JP4451600B2 - ビペリデンの製造方法 - Google Patents
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Description
(a) エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)を、有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物中で、ホルムアルデヒド源及びピペリジンの酸付加塩と反応させるか又は酸の存在下にホルムアルデヒド源及びピペリジンと反応させるステップ;
(b) 得られた反応混合物を水溶液に変換し、その水溶液を、7以下のpHで、水に対して限られた混和性しか有さないか又は水と非混和性である有機溶媒で抽出するステップ;
(c) 1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)のエキソ/エンド混合物を含んでいる(b)で得られたラフィネートを、少なくとも7.5のpHで、水に対して限られた混和性しか有さないか又は水と非混和性である有機溶媒で抽出するステップ;
(d) 得られた有機抽出物を取り出し、その有機抽出物を水性酸で抽出することにより精製し、次いで、溶媒を除去し、それにより、少なくとも4.5:1のエキソ/エンド比を有する1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)を得るステップ;
を含むことを特徴とする前記方法によって達成されることを見いだした。
で表されるフェニルマグネシウム化合物と反応させる。上記式のフェニルマグネシウム化合物を、以下の記載において、フェニルマグネシウムアルコキシドと称する。
1.1 エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)
198.3gのシクロペンタジエンを210.3gのメチルビニルケトンに速やかに添加した。シクロペンタジエンの添加が完了した後、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、未反応の前駆物質を、58℃の温度で、20mbarの圧力下、蒸留により除去した。蒸発後に残った残留物は、主に、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III)のエキソ形とエンド形の1:4の比の混合物からなっていたが、この残留物を、10mbar〜20mbarの圧力下で、1時間、5gのナトリウムメタノラートと一緒に加熱還流した。次いで、反応混合物を、75℃の温度で、20mbarの圧力下に、カラムを通して蒸留した。これにより、薄く黄色みを帯びた油状物の形態で、298.3g(理論値の73%)のエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)が得られた。
1.2.1 ピペリジン塩酸塩を用いた1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)の調製
510.7gのエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)、460.6gのピペリジン塩酸塩及び135.0gのパラホルムアルデヒドを、950mLのイソプロパノール中で還流温度に7時間維持した。回転蒸発器(圧力:80mbar; 浴:60℃)中で溶媒を除去し、残留物を1000mLの水の中に取り込んで。未反応のエタノン(III)を除去するために、前記で得られた溶液を各回300mLのジイソプロピルエーテルを用いて3回洗浄した。精製するために、洗浄した水溶液を30mLの5M水酸化ナトリウム溶液及び200mLのジイソプロピルエーテルと混合し、15分間撹拌し、有機相を分離した。さらに精製するために、水相を20mLの5M水酸化ナトリウム溶液及び200mLのジイソプロピルエーテルと混合して再度15分間撹拌し、有機相を分離した。再度精製するために、水相を20mLの5M水酸化ナトリウム溶液及び200mLのジイソプロピルエーテルと新たに混合して15分間撹拌し、有機相を分離した。残留している精製された水相を、105mLの50%濃度の水酸化ナトリウム溶液でpH7.8に調節し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。前記抽出は、600mLのジイソプロピルエーテルを添加し、15分間撹拌し、有機相を分離することにより行った(第一回目のアルカリ性抽出物)。得られた水相を、さらなる60mLの5M水酸化ナトリウム溶液でpH8.2に調節し、次いで、ジイソプロピルエーテルで再抽出した。今回は、前記抽出は、300mLのジイソプロピルエーテルを添加し、15分間撹拌し、有機相を分離することにより行った(第二回目のアルカリ性抽出物)。第一回目のアルカリ性抽出物と第二回目のアルカリ性抽出物を一緒にして、165mLの水及び35mLの5M塩酸と混合した。得られた混合物を15分間撹拌し、水相を分離し、有機相を200mLの水で洗浄し、回転蒸発器(圧力:10mbarまで下げた; 浴:50℃)で蒸発させた。蒸発後に得られた残留物は、淡褐色の油状物の形態にある473.5gの6.4:1のエキソ/エンド比(GC)を有するプロパノン(II)のエキソ/エンド混合物からなっていた。前記量は、理論値の54.1%である。
700mLのイソプロパノール中の340.8gのピペリジンを撹拌し水で冷却しながら、それに、392.1gの無水メタンスルホン酸を1時間かけて滴下して加えた。前記無水メタンスルホン酸の滴下中に温度が75℃まで上昇した。滴下漏斗を50mLのイソプロパノールで洗浄し、得られた混合物を、次いで、25℃まで冷却し、その温度で30分間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾過し、各回200mLのジイソプロピルエーテルを用いて2回洗浄し、減圧下に50℃で乾燥させた。688.9gのメタンスルホン酸ピペリジニウムを無色の結晶物として得た。前記量は理論値の95%である。
2.1 ジフェニルマグネシウムを用いたビペリデンの製造
2.1.1 ジフェニルマグネシウム及び1.2.1に記載した反応から得られた1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)を用いたビペリデンの製造
800mLのジオキサンを、テトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムクロリドの25%濃度の2000gの溶液に、撹拌し僅かに冷却しながら1時間かけて添加した。前記添加中に、温度が28℃まで上昇し、沈澱物が形成された(塩化マグネシウム-ジオキサン錯体)。ジオキサンの添加が完了した後、実施例1.2.1に準じて得た387.4gのプロパノン(II)のエキソ/エンド混合物を冷却することなく1時間かけて添加した。前記添加中に、温度が58℃まで上昇した。滴下漏斗を30mLのジオキサンで洗浄し、得られた混合物を、次いで、還流温度まで加熱し、その温度に1時間維持した。20℃まで冷却した後、800gの氷と600mLの水を撹拌しながら、それに、前記で得られた混合物を添加した。得られた混合物を15分間撹拌し、その間に、温度が40℃まで上昇した。有機相を分離し、水相を、各回500mLのジイソプロピルエーテルを用いて2回抽出した。有機相を一緒にして各回500mLの水を用いて2回洗浄し、回転蒸発器(圧力:10mbarまで下げた; 浴:70℃)で溶媒を除去した。蒸発後の残留物−22.3:7.2:2.8:1の比(GC)にある1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の鏡像異性体(Ia)〜(Id)の対から本質的になる532gの混合物(蒸発後の残留物中のプロパノン(II)の残留含有量:5.7%)−を、4450mLの90%濃度のイソプロパノールに60℃で溶解させ、得られた溶液に、前記温度で、330mLの5M塩酸を添加した。前記酸の添加後、60℃で1時間撹拌し、次いで、還流温度で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した結晶を取り出し、各回250mLのイソプロパノールを用いて2回洗浄した。このようにして得た湿潤塩酸塩(320g;乾燥塩酸塩204gに相当する)を1175mLのジイソプロピルエーテルと350mLの水の中に導入し、次いで、撹拌しながら、130mLの5M水酸化ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、次いで、同じ温度で水相を分離し、得られたジイソプロピルエーテル溶液を各回200mLの水を用いて2回洗浄した。洗浄されたジイソプロピルエーテル溶液を大気圧下で蒸留することにより、当該溶液から530mLの溶媒を除去した。
400mLのジオキサンを、テトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムクロリドの25%濃度の1000gの溶液に、撹拌し僅かに冷却しながら1時間かけて添加した。前記添加中に、温度が27℃まで上昇し、沈澱物が形成された(塩化マグネシウム-ジオキサン錯体)。ジオキサンの添加が完了した後、実施例1.2.2に準じて得た193.8gのプロパノン(II)のエキソ/エンド混合物を冷却することなく1時間かけて添加した。前記添加中に、温度が50℃まで上昇した。滴下漏斗を30mLのジオキサンで洗浄し、得られた混合物を、次いで、還流温度まで加熱し、その温度に1時間維持した。15℃まで冷却した後、400gの氷と300mLの水を撹拌しながら、それに、前記で得られた混合物を添加した。得られた混合物を15分間撹拌し、その間に、温度が38℃まで上昇した。有機相を分離し、水相を、各回250mLのジイソプロピルエーテルを用いて2回抽出した。有機相を一緒にして各回250mLの水を用いて2回洗浄し、回転蒸発器(圧力:10mbarまで下げた; 浴:70℃)で溶媒を除去した。蒸発後の残留物−41.4:14.2:2.3の比(GC)にある1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の鏡像異性体(Ia)〜(Id)の対から本質的になる254gの混合物(蒸発後の残留物中のプロパノン(II)の残留含有量:7.2%)−を、2225mLの90%濃度のイソプロパノールに60℃で溶解させ、得られた溶液に、前記温度で、170mLの5M塩酸を添加した。前記酸の添加後、60℃で1時間撹拌し、次いで、還流温度で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した結晶を取り出し、各回100mLのイソプロパノールを用いて2回洗浄した。このようにして得た湿潤塩酸塩(175g;乾燥塩酸塩102.4gに相当する)を600mLのジイソプロピルエーテルと200mLの水の中に導入し、次いで、撹拌しながら、70mLの5M水酸化ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、次いで、同じ温度で水相を分離し、得られたジイソプロピルエーテル溶液を各回100mLの水を用いて2回洗浄した。洗浄されたジイソプロピルエーテル溶液を大気圧下で蒸留することにより、当該溶液から300mLの溶媒を除去した。蒸
留後の残留物を冷却した。氷浴中で1時間撹拌した後、析出した結晶を取り出し、30mLのジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥させた。70.6gのビペリデン(Ia)が、融点112℃〜114℃(Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4th edition, volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 112℃〜114℃)の無色の結晶物として得られた。前記得られた量は理論値の27.4%である。
2.2.1 フェニルマグネシウムベンジルアルコラート及び1.2.1に記載した反応から得られた1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)を用いたビペリデンの製造
322gのジオキサンを、テトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムクロリドの25%濃度の2000gの溶液に、撹拌し僅かに冷却しながら30分間かけて添加した。前記添加中に、温度が27℃まで上昇し、沈澱物が形成された(塩化マグネシウム-ジオキサン錯体)。ジオキサンの添加が完了した後、30℃を超えない温度に冷却しながら197.5gのベンジルアルコールを30分間かけて滴下して加えた。次いで、実施例1.2.1に準じて得た387.4gのプロパノン(II)のエキソ/エンド混合物を冷却することなく1時間かけて添加した。前記添加中に、温度が55℃まで上昇した。得られた混合物を、次いで、還流温度まで加熱し、その温度に1時間維持した。20℃まで冷却した後、800gの氷と600mLの水を撹拌しながら、それに、前記で得られた混合物を添加した。15分間撹拌した後、有機相を分離し、水相を、各回500mLのジイソプロピルエーテルを用いて2回抽出した。有機相を一緒にして各回500mLの水を用いて2回洗浄し、回転蒸発器(圧力:10mbarまで下げた; 浴:70℃)で溶媒を除去した。蒸発後の残留物−18.3:6.0:3.2:1の比(GC)にある1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の鏡像異性体(Ia)〜(Id)の対から本質的になる690gの混合物(蒸発の残留物中のプロパノン(II)の残留含有量:1.1%)−を、4450mLの90%濃度のイソプロパノールに60℃で溶解させ、得られた溶液に、前記温度で、310mLの5M塩酸を添加した。前記酸の添加後、60℃で1時間撹拌し、次いで、還流温度で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した結晶を取り出し、各回250mLのイソプロパノールを用いて2回洗浄した。このようにして得た湿潤塩酸塩(398g;乾燥塩酸塩238.8gに相当する)を1350mLのジイソプロピルエーテルと400mLの水の中に導入し、150mLの5M水酸化ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、次いで、同じ温度で水相を分離し、得られたジイソプロピルエーテル溶液を各回200mLの水を用いて2回洗浄した。洗浄されたジイソプロピルエーテル溶液を大気圧下で蒸留することにより、当該溶液から600mLの溶媒を除去した。蒸
留後の残留物を冷却した。氷浴中で1時間撹拌した後、析出した結晶を取り出し、50mLのジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥させた。161.4gのビペリデン(Ia)が、融点112℃〜114℃(Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4th edition, volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 112℃〜114℃)の無色の結晶物として得られた。前記得られた量は理論値の31.2%である。
322gのジオキサンを、テトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムクロリドの25%濃度の2000gの溶液に、撹拌し僅かに冷却しながら30分間かけて添加した。前記添加中に、温度が27℃まで上昇し、沈澱物が形成された(塩化マグネシウム-ジオキサン錯体)。ジオキサンの添加が完了した後、30℃を超えない温度に冷却しながら197.5gのベンジルアルコールを30分間かけて滴下して加えた。次いで、実施例1.2.2に準じて得た387.4gのプロパノン(II)のエキソ/エンド混合物を冷却することなく1時間かけて添加した。前記添加中に、温度が55℃まで上昇した。得られた混合物を、次いで、還流温度まで加熱し、その温度に1時間維持した。20℃まで冷却した後、800gの氷と600mLの水を撹拌しながら、それに、前記で得られた混合物を添加した。15分間撹拌した後、有機相を分離し、水相を、各回500mLのジイソプロピルエーテルを用いて2回抽出した。有機相を一緒にして各回500mLの水を用いて2回洗浄し、回転蒸発器(圧力:10mbarまで下げた; 浴:70℃)で溶媒を除去した。蒸発後の残留物−47.0:15.1:3.6:1の比(GC)にある1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の鏡像異性体(Ia)〜(Id)の対から本質的になる682.8gの混合物(蒸発の残留物中のプロパノン(II)の残留含有量:0.8%)−を、4450mLの90%濃度のイソプロパノールに60℃で溶解させ、得られた溶液に、前記温度で、310mLの5M塩酸を添加した。前記酸の添加後、60℃で1時間撹拌し、次いで、還流温度で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した結晶を取り出し、各回250mLのイソプロパノールを用いて2回洗浄した。このようにして得た湿潤塩酸塩(400g;乾燥塩酸塩216.6gに相当する)を1350mLのジイソプロピルエーテルと400mLの水の中に導入し、150mLの5M水酸化ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を55℃に加熱し、次いで、同じ温度で水相を分離し、得られたジイソプロピルエーテル溶液を各回200mLの水を用いて2回洗浄した。洗浄されたジイソプロピルエーテル溶液を大気圧下で蒸留することにより、当該溶液から600mLの溶媒を除去し
た。蒸留後の残留物を冷却した。氷浴中で1時間撹拌した後、析出した結晶を取り出し、50mLのジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥させた。161.4gのビペリデン(Ia)が、融点112℃〜114℃(Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4th edition, volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 112℃〜114℃)の無色の結晶物として得られた。前記得られた量は理論値の29.1%である。
93.4gのビペリデン(Ia)を、1000mLのイソプロパノール中に、還流温度まで加熱することにより溶解させた。得られた溶液を熱いまま濾過し、フィルターを100mLのイソプロパノールで洗浄した。濾液を一緒にし、それに、65mLの5M塩酸を75℃で添加した。得られた混合物を、次いで、15分間加熱還流した。室温まで冷却した後、1時間撹拌し、沈澱した固体を吸引濾過により濾過して分離し、各回50mLのイソプロパノールで2回洗浄し、減圧下に70℃で乾燥させた。103.2gのビペリデン塩酸塩が、融点278℃〜280℃(Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4th edition, volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 278℃〜280℃)の無色の結晶物の形態で得られた。前記得られた量は、理論値の98.9%である。
Claims (17)
- 少なくとも4.5:1のエキソ/エンド比にある1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)のエキソ/エンド混合物をフェニルマグネシウム化合物と反応させることによるビペリデンの製造方法であって、当該1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)のエキソ/エンド混合物の製造が、以下の:
(a) エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)を、有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物中で、ホルムアルデヒド源及びピペリジンの酸付加塩と反応させるか又は酸の存在下にホルムアルデヒド源及びピペリジンと反応させるステップ;
(b) 得られた反応混合物を水溶液に変換し、その水溶液を、7以下のpHで有機溶媒で抽出するステップ;
(c) 1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)のエキソ/エンド混合物を含んでいる(b)で得られた水性ラフィネートを、少なくとも7.5のpHで有機溶媒で抽出するステップ;
(d) 得られた有機抽出物を取り出し、その有機抽出物を酸で抽出することにより精製し、次いで、溶媒を除去し、それにより、少なくとも4.5:1のエキソ/エンド比にある1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)を得るステップ;
を含むことを特徴とする前記方法。 - ステップ(a)における酸として、一般式RSO3H(式中、Rは、C1〜C4-アルキル、フェニル、又は、C1〜C4-アルキル置換フェニルである)の有機スルホン酸を用いることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- メタンスルホン酸を用いることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- ステップ(a)におけるピペリジンの酸付加塩としてメタンスルホン酸ピペリジニウムを用いることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- ステップ(a)において、ピペリジン塩酸塩を用いるか、又は、塩酸又は塩化水素の存在下にピペリジンを用いることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)において、エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)とピペリジン又はその酸付加塩のモル比が1:0.9から1:2までである、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- ステップ(a)において、エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)に対して、ホルムアルデヒド源を10mol%〜100mol%の過剰量で用いることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- ステップ(b)において、有機溶媒を除去した後、ステップ(a)から得た反応混合物を水溶液に変換し、最初に有機溶媒で抽出するが、その際得られる水性ラフィネートのpHを塩基又は塩基性水溶液を添加することにより7を超えない値に調節し、また用いる塩基の総量をステップ(a)で用いたエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)の量の5mol%〜15mol%とし、次いで有機溶媒で再度抽出することを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 抽出に使用される有機溶媒が、C5〜C8-脂肪族化合物、C5〜C6-脂環式化合物、芳香族化合物、脂肪族C4〜C8-エーテル及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1又は8に記載の方法。
- ステップ(c)において、pHを8.0から8.5までの範囲の値に調節することを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- ステップ(d)において、酸による抽出に対して鉱酸を用いることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記酸を、ステップ(a)で用いたエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)の量に基づいて0.02〜0.1のプロトン当量の量で用いることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- ステップ(a)において、ホルムアルデヒド源としてパラホルムアルデヒドを用いることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- フェニルマグネシウム化合物として、ジフェニルマグネシウムを用いるか又は一般式:
で表されるフェニルマグネシウム化合物を用いることを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。 - 1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)のエキソ/エンド混合物とフェニルマグネシウム化合物を反応させることにより生成された1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の異性体混合物からの、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル(エキソ,R))-1-フェニル-3-ピペリジノ-プロパノール(1,S)と1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル(エキソ,S))-1-フェニル-3-ピペリジノプロパノール(1,R)のラセミ化合物であるビペリデン(Ia)の単離が、以下の:
- C 1 〜C 3 -アルカノールである極性有機溶媒と水との混合物中で、前記異性体混合物をHClと反応させ、それによって生成された塩酸塩を単離するステップ;
- 4個〜8個の炭素原子を有する少なくとも1種の極性ジアルキルエーテルと水との混合物中で、前記塩酸塩を塩基と反応させるステップ;
- 形成された2つの相を分離するステップ;
- 得られた有機相からエーテルを蒸発させるステップ;及び、
- 冷却することによりビペリデン(Ia)を結晶化させるステップ;
を含むことを特徴とする、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。 - 前記形成された2つの相を分離するステップが、25℃から反応混合物の沸点までの範囲の温度で実施されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記得られた有機相からエーテルを蒸発させるステップが、生成物対溶媒の重量/容積比で1:2から1:6までの範囲になるまで実施されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
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