CN102256953A - 哌嗪盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物及反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物的制备方法，所述方法包括步骤a)使反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)氨基]-环己基}-乙酸酯与硼氢化钠和三氯化铝反应，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇；b)在酸结合剂的存在下，使得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇与甲磺酰氯反应，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸酯；c)在酸结合剂的存在下，使得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸酯与2，3-二氯苯基-哌嗪反应，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；d)在含水盐酸/甲醇的混合物中，将得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯加热至40-100℃的温度，得到反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物。
Description
发明领域
本发明涉及新的反式{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物及其制备方法。
背景技术
根据本发明的反式{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物是制备作用于D3/D2受体的大量化合物的关键中间体。类似的化合物描述在匈牙利专利说明书No.P0103988和P0302451及Bioorg.Med.Chem.Lett.EN；7；18；1997 2403-2408中。
匈牙利专利说明书No.P0103988公开了一种制备反式{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐的反应路线。根据在实施例1中描述的制备方法，将2，3-二氯苯基-哌嗪和反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醛溶解，并在三乙氧基硼氢化钠的存在下，在二氯甲烷中偶联，得到反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。然后，根据在实施例2中描述的方法，在乙酸乙酯中，用盐酸除去保护基。反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-氨基甲酸叔丁酯或反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-胺二盐酸盐的产率数据都没有描述。
上述方法的缺点是当由相应反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙酸酯制备反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醛时，该反应可以在低于70℃的温度下进行，而产率仅55％(Stemp等人，J.Med.Chem.2000.Vol.43，No.9，p.7878-7885)。然而，使用上述操作温度和非常危险的二异丁基氢化铝意味着工业规模存在技术问题，因此，该反应只可以在附加设备中和在极端条件下 进行。
公开在上述提及的Bioorg.Med.Chem.Lett.EN；7；18；19972403-2408文献中的方法由八个反应步骤组成，化合物仅仅被一般性提及，而没有任何表征特征。八个步骤的方法似乎很麻烦、花费高且很危险，特别是以工业规模进行时。
我们的目标是提供一种安全和工业规模容易控制的制备反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺关键中间体的方法，通过该方法可以经由简单反应步骤以良好的产率制备，而没有使用极端的反应条件和附加设备。
发明概述
在我们的试验过程中，我们令人惊奇地发现，从反式2-{1-(4-N-[叔丁氧基羰基]-氨基)-环己基}-乙酸酯开始和使用根据本发明的经济方法，可以通过四个容易进行且经济的合成步骤以高纯度按工业规模制备反式4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物，其中进行的所有步骤都可以具有良好的产率。
在第一个反应步骤中，通过使用硼氢化钠和三氯化铝，定量地将反式2-{1-(4-[N-叔-丁氧基羰基]-氨基)-环己基}-乙酸酯转化成反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基]]-氨基]-环己基}-乙醇。在接下来的反应步骤中，使在步骤1中获得的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇与甲磺酰氯反应，得到甲磺酰酯(mesylester)，然后在酸结合剂的存在下，该甲磺酰酯与2，3-二氯苯基哌嗪反应。在最后的步骤中，在简单反应条件下，在40-100℃的温度下，在水/盐酸/甲醇的混合物中，除去保护基，以非常高的纯度和良好的产率得到反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物。
发明详述
在第一个反应步骤中，使反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]- 环己基}-乙酸酯转化成反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇。本领域技术人员熟知上述反应可以只在低温(-40℃)和在非常危险的氢化铝锂的存在下进行。在我们的试验中，我们令人惊奇地发现，当在0-30℃、优选5-25℃的温度下，在硼氢化钠和三氯化铝的存在下，在醚溶剂(例如THF)中进行该反应时，以几乎定量的产率获得反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇。
在第二个反应步骤中，在酸结合剂的存在下，用甲磺酰氯处理在步骤1中获得的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇，得到甲磺酰酯。任选地，该反应可以在不分离起始反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇的情况下进行。可以在该反应步骤中使用的合适的酸结合剂包括惰性有机碱，优选惰性有机胺，更优选三乙胺。可以使用的合适的溶剂包括惰性水不混溶性溶剂，例如甲苯、二氯甲烷、氯苯或二甲苯，优选二氯甲烷。该反应的效率几乎是定量的。
在接下来的步骤中，在酸结合剂的存在下，使反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸酯与2，3-二氯苯基-哌嗪反应，得到反式{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。作为任选的路线，该反应可以在不分离起始反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸酯的情况下进行。作为酸结合剂碱金属碱，使用例如碱金属碳酸盐(alkali carbonate)，优选碳酸钾。可以在该反应步骤中使用的合适的溶剂包括惰性水不混溶性溶剂，例如甲苯、二氯甲烷、氯苯或二甲苯，优选二氯甲烷。产率高于80％。
在本发明的一个优选的实施方案中，上述三个反应步骤减少为一个步骤，该反应是在一个反应容器中，在不分离中间体化合物的情况下进行的。在这种情况下，不必清洗在费用大的分离步骤中的装置。以这种方法，基于起始原料计，总产率高于70％，因此提高了该方法的经济效率。
在最后一个反应步骤中，在40-400℃、优选45-50℃的温度下，在含水盐酸和甲醇的混合物中除去N-叔丁氧基羰基保护基，得到结晶 产物，其被证实是反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-胺的新的二盐酸盐一水合物。我们令人惊奇地发现，在水的存在下进行该反应，以高纯度几乎定量地获得反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基}-胺二盐酸盐一水合物，产率高于99％。
通过下述非限制性实施例阐述本发明。
实施例1
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙酸酯的制备
给500ml的四颈烧瓶装入40g(0,18mol)的反式2-[1-(4-氨基]-环己基)-乙酸乙酯和160ml的二氯甲烷，然后加入18,2g(0,18mol)的三乙胺。将得到的反应混合物冷却至5-10℃的温度，然后在氮气下，加入40,0g(0,18mol)的二(叔丁基)二碳酸酯在100ml的二氯甲烷中的溶液1小时，同时搅拌。接着，将该反应混合物温热至室温，并搅拌，直到反应进行。在反应完成之后，加入100g的5％含水碳酸钠，分离相。用50ml的水洗涤有机层，在分离后，用Na2SO4干燥有机层，并在真空中浓缩滤液至40ml。将得到的浓的结晶悬浮液倾倒入大盘中，并在红外线灯下，在至多35℃下干燥。
按这种方法，得到47,9g的标题化合物。
产率：93％
熔点：73-74℃。
实施例2
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}乙醇的制备
给500ml的四颈烧瓶装入40g(0,18mol)的反式2-[1-(4-氨基]-环己基)-乙酸乙酯盐酸盐和160ml的二氯甲烷。向得到的悬浮液中，加入18,2g(0,18mol)的三乙胺。将得到的反应混合物冷却至8-10℃的温度，并且在氮气下，加入40,0g(0,185mol)的二(叔丁基)二碳酸酯在100ml的二氯甲烷中的溶液1小时，同时搅拌。接着，将该反应混合物加 热至22-25℃的温度，并搅拌，直到反应进行。在反应完成之后，加入100g的5％含水碳酸钠，分离相。用50ml的水萃取有机层，在分离后，用Na2SO4干燥有机层，并在真空中浓缩滤液。将得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯溶于460ml的四氢呋喃中，然后在氮气下，在25℃下，加入13,68g(0,36mol)的硼氢化钠。在搅拌下，在氮气下，在18-22℃的温度下，向该反应混合物中滴加24,0g(0,18mol)的氯化铝在250ml无水四氢呋喃中的溶液1小时，然后再将该混合物搅拌2小时。在反应完成之后，将该混合物冷却至5-10℃的温度，并加入650ml的水和600ml的甲苯。然后，通过加入40-45ml的浓盐酸调节pH至3-4，并在20-25℃的温度下，持续搅拌1小时。分离相，用50ml的甲苯萃取水层，用3×150ml的水洗涤合并的有机层，并在真空中干燥。
按这种方法，得到41,1g的标题化合物。
产率：94％
熔点：101-103℃。
实施例3
反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}乙基甲磺酸酯的制备
在搅拌下，在20-25℃的温度下，将37g(0,15mol)的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇溶于360ml的二氯甲烷中，并加入19,6g(0,19mol)的三乙胺。将得到的溶液冷却至0-5℃的温度，滴加40,0g(0,185mol)的二(叔丁基)二碳酸酯在100ml的二氯甲烷中的溶液1小时。然后，再继续搅拌1小时，同时将温度保持在0-5℃，通过加入三乙胺将pH保持在8-9。在反应完成之后，加入450ml的水，在搅拌15分钟之后，分离相。用30ml的二氯甲烷萃取水相，然后，用3×300ml的水洗涤合并的有机相，并在真空中浓缩二氯甲烷溶液。
按这种方法，得到46,2g的标题化合物。
产率：90％
熔点：112-113℃。
实施例4
反式N-叔丁氧基羰基-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺的制备
将48g(0,15mol)的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸酯悬浮在800ml的乙腈中。向得到的悬浮液中，加入75g(0,28mol)的1-2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和71,8g(0,56mol)的碳酸钾，将该反应混合物加热回流和搅拌15-17小时。在反应完成之后，将该混合物冷却至45-50℃的温度，加入900ml的水。在搅拌下，使温度达到室温，并再继续搅拌1,5小时。过滤分离的产物，用水洗涤，直到pH中性。然后，加入400ml的水和7ml的浓盐酸溶液，并在20-25℃的温度下，搅拌该混合物2小时，过滤，然后用15-20ml的水洗涤。向得到的粗产物中，加入540ml的乙腈，将反应混合物加热回流和搅拌15分钟。将该混合物冷却至0-5℃的温度，并继续搅拌1小时，同时将温度保持在该水平。过滤沉淀的产物，用10ml的冷乙腈洗涤，并干燥。
按这种方法，得到54,7g的标题化合物。
产率：80％
熔点：150-154℃。
实施例5
反式N-叔丁氧基羰基-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺的制备
在氮气下，在25℃的温度下，给1l的四颈圆底烧瓶装入42,9g(0,15mol)的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯和400ml的四氢呋喃，向得到的溶液中，加入11,4g(0,3mol)的硼氢化钠。在氮气下，在18-22℃的温度下，向搅拌反应混合物中，滴加 20,0g(0,15mol)的氯化铝在225ml的无水四氢呋喃中的溶液1小时，然后，再继续搅拌2小时。在反应结束之后，将该混合物冷却至5-10℃的温度，加入650ml的水，接着加入450ml的甲苯，通过加入30-40ml的浓盐酸将pH调节至3-4。在20-25℃的温度下，继续搅拌1小时。分离相，用50ml的甲苯萃取水层，用3×150ml的水洗涤合并的有机层，并在真空中将其浓缩至约50ml体积。在20-20℃的温度下，向该浓的搅拌溶液中加入360ml的二氯甲烷和19,6g(0,19mol)的三乙胺。然后，将该溶液冷却至0-5℃的温度，经1小时滴加19,7g(0,17mol)的甲磺酰氯在90ml的二氯甲烷中的溶液，再搅拌该反应混合物1小时。通过加入三乙胺将pH保持在8-9。在反应完成之后，加入450ml的水，并搅拌该混合物15分钟，之后分离相。用30ml的二氯甲烷萃取水层，然后，用3×300ml的水洗涤合并的有机层。在真空下，浓缩二氯甲烷溶液至约70ml体积，然后，加入900ml的乙腈，并在真空下，蒸馏出约80-100ml的溶剂。将得到的残余物冷却至20-25℃的温度，加入75g(0,28mol)的1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐和71,8g(0,56mol)的碳酸钾，然后，将该混合物加热回流和搅拌15-16小时。在反应结束之后，将该混合物冷却至45-50℃的温度，加入900ml的水，然后将该搅拌混合物冷却至室温。再继续搅拌1.5小时，在此期间将温度保持在该水平。过滤出得到的产物，用水洗涤，直到pH中性，然后，加入400ml的水和7ml的浓盐酸的溶液。在20-25℃的温度下搅拌2小时之后，过滤得到的产物，并用水洗涤。向得到的粗产物中，加入540ml的乙腈，并将得到的混合物加热回流和搅拌15分钟，然后冷却至0-5℃的温度。再继续搅拌1小时，保持温度在0-5℃。过滤出沉淀的产物，并用10ml的冷乙腈洗涤，之后干燥。
按这种方法，得到51,3g的标题化合物。
产率：75％
熔点：150-154℃。
实施例6
反式N-叔丁氧基羰基-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺的制备
给500ml的四颈圆底烧瓶装入40g(0.18mol)的反式2-[1-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯盐酸盐和160ml的二氯甲烷，向得到的悬浮液中，加入18.2g(0.18mol)的三乙胺。将得到的混合物冷却至0-10℃的温度，在氮气下，在搅拌下，加入40.0g(0.185mol)的二(叔丁基二碳酸酯)在100ml的二氯甲烷中的溶液1小时。接着，将该反应混合物加热至20-25℃的温度，并继续搅拌，直到反应进行。在反应完成之后，加入100g的5％碳酸钠水溶液，之后，分离相。用50ml的水萃取有机层，在分离之后，在Na2SO4上干燥有机层，并在真空下除去溶剂。
将得到的反式2-{1-[N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙酸乙酯溶于468ml的四氢呋喃中，然后在氮气下，在25℃的温度下，加入13.68g(0,36mol)的硼氢化钠。在18-22℃的温度下，向搅拌反应混合物中，历经1小时滴加24.0g(0.18mol)的氯化铝在270ml的无水四氢呋喃中的溶液，继续搅拌约2小时。然后，将该反应混合物冷却至5-10℃的温度，加入650ml的水和600ml的甲苯，通过加入浓盐酸将pH调节至3-4。在20-25℃的温度下搅拌1小时之后，分离相，并用50ml的甲苯萃取水层。用3×150ml的水洗涤合并的有机萃取物，并在真空下，将该混合物浓缩至60ml体积。在20-25℃的温度下，向搅拌的浓溶液中，加入430ml的二氯甲烷和23.5g(0.23mol)的三乙胺。将得到的溶液冷却至0-5℃的温度，经1小时滴加23.6g(0.2mol)的甲磺酰氯在110ml的二氯甲烷中的溶液。搅拌该反应混合物1小时，同时保持温度在0-5℃。通过加入三乙胺将pH保持在8-9。在反应结束之后，加入500ml的水，并在搅拌15分钟之后，分离相。用50ml的水萃取水层，并用3×300ml的水洗涤合并的有机层。在真空下，将二氯甲烷溶液浓缩至约80ml体积，加入1l的乙腈，然后，在真空下，蒸馏约80-100ml的溶剂。将得到的混合物冷却至20-25℃的温度，加入80g(0.3mol)的1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪和82.8g(0.6mol)的碳酸钾。将该反应混合物加热回流和搅拌15-17小时。然后，将该混合物冷却至45-50℃，在搅 拌下加入1l的水，将该混合物冷却至室温，再继续搅拌1.5小时。过滤沉淀的产物，用水洗涤，直到pH中性，并加入400ml的水和7ml的浓盐酸的溶液。在20-25℃的温度下，搅拌得到的混合物2小时，过滤产物，并用水洗涤。向得到的粗产物中加入600ml的乙腈，并将得到的混合物在回流下搅拌15分钟，然后冷却至0-5℃，再继续搅拌1小时。过滤沉淀的产物，用10ml的冷乙腈洗涤，并干燥。
按这种方法，得到57,5g的标题化合物。
产率：70％
熔点：150-154℃。
实施例7
反式4-{2-[-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物的制备
给500ml的3颈圆底烧瓶中装入22g(0,05mol)的反式N-叔丁氧基羰基-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺和150ml的乙醇。向该搅拌混合物中，加入37,2ml浓盐酸在113ml的水中的溶液，并将该混合物加热至45-50℃的温度，继续搅拌2小时，同时保持相同的温度。在反应结束之后，蒸馏出120-140ml的含水甲醇，将得到的混合物冷却至室温，并在搅拌下进一步冷却至5-10℃的温度，继续在相同的温度下搅拌1小时。过滤沉淀的产物，并干燥。
按这种方法，得到21,5g的标题化合物。
产率：94％
熔点：高于310℃(分解)。
Claims (7)
1.反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物。
2.反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物的制备方法，其特征在于
a)使反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)氨基]-环己基}-乙酸酯与硼氢化钠和三氯化铝反应，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇；
b)在酸结合剂的存在下，使得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙醇与甲磺酰氯反应，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸酯；
c)在酸结合剂的存在下，使得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-乙基甲磺酸酯与2，3-二氯苯基-哌嗪反应，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯；
d)在含水盐酸/甲醇的混合物中，将得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯加热至40-100℃的温度，得到反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐一水合物。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤a)和b)是在不分离得到的中间体化合物下进行的。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于在步骤b)中，使用有机胺作为酸结合剂。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于在步骤b)中，使用三乙胺作为酸结合剂。
6.根据权利要求2的方法，其特征在于在步骤c)中，使用碱金属碳酸盐作为酸结合剂。
7.根据权利要求2的方法，其特征在于在步骤d)中，在45-50℃的温度下进行加热。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104496854A (zh) * | 2015-01-06 | 2015-04-08 | 上海医药工业研究院 | 3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用 |
| CN110372557A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-10-25 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
| CN111269199A (zh) * | 2018-12-05 | 2020-06-12 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种卡利拉嗪的制备方法 |
| CN111892556A (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 新的卡利拉嗪制备方法 |
| CN114539185A (zh) * | 2020-11-24 | 2022-05-27 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种卡利拉嗪及其中间体的制备方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| US7875610B2 (en) * | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| WO2009104739A1 (ja) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | 田辺三菱製薬株式会社 | 経口投与用固形製剤 |
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| ITMI20131693A1 (it) | 2013-10-14 | 2015-04-15 | Chemo Res S L | Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| HU231173B1 (hu) | 2016-07-08 | 2021-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás cariprazine előállítására |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
| WO2008139235A2 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Richter Gedeon Nyrt. | Novel piperazine salts as d3/d2 antagonists |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047406A (en) | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US4957921A (en) | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US6334997B1 (en) | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| BR9507200A (pt) | 1994-03-25 | 1997-09-16 | Isotechnika Inc | Melhora da eficácia de drogas por deuteração |
| AU6859096A (en) | 1995-09-22 | 1997-04-09 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| AU762726B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-07-03 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| SE9802208D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| JP2000191570A (ja) * | 1998-12-24 | 2000-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | ヒドロキシフェニルプロパノール類の製造法 |
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| ES2295320T3 (es) | 2001-02-27 | 2008-04-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Compuestos de carbamato utiles para prevenir o tratar el trastorno bipolar. |
| US6566550B2 (en) | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
| SE0200301D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Axon Biochemicals Bv | Thio-carbostyril derivative |
| US6833459B2 (en) * | 2002-04-26 | 2004-12-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of thiazole intermediate |
| US6919342B2 (en) | 2003-06-05 | 2005-07-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| HU227534B1 (en) | 2003-08-04 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| DE102004047517A1 (de) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| HUP0500170A3 (en) | 2005-02-03 | 2007-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| GT200600414A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| JP2008001633A (ja) * | 2006-06-22 | 2008-01-10 | Showa Denko Kk | テトラヒドロピランを溶媒とする塩化アルミニウム存在下での水素化ホウ素化合物による還元反応 |
| HUP0600809A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| LT2155200T (lt) | 2007-05-11 | 2017-02-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Karbamoil-cikloheksano darinio kristalinė forma |
| HUP0700353A2 (en) | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700370A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| HUP0700369A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
| US20100256145A1 (en) | 2007-08-01 | 2010-10-07 | H. Lundbeck A/S | Use of kcnq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted |
| US7875610B2 (en) | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| WO2009104739A1 (ja) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | 田辺三菱製薬株式会社 | 経口投与用固形製剤 |
| BRPI0916241A2 (pt) | 2008-07-16 | 2017-06-27 | Richter Gedeon Nyrt | formulações farmacêuticas contendo ligantes de receptores de dopamina |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
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2011
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2016
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
| WO2008139235A2 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Richter Gedeon Nyrt. | Novel piperazine salts as d3/d2 antagonists |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104496854A (zh) * | 2015-01-06 | 2015-04-08 | 上海医药工业研究院 | 3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用 |
| CN104496854B (zh) * | 2015-01-06 | 2017-09-22 | 上海医药工业研究院 | 3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用 |
| CN111269199A (zh) * | 2018-12-05 | 2020-06-12 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种卡利拉嗪的制备方法 |
| CN111269199B (zh) * | 2018-12-05 | 2022-04-08 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种卡利拉嗪的制备方法 |
| CN111892556A (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 新的卡利拉嗪制备方法 |
| CN110372557A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-10-25 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
| WO2021022890A1 (zh) * | 2019-08-06 | 2021-02-11 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d 3/d 2受体部分激动剂 |
| CN110372557B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-05-18 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
| CN114539185A (zh) * | 2020-11-24 | 2022-05-27 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种卡利拉嗪及其中间体的制备方法 |
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