ES2268090T3 - Procedimiento para la preparacion de biperideno ii. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de biperideno (Ia) por reacción de una mezcla exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en- 2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) con una relación exo/endo de por lo menos 4, 5:1 con un compuesto de fenilmagnesio seleccionado de entre difenilmagnesio o un compuesto de fenilmagnesio de fórmula general en la que R¿ representa C1-C4-alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo, C4-C6-cicloalquilo, tal como ciclohexilo, C4-C6-cicloalquilo-C1-C4-alquilo, tal como 2-ciclohexiletilo, fenil-C1-C4-alquilo, tal como bencilo, 2-feniletilo ó 3-fenilpropilo, fenil-C1-C4-alquilo sustituido, tal como 3, 4-(metilendioxi)bencilo, heteroarilo, tal como 8-quinolilo, heteroaril-C1-C4-alquilo, tal como furfurilo, 2-tienilmetilo ó 2-(2-tienil)etilo o benzhidrilo, caracterizado porque la preparación de la mezcla exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1- propanona (II) comprende las etapas siguientes: a)hacer reaccionar exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2- il)etanona (III-exo) con una fuente de formaldehído y una sal de adición de un ácido con piperidina o con una fuente de formaldehído y piperidina en presencia de un ácido en un disolvente orgánico o en una mezcla del mismo con agua, b)introducir la mezcla de reacción resultante en una solución acuosa y extraer dicha solución acuosa con un disolvente orgánico de miscibilidad limitada o no miscible con agua a un valor de pH de 7 como máximo, y c)extraer el refinado acuoso obtenido en b), que contiene la mezcla exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3- piperidino-1-propanona (II), a un valor de pH de por lo menos 7, 5 con un disolvente orgánico de miscibilidad limitada o no miscible con agua, d)separar el extracto orgánico, purificar el extracto orgánico extrayéndolo con ácido y, a continuación, eliminar el disolvente, lo cual produce 1- (biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) en una relación exo/endo de por lo menos 4, 5:1.
Description
Procedimiento para la preparación de biperideno
II.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de biperideno (Ia).
El biperideno (Ia) es un anticolinérgico central
conocido y se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie
(Enciclopedia de la química industrial de Ullmann), 4ª Edición,
Volumen 21, Verlag Chemie, 1982, p. 627). Se trata de un racemato de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il(exo,R))-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(1,S) y
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il(exo,S))-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(1,R) (Ia) y representa uno de los cuatro pares de enantiómeros
posibles (Ia-d) del alcohol amínico
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I).
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El documento DE 1 005 067 y la patente US nº
2.789.110 describen la preparación del alcohol amínico I por
reacción de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) con un haluro de fenilmagnesio. La patente US nº 2.789.110
describe además la preparación de la propanona II, a partir de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III), paraformaldehído y el hidrocloruro de piperidina en una
reacción de Mannich así como la preparación de la etanona III a
partir de ciclopentadieno y cetona de metilo y vinilo en una
cicloadición según Diels y Alder.
Ni por el documento DE 1 005 067 ni por la
patente US nº 2.789.110 es conocido si el alcohol amínico I así
preparado es una mezcla de isómeros o un isómero puro.
El material de partida de la preparación de
propanol,
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II), puede existir en dos formas isoméricas, como isómero exo o
endo (II-exo, II-endo), de las
cuales sólo la forma exo, al ser reaccionada en la reacción citada
anteriormente con un haluro de fenilmagnesio, puede dar el
biperideno (Ia).
Por razones de simplificación, las fórmulas
estructurales del II-exo y del
II-endo muestran cada una sólo uno de los dos
posibles enantiómeros del isómero exo y endo, respectivamente. Sin
embargo, a continuación, la designación II-exo o
II-endo se refiere al par de enantiómeros de las
formas exo y endo, respectivamente.
La
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III), el material de partida para la síntesis de la propanona II,
puede existir o bien como isómero exo o endo
(III-exo, III-endo) y por ello sólo
la reacción del isómero exo dará lugar en las etapas siguientes al
biperideno (Ia).
Por razones de simplificación, las fórmulas
estructurales del II-exo y del
II-endo muestran cada una sólo uno de los dos
posibles enantiómeros de los isómeros exo y endo, respectivamente.
Sin embargo, a continuación, la designación II-exo o
II-endo se refiere al par de enantiómeros de las
formas exo y endo, respectivamente.
En ninguna de las publicaciones citadas
anteriormente, puede encontrarse informaciones acerca de la
configuración de los materiales de partida III utilizados y de los
productos intermedios II.
Es conocido que
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III) se obtiene por cicloadición en una relación exo/endo de 1:4
(por ejemplo R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters, 1984, 25,
1239). Puesto que el estado de la técnica descrito al principio no
da ninguna información acerca de la estereoquímica de la etanona
III, hay que suponer que la etanona III se ha utilizado en dicha
relación de isómeros para la preparación del alcohol amínico I.
La preparación de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) ha sido descrita en 1965 por J.G.
Dinwiddie y S.P. McManus (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). En dicha
preparación, se calientan mezclas exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III), en las que predomina la proporción endo, en metanol en
presencia de metanolato sódico y se isomerizan para dar mezclas con
una proporción exo de aproximadamente un 70%. A partir de dichas
mezclas, puede obtenerse
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) con una pureza de hasta un 95% por
destilación fraccionada y, si fuera necesario, redestilación del
destilado.
Los experimentos de la solicitante han
demostrado que la utilización de exo-etanona
(III-exo) casi uniforme, es decir, de una etanona
III con un contenido exo de por lo menos un 95%, como material de
partida en la reacción de Mannich, también siempre produce una
mezcla exo/endo de la propanona II, la cual contiene una relación
exo/endo de 4,0:1 como máximo. Esto resulta insatisfactorio con
relación a la obtención de biperideno (Ia) puro a partir de la
reacción de propanona II con un compuesto de fenilmagnesio. Por
biperideno puro se entiende un biperideno (Ia) con una pureza de por
lo menos un 99,0%, tal como es normalmente necesario para las
aplicaciones farmacéuticas.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de biperideno (Ia)
que produzca dicha sustancia con un rendimiento más alto. Por
biperideno (Ia) se entiende una sustancia con la fórmula estructural
Ia. En particular, el objetivo es mejorar la selectividad de la
preparación de la propanona II con respecto al isómero exo.
Dicho objetivo ha podido alcanzarse por medio de
un procedimiento para la preparación de biperideno (Ia) por reacción
de una mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) con una relación exo/endo de por lo menos 4,5:1 con un
compuesto de fenilmagnesio seleccionado entre difenilmagnesio y un
compuesto de fenilmagnesio de fórmula general
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en la que R' representa
C_{1}-C_{4}-alquilo, tal como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o
n-butilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo, tal
como ciclohexilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como 2-ciclohexiletilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como bencilo, 2-feniletilo ó
3-fenilpropilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo
sustituido, tal como 3,4-(metilendioxi)bencilo, heteroarilo,
tal como 8-quinolilo,
heteroaril-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como furfurilo, 2-tienilmetilo ó
2-(2-tienil)etilo o
benzhidrilo,
caracterizado porque la preparación
de la mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2il)-3-piperidino-1-propanona
(II) comprende las etapas
de:
- a)
- hacer reaccionar exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona (III-exo) con una fuente de formaldehído y una sal de adición de un ácido con piperidina o con una fuente de formaldehído y piperidina en presencia de un ácido en un disolvente orgánico o en una mezcla del mismo con agua,
- b)
- introducir la mezcla de reacción obtenida en una solución acuosa y extraer dicha solución acuosa con un disolvente orgánico de miscibilidad limitada o no miscible con agua a un valor de pH de 7 como máximo, y
- c)
- extraer el refinado obtenido en b), que contiene la mezcla exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II), a un valor de pH de por lo menos 7,5 con un disolvente orgánico de miscibilidad limitada o no miscible con agua,
- d)
- separar el extracto orgánico, purificar el extracto orgánico extrayéndolo con ácido acuoso y, a continuación, eliminar el disolvente, lo cual produce 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) en una relación exo/endo de por lo menos 4,5:1.
Por
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) se entenderá a continuación una etanona
III con una proporción exo de por lo menos un 96%.
Los isómeros exo y endo utilizados en el
procedimiento según la invención son pares de enantiómeros, tal como
ya se ha descrito para las etanonas exo y endo
III-exo y III-endo así como para las
propanonas exo y endo II-exo y
II-endo. Para obtener biperideno (Ia), que él mismo
es un racemado, se utilizan mezclas de enantiómeros recémicas de los
materiales de partida y de los productos intermedios. Sin embargo,
el procedimiento según la invención puede aplicarse también a los
enatiómeros puros así como a las mezclas de enantiómeros no
reacémicos.
La reacción en el sentido de una reacción de
Mannich de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) con una fuente formaldehído y una sal de
adición de un ácido con piperidina o con una fuente de formaldehído
y piperidina en presencia de un ácido se lleva a cabo por lo general
en un disolvente apto para las reacciones de Mannich. Entre los
disolventes aptos se incluyen en particular
C_{1}-C_{4}-alcanoles, por
ejemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
sec-butanol o isobutanol y sus mezclas con agua.
Preferentemente, se utiliza isopropanol.
Básicamente, los ácidos que son aptos son los
ácidos inorgánicos u orgánicos adecuados para una aminometilación
según Mannich.
Preferentemente, se utiliza ácido clorhídrico o
cloruro de hidrógeno o un ácido orgánico sulfónico de la fórmula
general RSO_{3}H. En dicha fórmula, R representa un radical
orgánico univalente, preferentemente
C_{1}-C_{4}-alquilo, fenilo o
fenilo sustituido por
C_{1}-C_{4}-alquilo, de los
cuales se prefiere en particular metilo. La reacción puede llevarse
a cabo con la sal de adición de un ácido con piperidina o,
alternativamente, con piperidina en presencia de un ácido,
formándose la sal de adición de un ácido con piperidina in
situ.
En este caso, se utilizarán piperidina y el
ácido correspondiente preferentemente en cantidades equimolares. En
caso de utilizar la sal de adición de un ácido con piperidina
aislada, la misma puede prepararse, en caso de no ser obtenible en
el mercado, por reacción de piperidina con el ácido correspondiente
en relaciones molares comprendidas entre 1:0,9 y 1:2,
preferentemente entre 1:0,9 y 1,5, especialmente entre 1:0,9 y
1:1,2, de forma particularmente preferida en relaciones
aproximadamente equimolares, seguido por su aislamiento.
Preferentemente, en la reacción de Mannich se
utiliza la sal de adición del ácido con piperidina aislada. De forma
particularmente preferida, se utilizará el hidrocloruro de
piperidina o el metanosulfonato de piperidina.
Preferentemente, la exo-etanona
III-exo y la fuente de formaldehído se utilizan en
una relación molar comprendida entre 1:1 y 1:2, utilizándose la
fuente de formaldehído en particular en un exceso comprendido entre
un 10 y un 100% en moles y de forma particularmente preferida entre
un 10 y un 30% en moles, por ejemplo un 20% en moles. Aptos como
fuente de aldehído son formaldehído gaseoso, formalina, trioxano o
paraformaldehído. Preferentemente, se utiliza paraformaldehído.
Preferentemente, se utiliza la
exo-etanona III-exo y la piperidina
o la sal de adición de un ácido con piperidina en una relación molar
comprendida entre 1:0,9 y 1:2, en particular entre 1:0,95 y 1:1,5, y
de forma particularmente preferida entre 1:1 y 1:1,3.
Cuando el ácido utilizado es el ácido
clorhídrico o cloruro de hidrógeno, por lo general se utilizan la
exo-etanona III-exo y la piperidina
o su sal de adición con un ácido en una relación molar comprendida
entre 1:0,9 y 1:1,5, de forma preferida entre 1:0,9 y 1:1,2, y de
forma particularmente preferida aproximadamente equimolar. En una
forma de realización especial, las relaciones molares de los
componentes exo-etanona III-exo,
piperidina o su sal de adición con un ácido y la fuente de
formaldehído son de 1:1-1,01:1,2.
En caso de utilizar un ácido sulfónico, por lo
general se utilizan la exo-etanona
III-exo y la piperidina o su sal de adición con el
ácido en una relación molar comprendida entre 1:1 y 1:2.
Preferentemente, la piperidina o su sal de adición con el ácido se
utiliza en un exceso comprendido entre un 10 y un 100% en moles, y
de forma particularmente preferida entre un 10 y un 30% en moles,
por ejemplo un 20% en moles. De forma ventajosa, piperidina o su sal
de adición con el ácido y la fuente de formaldehído se utilizan en
una relación molar comprendida entre 1:0,9 y 1:1,2, preferentemente
aproximadamente equimolar. En una forma de realización especial, las
relaciones molares de los componentes exo-etanona
III-exo, piperidina o su sal de adición con el ácido
y la fuente de formaldehído son de 1:1,2:1,2.
Por lo general, la temperatura de reacción de la
reacción de Mannich está comprendida entre 0ºC y la temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción. Preferentemente, la mezcla se
calienta a reflujo. El tiempo de reacción es normalmente de 2 a 24
horas, preferentemente de 5 a 12 horas, y de forma particularmente
preferida de 5 a 8
horas.
horas.
El traslado de la mezcla de reacción obtenida en
la etapa a) se realiza por lo general eliminando primero el
disolvente orgánico de la mezcla de reacción, lo cual tendrá lugar
normalmente por destilación, preferentemente a presión reducida. A
continuación, el residuo se recoge en agua, si es necesario, es
decir, si se obtiene un residuo sólido o en forma de aceite. Si se
obtiene una mezcla acuosa, la misma puede diluirse, si se desea, con
agua. Con el fin de eliminar componentes orgánicos no básicos - por
lo general, material de partida sin reaccionar - las mezclas acuosas
así obtenidas se extraen una o varias veces con un disolvente
orgánico de miscibilidad limitada o no miscible con agua, no
superando el valor de pH de la fase acuosa un valor de 7,0 durante
dicha operación. Entre los disolventes orgánicos miscibles con agua
de forma limitada o no miscible que son aptos, se incluyen
C_{5}-C_{8}-alifáticos, tales
como n-pentano o n-hexano,
C_{5}-C_{6}-alicíclicos, tal
como ciclohexano, aromáticos, tales como benceno, tolueno o xiloles,
y C_{4}-C_{8}-éteres alifáticos, tales como éter
de dietilo, éter de terc-butilo y metilo o éter de
diisopropilo o mezclas de los mismos. Preferentemente, la extracción
se lleva a cabo con C_{4}-C_{8}-éteres, en
particular con éter de diisopropilo.
A tal fin, preferentemente, el procedimiento es
tal que primero se extrae la fase acuosa todavía ácida con el
disolvente no miscible con agua. Preferentemente, la mezcla acuosa
se extraerá varias veces, en particular 2 a 5 veces, especialmente 3
veces.
A continuación, el refinado puede neutralizarse
con una base, manteniéndose un valor de pH < 7, y extraerse otra
vez. Dicho procedimiento es el que se prefiere. A tal fin, se
tratará la solución acuosa preferentemente una o varias veces con
una mezcla de una base o de una solución acuosa básica y uno o
varios de los disolventes mencionados anteriormente como aptos para
la extracción de la fase acuosa, preferentemente éter de
diisopropilo. Por lo general, las bases utilizadas son los
hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos o los carbonatos alcalinos.
Preferentemente, se utilizará hidróxido sódico o hidróxido potásico
o sus soluciones acuosas, y en particular hidróxido sódico o sosa
cáustica. La cantidad total de la base utilizada está comprendida
entre un 5 y un 15% en moles, preferentemente entre un 8 y un 10% en
moles, relativo a la cantidad de exo-etanona
III-exo utilizada. El valor de pH de la fase acuosa
no superará un valor de pH de 7.
A continuación, en la etapa c) del procedimiento
según la invención se ajusta la solución acuosa en una o varias
etapas a un valor de pH de por lo menos 7,5, preferentemente un
valor de pH comprendido entre 7,5 y 9, en particular entre 8 y 8,5,
y de forma particularmente preferida entre 8,1 y 8,3, utilizando una
de las bases mencionadas anteriormente o una solución acuosa básica,
preferentemente hidróxido sódico o sosa cáustica. Durante la
alcalinización por etapas de la fase acuosa, se extraerá, tras cada
adición de base o de la solución acuosa básica, la solución acuosa
ventajosamente con uno de los disolventes orgánicos mencionados
anteriormente como aptos para la extracción de la fase acuosa,
preferentemente éter de diisopropilo. Cuando la adición de la base o
de la solución acuosa básica se realiza en una sola etapa, la
extracción se efectuará de forma adecuada después de la adición,
extrayendo la solución acuosa, si es necesario, varias veces, por
ejemplo tres a cinco veces, con el disolvente orgánico.
Por lo general, los extractos orgánicos, que
contienen la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II), se unen y se purifican en la etapa d) extrayéndolos con ácido.
A tal fin, por lo general, se tratará el extracto orgánico obtenido
en la etapa c) con un ácido acuoso, en particular acuoso diluido. Si
se desea, a esto puede seguir un lavado con agua. Por lo general, el
ácido utilizado es un ácido inorgánico, tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico,
utilizándose preferentemente el ácido clorhídrico. La cantidad del
ácido utilizado está comprendida por lo general entre 0,02 y 0,10
equivalentes de protones, preferentemente entre 0,03 y 0,05
equivalentes de protones, relativo a la cantidad de
exo-etanona III-exo utilizada en la
reacción de Mannich. Por equivalentes de protones se entiende el
número de protones en una molécula de ácido. La concentración del
ácido acuoso por lo general está comprendida entre 0,5 y 10 M y en
particular entre 2 y 7 M.
A continuación, del extracto orgánico se elimina
el disolvente, lo cual se lleva a cabo preferentemente al vacío.
El residuo de evaporación que queda tras la
eliminación del disolvente y que contiene por lo menos un 95% en
peso de la mezcla exo/endo de la propanona II la contiene en una
relación exo/endo de por lo menos 4,5:1, en particular de por lo
menos 6:1 y, en caso de utilizar el metanosulfonato de piperidinio
como el material de partida de la reacción de Mannich, de por lo
menos 10:1, en particular de por lo menos 15:1, por ejemplo
22:1.
\newpage
La mezcla exo/endo de la propanona II obtenida
tras la elaboración según la invención contiene, cuando el
rendimiento total de la propanona exo/endo II es por lo menos al
mismo nivel, la propanona exo II-exo en una
proporción mucho más alta que la mezcla exo/endo de la propanona II
obtenida tras la elaboración convencional por destilación.
La mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) preparada según la invención se hace reaccionar en una reacción
de Grignard con un compuesto de fenilmagnesio, preferentemente con
difenilmagnesio o de forma particularmente preferida un compuesto de
fenilmagnesio de la fórmula general
en la que R' representa
C_{1}-C_{4}-alquilo, tal como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o
n-butilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo, tal
como ciclohexilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como 2-ciclohexiletilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como bencilo, 2-feniletilo ó
3-fenilpropilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo
sustituido, tal como 3,4-(metilendioxi)bencilo, heteroarilo,
tal como 8-quinolilo,
heteroaril-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como furfurilo, 2-tienilmetilo ó
2-(2-tienil)etilo o benzhidrilo, en un
disolvente adecuado. A continuación, el compuesto de fenilmagnesio
de la fórmula representada anteriormente se denominará alcóxido de
fenilmagnesio.
Entre los disolventes aptos, se incluyen
aromáticos, tales como benceno, tolueno o xiloles, éteres acíclicos
o cíclicos con 4 a 6 átomos de carbono, mezclas de los mismos con
hidrocarburos alifáticos o alicíclicos, tales como
n-hexano y ciclohexano. Ejemplos de los éteres
acíclicos adecuados son éter de dietilo y éter de
terc-butilo y metilo, y los ejemplos de los éteres
cíclicos son tetrahidrofurano y dioxano. Los éteres utilizados
preferentemente son éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano o
mezclas de los mismos. Por lo general, los disolventes, tal como es
habitual de las reacciones de Grignard, se utilizarán de forma
anhidra.
El alcóxido de fenilmagnesio se prepara de forma
generalmente conocida, por ejemplo por reacción de difenilmagnesio
con un alcohol de la fórmula general R'OH, en la que R' tiene el
significado definido anteriormente. En dicha reacción, el
difenilmagnesio y el alcohol se utilizan en una relación molar
comprendida entre 1:0,9 y 1:1,5, preferentemente entre 1:1 y 1:1,2,
y de forma particularmente preferida aproximadamente equimolar.
Normalmente, el difenilmagnesio, que, tal como se describirá más
adelante, se genera in situ, se introduce en uno de los
disolventes mencionados anteriormente como aptos para la reacción de
Grignard, y el alcohol se adiciona por lo general en porciones
durante un periodo comprendido entre 5 minutos y aproximadamente una
hora a una temperatura comprendida entre 0 y 80ºC, preferentemente
entre 0 y 50ºC, y de forma particularmente preferida entre 0 y 40ºC.
Una vez terminada la adición, la mezcla puede dejarse reposar dentro
del mismo intervalo de temperaturas durante 15 minutos a 2 horas
más, preferentemente 15 minutos a una hora, o preferentemente
agitarse, con el fin de completar la reacción.
La preparación del difenilmagnesio utilizado en
el procedimiento según la invención se lleva cabo de manera de por
sí conocida. Por ejemplo, a un haluro de fenilmagnesio, por ejemplo
cloruro de fenilmagnesio, en un disolvente adecuado, puede
adicionarse dioxano, lo cual produce difenilmagnesio y el complejo
correspondiente del haluro de magnesio y dioxano por desplazamiento
del equilibrio Schlenk. Por lo general, éste último precipitará,
pero, preferentemente, no se retirará de la solución. Por lo
general, los disolventes aptos son éteres acíclicos o cíclicos de,
preferentemente, 4 a 6 átomos de carbono o sus mezclas con
hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos. Entre los
ejemplos de éteres acíclicos adecuados se incluyen éter de dietilo y
éter de terc-butilo y metilo, mientras que un éter
cíclico adecuado es tetrahidrofurano. Entre los ejemplos de
hidrocarburos alifáticos o alicíclicos que son aptos, se incluyen en
particular n-hexano o ciclohexano, mientras que
entre los ejemplos de hidrocarburos aromáticos que son aptos, se
incluyen benceno, tolueno y xiloles.
Por lo general, el dioxano se utiliza por lo
menos en una cantidad equimolar, relativo al haluro de
fenilmagnesio. Si se desea que el compuesto de fenilmagnesio
utilizado sea el difenilmagnesio, se utilizará el dioxano
preferentemente en exceso, por ejemplo en un exceso de 50 a 500% en
moles, en particular de 100 a 300% en moles, y especialmente de 100
a 200% en moles. Si se desea convertir el difenilmagnesio primero en
el alcóxido de fenilmagnesio, el dioxano y el haluro de
fenilmagnesio se utilizarán preferentemente en una relación molar
comprendida entre 1:1 y 1,5:1, en particular entre 1:1 y 1,2:1, y de
forma particularmente preferida aproximadamente equimolar.
Por lo general, la adición del dioxano a la
solución del haluro de fenilmagnesio se efectúa a una temperatura
comprendida entre -20 y 60ºC, preferentemente entre -10 y 40ºC.
Normalmente, la mezcla obtenida tras la adición
del dioxano se deja reposar durante 15 minutos a 2 horas más,
preferentemente 20 minutos a una hora, en el intervalo de
temperaturas mencionado, antes de utilizarla en el procedimiento
según la invención.
Tanto la preparación de difenilmagnesio como la
reacción para dar el alcóxido de fenilmagnesio y la reacción según
Grignard del compuesto de fenilmagnesio con la propanona II se
llevan a cabo ventajosamente bajo una atmósfera de gas inerte. Entre
los ejemplos de los gases inertes que pueden utilizarse, se incluyen
nitrógeno y los gases nobles, tal como argón así como las mezclas de
los mismos.
En la reacción de Grignard de la propanona II
con el compuesto de fenilmagnesio, por lo general se utilizan el
compuesto de fenilmagnesio y la propanona II en una relación molar
comprendida entre 0,8:1 y 3:1, preferentemente entre 0,8:1 y 2:1, y
especialmente entre 0,8:1 y 1,5:1. De forma particularmente
preferida, se hace reaccionar la propanona II con difenilmagnesio o
el alcóxido de fenilmagnesio en una relación molar comprendida entre
1:1 y 1:1,3.
Por lo general, se introduce el compuesto de
fenilmagnesio en forma de una solución en uno de los disolventes
orgánicos adecuados para la reacción de Grignard, mencionados
anteriormente, y se adiciona la propanona II a una temperatura
comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla
de reacción, preferentemente entre -10ºC y 90ºC, y de forma
particularmente preferida entre 0ºC y 70ºC. El compuesto de
fenilmagnesio por lo general se utiliza en una concentración
comprendida entre 0,1 y 10 mol/l, preferentemente entre 0,1 y 3
mol/l, y de forma particularmente preferida entre 0,2 y 2 mol/l.
La adición de la propanona II puede realizarse
en una sola porción o preferentemente durante un periodo comprendido
entre pocos minutos y varias horas, por ejemplo entre 5 minutos y 5
horas. La adición de la propanona II se realiza o bien en forma de
una solución en uno de los disolventes inertes adecuados para la
reacción de Grignard, mencionados anteriormente o preferentemente en
forma pura. Cuando la adición se realiza en forma de una solución,
la concentración de la propanona II está comprendida por lo general
entre 0,1 y 20 mol/l, preferentemente entre 1 y 15 mol/l. Para
completar la reacción, la mezcla de reacción se deja reposar
normalmente durante 15 minutos a 5 horas, especialmente durante 30
minutos a 2 horas a una temperatura comprendida entre -20ºC y la
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferentemente
entre -10ºC y 90ºC, y de forma particularmente preferida entre 10ºC
y 80ºC, durante cual periodo preferentemente se agitará la mezcla de
reacción, para que se mezcle mejor. La elaboración de la mezcla de
reacción se realiza, tal como es habitual para las reacciones de
Grignard, por extracción acuosa, neutralizando la mezcla por ejemplo
con agua, una solución acuosa de cloruro de amonio o una solución
ácida acuosa, ajustando en el último caso el valor de pH de la
mezcla resultante a continuación a un valor alcalino, extrayendo la
mezcla neutralizada, si se desea, después de separar la fase
orgánica, con un disolvente no miscible con agua, apto para disolver
el producto, y eliminando el disolvente del extracto o del extracto
unido a la fase orgánica. Entre los ejemplos de disolventes aptos se
incluyen aromáticos, tal como benceno o tolueno, los éteres
acíclicos citados anteriormente, ésteres como acetato de etilo y
alifáticos clorados, tal como dicloro- o triclorometano.
El producto crudo obtenido a partir de la
reacción de la propanona II con difenilmagnesio o el alcóxido de
fenilmagnesio está constituido sustancialmente por los cuatro pares
de enantiómeros diastereoisoméricos Ia a Id del
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I), de los cuales el par de enantiómeros Ia (biperideno) constituye
la cantidad principal. La relación de biperideno (I) a los demás
tres pares de enantiómeros Ib a Id, determinado por cromatografía de
gases, es normalmente por lo menos de 1,5:1 y está comprendida
preferentemente entre 1,7:1 y 2,4:1. Se obtienen proporciones
particularmente altas del par de enantiómeros Ia, cuando se hace
reaccionar por ejemplo difenilmagnesio o el alcóxido benzílico de
fenilmagnesio con la propanona II, la cual se obtuvo a partir de la
reacción de la exo-etanona III-exo
con metanosulfonato de piperidinio.
Para aislar el biperideno (Ia) de la mezcla de
diastereoisómeros, esta última se disuelve en una mezcla de agua y
un disolvente orgánico polar, miscible con agua con calentamiento,
preferentemente a una temperatura comprendida entre 40 y 80ºC, en
particular entre 50 y 70ºC. Los disolventes aptos son
C_{1}-C_{3}-alcanoles, es decir,
metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.
Preferentemente, se utiliza isopropanol acuoso, de forma
particularmente preferida isopropanol al 70% hasta al 95%, y
especialmente isopropanol al 90%. Los porcentajes dados aquí y a
continuación, relativos al contenido en isopropanol, se refieren al
volumen de isopropanol, relativo al volumen total del disolvente
acuoso. A esta solución se adiciona HCl, por ejemplo en forma de una
solución de cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico,
preferentemente en uno de los
C_{1}-C_{3}-alcanoles citados,
preferentemente en isopropanol, o en forma de ácido clorhídrico. HCl
se adiciona en una cantidad por lo menos equimolar, relativo al
alcohol amínico I, preferentemente en un exceso comprendido entre un
5 y un 50% en moles, y de forma particularmente preferida entre un
5 y un 20% en moles. Preferentemente, la adición se lleva a cabo a
una temperatura elevada, por ejemplo comprendida entre 40 y 80ºC, y
especialmente entre 50 y 70ºC. Para completar la reacción, la mezcla
de reacción, una vez terminada la adición, se deja reposar a una
temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición de
la mezcla de reacción durante 0,5 a 3 horas, mientras que
preferentemente se agita la mezcla de reacción. En una forma de
realización preferida, se agita la mezcla de reacción primero a una
temperatura comprendida entre 55 y 65ºC durante dos tercios del
tiempo y a continuación a la temperatura de reflujo durante un
tercio del tiempo. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a
una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, si se desea, hasta
varias horas más, por ejemplo hasta 10 horas, preferentemente hasta
5 horas, se agita en dicho intervalo de temperaturas y, a
continuación, el hidrocloruro formado se separa de la solución de
manera convencional.
Con el fin de purificar el hidrocloruro más, el
mismo se introduce por lo general como producto húmedo o seco en
agua o en una cantidad suficiente de uno o varios éteres de
dialquilo polares, miscibles con agua de forma limitada o no
miscible de 4 a 8 átomos de carbono, tales como éter de dietilo,
éter de terc-butilo y metilo y, en particular, éter
de diisopropilo, y a la mezcla resultante se adiciona una base
adecuada. Las cantidades suficientes de disolventes orgánicos son,
por ejemplo, 4 a 10 ml de disolvente por gramo de hidrocloruro seco.
El agua y los disolventes orgánicos se utilizan preferentemente en
una relación volumétrica comprendida entre 1:2 y 1:5.
Las bases adecuadas son los hidróxidos alcalinos
y alcalinotérreos; de forma particularmente preferida, se utilizan
hidróxido sódico o potásico o sus soluciones acuosas y, en
particular, hidróxido sódico o sosa cáustica. Sin embargo, también
es posible utilizar bases orgánicas hidrosolubles, por ejemplo
aminas de 2 a 8 átomos de carbono sustituidas alifáticamente. La
base se utilizará por lo menos en una cantidad equimolar,
preferentemente en exceso, en particular en un exceso comprendido
entre un 5 y un 15% en moles, relativo al hidrocloruro.
Preferentemente, la reacción con la base se
lleva a cabo en caliente. A tal fin, se calienta la mezcla, durante
o preferentemente tras la adición de la base, a una temperatura
comprendida entre por encima de 25ºC y la temperatura de ebullición
de la mezcla de reacción, preferentemente entre 30 y 70ºC, si el
éter de dialquilo utilizado es el éter de diisopropilo,
preferentemente entre 40 y 65ºC, en particular entre 55 y 60ºC. Por
lo general, dicha reacción produce dos fases claras, que se
separarán en caliente, si el éter de dialquilo utilizado es el éter
de diisopropilo, en el intervalo de temperaturas citado
anteriormente. La fase orgánica se lava con agua en caliente, si el
éter de dialquilo utilizado es el éter de diisopropilo, en el
intervalo de temperaturas citado anteriormente y, a continuación, se
concentra, preferentemente a presión estándar, eliminando el
disolvente hasta obtener una relación en peso/volumen del producto
al disolvente comprendida entre 1:2 y 1:6, preferentemente entre 1:3
y 1:4,5. Al enfriar la mezcla a o por debajo de la temperatura
ambiente, pero preferentemente no por debajo de -10ºC, cristalizará
biperideno (Ia) puro, el cual puede aislarse por los métodos
convencionales del aislamiento de sólidos, por ejemplo separación
del sólido por filtración o decantado de la solución madre.
La utilización según la invención de la
propanona II con una proporción exo más alta ha permitido aumentar
sustancialmente el rendimiento del biperideno (Ia), en particular en
combinación con la elaboración descrita anteriormente.
A continuación, el biperideno (Ia) puede
convertirse en su sal de adición con un ácido de forma convencional
por reacción con un ácido farmacológicamente aceptable. Entre los
ejemplos de los ácidos que son aptos, se incluyen los ácidos
hidrohalúricos, en particular cloruro de hidrógeno o ácido
clorhídrico, así como los ácidos orgánicos mono- o dicarboxílicos,
tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido
fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o ácido
benzóico, además ácido fosfórico y ácido sulfúrico, así como los
ácidos citados en "Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volumen
10, p. 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basel, Stuttgart,
1966". Normalmente, el biperideno (Ia) se pone a la venta como
hidrocloruro.
La
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) utilizada para la preparación de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) es preparada por reacción de ciclopentadieno y cetona de metilo
y vinilo en una cicloadición según Diels y Alder. Un método
particularmente ventajoso de preparar III con una alta proporción de
III-exo se ha descrito en la solicitud de patente
alemana P10124452.5, cuya publicación se incluye por completo por
referencia en la presente solicitud.
Básicamente, la cicloadición de ciclopentadieno
y cetona de metilo y vinilo puede llevarse a cabo en un disolvente
corriente para las reacciones de este tipo, tales como éter de
dietilo, benceno, tolueno o xileno o también en ausencia de un
disolvente. Preferentemente, se utiliza ningún disolvente. Por lo
general, ciclopentadieno y cetona de metilo y vinilo se utilizan en
una relación molar comprendida entre 3,0:1 y 0,5:1. Preferentemente,
se hacen reaccionar en cantidades equimolares o con ciclopentadieno
en exceso, estando comprendido dicho exceso preferentemente entre un
50 y un 150% en moles.
Por lo general, la reacción se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC, preferentemente entre 10
y 40ºC.
Los componentes con bajo punto de ebullición,
mayoritariamente los materiales de partida sin reaccionar, se
eliminan por lo general tras la cicloadición por destilación a
presión reducida, preferentemente entre 1 y 150 mbar. La mezcla que
queda, que está comprendido por aproximadamente un 20% del exo- y
aproximadamente un 80% del endo-
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona,
se hace reaccionar con un
C_{1}-C_{4}-alcoholato alcalino.
La cantidad de alcoholato alcalino está comprendida por lo general
entre un 0,1 y un 5% en peso, preferentemente entre un 0,2 y un 2%
en peso, relativo al peso total de la mezcla. Preferentemente, se
utiliza metanolato sódico. La temperatura requerida para la
isomerización de la etanona III se sitúa por lo general en el
intervalo comprendido entre 50 y 110ºC, preferentemente entre 60 y
100ºC. A tal fin, a menudo se calienta la mezcla a presión reducida
a reflujo, preferentemente a una presión comprendida entre 1 y 100
mbar y, en particular, a una presión comprendida entre 5 y 50 mbar.
Por lo general, dichas condiciones se aplicarán durante 10 minutos a
5 horas, en particular 20 minutos a 3 horas y especialmente 0,5
horas a 2 horas, y, a continuación, se comienza la destilación
fraccionada de la mezcla obtenida, eliminándose por destilación
preferentemente el isómero exo de III. Se supone que la eliminación
del isómero exo del equilibrio favorece la isomerización de la
endo-etanona a la forma exo. Por lo general, la
destilación fraccionada se realiza en una columna a presión
reducida, preferentemente entre 1 y 100 mbar, en particular entre 1
y 50, y especialmente entre 1 y 20, mbar. La temperatura de
destilación (temperatura en cabeza) se ajusta preferentemente a 50
hasta 100ºC y especialmente a 50 hasta 80ºC. De esta manera, se
obtiene la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) en un grado de pureza de por lo menos un
96%. Se obtiene la exo-etanona
III-exo en un grado de pureza de hasta un 100% por
redestilación del destilado.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención, pero no deben interpretarse como limitativos de la
misma.
A 210,3 g de cetona de metilo y vinilo se
adicionaron rápidamente 198,3 g de ciclopentadieno. Una vez
terminada la adición, la solución de reacción se agitó una hora más
a temperatura ambiente y, a continuación, el material de partida sin
reaccionar se eliminó por destilación a una temperatura de 58ºC y
una presión de 20 mbar. Al residuo de evaporación, constituido
principalmente por una mezcla de las formas exo y endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III) en una relación de 1:4, se adicionaron 5 g de metanolato
sódico, y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora a una
presión comprendida entre 10 y 20 mbar. A continuación, la mezcla de
reacción se destiló en una columna a una temperatura de 75ºC y una
presión de 20 mbar. Esto dio 298,3 g (73% de la teoría) de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) en forma de un aceite ligeramente
amarillento.
Se mantuvieron 510,7 g de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo), 460,6 g de hidrocloruro de piperidina y
135,0 g de paraformaldehído a la temperatura de reflujo en 950 ml de
isopropanol durante 7 horas. El disolvente se eliminó en un
evaporador rotativo (presión: 80 mbar; baño: 60ºC), y el residuo se
recogió en 1000 ml de agua. Para eliminar la etanona III sin
reaccionar, se lavó la solución tres veces con 300 ml de éter de
diisopropilo cada vez. Para purificarla más, a la solución acuosa
lavada se le adicionaron 30 ml de sosa cáustica 5 M y 200 ml de éter
de diisopropilo, la mezcla resultante se agitó durante un cuarto de
hora, y la fase orgánica se separó. Para purificarla más, a la fase
acuosa se adicionaron 20 ml de sosa cáustica 5 M y 200 ml de éter de
diisopropilo, otra vez se agitó durante un cuarto de hora, y la fase
orgánica se separó. Para purificarla otra vez, a la fase acuosa se
adicionaron otra vez 20 ml de sosa cáustica 5 M y 200 ml de éter de
diisopropilo, la mezcla resultante se agitó durante un cuarto de
hora, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa purificada que
queda se ajustó a un valor de pH de 7,8 con 105 ml de sosa cáustica
al 50% y se extrajo con éter de diisopropilo. A tal fin, se
adicionaron 600 ml de éter de diisopropilo, la mezcla resultante se
agitó durante un cuarto de hora, y la fase orgánica (1º extracto
alcalino) se separó. La fase acuosa se ajustó a un pH de 8,2 con
otros 60 ml de sosa cáustica 5 M, y luego se extrajo otra vez con
éter de diisopropilo. A tal fin, se adicionaron esta vez 300 ml de
éter de diisopropilo, la mezcla resultante se agitó durante un
cuarto de hora, y la fase orgánica (2º extracto alcalino) se separó.
Los extractos alcalinos 1 y 2 se unieron y al extracto resultante se
adicionaron 165 ml de agua y 35 ml de ácido clorhídrico 5 M. La
mezcla resultante se agitó durante un cuarto de hora, la fase acuosa
se separó, y la fase orgánica se lavó con 200 ml de agua y se
concentró en el evaporador rotativo (presión: hasta 10 mbar; baño:
50ºC). El residuo de evaporación obtenido era un aceite de color
marrón claro que contenía 473,5 g de una mezcla exo/endo de la
propanona II en una relación exo/endo (cromatografía de gases) de
6,4:1, lo cual corresponde a un 54,1% de la teoría.
Se adicionaron a 340,8 g de piperidina en 700 ml
de isopropanol, por goteo 392,1 g de ácido metanosulfónico anhidro
dentro de una hora con agitación y refrigeración con agua, lo cual
provocó una subida de la temperatura a 75ºC. El embudo de goteo se
lavó con 50 ml de isopropanol, la mezcla se enfrió a 25ºC y se agitó
a esta temperatura durante media hora. El producto precipitado se
filtró por succión, se lavó dos veces con 200 ml de éter de
diisopropilo cada vez y se secó a 50ºC al vacío. Se obtuvieron 688,9
g de metanosulfonato de piperidinio en forma de cristales incoloros,
lo cual corresponde a un 95% de la teoría.
Se mantuvieron 476,7 g de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo), 761,5 g de metanosulfonato de piperidinio
y 126,0 g de paraformaldehído a la temperatura de reflujo en 950 ml
de isopropanol durante 7 horas. El disolvente se eliminó en un
evaporador rotativo (presión: 80 mbar; baño: 60ºC), y el residuo se
recogió en 1000 ml de agua. Para eliminar la etanona III sin
reaccionar, lavó la solución tres veces con 300 ml de éter de
diisopropilo cada vez. Para purificarla, a la solución lavada se
adicionaron 30 ml de sosa cáustica 5 M y 200 ml de éter de
diisopropilo, la mezcla resultante se agitó durante un cuarto de
hora, y la fase orgánica se separó. Para purificarla más, a la fase
acuosa se adicionaron 20 ml de sosa cáustica 5 M y 200 ml de éter de
diisopropilo, la mezcla resultante se agitó otra vez durante un
cuarto de hora, y la fase orgánica se separó. Para purificarla más,
a la fase acuosa se adicionaron otra vez 20 ml de sosa cáustica 5 M
y 200 ml de éter de diisopropilo, la mezcla resultante se agitó otra
vez durante un cuarto de hora, y la fase orgánica se separó. La fase
acuosa purificada que queda se ajustó a un valor de pH de 7,8 con 90
ml de sosa cáustica al 50% y se extrajo con éter de diisopropilo. A
tal fin, se adicionaron 600 ml de éter de diisopropilo, la mezcla
resultante se agitó durante un cuarto de hora, y la fase orgánica
(1º extracto alcalino) se separó. La fase acuosa se ajustó a un pH
de 8,2 con otros 70 ml de sosa cáustica 5 M y luego se extrajo otra
vez con éter de diisopropilo. A tal fin, se adicionaron esta vez
300 ml de éter de diisopropilo, la mezcla resultante se agitó
durante un cuarto de hora, y la fase orgánica (2º extracto alcalino)
se separó. Los extractos alcalinos 1 y 2 se unieron y al extracto
resultante se adicionaron 165 ml de agua y 35 ml de ácido
clorhídrico 5 M. La mezcla resultante se agitó durante un cuarto de
hora, la fase acuosa se separó, y la fase orgánica se lavó con 200
ml de agua y el disolvente se eliminó en un evaporador rotativo
(presión: hasta 10 mbar; baño: 50ºC). El residuo de evaporación
obtenido era un aceite de color marrón claro que contenía 440,9 g de
una mezcla exo/endo de la propanona II en una relación exo/endo
(cromatografía de gases) de 22:1, lo cual corresponde a un 54,0% de
la teoría.
A 2000 g de una solución al 25% de cloruro de
fenilmagnesio en tetrahidrofurano se adicionaron 800 ml de dioxano
dentro de una hora con agitación y ligera refrigeración. Esto
provocó una subida de la temperatura a 28ºC, formándose un
precipitado (complejo de cloruro de magnesio/dioxano). Una vez
terminada la adición de dioxano, se adicionaron sin refrigeración
dentro de una hora 387,4 g de una mezcla exo/endo de la propanona II
obtenida según el Ejemplo 1.2.1. Esto provocó una subida de la
temperatura a 58ºC. El embudo de goteo se lavó con 30 ml de dioxano,
luego la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo
a esta temperatura durante una hora. Tras enfriar la preparación a
20ºC, la misma se vertió con agitación sobre 800 g de hielo y 600 ml
de agua. La mezcla resultante se agitó durante otro cuarto de hora,
lo cual provocó una subida de la temperatura a 40ºC. La fase
orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo dos veces con 500 ml
de éter de diisopropilo cada vez. Las fases orgánicas se unieron, se
lavaron dos veces con 500 ml de agua cada vez, y los disolventes se
eliminaron en un evaporador rotativo (presión: hasta 10 mbar; baño:
70ºC). El residuo de evaporación, 532 g de una mezcla que
sustancialmente estaba constituida por los pares de enantiómeros Ia
a Id de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) en una relación (cromatografía de gases) de 22,3:7,2:2,8:1
(contenido residual de propanona II en el residuo de evaporación:
5,7%), se disolvió en 4.450 ml de isopropanol al 90% a 60ºC, y a la
solución obtenida se adicionaron a esta temperatura 330 ml de ácido
clorhídrico 5 M. Tras la adición del ácido, la solución se agitó a
60ºC durante una hora y a la temperatura de reflujo durante otra
media hora. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se separaron y se lavaron dos veces con 250
ml de isopropanol cada vez. El hidrocloruro húmedo así obtenido (320
g; lo cual corresponde a 204 g en seco) se introdujo en 1.175 ml de
éter de diisopropilo y 350 ml de agua, y a la mezcla resultante se
adicionaron 130 ml de sosa cáustica 5 M con agitación. La mezcla se
calentó a 55ºC, y a esta temperatura se separó la fase acuosa y se
lavó la solución de éter de diisopropilo dos veces con 200 ml de
agua cada vez. De la solución de éter de diisopropilo lavada se
eliminaron por destilación 530 ml de disolvente a presión estándar.
El residuo de destilación se enfrió. Tras agitar el residuo en un
baño de hielo durante una hora, los cristales precipitados se
separaron, se lavaron con 50 ml de éter de diisopropilo y se
secaron a 50ºC al vacío. Esto dio 139,0 g de biperideno (Ia) como
cristales incoloros con un punto de fusión de 112 a 114ºC (Ullmanns
Enzyklopädie der technischen Chemie (Enciclopedia de la química
industrial de Ullmann), 4ª Edición, Volumen 21, Verlag Chemie, 1982,
p. 627: 112-114ºC), lo cual corresponde a un 26,9%
de la teoría.
Se adicionaron a 1000 g de una solución al 25%
de cloruro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano 400 ml de dioxano
dentro de media hora con agitación y ligera refrigeración. Esto
provocó una subida de la temperatura a 27ºC, formándose un
precipitado (complejo de cloruro de magnesio/dioxano). Una vez
terminada la adición de dioxano, se adicionaron sin refrigeración
dentro de una hora 193,8 g de una mezcla exo/endo de la propanona II
obtenida según el Ejemplo 1.2.2. Esto provocó una subida de la
temperatura a 50ºC. El embudo de goteo se lavó con 30 ml de dioxano,
luego la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo
a esta temperatura durante una hora. Tras enfriar la preparación a
15ºC, la misma se vertió con agitación sobre 400 g de hielo y 300 ml
de agua. La mezcla resultante se agitó durante otro cuarto de hora,
lo cual provocó una subida de la temperatura a 38ºC. La fase
orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo dos veces con 250 ml
de éter de diisopropilo cada vez. La fases orgánicas se unieron, se
lavaron dos veces con 250 ml de agua cada vez, y los disolventes se
eliminaron en un evaporador rotativo (presión: hasta 10 mbar; baño:
70ºC). El residuo de evaporación, 254 g de una mezcla que
sustancialmente estaba constituida por los pares de enantiómeros Ia
a Id de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-enil-3-piperidino-1-propanol
(I) en una relación (cromatografía de gases) de 41,4:14,2:2,3:1
(contenido residual de propanona II en el residuo de evaporación:
7,2%), se disolvió en 2.225 ml de isopropanol al 90% a 60ºC, y a la
solución obtenida se adicionaron 170 ml de ácido clorhídrico 5 M a
esta temperatura. Tras la adición del ácido, la solución se agitó a
60ºC durante una hora y a la temperatura de reflujo durante otra
media hora. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se separaron y se lavaron dos veces con 100
ml de isopropanol cada vez. El hidrocloruro húmedo así obtenido (175
g; lo cual corresponde a 102,4 g en seco) se introdujo en 600 ml de
éter de diisopropilo y 200 ml de agua, y a la mezcla resultante se
adicionaron 70 ml de sosa cáustica 5 M con agitación. La mezcla se
calentó a 55ºC, y a esta temperatura se separó la fase acuosa y se
lavó la solución de éter de diisopropilo dos veces con 100 ml de
agua cada vez. De la solución de éter de diisopropilo lavada se
eliminaron por destilación 300 ml de disolvente a presión estándar.
El residuo de destilación se enfrió. Tras agitar el residuo en un
baño de hielo durante una hora, los cristales precipitados se
separaron, se lavaron con 30 ml de éter de diisopropilo y se secaron
a 50ºC al vacío. Se obtuvieron 70,6 g de biperideno (Ia) como
cristales incoloros con un punto de fusión de 112 a 114ºC (Ullmanns
Enzyklopädie der technischen Chemie (Enciclopedia de la química
industrial de Ullmann), 4ª Edición, Volumen 21, Verlag Chemie, 1982,
p. 627: 112-114ºC), lo cual corresponde a un 27,4%
de la teoría.
Se adicionaron a 2000 g de una solución al 25%
de cloruro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano 322 g de dioxano
dentro de media hora con agitación y ligera refrigeración. Esto
provocó una subida de la temperatura a 27ºC, formándose un
precipitado (complejo de cloruro de magnesio/dioxano). Una vez
terminada la adición de dioxano, se adicionaron con goteo 197,5 g de
alcohol bencílico dentro de medio hora con refrigeración a una
temperatura de 30ºC como máximo. A continuación, se adicionaron sin
refrigeración dentro de una hora 387,4 g de una mezcla exo/endo de
la propanona II obtenida según el Ejemplo 1.2.1. Esto provocó una
subida de la temperatura a 55ºC. A continuación, la mezcla se
calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo a esta temperatura
durante una hora. Tras enfriar la preparación a 20ºC, la misma se
vertió con agitación sobre 800 g de hielo y 600 ml de agua. La
mezcla resultante se agitó durante otro cuarto de hora, la fase
orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo dos veces con 500 ml
de éter de diisopropilo cada vez. Las fases orgánicas se unieron, se
lavaron dos veces con 500 ml de agua cada vez, y los disolventes se
eliminaron en un evaporador rotativo (presión: hasta 10 mbar; baño:
70ºC). El residuo de evaporación, 690 g de una mezcla que
sustancialmente estaba constituida por los pares de enantiómeros Ia
a Id de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) en una relación (cromatografía de gases) de 18,3:6,0:3,2:1
(contenido residual de propanona II en el residuo de evaporación:
1,1%), se disolvió en 4.450 ml de isopropanol al 90% a 60ºC, y a la
solución obtenida se adicionaron a esta temperatura 310 ml de ácido
clorhídrico 5 M. Tras la adición del ácido, la solución se agitó a
60ºC durante una hora y a la temperatura de reflujo durante otra
media hora. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se separaron y se lavaron dos veces con 250
ml de isopropanol cada vez. El hidrocloruro húmedo así obtenido (398
g; lo cual corresponde a 238,8 g en seco) se introdujo en 1.350 ml
de éter de diisopropilo y 400 ml de agua, y a la mezcla resultante
se adicionaron 150 ml de sosa cáustica 5 M. La mezcla se calentó a
55ºC, y a esta temperatura se separó la fase acuosa y se lavó la
solución de éter de diisopropilo dos veces con 200 ml de agua cada
vez. De la solución de éter de diisopropilo lavada se eliminaron por
destilación 600 ml de disolvente a presión estándar. El residuo de
destilación se enfrió. Tras agitar el residuo en un baño de hielo
durante una hora, los cristales precipitados se separaron, se
lavaron con 50 ml de éter de diisopropilo y se secaron a 50ºC al
vacío. Se obtuvieron 161,4 g de biperideno (Ia) como cristales
incoloros con un punto de fusión de 112 a 114ºC (Ullmanns
Enzyklopädie der technischen Chemie (Enciclopedia de la química
industrial de Ullmann), 4ª Edición, Volumen 21, Verlag Chemie, 1982,
p. 627: 112-114ºC), lo cual corresponde a un 31,2%
de la teoría.
Se adicionaron a 2000 g de una solución al 25%
de cloruro de fenilmagnesio en tetrahidrofurano 322 g de dioxano
dentro de media hora con agitación y ligera refrigeración. Esto
provocó una subida de la temperatura a 27ºC, formándose un
precipitado (complejo de cloruro de magnesio/dioxano). Una vez
terminada la adición de dioxano, se adicionaron con goteo 197,5 g de
alcohol bencílico dentro de medio hora con refrigeración a una
temperatura de 30ºC como máximo. A continuación, se adicionaron sin
refrigeración dentro de una hora 387,4 g de una mezcla exo/endo de
la propanona II obtenido según el Ejemplo 1.2.2. Esto provocó una
subida de la temperatura a 55ºC. A continuación, la mezcla se
calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo a esta temperatura
durante una hora. Tras enfriar la preparación a 20ºC, la misma se
vertió con agitación sobre 800 g de hielo y 600 ml de agua. La
mezcla resultante se agitó durante otro cuarto de hora, la fase
orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo dos veces con 500 ml
de éter de diisopropilo cada vez. Las fases orgánicas se unieron, se
lavaron dos veces con 500 ml de agua cada vez, y los disolventes se
eliminaron en un evaporador rotativo (presión: hasta 10 mbar; baño:
70ºC). El residuo de evaporación, 682,8 g de una mezcla que
sustancialmente estaba constituida por los pares de enantiómeros Ia
a Id de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) en una relación (cromatografía de gases) de 47,0:15,1:3,6:1
(contenido residual de propanona II en el residuo de evaporación:
0,8%), se disolvió en 4.450 ml de isopropanol al 90% a 60ºC, y a la
solución obtenida se adicionaron a esta temperatura 310 ml de ácido
clorhídrico 5 M. Tras la adición del ácido, la solución se agitó a
60ºC durante una hora y a la temperatura de reflujo durante otra
media hora. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se separaron y se lavaron dos veces con 250
ml de isopropanol cada vez. El hidrocloruro húmedo así obtenido (400
g; lo cual corresponde a 216,6 g en seco) se introdujo en 1.350 ml
de éter de diisopropilo y 400 ml de agua, y a la mezcla resultante
se adicionaron 150 ml de sosa cáustica 5 M. La mezcla se calentó a
55ºC, y a esta temperatura se separó la fase acuosa y se lavó la
solución de éter de diisopropilo dos veces con 200 ml de agua cada
vez. De la solución de éter de diisopropilo lavada se eliminaron por
destilación 600 ml de disolvente a presión estándar. El residuo de
destilación se enfrió. Tras agitar el residuo en un baño de hielo
durante una hora, los cristales precipitados se separaron, se
lavaron con 50 ml de éter de diisopropilo y se secaron a 50ºC al
vacío. Esto dio 161,4 g de biperideno (Ia) como cristales incoloros
con un punto de fusión de 112 a 114ºC (Ullmanns Enzyklopädie der
technischen Chemie (Enciclopedia de la química industrial de
Ullmann), 4ª Edición, Volumen 21, Verlag Chemie, 1982, p. 627:
112-114ºC), lo cual corresponde a un 29,1% de la
teoría.
93,4 g de biperideno (Ia) se disolvieron en 1000
ml de isopropanol con calentamiento a la temperatura de reflujo. La
solución se filtró en caliente, y el filtro se lavó con 100 ml de
isopropanol. A los filtrados unidos se adicionaron 65 ml de ácido
clorhídrico a 75ºC. A continuación, la mezcla se calentó
adicionalmente a reflujo durante 15 minutos. Tras el enfriamiento a
la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante una hora, y la
sustancia sólida precipitada se filtró por succión, se lavó dos
veces con 50 ml de isopropanol cada vez y se secó a 70ºC al vacío.
Esto dio 103,2 g del hidrocloruro de biperideno en forma de
cristales incoloros con un punto de fusión de 278 a 280ºC (Ullmanns
Enzyklopädie der technischen Chemie (Enciclopedia de la química
industrial de Ullmann), 4ª Edición, Volumen 21, Verlag Chemie, 1982,
p. 627: 278-280ºC), lo cual corresponde a un 98,9%
de la teoría.
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de
biperideno (Ia) por reacción de una mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) con una relación exo/endo de por lo menos 4,5:1 con un
compuesto de fenilmagnesio seleccionado de entre difenilmagnesio o
un compuesto de fenilmagnesio de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' representa
C_{1}-C_{4}-alquilo, tal como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o
n-butilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo, tal
como ciclohexilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como 2-ciclohexiletilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como bencilo, 2-feniletilo ó
3-fenilpropilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo
sustituido, tal como 3,4-(metilendioxi)bencilo, heteroarilo,
tal como 8-quinolilo,
heteroaril-C_{1}-C_{4}-alquilo,
tal como furfurilo, 2-tienilmetilo ó
2-(2-tienil)etilo o
benzhidrilo,
caracterizado porque la
preparación de la mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) comprende las etapas
siguientes:
- a)
- hacer reaccionar exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona (III-exo) con una fuente de formaldehído y una sal de adición de un ácido con piperidina o con una fuente de formaldehído y piperidina en presencia de un ácido en un disolvente orgánico o en una mezcla del mismo con agua,
- b)
- introducir la mezcla de reacción resultante en una solución acuosa y extraer dicha solución acuosa con un disolvente orgánico de miscibilidad limitada o no miscible con agua a un valor de pH de 7 como máximo, y
- c)
- extraer el refinado acuoso obtenido en b), que contiene la mezcla exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II), a un valor de pH de por lo menos 7,5 con un disolvente orgánico de miscibilidad limitada o no miscible con agua,
- d)
- separar el extracto orgánico, purificar el extracto orgánico extrayéndolo con ácido y, a continuación, eliminar el disolvente, lo cual produce 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) en una relación exo/endo de por lo menos 4,5:1.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el ácido utilizado en la etapa a) es un
ácido sulfónico orgánico de fórmula general RSO_{3}H, en la que R
representa C_{1}-C_{4}-alquilo,
fenilo o fenilo sustituido por
C_{1}-C_{4}-alquilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se utiliza ácido metanosulfónico.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la sal de adición de un ácido de
piperidina utilizada en la etapa a) es metanosulfonato de
piperidinio.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la etapa a) se utiliza el
hidrocloruro de piperidina o piperidina en presencia de ácido
clorhídrico o cloruro de hidrógeno.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa
a) la relación molar de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) y piperidina o su sal de adición con el
ácido está comprendida entre 1:0,9 y 1:2.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa
a) se utiliza la fuente de formaldehído en un exceso comprendido
entre un 10 y un 100% en moles, relativo al
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo).
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa
b), tras eliminar el disolvente orgánico, se introduce la mezcla de
reacción de la etapa a) en una solución acuosa, se extrae primero
con un disolvente orgánico de miscibilidad limitada o no miscible
con agua, se ajusta el valor de pH del refinado acuoso a un valor de
7 como máximo por adición de una base o de una solución acuosa
básica, estando comprendida la cantidad total de la base utilizada
entre 5 y 15% en moles, relativo a la cantidad de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) utilizada en la reacción en la etapa a), y
se vuelve a extraer con un disolvente orgánico de miscibilidad
limitada o no miscible con agua.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa
c) se ajusta el valor de pH a un valor comprendido entre 8,0 y
8,5.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa
d) se utiliza un ácido mineral para la extracción con ácido.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el ácido se utiliza en una cantidad
comprendida entre 0,02 y 0,1 equivalentes de protones, relativo a la
cantidad de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo) utilizada en la etapa a).
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa
a) la fuente de formaldehído utilizada es paraformaldehído.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
compuesto de fenilmagnesio utilizado es difenilmagnesio o un
compuesto de fenilmagnesio de fórmula general
en la que R' representa
C_{1}-C_{4}-alquilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo,
C_{4}-C_{6}-cicloalquilo-C_{1}-C_{4}-alquilo,
fenil-C_{1}-C_{4}-alquilo,
fenil- C_{1}-C_{4}-alquilo
sustituido, heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{4}-alquilo,
o
benzhidrilo.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
aislamiento de biperideno (Ia) a partir de la mezcla de isómeros del
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) formado en la reacción de la mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) con el compuesto de fenilmagnesio comprende las etapas
siguientes:
- -
- hacer reaccionar la mezcla de isómeros con HCl en una mezcla de agua y un disolvente orgánico polar, de miscibilidad limitada o totalmente miscible con agua, y aislar el hidrocloruro así formado,
- -
- hacer reaccionar el hidrocloruro en una mezcla de agua y por lo menos un éter de dialquilo polar de 4 a 8 átomos de carbono, de miscibilidad limitada o no miscible con agua, con una base,
- -
- separar en caliente las dos fases formadas,
- -
- evaporar una parte del éter de la fase orgánica y
- -
- cristalizar el biperideno (Ia) por refrigeración.
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