MXPA01004209A - Procedimiento para la preparacion de cetiminas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (I):en la cual R1, R2 y R3 independientemente entre sísignifican hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo-C1-C4, que estácaracterizado porque (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (2):en la cual R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la Fórmula (1), con metilamina en un solvente prótico, y (b) se somete al compuesto obtenido de la Fórmula (1) a una purificación mediante recristalización y/o se lleva a cabo la etapa de reacción (a) en presencia de un catalizador.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE CETIMINAS
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de cetiminas, que son adecuadas como materiales de partida para la fabricación de substancias activas farmacéuticas como por ejemplo sertralina con propiedades antidepresivas. Los mejores procedimientos conocidos hasta la fecha para la preparación de cetiminas se describen por ejemplo en la US-A-4,536,518 ó US-A-4,855,500.
El procedimiento para la preparación de cetiminas dado a conocer en la US-A-4,536,518 (columnas 9/10, Ejemplo 1(F)) está caracterizado porque la cetona se hace reaccionar en un solvente aprótico como por ejemplo tetrahidrofurano con metilamina en presencia de tetracloruro de titanio con enfriamiento. Este procedimiento tiene la desventaja de que se debe trabajar con el fácilmente inflamable tetrahidrofurano y con el tetracloruro de titanio que no es ecológicamente inofensivo. La puesta en práctica del procedimiento es además cara, por que la reacción se lleva a cabo con enfriamiento. Una desventaja adicional de este procedimiento concierne a la elaboración posterior. El producto debe ser precipitado con hexano auxiliar. El procedimiento para la preparación de cetiminas dado a conocer en la
US-A-4, 855,500 (columnas 5/6, Reivindicación 1) está caracterizado porque la cetona se hace reaccionar en un solvente aprótico como por ejemplo cloruro de metileno, tolueno o tetrahidrofurano con metilamina anhidra en presencia de un tamiz molecular con enfriamiento. También este procedimiento tiene la desventaja que se debe trabajar en forma anhidra con solventes ecológicamente peligrosos como por ejemplo cloruro de metileno o con solventes fácilmente combustibles como por ejemplo tetrahidrofurano. El tamiz molecular empleado es caro y debe ser reciclado
nuevamente en un paso adicional. Una desventaja adicional de este procedimiento es que se debe separar el tamiz molecular y que el producto se debe precipitar con hexano auxiliar. Existe por lo tanto la necesidad de aquí en más de encontrar un procedimiento eficiente para la preparación de cetiminas, que no presente las desventajas mencionadas anteriormente y que se puede llevar a la práctica particularmente en solventes próticos, como por ejemplo alcoholes. La presente invención se refiere por lo tanto a un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula
en la cual Rit R2 y R3 independientemente entre sí significan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo-C?-C4, que está caracterizado porque (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula
en la cual
Ri, R2 y R3 tienen los significados indicados en la Fórmula (1), con metilamina en un solvente prótico, y (b) se somete al compuesto obtenido de la Fórmula (1) a una purificación mediante recristalización y/o se lleva a cabo la etapa de reacción (a) en presencia de un catalizador. Halógeno significa por ejemplo cloro, bromo o yodo. Preferido es el cloro. Alcoxilo con hasta 4 átomos de carbono significa un radical hidrocarbonado ramificado o sin ramificar como por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo o ter-butoxilo. Preferido es el metoxilo. De acuerdo con la presente invención se prefiere un procedimiento en el cual (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (2) con metilamina en un solvente prótico y (b) se somete al compuesto de la Fórmula (1) obtenido a una purificación mediante recristalización; o un procedimiento en el cual (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (2) con metilamina en un solvente prótico en presencia de un catalizador para dar un compuesto de la fórmula (1). Se prefiere particularmente un procedimiento en el cual (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (2) con metilamina en un solvente prótico en presencia de un catalizador para dar un compuesto de la fórmula (1); y (b) se somete al compuesto de la Fórmula (1) obtenido a una purificación mediante recristalización. . Es de interés un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (1), en la cual
RÍ significa hidrógeno o cloro Asimismo es de interés un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (1), en la cual R2 y R3 independientemente entre sí representan hidrógeno, cloro o bromo. Es de especial interés un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (1), en la cual Ri significa hidrógeno, y R2 y R3 son cloro. Es particularmente de especial interés un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1), en el cual el solvente prótico es un alcohol a-valente, significando a el número 1, 2, 3 ó 4. Es preferido un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1), en el cual el solvente prótico es un compuesto de la Fórmula (3) X(OH)a en la cual a significa 1 , 2. 3 ó 4, y cuando a es 1 X representa alquilo-d-Cs, c¡cloalqu¡lo-C5rC8 o -CH2CH2(OCH2CH2)bR , significando b 0, 1 ó 2, y R4 aIcoxilo-C?-C , o cuando a es 2 X representa alquileno-C2-C8 o -CH2CH2(OCH2CH2)b-, teniendo b el significado anteriormente indicado, o cuando a es 3 X representa alcantriílo-C2-C8 o N(CH2CH2-)3, o cuando a es 4
X representa alcantetraílo-C -C8. Alquilo con hasta 8 átomos de carbono significa un radical hidrocarbonado ramificado o sin ramificar como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, 2-etilbutilo, n-pentilo, isopentilo, 1 -metilpentilo, 1 ,3-dimetilbutilo, n-hexilo, 1-metilhexilo, n-heptilo, isoheptilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, 1-metilheptilo, 3-metilheptilo, n-octilo, 2-etilhexilo o isooctilo. C.cloalquilo-C5-C8 significa por ejemplo ciclopentilo, cicloheptilo o preferentemente cicl?hexilo. Alcoxilo con hasta 4 átomos de carbono significa un radical hidrocarbonado ramificado o sin ramificar como por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, ¡sopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo o ter-butoxilo. Preferido es el metoxilo. Alquileno-C2-C8 significa un radical ramificado o sin ramificar como por ejemplo etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno u octametileno. Alcantriílo con 3 a 8 átomos de carbono se deriva de un alcano con 3 a 8 átomos de carbono, en el cual faltan 3 átomos de hidrógeno y significan por ejemplo — CH— C 1 H-CH— , — CH2-CH— C iH-CH2— , — CH— CH— C iH-CH2-CH— , O — CHJ-CHÍ-CHÍ-CH-CHÍ-CHJ-CHÍ- , siendo preferido el glicerilo. Alcantetraílo con 4 a 8 átomos de carbono se deriva de un alcano con 4 a 8 átomos de carbono, en el cual faltan 4 átomos de hidrógeno y significan por ejemplo
?H~ -CHj-CH— CH-CH2- — CH2-CH2— CH-CH -CH2- CH,- — CHÍ-CHJ-CH— CH2-CH-CH2-CH2— , siendo preferido el pentaeritritilo. Un significado preferido de X (para a = 1) es por ejemplo alquilo-C?-C6, especialmente alquilo-C?-C4, por ejemplo, etilo o isopropilo.
Un significado preferido de X (para a = 2) es por ejemplo alquileno-C2-C6, especialmente alquileno-C2-C , por ejemplo, etileno. De especial interés es un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1), en el cual el solvente prótico es un compuesto de la Fórmula (3) X(OH)a en la cual a representa 1 ó 2, y cuando a es 1, X significa alquilo-CrC o cicloalquilo-Cs-Cß, o cuando a es 2 X significa alquileno-C2-C . Particularmente preferido es un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1), en el cual el solvente prótico es metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etilenglicol, meticellosolve, ciclohexanol, dietilenglicol o trietanolamina. Especialmente preferido es un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1), en el cual el solvente prótico es etanol o isopropanol. Los compuestos de partida de la Fórmula (2) son conocidos o pueden prepararse análogamente a los procedimientos descriptos en la US-A-4,536,518.
Las condiciones de reacción preferidas para el procedimiento de acuerdo con la presente invención (etapa de reacción (a)) son las siguientes: La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, especialmente a temperaturas de 20 a 100°C, por ejemplo de 25 a 65°C, eventualmente bajo una ligera presión.
Preferentemente se lleva a cabo la reacción con un gran exceso molar de metilamina. Particularmente preferido es por lo tanto un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1) en el cual la relación cuantitativa molar del compuesto de la Fórmula (2) respecto de la metilamina es de 1 : 1 a
1 : 100, especialmente de 1 : 1,05 a 1 : 15, por ejemplo de 1 : 1 ,5 a 1 : 15. La metilamina puede emplearse en forma de metilamina gaseosa o como solución en un alcohol como por ejemplo etanol. Catalizadores preferidos para el procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1) son ácidos protónicos, ácidos de Lewis, silicatos de o aluminio, resinas ¡ntercambiadoras de iones, zeolitas, silicatos sedimentarios que existen naturalmente o silicatos sedimentarios modificados. Los ácidos protónicos adecuados son por ejemplo ácidos de sales inorgánicas u orgánicas, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos sulfónicos, como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido p-5 toluenosulfónico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Un ácido de Lewis adecuado es por ejemplo el tristriflato de escandio [Sc(OTf)3]. Silicatos de aluminio apropiados son por ejemplo aquéllos que están muy difundidos en la petroquímica y que se denominan también silicatos de aluminio 0 amorfos. Estos compuestos contienen aproximadamente 10-30% de óxido de silicio y 70-90% de óxido de aluminio. Resinas de intercambio iónico adecuadas son por ejemplo resinas de estireno-divinilbenzol, que llevan además grupos de sulfoácido, como por ejemplo
Amberlie 200® y Amberlyst® de Rohm y Haas o Dowex 50® de Dow Chemical, 5 resinas de intercambio de iones perfluoradas, como por ejemplo Nafion H® de Du
Pont, u otras resinas de intercambio iónico superácidas como las descriptas por T.
Yamaguchi, Applied Catalysis, 61., 1-25 (1990) o M. Hiño y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980. 851-852. Zeolitas adecuadas son por ejemplo aquéllas que están muy difundidas en la petroquímica como catalizadores de cracking y son conocidas como óxidos de silicio-aluminio cristalinos con distintas estructuras cristalinas. Particularmente preferidas son las faujasitas de la firma Union Carbide como por ejemplo Zeolitth X®, Zeolith Y® y Zeolith Y® ultraestable; Zeolith Beta® y la Zeolith ZSM-12® de la firma Mobil Oil Co. y la Zeolith Mordenit® de la firma Norton. Los silicatos sedimentarios de origen natural adecuados se designan también como "tierras acidas" y son por ejemplo la bentonita y la montmorillonita, que se extraen, se muelen, se tratan con ácidos minerales y se calcinan a escala industrial. Silicatos de origen naural especialmente adecuados son los tipos Fulcat®de la firma Laporte Adsorbents Co., como por ejemplo Fulcat 22A®, Fulcat 22B®, Fulcat 20®, Fulcat 30® o Fulcat 40®, o los tipos Fulmont de la firma Laporte Adsorbents Co., como por ejemplo Fulmont XMP-3® o Fulmont XMP-4®. Un catalizador especialmente preferido para el procedimiento de acuerdo con la presente invención es el Fulcat 22B®. Los otros tipos de Fulcat® y Fulmont® forman parte igualmente de esta clase preferida, ya que existen solo diferencias insignificantes entre los tipos particulares, como por ejemplo en el número de los centros ácidos. Los silicatos sedimentarios modificados son también denominados "pillared clays" y se derivan de los silicatos sedimentarios que existen en la naturaleza descriptos precedentemente, conteniendo entre las capas de silicato además óxidos de por ejemplo zirconio, hierro, zinc, níquel, cromo, cobalto o magnesio. Este tipo de catalizador está muy difundido en la literatura, siendo por ejemplo descripto por J. Clark y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989. 1353-1354, pero sin embargo es producido por muy pocas firmas. Silicatos
sedimentarios modificados especialmente preferidos son por ejemplo el Envirocat EPZ-10®, Envirocat EPZG® o Envirocat EPIC®de la firma Contract Chemicals. Es asimismo particularmente preferido un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula en el cual el catalizador es un ácido sulfónico, especialmente ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido alcanfor-10-sulfónico. La relación cuantitativa molar del catalizador empleado respecto de la metilamina utilizada es convenientemente de 0,001 : 1 a 1 : 1, especialmente de 0,01 : 1 a 0,5 : 1 , por ejemplo 0,05 : 1 a 0,1 : 1. La relación cuantitativa molar 1 : 1 de catalizador respecto de la metilamina significa también, que la metilamina puede emplearse en forma de una sal, como por ejemplo el clorhidrato de metilamina, en el procedimiento de acuerdo con la presente invención. De especial interés es también un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1), en el cual el compuesto de la Fórmula (1) es continuamente separado durante la fabricación del medio de reacción por cristalización y seguidamente recuperado por filtración. De especial interés es también un procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula (1), en el cual el filtrado es empleado para una ulterior reacción para la obtención de compuestos de la Fórmula (1). En este caso se amplían las cantidades de consumo del compuesto de la Fórmula (1) y metilamina. Son preferidos de 2 a 10 reciclados del filtrado. El procedimiento de acuerdo con la presente invención es apto por lo tanto como procedimiento continuo para la preparación de compuestos de la Fórmula (1 ).
El agua formada durante el proceso puede eventualmente ser absorbida por un fijador de agua adicional como por ejemplo tamices moleculares u ortoésteres, por ejemplo, ortoéster trimetílico del ácido fórmico. La etapa de purificación (b) puede llevarse a cabo en un solvente prótico, especialmente alcohólico. Los alcoholes preferidos corresponden a la Fórmula (3), particularmente etanol o isopropanol. En una forma de realización especialmente preferida se lleva a cabo la etapa de purificación (b) en el mismo solvente que la etapa de reacción (a). En una variante especialmente preferida del procedimiento la purificación se efectúa mediante recristalización de la sertralin-imina (compuesto de la
Fórmula (1)) en reflujo. A este fin se coloca la sertralin-imina isoméricamente pura, que está contaminada habitualmente con 2 a 10% de sertralona y 0,01 a
0,3% de ácido sulfónico, en un recipiente de reacción adecuado con agitador y condensador de reflujo, en un alcohol apropiado. La masa de reacción se calienta en una atmósfera de gas inerte agitando a la temperatura de reflujo, hasta obtener una solución clara. La solución se enfría hasta la correspondiente temperatura de aislación, a la cual el producto precipita lentamente. La suspensión se filtra, siendo la torta de filtrado lavada y secada con el solvente. El rendimiento de imina está comprendido entre 80-90%, con una fracción de sertralona de 0,1 a 0,3% (HPLC), una contaminación de catalizador de < 0,001 y una fracción de agua de
0,1 a 0,3%. En otra variante preferida se lleva a cabo la recristalización de la sertralin-imina bajo presión. A tal efecto se coloca la sertralin-imina en bruto y el solvente en un reactor a presión adecuado con agitador. La atmósfera del reactor se hace inerte con nitrógeno y se cierra herméticamente. Se pone en marcha el agitador y se calienta la mezcla de reacción a las temperatura de reacción deseada, hasta obtener una solución clara. La solución se enfría hasta la correspondiente
temperatura de aislación, a la cual el producto precipita lentamente. La suspensión se filtra, siendo la torta de filtrado lavada y secada con el solvente. Las temperaturas de solución en los alcoholes seleccionados se encuentran en el orden de 50 a 150°C, preferentemente en el orden de 70 a 140°C. De acuerdo con los puntos de ebullición de los solventes indicados pueden llevarse a cabo los experimentos de solución a presión o a presión elevada, pero normalmente en reflujo. Para temperaturas de solución por encima del punto de ebullición pueden realizarse los experimentos de solución bajo presión, normalmente en el orden de
0 a 10 bar de presión relativa, preferentemente en el orden de 0 a 3 bar de presión relativa. Los gradientes de enfriamiento están en el. orden de 0,05 a 10, preferentemente de 0,1 a 1°C/min. Las temperaturas de aislación están en el orden de -20 a 40°C, preferentemente 0 a 25°C. Las concentraciones de sertralin-imina en bruto en la solución clara se encuentran en el orden de 5 a 40, preferentemente 15 a 20% en peso. Durante el proceso pueden agregarse adsorbentes, como carbón activado o resinas adsorbedoras para eliminar impurezas que den color. Estas se añaden en cantidades de 1 a 20% de la solución clara y se separan mediante filtración en caliente antes del proceso de cristalización. La presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de una (cis)- y/o (trans)-sertralina ópticamente pura o mezclas enriquecidas enantioméricamente de (cis)- y (trans)-sertralina. El procedimiento está caracterizado por los siguientes pasos de reacción (l)-(lll):
(I) conversión de una sertralin-cetona pura de la Fórmula (2) en una sertralin- imina de la Fórmula (1) de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1 , (II) hidrogenación cis-selectiva subsiguiente con catalizadores de metales nobles u otros catalizadores a base de cobre o níquel para obtener mezclas enriquecidas de cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica,
(III) separación subsecuente del racemato a base de ácido cianhídrico para la preparación selectiva del isómero cis enantioméricamente puro deseado. Partiendo de sertralin-cetona pura se prepara sertralin-imina de acuerdo con el procedimiento descripto en la reivindivcación 1. La ¡mina se transforma en una hidrogenación cis-selectiva subsecuente con catalizadores de metales nobles u otros catalizadores a base de cobre o níquel sobre los más variados portadores, como por ejemplo, carbón, alox, sílice, carbonato de calcio, carbonato de bario, sulfato de bario, etc. en mezclas de cis- y trans-sertralina racémicas enriquecidas en cis-sertralina. En una separación de racemato subsiguiente a base de ácido cianhídrico se puede cristalizar selectivamente el cis-isómero enantioméricamente puro deseado. La amina ópticamente pura se libera con lejía de hidróxido de sodio y se lleva como clorhidrato a la forma polimorfa deseada en un solvente adecuado. Los siguientes ejemplos ¡lustran adicionalmente la invención. Las indicaciones en partes o porcentajes se refieren al peso. Ejemplo 1: Preparación del compuesto de la Fórmula (101) sin catalizador y sin fijador de agua
En un matraz redondo de 50 ml se echan 20 ml de etanol, al que se le agregan sucesivamente con agitación 3,16 g (34,4 mmoles) de una solución en etanol al 33% de metilamina y 5,0 g (17,2 mmoles) de 4-(3,4-diclorofen¡l)-3,4- dihidro-1-(2H)-naftalinona (preparada de acuerdo con US-A-4,536,518, Ejemplo
1 (E)). El matraz redondo se cierra a continuación herméticamente con un tapón y se calienta a 60°C en un baño de aceite precalentado. Después de aproximadamente 30 minutos se observa durante 1 a 4 minutos una solución clara. A continuación comienza la cristalización del producto de la Fórmula (101). Transcurridas aproximadamente 40 horas se alcanza una conversión de más del
95% (HPLC). La mezcla de reacción se enfría y filtra. El residuo se lava tres veces con 25 ml de etanol cada vez y se seca seguidamente en una estufa de secado al vacío a aproximadamente 70°C/0, 1-0,2 mbar. ') Se obtienen 4,41 g (84%) del compuesto de la Fórmula (101). Punto de fusión: 145-147°C. 20 Eiemplo 2: Preparación del compuesto de la Fórmula (101) con ácido p-toluenosulfónico como catalizador En un matraz redondo de 50 ml se echan 20 ml de etanol, al que se le agregan sucesivamente con agitación 0,60 g (3,44 mmoles) de ácido p- toluenosulfónico seco (secado a 100-110°C y 100-200 mbar), 3,16 g (34,4
mmoles) de una solución en etanol al 33% de metilamina y 5,0 g (17,2 mmoles) de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dih¡dro-1-(2H)-naftalinona (preparada de acuerdo con
US-A-4,536,518, Ejemplo 1(E)). El matraz redondo se cierra a continuación herméticamente con un tapón y se calienta a 60°C en un baño de aceite precalentado. Después de aproximadamente 30 minutos se observa durante 1 a 4 minutos una solución clara. A continuación comienza la cristalización del producto de la Fórmula (101). Transcurridas aproximadamente 3 horas se alcanza una conversión de más del 95% (HPLC). La mezcla de reacción se enfría y filtra. El residuo se lava tres veces con 25 ml de etanol cada vez y se seca seguidamente en una estufa de secado al vacío a aproximadamente 70°C/0, 1-0,2 mbar. Se obtienen 14,57 g (87%) del compuesto de la Fórmula (101). Punto de fusión: 145-147°C. Ejemplo 3: Preparación del compuesto de la Fórmula (101) reutilizando el filtrado (procedimiento de reciclado) con ácido p-tolueno-sulfónico como catalizador En un matraz redondo de 50 ml se echan 20 ml de etanol, al que se le agregan sucesivamente con agitación 0,6 g (3,44 mmoles) de ácido p-toluenosulfónico seco (secado a 100-110°C y 100-200 mbar), 12,9 g (140,2 mmoles) de una solución en etanol al 33% de metilamina y 5,0 g (17,2 mmoles) de 4-(3,4-d¡cIorofenil)-3.4-dihidro-1-(2H)-naftalinona (preparada de acuerdo con US-A-4,536,518, Ejemplo 1(E)). El matraz redondo se cierra a continuación herméticamente con un tapón y se calienta a 30°C en un baño de aceite precalentado. A esta temperatura no se observa jamás una solución clara.
Después de aproximadamente 5 horas y 40 minutos se alcanza una conversión de más del 95% (HPLC). La mezcla de reacción se enfría y filtra. El residuo se lava una vez con solución de metilamina al 33% en etanol. El filtrado (medio de reacción) se mezcla nuevamente con 5,0 g (17,2 mmoles) de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalinona (preparada de acuerdo con US-A-4,536,518,
Ejemplo 1(E)) y se somete a otro ciclo de reacción como se ha descripto anteriormente. Después de tres ciclos de reacción adicionales se reúnen los
residuos, se lavan 3 veces con etanol y se secan seguidamente en una estufa de secado al vacío a aproximadamente 70°C/0, 1-0,2 mbar. Se obtienen 22,5 g (86%) del compuesto de la Fórmula (101). Punto de fusión: 145-147°C. Eiemplo 4: Preparación del compuesto de la Fórmula (101) con tristriflato de escandio como catalizador y montmorillonita como fijador de aqua En un matraz redondo de 50 ml se echan 60 ml de etanol, al que se le agregan sucesivamente con agitación 14,2 g (155 mmoles) de una solución en etanol al 33% de metilamina, 3,0 g de montomorillonita G62 seca (fijador de agua), 50 mg (0,3%, 0,13 mmol) de Sc(OTf)3 (tristriflato de escandio) y 15,0 g (55 mmoles) de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalinona (preparada de acuerdo con US-A-4,536,518, Ejemplo 1(E)). El matraz redondo se cierra a continuación herméticamente con un tapón y se calienta a 60°C en un baño de aceite precalentado. Después de aproximadamente 20 horas se alcanza una conversión de más del 95% (HPLC). La mezcla de reacción se enfría y filtra. El residuo se recoge en tetrahidrofurano. La montmorillonita insoluble se separa por filtración y se lava con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra en un evaporador rotativo al vacío. El residuo proporciona 13,5 g (86%) del compuesto de la Fórmula (101). Punto de fusión: 145-147°C. Ejemplo 5: Preparación del compuesto de la Fórmula (101) con tristriflato de escandio como catalizador y ortoéster trimetílico del ácido fórmico como fijador de aqua En un matraz redondo de 50 ml se echan 20 ml de etanol, al que se le agregan sucesivamente con agitación 4,73 g (155 mmoles) de una solución en etanol al 33% de metilamina, 2,55 g de ortoéster trimetílico del ácido fórmico (fijador de agua), 100 mg (2,0%, 0,26 mmol) de Sc(OTf)3 [tristriflato de escandio] y
,0 g (17,2 mmoles) de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalinona (preparada de acuerdo con US-A-4, 536,518, Ejemplo 1(E)). El matraz redondo se cierra a continuación herméticamente con un tapón y se calienta a 60°C en un baño de aceite precalentado. Después de aproximadamente 6 horas se alcanza una conversión de más del 95% (HPLC). La mezcla de reacción se enfría y filtra. El residuo se lava tres veces con 4 ml de etanol cada vez y se seca seguidamente en una estufa de secado al vacío a aproximadamente 70°C/0, 1-0,2 mbar. Se obtienen 4,5 g (86%) del compuesto de la Fórmula (101). ) Punto de fusión: 145-147°C. 10 Ejemplo 6: Preparación del compuesto de la Fórmula (101) sin catalizador pero con ortoéster trimetílico del ácido fórmico como fijador de agua En un matraz redondo de 50 ml se echan 20 ml de etanol, al que se le agregan sucesivamente con agitación 4,73 g (50 mmoles) de una solución en etanol al 33% de metilamina, 2,55 g de ortoéster trimetílico del ácido fórmico
(fijador de agua) y 5,0 g (17,2 mmoles) de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1-(2H)- naftalinona (preparada de acuerdo con US-A-4,536,518,"Ejemplo 1(E)). El matraz redondo se cierra a continuación herméticamente con un tapón y se calienta a 60°C en un baño de aceite precalentado. Después de aproximadamente 7 horas
) se alcanza una conversión de más del 95% (HPLC). La mezcla de reacción se
enfría y filtra. El residuo se lava tres veces con 4 ml de etanol cada vez y se seca seguidamente en una estufa de secado al vacío a aproximadamente 70°C/0, 1-0,2 mbar. Se obtienen 4,5 g (86%) del compuesto de la Fórmula (101). Punto de fusión: 145-147°C. Ejemplos 7 a 14: Preparación de sertralin-imina con distintas combinaciones de solventes/catalizadores 25 En un matraz redondo de 50 ml se echan 20 g de solvente (a). Para 2,9 g de una solución de metilamina en etanol al 33 % se le agregan 0,33 equivalentes (con
respecto a la cetona empleada) del catalizador (b). Se calienta 4 horas a la temperatura indicada en cada caso. Se extrae una muestra HPLC, se calienta otras 16 horas y se filtra el producto sólido de la Fórmula (101). a continuación se extraen muestras HPLC tanto del producto como también de la solución madre. Los parámetros de ensayo y los resultados se indican en la tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo 15: Preparación de sertralin-imina con ácido metanosulfónico como catalizador Se echa sertralona (240,0 g; 0,825 mol) con etanol absoluto (800 ml) en un recipiente de reacción apropiado equipado con agitador y tubería superior de gas.
La suspensión se enfría a 0°C y se introduce metilamina (55,0 g; 1 ,762 moles) bajo nivel, es decir, por debajo de la superficie del solvente. Se añade
entonces ácido metanosulfónico (10 ml) con una jeringa durante 5 minutos. La masa de reacción se calienta 3 horas a 50°C y 1 hora a 70°C, para obtener una conversión en imina ( > 94%). La mezcla de reacción se enfría entonces a 10°C, se filtra y se lava con etanol frío (2 x 250 ml). La torta de filtrado en bruto se seca al vacío durante la noche y proporciona 213 g de N-metil-sertralin-imina seca. Calidad y rendimiento de la imina obtenida (determinación mediante HPLC): 88% de rendimiento de sertralina. La ¡mina contiene: 1 ,8% de sertralona 0,1 % de agua, 0,05 % de ácido metanosulfónico (determinado con CE). Ejemplo 16: Purificación de sertralin-imina mediante recristalización a partir de etanol En un recipiente de reacción adecuado con agitador, tubería superior de nitrógeno y condensador de reflujo se echan 12 g de sertralin-imina del Ejemplo 15 en 200 ml de etanol. Se pone en marcha el agitador y la mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo, hasta que se forma una solución clara. La solución se enfría lentamente hasta 20°C, con lo que el producto precipita. La suspensión se filtra, se lava la torta de filtrado con el solvente y se seca. Se obtienen 10,6 g de sertralin-imina con la siguiente composición (HPLC): 88% de rendimiento de sertralin-imina. La imina contiene: 0,2% de sertralona < 0,05 % de agua, < 0,001 % de ácido metanosulfónico (determinado con CE).
Mediante la recristalización puede tanto mejorarse la pureza del producto como separarse también impurezas perjudiciales como agua o restos de catalizador. Eiemplo 17: Preparación de sertralin-imina sin catalizador (ver Ejemplo 1) 5 Calidad y rendimiento de la imina obtenida (determinación mediante
HPLC): 84% de rendimiento de sertralin-imina. La ¡mina contiene: ) 5 % de sertralona o 0,1 % de agua. Ejemplo 18: Recristalización de sertralin-imina obtenida de una preparación sin catalizador La recristalización de la imina del ejemplo 16 se lleva a cabo adicionando 480 mg de carbón activado. Después de 1 hora de reflujo se realiza una filtración 15 de clarificación en caliente (a T > 70°C), luego se deja enfriar. Se obtienen los siguientes resultados: 88% de rendimiento de sertralin-imina. N La imina contiene: 0,2 % de sertralona 20 < 0,05 % de agua. Ejemplo 19: Recrista lización de sertralin-imina en etanol a temperaturas por debajo del punto de ebullición (bajo presión) En un recipiente de reacción a presión adecuado con agitador se echan 10 g de sertralin-imina del ejemplo 18 en 20 ml de etanol. Agitando se calienta la
mezcla de reacción a 110-115°C (intervalo de presión de 2 a 5 bar), hasta que se obtiene una solución clara. La solución se enfría lentamente a 20°C, con lo que
precipita el producto. La suspensión se filtra, lavándose la torta de filtrado con el solvente y secándose.. Se obtienen 8,6 g de sertralin-imina con la siguiente composición (HPLC): 86% de rendimiento de sertralin-imina. La imina contiene: 0,9% de sertralona .•,;. < 0,05 % de agua, 0,001 % de ácido metanosulfónico (determinado con CE).
) 20
Claims (26)
- 2
- REIVINDICACIONES
- Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula en la cual 15 Ri. R2 y 3 independientemente entre sí significan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo-CrC , que está caracterizado porque (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula ) 25 en la cual 30
- Ri, R2 y R3 tienen los significados indicados en la Fórmula (1), con metilamina en un solvente prótico, y (b) se somete al compuesto obtenido de la Fórmula (1) a una purificación mediante recristalización y/o se lleva a cabo la etapa de reacción (a) en 5 presencia de un catalizador. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (2) con metilamina en un solvente prótico y (b) se somete al compuesto de la Fórmula (1) obtenido a una purificación 0 mediante recristalización. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (2) con metilamina en un solvente prótico en presencia de un catalizador para dar un compuesto de la fórmula (1). 5 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque (a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (2) con metilamina en un solvente prótico en presencia de un catalizador para dar un compuesto de la fórmula (1); y (b) se somete al compuesto de la Fórmula (1) obtenido a una purificación 0 mediante recristalización.
- 5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R-i significa hidrógeno o cloro.
- 6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, 25 caracterizado porque R2 y R3 significan independientemente uno de otro hidrógeno, cloro o bromo. ?n
- 7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque representan R-i hidrógeno R2 y R3 cloro.
- 8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el solvente prótico es un alcohol a-valente, significando a el número 1, 2, 3 ó 4.
- 9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente prótico es un compuesto de la Fórmula 10 (3) X(OH)a en la cual a significa 1, 2. 3 ó 4, y cuando a es 1 X representa alquilo-C C8, cicIoalquilo-C5?-C8 o -CH2CH2(OCH2CH2) R-?, significando 15 b 0, 1 ó 2, y R-i alcoxilo-C?-C , o cuando a es 2 ') X representa alquileno-C2-C8 o -CH2CH2(OCH2CH2)b-, teniendo b el significado 20 anteriormente indicado, o cuando a es 3 X representa alcantriílo-C2-C8 o N(CH2CH2-)3, o cuando a es 4 X representa alcantetraílo-C -C8. 25
- 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente prótico es metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etilenglicol, metilcellosolve, ciclohexanol, dietilenglicol o trietanolamina. 30
- 11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente prótico es etanol o isopropanol.
- 12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o una de las reivindicaciones 3 a 11 , caracterizado porque el catalizador es un ácido protónico, un ácido de Lewis, un silicato de aluminio, una resina de intercambio ¡ónico, una zeolita, un silicato sedimentario de origen natural o un silicato sedimentario modificado.
- 13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el catalizador es un ácido sulfónico.
- 14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el catalizador es ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido alcanfor-10-sulfónico.
- 15. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (1) es continuamente separado durante la fabricación del medio de reacción por cristalización y seguidamente recuperado por filtración.
- 16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque el filtrado se emplea para otra reacción para la preparación del compuesto de la Fórmula (1).
- 17. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque relación cuantitativa molar del compuesto de la Fórmula (2) respecto de la metilamina es de 1 : 1 a 1 : 100.
- 18. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 o una de las reivindicaciones 4 a 17, caracterizado porque la etapa de purificación (b) se lleva a cabo en un solvente prótico.
- 19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el solvente prótico es un compuesto de la Fórmula (3).
- 20. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque el solvente prótico es etanol o isopropanol.
- 21. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 o una de las reivindicaciones 4 a 20, caracterizado porque la etapa de purificación (b) se lleva a cabo en el mismo solvente que la etapa de reacción (a).
- 22. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 o una de las reivindicaciones 4 a 21 , caracterizado porque la etapa de purificación (b) se lleva a cabo en reflujo. )
- 23. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 o una de las 10 reivindicaciones 4 a 21 , caracterizado porque la etapa de purificación (b) se lleva a cabo a presión elevada.
- 24. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 o una de las reivindicaciones 4 a 23, caracterizado porque la etapa de purificación (b) se lleva a cabo a una temperatura de 50 a 150°C. 15
- 25. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) es isoméricamente puro y antes de la etapa de purificación (b) está contaminado con de 2 a 10% del compuesto de la Fórmula (2) y de 0,01 a 0,3% de ácido sulfónico. -)
- 26. Procedimiento para la preparación de una (cis)- y/o (trans)-sertralina 20 ópticamente pura o mezclas enriquecidas enantioméricamente de (cis)- y (trans)- sertralina, caracterizado por los siguientes pasos de reapción (l)-(lll): (I) conversión de una sertralin-cetona pura de la Fórmula (2) en una sertralin- imina de la Fórmula (1) de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1 , 25 (II) hidrogenación cis-selectiva subsiguiente con catalizadores de metales nobles u otros catalizadores a base de cobre o níquel para obtener mezclas enriquecidas de cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica, to (lll) separación subsecuente del racemato a base de ácido cianhídrico para la preparación selectiva del isómero cis enantioméricamente puro deseado. ?á-
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2201/98 | 1998-10-30 |
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