PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE ALCOHOLES DE AMINOETOXIBENCILO
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta presente invención se refiere a procesos e intermediarios para la preparación de alcoholes de aminoetoxibencilo que pueden usarse en la preparación de productos farmacéuticos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los alcoholes de aminoetoxibencilo son ampliamente útiles como intermediarios para la preparación de varios farmacéuticos. Por ejemplo, la conversión del alcohol bencílico a un halógeno resulta en el intermediario apropiado para la preparación de los moduladores del receptor de estrógeno basados en indol como se describe en, por ejemplo,
Patente de EUA No. 5,998,402. Adicionalmente, los halogenuros bencílicos similares que pueden derivarse de sus alcoholes bencílicos correspondientes se han descrito como intermediarios usados en la preparación de compuestos conocidos para tener actividad inhibidora contra varias enzimas de metaloproteinasa de matriz así como contra el factor de necrosis de tumor convertido en enzima (TACE)
(ver, por ejemplo, Patente de EUA No. 5,929,097). Los procesos previos para preparar alcoholes de aminoetoxibencilo se reportan en la Patente de EUA Nos. Ref.: 183472
6,005,102, 6,242,605 y 6,268,504, así como en la Solicitud de patente de PCT No. WO 99/19293. Los reportes de preparación de compuestos relacionados también pueden encontrarse en el documento de patente de Alemania, DE 4438028. Un resumen de tal es un método que se muestra en el esquema de reacción I : ESQUEMA DE REACCIÓN I
Los métodos sintéticos reportados emplean materiales inestables tales como haloetilaminas , los cuales son bien conocidos por dificultar el manejo (ver, por ejemplo, Ludwig Knorr, Berichte, (1904) 37: 3507). Los procedimientos de etapa múltiple también se reportan empleando dimetilformamida (DMF) como solvente, un solvente costoso y difícil de manejar, especialmente en preparaciones de grande escala. En consecuencia, los métodos más eficientes para preparar alcoholes de aminoetoxibencilo son necesarios. Los procesos e intermediarios descritos en la presente ayudan a cumplir estas y otras necesidades. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona procesos para preparar un compuesto de la fórmula I :
en donde : R y R2 son cada uno, independientemente, seleccionados de alquilo C?-C?2, heteroarilo o arilo; o Ri y R2 juntos forman (CH2)n opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes, independientemente, seleccionados de CN, N02, alquilo C?_6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, halógeno, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5. , SR5, -O-arilo y -O-heteroarilo; R3 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, arilo, heteroarilo, CN, N02 o halógeno; R5 y R5. son cada uno, independientemente, H o alquilo C?_ e; y n es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 ; que comprende la reducción de una fenoxiacetamida de la
Fórmula VI :
VI en donde R es H o alcoxi C?-6; con un agente reductor para formar el compuesto de la Fórmula I.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procesos para preparar un compuesto de la fórmula I:
en donde las variables constituyentes son como se definen arriba, que comprenden: a) hacer reaccionar una a-haloacetamida de la Fórmula IV:
IV
en donde Xi es Cl o Br; con un compuesto de la fórmula V:
V en donde R4 es H o alcoxi C?-& ; en presencia de base y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases para un tiempo para formar una fenoxiacetamida de la Fórmula VI: 4
VI y b) reducir la fenoxiacetamida de la Fórmula VI con un
agente reductor para formar el compuesto de la Fórmula I. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I :
I en donde las variables constituyentes son como se definen arriba; que comprenden: a) hacer reaccionar un halogenuro ácido de la Fórmula
II en donde Xi y X2 son cada uno, independientemente, Cl o Br con una amina de la fórmula III:
lll para un tiempo y bajo condiciones efectivas para formar una a-haloacetamida de la Fórmula IV:
IV b) hacer reaccionar la a-haloacetamida de la Fórmula IV
con un compuesto de la fórmula V :
V
en donde R4 es H o alcoxi Ci-e; en presencia de base y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases para formar una fenoxiacetamida de la Fórmula VI:
VI y c) reducir la fenoxiacetamida de la Fórmula VI con un agente reductor para formar el compuesto Formula I. En algunas modalidades, la base comprende un carbonato inorgánico tales como Na2C03 o K2C03. En algunas modalidades, el agente reductor comprende hidruro de litio aluminio o hidruro de bis (2-metoxietoxi) -aluminio de sodio, preferiblemente, hidruro de bis (2-metoxietoxi ) -aluminio de sodio. En algunas modalidades, una o más etapas de los procesos de la invención se llevan a cabo en presencia de solvente. En algunas modalidades, el solvente comprende un solvente de hidrocarburo aromático, un solvente de hidrocarburo
halogenado o un solvente de éter. En algunas modalidades, el solvente comprende un solvente de hidrocarburo aromático, preferiblemente, tolueno. En algunas modalidades, un catalizador de transferencia de fases se presenta en la reacción de los compuestos IV y V.
En algunas modalidades, el catalizador de transferencia de catalizador de fase es una amina cuaternaria, por ejemplo, cloruro de tricaprilmetilamonio . En algunas modalidades, la invención proporciona compuestos preparados por los procesos descritos en la presente . La presente invención además proporciona compuestos de la Fórmula VI :
VI en donde : Rx y R son cada uno, independientemente, seleccionados de alquilo C?-C?2, heteroarilo o arilo; o Ri y R2 juntos forman (CH2)n opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes, independientemente, seleccionados de CN, N02, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, arilo, heteroarilo, halógeno, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5., SR5, -O-arilo y -O- heteroarilo;
R3 es H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, CN, N02 o halógeno; R es H o alcoxi Ci-e; R5 y R5- son cada uno, independientemente, H o alquilo Ci-6; Y n es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7. En algunas modalidades de los compuestos y procesos actuales, Ri y R2 juntos forman un grupo de la Fórmula - (CH2)p- Que es opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes, independientemente, seleccionados de CN, N02, alquilo C?_6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo, halógeno, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5., SR5, -O-arilo y -0-heteroarilo . En algunas modalidades de los compuestos y procesos actuales, Ri y R2 juntos forman -(CH ) -, -(CH2)5- o-(CH2)6-, preferiblemente, -(CH2)6-- En algunas modalidades de los compuestos y procesos actuales, R3 es H, alquilo C1-6 o halógeno, preferiblemente, H. En modalidades adicionales de los compuestos y procesos actuales, Ri y R2 juntos forman -(CH2)n- opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes, independientemente, seleccionados de CN, N02, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_ , arilo, heteroarilo, halógeno, OH, NR5R5-, CHO, COOR5, CONR5R5., SR5, -O-arilo y -O-heteroarilo; R3 es H, alquilo C?-ß o
halógeno; y n es 4, 5 ó 6. Preferiblemente, R3 es H y n es 6. Más preferiblemente, Ri y R2 juntos forman -(CH2)6- y R3 es H.
En algunas modalidades de los compuestos y procesos actuales, Xi es Cl, o X2 es Cl, o tanto X-, como X2 son Cl . En algunas modalidades adicionales de los compuestos y procesos actuales, R es H. En algunas modalidades de los compuestos y procesos actuales, el grupo de la Fórmula COR4 está en la posición para con relación al grupo hidroxilo fenólico de la Fórmula V. En modalidades adicionales de los compuestos y procesos actuales, el grupo de la Fórmula COR4 está en la posición para con relación al grupo OCHCONR?R2 de la Fórmula VI. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a, inter alia, procesos para la preparación de compuestos de la Fórmula I que pueden emplearse en la preparación de, por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas de matriz e inhibidores de enzima convertidora a del factor de necrosis de tumor (TACE) , los cuales son útiles en el tratamiento de varias enfermedades incluyendo artritis, metástasis de tumor, ulceración de tejido, cicatrización de heridas anormal, enfermedad periodontal, enfermedad de huesos, proteinuria, enfermedad aórtica de aneurisma, pérdida de cartílago degenerativo seguido por lesión de articulaciones traumáticas, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, infección
de VIH, osteoporosis, hipertrofia prostática, infertilidad, cáncer de mama, hiperplasia endometrial y cáncer, enfermedad cardiovascular, contracepción, enfermedad de Alzheimer, y melanoma (ver, por ejemplo, WO 99/19293). Un resumen general de los procesos de la presente invención se proporciona en el Esquema de reacción II, donde constituye miembros de los compuestos descritos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, y VI se definen de aquí en adelante . ESQUEMA DE REACCIÓN II
Los miembros constituyentes de los compuestos de las fórmula I, II, III, IV, V, y VI de acuerdo a los compuestos y procesos proporcionados en la presente son como se describen supra . Las reacciones descritas en la presente pueden llevarse
a cabo para un tiempo y bajo condiciones efectivas para producir el producto deseado. De acuerdo a algunas modalidades, Ri y R2 juntos forman
(CH2)n opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes, independientemente, seleccionados de CN, N02, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_ , arilo, heteroarilo, halógeno, OH, NR5R5',
CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-arilo y -O-heteroarilo; R3 es H, alquilo C?-6 o halógeno; y n es 4, 5 ó 6. De acuerdo a modalidades adicionales, Ri y R2 juntos forman (CH )n opcionalmente substituido con desde 1-3 substituyentes , independientemente, seleccionados de CN, N02, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_ , arilo, heteroarilo, halógeno, OH, NR5R5', CHO, COOR5, CONR5R5', SR5, -O-arilo y -0-heteroarilo; R3 es H; y n es 6. En algunas modalidades adicionales, Ri y R2 juntos forman (CH2)6 y R3 es H. La presente invención proporciona, en parte, un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I :
I
que comprende hacer reaccionar una fenoxiacetamida de la Fórmula VI :
VI con un agente reductor para formar el compuesto de la Fórmula I . Los agentes reductores adecuados incluyen hidruros de metal inorgánico tales como sales de hidruro de aluminio. Algunos ejemplos de sales de hidruro de aluminio incluyen hidruro de litio aluminio (LAH), hidruro bis (2-metoxietoxi) -aluminio de sodio (comercialmente disponible de VITRIDE®) , y los similares. Los agentes reductores adecuados pueden, por ejemplo, concomitantemente reducir la amida y porciones COR4 para su amina respectiva y alcohol. El agente reductor puede proporcionarse en exceso molar (más equivalentes reductores que los que teóricamente se necesitan para reducir la cantidad completa del compuesto de la fórmula VI para el compuesto de la Fórmula I) , y/o combinarse con el compuesto de la fórmula VI en tal manera que el agente reductor está presente en exceso molar para la duración de la adición (por ejemplo, el compuesto de la Fórmula VI en solución puede agregarse a un recipiente que contiene al menos suficiente agente reductor para reducir completamente el compuesto de la Fórmula VI hasta un compuesto de la fórmula I) . La reducción puede conducirse a cualquier temperatura
razonable que no lleve a cualquier descomposición substancial de reactivos, productos o solvente (sí se presenta). La temperatura a la cual la reducción se lleva a cabo puede controlarse por técnicas bien conocidas. Por ejemplo, la temperatura de reacción puede mantenerse entre alrededor de
hasta alrededor de 35°C, alrededor de 20 hasta alrededor de 30°C o alrededor de 20 hasta alrededor de 25°C. Los compuestos de la Fórmula VI pueden prepararse por cualquier método tal como una reacción de alquilación que involucra la reacción de una a-haloacetamida de la Fórmula
IV:
IV con un compuesto de la fórmula V:
en presencia de base y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases para formar la fenoxiacetamida de la Fórmula VI . Las bases adecuadas para la reacción de alquilación pueden contener carbonatos inorgánicos tales como carbonatos alcalinotérreos y carbonatos alcalinos, hidróxidos
inorgánicos tales como hidróxidos alcalinotérreos e hidróxidos alcalinos, e hidruros inorgánicos tales como hidruros alcalinos y los similares. De acuerdo a algunas modalidades, la base es un carbonato alcalino tales como K2C0 o Na2C03. La base puede presentarse en la reacción en exceso molar con respecto al compuesto de la fórmula V. En algunas modalidades, la relación molar (base : compuesto de la Fórmula V) puede ser alrededor de 1.01 hasta alrededor de 1.5, alrededor de 1.01 hasta alrededor de 1.3 o alrededor de 1.01 hasta alrededor de 1.2. Los catalizadores de transferencia de fase adecuados incluye sales de amina cuaternaria tales como halogenuros de tetralquilamonio (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tricaprilmetilamonio (ALIQUAT®) , etc.) y halogenuros de aralquiltrialquilamonio (por ejemplo, cloruro de benciltrimetilamonio) . Otros catalizadores de transferencia de fase adecuados incluyen sales de fosfonio y éteres de corona. El catalizador de transferencia de fases puede proporcionarse en una cantidad catalítica (por ejemplo, cantidad suficiente para acelerar la velocidad de la reacción de alquilación) , tales como en una relación molar
(catalizador de transferencia de fase : compuesto de la Fórmula
V) de alrededor de 0.01, alrededor de 0.05, alrededor de 0.1, alrededor de 0.2, alrededor de 0.5 o menor que alrededor de 1.0.
La alquilación puede llevarse a cabo a temperatura elevada, tal como temperatura de reflujo. En algunas modalidades, la temperatura elevada es alrededor de 30 hasta alrededor de 150°C, 50 hasta alrededor de 120°C, o alrededor de 80 hasta alrededor de 120°C o alrededor de 110 hasta alrededor de 115°C. La reacción puede mantenerse a temperatura elevada durante tiempo suficiente para asegurar que se completa la reacción de forma substancial, tales como por ejemplo, alrededor de 1 hasta alrededor de 24 horas, alrededor de 2 hasta alrededor de 12 horas o alrededor de 2 hasta alrededor de 5 horas. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula V es un éster de alquilo 4-hidroxibenzoato o 4-hidroxibenzaldehído, preferiblemente, 4-hidroxibenzaldehído . Los compuestos de la Fórmula IV pueden prepararse por cualquier método tal como una reacción que involucra la reacción de un halogenuro ácido de la Fórmula II :
con una amina de la fórmula III ,R? NH R2
para formar la a-haloacetamida de la Fórmula IV.
La reacción puede llevarse a cabo de tal manera que la amina de la Fórmula III se proporciona en exceso molar con relación a la cantidad del compuesto de la Fórmula II. Por ejemplo, la relación molar (compuesto de la Fórmula III: compuesto de la Fórmula II) puede ser alrededor de 1.1, alrededor de 1.5, alrededor de 2.0, alrededor de 2.5, alrededor de 3, alrededor de 5 o alrededor de 10. La reacción de condensación puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada tales como desde alrededor de -10 hasta alrededor de 25°C, alrededor de -10 hasta alrededor de 10°C o alrededor de -5 hasta alrededor de 5°C. La reacción puede además conducirse en presencia de una amina terciaria tal como una trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc) . La amina terciaria puede presentarse en una cantidad catalítica. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula II es cloruro de a-cloroacetilo . En algunas modalidades adicionales, el compuesto de la Fórmula III es pirrolidina, piperidina o hexametilenimina, preferiblemente, hexametilenimina. En algunas modalidades de la invención, los procesos de etapas múltiples se llevan a cabo en etapas y cada intermediario se aisla antes de proceder a la siguiente etapa. En otras modalidades de la invención, algunos de los intermediarios se aislan y otro no. Aún en otras modalidades, ninguno de los
intermediarios se aislan completamente y todas las reacciones toman lugar en un recipiente de reactor sencillo. Los procesos descritos en la presente tienen ventajas numerosas fácilmente aparentes para alguien experto en la técnica. Por ejemplo, el uso de haloetilaminas inestables se evita, y solventes menos costosos pueden usarse para procesos similares. Además, la secuencia de reacción entera puede típicamente realizarse en un procedimiento de un lote llevando a una preparación más eficiente. Los procesos de la invención pueden llevarse a cabo en cualquier escala deseada, por ejemplo, escala de miligramos o escala de gramos. En algunas modalidades, los procesos se llevan a cabo en escalas grandes, esto es, escala de kilogramos o mayor. Se entiende en la descripción genérica anterior y para otros grupos descritos en la presente que, en cada caso, cualquier grupo variable puede independientemente substituirse por sus grupos permitidos. De esta manera, por ejemplo, donde una estructura se describe en donde dos grupos R2 se presentan simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos R2 puede representar grupos diferentes. El término "alquilo", empleado solo, se define en la presente como, a menos que se establezca de otra manera, ya sea una porción de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. En algunas modalidades, la porción alquilo
contiene 1 hasta 12, 1 hasta 10, 1 hasta 8, 1 hasta 6, ó 1 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de porciones alquilo de hidrocarburo saturado incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, isobutilo, sec-butilo, homólogos mayores tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y los similares. El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente como, a menos que se establezca de otra manera, una porción de hidrocarburo saturada espiro monovalente, ponteada, monocíclica, bicíclica, tricíclica, fusionada de 3-8 ó 3-7 átomos de carbono. Cualquier posición del anillo adecuado de la porción cicloalquilo puede ligarse covalentemente a la estructura química definida. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro [4.5 ] decanilo, y homólogos, isómeros, y los similares. Los términos "halo" o "halógeno", empleados solos o en combinación con otros términos, se define en la presente como, a menos que se establezca de otra manera, fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente como, a menos que se
establezca de otra manera, una porción carbocíclica aromática de hasta 14 átomos de carbono, por ejemplo, 6-14 átomos de carbono, los cuales pueden ser un anillo sencillo (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente. Cualquier posición del anillo adecuado de la porción de arilo puede ligarse covalentemente a la estructura química definida. Los ejemplos de porciones de arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y los similares. Las porciones de arilo pueden ser opcionalmente substituidas por uno o más substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, CN o N02. El término "arilalquilo" o "aralquilo, " empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente como, a menos que se establezca de otra manera, un alquilo, como se define arriba en la presente, adecuadamente substituido en cualquier posición del anillo abierta con una porción arilo en donde la cadena alquilo se une a una porción hidrocarburo saturada. En algunas modalidades, la porción alquilo tiene desde 1 hasta 8, 1 hasta 6, o 1 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de porciones arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como bencilo, 1-
feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo, y homólogos, isómeros, y los similares . Como se usa en la presente, grupos "heteroarilo" son grupos heterocarbociclilo aromáticos e incluyen hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos que tienen al menos un miembro en el anillo de heteroátomo (por ejemplo, 1 hasta 4) tales como azufre, oxígeno, o nitrógeno y 5-20 miembros en el anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolil indazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2 , 3-dihidrobenzotienil-S-óxido, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano, y los similares. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo pueden tener desde 1 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde alrededor de 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo tienen 1 hasta alrededor de 4, 1 hasta alrededor de 3 , o 1 hasta 2 heteroátomos. Los grupos heteroarilo pueden
ser opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo halo, alquilo C?~C , alcoxi C?-C , CN o N02. El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente como, a menos que se establezca de otra manera, -O-alquilo. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, y homólogos, isómeros, y los similares. Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico, y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, los cuales pueden de esta manera dar lugar a isómeros ópticos
(enantiómeros) y diastereómeros. Aunque se muestra sin respecto a la estereoquímica en la fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros (isómeros geométricos), así como, estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, así como, otras mezclas de los estereoisómeros R y S y y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por procedimientos estándar conocidos para aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a formación de sal diastereomérica, resolución cinética y síntesis asimétrica. También se entiende que esta invención abarca todos los
regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos, los cuales pueden obtenerse en forma pura por procedimientos de separación estándar conocidos para aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada y cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos proporcionados en la presente también pueden incluir sus sales formadas de, por ejemplo, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas, sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos, y los similares. La invención incluye formas de sal aceptables formadas de la reacción de adición con ya sea ácidos inorgánicos u orgánicos. Adicionalmente, esta invención incluye sales de amonio cuaternario de los compuestos en la presente, los cuales pueden prepararse al hacer reaccionar las aminas nucleofílicas con un agente alquilante reactivo adecuado tales como halogenuro de alquilo o halogenuro de bencilo. La lista de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. Como se usa en la presente, el término "hacer reaccionar" se refiere a traer juntos, reactivos químicos designados de tal manera que una transformación química tenga
lugar para generar un compuesto diferente a cualquiera inicialmente introducido dentro del sistema. El hacer reaccionar puede tomar lugar en presencia o ausencia de solvente . Los procesos descritos en la presente pueden observarse de acuerdo a cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto puede observarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética (por ejemplo, 1H o 13C) , espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) o espectroscopia de masas, o por cromatografía tales como cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) o cromatografía de capa delgada. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden fácilmente seleccionarse por alguien experto en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser substancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos a temperatura en las cuales las reacciones se llevan a cabo, por ejemplo, temperaturas las cuales pueden estar en el rango de los solventes a temperaturas congeladas hasta los solventes a temperatura de ebullición. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes
adecuados para una etapa de reacción particular pueden seleccionarse. En algunas modalidades, las reacciones pueden llevarse a cabo en ausencia de solvente, tales como cuando al menos uno de los reactivos es un líquido o gas. Algunos ejemplos de solventes adecuados para los procesos descritos en la presente incluyen hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc. ) , y éteres (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano) . En algunas modalidades, el solvente es un hidrocarburo aromático tal como tolueno . Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo a temperaturas apropiadas que pueden fácilmente determinarse por alguien experto. Las temperaturas de reacción dependerán de, por ejemplo, los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y solventes, si se presenta, la termodinámica de la reacción (por ejemplo, reacciones vigorosamente exotérmicas se llevan a cabo típicamente a temperaturas reducidas) y la cinética de la reacción (por ejemplo, una barrera de energía de alta activación típicamente necesita temperaturas elevadas) . "Temperatura elevada" se refiere a temperaturas arriba de temperatura ambiente (alrededor de
°C) y "temperatura reducida" se refiere a temperaturas debajo de temperatura ambiente. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en aire o bajo una atmósfera inerte. Típicamente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son substancialmente reactivos con aire pueden llevarse a cabo usando técnicas sintéticas de sensibles al aire que son bien conocidas para aquellos expertos. Se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son, para claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también pueden proporcionarse en combinación de una modalidad sencilla. A la inversa, varias características de la invención las cuales son, para brevedad, descritas en el contexto de una modalidad sencilla, también pueden proporcionarse separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. La invención se describirá en mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no se pretenden para limitar la invención de ninguna manera. Aquellos expertos en la técnica fácilmente reconocerán una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiar o modificarse para proporcionar esencialmente los mismos resultados.
EJEMPLO PREPARACIÓN DE [4- (2-HEXAMETILENIMINO-l-IL-ETOXI) -FENIL] METANOL
Preparación de l-Hexametilenimin-l-il-2-Cloro-Etanona Se agregó hexametilenimina (76.4 kg) a una solución de cloruro de 2-cloro-acetilo (43.5 kg) y tolueno (200 kg) , manteniendo la temperatura entre 0°C y -3°C. Al final de la reacción, se agregó agua (57.8 kg) lentamente y la mezcla resultante se calentó hasta 20-25°C. La capa acuosa se descargó y la capa orgánica contiene 1-cloroacetil-hexametilenimina se usó en la etapa posterior sin cualquier purificación adicional. Preparación de 4- (2-Oxo-2-Hexametilenimino-Etoxi ) - Benzaldehído El catalizador de transferencia de fases, el cloruro de tricaprilmetilamonio, K2C03 (58.5 Kg) , 4-hidroxibenzaldehído (50 kg) y tolueno (8.5 kg para enjuagar las líneas) se agregaron a la solución de 1-cloroacetil-hexametilenimina
obtenida de la etapa previa. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura de reflujo y agua se removió por destilación azeotrópica. En esta forma, la suspensión alcanza la temperatura interna de 112°C-113°C. Al final de la reacción, la mezcla se enfrió a 65°C. Se agregó agua (115.5 kg) a la reacción y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos. La capa acuosa se separó y la solución orgánica se lavó con hidróxido de sodio diluido a 55-65°C (72.6 kg de NaOH 4% p/p) y luego con agua (57.6 kg) . El agua se removió por destilación azeotrópica y la solución resultante se concentró por destilación al vacío hasta un residuo con volumen de 240 litros se alcanzó. La solución resultante se mantuvo a 60°C para prevenir la cristalización espontánea de 4- (2-oxo-2-hexametilenimino-etoxi) -benzaldehído. Preparación de alcohol 4- (2-Hexametilenimino-Etoxi) -Bencílico
La solución de la etapa previa se agregó a hidruro de bis (2-metoxietoxi) -aluminio de sodio (179.9 kg) diluido con tolueno (38.7 kg) . Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre 20°C y 30°C. Al final de la reacción, la mezcla se vació en 15% de hidróxido de sodio p/p (176.2 kg) . Durante el apagado, la temperatura se mantuvo entre 30°C. El tolueno luego se cargó (56.8 kg) y la capa acuosa se separó. Después de varios lavados con agua (generalmente la cantidad 265 kg dividida en 5 porciones) , la fase orgánica se sometió a
destilación azeotrópica de la porción residual. La solución de tolueno resultante se enfrió a 20-25°C. De acuerdo al ensayo CLAR de la mezcla, 84.5 kg de alcohol 4- (2-hexametilenimino-etoxi) -bencilo se obtuvo (88% de cloruro de 2-cloroacetilo) . Se pretende que cada una de las patentes, solicitudes y publicaciones impresas, incluyendo libros mencionados en este documento de patente por ello se incorporan para referencia en su totalidad. Como aquellos expertos en la técnica apreciarán, cambios numerosos y modificaciones pueden hacerse para las modalidades de la invención sin apartarse del espíritu de la invención. La presente invención reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente de EUA provisional No. de serie No. 60/643,505 presentada en Enero 13, 2005, la cual se incorpora en la presente en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.