CN101107217A - 用于制备氨基乙氧基苄醇类的方法 - Google Patents

用于制备氨基乙氧基苄醇类的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了制备可用于生产药学上有用的化合物的式(I)的氨基乙氧基苄醇类的方法和中间体。

Description

用于制备氨基乙氧基苄醇类的方法
发明领域
本发明涉及制备可用于药物制备的氨基乙氧基苄醇类的方法和用于此方法的中间体。
背景技术
氨基乙氧基苄醇类广泛地被用作制备多种药物的中间体。例如，将所述苄醇(benzylic alcohol)转化为卤化物得到用于制备吲哚基雌激素受体调节剂的合适中间体，例如美国专利No.5,998,402描述的。另外，源自它们相应苄醇的类似苄型卤化物已被描述作为用于制备已知对多种基质金属蛋白酶抑制剂和肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)具有抑制活性的化合物的中间体(参见例如美国专利No.5,929,097)。
在美国专利No.6,005,102、6,242,605和6,268,504以及PCT专利申请WO99/19293中报道了用于制备氨基乙氧基苄醇类的在先方法。制备相关化合物的报道也可在德国专利文件DE 4438028中找到。在方案I中显示了该方法的概要：
方案I
Figure A20068000227400071
所述被报道的合成方法使用了不稳定的物质例如卤代乙胺类，其被公认为是难以处理的(参见例如Ludwig Knorr，berichte，(1904)37：3507)。此外报道的多步法使用二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，这是一种昂贵和难以处理的溶剂，特别是在大规模制备中。因此，需要更有效的制备氨基乙氧基苄醇类的方法。本文所述的方法和中间体可帮助满足这些和其它需要。
发明概述
一方面，本发明提供了用于制备式I化合物的方法：
Figure A20068000227400081
其中：
R1和R2各自独立地选自C1-C12烷基、杂芳基或芳基；或
R1和R2一起形成(CH2)n，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；
R3是H、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2或卤素；
R5和R5’各自独立地为H或C1-6烷基；和
n是2、3、4、5、6或7；
其包括使用还原剂还原式VI的苯氧基乙酰胺以形成式I化合物：
其中R4是H或C1-6烷氧基。
另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法：
Figure A20068000227400083
其中组分变量定义如上，该方法包括：
a)在碱存在下和任选地在相转移催化剂存在下将式IV的α-卤代乙酰胺与式V化合物反应一段时间以形成式VI的苯氧基乙酰胺：
Figure A20068000227400091
其中X1是Cl或Br；
Figure A20068000227400092
其中R4是H或C1-6烷氧基；
Figure A20068000227400093
和
b)使用还原剂还原式VI的苯氧基乙酰胺以形成式I化合物。另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法：
Figure A20068000227400094
其中组分变量定义如上；该方法包括：
a)将式II的酰基卤与式III的胺在有效形成式IV的α-卤代乙酰胺的条件下反应一段时间：
Figure A20068000227400095
其中X1和X2各自独立地为Cl或Br，
Figure A20068000227400096
Figure A20068000227400101
b)在碱存在下和任选地在相转移催化剂存在下将式IV的α-卤代乙酰胺与式V化合物反应一段时间以形成式VI的苯氧基乙酰胺：
Figure A20068000227400102
其中R4是H或C1-6烷氧基；
Figure A20068000227400103
和
c)使用还原剂还原式VI的苯氧基乙酰胺以形成式I化合物。
在一些实施方案中，所述碱包括无机碳酸盐如Na2CO3或K2CO3。
在一些实施方案中，所述还原剂包括氢化铝锂或氢化双(2-甲氧基乙氧基)-铝钠，优选氢化双(2-甲氧基乙氧基)-铝钠。
在一些实施方案中，本发明方法的一个或多个步骤在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，所述溶剂包括芳烃溶剂、卤代烃溶剂或醚溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂包括芳烃溶剂，优选甲苯。
在一些实施方案中，相转移催化剂存在于IV和V化合物的反应中。在一些实施方案中，所述相转移催化剂是季胺，如氯化三辛基甲基铵。
在一些实施方案中，本发明提供了通过本文所述方法制备的化合物。
本发明另外提供了式VI化合物：
Figure A20068000227400104
其中：
R1和R2各自独立地选自C1-C12烷基、杂芳基或芳基；或
R1和R2一起形成(CH2)n，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；
R3是H、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2或卤素；
R4是H或C1-6烷氧基；
R5和R5’各自独立地为H或C1-6烷基；和
n是2、3、4、5、6或7。
在本发明化合物和方法的一些实施方案中，R1和R2一起形成式-(CH2)n-基团，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基的。
在本发明化合物和方法的一些实施方案中，R1和R2一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-，优选-(CH2)6-。
在本发明化合物和方法的一些实施方案中，R3是H、C1-6烷基或卤素，优选H。
在本发明化合物和方法的另外实施方案中，R1和R2一起形成式-(CH2)n-基团，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；R3是H、C1-6烷基或卤素；和n是4、5或6。优选地，R3是H和n是6。更优选地，R1和R2一起形成-(CH2)6-和R3是H。
在本发明化合物和方法的一些实施方案中，X1是Cl，或X2是Cl，或X1和X2都是Cl。
在本发明化合物和方法的另外实施方案中，R4是H。
在本发明化合物和方法的一些实施方案中，式COR4基团在相对于式V的酚羟基的对位。在本发明化合物和方法的另外实施方案中，式COR4基团在相对于式VI的OCH2CONR1R2基的对位。
发明实施方案详述
本发明涉及尤其是式I化合物的制备方法，式I化合物可用于制备例如基质金属蛋白酶抑制剂和肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)抑制剂，这些抑制剂可用于治疗多种疾病，包括关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常创伤愈合、牙周疾病、骨疾病、蛋白尿、主动脉扩张性疾病、创伤性关节损伤后软骨退变损失、神经系统脱髓鞘疾病、HIV感染、骨质疏松症、前列腺增生(prostatic hypertorphy)、不孕症、乳腺癌、子宫内膜增生和癌症、心血管疾病、避孕、阿尔茨海默氏病和黑素瘤(参见例如WO 99/19293)。
在方案II中提供了本发明方法的概要，所描述的式I、II、III、IV、V和VI化合物的组分定义如下。
方案II
Figure A20068000227400121
本文提供的根据所述化合物和方法的式I、II、HI、IV、V和VI化合物组分如前文描述的。
这里所述的反应可以在有效产生所需产物的反应条件下进行一段时间。
根据一些实施方案，R1和R2一起形成(CH2)n，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；R3是H、C1-6烷基或卤素；和n是4、5或6。
根据另外的实施方案，R1和R2一起形成(CH2)n，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；R3是H；n是6。
在另一些实施方案中，R1和R2一起形成(CH2)6和R3是H。
本发明部分地提供了一种制备式I化合物的方法：
其包括将式VI的苯氧基乙酰胺与还原剂反应以形成式I化合物
合适的还原剂包括无机金属氢化物例如氢化铝盐。氢化铝盐的一些实例包括氢化铝锂(LAH)、氢化双(2-甲氧基乙氧基)-铝钠(可作为VITRIDE市售得到)等。合适的还原剂可以例如相伴地将所述酰胺和COR4片段还原成它们相应的胺和醇。所述还原剂可以以摩尔过量的方式提供(比理论上还原全部量的式VI化合物至式I化合物所需的更多还原当量)，和/或与式VI化合物合并以使得在加入期间所述还原剂以摩尔过量的方式存在(例如，可以将式VI化合物溶液加入到包含至少足够的还原剂以完全还原式VI化合物至式I化合物的容器中)。
可以在任何不会导致反应物、产物或溶剂(如果存在的话)的任何实质分解的适当温度下进行所述还原。通过公知的技术可以控制进行所述还原的温度。例如，所述反应温度可以保持在约15至约35℃、约20至约30℃或约20至约25℃之间。
式VI化合物可以通过任何方法制备，例如烷基化反应，其包括将式IV的α-卤代乙酰胺与式V化合物在碱存在下和任选地在相转移催化剂存在下反应以形成式VI的苯氧基乙酰胺：
Figure A20068000227400141
用于所述烷基化反应的合适的碱可以包括无机碳酸盐如碱土金属碳酸盐和碱金属碳酸盐；无机氢氧化物如碱土金属氢氧化物和碱金属氢氧化物(alkali hydroxide)和无机氢化物如碱金属氢化物(alkali hydride)等。根据一些实施方案，所述碱是碱金属碳酸盐如K2CO3或Na2CO3。碱可以在所述反应中相对于式V化合物以摩尔过量的方式存在。在一些实施方案中，该摩尔比(碱∶式V化合物)可以为约1.01至约1.5、约1.01至约1.3或约1.01至约1.2。
合适的相转移催化剂包括季胺盐如四烷基卤化铵(如四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵(ALIQUAT)等。)和芳烷基三烷基卤化铵(如苄基三甲基氯化铵)。其它合适的相转移催化剂包括盐和冠醚。所述相转移催化剂可以以催化量(例如足以加快所述烷基化反应速率的量)提供，例如(相转移催化剂∶式V化合物)的摩尔比为约0.01、约0.05、约0.1、约0.2、约0.5或小于约1.0。
所述烷基化可以在升高的温度如回流温度下进行。在一些实施方案中，所述升高的温度为约30至约150℃、50至约120℃、或者约80至约120℃、或者约110至约115℃。该反应可以在升高的温度下保持足够的时间以确保实质上反应完全，例如保持约1至约24小时、约2至约12小时或约2至约5小时。
在一些实施方案中，式V化合物是4-羟基苯甲酸烷基酯或4-羟基苯甲醛，优选4-羟基苯甲醛。
式IV化合物可以通过任何反应方法制备，例如包括将式II的酰基卤与式III的胺反应以形成式IV的α-卤代乙酰胺的反应：
可以进行所述反应使得以相对于式II化合物的量摩尔过量的方式提供式III胺。例如，所述摩尔比(式III化合物∶式II化合物)可为约1.1、约1.5、约2.0、约2.5、约3、约5或约10。可以在任何合适的温度例如约-10至约25℃、约-10至约10℃或约-5至约5℃下进行所述缩合反应。
所述反应可以进一步在叔胺如三烷基胺(例如三甲基胺、三乙基胺等)存在下进行。所述叔胺可以以催化量存在。
在一些实施方案中，式II化合物是α-氯代乙酰氯。在另一些实施方案中，式III化合物是吡咯烷、哌啶或六亚甲基亚胺，优选六亚甲基亚胺。
在本发明的一些实施方案中，逐步进行多步工艺和在进入下一步骤之前分离各中间体。在本发明的其它实施方案中，分离一些所述中间体和不分离其它中间体。在另一实施方案中，所述中间体没有一个被完全分离，和所有所述反应在单一反应器中进行。
本文所述的方法具有很多对于本领域技术人员来说显而易见的优点。例如，避免使用不稳定的卤代乙胺，和可以使用与类似方法相比较为不昂贵的溶剂。此外，通常可以以一锅法(one-pot procedure)完成整个反应程序，这样导致更有效的制备过程。
本发明的方法可以以任何所需的水平进行，例如毫克水平或克水平。在一些实施方案中，所述方法可以以较大水平进行，即千克水平或更大。
应当理解在上文一般性描述中和对于本文所述的其它基团而言，在各自情况下，任何可变基团可独立地被它们允许的基团代替。因此，当描述一种其中两个R2基团同时存在于同一化合物上的结构时，这两个R2基团可以代表不同的基团。
除非另有说明，单独使用的术语“烷基”在本文被定义为直链或支链饱和烃片段。在一些实施方案中，烷基基团包含1至12、1至10、1至8、1至6或1至4个碳原子。饱和烃烷基片段的实例包括但不局限于化学基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、更高的同系物如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
除非另有说明，单独使用或结合其它术语使用的术语“环烷基”在本文被定义为具有3-8或3-7个碳原子的单环、二环、三环、稠合、桥接或螺环的一价饱和烃片段。所述环烷基片段的任何合适环位置可以被共价连接至所定义的化学结构。所述环烷基片段的实例包括但不局限于化学基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、金刚烷基、螺[4.5]癸基和同系物、异构体等。
除非另有说明，单独使用或结合其它术语使用的术语“卤代”或“卤素”在本文被定义为氟、氯、溴或碘。
除非另有说明，单独使用或结合其它术语使用的术语“芳基”在本文被定义为具有至多14个碳原子(例如6-14个碳原子)的芳族碳环片段，其可以为单一环(单环)或者稠合在一起或共价连接的多环(二环、最高可达三环)。所述芳基片段的任何合适的环位置可以被共价连接至所定义的化学结构。芳基片段的实施例包括但不局限于化学基团如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基(biphenylenyl)、苊基、二氢苊基(acenaphthylenyl)等。芳基片段可以任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN或NO2的一个或多个取代基取代。
除非另有说明，单独使用或结合其它术语使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”在本文被定义为被芳基在任何开环位置上适当取代的如前述定义的烷基，其中所述烷基链是饱和烃片段。在一些实施方案中，所述烷基片段具有1至8、1至6或1至4个碳原子。芳基烷基片段的实例包括但不局限于化学基团如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基和同系物、异构体等。
如本文使用的，“杂芳基”为芳族杂碳环基团和包括具有至少一个杂原子环成员(如1至4个)例如硫、氧或氮的环和5-20个环成员的单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不局限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并唑啉-2-酮-基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烷基等。在一些实施方案中，杂芳基可以具有1至约20个碳原子，在另外的实施方案中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4、1至约3、或1至约2个杂原子。杂芳基可以任选地被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN或NO2基的一个或多个取代基取代。
除非另有说明，单独使用或结合其它术语使用的术语“烷氧基”在本文被定义为-O-烷基。烷氧基的实例包括但不局限于化学基团如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和同系物、异构体等。
本发明的化合物可以包含不对称原子，以及所述化合物中的一些可以包含一个或多个不对称原子或中心，其可以因此产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。虽然式I中所显示的不涉及立体化学，但本发明包括这些光学异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)，以及所述外消旋和拆分的、对映异构方面纯的R和S立体异构体，以及所述R和S立体异构体和其药学上可接受盐的其它混合物。可以通过本领域技术人员已知的标准方法得到纯形式的光学异构体，这些方法包括但不局限于非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。另外应理解，本发明包括所有可能的区域异构体(regioisomer)及其混合物，它们可以通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯形式得到，这些方法包括但不局限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
本文提供的化合物也可以包括由它们形成的盐，例如碱性残基如胺的矿物或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱性或有机盐等。本发明包括与无机酸或有机酸的加成反应生成的可接受盐形式。另外，本发明包括本文中化合物的季铵盐，其可以通过将所述亲核胺与合适反应性的烷基化剂如烷基卤或苄基卤反应而制备。合适盐的名单在Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418中找到，其公开内容通过引用并入本文。
如本文使用的，术语“反应”是指将指定的化学反应物集合在一起以使得发生化学转变，从而产生与任何起始引入该体系的化合物不同的化合物。反应可以在存在或不存在溶剂的情况下发生。
本文所述的方法可以根据本领域已知的任何合适方法监控。例如，可以通过光谱法例如核磁共振光谱(如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(如UV-可见光)或质谱，或者通过色谱法如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱来监控产物的形成。
本文所述方法的反应可以在合适的溶剂中进行，这些溶剂可以容易地由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂可以是实质上与所述起始原料(反应物)、中间体或产物在所述反应进行的温度(如可以是在所述溶剂的凝固温度至所述溶剂的沸腾温度范围内的温度)下不起反应的。可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行给定反应。根据特定反应步骤，可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。在一些实施方案中，可以在不存在溶剂下进行反应，例如当至少一种所述试剂是液体或气体时。适用于本文所述方法的一些溶剂实例包括卤代烃(如二氯甲烷)、芳族烃(如苯、甲苯等)和醚(如二乙醚、四氢呋喃)。在一些实施方案中，所述溶剂是芳烃如甲苯。
本文所述方法的反应可以在合适的温度下进行，该温度可以由熟练技术人员容易地确定。反应温度将取决于例如所述试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点、所述反应的热力学(例如剧烈放热的反应通常在降低的温度下进行)和所述反应的动力学(如高活化能垒通常要求升高的温度)。“升高的温度”是指高于室温的温度(约20℃)，“降低的温度”是指低于室温的温度。
本文所述方法的反应可以在空气或惰性气氛下进行。通常，可以使用熟练技术人员公知的空气敏感合成技术进行包含实质上与空气呈反应性的反应物或产物的反应。
应当认识到，也可以将为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征以组合的方式提供在单一的实施方案中。相反的，也可以将为了简要起见在单一实施方案的上下文中描述的本发明的不同特征分开地或以任何合适的亚组合方式提供。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供下面实施例是为了举例说明，而不是为了以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易认识到可以被改变或变换而产生基本上相同结果的多种非关键性参数。
实施例
[4-(2-六亚甲基亚氨-1-基-乙氧基)-苯基]甲醇的制备
Figure A20068000227400191
1-六亚甲基亚氨-1-基-2-氯-乙酮的制备
将六亚甲基亚胺(76.4kg)加入到2-氯乙酰氯(43.5kg)和甲苯(200kg)的溶液中，保持温度在0℃和-3℃之间。反应结束时，缓慢加入水(57.8kg)，将所得的混合物加热至20-25℃。除去水层，含有1-氯乙酰基-六亚甲基亚胺的有机层用于随后的步骤而不需要任何进一步纯化。
4-(2-氧代-2-六亚甲基亚氨基-乙氧基)-苯甲醛的制备
将相转移催化剂三辛基甲基氯化铵、K2CO3(58.5kg)、4-羟基苯甲醛(50kg)和甲苯(8.5kg用于冲洗管道)加入到由前一步骤得到的1-氯乙酰基-六亚甲基亚胺的溶液中。将所得的混合物加热至回流温度，通过共沸蒸馏除去水。这样，所述悬浮液达到112℃-113℃的内部温度。反应结束时，将所述混合物于65℃冷却。向所述反应添加水(115.5kg)，将所得的混合物保持在搅拌下30分钟。分离水层，在55-65℃下用稀释的氢氧化钠(72.6kg 4％w/wNaOH)洗涤所述有机溶液，然后用水(57.6kg)洗涤。通过共沸蒸馏除去水，通过真空蒸馏浓缩所得的溶液直到达到240升的残留体积。将所得的溶液保持在60℃以防止4-(2-氧代-2-六亚甲基亚氨基-乙氧基)-苯甲醛的自发结晶。
4-(-2-六亚甲基亚氨基-乙氧基)-苄醇的制备
将来自前一步骤的溶液加入到用甲苯(38.7kg)稀释的氢化双(2-甲氧基乙氧基)-铝钠(179.9kg)。在添加过程中，将温度保持在20℃和30℃之间。反应结束时，将所述混合物倒入15％w/w氢化钠(176.2kg)中。在淬灭期间，保持温度低于30℃。然后加入甲苯(56.8kg)并分离水层。用水(总量为265kg，被分成5份)洗涤数次后，对所述有机相进行残留湿分的共沸蒸馏。将得到的甲苯溶液于20℃-25℃冷却。根据该混合物的HPLC分析，得到84.5kg 4-(-2-六亚甲基亚氨基-乙氧基)-苄醇(88％来自2-氯乙酰氯)。
本专利文献中提及的包括书籍在内的各专利、申请和印刷出版物通过引用将其全部并入本文。
如本领域技术人员意识到的，在不偏离本发明的精神下，可以对本发明的实施方案进行许多改变和变换。所有这些变换方式都将落入本发明的范围内。
本申请要求享受于2005年1月13日提出的美国临时专利申请序号60/643,505的优先权，其在这里通过引用全部并入本文。

Claims (32)

1.一种制备式I化合物的方法：
其中：
R1和R2各自独立地选自C1-C12烷基、杂芳基和芳基；或
R1和R2一起形成式-(CH2)n-基团，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2和卤素；
R5和R5’各自独立地为H或C1-6烷基；和
n是2、3、4、5、6或7；
其包括将式VI的苯氧基乙酰胺与还原剂反应以形成式I化合物：
Figure A2006800022740002C2
其中R4是H或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述还原剂包括氢化铝锂或氢化双(2-甲氧基乙氧基)-铝钠。
3.根据权利要求2的方法，其中所述还原剂是氢化双(2-甲氧基乙氧基)-铝钠。
4.根据权利要求1-3任何一项的制备式I化合物的方法，其中通过包括a)的方法制备式VI的苯氧基乙酰胺：
Figure A2006800022740003C1
其中R4是H或C1-6烷氧基；
a)将式IV的α-卤代乙酰胺与式V化合物在碱存在下和任选地在相转移催化剂存在下反应以形成式VI的苯氧基乙酰胺：
Figure A2006800022740003C2
其中X1是Cl或Br
Figure A2006800022740003C3
其中R4是H或C1-6烷氧基。
5.根据权利要求4的方法，其中所述碱包括无机碳酸盐。
6.根据权利要求5的方法，其中所述无机碳酸盐是Na2CO3或K2CO3。
7.根据权利要求4-6任何一项的方法，其中存在所述相转移催化剂。
8.根据权利要求7的方法，其中所述相转移催化剂是三辛基甲基氯化铵。
9.根据权利要求4-8任何一项的方法，其中X1是Cl。
10.根据权利要求4-9任何一项的制备式I化合物的方法，其中通过包括a)的方法制备式IV的α-卤代乙酰胺：
a)将式II的酰基卤与式III的胺反应以形成式IV的α-卤代乙酰胺：
Figure A2006800022740004C1
其中X1和X2各自独立地为Cl或Br，
Figure A2006800022740004C2
11.根据权利要求10的方法，其中X2是Cl。
12.根据权利要求1-11任何一项的方法，其中所述反应步骤在溶剂存在下进行。
13.根据权利要求12的方法，其中所述溶剂包括芳烃溶剂、卤代烃溶剂或醚溶剂。
14.根据权利要求12的方法，其中所述溶剂包括芳烃溶剂。
15.根据权利要求14的方法，其中所述溶剂包括甲苯。
16.根据权利要求1-15任何一项的方法，其中R1和R2一起形成式-(CH2)n-基团，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基。
17.根据权利要求16的方法，其中R1和R2一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-。
18.根据权利要求16的方法，其中R1和R2一起形成-(CH2)6-。
19.根据权利要求1-18任何一项的方法，其中R3是H、C1-6烷基或卤素。
20.根据权利要求1-18任何一项的方法，其中R3是H。
21.根据权利要求1-19任何一项的方法，其中R4是H。
22.根据权利要求1-15任何一项的方法，其中：
R1和R2一起形成式-(CH2)n-基团，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；
R3是H、C1-6烷基或卤素；
R4是H；和
n是4、5或6。
23.根据权利要求1-15任何一项的方法，其中：
R1和R2一起形成式-(CH2)n-基团，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；
R3是H；
R4是H；和
n是6。
24.根据权利要求1-15任何一项的方法，其中：
R1和R2一起形成-(CH2)6-；
R3是H；和
R4是H。
25.根据权利要求1-24任何一项的方法，其中式I化合物中的CH2OH基团在相对于所述酚羟基的对位。
26.一种式VI化合物：
Figure A2006800022740005C1
其中：
R1和R2各自独立地选自C1-C12烷基、杂芳基和芳基；或
R1和R2一起形成式-(CH2)n-基团，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO2和卤素；
R4是H或C1-6烷氧基；
R5和R5’各自独立地为H或C1-6烷基；和
n是2、3、4、5、6或7。
27.权利要求26的化合物，其中：
R1和R2一起形成式-(CH2)n-基团，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO2、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR5R5’、CHO、COOR5、CONR5R5’、SR5、-O-芳基和-O-杂芳基；和
R4是H。
28.权利要求26的化合物，其中：
R1和R2一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
R3是H、C1-6烷基或卤素；和
R4是H。
29.权利要求26的化合物，其中：
R1和R2一起形成-(CH2)6-；和
R3是H。
30.权利要求29的化合物，其中R4是H。
31.权利要求26-30任何一项的方法，其中COR4代表的基团在相对于OCH2CONR1R2的对位。
32.权利要求1-25任何一项的方法的产物。
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