，滤饼经真空干燥(50℃)制得白色固体中间体5(1.5g,收率87％)。MS Calcd.:356.3,MSFound:357.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD+D₂O):δ＝7.25(m,2H),6.78(m,1H),3.67(m,8H),2.57-2.44(m,3H),1.78(m,2H),1.55-1.38(m,9H)。

实施例1:I-1的合成

合成路线：

操作步骤：

化合物5(500mg,1.27mmol)、IA-1(142mg,1.27mmol)、三乙胺(643mg,6.36mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，体系降温至内温0-5℃，加入三光气(453mg,1.53mmol)。加完后，升至室温搅拌反应4h,TLC监控反应完全。反应液中加二氯甲烷(10mL)、水(10mL)萃取，有机层再经饱和食盐水(10mL)洗涤，浓缩有机层至干，剩余物经硅胶柱层析纯化(流动相为二氯甲烷/甲醇：30/1)，得淡白色固体产物I-1(250mg,收率43％)。MS Calcd.:457.4,MS Found:458.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.23(m,2H),6.81(m,1H),4.13-3.89(m,5H),3.67(m,1H),3.47(m,8H),2.49(t,J＝5.6Hz,2H),1.76(m,2H),1.53-1.37(m,9H)。

实施例2:I-2的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率50％。MS Calcd.:475.4,MS Found:476.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.25(m,2H),6.83(m,1H),4.16(t,J＝15.6Hz,4H),3.65(m,1H),3.47(m,8H),2.48(t,J＝5.6Hz,2H),1.77(m,2H),1.55-1.37(m,9H)。

实施例3:I-3的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率55％。MS Calcd.:471.4,MS Found:472.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.27(m,2H),6.83(m,1H),4.13(m,1H),3.75(m,1H),3.54(m,1H),3.45(m,8H),2.49-2.27(m,6H),1.77(m,2H),1.55-1.39(m,9H)。

实施例4:I-4的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率50％。MS Calcd.:489.4,MS Found:490.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.30(m,2H),6.80(m,1H),4.09(m,1H),3.55(m,1H),3.47(m,8H),2.63-2.48(m,6H),1.75(m,2H),1.56-1.39(m,9H)。

实施例5:I-5的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率49％。MS Calcd.:485.5,MS Found:486.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.24(m,2H),6.83(m,1H),4.07(m,1H),3.75(m,1H),3.56(m,1H),3.45(m,8H),3.25(s,3H),2.55-2.41(m,6H),1.77(m,2H),1.59-1.40(m,9H)。

实施例6:I-6的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率54％。MS Calcd.:503.5,MS Found:504.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.25(m,2H),6.84(m,1H),4.08(m,1H),3.54(m,1H),3.44(m,8H),3.27(s,3H),2.57-2.38(m,6H),1.76(m,2H),1.61-1.41(m,9H)。

实施例7:I-7的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率57％。MS Calcd.:485.5,MS Found:486.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.23(m,2H),6.82(m,1H),3.55(m,1H),3.47(m,8H),3.39-3.29(m,5H),2.45(t,J＝5.6Hz,2H),1.79(m,4H),1.55-1.39(m,11H)。

实施例8:I-8的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率52％。MS Calcd.:503.5,MS Found:504.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.24(m,2H),6.83(m,1H),3.77(m,4H),3.57(m,1H),3.45(m,8H),2.44(t,J＝5.6Hz,2H),1.82-1.74(m,6H),1.47-1.35(m,9H)。

实施例9:I-9的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率47％。MS Calcd.:499.5,MS Found:500.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.23(m,2H),6.86(m,1H),3.54(m,2H),3.45(m,8H),3.27(m,1H),2.49(t,J＝5.2Hz,2H),1.74(m,4H),1.49-1.31(m,15H)。

实施例10:I-10的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率49％。MS Calcd.:517.5,MS Found:518.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.21(m,2H),6.80(m,1H),3.55(m,1H),3.43(m,8H),2.47(t,J＝5.2Hz,2H),1.77(m,4H),1.47-1.32(m,15H)。

实施例11:I-11的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率44％。MS Calcd.:513.5,MS Found:514.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.21(m,2H),6.80(m,1H),3.56(m,2H),3.43(m,8H),3.27(m,4H),2.45(t,J＝5.2Hz,2H),1.76(m,4H),1.45-1.32(m,15H)。

实施例12:I-12的合成

合成路线：

操作步骤：

操作步骤及纯化方法参见实施例1，收率46％。MS Calcd.:531.5,MS Found:532.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.25(m,2H),6.82(m,1H),3.54(m,2H),3.44(m,8H),3.27(s,3H),2.46(t,J＝5.2Hz,2H),1.75(m,4H),1.49-1.28(m,15H)。

活性测试

测试例1、所述化合物D₂、D₃、5-HT_1A受体结合实验

实验方法：

D₂：用含有D₂受体蛋白基因的质粒载体感染HEK-293细胞，48～72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞以1000rpm离心5min后弃去培养液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用，实验时用Tris-HCl反应缓冲液(pH 7.5)重悬。

D₂受体竞争结合实验:将不同浓度的各化合物、Tris-HCl反应缓冲液和Spiperone分别与放射性配基[³H]Spiperone混合，加入到表达了D₂受体的HEK-293细胞的反应试管中，得到待测管、总结合管和非特异管。各管经30℃水浴孵育50min后，移至冰浴终止其反应。在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，以洗脱液(50mM Tris-HCl,pH＝7.5)3ml洗3次，微波炉5～6min烘干。将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液，避光静置30min以上，计数测定放射性强度。

按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制百分率：抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％，用软件拟合浓度-效应曲线得出化合物与D₂受体结合的Ki值。D₃：

测试方法类似D₂，使用[³H]Methyl-Spiperone为D₃受体同位素配体。

5-HT_1A：

用含有5-HT_1A受体蛋白基因的质粒载体转染CHO细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培基结合实验，最终获得能稳定表达5-HT_1A受体蛋白的稳定细胞株。进行细胞培养，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(pH 7.7)重悬。

将不同浓度的各化合物、Tris-HCl反应缓冲液和5-HT分别与放射性配基[³H]8-OH-DPAT混合，加入到表达了5-HT_1A受体的HEK-293细胞的反应试管中，得到待测管、总结合管和非特异管。按D₂受体亲和力试验方法测定化合物与5-HT_1A受体结合的Ki值。

表2、化合物体外受体结合实验结果

注：以上对照均品、本发明化合物均为同一实验条件实测值。

结论：本发明化合物对D₂、5-HT_1A受体亲和力与RGH-188相当；由于本发明化合物中N-氟代环氨基甲酰基取代RGH-188结构中N,N-二甲基氨基甲酰基，本发明化合物对D₃受体亲和力明显强于RGH-188，本发明化合物对D₂/D₃受体具有良好选择性，选择性优于RGH-188。本发明化合物对D₃受体的亲和力更强，从而可能带来额外的临床获益，降低传统精神分裂症药物副作用。

测试例2、本发明化合物药物组织分布评价

以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予RGH-188和本发明优选实施例化合物后，测定其不同时刻血浆、脑组织中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内药代动力学特征。

给药剂量及浓度：2mg/kg；1mg/mL

制剂处方：0.5％methylcellulose

取样点：5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h.

血浆和组织样品收集过程如下：

血浆：使用1.5mL的EDTA-K2抗凝管收集血液(60μL)，立即在7000rpm、4℃条件下离心10分钟得到血浆(30μL)，将血浆样品保存在-80℃下用于药物浓度测定。

组织：使用5mL的冻存管收集大脑，立即丢人液氮中进行速冻，在取样结束后保存在-80℃下用于药物浓度测定以比较分布。

本发明优选化合物药代动力学参数如表3所示。

表3：优选化合物药代动力学参数

结论：在同等剂量下，本发明实施例化合物表现出良好的药代动力学性质，与RGH-188相比，本发明实施例化合物具有更优的血药浓度，脑、血药浓度均为参照RGH-188的10倍以上。且本发明化合物穿透血脑屏障性能更优，说明本发明实施例化合物透脑率高，符合中枢神经系统类药物药代特征。

测试例3、本发明化合物急性毒性试验

选取5种本发明所述的化合物(I-1、I-3、I-5、I-9和I-10)，以及RGH-188进行急性毒性实验。

(1)实验方案

①、观察其口服给予ICR小鼠RGH-188、本发明所述I-1等化合物后动物出现的毒性征状和死亡情况，比较其急性毒性。

②、溶媒配制：称取适量吐温-80，用去离子水稀释至浓度为5％(g/v)吐温-80。

③、给药制剂：分别称取所需的供试品，用5％吐温80溶液配制成浓度为10、40、80和120mg/mL(分别相当于300、1200、2400、3600mg/kg)混悬液。

④、给药途径：供试品及溶媒对照组(0.5％吐温-80)的给药途径均为经口服给予。

⑤、给药频率：单次给药，给药前均隔夜禁食。

⑥、给药容量：30mL/kg。

一般征状观察：给药当天于第一次给药后约0.5、1、2、4、6小时分别观察1次；观察期第2～6天，每天观察2次，上、下午各1次。观察内容包括但不限制于：一般状况、行为活动、步态姿势、眼、口、鼻、胃肠道、皮肤被毛、泌尿生殖道。

(2)统计分析

体重数据以均数±标准差表示，并采用组间比较采用Levene`s检验和单因素方差分析，如果显示有差异，再采用Dunnet t检验。

(3)实验结果

选取5种本发明所述的化合物，以及RGH-188如上述进行急性毒性实验。实验结果见表4。

MTD试验中，考察动物对药物的耐受情况，给药剂量达到动物频临死亡时，即是最大耐受量。

表4：I-1等化合物及RGH-188单次口服给药急性毒性实验结果

受试物	MTD(mg/kg)
		RGH-188	300
I-1	3600
		I-3	2400
I-5	3600
		I-9	2400
I-10	3600

注：MTD：最大耐受量。

结果表明：上述受试物中本发明化合物I-1、I-3、I-5、I-9和I-10的MTD值均大于或等于2400mg/kg，安全性远高于RGH-188。

测试例4、本发明化合物体内抗精神分裂活性试验(阿扑吗啡诱导攀爬模型)

KM小鼠，随机分为阴性对照组、模型组、阳性对照(RGH-188)各剂量组以及化合物各剂量组，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应双蒸水，灌胃给予阳性药物组和本发明化合物各剂量组相应药物。灌胃给药1小时后皮下注射阿扑吗啡(1mg/kg)，注射阿扑吗啡后，立即放入攀爬笼中，适应5分钟，观察注射阿扑吗啡后第10-11,20-21,30-31分钟的行为并进行评分，评分标准：四足在地板上得分为0；两前足在网笼上得分为1；四只足在网笼上得分为2。

计量指标用均数±标准误差(Mean±S.E.M)表示，比较分析用the nonparametrictwo-tailed Mann-Whitney U-test,ED₅₀计算用概率单位回归法。

具体的实验结果见表5。

表5：单次口服给予I-1等化合物对阿扑吗啡诱导的攀爬结果(ED₅₀)

化合物	ED<sub>50</sub>(mg/kg)
		RGH-188	0.48
I-1	0.31
		I-3	0.27
I-5	0.22
		I-9	0.33
I-10	0.19

本试验结果表明：相比阳性对照药RGH-188，本发明所述化合物均能显著改善小鼠刻板行为，而阿扑吗啡诱导精神分裂症模型为精神分裂症的经典模型，因而本发明系列化合物具良好抗精神分裂症作用。化合物I-1、I-3、I-5、I-9和I-10对小鼠刻板行为的改善作用(ED₅₀)优于阳性对照药RGH-188。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种如式I所示的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂及其药学上可接受的盐：

其中L的结构如式Ⅱ所示：

其中：

X为NH、NR或不存在，当X不存在时，W直接与羰基相连；

W为N或CH；

m为0、1或2；

n为0、1或2。

2.如权利要求1所述的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：

X为NH、NR或不存在，当X不存在时，W直接与羰基相连；

W为N或CH；

R为氢或C_1～6烷基；

m为0或1；

n为0或1。

3.如权利要求1所述的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：

X为NH、NR或不存在，当X不存在时，W直接与羰基相连；

W为N或CH；

R为氢或C_1～4烷基；

Y和Z各自独立的选自H或F；Y和Z可以取代在同一个C原子上，也可以取代在环上不同的两个C原子上；

m为0或1；

n为0或1。

4.如权利要求1所述的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L选自如下基团：

5.如权利要求4所述的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L选自如下基团：

所述R为氢或C_1～4烷基。

6.如权利要求1所述的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：

7.一种制备如权利要求1～6任一项所述的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)化合物1经甲烷磺酰氯活化生产活性酯2；

(2)活性酯2与中间体3经缩合反应制得化合物4；

(3)化合物4再经盐酸脱保护得化合物5；

(4)化合物5与相应胺化物在三光气作用下生成终产物I；

具体反应式如下：

8.如权利要求1～6任一项所述的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂或其药学上可接受的盐在制备与D₃/D₂靶点相关疾病的药物中的用途。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述与D₃/D₂靶点相关的疾病包括：精神分裂症、抑郁症、焦虑症、药物滥用、老年痴呆、躁狂症、进食障碍、注意力缺陷疾病、儿童多动症、神经性疼痛、妄想症或帕金森氏病。

10.一种组合物，所述组合物包括治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的环己烷胺类D₃/D₂受体部分激动剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。