ES2250653T3 - Procedimiento para preparar biperideno iv. - Google Patents
Procedimiento para preparar biperideno iv.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar biperideno (Ia) por reacción de la exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II-exo) con un compuesto de fenilmagnesio, caracterizado porque la preparación de la exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2- il)-3-piperidino-1-propanona (II-exo) comprende las etapas siguientes: a) conversión de la exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona (III-exo) (III-exo) en un exo-sililenoléter IV en el que los grupos R son iguales o distintos y representan un alquilo o un cicloalquilo, y b) reacción del exo-sililenoléter IV con un compuesto de N-metilenpiperidinium, en el que cada una de las fórmulas estructurales (II-exo) y (III-exo) mostradas se refiere al correspondiente par enantiomérico.
Description
Procedimiento para preparar biperideno IV.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar biperideno.
El biperideno es un anticolinérgico central
conocido, y se emplea en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4ª
edición, volumen 21, Verlag Chemie, 1982, pág. 627). Consiste
en un racemato compuesto por
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il(exo,R))-1-fenil-3-piperidinopropanol(1,S)
y
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il(exo,S))-1-fenil-3-piperidinopropanol(1,R)
(Ia), y representa uno de los cuatro posibles pares enantioméricos
(Ia-d) del aminoalcohol
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I).
(I).
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El documento DE 1 005 067 y la patente US nº
2.789.110 dan a conocer la preparación del aminoalcohol I a través
de la reacción de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) con un halogenuro de fenilmagnesio. La patente US nº 2.789.110
da a conocer además la preparación de la propanona II a partir de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III), paraformaldehído y clorhidrato de piperidina siguiendo una
reacción de Mannich, así como la preparación de la etanona III a
partir de ciclopentadieno y metilvinilcetona siguiendo una
cicloadición de Diels y Alder.
Ni el documento DE 1 005 067 ni la patente US nº
2.789.110 dan a conocer si el aminoalcohol I obtenido de este modo
consiste en una mezcla de isómeros o en un isómero puro.
El educto de la preparación del propanol, la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II), se puede presentar en dos formas isoméricas, como isómero exo
o como isómero endo (II-exo,
II-endo), de las cuales únicamente la forma exo
puede dar lugar al biperideno a través de la reacción con un
halogenuro de fenilmagnesio anteriormente mencionada.
Para mayor simplicidad, las respectivas fórmulas
estructurales de la II-exo y de la
II-endo muestran únicamente uno de los dos posibles
enantiómeros del isómero exo y uno de los dos posibles enantiómeros
del isómero endo. Sin embargo, en lo sucesivo las designaciones
II-exo y II-endo se referirán
respectivamente al par enantiomérico de la forma exo y al par
enantiomérico de la forma endo.
También la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III), la sustancia de partida para la síntesis de la propanona II,
se puede presentar como isómero exo o como isómero endo
(III-exo, III-endo) y,
correspondientemente, únicamente la reacción del isómero exo
conduce, en las etapas posteriores, al biperideno.
Para mayor simplicidad, las respectivas fórmulas
estructurales de la III-exo y de la
III-endo muestran únicamente uno de los dos posibles
enantiómeros del isómero exo y uno de los dos posibles enantiómeros
del isómero endo. Sin embargo, en lo sucesivo las designaciones
III-exo y III-endo se referirán
respectivamente al par enantiomérico de la forma exo y al par
enantiomérico de la forma endo.
De ninguno de los documentos anteriormente
mencionados se derivan indicaciones sobre la configuración de los
eductos III y de los productos intermedios II utilizados.
Se conoce el hecho de que la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III) se obtiene por cicloadición en una relación exo/endo de 1:4
(por ejemplo, R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters,
1984, 25, 1239). Como el estado de la técnica anteriormente
mencionado no proporciona ninguna información acerca de la
estereoquímica de la etanona III, debe deducirse que para la
preparación del aminoalcohol I se utilizó la etanona III en esta
relación isomérica.
La preparación de la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) fue descrita en 1965 por J.G. Dinwiddie y
S.P. McManus (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). En ella se
calientan las mezclas exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III), en las que predomina la proporción de endo, en metanol y en
presencia de metanolato sódico. De este modo se isomerizan hasta
alcanzarse mezclas con una proporción de isómero exo de
aproximadamente el 70%. A partir de éstas, por destilación
fraccionada y eventualmente redestilación del destilado, se puede
obtener
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) con un grado de pureza de hasta el
95%.
Los ensayos de la firma solicitante han
demostrado que, incluso utilizando únicamente
exo-etanona III-exo como material de
partida, en la reacción de Mannich se obtiene siempre una mezcla
exo/endo de la propanona II. En la reacción siguiente de la
propanona II para dar el propanol I, este hecho resulta desventajoso
en vistas al rendimiento de biperideno (Ia) limpio. Por biperideno
limpio se entiende un biperideno (Ia) con una pureza de por lo
menos el 99,0%, tal como se requiere generalmente para aplicaciones
farmacéuticas.
El objetivo de la presente invención es dar a
conocer un procedimiento para preparar biperideno que proporcione
este producto con un elevado rendimiento, comprendiendo dicho
procedimiento un procedimiento para preparar
exo-propanona II-exo lo más
isoméricamente pura posible. Por exo-propanona
II-exo se debe entender una propanona II compuesta
como mínimo en un 96% por el isómero exo II-exo,
preferentemente como mínimo en un 97% y de forma particularmente
preferente como mínimo en un 98%. Por biperideno se debe entender
una sustancia de fórmula estructural Ia.
Este objetivo se puede alcanzar mediante un
procedimiento para preparar biperideno (Ia) a través de la reacción
de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo) con un compuesto de fenilmagnesio,
caracterizado porque la preparación de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo) comprende las siguientes etapas:
- a)
- Conversión de la exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona (III-exo) en un exo-sililenoléter IV,
- en el que los grupos R pueden ser iguales o distintos y representan un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo, y
- b)
- reacción del exo-sililenoléter IV con un compuesto de N-metilenpiperidinium.
Para mayor simplicidad, la fórmula estructural
del exo-silineloléter IV muestra únicamente uno de
los dos posibles enantiómeros. Sin embargo, en lo sucesivo la
designación exo-sililenoléter IV se referirá al par
enantiomérico.
En lo sucesivo, por
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) se debe entender una etanona III
compuesta como mínimo en un 96% por el isómero exo
III-exo, preferentemente como mínimo en un 97% y de
forma particularmente preferente como mínimo en un 98%. Lo mismo se
aplica al exo-sililenoléter IV.
Los isómeros exo utilizados en el procedimiento
según la invención, como ya se ha descrito para la
exo-etanona III-exo, la
exo-propanona II-exo y el
exo-sililenoléter IV, consisten en pares
enantioméricos. Para llegar hasta el biperideno (Ia), que es él
mismo un racemato, se utilizan mezclas enantioméricas racémicas de
las sustancias de partida y de los productos intermedios. Sin
embargo, el procedimiento según la invención también se puede
aplicar a enantiómeros puros y a mezclas enantioméricas no
racémicas.
Para la conversión de la
exo-etanona III-exo en el
correspondiente exo-sililenoléter IV, generalmente
se convierte en primer lugar la exo-etanona
III-exo con una base en el
exo-enolato V, y a continuación éste se hace
reaccionar con un compuesto de sililo adecuado.
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Para mayor simplicidad, la fórmula estructural
del exo-enolato V muestra únicamente uno de los dos
posibles enantiómeros. Sin embargo, en lo sucesivo la designación
exo-enolato V se referirá al par enantiomérico.
En lo sucesivo, por exo-enolato V
se debe entender un enolato V compuesto como mínimo en un 96% por el
isómero exo, preferentemente como mínimo en un 97% y de forma
particularmente preferente como mínimo en un 98%.
Los compuestos de sililo adecuados para la
reacción con el exo-enolato V son los compuestos de
fórmula general R_{3}Si-X, en la que R tiene el
significado anteriormente mencionado y X representa un grupo
saliente desplazable por sustitución nucleofílica, preferentemente
un átomo halógeno y particularmente cloro. En este contexto, un
alquilo presenta preferentemente de 1 a 4 átomos de C, es decir que
se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo o ter-butilo. En este
contexto, un cicloalquilo presenta preferentemente de 5 a 8 átomos
de C, tal como ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo. Son compuestos de sililo particularmente preferentes
los halogenuros de tri(alquilo
C1-C4)sililo, y se utilizan particularmente
cloruros de tri(alquilo C1-C4)sililo.
De forma particularmente preferente, se utiliza cloruro de
trimetilsililo.
Generalmente, la exo-etanona
III-exo y el compuesto de sililo se utilizan en una
relación molar comprendida entre 1:1 y 1:2. Preferentemente se
utiliza el compuesto de sililo en exceso, preferentemente en un
exceso comprendido entre un 10 y un 100% en moles, particularmente
entre un 10 y un 30% en moles, por ejemplo en un exceso de un 20%
en moles.
Generalmente, la reacción tiene lugar a una
temperatura comprendida entre -100 y 0ºC, preferentemente entre -85
y -10ºC, y de forma particularmente preferente entre -80 y -60ºC,
por ejemplo a -78ºC.
En el tratamiento de la
exo-etanona III-exo con una base
para su conversión en el exo-enolato V,
generalmente se utilizan amidas metálicas como bases.
Preferentemente se utilizan amidas de metales alcalinos y
particularmente amidas de litio. El átomo de nitrógeno amídico está
preferentemente mono o bisustituido. Los sustituyentes adecuados
para el nitrógeno amídico son los restos alquilo
C_{1}-C_{4} tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo o ter-butilo, también los
restos cicloalquilo C_{5}-C_{8} tal como
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, que por su
parte pueden presentar entre 1 y 4 grupos metilo, y restos
tri(alquilo C_{1}- C_{4})sililo tal como
trimetilsililo o triisopropilsililo. Además, el nitrógeno amídico
puede estar bisustituido de tal modo que el mismo forme parte de un
heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que por su parte puede
estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente grupos metilo,
como por ejemplo en las amidas de la piperidina, de la
2,2,6,6-tetrametilpiperidina o de la pirrolidina.
Preferentemente el nitrógeno amídico está bisustituido. De forma
particularmente preferida se utiliza diisopropilamida de litio como
base.
Generalmente la reacción de la
exo-etanona III-exo con la base
tiene lugar en un disolvente adecuado y con una relación molar de la
exo-etanona III-exo respecto a la
base comprendida entre 1:1 y 1:1,5, preferentemente entre 1:1 y
1:1,2, y de forma particularmente preferente en una relación
prácticamente equimolar.
Generalmente la reacción de la
exo-etanona III-exo con la base se
lleva a cabo en un disolvente inerte. Disolventes adecuados para
ello son compuestos alifáticos C_{5}-C_{9} tal
como el n-hexano o el n-heptano,
compuestos aromáticos tal como el benzol, el toluol, el xilol o el
etilbenzol, éteres alifáticos C_{4}-C_{8} tal
como el dietiléter, el diisopropiléter, el
ter-butilmetiléter o el
1,2-dimetoxietano, éteres alicíclicos
C_{4}-C_{6} tal como el tetrahidrofurano o el
dioxano, o mezclas de los anteriores. Generalmente los disolventes
se utilizan, como es habitual en este tipo de reacciones, libres de
agua. En una forma de realización particular del procedimiento
según la invención, se utiliza, con diisopropilamida de litio como
base, una mezcla de tetrahidrofurano, etilbenzol y
n-heptano como disolvente.
Generalmente, la reacción de la
exo-etanona III-exo con la base
tiene lugar a una temperatura comprendida entre -100 y 0ºC,
preferentemente entre -85 y -10ºC y de forma particularmente
preferente entre -80 y -60ºC, por ejemplo a -78ºC. Para llevar a
cabo la reacción se puede disponer primero la
exo-etanona III-exo y adicionarle
la base o, al contrario, disponer primero la base y adicionarle la
exo-etanona III-exo, siendo
preferente esta última posibilidad. Para ello, se prepara de forma
adecuada una solución de la base en uno o varios de los disolventes
anteriormente mencionados y se adiciona la
exo-etanona III-exo a las
temperaturas anteriormente indicadas. Habitualmente, la
concentración de la base antes de la reacción está comprendida
entre 0,1 y 10 mol/l, preferentemente entre 1 y 3 mol/l.
Generalmente, la adición de la exo-etanona
III-exo se lleva a cabo en porciones; la
exo-etanona III-exo se añade sin
disolver o disuelta en uno o varios de los disolventes anteriormente
mencionados, preferentemente en el/los mismo(s)
disolvente(s) con el/los que se ha preparado la base, en una
concentración comprendida entre 0,1 y 20 mol/l, preferentemente
entre 1 y 15 mol/l. Sin embargo, preferentemente se añade la
exo-etanona III-exo en forma pura.
Para completar la reacción se puede dejar la mezcla en el intervalo
de temperaturas anteriormente indicado durante un tiempo
comprendido entre 10 minutos y, por ejemplo, 5 horas,
preferentemente entre 30 minutos y una hora, preferentemente bajo
agitación.
A la mezcla de reacción obtenida de este modo,
que contiene el exo-enolato V, se le añade
generalmente in situ, es decir sin aislar previamente el
enolato, uno de los compuestos orgánicos de silicio anteriormente
descritos dentro del intervalo de temperaturas anteriormente
definido. El compuesto de sililo se puede añadir de una vez o
preferentemente a lo largo de un periodo de tiempo comprendido entre
5 minutos y varias horas, particularmente entre 10 minutos y una
hora, sin disolver o disuelto en uno o varios de los disolventes
anteriormente mencionados. El compuesto de sililo se añade
preferentemente en forma pura. En caso de añadirse en forma de
solución, la concentración del compuesto de sililo está comprendida
generalmente entre 0,1 y 20 mol/l, preferentemente entre 1 y 15
mol/l. Para completar la reacción, generalmente se deja la mezcla
de reacción aún durante cierto tiempo, por ejemplo entre 1 y 5
horas, preferentemente bajo agitación. Durante este tiempo se puede
mantener la temperatura de la mezcla a los valores anteriormente
indicados o preferentemente se puede dejar que alcance la
temperatura ambiente, por ejemplo retirando el dispositivo de
refrigeración.
Tanto la preparación del
exo-enolato V como su conversión en
exo-sililenoléter IV se llevan a cabo adecuadamente
bajo atmósfera de gas inerte. Como gases inertes se consideran por
ejemplo el nitrógeno y los gases nobles tal como el argón.
El tratamiento posterior de la mezcla de reacción
se lleva a cabo preferentemente por extracción acuosa. El
exo-sililenoléter IV crudo obtenido de este modo se
purifica eventualmente por destilación, preferentemente al vacío. El
exo-sililenoléter IV obtenido de este modo es nuevo
y es también objeto de la presente invención como producto
intermedio valioso para la preparación de biperideno (Ia).
Los sililéteres correspondientes en la forma endo
son conocidos en la bibliografía (ver Corey, E.J., Xiang, Yi Bin,
Tetrahedron Letters 29, 1988, 995-998).
La subsiguiente reacción del
exo-sililenoléter IV con un compuesto de
N-metilenpiperidinium para obtener la
exo-propanona II-exo tiene lugar
generalmente en un disolvente orgánico polar aprótico adecuado.
Entre otros, son disolventes orgánicos polares apróticos adecuados
éteres alifáticos C_{4}-C_{8} tal como el
dietiléter, el diisopropiléter o el
1,2-dimetoxietano, éteres alicíclicos
C_{4}-C_{6} tal como el tetrahidrofurano o el
dioxano, compuestos alifáticos C_{1}-C_{2}
clorados tal como el diclorometano, derivados carboxílicos tal como
el acetonitrilo, la N,N-dimetilformamida o
N-alquilpirrolidonas tal como la
N-metil-2-pirrolidona,
y sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido. Preferentemente se
utiliza N,N-dimetilformamida o
N-metil-2-pirrolidona.
Habitualmente, como es usual en reacciones con compuestos de
N-metilenpiperidinium, los disolventes se utilizan
libres de agua.
Preferentemente, el
exo-sililenoléter IV y el compuesto de
N-metilenpiperidinium se utilizan en una relación
molar de IV respecto a compuesto de
N-metilenpiperidinium comprendida dentro de un
intervalo entre 1:1 y 1:2. Preferentemente se utiliza el compuesto
de N-metilenpiperidinium en exceso, por ejemplo en
un exceso comprendido entre un 10 y un 100% en moles, de forma
particularmente preferente entre un 20 y un 70% en moles, por
ejemplo en un exceso de un 50% en moles, referido a IV.
Preferentemente se dispone el
exo-sililenoléter IV en el disolvente a una
temperatura comprendida entre -60 y 10ºC, particularmente entre -40
y 0ºC y de forma particularmente preferente entre -30 y -15ºC, y a
continuación se añade a estas temperaturas el compuesto de
N-metilenpiperidinium. Dicha adición se puede
llevar a cabo en una sola porción o a lo largo de un periodo de
tiempo comprendido entre 5 minutos y varias horas. Para completar
la reacción se deja la mezcla adecuadamente aún durante cierto
tiempo, por ejemplo entre 15 minutos y 5 horas, preferentemente
bajo agitación. Para ello, la mezcla se puede mantener dentro del
intervalo de temperaturas anteriormente indicado o,
preferentemente, se deja que alcance la temperatura ambiente.
Evidentemente, también se puede preparar el
compuesto de N-metilenpiperidinium y añadirle el
exo-silineloléter IV, siendo preferente la adición
del compuesto de N-metilenpiperidinium al
exo-silineloléter IV.
El aislamiento de la
exo-propanona II-exo de la mezcla de
reacción se lleva a cabo generalmente por extracción acuosa. Para
ello, con vistas a la purificación, en primer lugar se lava la
mezcla de reacción mezclada con agua a un pH comprendido entre 2 y
6, preferentemente entre 2 y 4, por ejemplo un pH de 3, con un
disolvente limitadamente miscible o no miscible con agua. Entre los
disolventes adecuados limitadamente miscibles o no miscibles con
agua se encuentran compuestos alifáticos
C_{5}-C_{8} tal como el
n-pentano o el n-hexano, compuestos
alicíclicos C_{5}-C_{6} tal como el
ciclohexano, compuestos aromáticos tal como el benzol, el toluol o
el xilol, éteres alifáticos C_{4}-C_{8} tal
como el dietiléter, el ter-butilmetiléter o el
diisopropiléter, o mezclas de los anteriores. Preferentemente se
utilizan éteres alifáticos C_{4}-C_{8} tal como
el diisopropiléter.
Tras el lavado se ajusta la fase acuosa a un pH
habitualmente comprendido entre 7,5 y 12, preferentemente entre 9 y
11, por ejemplo un pH de 10, con una base adecuada, preferentemente
en forma de su solución acuosa, y se extrae eventualmente varias
veces con uno de los disolventes anteriormente mencionados. Entre
otras, son bases adecuadas los hidróxidos alcalinos o
alcalinotérreos o los carbonatos alcalinos. Preferentemente se
utilizan hidróxidos alcalinos o sus soluciones acuosas,
particularmente el hidróxido de potasio o potasa cáustica, o el
hidróxido de sodio o sosa cáustica. Tras eliminar el disolvente
del/de los extracto(s) alcalino(s), lo que se lleva a
cabo por ejemplo por destilación, preferentemente a una presión
reducida, se obtiene una propanona II compuesta como mínimo en un
96% por el isómero exo II-exo. De este modo, la
propanona II presenta una relación exo/endo de, por lo menos,
24:1
La proporción de isómero exo
II-exo en la propanona II depende casi
exclusivamente del grado de pureza de la exo-etanona
III-exo utilizada. Utilizando una etanona III con
una proporción de isómero exo del 100% se obtiene una propanona II
con una proporción de isómero exo de aproximadamente el 100%.
En la conversión según la invención de la
exo-etanona III-exo en propanona II,
no sólo se obtiene esta última en forma de isómero exo II exo sin
que se observe isomerización, sino que además se obtiene con un
rendimiento significativamente mayor en comparación con los métodos
usuales.
En este punto y en lo sucesivo, la designación
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo) representa una propanona II compuesta en
una proporción comprendida entre el 96 y el 100% por la
exo-propanona II-exo.
La
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo) producida según la invención se hace
reaccionar a continuación, para la preparación del biperideno, con
un compuesto de fenilmagnesio en el marco de una reacción de
Grignard. Los compuestos preferidos de fenilmagnesio son el
difenilmagnesio y de forma particularmente preferente los
compuestos de fenilmagnesio de fórmula general
en la que R' representa un alquilo
C_{1}-C_{4} tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo o n-butilo, un
cicloalquilo C_{4}-C_{6} tal como ciclohexilo,
un (cicloalquilo C_{4}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{4}) tal como
2-ciclohexiletilo, un fenilo-(alquilo
C_{1}-C_{4}) tal como bencilo,
2-feniletilo o 3-fenilpropilo, un
fenilo-(alquilo C_{1}-C_{4}) sustituido tal
como 3,4-(metilendioxi)bencilo, un heteroarilo tal como
8-quinolilo, un heteroarilo-(alquilo
C_{1}-C_{4}) tal como furfurilo,
2-tienilmetilo o
2-(2-tienil)etilo, o el benzhidrilo.
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado
para reacciones de Grignard. El compuesto de fenilmagnesio
correspondiente a la fórmula general anteriormente indicada se
designará en lo sucesivo alcóxido de
fenilmagnesio.
Disolventes adecuados son compuestos aromáticos
tales como el benzol, el toluol o los xiloles, éteres acíclicos o
cíclicos con entre 4 y 6 átomos de C, mezclas de los anteriores o
sus mezclas con hidrocarburos alifáticos o alicíclicos tal como el
n-hexano o el ciclohexano. Éteres acíclicos
adecuados son, por ejemplo, el dietiléter y el
ter-butilmetiléter, éteres cíclicos adecuados son,
por ejemplo, el tetrahidrofurano y el dioxano. Preferentemente se
utilizan dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, o mezclas de los
mismos. Habitualmente, como es usual en las reacciones de Grignard,
los disolventes se utilizan libres de agua.
El alcóxido de fenilmagnesio se produce del modo
generalmente conocido, por ejemplo por reacción de difenilmagnesio
con un alcohol de formula general R'OH, donde R' se define igual
que anteriormente. El difenilmagnesio y el alcohol se utilizan en
una relación molar comprendida entre 1:0,9 y 1:1,5, preferentemente
dentro de un intervalo entre 1:1 y 1:1,2, y de forma
particularmente preferente en una relación prácticamente equimolar.
Habitualmente el difenilmagnesio, que usualmente, como se describe
posteriormente, se genera in situ, se prepara en uno de los
disolventes adecuados para reacciones de Grignard anteriormente
mencionados, y generalmente se adiciona el alcohol en porciones a lo
largo de un período de tiempo comprendido entre 5 minutos y
aproximadamente una hora a una temperatura comprendida entre 0 y
80ºC, preferentemente entre 0 y 50ºC y de forma particularmente
preferente entre 0 y 40ºC. Una vez finalizada la adición, para
completar la reacción se puede dejar o preferentemente agitar la
mezcla al mismo intervalo de temperatura aún durante un periodo de
entre 15 minutos y 2 horas más, preferentemente entre 15 minutos y
una hora más.
La preparación del difenilmagnesio utilizado en
el procedimiento según la invención se lleva a cabo del modo
conocido. Por ejemplo, se puede mezclar un halogenuro de
fenilmagnesio, por ejemplo el cloruro de fenilmagnesio, con dioxano
en un disolvente adecuado, obteniéndose por desplazamiento del
equilibrio de Schlenk el difenilmagnesio y el correspondiente
complejo de halogenuro de magnesio-dioxano.
Generalmente, este último precipita, pero preferentemente no se
elimina de la solución. En general, son disolventes adecuados
éteres acíclicos y cíclicos preferentemente con entre 4 y 6 átomos
de C o sus mezclas con hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o
aromáticos. Son éteres acíclicos adecuados, por ejemplo, el
dietiléter y el ter-butilmetiléter, y un éter
cíclico adecuado es el tetrahidrofurano. Entre los hidrocarburos
alifáticos o alicíclicos adecuados se encuentran particularmente el
n-hexano y el ciclohexano, y son hidrocarburos
aromáticos adecuados, por ejemplo, el benzol, el toluol y los
xiloles.
Generalmente el dioxano se utiliza como mínimo en
una relación equimolar respecto al halogenuro de fenilmagnesio. En
caso de utilizarse difenilmagnesio como compuesto de fenilmagnesio,
preferentemente se utiliza el dioxano en exceso, por ejemplo en un
exceso comprendido entre un 50 y un 500% en moles, particularmente
entre un 100 y un 300% en moles y especialmente entre un 100 y un
200% en moles. Si en primer lugar se debe convertir el
difenilmagnesio en el alcóxido de fenilmagnesio, preferentemente se
utilizan el dioxano y el halogenuro de fenilmagnesio en una relación
molar comprendida dentro de un intervalo entre 1:1 y 1,5:1,
particularmente entre 1:1 y 1,2:1, y de forma particularmente
preferente en una relación aproximadamente equimolar.
Generalmente, la adición del dioxano a la
solución del halogenuro de fenilmagnesio se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre -20 y 60ºC, preferentemente entre -10
y 40ºC.
Habitualmente, antes de incorporarse al
procedimiento según la invención, la mezcla obtenida tras la
adición del dioxano se deja aún entre 15 minutos y 2 horas,
preferentemente entre 20 minutos y una hora, al intervalo de
temperaturas indicado para la adición del dioxano.
Tanto la preparación de difenilmagnesio y su
conversión en el alcóxido de fenilmagnesio como la reacción con la
exo-propanona II-exo según Grignard
se llevan a cabo adecuadamente bajo una atmósfera de gas inerte.
Como gases inertes se contemplan, por ejemplo, el nitrógeno y los
gases nobles tal como el argón, así como mezclas de los mismos.
En la reacción de Grignard de la
exo-propanona II-exo con el
compuesto de fenilmagnesio, generalmente se utilizan el compuesto de
fenilmagnesio y la exo-propanona
II-exo en una relación molar comprendida entre 0,8:1
y 3:1, preferentemente entre 0,8:1 y 2:1, y particularmente entre
0,8:1 y 1,5:1. De forma particularmente preferente, se hace
reaccionar la exo-propanona II-exo
con el difenilmagnesio o el alcóxido de fenilmagnesio en una
relación molar comprendida entre 1:1 y 1:1,3.
Generalmente, se prepara el compuesto de
fenilmagnesio en forma de solución en uno de los disolventes
orgánicos adecuados para reacciones de Grignard anteriormente
mencionados y se le añade la exo-propanona
II-exo a una temperatura comprendida entre -20ºC y
la temperatura de ebullición, preferentemente entre -10 y 90ºC y de
forma particularmente preferente entre 0 y 70ºC. Generalmente, el
compuesto de fenilmagnesio se utiliza en una concentración
comprendida entre 0,1 y 10 mol/l, preferentemente entre 0,1 y 3
mol/l y de forma particularmente preferente entre 0,2 y 2
mol/l.
La adición de la exo-propanona
II-exo se puede llevar a cabo en una sola porción o
preferentemente a lo largo de un periodo de tiempo comprendido entre
unos minutos y varias horas, por ejemplo entre 5 minutos y 5 horas.
La adición de la exo-propanona
II-exo se lleva a cabo en forma de solución en uno
de los disolventes inertes adecuados para reacciones de Grignard
mencionados anteriormente o, preferentemente, en forma pura. En
caso de adición como solución, la concentración de la
exo-propanona II-exo generalmente
está comprendida entre 0,1 y 20 mol/l, preferentemente entre 1 y 15
mol/l. Para completar la reacción, usualmente se deja la mezcla de
reacción durante un intervalo de tiempo comprendido entre 15
minutos y 5 horas, particularmente entre 30 minutos y 2 horas, a
una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción, preferentemente entre -10ºC y
90ºC y de forma particularmente preferida entre 10ºC y 80ºC,
preferentemente agitando para conseguir un mejor mezclado. El
tratamiento posterior se lleva a cabo, como es usual en reacciones
de Grignard, por extracción acuosa, por ejemplo enfriando la mezcla
de reacción con agua, una solución acuosa de cloruro de amonio o una
solución acuosa ácida, ajustando generalmente a continuación, en
este último caso, el pH de la mezcla resultante a un valor
alcalino, extrayendo a continuación la mezcla enfriada,
eventualmente tras la separación de una fase orgánica, con un
disolvente no miscible con agua adecuado para disolver el producto,
y eliminando el disolvente del extracto o del extracto reunido con
la fase orgánica. Disolventes adecuados son, por ejemplo,
compuestos aromáticos tal como el benzol o el toluol, los éteres
acíclicos anteriormente mencionados, ésteres tal como el acetato de
etilo o compuestos alifáticos clorados tal como el diclorometano o
el triclorometano.
El producto crudo obtenido a partir de la
reacción según la invención entre la exo-propanona
II-exo y el difenilmagnesio o un alcóxido de
fenilmagnesio está compuesto básicamente por los dos pares
enantioméricos exo diastereoméricos Ia y Ib del
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I), estando constituida la mayor parte, con diferencia, por el par
enantiomérico Ia (biperideno). La relación de biperideno (Ia)
respecto al par enantiomérico Ib determinada por cromatografía de
gases asciende a menudo hasta aproximadamente un valor de 4:1.
Para aislar el biperideno (Ia) de la mezcla de
diastereoisómeros, ésta se disuelve bajo calentamiento,
preferentemente a una temperatura comprendida entre 40 y 80ºC,
particularmente entre 50 y 70ºC, en una mezcla de agua y un
disolvente orgánico polar miscible con agua. Son disolventes
adecuados los alcanoles C_{1}-C_{3}, es decir
metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.
Preferentemente se utiliza isopropanol acuoso, y de forma
particularmente preferente isopropanol en una concentración
comprendida entre el 70 y el 95%, y en particular isopropanol al
90%. Los datos de porcentaje indicados en este punto y en lo
sucesivo respecto al contenido en isopropanol se refieren al volumen
de isopropanol respecto al volumen total del disolvente acuoso. A
esta solución se añade HCl, por ejemplo en forma de solución de
cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico, preferentemente en
uno de los alcanoles C_{1}-C_{3} mencionados,
preferentemente en isopropanol, o en forma de ácido clorhídrico. El
HCl se adiciona por lo menos en una relación equimolar respecto a
la mezcla de los aminoalcoholes diastereoméricos, preferentemente en
un exceso comprendido entre un 5 y un 50 % en moles y de forma
particularmente preferente comprendido entre un 5 y un 20% en moles.
La adición se lleva a cabo preferentemente a temperatura elevada,
por ejemplo comprendida entre 40 y 80ºC, y particularmente
comprendida entre 50 y 70ºC. Para completar la reacción, tras la
adición completa se deja la mezcla de reacción a una temperatura
comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla
de reacción durante un periodo comprendido entre 0,5 y 3 horas,
preferentemente bajo agitación. En una forma de realización
preferida, en primer lugar se agita la mezcla de reacción durante
dos tercios del tiempo a una temperatura comprendida entre 55 y
65ºC, y a continuación se agita el tercio restante del tiempo a la
temperatura de reflujo. A continuación se enfría la mezcla de
reacción hasta una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, se agita
eventualmente durante varias horas más a este intervalo de
temperaturas, por ejemplo durante un periodo de hasta 10 horas, y
preferentemente durante hasta 5 horas, y posteriormente se separa
de la solución el clorhidrato formado del modo usual.
Para una purificación adicional del clorhidrato,
generalmente se dispone el mismo, húmedo o seco, en agua y en una
cantidad suficiente de uno o varios dialquiléteres polares
limitadamente miscibles o no miscibles en agua con entre 4 y 8
átomos de C, tal como el dietiléter, el
ter-butilmetiléter y particularmente el
diisopropiléter, y se incorpora a la mezcla una base adecuada. Son
cantidades suficientes de disolvente orgánico, por ejemplo, entre 4
y 10 ml de disolvente por gramo de clorhidrato seco. El agua y el
disolvente orgánico se utilizan preferentemente en una relación
volumétrica comprendida dentro de un intervalo entre 1:2 y 1:5.
Son bases adecuadas los hidróxidos alcalinos y
alcalinotérreos, así como los carbonatos alcalinos; de forma
particularmente preferente se utilizan el hidróxido sódico o
potásico o sus soluciones acuosas, y particularmente el hidróxido
de sodio o sosa cáustica. Sin embargo, resulta posible también
utilizar bases orgánicas solubles en agua, por ejemplo aminas
alifáticas sustituidas con entre 2 y 8 átomos de C. La base se
utiliza por lo menos en una relación equimolar respecto al
clorhidrato, preferentemente en exceso y particularmente en un
exceso comprendido entre el 5 y el 15% en moles.
Preferentemente, la reacción con la base se lleva
a cabo en caliente. Para ello, antes, durante o preferentemente
después de la adición de la base se calienta la mezcla a una
temperatura comprendida entre una temperatura superior a 25ºC y la
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferentemente
comprendida entre 30 y 70ºC, y en caso de utilizar diisopropiléter
como dialquiléter preferentemente dentro de un intervalo
comprendido entre 40 y 65ºC, particularmente entre 55 y 60ºC. De
este modo, generalmente aparecen dos fases claras que se separan en
caliente, en caso de utilizar diisopropiléter como dialquiléter
dentro del intervalo de temperaturas anteriormente mencionado. La
fase orgánica se lava con agua en caliente, en caso de utilizar
diisopropiléter como dialquiléter dentro del intervalo de
temperaturas anteriormente mencionado, y a continuación se concentra
preferentemente a presión normal mediante la eliminación del
disolvente hasta una relación peso/volumen del producto respecto al
disolvente comprendida entre 1:2 y 1:6, preferentemente entre 1:3 y
1:4,5. Al enfriar la mezcla a temperatura ambiente o por debajo de
la misma, aunque preferentemente no por debajo de -10ºC, cristaliza
biperideno (Ia) limpio, el cual se recupera mediante los métodos
usuales de aislamiento de sólidos, por ejemplo filtración del
sólido o decantación de las aguas madres.
Mediante la utilización según la invención de una
propanona II con una proporción de exo de por lo menos el 96% se
puede aumentar significativamente el rendimiento en biperideno
(Ia), particularmente en combinación con el tratamiento
anteriormente descrito.
A continuación se puede convertir el biperideno
(Ia) en su sal de adición ácida del modo usual con un ácido
farmacológicamente compatible. Por ejemplo, son ácidos adecuados
los hidrácidos halogenados, particularmente el cloruro de hidrógeno
o ácido clorhídrico, así como ácidos mono o dicarboxílicos orgánicos
tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o ácido
benzoico, además del ácido fosfórico y el ácido sulfúrico así como
los ácidos mencionados en "Fortschritte der
Arzneimittelforschung, volumen 10, pág. 224 y siguientes,
Birkhäuser Verlag, Basilea, Stuttgart, 1966". Usualmente, el
biperideno (Ia) se encuentra en el mercado como clorhidrato.
La
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) utilizada para la preparación de la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
II-exo se obtiene mediante la reacción entre
ciclopentadieno y metilvinilcetona en una cicloadición de Diels y
Alder. En la solicitud de patente alemana 10124450.9, cuya
publicación se referencia en todo su alcance, se describe un
procedimiento particularmente preferente para la preparación de
III, en el que se obtiene un producto con una elevada proporción de
III-exo. La cicloadición de ciclopentadieno y
metilvinilcetona se puede llevar a cabo en un disolvente usual en
este tipo de reacciones, como dietiléter, benzol, toluol o xilol, o
también sin disolvente. Preferentemente no se utiliza ningún
disolvente. Generalmente se utilizan el ciclopentadieno y la
metilvinilcetona en una relación molar comprendida dentro de un
intervalo entre 3,0:1 y 0,5:1. Preferentemente se hacen reaccionar
en una relación equimolar o con un exceso de ciclopentadieno,
estando preferentemente comprendido dicho exceso entre un 50 y un
150% en moles.
Generalmente la reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre 0 y 60ºC, preferentemente entre 10 y
40ºC.
Generalmente los componentes de baja ebullición,
mayoritariamente eductos que no han reaccionado, se eliminan tras la
cicloadición por destilación a baja presión, preferentemente
comprendida entre 1 y 150 mbar. La mezcla resultante, compuesta en
aproximadamente un 20% por
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
y en aproximadamente un 80% por
endo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona,
se hace reaccionar con un alcoholado
C_{1}-C_{4} alcalino. Generalmente la cantidad
de alcoholado alcalino está comprendida entre un 0,1 y un 5% en peso
referido al peso total de la mezcla, preferentemente entre un 0,2 y
un 2% en peso. Preferentemente se utiliza metanolato sódico.
Generalmente, la temperatura necesaria para la isomerización de la
etanona III está comprendida entre 50 y 110ºC, preferentemente entre
60 y 100ºC. Para ello, a menudo la mezcla se calienta hasta reflujo
a baja presión, preferentemente a una presión comprendida entre 1 y
100 mbar, y particularmente a una presión comprendida entre 5 y 50
mbar. Generalmente, estas condiciones se aplican durante un periodo
comprendido entre 10 minutos y 5 horas, particularmente entre 20
minutos y 3 horas y en especial entre 0,5 horas y 2 hora, y a
continuación se empieza a destilar la mezcla obtenida por
destilación fraccionada, separándose por destilación
preferentemente el isómero exo de III. Se asume que gracias al
desplazamiento del isómero exo del equilibrio se fuerza la
isomerización de la etanona endo hacia la forma exo. Generalmente,
la destilación fraccionada se lleva a cabo a lo largo de una
columna sometida a baja presión, preferentemente comprendida entre 1
y 100 mbar, particularmente entre 1 y 50 mbar y en especial entre 1
y 20 mbar. La temperatura de destilación (temperatura de cabeza) se
ajusta preferentemente entre 50 y 100ºC y en especial entre 50 y
80ºC. De este modo se obtiene
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) con un grado de pureza de por lo menos el
96%.
Mediante la redestilación del destilado se
alcanzan grados de pureza de hasta el 100%. En el procedimiento
según la invención se utiliza exo-etanona
III-exo con un grado de pureza de como mínimo el
96%.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título
ilustrativo de la invención, y no a título limitativo.
Se adicionaron ininterrumpidamente 198,3 g de
ciclopentadieno a 210,3 g de metilvinilcetona. Tras finalizar la
adición se siguió agitando la solución de reacción durante una hora
más a temperatura ambiente, y a continuación se eliminó el educto
sin reaccionar por destilación a una temperatura de 58ºC y un
presión de 20 mbar. El residuo de evaporación, básicamente compuesto
por una mezcla de las formas exo y endo de la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III) en una relación de 1:4, se mezcló con 5 g de metanolato
sódico y se calentó hasta reflujo durante una hora a una presión
comprendida entre 10 y 20 mbar. A continuación se destiló la mezcla
de reacción a lo largo de una columna a una temperatura de 75ºC y
una presión de 20 mbar. Se obtuvieron 298,3 g (un 73% del peso
teórico) de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) en forma de aceite ligeramente
amarillento.
Se adicionaron gota a gota, a -78ºC y durante 30
minutos 68,1 g de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) obtenida según el ejemplo 1.1 sobre 250
ml de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en
tetrahidrofurano/etilbenzol/n-heptano. La mezcla se
agitó durante una hora más a -78ºC. A continuación se adicionaron
gota a gota e ininterrumpidamente 67,9 g de cloruro de
trimetilsililo a -78ºC. Se retiró el baño de refrigeración y la
solución se fundió hasta temperatura ambiente durante
aproximadamente 1,5 horas. El precipitado formado se filtró por
succión y se lavó con 100 ml de n-hexano. Los
filtrados reunidos se extrajeron con 250 ml de solución fría,
saturada y acuosa de hidrogenocarbonato sódico, y se separaron las
fases. Posteriormente se extrajo la fase acuosa tres veces con 100
ml de n-hexano cada vez. Los tres extractos
orgánicos se adicionaron a los filtrados reunidos y la fase
orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato sódico. Se
eliminó el disolvente y el producto crudo obtenido se purificó por
destilación a 95ºC/20 mbar. Como destilado se obtuvieron 83,4 g de
exo-({1-[biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]vinil}oxi)(trimetil)silano
(IV, R = metilo) en forma de aceite incoloro, correspondientes a un
80% del peso teórico.
Se disolvieron 83,4 g de
exo-({1-[biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]vinil}oxi)(trimetil)silano
(IV, R = metilo), obtenidos según el ejemplo 1.2.1, en 50 ml de
N,N-dimetilformamida a -25ºC. A continuación se
adicionaron 73,5 g de cloruro de
N-metilenpiperidinium y se retiró el baño de
refrigeración. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y
a continuación se incorporó a 250 ml de agua fría. Se ajustó el pH a
un valor aproximado de 3 con ácido clorhídrico diluido y la
solución se extrajo tres veces con 75 ml de éter diisopropílico
cada vez. Los extractos orgánicos se desecharon. A continuación se
ajustó la fase acuosa a un pH de 10 con sosa cáustica
semiconcentrada y se lavó tres veces con 75 ml de éter
diisopropílico cada vez. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre sulfato sódico y se elimino el disolvente bajo vacío.
Se obtuvieron 91,5 g de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo) en forma de aceite incoloro,
correspondientes a un 98% del peso teórico.
Se adicionaron gota a gota 103,1 g de dioxano a
0ºC sobre 640 g de una solución al 25% de cloruro de fenilmagnesio
en tetrahidrofurano, formándose un precipitado blanco. Se agitó
durante 30 minutos con un baño refrigerante de hielo y se
adicionaron a la mezcla 71,5 g de 2-feniletanol.
Tras una agitación adicional de 30 minutos con el baño refrigerante
de hielo se adicionaron con baño refrigerante de hielo 91,5 g de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo) obtenida según el ejemplo 1.2.2. Una vez
finalizada la adición se retiró el baño de hielo y se agitó la
mezcla sin refrigeración durante una hora. A continuación se
incorporó lentamente la mezcla a 750 ml de agua muy fría.
Posteriormente se extrajo tres veces con 100 ml de toluol cada vez.
Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sódico y se
evaporaron en un evaporador rotativo. El residuo de evaporación,
correspondiente a 155,5 g de una mezcla compuesta básicamente por
las formas Ia y Ib del
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) en una relación (GC) de 4:1, se disolvió en 750 ml de
isopropanol a la temperatura de reflujo, se incorporaron 200 ml de
agua a la solución y se enfrió hasta 60ºC. A esta temperatura se
adicionaron 78 ml de ácido clorhídrico 5 M. Tras la adición del
ácido se siguió agitando durante una hora a 60ºC y a continuación
durante otra media hora a la temperatura de reflujo. Tras enfriar a
la temperatura ambiente se separaron los cristales precipitados, se
lavaron con 150 ml de isopropanol y se secaron bajo vacío a 70ºC.
Al clorhidrato obtenido de este modo (66,5 g), en 375 ml de éter
diisopropílico y 100 ml de agua, se incorporaron bajo agitación 78
ml de sosa cáustica 5 M. La preparación se agitó durante 15 minutos
a la temperatura de reflujo, se separó en caliente la fase acuosa y
se eliminaron 150 ml de disolvente por destilación a presión
normal. El residuo de destilación se dejó enfriar a temperatura
ambiente bajo agitación. Tras un enfriamiento adicional de una hora
en baño de hielo se separaron los cristales precipitados, se lavaron
con 20 ml de éter diisopropílico y se secaron bajo vacío a 40ºC. Se
obtuvieron 53,5 g de biperideno (Ia) en forma de cristales
incoloros con un punto de fusión comprendido entre 112 y 114ºC
(Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4ª edición, volumen 21,
Verlag Chemie, 1982, pág. 627: 112-114ºC),
correspondientes al 44% del peso teórico.
Se disolvieron 93,4 g de biperideno (Ia) en 1.000
ml de isopropanol mediante calentamiento a la temperatura de
reflujo. La solución se filtró en caliente y el filtro se lavó con
100 ml de isopropanol. A los filtrados reunidos se incorporaron a
75ºC 65 ml de ácido clorhídrico 5 M. A continuación se calentó la
mezcla durante otros 15 minutos en reflujo. Tras enfriar a la
temperatura ambiente, se agitó aún durante una hora a esta
temperatura, y la sustancia sólida precipitada se succionó, se lavó
dos veces con 50 ml de isopropanol cada vez y se secó bajo vacío a
70ºC. Se obtuvieron 103,2 g de clorhidrato de biperideno en forma de
cristales incoloros con un punto de fusión comprendido entre 278 y
280ºC (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4ª edición, volumen
21, Verlag Chemie, 1982, pág. 627:
278-280ºC), correspondientes al 98,9% del peso
teórico.
Claims (16)
1. Procedimiento para preparar biperideno
(Ia)
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por reacción de la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo)
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fenilmagnesio,
caracterizado porque la preparación de la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo) comprende las etapas
siguientes:
a) conversión de la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo)
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\vskip1.000000\baselineskip
(III-exo) en un
exo-sililenoléter
IV
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en el que los grupos R son iguales
o distintos y representan un alquilo o un cicloalquilo,
y
b) reacción del exo-sililenoléter
IV con un compuesto de N-metilenpiperidinium,
en el que cada una de las fórmulas estructurales
(II-exo) y (III-exo) mostradas se
refiere al correspondiente par enantiomérico.
\newpage
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la etapa a) se convierte la
exo-etanona III-exo, con una amida
metálica como base, en el exo-enolato metálico
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, a continuación, éste se
convierte en el exo-sililenoléter IV con un
compuesto orgánico de silicio de fórmula
R_{3}Si-X, en la que R presenta el significado
anteriormente mencionado y X representa un átomo
halógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque como amida metálica se utiliza una
amida de metal alcalino.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque como amida de metal alcalino se utiliza
una amida de litio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque como amida de litio se utiliza
diisopropilamida de litio.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque se utilizan la
exo-etanona III-exo y la amida
metálica en una relación molar de III-exo respecto
a la amida metálica comprendida entre 1:1 y 1:1,5.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se
convierte
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) en
exo-trimetilsililenoléter IV, con R = metilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque en la etapa a) se utiliza cloruro de
trimetilsililo.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa
a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -100ºC y
0ºC.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la
etapa b) se utiliza cloruro de
N-metilenpiperidinium.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la
etapa b) se hace reaccionar el compuesto de
N-metilenpiperidinium con el
exo-sililenoléter IV en una relación molar
comprendida entre 1:1 y 2:1.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se lleva a
cabo la etapa b) a una temperatura comprendida entre -60ºC y
10ºC.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla
de reacción obtenida en la etapa b) se convierte en una solución
acuosa y ésta se lava a un valor máximo de pH de 6 con un disolvente
limitadamente miscible o no miscible con agua, se extrae el
refinado a un pH de por lo menos 7,5 con un disolvente limitadamente
miscible o no miscible con agua y se elimina el disolvente del
extracto, obteniéndose
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo).
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque como
compuesto de fenilmagnesio se utiliza difenilmagnesio o un compuesto
de fenilmagnesio de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' representa un alquilo
C_{1}-C_{4}, un cicloalquilo
C_{4}-C_{6}, un (cicloalquilo
C_{4}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{4}), un fenilo-(alquilo
C_{1}-C_{4}), un fenilo-(alquilo
C_{1}-C_{4}) sustituido, un heteroarilo, un
heteroarilo-(alquilo C_{1}-C_{4}) o
benzhidrilo.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, para
obtener biperideno (Ia) a partir de la reacción entre la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II-exo) y el compuesto de fenilmagnesio, la mezcla
obtenida de este modo de los
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanoles
diastereoméricos
- -
- se convierte, en isopropanol acuoso, en el clorhidrato y éste se aísla,
- -
- el mismo se hace reaccionar con una base en agua y éter diisopropílico,
- -
- se separa la fase acuosa por calor, y
- -
- se elimina de la fase orgánica una parte del éter diisopropílico y, tras el enfriamiento, se aísla el biperideno (Ia) mediante la separación del sólido de las aguas madres.
16.
Exo-({1-[biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]vinil}oxi)silano
de fórmula IV
en la que los grupos R son iguales
o distintos y representan un alquilo o un
cicloalquilo.
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