JP4461048B2

JP4461048B2 - エナンチオ選択的合成

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Publication number: JP4461048B2
Application number: JP2005112900A
Authority: JP
Inventors: ダブリュー．ドレイパーリチャード; ブイ．イエールラダ; ルーユーリー; ジェイ．ベイターユージーン
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2010-05-12
Anticipated expiration: 2019-08-12
Also published as: JP2005206610A; AU5459399A; DE69905376D1; CA2340343A1; EP1104414A1; CN1146554C; JP2002522533A; EP1104414B1; JP3684332B2; CN1322200A; ES2188222T3; CA2340343C; ATE232525T1; HK1036978A1; DE69905376T2; WO2000009493A1; ZA200100875B

Description

（発明の詳細な説明）
本発明は、式ＩまたはＸＩＶの経口的に活性な抗エストロゲンまたはその薬学的に受容可能な塩の、短縮の、効率的なエナンチオ選択的合成に関する：

式Ｉ、すなわち、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−［２’’’−（１−ピペリジノ）−エトキシ］フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン４’，７−ビストリメチルアセテートの合成および抗エストロゲン活性は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，２１１７−２１２２に開示される。米国特許第５，３９５，８４２号および同第５，４０７，９４７号およびＪ．ＭｅｄＣｈｅｍ．，１９９０，３３，３２１６−３２２２もまた参照のこと。開示された合成スキームのそれぞれは、実験室スケールの手順であり、費用のかかる工程を含んでおり、実際の商業用スケールのプロセスには適していない。
米国特許第５，３９５，８４２号米国特許第５，４０７，９４７号Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，２１１７−２１２２Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．，１９９０，３３，３２１６−３２２２

式ＩおよびＸＩＶの化合物の大きなスケールでの製造に適した、短縮の、効率的なエナンチオ選択的合成が必要である。

本発明によれば、以下のプロセスなどにより、上記課題が解決される。
（項１）プロセスであって、該プロセスは、式ＩＶの化合物を式ＶＩＩで表される化合物：

と、ピペリジン、ヒンダード有機アミン塩基および（Ｃ₃−Ｃ₆）アルカノールの存在下、式ＩＸの化合物のｃｉｓ−異性体を本質的に含まず、そして式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコン：

を実質的に含まずに、実質的に化学的に純粋な式ＩＸの化合物が生成するのに十分な温度および時間で、反応させる工程を包含し、ここで、ＨＰＧは酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基である、プロセス。
（項２）前記（Ｃ₃−Ｃ₆）アルカノールが、２−ブタノール、イソプロパノールまたはイソブタノールである、上記項１に記載のプロセス。
（項３）前記ヒンダード有機アミン塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンである、上記項１に記載のプロセス。
（項４）上記項１に記載のプロセスであって、ここで（ａ）前記式ＩＶの化合物は、ピペリジンおよび２−ブタノールの存在下、２−ブタノールの沸点で、２−ブタノールと水との共沸混合物を実質的に完全に蒸留するのに十分な時間、式ＶＩＩの化合物と接触され、式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンと、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓＩＸとの混合物を含有する反応生成物を形成し、そして（ｂ）該反応混合物は、約２０〜２５℃の範囲の温度まで冷却され、前記ヒンダード有機アミノ塩基である、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エンが添加され、該接触が、式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンを実質的に含有せず、かつ式ＩＸの化合物のｃｉｓ−異性体：

を本質的に含有せずに、式ＩＸの化合物を生成するのに十分な時間続けられる、プロセス。
（項５）前記酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基がテトラヒドロピラニルである、上記項１に記載のプロセス。
（項６）前記式ＩＸの化合物を、溶媒としての無水非環式エーテル中の化学量論的に過剰なメチルリチウムと、式Ｘの化合物：

が生成するのに十分な時間および温度で、反応させる工程をさらに包含する、上記項１に記載のプロセス。
（項７）上記項６に記載のプロセスであって、該プロセスは、前記式Ｘの化合物を、化学量論的に過剰な（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩのＲ，Ｓ／Ｓ，Ｓジアステレオマー酸付加塩：

が生成するのに十分な時間およびそれに十分な温度で接触させる工程をさらに包含する、プロセス。
（項８）上記項７に記載のプロセスであって、該プロセスが、前記式ＸＩのジアステレオマー酸付加塩を、触媒量の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩＩＩのＲ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を実質的に含まずに、式ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー塩：

が生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程をさらに包含する、プロセス。
（項９）上記項８に記載のプロセスであって、該プロセスが、前記化合物ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を、化学量論的に過剰なピバロイルクロリドと、第３級有機アミンの存在下、式Ｉの化合物：

が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程をさらに包含する、プロセス。
（項１０）上記項８に記載のプロセスであって、該プロセスが、前記化合物ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を、ある量の第３級有機アミンと、式ＸＩＶの化合物：

が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程をさらに包含する、プロセス。
（項１１）前記第３級有機アミンが、トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンである、上記項９または１０に記載のプロセス。
（項１２）前記第３級有機アミンがトリエチルアミンである、上記項９または１０に記載のプロセス。
（項１３）上記項９に記載のプロセスであって、ここで、アセトニトリルまたはＴＨＦ中の前記式ＸＩＩのジアステレオマー酸付加塩の懸濁液が、約−２０℃〜２０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンおよび化学量論的に過剰なピバロイルクロリドと、式Ｉの化合物：

が生成するのに十分な時間接触される、プロセス。
（項１４）プロセスであって、該プロセスが以下：
（ａ）式ＩＶの化合物を式ＶＩＩで表される化合物：

を実質的に含まずに、式ＩＸの化合物が生成するのに十分な温度および時間で、反応させる工程であって、ここでＨＰＧは酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基である、工程；
（ｂ）該式ＩＸの化合物を、化学量論的に過剰のメチルリチウムと、無水非環式エーテルまたは芳香族炭化水素溶媒中で、式Ｘの化合物：

が生成するのに十分な時間および温度で反応させる工程；
（ｃ）該式Ｘの化合物を、化学量論的に過剰の（Ｓ）−（＋）−カンファーススルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩのラセミＲ，Ｓ／Ｓ，Ｓ−酸付加塩：

が生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程；
（ｄ）該式ＸＩのラセミＲ，Ｓ／Ｓ，Ｓ酸付加塩を、触媒量の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩：

が、式ＸＩＩＩの反対のＲ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩

を実質的に含まずに生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程；ならびに
（ｅ）（ｉ）該化合物ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を、化学量論的に過剰のピバロイルクロリドと、第３級有機塩基の存在下で、式Ｉの化合物：

が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程；または
（ｅ）（ｉｉ）該化合物ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を、ある量の第３級有機塩基と、式ＸＩＶの化合物：

が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程、を包含する、プロセス。
（項１５）前記ヒンダード有機アミン塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンである、上記項１４に記載のプロセス。
（項１６）上記項１４に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｂ）において、（ｉ）前記式ＩＶの化合物が、ピペリジンおよび２−ブタノールの存在下、該２−ブタノールの沸点で、該２−ブタノールと水との共沸混合物が実質的に完全に蒸留するのに十分な時間、前記式ＶＩＩの化合物と接触され、式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物の混合物を含有する反応生成物を形成し、そして（ｉｉ）該反応混合物は約２０〜２５℃の範囲の温度まで冷却され、そしてヒンダード有機アミン塩基が添加され、そして該接触が、式ＩＸの化合物が、式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンを実質的に含まず、式ＩＸの化合物のｃｉｓ−異性体を本質的に含まずに生成するのに十分な時間続けられる、プロセス。
（項１７）工程（ａ）における前記ヒンダードアミン塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである、上記項１６に記載のプロセス。
（項１８）工程（ｅ）における前記第３級有機塩基が、トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンである、上記項１４に記載のプロセス。
（項１９）工程（ｅ）における前記第３級有機アミンが、トリエチルアミンである、上記項１３に記載のプロセス。
（項２０）上記項１３に記載のプロセスであって、ここで、工程（ｅ）（ｉｉ）において、非混和性有機溶媒と水との混合物中の前記式ＸＩＩのジアステレオマー酸付加塩の懸濁液が、約−２０℃〜２５℃の範囲の温度で、第３級有機塩基および化学量論的に過剰の水性塩酸と、式ＸＶの化合物：

が生成するのに十分な時間接触される、プロセス。

本発明によれば、上記構成により、上記課題が解決される。

（発明の要旨）
本発明は、式ＩＶの化合物と式ＶＩＩによって表される化合物とを、ピペリジン、ヒンダード（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）有機アミン塩基および（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルカノールの存在下で、式ＩＸの化合物のシス異性体、ならびに式ＶＩＩＩのＥおよびＺ−カルコンの化合物が本質的にない式ＩＸの化合物を生成するのに十分な温度および時間で反応させる工程を包含するプロセスを提供する。

ここでＨＰＧは、酸に不安定なフェノール性ヒドロキシルの保護基である。

本発明はまた、以下（ａ）〜（ｅ）の工程を包含するプロセスを提供する：
（ａ）式ＩＶの化合物と式ＶＩＩによって表される化合物とを、ピペリジン、ヒンダード有機アミン塩基および（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルカノールの存在下で、式ＩＸの化合物のシス異性体が本質的になく、そして式ＶＩＩＩのＥおよびＺ−カルコンが実質的にない式ＩＸの化合物を生成するのに十分な温度および時間で反応させる工程：

（ここでＨＰＧは、酸に不安定なフェノール性ヒドロキシルの保護基である）；
（ｂ）式ＩＸの化合物と、化学量論的に過剰のメチルリチウムとを、非プロトン性の溶媒中で、式Ｘの化合物を生成するのに十分な時間および温度で反応させる工程：

（ｃ）式Ｘの化合物と、化学量論的に過剰の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸とを、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノールを含む溶媒中で式ＸＩのラセミＲ，Ｓ／Ｓ，Ｓ−酸付加塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程：

（ｄ）式ＸＩのラセミ酸付加塩と、触媒量の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸とを、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩＩＩの反対のＲ，Ｓ−ジアステレオマー塩が実質的にない、式ＸＩＩの単一のＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程：

；ならびに、
（ｅ）（ｉ）化合物ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩と、化学量論的に過剰のピバロイルクロリドとを、三級有機塩基の存在下で、式Ｉの化合物を生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程：

または
（ｅ）（ｉｉ）化合物ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩と、十分な量の三級有機塩基とを、式ＸＩＶの化合物を生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程：

（発明の詳細な説明）
本発明のプロセスは、実質的に化学的にそしてエナンチオマー的に純粋な、式ＩおよびＸＩＶの潜在的に経口的に活性な非ステロイド性抗エストロゲン化合物の効果的なエナンチオ選択的な合成のための短縮し、実際的な商業用プロセスを提供する。式ＩおよびＸＩＶの化合物を参照して、本明細書に使用される「エナンチオ選択的合成」という用語は、本発明のプロセスが、反対のＲ配置のエナンチオマーよりもむしろ、式ＩおよびＸＩＶのＳ−エナンチオマーを生成することを意味する。スキームＩおよびＩＡに要約されるプロセスは、試薬および反応条件の選択を包含し、これは、分別結晶およびクロマトグラフィーのような分離技術の使用を避けながら、化学的にエナンチオ選択的に純粋な化合物を提供する。スキームＩのプロセスの工程ＢおよびＣは、カルコン（化合物ＶＩＩＩ）／クロマノン−（化合物ＩＸ）平衡を、本質的に式Ｉの化合物の前駆体、式ＩＸのピボット結合（ｐｉｖｏｔａｌ）の２，３−ｔｒａｎｓ−ジアリール−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンのみを生成するようにシフトさせる反応および反応条件を包含する。このラセミ前駆体の、単一の式ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマーへの変換は、工程Ｆの動力学的（動的）分割によって行われる。詳細には、本発明は、工程ＢおよびＣにて条件および試薬を提供し、これによって本質的に、式ＩＸの化合物のシス異性体がなく、そして式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンがなく、実質的に化学的に純粋な式ＩＸの単一のｔｒａｎｓ化合物の生成が可能となる。本明細書中で使用される「化学的に純粋」という用語は、他の化学物質（例えば、式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコン）のない、９５％より高く、好ましくは９９％より高いことを意味する。本明細書中で使用される「式ＩＸの化合物のシス異性体が本質的にない」という成句は、式ＩＸの化合物が式ＩＸの化合物のシス異性体を約２％未満、好ましくは約１％未満含むことを意味する。

「（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルカノール」という用語は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルカノールを意味し、これには、イソプロパノール、イソブタノール、イソペンタノールおよびイソヘキサノール、ならびに二級アルコール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、および２−ヘキサノールが挙げられる。２−ブタノール、イソブタノール、またはイソプロパノールの使用が，好ましい。２−ブタノールの使用が、より好ましい。

本明細書中で使用される「酸に不安定なフェノール性ヒドロキシルの保護基」（ＨＰＧ）という用語は、例えば本発明の工程Ｅの条件のような、酸性条件下で除去される保護基を意味する。典型的に適切な酸に不安定なフェノール性ヒドロキシルの保護基には、有機化学において一般に使用されるフェノールの保護基が挙げられ、これには、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎｙｌ）、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられるが、これらには限定されない。フェノール性ヒドロキシルの保護基の導入は、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、８７〜１１３ページ、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８４に開示される。フェノール性ヒドロキシルの保護基としてテトラヒドロピラニルの使用が好ましい（実施例１を参照のこと）。

本明細書中で使用される「ヒンダード有機アミン塩基」という用語は、非求核性の有機アミンを意味する。典型的に適切なヒンダード有機アミン塩基には、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（「ＤＢＮ」）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（「Ｄａｂｃｏ^TM」）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）および１，１，３’，３’−テトラメチルグアニジン（「ＴＭＧ」）が挙げられる。ＤＢＮ、Ｄａｂｃｏ、ＤＢＵおよびＴＭＧは、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭｉｌｗａｕｋｅｅＷＩ５３２３３から入手可能である。ＤＢＵおよびＤＢＮの使用が好ましい。ＤＢＵの使用がより好ましい。

本明細書中で使用される「三級アミン塩基」という用語は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびＮ−メチルモルホリンのようなトリ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミンを意味する。好ましい三級アミン塩基は、トリエチルアミンである。

スキームＩおよびＩＡ中の工程の詳細は、本明細書中以下に提供される。

（工程Ａ）：式ＩＶの化合物は、酢酸エチル中のｐ−トルエンスルホン酸（「ｐ−ｔｓａ」）の存在下での、式ＩＩＩの化合物とジヒドロプラン（「ＤＨＰ」）との反応によって調製され得る。式ＩＩＩの化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２１１７〜２１２２（第２１１７頁）に記載されるように調製され得る。

（工程ＢおよびＣ）：工程Ｂ、式ＶＩＩＩの化合物中の炭素−炭素二重結合の形成は、溶媒および触媒量のピペリジンの存在下での、式ＩＶのケトン化合物と式ＶＩＩのアルデヒドとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応に関与する。好ましい溶媒は、２−ブタノールであるが、他の（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルカノール（例えば、イソプロパノールまたはイソブタノール）もまた使用され得る。縮合反応は通常、（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルカノール中、化合物ＩＶおよびＶＩＩとピペリジンとの反応混合物を、不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）下、還流温度まで加熱することによって行われる。Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合は、平衡反応であり、そして反応混合物からの水の除去による完了まで実施されなければならない。水の除去は、アルコールと水との共沸混合物を蒸留して取り除くことによって達成される。この反応において形成される水はまた、乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブまたは無水硫酸ナトリウム）の使用によって除去され得る。乾燥剤は、使用される場合、反応系に添加され得るか、または外部容器（例えば、カラム（これをアルコールと水との共沸蒸留物が通り、その後、反応混合物に戻される））中に含まれ得る。あるいは、他の溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、トルエンまたはキシレン）、この中では水が混合していない）はまた、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応における溶媒として使用され得る。芳香族炭化水素が溶媒として使用される場合、水は、還流の間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップによって除去され得る。しかし、これらの芳香族炭化水素溶媒が使用される場合、これらは、工程Ｃの異性化が行われる前に、上記のような（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルカノールと置換されなければならない。式ＶＩＩＩの化合物の式ＩＸの化合物へのこの異性化はまた、塩基触媒平衡プロセスであり、ここで、この平衡位置は、このプロセスに関与する温度、溶媒、および塩基に依存する。Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応の完了時に、ＶＩＩＩ対ＩＸの比は、使用される溶媒に依存して、約１．６：１〜２：１である。本発明者らは、（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルコール（好ましくは、２−ブタノールまたは２−プロパノール）中の、強いヒンダード（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）の有機アミン塩基（例えば、ＤＢＵまたはＤＢＮ）の使用によって、この平衡比は、約６：１まで上がり、これはなお、クロマトグラフィーまたは他の非能率的な精製方法が商業的に実現可能となるのを避けるべきである製造プロセスにとって十分高くはない。本発明者らはさらに、（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルカノール中のＶＩＩＩおよびＩＸの濃度が調節され、その結果、式ＩＸのｔｒａｎｓ−クロマノンは、異性化の間に結晶化し、平衡は、完全に化合物ＩＸの方に駆動し得る。最終的には、異性化工程の最後に、反応混合物中のＩＸ対ＶＩＩＩの比は、約９８：２であり、そしてこの結晶化した生成物中で、ＩＸ対ＶＩＩＩの比が９９：１よりも大きくなる。先行技術の塩基（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）とは対照的に、ヒンダード有機アミン塩基（例えば、ＤＢＵまたはＤＢＮ）を使用すると、有利にまた、フェノール性ヒドロキシ基の脱保護から生じる副生成物が減少する。Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応が完了した後、この反応混合物は冷却され、そして生成物の濃度は、必要ならばアルコールを添加または除去することによって調節される。（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルコール以外の溶媒が使用される場合、この非アルコール性溶媒は、蒸留によって除去され、そして適切な（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルコールと置換される。工程Ｃにおいて、式ＩＸのｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−クロマノンのこのように形成された混合物、ならびに式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンは、室温にて、十分な時間（好ましくは、少なくとも２４時間であるが、４８時間程度）撹拌され、混合物の式ＩＸの純粋なｔｒａｎｓ−化合物への異性化が完了する。必要ならば、ＩＸの種が添加され得、ＩＸの確実な結晶化が起こる。ＩＸは、濾過され、そしてイソプロパノールまたは２−ブタノールで洗浄される。ＤＢＵまたはＤＢＮは、通常および好ましくは、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応が完了した後（すなわち、反応混合物が室温まで冷却された後）および工程Ｃの開始前に添加される。ＤＢＵまたはＤＢＮはまた、必要に応じて、工程Ｂの開始時にピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）とともに加えられる。使用されるピペリジンおよび強いヒンダードの有機アミン塩基（例えば、ＤＢＵ）の触媒量は、通常、反応に使用されるＩＶの化学量論量の約３分の１のである（実施例１を参照のこと）。

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９７、４０、２１１７〜２１２２（２１１８において）に記載される先行技術のプロセスは、化合物ＩＸと化合物ＶＩＩＩとの３：２（６０％対４０％）の比の混合物を生成している。この発明のプロセスに従って、ＶＩＩＩは、式ＩＸのｔｒａｎｓ−化合物に完全に転換され、これは、実質的に化学的に純粋であり、そして本質的に完全に、式ＩＸのｃｉｓ−異性体ならびに式ＶＩＩＩのＥおよびＺ異性体が存在しない（すなわち、約２未満またはほんの１％を含む）。

（工程Ｄ）：メチル化工程Ｄのための好ましい有機金属試薬は、メチルマグネシウムハライド以外のメチルリチウムであり、好ましくは、セリウム（ＩＩＩ）クロリドの存在下でのメチルマグネシウムクロリドまたはブロミドもまた、使用され得る。メチルリチウム（「ＭｅＬｉ」）の使用は好ましい。

本発明者らは、工程Ｄ（式ＩＸの化合物のメチル化）の間、化合物ＩＸ異性体は、式ＶＩＩＩのカルコンに戻ることを発見した。メチル化剤の存在下で、式ＶＩＩＩのカルコンは、式Ｑの化合物（すなわち、エノンへの１，４付加の生成物）を生じ得る。

先行技術条件（これは、ＴＨＦまたはエーテル中のメチルマグネシウムハライドの使用を含む）（米国特許第５，３９５，８４２号または同第５，４０７，９４７号、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０、３３、３２１６〜３２２２頁を参照のこと）下、ＶＩＩＩおよびＱは、約７：１の比で得られ、そして通常、クロマトグラフィーによって分離される。ＶＩＩＩおよびＱの混合物はまた、ＴＨＦ中のＭｅＬｉ単独で得られ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７、４０、２１１７〜２１２２頁を参照のこと）、そしてクロマトグラフィーは通常、これらの混合物を純粋な化合物に分離するために必要とされる。本発明者らは、特定条件下で、式ＩＸのクロマノンは、約３％未満の式Ｑの化合物が形成されるようにメチル化され得る（ＩＸ対Ｑの比は、約２７：１よりも大きい）ことを見出した。クロマトグラフィーは、少量のＱがＸＩの結晶化の間、次の工程（すなわち、工程Ｅ）において簡便に除去されるので、必要とされない。低レベルのＱを達成するために、メチル化は、無水条件下で、メチル化剤としてメチルリチウム、および無極性エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンまたはジエトキシメタン）を使用して、無極性の非環式エーテル溶媒中で行われる。好ましい非環式エーテル溶媒は、ｔ−ブチルメチルエーテルである。単独溶媒としての環式エーテル（例えば、ＴＨＦ）の使用は、通常、より多量の式Ｑの化合物へと導く。他の無極性溶媒（例えば、トルエンまたはクメン）が使用され得るが、簡便ではない。なぜならば、これらは、比較的高い沸点を有し、そして除去するのが困難であるからである。上記に列挙された無水非環式エーテルと無水芳香族炭化水素（例えば、クメンまたはトルエン）との混合物；好ましくはクメンとＴＨＦとの混合物がまた使用され得る。好ましい非プロトン性溶媒は、ニートな無水エーテル（特に、ジエトキシメタン（「ＤＥＭ」）およびｔ−ブチルメチルエーテル（「ＴＭＢＥ」））である。少なくとも約２．８当量（好ましくは、約３当量）のＭｅＬｉは、工程Ｄにおいて必要とされる；より少量のＭｅＬｉは、より多量のＱへと導く。好ましいメチル化剤は、ＤＥＭ中の８％溶液としてのメチルリチウムである。メチルリチウムの他の市販の供給源（例えば、ジエチルエーテル中のメチルリチウム１．４Ｍ、クメン／ＴＨＦ（９：１、ｖ／ｖ）中のメチルリチウム１．０Ｍ）が利用され得るが、あまり好ましくない。なぜならば、それらは、より希釈されており（すなわち、低濃度のメチル化剤を有する）、そしてそれらはまた、より多くのＱを生じるからである。メチル化は、好ましくは、乾燥、酸素なしの不活性雰囲気（例えば、乾燥窒素またはアルゴン）下で行われる。メチル化反応温度は、通常、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−２０℃〜２０℃の範囲であり、そして最も好ましくは約０℃〜約５℃の範囲（無水、不活性雰囲気条件下）である。先行技術のメチル化は、−７８℃の温度で行われた。

本発明のプロセスの好ましい局面に従って、メチルリチウム（ジエトキシメタン（「ＤＥＭ」）中の８％溶液として）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（「ＴＢＭＥ」）（反応溶媒として）と共に使用することで、ＶＩＩＩの１，４Ｍｉｃｈａｅｌアルキル化によって形成されたＱの１〜２％未満のほぼカルボニル炭素のみにおいて、メチルリチウムによるアルキル化を起こす。好ましくは、この反応は、約０℃〜約５℃の範囲の温度で、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で実施される。この反応を、水性酸溶液、好ましくは、水性アンモニウムクロリドでクエンチし、そしてこの化合物Ｘを含む有機相をブラインで洗浄し、そしてさらなる精製またはクロマトグラフフィーなしで次の工程に進める。このことは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ１９９７、４０、２１１７〜２１２２の２１１７に、またＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０３３３２１６に教示される。

（工程Ｅ：）式Ｘの化合物の先行技術による脱水および脱保護手順（好ましいＴＨＰ酸不安定性フェノール類のヒドロキシル保護基の除去）は、９０℃で９０％の酢酸を使用して、式Ｚのジフェノールの遊離塩基を生成する。この先行技術の脱水−脱保護手順は、式Ｚの生成物および不純物の形成が原因で紅梅色から赤色へ可変のアモルファス物質の生成から、酢酸を除去する困難性を受ける。式Ｚの遊離塩基反応生成物は、大量の溶媒を含み、また不安定である。先行技術の高い反応温度は、有害であり、脱保護したジフェノールＺの分解を増加させる。先行技術のプロセスはまた、クロマトグラフィーによって式Ｚの遊離塩基化合物を精製することを必要とする。

本発明者らは、工程Ｅにおける脱水および脱保護を達成させる新規なプロセスを見出した。このプロセスは、迅速であり、室温で実施され、不純物の形成を減少させる。さらに、ジフェノールである、いったん形成された式Ｚの遊離塩基は、単離なしで即座に、ジフェノールである遊離塩基Ｚよりも安定である式ＸＩのラセミ（Ｓ）−カンファースルホン酸付加塩に転換される。工程Ｅのさらなる利点は、式ＸＩの組成物が、固体結晶物質として生成され、高収率で単離され得、そして任意の費用のかかるクロマトグラフィーをかける必要なしで、反応溶媒から直接結晶化することによって容易に精製され得ることである。式ＸＩのラセミ（Ｓ）−カンファースルホン酸付加塩組成物は、重要である新規な組成物であり、以前には単離または記載されていない。工程Ｅのプロセスは、以下のように実施される。前記工程Ｄから式Ｘの化合物のＴＢＭＥ溶液を濃縮し、それにより形成された残渣を低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールを含む）またはケトン、あるいはアルコールの混合物、好ましくは、エチルアルコール、最も好ましくは、エチルアルコール、メチルアルコール、およびイソプロパノールの混合物（１８：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）のような不活性な溶媒に溶解する。Ｘの濃度は、好ましくは、約１０００ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌ、最も好ましくは、約３４０ｇ／Ｌの範囲である。少なくとも約１．０〜約１．５当量、好ましくは、約１．１当量の（Ｓ）−カンファースルホン酸［「（Ｓ）−ＣＳＡ」］を添加し、そしてこの溶液を、室温で２４〜４８時間、好ましくは、約２４時間、式ＸＩのラセミ（Ｓ）−ＣＳＡ酸付加塩組成物が結晶化する間、攪拌する。イソプロパノールのようなさらなる溶液を、必要に応じて、結晶化の間、流動性を維持するために添加し得る。式ＸＩのラセミＲ，Ｓ／Ｓ，Ｓ組成物を濾別し、メタノール以外のイソプロパノールのようなアルコール溶媒で洗浄し、そして乾燥した。好ましくは、このプロセスを、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下で実施する。式ＸＩの組成物の結晶固体としての単離は、以下に記載される工程Ｆの新規な動的分割プロセスでのその使用を可能にするさらなる利点を有する。

工程Ｅの好ましい実施態様において、式Ｘの化合物は、脱水され、脱保護され、そしてこれにより形成されたジフェノールを、室温で、エタノール、好ましくは、５％（ｖ／ｖ）のメタノールおよび５％（ｖ／ｖ）のイソプロパノールを含む変性エタノールを含む溶媒中で、化学量論的に過剰の少なくとも約１．０〜１．５当量、好ましくは、約１．１当量の（Ｓ）−ＣＳＡとＸとを接触させることによって、式ＸＩのジアステレオマー酸付加塩の混合物に転換させる。これにより形成された反応混合物を、約１５分間攪拌すると、式ＸＩのジアステレオマー酸付加塩の混合物は、結晶化し始める。結晶化がうまく進行し、そしてスラリーが非常に厚くなる場合、５容量のイソプロパノールを添加し、そしてこのスラリーを少なくとも２４時間、約２０℃で攪拌する。式ＸＩのジアステレオマー酸付加塩の結晶化混合物を、濾過により単離し、ドラフトオーブン中５０℃未満で乾燥し、収率９０％（化合物ＩＸから）の９７．８％の化学的純度である式ＸＩのＳ，Ｓ−Ｒ，Ｓ−ジアステレオマー−（Ｓ）−ＣＳＡ酸付加塩の混合物を生成する。

（工程Ｆ：）先行技術のプロセスにおいて、式Ｚのラセミ遊離塩基化合物をその構成要素であるＲおよびＳのエナンチオマーに分離は、費用がかかりかつ時間を消費するキラル定常相を使用するクロマトグラフィーにかけるか、またはＣＨ₂Ｃｌ₂／ＤＭＦの混合物中、（Ｓ）−カンファースルホン酸を式Ｚの化合物に添加することで、インサイチュで調製されるジアステレオマー（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の混合物を分別結晶化する伝統的な分割を行うかのいずれかによって、実施された。この先行技術のプロセスはまた、塩素化した炭化水素であるＣＨ₂Ｃｌ₂を使用し、これは、高価であり、かつ有害である。先行技術での分割の収率は低く、そして所望されないＲ，Ｓジアステレオマーは無駄となるか、または長いプロセスを介して再利用しなければならない。このプロセスは、高い温度の水酸化リチウム塩基触媒のラセミ化により、式Ｚの遊離塩基ジフェノール化合物を生成し、式ＸＩのラセミ（Ｓ）−カンファースルホン酸塩へインサイチュでさらに転換し、そして上記のように再分割することを包含する。

本発明者は、式ＸＩの化合物のために新規な動的分割プロセス（工程Ｆ）を発明した。このプロセスにより、先行技術のプロセスの不利益を回避するだけではなく、優れた光学および化学収率を得る。本発明は、工程Ｆにおいて、優れた新規な動的分割プロセスを提供し、このプロセスは、先行技術のプロセスの不利益を回避するだけではなく、より高い収率および光学純度で式ＸＩＩの塩化合物のＳ，Ｓ−ジアステレオマーを提供する。この動的分割プロセスの特別の特徴は、式ＸＩの（Ｓ）−カンファースルホン酸付加塩のジアステレオマー混合物の同時分割、および式ＸＩＩの化合物の所望でないＲ，Ｓ−ジアステレオマーのラセミ化であり、これにより、式ＸＩの元々のＲ，Ｓ−Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩の出発混合物中、１３０％までの量のＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマーが得られる。この動的分割プロセスは、上記の先行技術の方法の不利益を避ける。この上記の先行技術の方法は、非常に大きなスケールでの非現実的なクロマトグラフィーの必要性および以下の式ＸＩＩＩ：

の化合物の所望でない反対のＲ，Ｓ−ジアステレオマーを回収しそして再使用するために、式ＸＩのジアステレオマー（Ｓ）−カンファースルホン酸塩を再形成する必要性に伴って、塩基触媒する別個のラセミ化工程の必要性を含む。本発明者らの改良された動的分割プロセスはまた、先行技術の分割プロセスのＣＨ₂Ｃｌ₂／ＤＭＦ溶媒混合物の使用を避け、同時に、式ＸＩＩの化合物の光学純度を９９％ジアステレオマー過剰（「過剰（ｄｅ）」）（先行技術プロセスは、たった９２％過剰しか生成しない）まで増加させ、そして重量収率を６０％より多くまで（先行技術プロセスでは４１％）増加させる。

本発明のプロセスの工程Ｆは、約６容積（４〜８容積の範囲）のエタノール、好ましくは、無水２Ｂエタノール（９５％エタノール−５％水）（触媒量の約０．１５モル当量〜約１．２モル当量、好ましくは、約０．５モル当量〜約０．７モル当量、最も好ましくは、０．６モル当量（約２０重量％）の（Ｓ）カンファースルホン酸を含む）中で、５０℃〜エタノールの沸点の間の温度、好ましくは、約７０〜８０℃、より好ましくは、約７０℃および７５℃の範囲の温度で、全反応混合物中のジアステレオマー（Ｓ）−カンファースルホン酸のＳ，Ｓ：Ｒ，Ｓ比が約７：１になる時間の間（通常２４時間未満）、式ＸＩＩの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩のジアステレオマー混合物の懸濁液を加熱することにより、特徴づけられる。この反応混合物を、好ましくは、加熱および冷却プロセスの間、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で攪拌する。この反応混合物を、約４〜２４時間、好ましくは、約４〜６時間かけて室温まで冷却し、次いで光学的に純粋な式ＸＩＩのジフェノール（Ｓ）−カンファースルホン酸塩を、濾過により単離し、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールを用いて洗浄し、そして乾燥する。

本発明者は、式ＸＩＩＩの酸付加塩の所望でないＲ，Ｓ−ジアステレオマーは、この酸触媒プロセスの間、可溶化され、そして２Ｈ−ベンゾピラン環系の２位置でラセミ化され、式ＸＩのＳ，ＳおよびＲ，Ｓ（Ｓ）−カンファースルホン酸付加塩の混合物を生成すると考える。低溶解性のＳ，Ｓジアステレオマー酸付加塩は、結晶化し、より多くのＲ，Ｓジアステレオマーを溶解させることを可能とする。この方法において、Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｓ塩平衡により、主に、Ｓ，Ｓ形態、すなわち式ＸＩＩの化合物となる。

（工程Ｇ：）先行技術プロセスにおいて、式ＸＩＩの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩化合物は、第１に、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液での処理によって、式Ｚの（Ｓ）−エナンチオマー遊離塩基化合物へ転換し、溶媒中への抽出によって単離し、このように形成した溶液を乾燥し、そして濃縮した。第２工程において、この式Ｚの（Ｓ）−エナンチオマー遊離塩基化合物を、塩化メチレン中の塩化ピバロイルおよびトリエチルアミンでの処理によって、式Ｉの化合物へ転換した。大きな規模において、この方法は、抽出溶媒を浪費し、時間を浪費し、そしてこの長い処理の間、不安定な式Ｚの遊離塩基の分解へと導き得る。さらに、本発明者らは、式Ｉの化合物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂と反応して、所望でない不純物である式Ｚ₂のクロロメチル四級塩を生じることを観察した。

（工程Ｈ：）スキーム１Ａの工程Ｈにおいて、化合物ＸＶである、化合物ＸＩＶの塩化水素酸付加塩は、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩（ＸＩＩ）を遊離塩基化（ｆｒｅｅｂａｓｉｎｇ）して、化合物ＸＩＶを得、そして、この化合物ＸＩＶを、単離せずに、化合物ＸＶへ転換することによって、化合物ＸＩＩから直接調製され得る。化合物ＸＶを、必要に応じて、再結晶化によって精製し得る。遊離塩基化を、水および非混和性有機溶媒（この有機溶媒に、遊離塩基（化合物ＸＩＶ）が可溶性である）の混合液に塩ＸＩＩを懸濁させ、そして１〜２当量（好ましくは約１．４当量）の塩基（例えば、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩あるいは好ましくは三級有機塩基（例えば、トリアルキルアミンまたはピリジン、好ましくはトリエチルアミン））を添加することによって実施する。この非混和性有機溶媒は、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化炭化水素、好ましくはエーテルまたはエステル、最も好ましくはｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢｕＯＭｅ）であり得る。このように形成された混合物を、完全な溶液が生じるまで、好ましくは周囲温度で、攪拌する。この下部の水層を、分離し、そして有機溶媒で抽出する。化合物ＸＩＶを含む全ての有機溶媒および抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、そしてシリカゲルを通して濾過する。この濾液を濃縮し、この溶媒を、水混和性アルコール溶媒、好ましくはエタノールで置き換える。

この化合物ＸＩＶのアルコール溶液を、好ましくは約５℃まで、冷却し、そして１当量と２当量との間（好ましくは約１．１当量）の２Ｎ塩酸を、約３で攪拌しながら徐々に添加する。攪拌を３０分間続け、次いで水を添加する。攪拌を、さらに約１〜６時間、好ましくは約２時間、続け、この間、温度を約０℃と２５℃との間、好ましくは約５℃〜１０℃で維持する。化合物ＸＶの結晶を、濾過し、水で洗浄し、そして緩やかな窒素流を用いて、減圧下、室温で乾燥させる。化合物ＸＶを、水混和性アルコール溶媒および水、好ましくはエタノールおよび水、最も好ましくはエタノール／水（１：４、ｖ／ｖ）から必要に応じて再結晶させ得る。

本発明のプロセスは、上述の先行技術の不都合を避けるために設計され、ここで、式Ｚの遊離塩基の（Ｓ）−エナンチオマーは、本発明のプロセスにおいては単離されず、むしろ式ＸＩＩの前駆体からインサイチュで生成され、直ちに式Ｉのビスピバロエートの（Ｓ）−エナンチオマーへ変換される。本発明のプロセスは、先行技術のプロセスよりも、より高い光学的および化学的純度かつより高い収率で、式Ｉの化合物を生成するさらなる利点を有する。本発明のプロセスはまた、塩化メチレンの使用を避けるので、式Ｉの化合物には、式Ｚ₂の不純物がさらに混入されない。

工程Ｇのプロセスは、通常、式ＸＩＩの化合物を約２〜８容量のＴＨＦ（好ましくは、無水ＴＨＦ）に懸濁させることによって実施される。この懸濁液へ、化学量論的過剰量のトリエチルアミンを添加する。約３〜約６当量、好ましくは約３〜約４．５当量、そして最も好ましくは約４．１当量のトリエチルアミンを使用する。このように形成される溶液を、約−３０℃〜約０℃、好ましくは約−２０℃〜−１５℃の範囲内の温度まで冷却する。（ＸＩＩの量に対して）約１容量のＴＨＦ（好ましくは無水ＴＨＦ）中の約２当量〜４当量、好ましくは約２．９当量のピバロイルクロリド（トリメチルアセチルクロリド）溶液を、この冷却した溶液へ添加する。この混合液を、好ましくは、反応の間、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で攪拌する。この反応混合物を、実質的に完全になるまで、好ましくは約１５℃未満の温度を維持して、進行させる。次いで、式Ｉの化合物を、不活性水非混和性低沸点溶媒（ハロゲン化炭化水素でない）、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルでこの反応混合物を希釈し、マイルドな塩基（ｍｉｌｄｂａｓｅ）（例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、好ましくは重炭酸ナトリウム）の水溶液でこの混合物を洗浄して過剰なピバロイルクロリドを破壊することによって、都合良く単離する。通常、次いで、この溶媒を、エバポレーションによって除去し、式Ｉの化合物を得る。

本発明のプロセスはまた、式Ｉの化合物のための最終精製工程を包含する。この精製工程は、通常、メタノール以外の、低級アルコール（例えば、イソプロパノールまたは２−ブタノール、好ましくは１８容量のイソプロパノール）からの式Ｉの化合物の結晶化を包含する。この結晶化は、必要に応じて、式Ｉの化合物のこのアルコール溶液と活性炭とを接触させる工程、この活性炭を濾過する工程、この精製した溶液を濃縮しそして冷却して式Ｉの化合物の結晶（これは濾過によって単離される）を得る工程を包含する。この様式で、式Ｉの化合物を、実質的に化学的に純粋な、すなわち、０．５％未満の化学的不純物を含み、９９％より大きな光学的純度を有して、９９．５％で得る。

工程Ｅおよび工程Ｆにおいて（Ｒ）−カンファースルホン酸を使用して、本プロセスは、工程Ｅにおいて式ＸＩＶのＲ，Ｒ／Ｓ，Ｒ−ラセミジアステレオマーの酸付加塩（実施例６）、および工程Ｆにおいて式ＸＶの（Ｒ）−ＣＳＡのＲ，Ｒ−ジアステレオマーの酸付加塩（実施例７）、および工程Ｇにおいて式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマー（実施例８）を生成するために、改変され得る。

（ジアステレオマーの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩ＸＩＩの分割のための代替的従来プロセスの説明）
本発明のプロセスはまた、式ＸＩの組成がまた、エタノール中の結晶化プロセスによって実質的に光学的に純粋な式ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマーを得るために分割され得ることを、熟考する。このプロセスは、塩化メチレンおよびＤＭＦの使用を有利に避ける。さらに、所望でない式ＸＩＩＩのＲ，Ｓ−ジアステレオマーを主として含有する母液が、酸性条件下で所望の式ＸＩＩの化合物のＳ，Ｓ−ジアステレオマーへのラセミ化によって、有利に再利用され得、従って、式Ｚの遊離塩基の形成、および式ＸＩの（Ｓ）−ＣＳＡ酸塩を再形成する必要性を避ける。ラセミ化によって生成される式ＸＩの化合物を、次いで、本明細書中上述されるように再分割して、さらなる量のＸＩＩを得る。

式ＸＩの化合物を、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で加熱することによって、好ましくは攪拌しながら、エタノール、好ましくは９５：５（ｖ／ｖ）エタノール：水に溶解する。エタノールの量は、２５〜３５容量の範囲内、好ましくは約３０容量であるべきである。完全な溶液が達成されると、この溶液を、約１５〜２５℃、好ましくは約２０℃まで冷却し、そしてこの温度で１〜２４時間、好ましくは約６時間保持する。式ＸＩＩの化合物を、濾過によって単離し、そしてエタノールで洗浄する。

好ましくは約０．５〜約０．７当量の（Ｓ）−カンファースルホン酸を、Ｒ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を主として含有する母液へ添加する。これらの母液を、５０℃と還流温度との間、この好ましくはおおよそ還流温度で、ラセミ化が完了するまで、加熱する。式ＸＩの化合物において達成されるＳ，Ｓ／Ｒ，Ｓ比は、通常、約４７：５３である。エタノール中の式ＸＩの化合物の濃度を、大気圧での濃縮によって、またさらなる量の式ＸＩの酸付加塩を必要に応じて添加することによって、約１００ｇ／Ｌ〜約３０ｇ／Ｌ、好ましくは約６０ｇ／Ｌに調整する。加熱を、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で、攪拌しながら、実施する。所望の濃度の式ＸＩの化合物を達成した後、この溶液を、前述のように、約１５〜２５℃、好ましくは約２０℃まで冷却し、そしてこの温度で１〜２４時間、好ましくは約６時間維持する。この所望の式ＸＩＩのＳ，Ｓ−化合物を、濾過によって単離し、そしてエタノールで洗浄する。この母液を、本明細書中で上述のように再利用し得る。

実施例１（工程Ａ）
２’−ヒドロキシ−４’−テトラヒドロピラニルオキシ−２−（４”−テトラヒドロピラニルオキシフェニル）アセトフェノンの調製

（手順）
１．メカニカルスターラー、温度計、窒素インレットおよび冷却器を取り付けた、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２’，４’−ジヒドロキシ−２−（４”−ヒドロキシフェニル）アセトフェノン（４８．８５ｇ、０．２モル）、３，４−ジヒドロピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９１．２４ｍＬ、１．０モル）、および酢酸エチル（Ｆｉｓｈｅｒ、９０ｍＬ）を入れる。

２．ｐ−トルエンスルホン酸一水和物「ｐ−ｔｓａ」（ＭＣＢ、３０．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応系を窒素で覆う（ｂｌａｎｋｅｔ）。発熱反応が起こり、約５分で温度が２１℃から約５５℃まで上昇する。

３．この反応系を、出発物質の生成物への転換が完了するまで約３時間撹拌する。この反応の経過を、ＴＬＣまたはＨＰＬＣで追跡し得る。

４．反応の完了時に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４ｍＬ、０．０１モル）をこの反応混合物に添加する。

５．このように形成した混合物を、減圧下で、内部温度を６５℃に維持して、揮発性物質がもはや回収されなくなるまで、濃縮する。

６．蒸留の完了時に、窒素で部分的に減圧解除し、そして３５０ｍＬのイソプロパノールを残渣のオイルに添加する。

７．加熱浴を除去し、このように形成した溶液を撹拌しながら周囲温度まで冷却させる；次いで、この溶液を氷浴で冷却する。

８．このように形成した反応混合物を約１．５時間撹拌し、生成物を濾別して、洗浄液が無色となるまでこの生成物を２５０ｍＬの冷イソプロパノールで洗浄する。

９．この生成物を４０℃のドラフトオーブンで乾燥し、６７．９ｇ（理論的に８２％）の２’−ヒドロキシ−４’−テトラヒドロピラニルオキシ−２−（４”−テトラヒドロピラニルオキシフェニル）−アセトフェノン（純度９９％（ＨＰＬＣによる相対面積比較））を得る。

実施例２（工程ＢおよびＣ）
（±）−ｔｒａｎｓ２−（４”−［２’’’ピペリジノエトキシ］フェニル）−３−（４’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの調製

（手順）
１．メカニカルスターラー、温度計、窒素インレットおよび冷却器（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップなどの除去機構（ｔａｋｅｏｆｆ）を備える）を取り付けた、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、４−（２’−ピペリジノエトキシ）ベンズアルデヒド（３６．７５ｇ、０．１５８モル）および１６０ｍＬの（±）−２−ブタノール（ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）を入れる。

２．実施例１に従って生成した２’−ヒドロキシ−４’−テトラヒドロピラニルオキシ−（４−テトラヒドロピラニルオキシ−フェニル）アセトフェノン（６１．８７ｇ、０．１５モル）、ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、純度９９％、４．２６ｇ、０．０５モル）、およびジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能、９７％、７．６１ｇ、０．０５モル）を添加し、次いでこの反応系を乾燥窒素で覆う。

３．このように形成した反応混合物を撹拌しながら加熱し、周囲圧力で還流する（９８℃）。

４．穏やかな還流に達したら、８０ｍＬの（±）−２−ブタノールを、約２時間にわたってゆっくりと蒸留して除去する。

５．さらに濃縮することなく、この反応混合物をさらに約２時間、還流温度で加熱し続ける。クネーベナーゲル反応をＨＰＬＣによりモニターする。

６．反応混合物を８０℃まで冷却し、２００ｍＬのイソプロパノールを添加する。

７．このように形成した反応混合物を、２０℃と２５℃との間に冷却させる。このように形成した溶液を４８時間撹拌し続け、この間に、中間体カルコン（式ＶＩＩＩの化合物）が環化して、式ＩＸの生成物（±）−ｔｒａｎｓ−２−（４”−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−３−（４’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンとなり、この生成物が溶液から晶出する。６時間後に結晶化が開始しなかった場合には、式ＩＸの生成物のシードを添加してもよい。ｃｉｓ−ＩＸがまた、この期間中にｔｒａｎｓ−ＩＸに転位する。

８．ＩＸの結晶を濾過によって回収し、この結晶をイソプロパノールの９０ｍＬ部分で３回洗浄する。

９．この結晶性生成物を４０℃と５０℃との間の温度でドラフトオーブン中で乾燥し、８１．９３ｇ（理論的に８６．１％、純度について補正）の式ＩＸの生成物を得る（ＨＰＬＣにより純度９８．９％）。

実施例３（工程ＤおよびＥ）
（２Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（＋）−カンファースルホネートの調製

（手順）
１．メカニカルスターラー、温度計、窒素インレットおよび添加用漏斗を取り付けた、１Ｌの三つ口丸底フラスコに、実施例２の（±）−ｔｒａｎｓ２−（４”−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−３−（４’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（５０．０ｇ、０．０７９６モル）を入れる。

２．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加し、この反応系を乾燥窒素ガスで覆う。

３．このように形成した懸濁液を、撹拌しながら０℃に冷却する。

４．ジエトキシメタン中の８％メチルリチウム溶液（７５．１ｍＬ、０．２６３モル、３．３当量）を、このフラスコに３０分かけて添加し、この間、反応混合物の温度を５℃未満に維持する。

５．この反応混合物を０℃で１５分間維持し、冷却浴を除去して、このように形成した溶液を４５分間かけて周囲温度に昇温させる。

６．このように形成した反応混合物をさらに４時間、周囲温度で維持し、次いでこの溶液を０℃に冷却する。この反応は、ＨＰＬＣでモニターし得る。

７．ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬのＨ₂Ｏ中１３．１ｇ）をこの反応混合物に滴下し、このように形成した反応混合物を１５℃未満の温度で維持する。

８．冷却浴を除去し、そしてこのように形成した混合物をさらに２分間、周囲温度で撹拌する。

９．得られる透明な溶液を１Ｌの分液漏斗に移し、下の水相を分離する。

１０．有機相を４０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。

１１．下の水相を分離する。

１２．上の有機相を、スターラー、温度計および蒸留冷却器を取り付けた１Ｌの三つ口丸底フラスコに入れる。

１３．この溶液を９０ｍＬに濃縮し、内部温度を７６℃未満に維持する。

１４．このように形成した残渣を、周囲温度に冷却する。

１５．このように形成した反応混合物を撹拌し、そして５０ｍＬの２Ｂエタノール（５容量％メタノールおよび５容量％イソプロパノールで変性したもの）ならびに（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（２０．５ｇ、０．０８７６モル、１．１当量）を添加する。

１６．このように形成した反応混合物を約１５分間撹拌し続け、得られる黄色がかった濃厚なスラリーに３５０ｍＬのイソプロパノールを添加する。このイソプロパノールは、結晶化が十分に進行してスラリーが極めて濃厚となるまで、添加するべきではない。

１７．このように形成されたスラリーを、２４時間、約２０℃で撹拌する。

１８．このように形成された結晶を窒素下で濾過によって分離し、必要ならばいくらかの母液でフラスコからすすぎ出す。

１９．結晶性生成物を５０ｍＬのイソプロパノールで洗浄する。

２０．結晶性生成物を、ドラフトオーブン中５０℃未満で２４時間乾燥し、５０．７ｇ（理論的に９０％）の（２Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（＋）−カンファースルホネートを得る（ＹＭＣＢａｓｉｃ５カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相酢酸アンモニウムのメタノール／水（６５：３５）中１０ｍＭ溶液、流速１．０ｍＬ／分、２４０ｎｍにおけるＵＶ検出、注入体積２０μＬ、濃度０．４ｍｇ／ｍＬのＨＰＬＣにより決定して、参照標準に対して９７．８％純度）。

実施例４（工程Ｆ）
（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネートの調製

（手順）
１．メカニカルスターラー、温度計、冷却器および窒素インレットを取り付けた、三つ口丸底フラスコに、実施例３からの（２Ｒ，Ｓ）−２−（ｐ−［２”−ピペリジニル］エトキシフェニル）−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−７−ヒドロキシクロム−３−エン（５０ｇ、０．０７２５モル）、（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（１０ｇ、０．０４３モル）および３００ｍＬの２Ｂエタノールを入れる。

２．このフラスコを窒素で覆い、そしてこの懸濁液を撹拌しながら７３℃で２４時間加熱する。ジアステレオマー比を、キラルＨＰＬＣで追跡し得る（工程６を参照のこと）。

３．この懸濁液の撹拌を続け、そして１時間かけて室温に冷却させる。

４．このように形成した懸濁液を、室温でさらに４時間撹拌し続ける。

５．このように形成した結晶を濾別し、この結晶を冷（２Ｂ）エタノールで洗浄する。

６．結晶性生成物をドラフトオーブン中５０℃で乾燥し、（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（＋）−カンファースルホネートを得る（２９ｇ（５８％）、ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）９８％（下に記載の方法を使用するキラルＨＰＬＣにより決定））。

光学純度を、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＩｎｃ．）、移動相：ヘキサン／エチルアルコール／ジエチルアミン（８５：１５：０．１）、流速：１．４ｍＬ／分、２４０ｎｍにおけるＵＶ検出、注入体積２０ｍＬ、濃度０．５ｍｇ／ｍＬ（移動相にて）、カラム温度２６℃で、決定した。

実施例５（工程Ｇ）
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４”−［２’’’−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン４’，７−ビストリメチルアセテートの調製

（手順）
１．１Ｌのフラスコに、実施例４で得た（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル−４−メチル−２−４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（＋）−カンファースルホネート（２０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）および６０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを充填する。

２．懸濁液を窒素でブランケット（ｂｌａｎｃｋｅｔ）する。

３．トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％純度、１６．５ｍＬ、０．１１９ｍｏｌ、４．１当量）を充填し、そしてそのように形成した懸濁液を１５°と２５℃との間で約１０分間、完全な溶液を得るまで攪拌する。

４．そのように形成した反応混合物を、−２０°と１５℃との間の温度に冷却する。

５．トリメチルアセチルクロリド（「ｔ−ＢｕＣＯＣｌ」、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％純度、１０．１４ｇ、０．０８４ｍｏｌ、２．９当量）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、そのように形成された反応混合物の温度が−１０℃を越えないような速度で充填する。

６．そのように形成された反応混合物を−１５°と−１０℃との間の温度で、１５分間、維持し、次いで、１時間かけて、この反応混合物を０〜−５℃の温度に到達させる。

７．反応が完了するまで、この温度で反応混合物を維持する。反応は、約１．５時間で完了し、そしてＨＰＬＣ（ＹＭＣＢａｓｉｃＳ−５カラム）またはＴＬＣでモニターされ得る。（ＡｎａｌｔｅｃシリカゲルＧＦ２５０ｍ、塩化メチレン／メタノール／アンモニア１９ｍｌ：１ｍｌ：４滴。ヨウ素で可視化）。

８．この反応混合物に、８０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルおよび重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬの水中、７．５ｇ）を充填し、そしてそのように形成された混合物を１５分間室温で攪拌して、過剰のトリメチルアセチルクロリドを破壊する。

９．相を分離後、上部の有機層を、塩化ナトリウム（７．５ｇ）の水（１５０ｍＬ）溶液で洗浄する。

１０．相を分離し、上部の有機層を、蒸留コンデンサを装えたフラスコに移す。

１１．１８０ｍＬのイソプロパノールをこのフラスコに充填し、そしてそのように形成される溶液を、常圧蒸留によって濃縮する。

１２．さらに１７０ｍＬのイソプロパノール（フラスコ内の空間が許す限り）を充填し、そして、この溶液を、最終容量が約３２０ｍＬまで、濃縮し続ける。

１３．ＤａｒｃｏおよびＳｕｐｅｒｃｅｌをこのフラスコに充填し、そしてそのように形成される混合物を１５分間、還流する。この混合物を濾過する。濾過を迅速に実行して、フィルター上での結晶化を避けるべきである。

１４．ＤａｒｃｏおよびＳｕｐｅｒｃｅｌをフィルター上で、新たなイソプロパノールを用いて洗浄する。

１５．濾液と洗浄液（ｗａｓｈｉｎｇ）を合せて、この合わせたものを最終容量３２０ｍＬまで濃縮する。この最終容量は、適切な純度、ｅｅおよび収率を確実にするために重要である。１気圧で溶液を濃縮するか、イソプロパノールを添加することのいずれかによって、この最終容量を達成する。

１６．生成物を濾別し、そして４０ｍＬの冷（０〜５℃）イソプロパノールで洗浄し、次いで、１０８ｍＬのヘプタン（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）で洗浄する。

１７．ドラフトオーブン中、６０°〜７０℃で１２時間、結晶生成物を乾燥し、１５ｇ（８３％収率、９９％純度）の式Ｉの化合物を得る：すなわち、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン４’，７−ビストリメチルアセテート（９９％化学純度（ＨＰＬＣＹＭＣ
ＢａｓｉｃＳ−５カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウムのメタノール／水（８５：１５）溶液、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出、２４０ｎｍ；注入容量、１０ｍＬ；濃度１ｍｇ／ｍＬによる））。

（実施例６）
（２Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｒ）−（１０）−カンファースルホネートの調製

（手順）
１．１２Ｌの三口丸底フラスコ（メカニカルスターラー、温度計、窒素インレットおよび添加漏斗を装える）に、実施例２の（±）−トランス２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−３−（４’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（６６６．３ｇ、１．０６ｍｏｌ）を充填する。

２．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４Ｌ）を充填し、そしてフラスコを窒素でブランケットする。

３．懸濁液を攪拌しながら０℃に冷却する。

４．メチルリチウム（ジエトキシメタン（１．０Ｌ）中、８％溶液）を、３０分間かけてこのフラスコに充填し、その温度を５℃未満に維持する。

５．０℃で１５分間後、冷却浴を除去し、そして溶液を周囲温度まで４５分間かけて昇温する。

６．周囲温度でさらに４時間後、溶液を０℃まで冷却する。

７．飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（６６６ｍＬ）を滴下し、温度を１５℃未満に維持する。

８．冷却浴を除去し、そして、周囲温度でさらに２分間バッチを攪拌する。

９．下部の水相を分離する。

１０．有機相を６６６ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。

１１．下部の水相を分離する。

１２．上部の有機層を約１．２Ｌまで濃縮する。

１３．残渣を周囲温度まで冷却する。

１４．攪拌しながら、２．０ＬのＥｔＯＨ（５％ＭｅＯＨおよび５％ｉ−ＰｒＯＨで変性する）および（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸（２７７ｇ、１．１９ｍｏｌ）を充填する。

１５．約１５分後、イソプロパノール（２．６６Ｌ）を、得られた黄色濃厚スラリーに充填する。

１６．このスラリーを４８時間、約２０℃で攪拌する。

１７．窒素下での濾過により、結晶を分離し、そして必要であれば、いくらかの母液でフラスコを濯ぎ落とす。

１８．イソプロパノール用いて生成物を洗浄する。

１９．（２Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］−フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｒ）−１０−カンファースルホネートをドラフトオーブン中、５０℃未満で、２４時間、乾燥し、６４７ｇ、純度９７．４％、収率８８％（８６％、純度について補正）を得る。

純度を、ＹＭＣＢａｓｉｃカラムＳ−５ミクロン（４．６×２５０ｍｍ）を使用するＨＰＬＣ（移動相：１０ｍＭ、酢酸アンモニウムのメタノール／水（６５：３５）溶液；流速１．０ｍｌ／分；注入容量、２０Ｌ；濃度、０．４ｍｇ／分（ＭｅＯＨ中）；ＵＶ検出（２４０ｎｍ））によって測定した。

（実施例７）
（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｒ）−（１０）−カンファースルホネートの調製

（手順）
１．１２Ｌの３口丸底フラスコ（メカニカルスターラー、温度計、コンデンサ、および窒素インレットを備える）に、（２Ｒ，Ｓ）−２−（ｐ−［２’’−ピペリジニル］エトキシフェニル）−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−７−ヒドロキシクロム−３−エン（Ｒ）−（１０）−カンファースルホン酸塩（実施例６の化合物）（６３０ｇ、０．９１３ｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸（１２．８ｇ、０．０５４ｍｏｌ）および２Ｂ（１９０プルーフ（Ｐｒｏｏｆ））エチルアルコール（２．５５Ｌ）を充填する。

２．窒素でフラスコをブランケットし、そして懸濁液を７３℃（内部温度）で攪拌しながら２４時間、加熱する。

３．攪拌を続け、そしてこの溶液を１２℃まで１時間かけて冷却する。

４．さらに４時間攪拌を続ける。

５．結晶を濾別し、そして冷２００プルーフ（ｐｒｏｏｆ）エタノールで洗浄する。

６．生成物をドラフトオーブン中、５０℃で乾燥し、３７５．８ｇ（６０％収率）、ｄｅ９８％の（Ｒ）−２−（ｐ−［２’’−ピペリジニル］エトキシフェニル）−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−７−ヒドロキシクロム−３−エン（１Ｒ）−（１０）−カンファースルホン酸塩を得る。

ＹＭＣＢａｓｉｃカラムＳ−５ミクロン、（４．６×２５０ｍｍ）、移動相；１０ｍＭ、酢酸アンモニウムのメタノール／水（６５：３５）溶液；流速１．０ｍｌ／分；注入容量、２０ｍＬ；濃度、０．４ｍｇ／ｍｌ（ＭｅＯＨ中）；ＵＶ検出、２４０ｎｍ。

光学純度をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｃｋＡＤカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＩｎｃ．）、移動相；ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８５：１５：０．１）、流速：１．４ｍＬ／分、ＵＶ検出（２４０ｎｍ）、注入容量２０ｍＬ、濃度０．５ｍｇ／ｍＬ（移動相中）、カラム温度２６℃を使用する）によって測定した。

（実施例８）
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン４’，７−ビストリメチルアセテートの調製

（手順）
１．５Ｌの３口フラスコに（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネート（実施例７からの化合物）（３７０ｇ、０．５３６ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（１．４Ｌ）を充填する。

２．懸濁液を窒素でブランケットする。

３．トリエチルアミン（３１０ｍｌ、０．２２２ｍｏｌ）を充填し、そしてこの懸濁液を１５°と２５℃との間で約１０分間、完全な溶液が得られるまで攪拌する。

４．この混合物を−２０℃と−１５℃との間まで冷却する。

５．トリメチルアセチルクロリド（１９５．８ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３７０ｍＬ）溶液を、反応温度が−１０℃を越えないような速度で充填する。

６．温度を−１５°と−１０℃との間で１５分間維持し、次いでバッチを１時間かけて０℃〜−５℃に到達させる。

７．反応が完了するまでこの温度を維持する。

８．８０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）および重炭酸ナトリウム溶液（２．２５Ｌ水中、１４１ｇ）を充填し、そしてバッチを１５分間室温で攪拌する。

９．相を分離し、そして上部の有機層を塩化ナトリウム溶液（２．２５Ｌの水中、１４１ｇ）で洗浄する。

１０．相を分離し、そして上部の有機層を、蒸留コンデンサを装着したフラスコに移す。

１１．イソプロパノール（３．５Ｌ）を充填し、そして常圧蒸留によって溶液を濃縮する。

１２．空間が許す限り、追加のイソプロパノール（３．０）を充填し、そして、約６．０Ｌの最終容量まで溶液を濃縮し続ける。

１３．Ｄａｒｃｏ（３７ｇ）およびＳｕｐｅｒｃｅｌ（３７ｇ）を充填し、そして１５分間、還流する。

１４．ＤａｒｃｏおよびＳｕｐｅｒｃｅｌを濾別し、そしてそれらを熱プロパノール（１．０Ｌ）で洗浄する。

１５．濾液および洗浄液を合せ、そして約６．０Ｌの最終容量まで濃縮する。

１６．攪拌しながら、バッチを冷却し、そして一晩、結晶化させる。

１７．生成物を濾別し、そして冷イソプロパノールで洗浄する。

１８．バッチをバキュームオーブン中、６０℃で乾燥させる。（Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン４’−７−ビストリメチルアセテートを得る（２９４ｇ（８８％収率、９９％ｅｅ、９９％純度））。

化学純度をＨＰＬＣ（ＹＭＣＢａｓｉｃＳ−５ミクロンカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相：メタノール／水（８５：１５）中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム溶液、流速１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２４０ｎｍ、注入容量１０Ｌ、濃度１ｍｇ／ｍＬを使用する）によって測定した。

光学純度をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＩｎｃ．）、移動相；ヘキサン：エタノール：イソプロパノール；ジエチルアミン（９５：３：２：０．１）、流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２４０ｎｍ、注入容量１０Ｌ、濃度２ｍｇ／ｍＬ（移動相中）、カラム温度２６℃を使用する）によって測定した。

（実施例９）
（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネートの調製）

（手順）
１．マグネティックスターラーバーを備えた２ＬＥｒｈｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに、（２Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネート（実施例３の化合物）（２５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）および１９０プルーフエタノール（７５０ｍＬ）を充填した。

２．透明な溶液が得られるまで、この懸濁液を振盪し、そして加熱する。

３．熱源を取り除き、そしてこの溶液が室温に冷却されるように攪拌し続ける。

４．必要ならば、（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネートの結晶を入れる。

５．周囲温度で、２４時間攪拌し続ける。

６．結晶を濾別し、そして冷１９０プルーフエタノールで洗浄する。

７．ドラフトオーブン中、５０℃で生成物を乾燥する。（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネート、９．８９ｇ、（３９．６％、純度において補正される）を得る；純度９６．５％、ｄｅ９６．６％
純度を、以下のＨＰＬＣ系を使用して決定した：ＹＭＣＢａｓｉｃカラムＳ−５，（４．６×２５０ｍｍ）。移動相；メタノール／水（６５：３５）中の酢酸アンモニウムの１０ｍＭ溶液；流速、１．０ｍｌ／分；注入容量、２０μＬ；濃度、ＭｅＯＨ中０．４ｍｇ／ｍｌ；ＵＶ検出、２４０ｎｍ。

光学純度を、以下を使用するＨＰＬＣによって測定した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＤカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＩｎｃ．）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８５：１５：０．１）、流速：１．４ｍＬ／分、ＵＶ検出、２４０ｎｍ、注入容積２０μＬ、濃度、移動相中０．５ｍｇ／ｍＬ、カラム温度２６℃。

（実施例１０）
（２−（Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネートを含む母液からの２−（Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネートの調製）

（手順）
１．（Ｓ）−（１０）−カンファースルホン酸（２．５ｇ）を、母液および実施例９からの洗浄液に添加し、そしてこの溶液を窒素下、大気圧でゆっくり蒸留することによって、約２２５ｍｌに濃縮する。

２．ジアステレオマーのカンファースルホン酸塩の比が、約４７：５３（Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｓ）になるまで、この溶液を振盪および還流し続ける。

５．周囲温度で、２４時間攪拌し続ける。

７．ドラフトオーブン中、５０℃で、生成物を乾燥する。（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’’−ピペリジノエトキシ］フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｓ）−（１０）−カンファースルホネート、３．６ｇ（２４％）を得る；純度９５％、ｄｅ９６％
純度を、以下のＨＰＬＣ系を使用して決定した：ＹＭＣＢａｓｉｃカラムＳ−５（４．６×２５０ｍｍ）。移動相；メタノール／水（６５：３５）中の酢酸アンモニウムの１０ｍＭ溶液；流速、１．０ｍｌ／分；注入容量、２０μＬ；濃度、ＭｅＯＨ中０．４ｍｇ／ｍｌ；ＵＶ検出、２４０ｎｍ。

ジアステレオマー比を、以下を使用するＨＰＬＣによって測定した：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓＩｎｃ．）、移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８５：１５：０．１）、流速：１．４ｍＬ／分、ＵＶ検出、２４０ｎｍ、注入容積２０μＬ、濃度、移動相中０．５ｍｇ／ｍＬ、カラム温度２６℃。

（実施例１１）
（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’−ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩（ＸＶ）の合成）

（Ａ．化合物ＸＶの調製）
ｔ−ブチルメチルエーテル（５．５Ｌ）および注入のための滅菌水（３．５Ｌ）中の（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’−ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン（１Ｓ）−（１０）−カンファースルホン酸塩（化合物ＸＩＩ）（４００ｇ）の懸濁液に、周囲温度で、トリエチルアミン（１１４ｍＬ）を添加した。この混合物を、完全な溶液が生じるまで振盪した。下部の水層を分離し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）で抽出した。ｔ−ブチルメチルエーテル層を合わせ、そしてブライン（２Ｌ）で洗浄し、次いで、減圧下で、２Ｌに濃縮し、そしてシリカゲル（１５０ｇ）を通して濾別した；次いで、シリカゲルをｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）で洗浄した。（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’−ピペリジノ］−エトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン（化合物ＸＩＶ）を含むろ液および洗浄液を合わせ、そして溶媒をエタノール（１９０プルーフ、ＵＳＰ）（１．７Ｌ）で置き換えた。

約５℃の冷却されたこの溶液に、振盪しながら、３０分かけて２ＮＨＣＬ（３２０ｍｌ）をゆっくり添加した。振盪を３０分間続け、次いで、注入のための滅菌水（４．５Ｌ）を添加した。振盪をさらに２時間続け、その時間の間、温度を約５℃〜１０℃に維持した。生成物（ＸＶ）の結晶を濾別し、注入のための滅菌水（１．０Ｌ）で洗浄し、そして遅い窒素流の真空下、室温で乾燥した。（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４’’−［２’’−ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩（化合物ＸＶ）の収量は、２４４ｇ（８５％）であった。

（Ｂ．化合物ＸＶの再結晶）
（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−メチル−２（４’’−［２’’ピペリジノ］エトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩（化合物ＸＶ）（４ｇ）を、還流している１９０プルーフエタノール（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液を周囲温度より低く冷却し、そして水（１６０ｍｌ）を添加した。この混合物を濾別し、そして精製化合物ＸＶを、遅い窒素流の真空下、室温で乾燥した。収量３．２８ｇ（８２％）。

化合物ＸＶの化学純度についてのイソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）ＨＰＬＣアッセイ

光学純度（＋）−ＸＩＶおよびＸＩＶの（−）−Ｒ−エナンチオマーについてのＨＰＬＣアッセイ

同様な様式において、化合物ＸＶのＲ−エナンチオマーを、実施例７の化合物ＸＶＩＩから調製し得る。

上述したとおり、本発明によれば、効率的なエナンチオ選択的合成方法が提供される。
また例えば、本発明によれば、以下の方法が提供される。
（項１）式ＸＩＶの化合物を調製するための方法であって：

ここで、該方法は、式ＩＶの化合物を式ＶＩＩで表される化合物：

と、ピペリジン、ヒンダード有機アミン塩基および（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカノールの存在下、式ＩＸの化合物のｃｉｓ−異性体を含まず、そして式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコン：

を含まずに、化学的に純粋な式ＩＸの化合物が生成するのに十分な温度および時間で、反応させる工程を包含し、ここで、ＨＰＧは酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基である、方法。
（項２）前記（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカノールが、２−ブタノール、イソプロパノールまたはイソブタノールである、上記項１に記載の方法。
（項３）前記ヒンダード有機アミン塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンである、上記項１に記載の方法。
（項４）上記項１に記載の方法であって、ここで（ａ）前記式ＩＶの化合物は、ピペリジンおよび２−ブタノールの存在下、２−ブタノールの沸点で、２−ブタノールと水との共沸混合物を完全に蒸留するのに十分な時間、式ＶＩＩの化合物と接触され、式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンと、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓＩＸとの混合物を含有する反応生成物を形成し、そして（ｂ）該反応混合物は、２０〜２５℃の範囲の温度まで冷却され、前記ヒンダード有機アミノ塩基である、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンが添加され、該接触が、式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンを含有せず、かつ式ＩＸの化合物のｃｉｓ−異性体：

を含有せずに、式ＩＸの化合物を生成するのに十分な時間続けられる、方法。
（項５）前記酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基がテトラヒドロピラニルである、上記項１に記載の方法。
（項６）前記式ＩＸの化合物を、溶媒としての無水非環式エーテル中の化学量論的に過剰なメチルリチウムと、式Ｘの化合物：

が生成するのに十分な時間および温度で、反応させる工程をさらに包含する、上記項１に記載の方法。
（項７）上記項６に記載の方法であって、該方法は、前記式Ｘの化合物を、化学量論的に過剰な（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩのＲ，Ｓ／Ｓ，Ｓジアステレオマー酸付加塩：

が生成するのに十分な時間およびそれに十分な温度で接触させる工程をさらに包含する、方法。
（項８）上記項７に記載の方法であって、該方法が、前記式ＸＩのジアステレオマー酸付加塩を、触媒量の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩＩＩのＲ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を含まずに、式ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー塩：

が生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程をさらに包含する、方法。
（項９）上記項８に記載の方法であって、該方法が、前記化合物ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を、ある量の第３級有機アミンと、式ＸＩＶの化合物：

が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程をさらに包含する、方法。
（項１０）前記第３級有機アミンが、トリ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンである、上記項９に記載の方法。
（項１１）前記第３級有機アミンがトリエチルアミンである、上記項９に記載の方法。
（項１２）式ＸＩＶの化合物を調製するための方法であって、該方法が以下：
（ａ）式ＩＶの化合物を式ＶＩＩで表される化合物：

を含まずに、式ＩＸの化合物が生成するのに十分な温度および時間で、反応させる工程であって、ここでＨＰＧは酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基である、工程；
（ｂ）該式ＩＸの化合物を、化学量論的に過剰のメチルリチウムと、無水非環式エーテルまたは芳香族炭化水素溶媒中で、式Ｘの化合物：

が、式ＸＩＩＩの反対のＲ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩：

を含まずに生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程；ならびに
（ｅ）該化合物ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を、ある量の第３級有機塩基と、式ＸＩＶの化合物：

が生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程、を包含する、方法。
（項１３）前記ヒンダード有機アミン塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンである、上記項１２に記載の方法。
（項１４）上記項１２に記載の方法であって、ここで、工程（ｂ）において、（ｉ）前記式ＩＶの化合物が、ピペリジンおよび２−ブタノールの存在下、該２−ブタノールの沸点で、該２−ブタノールと水との共沸混合物が完全に蒸留するのに十分な時間、前記式ＶＩＩの化合物と接触され、式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物の混合物を含有する反応生成物を形成し、そして（ｉｉ）該反応混合物は２０〜２５℃の範囲の温度まで冷却され、そしてヒンダード有機アミン塩基が添加され、そして該接触が、式ＩＸの化合物が、
式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンを含まず、式ＩＸの化合物のｃｉｓ−異性体を含まずに生成するのに十分な時間続けられる、方法。
（項１５）工程（ａ）における前記ヒンダードアミン塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである、上記項１４に記載の方法。
（項１６）工程（ｅ）における前記第３級有機塩基が、トリ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンである、上記項１２に記載の方法。
（項１７）工程（ｅ）における前記第３級有機アミンが、トリエチルアミンである、上記項１２に記載の方法。
本発明によれば、また、以下が提供される。
（項１８）実質的に化学的に純粋な、式ＸＩの結晶性ラセミＲ，Ｓ／Ｓ，Ｓジアステレオマー酸付加塩

および、実質的に化学的に純粋な、式ＸＶＩの結晶性ラセミＲ，Ｓ／Ｒ，Ｒジアステレオマー酸付加塩

Claims

式ＸＩＶの化合物を調製するための方法であって：

ここで、該方法は、式ＩＶの化合物を式ＶＩＩで表される化合物：

と、ピペリジン、ヒンダード有機アミン塩基および（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカノールの存在下、式ＩＸの化合物のｃｉｓ−異性体を含まず、そして式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコン：

を含まずに、化学的に純粋な式ＩＸの化合物が生成するのに十分な温度および時間で、反応させる工程を包含し、ここで、ＨＰＧは酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基である、方法。
前記（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカノールが、２−ブタノール、イソプロパノールまたはイソブタノールである、請求項１に記載の方法。
前記ヒンダード有機アミン塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンである、請求項１に記載の方法。
請求項１に記載の方法であって、ここで（ａ）前記式ＩＶの化合物は、ピペリジンおよび２−ブタノールの存在下、２−ブタノールの沸点で、２−ブタノールと水との共沸混合物を完全に蒸留するのに十分な時間、式ＶＩＩの化合物と接触され、式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンと、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓＩＸとの混合物を含有する反応生成物を形成し、そして（ｂ）該反応混合物は、２０〜２５℃の範囲の温度まで冷却され、前記ヒンダード有機アミノ塩基である、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンが添加され、該接触が、式ＶＩＩＩのＥおよびＺカルコンを含有せず、かつ式ＩＸの化合物のｃｉｓ−異性体：

を含有せずに、式ＩＸの化合物を生成するのに十分な時間続けられる、方法。
前記酸に不安定なフェノールヒドロキシル保護基がテトラヒドロピラニルである、請求項１に記載の方法。
前記式ＩＸの化合物を、溶媒としての無水非環式エーテル中の化学量論的に過剰なメチルリチウムと、式Ｘの化合物：

が生成するのに十分な時間および温度で、反応させる工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
請求項６に記載の方法であって、該方法は、前記式Ｘの化合物を、化学量論的に過剰な（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩのＲ，Ｓ／Ｓ，Ｓジアステレオマー酸付加塩：

が生成するのに十分な時間およびそれに十分な温度で接触させる工程をさらに包含する、方法。
請求項７に記載の方法であって、該方法が、前記式ＸＩのジアステレオマー酸付加塩を、触媒量の（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式ＸＩＩＩのＲ，Ｓ−ジアステレオマー酸付加塩を含まずに、式ＸＩＩのＳ，Ｓ−ジアステレオマー塩：

が生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程をさらに包含する、方法。