KR20070097502A - 아미노에톡시벤질 알코올의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제학적으로 유용한 화합물의 제조시 사용될 수 있는 화학식 1의 아미노에톡시벤질 알코올의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007051209435-PCT00032
위의 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
아미노에톡시벤질 알코올, 페녹시아세트아미드, α-할로아세트아미드, 상 전이 촉매, 환원제.

Description

아미노에톡시벤질 알코올의 제조방법{Processes for the preparation of aminoethoxybenzyl alcohols}
본 발명은 약제 제조시 사용될 수 있는 아미노에톡시벤질 알코올의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
아미노에톡시벤질 알코올은 다양한 약제 제조용 중간체로서 매우 유용하다. 예를 들면, 벤질계 알코올을 할로겐으로 전환시키면, 예를 들면, 미국 특허 제5,998,402호에 기재되어 있는 바와 같은, 인돌계 에스트로겐 수용체 조절제를 제조하기에 적합한 중간체가 된다. 추가로, 이들의 상응하는 벤질계 알코올로부터 유도될 수 있는, 유사 벤질계 할로겐화물이 종양괴사인자 α 전환효소(TACE)에 대해서 뿐만 아니라 다양한 금속성 단백질 분해효소에 대하여 억제활성을 지니는 것으로 공지된 화합물의 제조에 사용되는 중간체로서 기재되어 있다(참고: 미국 특허 제5,929,097호).
아미노에톡시벤질 알코올을 제조하는 종래의 방법으로는 국제 공개공보 제WO 99/19293호 뿐만 아니라 미국 특허 제6,005,102호, 미국 특허 제6,242,605호 및 미 국 특허 제6,268,504호에 기재되어 있다. 관련된 화합물의 제조방법이 독일 공개특허공보 제4438028호에도 언급되어 있다. 이러한 제조방법을 다음의 반응식 I로 요약하였다.
Figure 112007051209435-PCT00001
보고된 합성방법은 할로에틸아민과 같은 불안정성 물질을 사용하는데, 이는 취급하기 어려운 것으로 공지되어 있다(참고: Ludwig Knorr, Berichte,(1904) 37: 3507). 언급한 다단계 공정은 또한 특히 대규모 제조시, 취급하기 어려운 고가의 용매인 디메틸포름아미드(DMF)를 용매로서 사용한다. 따라서, 아미노에톡시벤질 알코올을 제조하는 더욱 효과적인 방법이 필요하다. 본원에 기재한 제조방법 및 중간체가 이러한 목적 및 다른 필요성에 부합한다.
발명의 요약
하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 6의 페녹시아세트아미드를 환원제로 환원시켜 화학식 1의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 1의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007051209435-PCT00002
Figure 112007051209435-PCT00003
위의 화학식 1 및 6에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되거나,
R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며,
R3은 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 H 또는 C1 -6 알콕시이며,
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이며,
n은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
또 다른 양태로는, 본 발명은 화학식 6의 화합물이, 화학식 4의 α-할로아세트아미드를 염기 및, 임의로, 상 전이 촉매의 존재하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 페녹시아세트아미드를 형성함(a) 및 환원제로 화학식 6의 페녹시 아세트아미드를 환원시킴(b)을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112007051209435-PCT00004
Figure 112007051209435-PCT00005
Figure 112007051209435-PCT00006
화학식 6
Figure 112007051209435-PCT00007
상기 화학식 1 및 4 내지 6에서,
R1, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같고,
X1는 Cl 또는 Br이며,
R4는 H 또는 C1 -6 알콕시이다.
또 다른 양태로는, 본 발명은 화학식 2의 산 할로겐화물을 화학식 4의 α-할 로아세트아미드를 형성하기에 효과적인 시간 및 조건하에서 화학식 3의 아민과 반응시키고(a), 화학식 4의 α-할로아세트아미드를 염기 및, 임의로, 상 전이 촉매의 존재하에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 페녹시아세트아미드를 형성하고(b) 화학식 6의 페녹시아세트아미드를 환원제로 환원시켜 화학식 1의 화합물을 형성함(c)을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112007051209435-PCT00008
Figure 112007051209435-PCT00009
Figure 112007051209435-PCT00010
화학식 4
Figure 112007051209435-PCT00011
화학식 5
Figure 112007051209435-PCT00012
화학식 6
Figure 112007051209435-PCT00013
위의 화학식 1 내지 6에서,
R1, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같으며,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 Cl 또는 Br이며,
R4는 H 또는 C1 -6 알콕시이다.
몇몇 양태에서, 염기는 Na2CO3 또는 K2CO3와 같은 무기 탄산염을 포함한다.
몇몇 양태에서, 환원제는 수소화알루미늄리튬 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 공정의 하나 이상의 단계는 용매의 존재하에서 수행된다. 몇몇 양태에서, 상기 용매는 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 또는 에테르 용매를 포함한다. 몇몇 양태에서, 용매는 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는, 톨루엔을 포함한다.
몇몇 양태에서, 상 전이 촉매가 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응에 존재한다. 몇몇 양태에서, 상 전이 촉매는 4급 아민, 예를 들면, 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 생성된 화합물을 제공 한다.
본 발명은 또한 화학식 6의 화합물을 제공한다:
화학식 6
Figure 112007051209435-PCT00014
위의 화학식 6에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되거나,
R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며,
R3은 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 H 또는 C1 -6 알콕시이며,
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고,
n은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
본 발명의 화합물 및 제조방법의 몇몇 양태에서, R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성한다.
본 발명의 화합물 및 제조방법의 몇몇 양태에서, R1 및 R2가 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-, 바람직하게는, -(CH2)6-를 형성한다. 본 발명의 화합물 및 제조방법의 몇몇 양태에서, R3은 H, C1 -6 알킬 또는 할로겐이며, 바람직하게는, H이다.
본 발명의 화합물 및 제조방법의 추가의 양태에서, R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며,
R3은 H, C1 -6 알킬 또는 할로겐이고, n은 4, 5 또는 6, 바람직하게는, R3은 H이고 n은 6이다. 더욱 바람직하게는, R1 및 R2가 함께 -(CH2)6-를 형성하고 R3은 H이다.
본 발명의 화합물 및 제조방법의 몇몇 양태에서, X1이 Cl이거나, X2가 Cl이거나 X1 및 X2 둘다가 Cl이다.
본 발명의 화합물 및 제조방법의 몇몇 양태에서, R4는 H이다.
본 발명의 화합물 및 제조방법의 몇몇 양태에서, 화학식 COR4의 그룹은 화학식 5의 페놀계 하이드록실 그룹에 대해 파라 위치에 존재한다. 본 발명의 화합물 및 제조방법의 추가의 양태에서, 화학식 COR4의 그룹은 화학식 6의 OCH2CONR1R2 그룹에 대해 파라 위치에 존재한다.
본 발명의 양태의 상세한 설명
본 발명은 특히, 예를 들면, 관절염, 암 전이, 조직 궤양화, 비정상 창상 처치, 치추질환, 골 질환, 단백뇨, 동맥류 질환, 관절낭의 관절 손상에 뒤따르는 퇴행성 연골 유실, 신경계의 탈수초성 질환, HIV 감염, 골다공증, 전립선비대증, 불임, 유방암, 자궁내막 증식증 및 암, 심혈관질환, 피임, 알츠하이머병 및 흑색종을 포함하는 각종 질환의 처치에 유용한, 금속성 단백질 분해효소 억제제 및 종양괴사인자 α 전환효소(TACE) 억제제의 제조시 사용할 수 있는 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다(참고: 국제 공개공보 제WO 99/19293호).
본 발명의 공정의 일반적인 특징을 반응식 2에 제공하였고, 여기서 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5 및 화학식 6의 화합물의 구성요소는 후술되는 바와 같다.
Figure 112007051209435-PCT00015
여기에 제공된 화합물 및 제조방법에 따르는 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5 및 화학식 6의 화합물의 구성 요소는 상기에서 정의한 바와 같다.
여기에 기재된 반응은 목적 생성물을 제공하기에 효과인 시간 및 조건하에서 수행한다.
몇몇 양태에 따르면, R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며, n은 4, 5 또는 6이다.
추가적인 양태에 따르면, R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며, R3는 H이고 n은 6이다.
몇몇의 추가적인 양태로는, R1 및 R2가 함께 -(CH2)6-를 형성하고 R3는 H이다.
본 발명은, 부분적으로, 화학식 6의 페녹시아세트아미드를 환원제와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112007051209435-PCT00016
화학식 6
Figure 112007051209435-PCT00017
적합한 환원제는 수소화알루미늄 염과 같은 무기 금속 수소화물을 포함한다. 수소화 알루미늄 염의 몇몇 예로는, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드(시판중: VITRIDER) 등을 포함한다. 적합한 환원제는, 예를 들면, 부수적으로 아미드 및 COR4 잔기를 이들 각각의 아민 및 알코올로 환원시킬 수 있다. 상기 환원제는 몰과량(화학식 6의 화합물의 총량을 화학식 1의 화합물로 환원시키는데 이론적으로 필요한 환원량을 초과하는 양)으로 제공될 수 있으며/있거나, 첨가반응하는 동안 환원제가 몰과량으로 존재하는 방식으로 화학식 6의 화합물과 배합된 상태(예를 들면, 화학식 6의 화합물을 화학식 1의 화합물로 모두 환원시키기에 적어도 충분한 양의 환원제를 함유하는 용기에 용액 중의 화학식 6의 화합물을 가할 수 있다)로 제공될 수 있다.
환원반응은, 반응물, 생성물 또는 용매(존재하는 경우)의 실질적인 분해를 발생시키지 않는 모든 적당한 온도에서 수행할 수 있다. 환원반응이 발생하는 온도는 공지된 기술로 조절할 수 있다. 예를 들면, 환원 온도를 약 15 내지 약 35℃, 약 20 내지 약 30℃ 또는 약 20 내지 약 25℃ 사이로 유지시킬 수 있다.
화학식 6의 화합물은, 화학식 4의 α-할로아세트아미드를 염기 및, 임의로, 상 전이 촉매의 존재하에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 페녹시아세트아미드를 형성함을 포함하는 알킬화 반응과 같은 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 4
Figure 112007051209435-PCT00018
화학식 5
Figure 112007051209435-PCT00019
알킬화 반응용으로 적합한 염기는 무기 탄산염(예: 알칼리토금속 탄산염 및 알칼리 탄산염), 무기 수산화물(예: 알칼리토금속 수산화물 및 알칼리 수산화물) 및 무기 수소화물(예: 알칼리 수소화물) 등을 함유할 수 있다. 몇몇 양태에 따르면, 당해 염기는 K2CO3 또는 Na2CO3와 같은 알칼리 탄산염이다. 염기는 반응에서 화학식 5의 화합물에 대해 몰과량으로 존재한다. 몇몇 양태에서, 염기:화학식 5의 화 합물의 몰비는 약 1.01 내지 약 1.5, 약 1.01 내지 약 1.3 또는 약 1.01 내지 약 1.2일 수 있다.
적합한 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드[예: 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드(ALIQUATR) 등]와 같은 4급 아민 염 및 아르알킬트리알킬암모늄 할라이드(예: 벤질트리메틸암모늄 클로라이드)을 포함한다. 다른 적합한 상 전이 촉매는 포스포늄 염 및 크라운 에테르를 포함한다. 상기 상 전이 촉매는 약 0.01, 약 0.05, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5 또는 약 1.0 미만의 몰비(상 전이 촉매:화학식 5의 화합물)의 촉매량으로 제공될 수 있다(예를 들면, 알킬화 반응 속도를 가속시키기에 충분한 양).
상기 알킬화 반응은 환류온도와 같은 승온에서 수행할 수 있다. 몇몇 양태에서, 승온은 약 30 내지 약 150℃, 50 내지 약 120℃ 또는 약 80 내지 약 120℃ 또는 약 110 내지 약 115℃이다. 당해 반응은 주요 반응을 종료시키기에 충분한 시간 동안(예를 들면, 약 1 내지 약 24시간, 약 2 내지 약 12시간 또는 약 2 내지 약 5시간) 승온에서 유지시킬 수 있다.
몇몇 양태에서, 화학식 5의 화합물은 4-하이드록시벤조에이트 알킬 에스테르 또는 4-하이드록시벤즈알데하이드, 바람직하게는, 4-하이드록시벤즈알데하이이다.
화학식 4의 화합물은 화학식 2의 산 할로겐화물과 화학식 3의 아민을 반응시켜 화학식 4의 α-할로아세트아미드를 형성함을 포함하는 반응과 같은 임의의 방법으로 제조할 수 있다:
화학식 2
Figure 112007051209435-PCT00020
화학식 3
Figure 112007051209435-PCT00021
당해 반응은, 화학식 3의 아민을 화학식 2의 화합물의 양에 대해 몰과량으로 제공하는 것과 같은 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 3의 화합물: 화학식 2의 화합물의 몰비는 약 1.1 , 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3, 약 5 또는 약 10일 수 있다. 축합반응은 약 -10 내지 약 25℃, 약 -10 내지 약 10℃ 또는 약 -5 내지 약 5℃와 같은 적합한 온도에서 수행할 수 있다.
반응은 트리알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등)과 같은 3급 아민의 존재하에서 추가로 수행할 수 있다. 상기 3급 아민은 촉매량으로 존재할 수 있다.
몇몇 양태에서는, 화학식 1의 화합물은 α-클로로아세틸 클로라이드이다. 몇몇 추가적 양태에서는, 화학식 3의 화합물은 피롤리딘, 피페리딘 또는 헥사메틸렌이민, 바람직하게는 헥사메틸렌이민이다.
본 발명의 몇몇 양태로는, 다단계 공정을 단계적으로 수행하며 다음 단계로 진행하기 이전에 각각의 중간체를 분리한다. 본 발명의 다른 양태로는, 몇몇의 중간체는 분리되고 다른 것들은 분리되지 않는다. 또 다른 양태로는, 어떠한 중간체도 완전히 분리되지 않고 모든 반응이 단일 반응 용기에서 일어난다.
본원에 기재된 공정은 당업자에게 자명한 다양한 잇점을 지닌다. 예를 들면, 불안정한 할로에틸아민의 사용이 억제되며, 유사 공정에 비해 저렴한 용매가 사용될 수 있다. 또한, 전체 반응 과정이 통상적으로 단일 반응 용기 공정으로 수행되어 더욱 효율적인 제조를 가능케 할 수 있다.
본 발명의 공정은 목적하는 치수 단위, 예를 들면, mg 단위 또는 g 단위로 수행할 수 있다. 몇몇 양태에서는, 상기 공정은 더욱 큰 치수 단위 즉, kg 이상의 단위로 수행할 수 있다. 상기한 포괄적인 명세서 및 본원에 기재된 다른 그룹의 각각의 사례에서, 모든 변수 그룹은 허용되는 그룹에 의해 독립적으로 치환이 가능한 것으로 간주된다. 따라서, 예를 들면, 본원에 기재된 구조에서 2개의 R2 그룹이 동시에 동일한 화합물에 존재할 수 있고, 2개의 R2 그룹이 상이한 그룹을 나타낼 수도 있다.
독립적으로 사용되는 용어 "알킬"은, 본원에서 달리 정의하지 않는 한 직쇄 또는 분지의 포화된 탄화수소 잔기로 정의된다. 몇몇 양태에서는, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 12, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4이다. 포화 탄화수소 알킬 잔기의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 고급 동족체(예: n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸) 등과 같은 화학적 그룹을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 독립적으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 다른 언급이 없는 한, 일환식, 이환식, 삼환식, 융합된, 브릿징된 또는 스피로 1가의 탄소수 3 내지 8 또는 탄소 수 3 내지 7의 포화 탄화수소 잔기로 정의되나, 이로 한정되지 않는다. 사이클로알킬 잔기의 모든 적합한 환 위치는 소정의 화학 구조에 공유결합될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데칸일 및 이의 동족체, 이성체 등과 같은 화학적 그룹을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
독립적으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 다른 언급이 없는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 정의되나, 이로 한정되지 않는다.
독립적으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은, 다른 언급이 없는 한, 탄소수 14 이하, 예를 들면, 탄소수 6 내지 14의 방향족 카보사이클릭 잔기이며, 이는 함께 융합되거나 공유결합된 단일환(일환식) 또는 복합환(3환 이하의 이환식)일 수 있다. 아릴 잔기의 모든 적합한 환 위치가 소정의 화학 구조에 공유결합될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐 등가 같은 화학적 그룹을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 아릴 잔기는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN 또는 NO2로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
독립적으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은, 다른 언급이 없는 한, 임의의 개방 환 위치에서 아릴 잔기로 적 합하게 치환된, 상기한 바와 같은 알킬이며, 여기서 알킬쇄는 포화된 탄화수소 잔기이다. 몇몇 양태에서는, 탄소수 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4의 알킬 잔기이다. 아릴알킬 잔기의 예로는, 벤질, 1-페닐에틸, 2- 페닐에틸, 디페닐메틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 플루오레닐메틸 및 이의 동족체, 이성체 등과 같은 화학적 그룹을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된, "헤테로아릴" 그룹은 방향족 헤테로카보사이클일 그룹이며 하나 이상(예를 들면, 1 내지 4개)의 헤테로 원자 환 구성요소(예: 황, 산소 또는 질소)와 5 내지 20개의 환 구성요소를 지니는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 방향족 탄화수소를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 이속산졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐-S-옥사이드, 2,3-디하이드로벤조티에닐-S-디옥사이드, 벤즈옥사졸린-2-온-일, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥산 등을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 몇몇 양태에서는, 헤테로아릴 그룹은 탄소수 1 내지 약 20, 추가적인 양태에서는 탄소수 약 3 내지 약 20을 지닐 수 있다. 몇몇 양태에서는, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4, 1 내지 약 3 또는 1 내지 2 헤테로원자를 지닌다. 헤테로아릴 그룹은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN 또는 NO2 그룹로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
독립적으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는, 다른 언급이 없는 한, -O-알킬이다. 알콕시 잔기의 예로는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 2급 부톡시, 3급 부톡시 및 이의 동족체, 이성체 등과 같은 화학적 그룹을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 비대칭 원자를 함유할 수 있고, 화합물 중 일부는 광학 이성체(에난티오머) 및 부분입체 이성체를 생성하는 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심 원자를 함유할 수 있다. 화학식 1에서는 입체화학에 대해 나타내지 않았으나, 본 발명은 이의 광학 이성체(에난티오머) 및 부분입체이성체(기하 이성체); 라세미체성 및 분할된, 에난티오머적으로 순수한 R 및 S 입체 이성체 및 R 및 S 입체 이성체의 기타 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다. 광학 이성체는 당업자에게 공지된 표준 공정에 의해 순수 형태로 수득 가능하며, 부분입체이성체 염 제형, 광학 분할 및 비대칭 합성을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 본 발명은 모든 가능한 구조 이성체 및 이들의 염을 포함하며 이는 당업자에게 공지된 표준 분리공정에 의해 순수 형태로 수득될 수 있음이 알려져 있고, 이는 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
여기서 생성된 화합물은 또한 예를 들면, 염기성 잔기(예: 아민, 알칼리)의 무기산 또는 유기산 염 또는 산성 잔기(예: 카복실산 등)의 유기염으로부터 형성된 이들의 염을 포함할 수 있다. 본 발명은 무기산 또는 유기산 모두와 함께 첨가반응하여 형성된 허용가능한 염 제형을 포함한다. 추가적으로, 당해 발명은 본 발명의 화합물의 4급 암모늄 염을 포함하는데, 친핵성 아민을 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드와 같은 적합한 반응성의 알킬화제와 반응시켜 생성할 수 있다. 적합한 염의 목록은 레밍턴의 약제학(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418)에서 찾아볼 수 있으며 참고에 의해 본원에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "반응"은 소정의 화학 반응물들을 함께 합하여 화학적 변화를 발생시켜 시스템에 초기에 도입된 것과 상이한 화합물을 생성하도록 함을 나타낸다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 일어날 수 있다.
본원에 기재한 공정은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물의 형성은 핵자기공명분광법(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도계(예: UV 및 가시광) 또는 질량분석기와 같은 분광학적 방법 또는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
본원에 기재된 제조방법은 유기합성 분야의 당업자에 의해서 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들면, 용매의 빙점 내지 용매의 비점의 범위의 반응이 수행되는 온도에서 개시 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 반응하지 않아야 한다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행할 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 적합한 용매를 선택할 수 있다. 몇몇 양태에서는, 반응은 용매의 부재하에서 수행할 수 있으며, 이 경우 하나 이상의 시약은 액체 또는 기체이다. 본원에 기재된 공정에 적합한 몇 몇 용매의 예로는, 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 메틸렌 클로라이드), 방향족 탄화수소(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 등) 및 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란)을 포함한다. 몇몇 양태에서는, 용매는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이다.
본원에 기재된 공정의 반응은 당업자에 의해 용이하게 결정된 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 반응온도는 예를 들면, 시약 및 용매(존재시)의 융점 및 비점, 반응 열역학(예를 들면, 격렬한 발열반응은 통상적으로 감온하에서 수행한다) 및 반응역학(예를 들면, 고 활성 에너지 장벽은 통상적으로 승온을 필요로 한다)에 의존한다. "승온"은 상온(약 20℃) 이상의 온도를 나타내며, "감온"은 상온 이하의 온도를 나타낸다.
본원에 기재된 공정의 반응은 공기 중에서 또는 불활성 대기하에서 수행할 수 있다. 통상적으로, 실질적으로 공기와 반응성인 시약 또는 생성물 함유 반응은 당업자에게 공지된 공기 민감성 합성방법을 사용하여 수행할 수 있다.
명료화를 위해, 별개의 양태로 기재된 본 발명의 특정 특징들이 단일 양태로 조합되어 제공될 수 있다. 이와 반대로, 간결화를 위해, 단일 양태로 기재된 본 발명의 각종 특징들은 개별적으로 또는 임의로 적합하게 조합하여 제공될 수 있다.
본 발명을 특정 실시예에 의해 더욱 상세히 설명할 것이다. 다음의 실시예는 발명의 목적을 설명하기 위해 제공하였으나, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다. 당업자는 다양한 비결정적인 인자를 변경하거나 수정하더라도 본질적으로 동일한 결과가 산출됨을 용이하게 알 수 있을 것이다.
[4-(2- 헥사메틸렌이미노 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-메탄올의 제조방법
Figure 112007051209435-PCT00022
1- 헥사메틸렌이민 -1-일-2- 클로로 - 에탄온의 제조방법
헥사메틸렌이민(76.4kg)을 2-클로로-아세틸 클로라이드(43.5kg) 및 톨루엔(200kg)의 용액에 가하고, 온도를 0℃ 내지 -3℃로 유지시켰다. 반응이 종료된 후, 물(57.8kg)을 서서히 가하고 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 가열시켰다. 수성층을 분리시키고 1-클로로아세틸-헥사메틸렌이민 함유 유기층을 어떠한 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
4-(2-옥소-2- 헥사메틸렌이미노 - 에톡시 )- 벤즈알데하이드의 제조방법
상 전이 촉매 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드, K2CO3(58.5kg), 4-하이드록시벤즈알데하이드(50kg) 및 톨루엔(장비 라인 세척용 8.5kg)을 선행 단계에서 수득된 1-클로로아세틸-헥사메틸렌이민 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 환류온도까지 가열시키고 물을 공비 증류에 의해 제거하였다. 이러한 방법에 의해, 현탁액의 내부 온도가 112 내지 113℃에 도달하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 65℃까지 냉각시켰다. 상기 반응에 물(115.5kg)을 가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시 켰다. 수성층을 분리시키고 유기 용액을 55 내지 65℃에서 수산화나트륨(4% NaOH 72.6kg w/w)로 희석시키고 그 후 물(57.6kg)로 세척하였다. 물을 공비 증류로 제거시킨 후 생성된 용액을 잔류물 용적이 240ℓ가 될 때까지 응축시켰다. 생성된 용액을 4-(2-옥소-2-헥사메틸렌이미노-에톡시)-벤즈알데하이드의 자발적 결정화를 방지하고자 60℃에서 저장하였다.
4-(2- 헥사메틸렌이미노 - 에톡시 )-벤질 알코올의 제조방법
선행 단계의 용액을 톨루엔(38.7kg)으로 희석된 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드(179.9kg)에 가하였다. 가하는 동안, 온도를 20℃ 내지 30℃로 유지시켰다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 15% w/w 수산화나트륨(176.2kg)에 부었다. 급냉시키는 동안, 온도를 30℃이하로 유지시켰다. 이어서 톨루엔을 충전시키고(56.8kg) 수성층을 분리시켰다. 물로 수회 세척(총량 265kg를 5회로 나눠서)한 후, 잔여 수분 공비 증류시에 유기상을 첨가하였다. 셍성된 톨루엔 용액을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 혼합물의 HPLC 분석의 결과 4-(2-헥사메틸렌이미노-에톡시)-벤질 알코올 84.5kg을 수득하였다(2-클로로아세틸 클로라이드로부터 88%).
본원에서 언급한 각각의 특허 문헌, 특허출원 문헌 및 도서를 포함한 인쇄 출판물 전문을 본원에 참고로서 인용하고자 한다.
당업자는 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 본 발명의 양태의 다양한 변형 및 수정이 가능함을 알 수 있을 것이다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범주 내에서 이루어지는 것으로 간주한다.
본 발명의 청구범위는 전문이 본원에 참고로 인용된 미국 가특허출원 제 60/643,505호(2005년 1월 13일 출원)를 우선권으로서 주장한다.

Claims (32)

  1. 화학식 6의 페녹시아세트아미드를 환원제로 환원시켜 화학식 1의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 1의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007051209435-PCT00023
    화학식 6
    Figure 112007051209435-PCT00024
    위의 화학식 1 및 6에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되거나,
    R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며,
    R3은 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO2 및 할로겐 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 H 또는 C1 -6 알콕시이며,
    R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고,
    n은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
  2. 제1항에 있어서, 환원제가 수소화알루미늄리튬 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 환원제가 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 6의 화합물이, 화학식 4의 α-할로아세트아미드를 염기 및, 임의로, 상 전이 촉매의 존재하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 페녹시아세트아미드를 형성함을 포함하는 방법으로 제조되는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 6
    Figure 112007051209435-PCT00025
    화학식 4
    Figure 112007051209435-PCT00026
    화학식 5
    Figure 112007051209435-PCT00027
    위의 화학식 4 내지 6에서,
    R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R4는 H 또는 C1 -6 알콕시이며,
    X1는 Cl 또는 Br이다.
  5. 제4항에 있어서, 염기가 무기 탄산염을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 무기 탄산염이 Na2CO3 또는 K2CO3인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상 전이 촉매가 존재하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상 전이 촉매가 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, X1이 Cl인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 잇어서, 화학식 4의 α-할로아세트아미드가, 화학식 2의 산 할로겐화물을 화학식 3의 아민과 반응시켜 화학식 4의 α-할로아세트아미드를 형성함을 포함하는 방법으로 제조되는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 4
    Figure 112007051209435-PCT00028
    화학식 2
    Figure 112007051209435-PCT00029
    화학식 3
    Figure 112007051209435-PCT00030
    위의 화학식 2 내지 4에 있어서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 Cl 또는 Br이다.
  11. 제10항에 있어서, X2가 Cl인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 단계가 용매의 존재하에서 수행되는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 용매가 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 또는 에테르 용매를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 용매가 방향족 탄화수소 용매를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매가 톨루엔을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 함께 CN, NO2, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택 된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, R1 및 R2가 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-을 형성하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, R1 및 R2가 함께 -(CH2)6-을 형성하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, C1 -6 알킬 또는 할로겐인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  22. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 CN, NO2, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며,
    R3이 H, C1 -6 알킬 또는 할로겐이고,
    R4가 H이며,
    n이 4, 5 또는 6인,
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  23. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 CN, NO2, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며,
    R3이 H이고,
    R4가 H이며,
    n이 6인,
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  24. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 -(CH2)6-를 형성하고,
    R3이 H이고,
    R4가 H인,
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물에서, CH2OH 그룹이 페놀계 하이드록실 그룹에 대해 파라 위치에 존재하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  26. 화학식 6의 화합물.
    화학식 6
    Figure 112007051209435-PCT00031
    위의 화학식 6에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되거나,
    R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며,
    R3은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO2 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 H 또는 C1-6 알콕시이며,
    R5 및 R5'는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고,
    n은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
  27. 제26항에 있어서,
    R1 및 R2는 함께 CN, NO2, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 화학식 -(CH2)n-의 그룹을 형성하며,
    R4가 H인,
    화학식 6의 화합물.
  28. 제26항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-를 형성하고,
    R3이 H, C1 -6 알킬 또는 할로겐이며,
    R4가 H인, 화학식 6의 화합물.
  29. 제26항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 -(CH2)6-를 형성하고,
    R3이 H인, 화학식 6의 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R4가 H인, 화학식 6의 화합물.
  31. 제26항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 COR4의 그룹이 OCH2CONR1R2에 대해 파라 위치에 존재하는, 화학식 6의 화합물.
  32. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 제조한 생성물.
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