JP3684332B2 - エナンチオ選択的合成 - Google Patents
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Description
本発明は、式IまたはXIVの経口的に活性な抗エストロゲンまたはその薬学的に受容可能な塩の、短縮の、効率的なエナンチオ選択的合成に関する:
【0002】
【化19】
【0003】
式I、すなわち、(S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4”−[2’’’−(1−ピペリジノ)−エトキシ]フェニル)−2H−ベンゾピラン 4’,7−ビストリメチルアセテートの合成および抗エストロゲン活性は、J.Med.Chem.,1997,40,2117−2122に開示される。米国特許第5,395,842号および同第5,407,947号およびJ.Med Chem.,1990,33,3216−3222もまた参照のこと。開示された合成スキームのそれぞれは、実験室スケールの手順であり、費用のかかる工程を含んでおり、実際の商業用スケールのプロセスには適していない。
【0004】
式IおよびXIVの化合物の大きなスケールでの製造に適した、短縮の、効率的なエナンチオ選択的合成が必要である。
【0005】
(発明の要旨)
本発明は、式IVの化合物と式VIIによって表される化合物とを、ピペリジン、ヒンダード(hindered)有機アミン塩基および(C3〜C6)アルカノールの存在下で、式IXの化合物のシス異性体、ならびに式VIIIのEおよびZ−カルコンの化合物が本質的にない式IXの化合物を生成するのに十分な温度および時間で反応させる工程を包含するプロセスを提供する。
【0006】
【化20】
【0007】
【化21】
【0008】
ここでHPGは、酸に不安定なフェノール性ヒドロキシルの保護基である。
【0009】
本発明はまた、以下(a)〜(e)の工程を包含するプロセスを提供する:
(a)式IVの化合物と式VIIによって表される化合物とを、ピペリジン、ヒンダード有機アミン塩基および(C3〜C6)アルカノールの存在下で、式IXの化合物のシス異性体が本質的になく、そして式VIIIのEおよびZ−カルコンが実質的にない式IXの化合物を生成するのに十分な温度および時間で反応させる工程:
【0010】
【化22】
【0011】
【化23】
【0012】
(ここでHPGは、酸に不安定なフェノール性ヒドロキシルの保護基である);
(b)式IXの化合物と、化学量論的に過剰のメチルリチウムとを、非プロトン性の溶媒中で、式Xの化合物を生成するのに十分な時間および温度で反応させる工程:
【0013】
【化24】
【0014】
(c)式Xの化合物と、化学量論的に過剰の(S)−(+)−カンファースルホン酸とを、C1〜C6アルカノールを含む溶媒中で式XIのラセミR,S/S,S−酸付加塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程:
【0015】
【化25】
【0016】
(d)式XIのラセミ酸付加塩と、触媒量の(S)−(+)−カンファースルホン酸とを、エタノールを含む溶媒中で、式XIIIの反対のR,S−ジアステレオマー塩が実質的にない、式XIIの単一のS,S−ジアステレオマー酸付加塩を生成するのに十分な時間および温度で接触させる工程:
【0017】
【化26】
【0018】
【化27】
【0019】
;ならびに、
(e)(i)化合物XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩と、化学量論的に過剰のピバロイルクロリドとを、三級有機塩基の存在下で、式Iの化合物を生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程:
【0020】
【化28】
【0021】
または
(e)(ii)化合物XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩と、十分な量の三級有機塩基とを、式XIVの化合物を生成するのに十分な温度および時間で接触させる工程:
【0022】
【化29】
【0023】
(発明の詳細な説明)
本発明のプロセスは、実質的に化学的にそしてエナンチオマー的に純粋な、式IおよびXIVの潜在的に経口的に活性な非ステロイド性抗エストロゲン化合物の効果的なエナンチオ選択的な合成のための短縮し、実際的な商業用プロセスを提供する。式IおよびXIVの化合物を参照して、本明細書に使用される「エナンチオ選択的合成」という用語は、本発明のプロセスが、反対のR配置のエナンチオマーよりもむしろ、式IおよびXIVのS−エナンチオマーを生成することを意味する。スキームIおよびIAに要約されるプロセスは、試薬および反応条件の選択を包含し、これは、分別結晶およびクロマトグラフィーのような分離技術の使用を避けながら、化学的にエナンチオ選択的に純粋な化合物を提供する。スキームIのプロセスの工程BおよびCは、カルコン(化合物VIII)/クロマノン−(化合物IX)平衡を、本質的に式Iの化合物の前駆体、式IXのピボット結合(pivotal)の2,3−trans−ジアリール−2,3−ジヒドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オンのみを生成するようにシフトさせる反応および反応条件を包含する。このラセミ前駆体の、単一の式XIIのS,S−ジアステレオマーへの変換は、工程Fの動力学的(動的)分割によって行われる。詳細には、本発明は、工程BおよびCにて条件および試薬を提供し、これによって本質的に、式IXの化合物のシス異性体がなく、そして式VIIIのEおよびZカルコンがなく、実質的に化学的に純粋な式IXの単一のtrans化合物の生成が可能となる。本明細書中で使用される「化学的に純粋」という用語は、他の化学物質(例えば、式VIIIのEおよびZカルコン)のない、95%より高く、好ましくは99%より高いことを意味する。本明細書中で使用される「式IXの化合物のシス異性体が本質的にない」という成句は、式IXの化合物が式IXの化合物のシス異性体を約2%未満、好ましくは約1%未満含むことを意味する。
【0024】
「(C3〜C6)アルカノール」という用語は、直鎖または分枝鎖の(C3〜C6)アルカノールを意味し、これには、イソプロパノール、イソブタノール、イソペンタノールおよびイソヘキサノール、ならびに二級アルコール、2−ブタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、および2−ヘキサノールが挙げられる。2−ブタノール、イソブタノール、またはイソプロパノールの使用が,好ましい。2−ブタノールの使用が、より好ましい。
【0025】
本明細書中で使用される「酸に不安定なフェノール性ヒドロキシルの保護基」(HPG)という用語は、例えば本発明の工程Eの条件のような、酸性条件下で除去される保護基を意味する。典型的に適切な酸に不安定なフェノール性ヒドロキシルの保護基には、有機化学において一般に使用されるフェノールの保護基が挙げられ、これには、テトラヒドロピラニル(tetrahydropuranyl)、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられるが、これらには限定されない。フェノール性ヒドロキシルの保護基の導入は、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene、87〜113ページ、J.Wiley & Sons、NY、1984に開示される。フェノール性ヒドロキシルの保護基としてテトラヒドロピラニルの使用が好ましい(実施例1を参照のこと)。
【0026】
本明細書中で使用される「ヒンダード有機アミン塩基」という用語は、非求核性の有機アミンを意味する。典型的に適切なヒンダード有機アミン塩基には、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(「DBN」)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(「DabcoTM」)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(「DBU」)および1,1,3’,3’−テトラメチルグアニジン(「TMG」)が挙げられる。DBN、Dabco、DBUおよびTMGは、Aldrich、Milwaukee WI 53233から入手可能である。DBUおよびDBNの使用が好ましい。DBUの使用がより好ましい。
【0027】
本明細書中で使用される「三級アミン塩基」という用語は、トリエチルアミン、N−メチルピペリジンおよびN−メチルモルホリンのようなトリ(C1〜C6)アルキルアミンを意味する。好ましい三級アミン塩基は、トリエチルアミンである。
【0028】
【化30】
【0029】
【化31】
【0030】
スキームIおよびIA中の工程の詳細は、本明細書中以下に提供される。
【0031】
(工程A):式IVの化合物は、酢酸エチル中のp−トルエンスルホン酸(「p−tsa」)の存在下での、式IIIの化合物とジヒドロプラン(「DHP」)との反応によって調製され得る。式IIIの化合物は、J.Med.Chem.1997、40、2117〜2122(第2117頁)に記載されるように調製され得る。
【0032】
(工程BおよびC):工程B、式VIIIの化合物中の炭素−炭素二重結合の形成は、溶媒および触媒量のピペリジンの存在下での、式IVのケトン化合物と式VIIのアルデヒドとのKnoevenagel縮合反応に関与する。好ましい溶媒は、2−ブタノールであるが、他の(C3〜C6)アルカノール(例えば、イソプロパノールまたはイソブタノール)もまた使用され得る。縮合反応は通常、(C3〜C6)アルカノール中、化合物IVおよびVIIとピペリジンとの反応混合物を、不活性雰囲気(例えば、窒素またはアルゴン)下、還流温度まで加熱することによって行われる。Knoevenagel縮合は、平衡反応であり、そして反応混合物からの水の除去による完了まで実施されなければならない。水の除去は、アルコールと水との共沸混合物を蒸留して取り除くことによって達成される。この反応において形成される水はまた、乾燥剤(例えば、モレキュラーシーブまたは無水硫酸ナトリウム)の使用によって除去され得る。乾燥剤は、使用される場合、反応系に添加され得るか、または外部容器(例えば、カラム(これをアルコールと水との共沸蒸留物が通り、その後、反応混合物に戻される))中に含まれ得る。あるいは、他の溶媒(例えば、芳香族炭化水素(例えば、トルエンまたはキシレン)、この中では水が混合していない)はまた、Knoevenagel反応における溶媒として使用され得る。芳香族炭化水素が溶媒として使用される場合、水は、還流の間、Dean−Starkトラップによって除去され得る。しかし、これらの芳香族炭化水素溶媒が使用される場合、これらは、工程Cの異性化が行われる前に、上記のような(C3〜C6)アルカノールと置換されなければならない。式VIIIの化合物の式IXの化合物へのこの異性化はまた、塩基触媒平衡プロセスであり、ここで、この平衡位置は、このプロセスに関与する温度、溶媒、および塩基に依存する。Knoevenagel反応の完了時に、VIII対IXの比は、使用される溶媒に依存して、約1.6:1〜2:1である。本発明者らは、(C3〜C6)アルコール(好ましくは、2−ブタノールまたは2−プロパノール)中の、強いヒンダード(hindered)の有機アミン塩基(例えば、DBUまたはDBN)の使用によって、この平衡比は、約6:1まで上がり、これはなお、クロマトグラフィーまたは他の非能率的な精製方法が商業的に実現可能となるのを避けるべきである製造プロセスにとって十分高くはない。本発明者らはさらに、(C3〜C6)アルカノール中のVIIIおよびIXの濃度が調節され、その結果、式IXのtrans−クロマノンは、異性化の間に結晶化し、平衡は、完全に化合物IXの方に駆動し得る。最終的には、異性化工程の最後に、反応混合物中のIX対VIIIの比は、約98:2であり、そしてこの結晶化した生成物中で、IX対VIIIの比が99:1よりも大きくなる。先行技術の塩基(例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム)とは対照的に、ヒンダード有機アミン塩基(例えば、DBUまたはDBN)を使用すると、有利にまた、フェノール性ヒドロキシ基の脱保護から生じる副生成物が減少する。Knoevenagel反応が完了した後、この反応混合物は冷却され、そして生成物の濃度は、必要ならばアルコールを添加または除去することによって調節される。(C3〜C6)アルコール以外の溶媒が使用される場合、この非アルコール性溶媒は、蒸留によって除去され、そして適切な(C3〜C6)アルコールと置換される。工程Cにおいて、式IXのcis−およびtrans−クロマノンのこのように形成された混合物、ならびに式VIIIのEおよびZカルコンは、室温にて、十分な時間(好ましくは、少なくとも24時間であるが、48時間程度)撹拌され、混合物の式IXの純粋なtrans−化合物への異性化が完了する。必要ならば、IXの種が添加され得、IXの確実な結晶化が起こる。IXは、濾過され、そしてイソプロパノールまたは2−ブタノールで洗浄される。DBUまたはDBNは、通常および好ましくは、Knoevenagel縮合反応が完了した後(すなわち、反応混合物が室温まで冷却された後)および工程Cの開始前に添加される。DBUまたはDBNはまた、必要に応じて、工程Bの開始時にピペルジン(piperdine)とともに加えられる。使用されるピペリジンおよび強いヒンダードの有機アミン塩基(例えば、DBU)の触媒量は、通常、反応に使用されるIVの化学量論量の約3分の1のである(実施例1を参照のこと)。
【0033】
J.Med.Chem,1997、40、2117〜2122(2118において)に記載される先行技術のプロセスは、化合物IXと化合物VIIIとの3:2(60%対40%)の比の混合物を生成している。この発明のプロセスに従って、VIIIは、式IXのtrans−化合物に完全に転換され、これは、実質的に化学的に純粋であり、そして本質的に完全に、式IXのcis−異性体ならびに式VIIIのEおよびZ異性体が存在しない(すなわち、約2未満またはほんの1%を含む)。
【0034】
(工程D):メチル化工程Dのための好ましい有機金属試薬は、メチルマグネシウムハライド以外のメチルリチウムであり、好ましくは、セリウム(III)クロリドの存在下でのメチルマグネシウムクロリドまたはブロミドもまた、使用され得る。メチルリチウム(「MeLi」)の使用は好ましい。
【0035】
本発明者らは、工程D(式IXの化合物のメチル化)の間、化合物IX異性体は、式VIIIのカルコンに戻ることを発見した。メチル化剤の存在下で、式VIIIのカルコンは、式Qの化合物(すなわち、エノンへの1,4付加の生成物)を生じ得る。
【0036】
【化32】
【0037】
先行技術条件(これは、THFまたはエーテル中のメチルマグネシウムハライドの使用を含む)(米国特許第5,395,842号または同第5,407,947号、およびJ.Med.Chem.,1990、33、3216〜3222頁を参照のこと)下、VIIIおよびQは、約7:1の比で得られ、そして通常、クロマトグラフィーによって分離される。VIIIおよびQの混合物はまた、THF中のMeLi単独で得られ(J.Med.Chem.,1997、40、2117〜2122頁を参照のこと)、そしてクロマトグラフィーは通常、これらの混合物を純粋な化合物に分離するために必要とされる。本発明者らは、特定条件下で、式IXのクロマノンは、約3%未満の式Qの化合物が形成されるようにメチル化され得る(IX対Qの比は、約27:1よりも大きい)ことを見出した。クロマトグラフィーは、少量のQがXIの結晶化の間、次の工程(すなわち、工程E)において簡便に除去されるので、必要とされない。低レベルのQを達成するために、メチル化は、無水条件下で、メチル化剤としてメチルリチウム、および無極性エーテル溶媒(例えば、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタンまたはジエトキシメタン)を使用して、無極性の非環式エーテル溶媒中で行われる。好ましい非環式エーテル溶媒は、t−ブチルメチルエーテルである。単独溶媒としての環式エーテル(例えば、THF)の使用は、通常、より多量の式Qの化合物へと導く。他の無極性溶媒(例えば、トルエンまたはクメン)が使用され得るが、簡便ではない。なぜならば、これらは、比較的高い沸点を有し、そして除去するのが困難であるからである。上記に列挙された無水非環式エーテルと無水芳香族炭化水素(例えば、クメンまたはトルエン)との混合物;好ましくはクメンとTHFとの混合物がまた使用され得る。好ましい非プロトン性溶媒は、ニートな無水エーテル(特に、ジエトキシメタン(「DEM」)およびt−ブチルメチルエーテル(「TMBE」))である。少なくとも約2.8当量(好ましくは、約3当量)のMeLiは、工程Dにおいて必要とされる;より少量のMeLiは、より多量のQへと導く。好ましいメチル化剤は、DEM中の8%溶液としてのメチルリチウムである。メチルリチウムの他の市販の供給源(例えば、ジエチルエーテル中のメチルリチウム1.4M、クメン/THF(9:1、v/v)中のメチルリチウム1.0M)が利用され得るが、あまり好ましくない。なぜならば、それらは、より希釈されており(すなわち、低濃度のメチル化剤を有する)、そしてそれらはまた、より多くのQを生じるからである。メチル化は、好ましくは、乾燥、酸素なしの不活性雰囲気(例えば、乾燥窒素またはアルゴン)下で行われる。メチル化反応温度は、通常、約−20℃〜約50℃、好ましくは約−20℃〜20℃の範囲であり、そして最も好ましくは約0℃〜約5℃の範囲(無水、不活性雰囲気条件下)である。先行技術のメチル化は、−78℃の温度で行われた。
【0038】
本発明のプロセスの好ましい局面に従って、メチルリチウム(ジエトキシメタン(「DEM」)中の8%溶液として)を、tert−ブチルメチルエーテル(「TBME」)(反応溶媒として)と共に使用することで、VIIIの1,4Michaelアルキル化によって形成されたQの1〜2%未満のほぼカルボニル炭素のみにおいて、メチルリチウムによるアルキル化を起こす。好ましくは、この反応は、約0℃〜約5℃の範囲の温度で、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で実施される。この反応を、水性酸溶液、好ましくは、水性アンモニウムクロリドでクエンチし、そしてこの化合物Xを含む有機相をブラインで洗浄し、そしてさらなる精製またはクロマトグラフフィーなしで次の工程に進める。このことは、J.Med.Chem 1997、40、2117〜2122の2117に、またJ.Med.Chem.1990 33 3216に教示される。
【0039】
(工程E:)式Xの化合物の先行技術による脱水および脱保護手順(好ましいTHP酸不安定性フェノール類のヒドロキシル保護基の除去)は、90℃で90%の酢酸を使用して、式Zのジフェノールの遊離塩基を生成する。この先行技術の脱水−脱保護手順は、式Zの生成物および不純物の形成が原因で紅梅色から赤色へ可変のアモルファス物質の生成から、酢酸を除去する困難性を受ける。式Zの遊離塩基反応生成物は、大量の溶媒を含み、また不安定である。先行技術の高い反応温度は、有害であり、脱保護したジフェノールZの分解を増加させる。先行技術のプロセスはまた、クロマトグラフィーによって式Zの遊離塩基化合物を精製することを必要とする。
【0040】
【化33】
【0041】
本発明者らは、工程Eにおける脱水および脱保護を達成させる新規なプロセスを見出した。このプロセスは、迅速であり、室温で実施され、不純物の形成を減少させる。さらに、ジフェノールである、いったん形成された式Zの遊離塩基は、単離なしで即座に、ジフェノールである遊離塩基Zよりも安定である式XIのラセミ(S)−カンファースルホン酸付加塩に転換される。工程Eのさらなる利点は、式XIの組成物が、固体結晶物質として生成され、高収率で単離され得、そして任意の費用のかかるクロマトグラフィーをかける必要なしで、反応溶媒から直接結晶化することによって容易に精製され得ることである。式XIのラセミ(S)−カンファースルホン酸付加塩組成物は、重要である新規な組成物であり、以前には単離または記載されていない。工程Eのプロセスは、以下のように実施される。前記工程Dから式Xの化合物のTBME溶液を濃縮し、それにより形成された残渣を低級アルコール(例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールを含む)またはケトン、あるいはアルコールの混合物、好ましくは、エチルアルコール、最も好ましくは、エチルアルコール、メチルアルコール、およびイソプロパノールの混合物(18:1:1、v/v/v)のような不活性な溶媒に溶解する。Xの濃度は、好ましくは、約1000g/L〜約200g/L、最も好ましくは、約340g/Lの範囲である。少なくとも約1.0〜約1.5当量、好ましくは、約1.1当量の(S)−カンファースルホン酸[「(S)−CSA」]を添加し、そしてこの溶液を、室温で24〜48時間、好ましくは、約24時間、式XIのラセミ(S)−CSA酸付加塩組成物が結晶化する間、攪拌する。イソプロパノールのようなさらなる溶液を、必要に応じて、結晶化の間、流動性を維持するために添加し得る。式XIのラセミR,S/S,S組成物を濾別し、メタノール以外のイソプロパノールのようなアルコール溶媒で洗浄し、そして乾燥した。好ましくは、このプロセスを、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下で実施する。式XIの組成物の結晶固体としての単離は、以下に記載される工程Fの新規な動的分割プロセスでのその使用を可能にするさらなる利点を有する。
【0042】
工程Eの好ましい実施態様において、式Xの化合物は、脱水され、脱保護され、そしてこれにより形成されたジフェノールを、室温で、エタノール、好ましくは、5%(v/v)のメタノールおよび5%(v/v)のイソプロパノールを含む変性エタノールを含む溶媒中で、化学量論的に過剰の少なくとも約1.0〜1.5当量、好ましくは、約1.1当量の(S)−CSAとXとを接触させることによって、式XIのジアステレオマー酸付加塩の混合物に転換させる。これにより形成された反応混合物を、約15分間攪拌すると、式XIのジアステレオマー酸付加塩の混合物は、結晶化し始める。結晶化がうまく進行し、そしてスラリーが非常に厚くなる場合、5容量のイソプロパノールを添加し、そしてこのスラリーを少なくとも24時間、約20℃で攪拌する。式XIのジアステレオマー酸付加塩の結晶化混合物を、濾過により単離し、ドラフトオーブン中50℃未満で乾燥し、収率90%(化合物IXから)の97.8%の化学的純度である式XIのS,S−R,S−ジアステレオマー−(S)−CSA酸付加塩の混合物を生成する。
【0043】
(工程F:)先行技術のプロセスにおいて、式Zのラセミ遊離塩基化合物をその構成要素であるRおよびSのエナンチオマーに分離は、費用がかかりかつ時間を消費するキラル定常相を使用するクロマトグラフィーにかけるか、またはCH2Cl2/DMFの混合物中、(S)−カンファースルホン酸を式Zの化合物に添加することで、インサイチュで調製されるジアステレオマー(S)−カンファースルホン酸塩の混合物を分別結晶化する伝統的な分割を行うかのいずれかによって、実施された。この先行技術のプロセスはまた、塩素化した炭化水素であるCH2Cl2を使用し、これは、高価であり、かつ有害である。先行技術での分割の収率は低く、そして所望されないR,Sジアステレオマーは無駄となるか、または長いプロセスを介して再利用しなければならない。このプロセスは、高い温度の水酸化リチウム塩基触媒のラセミ化により、式Zの遊離塩基ジフェノール化合物を生成し、式XIのラセミ(S)−カンファースルホン酸塩へインサイチュでさらに転換し、そして上記のように再分割することを包含する。
【0044】
本発明者は、式XIの化合物のために新規な動的分割プロセス(工程F)を発明した。このプロセスにより、先行技術のプロセスの不利益を回避するだけではなく、優れた光学および化学収率を得る。本発明は、工程Fにおいて、優れた新規な動的分割プロセスを提供し、このプロセスは、先行技術のプロセスの不利益を回避するだけではなく、より高い収率および光学純度で式XIIの塩化合物のS,S−ジアステレオマーを提供する。この動的分割プロセスの特別の特徴は、式XIの(S)−カンファースルホン酸付加塩のジアステレオマー混合物の同時分割、および式XIIの化合物の所望でないR,S−ジアステレオマーのラセミ化であり、これにより、式XIの元々のR,S−S,S−ジアステレオマー酸付加塩の出発混合物中、130%までの量のXIIのS,S−ジアステレオマーが得られる。この動的分割プロセスは、上記の先行技術の方法の不利益を避ける。この上記の先行技術の方法は、非常に大きなスケールでの非現実的なクロマトグラフィーの必要性および以下の式XIII:
【0045】
【化34】
【0046】
の化合物の所望でない反対のR,S−ジアステレオマーを回収しそして再使用するために、式XIのジアステレオマー(S)−カンファースルホン酸塩を再形成する必要性に伴って、塩基触媒する別個のラセミ化工程の必要性を含む。本発明者らの改良された動的分割プロセスはまた、先行技術の分割プロセスのCH2Cl2/DMF溶媒混合物の使用を避け、同時に、式XIIの化合物の光学純度を99%ジアステレオマー過剰(「過剰(de)」)(先行技術プロセスは、たった92%過剰しか生成しない)まで増加させ、そして重量収率を60%より多くまで(先行技術プロセスでは41%)増加させる。
【0047】
本発明のプロセスの工程Fは、約6容積(4〜8容積の範囲)のエタノール、好ましくは、無水2Bエタノール(95%エタノール−5%水)(触媒量の約0.15モル当量〜約1.2モル当量、好ましくは、約0.5モル当量〜約0.7モル当量、最も好ましくは、0.6モル当量(約20重量%)の(S)カンファースルホン酸を含む)中で、50℃〜エタノールの沸点の間の温度、好ましくは、約70〜80℃、より好ましくは、約70℃および75℃の範囲の温度で、全反応混合物中のジアステレオマー(S)−カンファースルホン酸のS,S:R,S比が約7:1になる時間の間(通常24時間未満)、式XIIの(S)−カンファースルホン酸塩のジアステレオマー混合物の懸濁液を加熱することにより、特徴づけられる。この反応混合物を、好ましくは、加熱および冷却プロセスの間、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で攪拌する。この反応混合物を、約4〜24時間、好ましくは、約4〜6時間かけて室温まで冷却し、次いで光学的に純粋な式XIIのジフェノール(S)−カンファースルホン酸塩を、濾過により単離し、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールを用いて洗浄し、そして乾燥する。
【0048】
本発明者は、式XIIIの酸付加塩の所望でないR,S−ジアステレオマーは、この酸触媒プロセスの間、可溶化され、そして2H−ベンゾピラン環系の2位置でラセミ化され、式XIのS,SおよびR,S(S)−カンファースルホン酸付加塩の混合物を生成すると考える。低溶解性のS,Sジアステレオマー酸付加塩は、結晶化し、より多くのR,Sジアステレオマーを溶解させることを可能とする。この方法において、R,S/S,S塩平衡により、主に、S,S形態、すなわち式XIIの化合物となる。
【0049】
(工程G:)先行技術プロセスにおいて、式XIIの(S)−カンファースルホン酸塩化合物は、第1に、K2CO3水溶液での処理によって、式Zの(S)−エナンチオマー遊離塩基化合物へ転換し、溶媒中への抽出によって単離し、このように形成した溶液を乾燥し、そして濃縮した。第2工程において、この式Zの(S)−エナンチオマー遊離塩基化合物を、塩化メチレン中の塩化ピバロイルおよびトリエチルアミンでの処理によって、式Iの化合物へ転換した。大きな規模において、この方法は、抽出溶媒を浪費し、時間を浪費し、そしてこの長い処理の間、不安定な式Zの遊離塩基の分解へと導き得る。さらに、本発明者らは、式Iの化合物は、CH2Cl2と反応して、所望でない不純物である式Z2のクロロメチル四級塩を生じることを観察した。
【0050】
【化35】
【0051】
(工程H:)スキーム1Aの工程Hにおいて、化合物XVである、化合物XIVの塩化水素酸付加塩は、(S)−カンファースルホン酸塩(XII)を遊離塩基化(free basing)して、化合物XIVを得、そして、この化合物XIVを、単離せずに、化合物XVへ転換することによって、化合物XIIから直接調製され得る。化合物XVを、必要に応じて、再結晶化によって精製し得る。遊離塩基化を、水および非混和性有機溶媒(この有機溶媒に、遊離塩基(化合物XIV)が可溶性である)の混合液に塩XIIを懸濁させ、そして1〜2当量(好ましくは約1.4当量)の塩基(例えば、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩あるいは好ましくは三級有機塩基(例えば、トリアルキルアミンまたはピリジン、好ましくはトリエチルアミン))を添加することによって実施する。この非混和性有機溶媒は、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化炭化水素、好ましくはエーテルまたはエステル、最も好ましくはt−ブチルメチルエーテル(t−BuOMe)であり得る。このように形成された混合物を、完全な溶液が生じるまで、好ましくは周囲温度で、攪拌する。この下部の水層を、分離し、そして有機溶媒で抽出する。化合物XIVを含む全ての有機溶媒および抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、そしてシリカゲルを通して濾過する。この濾液を濃縮し、この溶媒を、水混和性アルコール溶媒、好ましくはエタノールで置き換える。
【0052】
この化合物XIVのアルコール溶液を、好ましくは約5℃まで、冷却し、そして1当量と2当量との間(好ましくは約1.1当量)の2N塩酸を、約3で攪拌しながら徐々に添加する。攪拌を30分間続け、次いで水を添加する。攪拌を、さらに約1〜6時間、好ましくは約2時間、続け、この間、温度を約0℃と25℃との間、好ましくは約5℃〜10℃で維持する。化合物XVの結晶を、濾過し、水で洗浄し、そして緩やかな窒素流を用いて、減圧下、室温で乾燥させる。化合物XVを、水混和性アルコール溶媒および水、好ましくはエタノールおよび水、最も好ましくはエタノール/水(1:4、v/v)から必要に応じて再結晶させ得る。
【0053】
本発明のプロセスは、上述の先行技術の不都合を避けるために設計され、ここで、式Zの遊離塩基の(S)−エナンチオマーは、本発明のプロセスにおいては単離されず、むしろ式XIIの前駆体からインサイチュで生成され、直ちに式Iのビスピバロエートの(S)−エナンチオマーへ変換される。本発明のプロセスは、先行技術のプロセスよりも、より高い光学的および化学的純度かつより高い収率で、式Iの化合物を生成するさらなる利点を有する。本発明のプロセスはまた、塩化メチレンの使用を避けるので、式Iの化合物には、式Z2の不純物がさらに混入されない。
【0054】
工程Gのプロセスは、通常、式XIIの化合物を約2〜8容量のTHF(好ましくは、無水THF)に懸濁させることによって実施される。この懸濁液へ、化学量論的過剰量のトリエチルアミンを添加する。約3〜約6当量、好ましくは約3〜約4.5当量、そして最も好ましくは約4.1当量のトリエチルアミンを使用する。このように形成される溶液を、約−30℃〜約0℃、好ましくは約−20℃〜−15℃の範囲内の温度まで冷却する。(XIIの量に対して)約1容量のTHF(好ましくは無水THF)中の約2当量〜4当量、好ましくは約2.9当量のピバロイルクロリド(トリメチルアセチルクロリド)溶液を、この冷却した溶液へ添加する。この混合液を、好ましくは、反応の間、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で攪拌する。この反応混合物を、実質的に完全になるまで、好ましくは約15℃未満の温度を維持して、進行させる。次いで、式Iの化合物を、不活性水非混和性低沸点溶媒(ハロゲン化炭化水素でない)、好ましくはt−ブチルメチルエーテルでこの反応混合物を希釈し、マイルドな塩基(mild base)(例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、好ましくは重炭酸ナトリウム)の水溶液でこの混合物を洗浄して過剰なピバロイルクロリドを破壊することによって、都合良く単離する。通常、次いで、この溶媒を、エバポレーションによって除去し、式Iの化合物を得る。
【0055】
本発明のプロセスはまた、式Iの化合物のための最終精製工程を包含する。この精製工程は、通常、メタノール以外の、低級アルコール(例えば、イソプロパノールまたは2−ブタノール、好ましくは18容量のイソプロパノール)からの式Iの化合物の結晶化を包含する。この結晶化は、必要に応じて、式Iの化合物のこのアルコール溶液と活性炭とを接触させる工程、この活性炭を濾過する工程、この精製した溶液を濃縮しそして冷却して式Iの化合物の結晶(これは濾過によって単離される)を得る工程を包含する。この様式で、式Iの化合物を、実質的に化学的に純粋な、すなわち、0.5%未満の化学的不純物を含み、99%より大きな光学的純度を有して、99.5%で得る。
【0056】
工程Eおよび工程Fにおいて(R)−カンファースルホン酸を使用して、本プロセスは、工程Eにおいて式XIVのR,R/S,R−ラセミジアステレオマーの酸付加塩(実施例6)、および工程Fにおいて式XVの(R)−CSAのR,R−ジアステレオマーの酸付加塩(実施例7)、および工程Gにおいて式Iの化合物のR−エナンチオマー(実施例8)を生成するために、改変され得る。
【0057】
(ジアステレオマーの(S)−カンファースルホン酸塩XIIの分割のための代替的従来プロセスの説明)
本発明のプロセスはまた、式XIの組成がまた、エタノール中の結晶化プロセスによって実質的に光学的に純粋な式XIIのS,S−ジアステレオマーを得るために分割され得ることを、熟考する。このプロセスは、塩化メチレンおよびDMFの使用を有利に避ける。さらに、所望でない式XIIIのR,S−ジアステレオマーを主として含有する母液が、酸性条件下で所望の式XIIの化合物のS,S−ジアステレオマーへのラセミ化によって、有利に再利用され得、従って、式Zの遊離塩基の形成、および式XIの(S)−CSA酸塩を再形成する必要性を避ける。ラセミ化によって生成される式XIの化合物を、次いで、本明細書中上述されるように再分割して、さらなる量のXIIを得る。
【0058】
式XIの化合物を、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で加熱することによって、好ましくは攪拌しながら、エタノール、好ましくは95:5(v/v)エタノール:水に溶解する。エタノールの量は、25〜35容量の範囲内、好ましくは約30容量であるべきである。完全な溶液が達成されると、この溶液を、約15〜25℃、好ましくは約20℃まで冷却し、そしてこの温度で1〜24時間、好ましくは約6時間保持する。式XIIの化合物を、濾過によって単離し、そしてエタノールで洗浄する。
【0059】
好ましくは約0.5〜約0.7当量の(S)−カンファースルホン酸を、R,S−ジアステレオマー酸付加塩を主として含有する母液へ添加する。これらの母液を、50℃と還流温度との間、この好ましくはおおよそ還流温度で、ラセミ化が完了するまで、加熱する。式XIの化合物において達成されるS,S/R,S比は、通常、約47:53である。エタノール中の式XIの化合物の濃度を、大気圧での濃縮によって、またさらなる量の式XIの酸付加塩を必要に応じて添加することによって、約100g/L〜約30g/L、好ましくは約60g/Lに調整する。加熱を、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で、攪拌しながら、実施する。所望の濃度の式XIの化合物を達成した後、この溶液を、前述のように、約15〜25℃、好ましくは約20℃まで冷却し、そしてこの温度で1〜24時間、好ましくは約6時間維持する。この所望の式XIIのS,S−化合物を、濾過によって単離し、そしてエタノールで洗浄する。この母液を、本明細書中で上述のように再利用し得る。
【0060】
実施例1(工程A)
2’−ヒドロキシ−4’−テトラヒドロピラニルオキシ−2−(4”−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)アセトフェノンの調製
【0061】
【化36】
【0062】
(手順)
1. メカニカルスターラー、温度計、窒素インレットおよび冷却器を取り付けた、500mLの三つ口丸底フラスコに、2’,4’−ジヒドロキシ−2−(4”−ヒドロキシフェニル)アセトフェノン(48.85g、0.2モル)、3,4−ジヒドロピラン(Aldrich、91.24mL、1.0モル)、および酢酸エチル(Fisher、90mL)を入れる。
【0063】
2. p−トルエンスルホン酸一水和物「p−tsa」(MCB、30.4mg、0.16mmol)を添加し、この反応系を窒素で覆う(blanket)。発熱反応が起こり、約5分で温度が21℃から約55℃まで上昇する。
【0064】
3. この反応系を、出発物質の生成物への転換が完了するまで約3時間撹拌する。この反応の経過を、TLCまたはHPLCで追跡し得る。
【0065】
4.反応の完了時に、トリエチルアミン(Aldrich、1.4mL、0.01モル)をこの反応混合物に添加する。
【0066】
5. このように形成した混合物を、減圧下で、内部温度を65℃に維持して、揮発性物質がもはや回収されなくなるまで、濃縮する。
【0067】
6. 蒸留の完了時に、窒素で部分的に減圧解除し、そして350mLのイソプロパノールを残渣のオイルに添加する。
【0068】
7. 加熱浴を除去し、このように形成した溶液を撹拌しながら周囲温度まで冷却させる;次いで、この溶液を氷浴で冷却する。
【0069】
8. このように形成した反応混合物を約1.5時間撹拌し、生成物を濾別して、洗浄液が無色となるまでこの生成物を250mLの冷イソプロパノールで洗浄する。
【0070】
9. この生成物を40℃のドラフトオーブンで乾燥し、67.9g(理論的に82%)の2’−ヒドロキシ−4’−テトラヒドロピラニルオキシ−2−(4”−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)−アセトフェノン(純度99%(HPLCによる相対面積比較))を得る。
【0071】
実施例2(工程BおよびC)
(±)−trans2−(4”−[2’’’ピペリジノエトキシ]フェニル)−3−(4’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オンの調製
【0072】
【化37】
【0073】
(手順)
1. メカニカルスターラー、温度計、窒素インレットおよび冷却器(Dean−Starkトラップなどの除去機構(take off)を備える)を取り付けた、500mLの三つ口丸底フラスコに、4−(2’−ピペリジノエトキシ)ベンズアルデヒド(36.75g、0.158モル)および160mLの(±)−2−ブタノール(Fischer Scientificから入手可能)を入れる。
【0074】
2. 実施例1に従って生成した2’−ヒドロキシ−4’−テトラヒドロピラニルオキシ−(4−テトラヒドロピラニルオキシ−フェニル)アセトフェノン(61.87g、0.15モル)、ピペリジン(Aldrich、純度99%、4.26g、0.05モル)、およびジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(「DBU」)(Aldrichから入手可能、97%、7.61g、0.05モル)を添加し、次いでこの反応系を乾燥窒素で覆う。
【0075】
3. このように形成した反応混合物を撹拌しながら加熱し、周囲圧力で還流する(98℃)。
【0076】
4. 穏やかな還流に達したら、80mLの(±)−2−ブタノールを、約2時間にわたってゆっくりと蒸留して除去する。
【0077】
5. さらに濃縮することなく、この反応混合物をさらに約2時間、還流温度で加熱し続ける。クネーベナーゲル反応をHPLCによりモニターする。
【0078】
6. 反応混合物を80℃まで冷却し、200mLのイソプロパノールを添加する。
【0079】
7. このように形成した反応混合物を、20℃と25℃との間に冷却させる。このように形成した溶液を48時間撹拌し続け、この間に、中間体カルコン(式VIIIの化合物)が環化して、式IXの生成物(±)−trans−2−(4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−3−(4’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オンとなり、この生成物が溶液から晶出する。6時間後に結晶化が開始しなかった場合には、式IXの生成物のシードを添加してもよい。cis−IXがまた、この期間中にtrans−IXに転位する。
【0080】
8. IXの結晶を濾過によって回収し、この結晶をイソプロパノールの90mL部分で3回洗浄する。
【0081】
9. この結晶性生成物を40℃と50℃との間の温度でドラフトオーブン中で乾燥し、81.93g(理論的に86.1%、純度について補正)の式IXの生成物を得る(HPLCにより純度98.9%)。
【0082】
実施例3(工程DおよびE)
(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(+)−カンファースルホネートの調製
【0083】
【化38】
【0084】
(手順)
1. メカニカルスターラー、温度計、窒素インレットおよび添加用漏斗を取り付けた、1Lの三つ口丸底フラスコに、実施例2の(±)−trans2−(4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−3−(4’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン(50.0g、0.0796モル)を入れる。
【0085】
2. tert−ブチルメチルエーテル(250mL)を添加し、この反応系を乾燥窒素ガスで覆う。
【0086】
3. このように形成した懸濁液を、撹拌しながら0℃に冷却する。
【0087】
4. ジエトキシメタン中の8%メチルリチウム溶液(75.1mL、0.263モル、3.3当量)を、このフラスコに30分かけて添加し、この間、反応混合物の温度を5℃未満に維持する。
【0088】
5. この反応混合物を0℃で15分間維持し、冷却浴を除去して、このように形成した溶液を45分間かけて周囲温度に昇温させる。
【0089】
6. このように形成した反応混合物をさらに4時間、周囲温度で維持し、次いでこの溶液を0℃に冷却する。この反応は、HPLCでモニターし得る。
【0090】
7. NH4Cl水溶液(50mLのH2O中13.1g)をこの反応混合物に滴下し、このように形成した反応混合物を15℃未満の温度で維持する。
【0091】
8. 冷却浴を除去し、そしてこのように形成した混合物をさらに2分間、周囲温度で撹拌する。
【0092】
9. 得られる透明な溶液を1Lの分液漏斗に移し、下の水相を分離する。
【0093】
10. 有機相を40mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
【0094】
11. 下の水相を分離する。
【0095】
12. 上の有機相を、スターラー、温度計および蒸留冷却器を取り付けた1Lの三つ口丸底フラスコに入れる。
【0096】
13. この溶液を90mLに濃縮し、内部温度を76℃未満に維持する。
【0097】
14. このように形成した残渣を、周囲温度に冷却する。
【0098】
15. このように形成した反応混合物を撹拌し、そして50mLの2Bエタノール(5容量%メタノールおよび5容量%イソプロパノールで変性したもの)ならびに(S)−(+)−カンファースルホン酸(20.5g、0.0876モル、1.1当量)を添加する。
【0099】
16. このように形成した反応混合物を約15分間撹拌し続け、得られる黄色がかった濃厚なスラリーに350mLのイソプロパノールを添加する。このイソプロパノールは、結晶化が十分に進行してスラリーが極めて濃厚となるまで、添加するべきではない。
【0100】
17. このように形成されたスラリーを、24時間、約20℃で撹拌する。
【0101】
18. このように形成された結晶を窒素下で濾過によって分離し、必要ならばいくらかの母液でフラスコからすすぎ出す。
【0102】
19. 結晶性生成物を50mLのイソプロパノールで洗浄する。
【0103】
20. 結晶性生成物を、ドラフトオーブン中50℃未満で24時間乾燥し、50.7g(理論的に90%)の(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(+)−カンファースルホネートを得る(YMC Basic5カラム(4.6mm×250mm)、移動相 酢酸アンモニウムのメタノール/水(65:35)中10mM溶液、流速1.0mL/分、240nmにおけるUV検出、注入体積20μL、濃度0.4mg/mLのHPLCにより決定して、参照標準に対して97.8%純度)。
【0104】
実施例4(工程F)
(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの調製
【0105】
【化39】
【0106】
(手順)
1. メカニカルスターラー、温度計、冷却器および窒素インレットを取り付けた、三つ口丸底フラスコに、実施例3からの(2R,S)−2−(p−[2”−ピペリジニル]エトキシフェニル)−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−7−ヒドロキシクロム−3−エン(50g、0.0725モル)、(S)−(+)−カンファースルホン酸(10g、0.043モル)および300mLの2Bエタノールを入れる。
【0107】
2. このフラスコを窒素で覆い、そしてこの懸濁液を撹拌しながら73℃で24時間加熱する。ジアステレオマー比を、キラルHPLCで追跡し得る(工程6を参照のこと)。
【0108】
3. この懸濁液の撹拌を続け、そして1時間かけて室温に冷却させる。
【0109】
4. このように形成した懸濁液を、室温でさらに4時間撹拌し続ける。
【0110】
5. このように形成した結晶を濾別し、この結晶を冷(2B)エタノールで洗浄する。
【0111】
6. 結晶性生成物をドラフトオーブン中50℃で乾燥し、(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4”−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(+)−カンファースルホネートを得る(29g(58%)、ジアステレオマー過剰率(de)98%(下に記載の方法を使用するキラルHPLCにより決定))。
【0112】
光学純度を、Chiralpak ADカラム(4.6mm×250mm)(Daicel Chemical Industries Inc.)、移動相:ヘキサン/エチルアルコール/ジエチルアミン(85:15:0.1)、流速:1.4mL/分、240nmにおけるUV検出、注入体積20mL、濃度0.5mg/mL(移動相にて)、カラム温度26℃で、決定した。
【0113】
実施例5(工程G)
(S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4”−[2’’’−(1−ピペリジノ)エトキシ]フェニル)−2H−ベンゾピラン4’,7−ビストリメチルアセテートの調製
【0114】
【化40】
【0115】
(手順)
1.1Lのフラスコに、実施例4で得た(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル−4−メチル−2−4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(+)−カンファースルホネート(20g、0.029mol)および60mLの乾燥テトラヒドロフランを充填する。
【0116】
2.懸濁液を窒素でブランケット(blancket)する。
【0117】
3.トリエチルアミン(Aldrich、99%純度、16.5mL、0.119mol、4.1当量)を充填し、そしてそのように形成した懸濁液を15°と25℃との間で約10分間、完全な溶液を得るまで攪拌する。
【0118】
4.そのように形成した反応混合物を、−20°と15℃との間の温度に冷却する。
【0119】
5.トリメチルアセチルクロリド(「t−BuCOCl」、Aldrich、99%純度、10.14g、0.084mol、2.9当量)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)溶液を、そのように形成された反応混合物の温度が−10℃を越えないような速度で充填する。
【0120】
6.そのように形成された反応混合物を−15°と−10℃との間の温度で、15分間、維持し、次いで、1時間かけて、この反応混合物を0〜−5℃の温度に到達させる。
【0121】
7.反応が完了するまで、この温度で反応混合物を維持する。反応は、約1.5時間で完了し、そしてHPLC(YMC Basic S−5カラム)またはTLCでモニターされ得る。(AnaltecシリカゲルGF 250m、塩化メチレン/メタノール/アンモニア 19ml:1ml:4滴。ヨウ素で可視化)。
【0122】
8.この反応混合物に、80mLのt−ブチルメチルエーテルおよび重炭酸ナトリウム溶液(150mLの水中、7.5g)を充填し、そしてそのように形成された混合物を15分間室温で攪拌して、過剰のトリメチルアセチルクロリドを破壊する。
【0123】
9.相を分離後、上部の有機層を、塩化ナトリウム(7.5g)の水(150mL)溶液で洗浄する。
【0124】
10.相を分離し、上部の有機層を、蒸留コンデンサを装えたフラスコに移す。
【0125】
11.180mLのイソプロパノールをこのフラスコに充填し、そしてそのように形成される溶液を、常圧蒸留によって濃縮する。
【0126】
12.さらに170mLのイソプロパノール(フラスコ内の空間が許す限り)を充填し、そして、この溶液を、最終容量が約320mLまで、濃縮し続ける。
【0127】
13.DarcoおよびSupercelをこのフラスコに充填し、そしてそのように形成される混合物を15分間、還流する。この混合物を濾過する。濾過を迅速に実行して、フィルター上での結晶化を避けるべきである。
【0128】
14.DarcoおよびSupercelをフィルター上で、新たなイソプロパノールを用いて洗浄する。
【0129】
15.濾液と洗浄液(washing)を合せて、この合わせたものを最終容量320mLまで濃縮する。この最終容量は、適切な純度、eeおよび収率を確実にするために重要である。1気圧で溶液を濃縮するか、イソプロパノールを添加することのいずれかによって、この最終容量を達成する。
【0130】
16.生成物を濾別し、そして40mLの冷(0〜5℃)イソプロパノールで洗浄し、次いで、108mLのヘプタン(Fisher Scientificから入手可能)で洗浄する。
【0131】
17.ドラフトオーブン中、60°〜70℃で12時間、結晶生成物を乾燥し、15g(83%収率、99%純度)の式Iの化合物を得る:すなわち、(S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシ−フェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’−(1−ピペリジノ)エトキシ]フェニル)−2H−ベンゾピラン4’,7−ビストリメチルアセテート(99%化学純度(HPLC YMC Basic S−5カラム(4.6mm×250mm)、移動相:10mM酢酸アンモニウムのメタノール/水(85:15)溶液、流速:1.0mL/分、UV検出、240nm;注入容量、10mL;濃度1mg/mLによる))。
【0132】
(実施例6)
(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(R)−(10)−カンファースルホネートの調製
【0133】
【化41】
【0134】
(手順)
1.12Lの三口丸底フラスコ(メカニカルスターラー、温度計、窒素インレットおよび添加漏斗を装える)に、実施例2の(±)−トランス2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−3−(4’−テトラヒドロピラニルオキシフェニル)−7−テトラヒドロピラニルオキシ−2,3−ジヒドロ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン(666.3g、1.06mol)を充填する。
【0135】
2.tert−ブチルメチルエーテル(4L)を充填し、そしてフラスコを窒素でブランケットする。
【0136】
3.懸濁液を攪拌しながら0℃に冷却する。
【0137】
4.メチルリチウム(ジエトキシメタン(1.0L)中、8%溶液)を、30分間かけてこのフラスコに充填し、その温度を5℃未満に維持する。
【0138】
5.0℃で15分間後、冷却浴を除去し、そして溶液を周囲温度まで45分間かけて昇温する。
【0139】
6.周囲温度でさらに4時間後、溶液を0℃まで冷却する。
【0140】
7.飽和NH4Cl水溶液(666mL)を滴下し、温度を15℃未満に維持する。
【0141】
8.冷却浴を除去し、そして、周囲温度でさらに2分間バッチを攪拌する。
【0142】
9.下部の水相を分離する。
【0143】
10.有機相を666mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
【0144】
11.下部の水相を分離する。
【0145】
12.上部の有機層を約1.2Lまで濃縮する。
【0146】
13.残渣を周囲温度まで冷却する。
【0147】
14.攪拌しながら、2.0LのEtOH(5%MeOHおよび5%i−PrOHで変性する)および(R)−10−カンファースルホン酸(277g、1.19mol)を充填する。
【0148】
15.約15分後、イソプロパノール(2.66L)を、得られた黄色濃厚スラリーに充填する。
【0149】
16.このスラリーを48時間、約20℃で攪拌する。
【0150】
17.窒素下での濾過により、結晶を分離し、そして必要であれば、いくらかの母液でフラスコを濯ぎ落とす。
【0151】
18.イソプロパノール用いて生成物を洗浄する。
【0152】
19.(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]−フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(R)−10−カンファースルホネートをドラフトオーブン中、50℃未満で、24時間、乾燥し、647g、純度97.4%、収率88%(86%、純度について補正)を得る。
【0153】
純度を、YMC Basicカラム S−5ミクロン(4.6×250mm)を使用するHPLC(移動相:10mM、酢酸アンモニウムのメタノール/水(65:35)溶液;流速1.0ml/分;注入容量、20L;濃度、0.4mg/分(MeOH中);UV検出(240nm))によって測定した。
【0154】
(実施例7)
(2R)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(R)−(10)−カンファースルホネートの調製
【0155】
【化42】
【0156】
(手順)
1.12Lの3口丸底フラスコ(メカニカルスターラー、温度計、コンデンサ、および窒素インレットを備える)に、(2R,S)−2−(p−[2’’−ピペリジニル]エトキシフェニル)−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−7−ヒドロキシクロム−3−エン(R)−(10)−カンファースルホン酸塩(実施例6の化合物)(630g、0.913mol)、(R)−(−)−カンファースルホン酸(12.8g、0.054mol)および2B(190プルーフ(Proof))エチルアルコール(2.55L)を充填する。
【0157】
2.窒素でフラスコをブランケットし、そして懸濁液を73℃(内部温度)で攪拌しながら24時間、加熱する。
【0158】
3.攪拌を続け、そしてこの溶液を12℃まで1時間かけて冷却する。
【0159】
4.さらに4時間攪拌を続ける。
【0160】
5.結晶を濾別し、そして冷200プルーフ(proof)エタノールで洗浄する。
【0161】
6.生成物をドラフトオーブン中、50℃で乾燥し、375.8g(60%収率)、de98%の(R)−2−(p−[2’’−ピペリジニル]エトキシフェニル)−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−7−ヒドロキシクロム−3−エン(1R)−(10)−カンファースルホン酸塩を得る。
【0162】
YMC Basic カラムS−5ミクロン、(4.6×250mm)、移動相;10mM、酢酸アンモニウムのメタノール/水(65:35)溶液;流速1.0ml/分;注入容量、20mL;濃度、0.4mg/ml(MeOH中);UV検出、240nm。
【0163】
光学純度をHPLC(Chiralpack AD カラム(250mm×4.6mm)(Daicel Chemical Industries Inc.)、移動相;ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(85:15:0.1)、流速:1.4mL/分、UV検出(240nm)、注入容量20mL、濃度0.5mg/mL(移動相中)、カラム温度26℃を使用する)によって測定した。
【0164】
(実施例8)
(R)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−(1−ピペリジノ)エトキシ]フェニル)−2H−ベンゾピラン4’,7−ビストリメチルアセテートの調製
【0165】
【化43】
【0166】
(手順)
1. 5Lの3口フラスコに(2R)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネート(実施例7からの化合物)(370g、0.536mol)、無水テトラヒドロフラン(1.4L)を充填する。
【0167】
2.懸濁液を窒素でブランケットする。
【0168】
3.トリエチルアミン(310ml、0.222mol)を充填し、そしてこの懸濁液を15°と25℃との間で約10分間、完全な溶液が得られるまで攪拌する。
【0169】
4.この混合物を−20℃と−15℃との間まで冷却する。
【0170】
5.トリメチルアセチルクロリド(195.8g、0.162mol)の無水テトラヒドロフラン(370mL)溶液を、反応温度が−10℃を越えないような速度で充填する。
【0171】
6.温度を−15°と−10℃との間で15分間維持し、次いでバッチを1時間かけて0℃〜−5℃に到達させる。
【0172】
7.反応が完了するまでこの温度を維持する。
【0173】
8.80mLのt−ブチルメチルエーテル(1.5L)および重炭酸ナトリウム溶液(2.25L水中、141g)を充填し、そしてバッチを15分間室温で攪拌する。
【0174】
9.相を分離し、そして上部の有機層を塩化ナトリウム溶液(2.25Lの水中、141g)で洗浄する。
【0175】
10.相を分離し、そして上部の有機層を、蒸留コンデンサを装着したフラスコに移す。
【0176】
11.イソプロパノール(3.5L)を充填し、そして常圧蒸留によって溶液を濃縮する。
【0177】
12.空間が許す限り、追加のイソプロパノール(3.0)を充填し、そして、約6.0Lの最終容量まで溶液を濃縮し続ける。
【0178】
13.Darco(37g)およびSupercel(37g)を充填し、そして15分間、還流する。
【0179】
14.DarcoおよびSupercelを濾別し、そしてそれらを熱プロパノール(1.0L)で洗浄する。
【0180】
15.濾液および洗浄液を合せ、そして約6.0Lの最終容量まで濃縮する。
【0181】
16.攪拌しながら、バッチを冷却し、そして一晩、結晶化させる。
【0182】
17.生成物を濾別し、そして冷イソプロパノールで洗浄する。
【0183】
18.バッチをバキュームオーブン中、60℃で乾燥させる。(R)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−(1−ピペリジノ)エトキシ]フェニル)−2H−ベンゾピラン4’−7−ビストリメチルアセテートを得る(294g(88%収率、99%ee、99%純度))。
【0184】
化学純度をHPLC(YMC Basic S−5ミクロン カラム(4.6mm×250mm)、移動相:メタノール/水(85:15)中の10mMの酢酸アンモニウム溶液、流速1.0mL/分、UV検出240nm、注入容量10L、濃度1mg/mLを使用する)によって測定した。
【0185】
光学純度をHPLC(Chiralpak AD カラム(250mm×4.6mm)(Daicel Chemical Industries Inc.)、移動相;ヘキサン:エタノール:イソプロパノール;ジエチルアミン(95:3:2:0.1)、流速:1.0mL/分、UV検出240nm、注入容量10L、濃度2mg/mL(移動相中)、カラム温度26℃を使用する)によって測定した。
【0186】
(実施例9)
((2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの調製)
【0187】
【化44】
【0188】
(手順)
1.マグネティックスターラーバーを備えた2L Erhlenmeyerフラスコに、(2R,S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネート(実施例3の化合物)(25g、0.072mol)および190プルーフエタノール(750mL)を充填した。
【0189】
2.透明な溶液が得られるまで、この懸濁液を振盪し、そして加熱する。
【0190】
3.熱源を取り除き、そしてこの溶液が室温に冷却されるように攪拌し続ける。
【0191】
4.必要ならば、(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの結晶を入れる。
【0192】
5.周囲温度で、24時間攪拌し続ける。
【0193】
6.結晶を濾別し、そして冷190プルーフエタノールで洗浄する。
【0194】
7.ドラフトオーブン中、50℃で生成物を乾燥する。(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネート、9.89g、(39.6%、純度において補正される)を得る;純度96.5%、de96.6%
純度を、以下のHPLC系を使用して決定した:YMC BasicカラムS−5,(4.6×250mm)。移動相;メタノール/水(65:35)中の酢酸アンモニウムの10mM溶液;流速、1.0ml/分;注入容量、20μL;濃度、MeOH中0.4mg/ml;UV検出、240nm。
【0195】
光学純度を、以下を使用するHPLCによって測定した:Chiralpak ADカラム(250mm×4.6mm)(Daicel Chemical Industries Inc.)、移動相:ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(85:15:0.1)、流速:1.4mL/分、UV検出、240nm、注入容積20μL、濃度、移動相中0.5mg/mL、カラム温度26℃。
【0196】
(実施例10)
(2−(R)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートを含む母液からの2−(S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの調製)
【0197】
【化45】
【0198】
(手順)
1.(S)−(10)−カンファースルホン酸(2.5g)を、母液および実施例9からの洗浄液に添加し、そしてこの溶液を窒素下、大気圧でゆっくり蒸留することによって、約225mlに濃縮する。
【0199】
2.ジアステレオマーのカンファースルホン酸塩の比が、約47:53(S,S:R,S)になるまで、この溶液を振盪および還流し続ける。
【0200】
3.熱源を取り除き、そしてこの溶液が室温に冷却されるように攪拌し続ける。
【0201】
4.必要ならば、(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネートの結晶を入れる。
【0202】
5.周囲温度で、24時間攪拌し続ける。
【0203】
6.結晶を濾別し、そして冷190プルーフエタノールで洗浄する。
【0204】
7.ドラフトオーブン中、50℃で、生成物を乾燥する。(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’’−ピペリジノエトキシ]フェニル)−2H−1−ベンゾピラン(S)−(10)−カンファースルホネート、3.6g(24%)を得る;純度95%、de96%
純度を、以下のHPLC系を使用して決定した:YMC BasicカラムS−5(4.6×250mm)。移動相;メタノール/水(65:35)中の酢酸アンモニウムの10mM溶液;流速、1.0ml/分;注入容量、20μL;濃度、MeOH中0.4mg/ml;UV検出、240nm。
【0205】
ジアステレオマー比を、以下を使用するHPLCによって測定した:Chiralpak ADカラム(250mm×4.6mm)(Daicel Chemical Industries Inc.)、移動相:ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(85:15:0.1)、流速:1.4mL/分、UV検出、240nm、注入容積20μL、濃度、移動相中0.5mg/mL、カラム温度26℃。
【0206】
(実施例11)
((2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン塩酸塩(XV)の合成)
【0207】
【化46】
【0208】
(A.化合物XVの調製)
t−ブチルメチルエーテル(5.5L)および注入のための滅菌水(3.5L)中の(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン(1S)−(10)−カンファースルホン酸塩(化合物XII)(400g)の懸濁液に、周囲温度で、トリエチルアミン(114mL)を添加した。この混合物を、完全な溶液が生じるまで振盪した。下部の水層を分離し、そしてt−ブチルメチルエーテル(1.5L)で抽出した。t−ブチルメチルエーテル層を合わせ、そしてブライン(2L)で洗浄し、次いで、減圧下で、2Lに濃縮し、そしてシリカゲル(150g)を通して濾別した;次いで、シリカゲルをt−ブチルメチルエーテル(1.5L)で洗浄した。(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’−ピペリジノ]−エトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン(化合物XIV)を含むろ液および洗浄液を合わせ、そして溶媒をエタノール(190プルーフ、USP)(1.7L)で置き換えた。
【0209】
約5℃の冷却されたこの溶液に、振盪しながら、30分かけて2N HCL(320ml)をゆっくり添加した。振盪を30分間続け、次いで、注入のための滅菌水(4.5L)を添加した。振盪をさらに2時間続け、その時間の間、温度を約5℃〜10℃に維持した。生成物(XV)の結晶を濾別し、注入のための滅菌水(1.0L)で洗浄し、そして遅い窒素流の真空下、室温で乾燥した。(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4’’−[2’’−ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン塩酸塩(化合物XV)の収量は、244g(85%)であった。
【0210】
(B.化合物XVの再結晶)
(2S)−7−ヒドロキシ−3−(4’−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−メチル−2(4’’−[2’’ピペリジノ]エトキシ)フェニル)−2H−ベンゾピラン塩酸塩(化合物XV)(4g)を、還流している190プルーフエタノール(40ml)に溶解した。この溶液を周囲温度より低く冷却し、そして水(160ml)を添加した。この混合物を濾別し、そして精製化合物XVを、遅い窒素流の真空下、室温で乾燥した。収量3.28g(82%)。
【0211】
化合物XVの化学純度についてのイソクラティック(isocratic)HPLCアッセイ
【0212】
【表1】
【0213】
光学純度(+)−XIVおよびXIVの(−)−R−エナンチオマーについてのHPLCアッセイ
【0214】
【表2】
【0215】
【表3】
【0216】
同様な様式において、化合物XVのR−エナンチオマーを、実施例7の化合物XVIIから調製し得る。
Claims (9)
- 式XIVの化合物を調製するための方法であって:
該方法は、前記式IXの化合物を、溶媒としての無水非環式エーテル中の化学量論的に過剰なメチルリチウムと、式Xの化合物:
該方法は、前記式Xの化合物を、化学量論的に過剰な(S)−(+)−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式XIのR,S/S,Sジアステレオマー酸付加塩:
該方法は、前記式XIのジアステレオマー酸付加塩を、触媒量の(S)−(+)−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式XIIIのR,S−ジアステレオマ ー酸付加塩を含まずに、式XIIのS,S−ジアステレオマー塩:
該方法は、前記化合物XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩を、ある量の第3級有機アミンと、式XIVの化合物:
- 前記第3級有機アミンが、トリ(C1−C6)アルキルアミン、ピリジンまたはN−メチルモルホリンである、請求項1に記載の方法。
- 前記第3級有機アミンがトリエチルアミンである、請求項1に記載の方法。
- 式XIVの化合物を調製するための方法であって、該方法が以下:
(a)式IVの化合物を式VIIで表される化合物:
(b)該式IXの化合物を、化学量論的に過剰のメチルリチウムと、無水非環式エーテルまたは芳香族炭化水素溶媒中で、式Xの化合物:
(c)該式Xの化合物を、化学量論的に過剰の(S)−(+)−カンファーススルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式XIのラセミR,S/S,S−酸付加塩:
(d)該式XIのラセミR,S/S,S酸付加塩を、触媒量の(S)−(+)−カンファースルホン酸と、エタノールを含む溶媒中で、式XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩:
(e)該化合物XIIのS,S−ジアステレオマー酸付加塩を、ある量の第3級有機塩基と、式XIVの化合物:
- 前記ヒンダード有機アミン塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンまたは1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エンである、請求項4に記載の方法。
- 請求項4に記載の方法であって、ここで、工程(b)において、(i)前記式IVの化合物が、ピペリジンおよび2−ブタノールの存在下、該2−ブタノールの沸点で、該2−ブタノールと水との共沸混合物が完全に蒸留するのに十分な時間、前記式VIIの化合物と接触され、式VIIIおよびIXの化合物の混合物を含有する反応生成物を形成し、そして(ii)該反応混合物は20〜25℃の範囲の温度まで冷却され、そしてヒンダード有機アミン塩基が添加され、そして該接触が、式IXの化合物が、式VIIIのEおよびZカルコンを含まず、式IXの化合物のcis−異性体を含まずに生成するのに十分な時間続けられる、方法。
- 工程(a)における前記ヒンダードアミン塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである、請求項6に記載の方法。
- 工程(e)における前記第3級有機塩基が、トリ(C1−C6)アルキルアミン、ピリジンまたはN−メチルモルホリンである、請求項4に記載の方法。
- 工程(e)における前記第3級有機アミンが、トリエチルアミンである、請求項4に記載の方法。
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