ES2250678T3 - Procedimiento para la preparacion de biperideno i. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de biperideno i.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar biperideno, caracterizado porque se hace reaccionar una mezcla exo/endo de 1- (biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) con una relación de isómeros de forma exo respecto a forma endo de por lo menos 2, 5:1 con difenilmagnesio, obteniéndose una mezcla de isómeros que contiene biperideno y a partir de la cual se obtiene biperideno (Ia)
Description
Procedimiento para la preparación de biperideno
I.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar biperideno.
El biperideno es un anticolinérgico central
conocido, y se emplea en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4ª edición,
volumen 21, Verlag Chemie, 1982, pág. 627). Consiste en un racemato
compuesto por
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il(exo,R))-1-fenil-3-piperidinopropanol(1,S)
y
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il(exo,S))-1-fenil-3-piperidinopropanol(1,R)
(Ia), y representa uno de los cuatro posibles pares enantioméricos
(Ia-d) del aminoalcohol
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I).
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El documento DE 1 005 067 y la patente US nº
2.789.110 dan a conocer la preparación del aminoalcohol I a través
de la reacción de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) con un halogenuro de fenilmagnesio. La patente US nº 2.789.110
da a conocer además la preparación de la propanona II a partir de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III), paraformaldehído y clorhidrato de piperidina siguiendo una
reacción de Mannich, así como la preparación de la etanona III a
partir de ciclopentadieno y metilvinilcetona siguiendo una
cicloadición de Diels y Alder.
Ni el documento DE 1 005 067 ni la patente US nº
2.789.110 dan a conocer si el aminoalcohol I obtenido de este modo
consiste en una mezcla de isómeros o en un isómero puro.
El educto de la preparación del propanol, la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II), se puede presentar en dos formas isoméricas, como isómero exo
o como isómero endo (II-exo,
II-endo), de las cuales únicamente la forma exo
puede dar lugar al biperideno a través de la reacción con un
halogenuro de fenilmagnesio anteriormente mencionada.
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Para mayor simplicidad, las respectivas fórmulas
estructurales de la II-exo y de la
II-endo muestran únicamente uno de los dos posibles
enantiómeros del isómero exo y uno de los dos posibles enantiómeros
del isómero endo. Sin embargo, en lo sucesivo las designaciones
II-exo y II-endo se referirán
respectivamente al par enantiomérico de la forma exo y al par
enantiomérico de la forma endo.
También la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III), la sustancia de partida para la síntesis de la propanona II,
se puede presentar como isómero exo o como isómero endo
(III-exo, III-endo) y,
correspondientemente, únicamente la reacción del isómero exo
conduce, en las etapas posteriores, al biperideno.
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Para mayor simplicidad, las respectivas fórmulas
estructurales de la III-exo y de la
III-endo muestran únicamente uno de los dos posibles
enantiómeros del isómero exo y uno de los dos posibles enantiómeros
del isómero endo. Sin embargo, en lo sucesivo las designaciones
III-exo y III-endo se referirán
respectivamente al par enantiomérico de la forma exo y al par
enantiomérico de la forma endo.
De ninguno de los documentos anteriormente
mencionados se derivan indicaciones sobre la configuración de los
eductos III y de los productos intermedios II utilizados.
Se conoce el hecho de que la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III) se obtiene por cicloadición en una relación exo/endo de 1:4
(por ejemplo, R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters,
1984, 25, 1239). Como el estado de la técnica anteriormente
mencionado no proporciona ninguna información acerca de la
estereoquímica de la etanona III, debe deducirse que para la
preparación del aminoalcohol I se utilizó la etanona III en esta
relación isomérica.
La preparación de la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) fue descrita en 1965 por J.G. Dinwiddie y
S.P. McManus (J. Org. Chem., 1965, 30, 766). En ella se
calientan las mezclas exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III), en las que predomina la proporción de endo, en metanol y en
presencia de metanolato sódico. De este modo se isomerizan hasta
alcanzarse mezclas con una proporción de isómero exo de
aproximadamente el 70%. A partir de éstas, por destilación
fraccionada y eventualmente redestilación del destilado, se puede
obtener
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) con un grado de pureza de hasta el
95%.
Los ensayos de la firma solicitante han
demostrado que, incluso utilizando únicamente
exo-1-[biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)etanona
(III-exo), es decir, etanona III con una parte exo
de por lo menos 95%, como material de partida de biperideno (Ia)
limpio solo se obtiene un rendimiento menor, de manera que la
reacción entre el
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) y el halogenuro de fenilmagnesio tiene lugar con un rendimiento
muy negativo en biperideno (Ia). Por biperideno limpio se entiende
una biperideno (Ia) con una pureza de por lo menos 99,0 tal como se
requiere generalmente para aplicaciones farmacéuticas.
El objetivo de la presente invención es dar a
conocer un procedimiento para preparar biperideno que proporcione
este producto con un elevado rendimiento. Por biperideno se debe
entender una sustancia de fórmula estructural Ia.
Este objetivo se puede alcanzar mediante un
procedimiento para preparar biperideno (Ia) en el que se hace
reaccionar una mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) que presenta una relación de isómeros de la forma exo respecto
a la forma endo de por lo menos 2,5:1, preferentemente de por lo
menos 3,0:1 y particularmente de aproximadamente
3,5-4,0:1, con difenilmagnesio, obteniéndose una
mezcla de isómeros que contiene biperideno y a partir de la cual se
obtiene biperideno (Ia).
Los isómeros exo y endo utilizados en el
procedimiento según la invención, como ya se ha descrito para la
exo-etanona y la endo-etanona
III-exo y III-endo, así como para la
exo-propanona y la endo-propanona
II-exo y II-endo, consisten en pares
enantioméricos. Para llegar hasta el biperideno (Ia), que es él
mismo un racemato, se utilizan mezclas enantioméricas racémicas de
las sustancias de partida y de los productos intermedios. Sin
embargo, el procedimiento según la invención también se puede
aplicar a enantiómeros puros y a mezclas enantioméricas no
racémicas.
La reacción de difenilmagnesio con la mezcla
exo/endo de propanona II se lleva a cabo adecuadamente en un
disolvente usual para reacciones de Grignard. Entre ellos se
encuentran el benzol, el toluol, los xiloles, éteres acíclicos o
cíclicos con entre 4 y 6 átomos de C, mezclas de los anteriores o
sus mezclas con hidrocarburos alifáticos o alicíclicos tal como el
n-hexano o el ciclohexano. Éteres acíclicos
adecuados son, por ejemplo, el dietiléter y el
ter-butilmetiléter, éteres cíclicos adecuados son,
por ejemplo, el tetrahidrofurano y el dioxano. Preferentemente se
utilizan tetrahidrofurano o dioxano, o mezclas de los mismos.
Habitualmente, como es usual en las reacciones de Grignard, los
disolventes se utilizan libres de agua.
Generalmente se utilizan el difenilmagnesio y la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) en una relación molar comprendida dentro de un intervalo entre
0,8:1 y 3:1, preferentemente dentro de un intervalo entre 0,8:1 y
2:1, y particularmente dentro de un intervalo entre 0,8:1 y 1,5:1.
De forma particularmente preferente, se hace reaccionar II con el
difenilmagnesio en cantidades prácticamente equimolares.
Generalmente, se prepara el difenilmagnesio en
forma de solución en uno de los disolventes orgánicos anteriormente
mencionados y se le añade la propanona II a una temperatura
comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición,
preferentemente entre -10 y 90ºC y de forma particularmente
comprendida entre 0 y 70ºC. Generalmente, el difenilmagnesio se
utiliza en una concentración comprendida entre 0,1 y 10 mol/l,
preferentemente comprendida entre 0,1 y 3 mol/l y de forma
particularmente preferente comprendida entre 0,2 y 2 mol/l.
La adición de la propanona II se puede llevar a
cabo en una sola porción o preferentemente a lo largo de un periodo
de tiempo comprendido entre unos minutos y varias horas, por ejemplo
entre 5 minutos y 5 horas. La adición de la propanona II se lleva a
cabo en forma de solución en uno de los disolventes inertes
adecuados para reacciones de Grignard mencionados anteriormente o,
preferentemente, en forma pura. En caso de adición como solución, la
concentración de la propanona II generalmente está comprendida entre
0,1 y 20 mol/l, preferentemente entre 1 y 15 mol/l. Para completar
la reacción, usualmente se deja la mezcla de reacción durante un
intervalo de tiempo comprendido entre 15 minutos y 5 horas,
particularmente entre 30 minutos y 2 horas, a una temperatura
comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla
de reacción, preferentemente entre -10ºC y 90ºC y de forma
particularmente preferida comprendida entre 10ºC y 80ºC,
preferentemente agitando para conseguir un mejor mezclado. El
tratamiento posterior se lleva a cabo, como es usual en reacciones
de Grignard, por extracción acuosa, por ejemplo enfriando la mezcla
de reacción con agua, una solución acuosa de cloruro de amonio o una
solución acuosa ácida, ajustando generalmente a continuación, en
este último caso, el pH de la mezcla resultante a un valor alcalino,
extrayendo a continuación la mezcla enfriada, eventualmente tras la
separación de una fase orgánica, con un disolvente no miscible con
agua adecuado para disolver el producto, y eliminando el disolvente
del extracto o del extracto reunido con la fase orgánica.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, compuestos aromáticos tal
como el benzol o el toluol, los éteres acíclicos anteriormente
mencionados, ésteres tal como el acetato de etilo o compuestos
alifáticos clorados tal como el diclorometano o el
triclorometano.
La preparación del difenilmagnesio utilizado en
el procedimiento según la invención se lleva a cabo del modo
conocido. Por ejemplo, se puede mezclar un halogenuro de
fenilmagnesio, por ejemplo el cloruro de fenilmagnesio, con dioxano
en un disolvente adecuado, obteniéndose por desplazamiento del
equilibrio de Schlenk el difenilmagnesio y el correspondiente
complejo de halogenuro de magnesio-dioxano.
Generalmente, éste último precipita, pero preferentemente no se
elimina de la solución. En general, son disolventes adecuados éteres
acíclicos y cíclicos preferentemente con entre 4 y 6 átomos de C o
sus mezclas con hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos.
Son éteres acíclicos adecuados, por ejemplo, el dietiléter y el
ter-butilmetiléter, y un éter cíclico adecuado es el
tetrahidrofurano. Entre los hidrocarburos alifáticos o alicíclicos
adecuados se encuentran particularmente el n-hexano
y el ciclohexano, y son hidrocarburos aromáticos adecuados, por
ejemplo, el benzol, el toluol y los xiloles.
Generalmente el dioxano se utiliza como mínimo en
una relación equimolar respecto al halogenuro de fenilmagnesio;
preferentemente se utiliza el dioxano en exceso, por ejemplo en un
exceso comprendido entre un 50 y un 500% en moles, particularmente
entre un 100 y un 300% en moles y especialmente entre un 100 y un
200% en moles.
Generalmente, la adición del dioxano a la
solución del halogenuro de fenilmagnesio se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre -20 y 60ºC, preferentemente
comprendida entre -10 y 40ºC.
Habitualmente, antes de incorporarse al
procedimiento según la invención, la mezcla obtenida tras la adición
del dioxano se deja aún entre 15 minutos y 2 horas, preferentemente
entre 20 minutos y una hora, al intervalo de temperaturas indicado
para la adición del dioxano.
Tanto la preparación de difenilmagnesio como la
reacción con la propanona II según Grignard se llevan a cabo
adecuadamente bajo una atmósfera de gas inerte. Como gases inertes
se contemplan, por ejemplo, el nitrógeno y los gases nobles tal como
el argón, así como mezclas de los mismos.
El producto crudo obtenido a partir de la
reacción según la invención entre la propanona II y el
difenilmagnesio está compuesto básicamente por los cuatro pares
enantioméricos Ia a Id del
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I), constituyendo el par enantiomérico Ia, por lo menos, el 50% de
la mezcla de isómeros. Utilizando la propanona II con una relación
exo/endo de aproximadamente 3,5:1, el producto crudo contiene los
pares enantioméricos en una relación de biperideno (Ia) respecto a
la forma Ib, a la forma Ic, a la forma Id, determinada por
cromatografía de gases, de aproximadamente 10,4:3,4:3,0:1. En este
caso, la proporción de biperideno (Ia) en la mezcla de isómeros es
del 58%.
Para aislar el biperideno (Ia) de la mezcla de
diastereoisómeros, ésta se disuelve bajo calentamiento,
preferentemente a una temperatura comprendida entre 40 y 80ºC,
particularmente entre 50 y 70ºC, en isopropanol acuoso,
preferentemente isopropanol en una concentración comprendida entre
el 70 y el 95%, y de forma particularmente preferente isopropanol al
90%, y se precipita y separa de la solución el clorhidrato mediante
la adición de HCl al intervalo de temperaturas mencionado, por
ejemplo en forma de solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol
o como ácido clorhídrico. Para completar la formación de la sal,
tras la adición del HCl se deja la mezcla de reacción a una
temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición de
la mezcla de reacción aproximadamente durante entre 0,5 y 3 horas
bajo agitación. A continuación se enfría la mezcla de reacción hasta
una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, se agita eventualmente
durante varias horas más a este intervalo de temperaturas y
posteriormente se aísla de la solución el clorhidrato formado. Los
datos de porcentaje indicados en este punto y en lo sucesivo
respecto al contenido en isopropanol se refieren al volumen de
isopropanol respecto al volumen total del disolvente acuoso. El HCl
se adiciona por lo menos en una relación equimolar respecto al
aminoalcohol I, preferentemente en un exceso comprendido entre un 5
y un 50% en moles y de forma particularmente preferente comprendido
entre un 5 y un 20% en moles. Para una purificación posterior se
agita el precipitado con isopropanol acuoso, preferentemente con
isopropanol en una concentración comprendida entre el 70 y el 95%,
de forma particularmente preferente con isopropanol al 90%, a una
temperatura elevada, preferentemente comprendida entre 40 y 80ºC,
particularmente a la temperatura de ebullición de la mezcla,
aproximadamente durante entre 0,5 y 3 horas, y posteriormente se
enfría a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, eventualmente
se agita aún hasta varias horas más en este intervalo de
temperaturas y a continuación se filtra el clorhidrato purificado.
Para una purificación adicional, el clorhidrato purificado de este
modo se convierte en la correspondiente base libre con una cantidad
por lo menos equimolar de una base adecuada, a temperatura elevada,
preferentemente comprendida entre 40 y 60ºC, por ejemplo a 50ºC, y
en un alcohol C_{1}-C_{2} o una mezcla de ellos,
preferentemente en metanol. Son bases adecuadas los hidróxidos
alcalinos o alcalinotérreos, así como los carbonatos alcalinos;
preferentemente se utiliza hidróxido de potasio o de sodio o sus
soluciones acuosas, y particularmente el hidróxido de sodio o sosa
cáustica. Sin embargo, también resulta posible la utilización de
bases orgánicas solubles en agua, por ejemplo aminas alifáticas
sustituidas con entre 2 y 8 átomos de C. Para completar la reacción,
tras finalizar la adición de la base se agita durante un tiempo
adicional de entre aproximadamente 0,5 y 3 horas al intervalo de
temperatura mencionado para la adición de la base. A continuación se
enfría la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre 0 y
30ºC, y eventualmente se sigue agitando a este intervalo de
temperatura hasta varias horas más. Posteriormente se filtra la
sustancia sólida, se lava con agua y a continuación se agita en un
alcohol C_{1}-C_{2} o una mezcla de ellos,
preferentemente metanol, a temperatura elevada, preferentemente
comprendida entre 40 y 80ºC, particularmente a la temperatura de
ebullición de la mezcla, aproximadamente durante entre 0,5 y 3
horas, posteriormente se enfría la mezcla a una temperatura
comprendida entre 0 y 30ºC, eventualmente se agita aún hasta varias
horas en este intervalo de temperatura y posteriormente se separa el
sólido de forma adecuada, por ejemplo por filtración. De este modo
se obtiene biperideno (Ia) cn una pureza de por lo menos el
99,0%.
Gracias a la utilización según la invención de
difenilmagnesio en lugar del halogenuro de fenilmagnesio utilizado
en el estado de la técnica, el rendimiento en biperideno (Ia) se
puede aumentar significativamente.
A continuación se puede convertir el biperideno
(Ia) en su sal de adición ácida del modo usual con un ácido
farmacológicamente compatible. Por ejemplo, son ácidos adecuados los
hidrácidos halogenados, particularmente el cloruro de hidrógeno o
ácido clorhídrico, así como ácidos mono o dicarboxílicos orgánicos
tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o ácido
benzoico, además del ácido fosfórico y el ácido sulfúrico así como
los ácidos mencionados en "Fortschritte der Arzneimittelforschung,
volumen 10, pág. 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basilea,
Stuttgart, 1966". Usualmente, el biperideno (Ia) se encuentra en
el mercado como clorhidrato.
La
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) utilizada en la reacción de Grignard se obtiene por reacción de
la
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) según una reacción de Mannich y en
presencia de un ácido con piperidina y una fuente de formaldehído o
con el producto de adición de la piperidina y el formaldehído,
preferentemente en un disolvente adecuado.
En lo sucesivo, por
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) se debe entender una etanona III compuesta
como mínimo en un 96% por el isómero exo.
Son disolventes adecuados particularmente los
alcanoles C_{1}-C_{4}, por ejemplo metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
sec-butanol e isobutanol. Preferentemente se utiliza
isopropanol. Generalmente la exo-etanona
(III-exo) y la piperidina se utilizan en una
relación comprendida dentro de un intervalo entre 0,5:1 y 1,5:1,
preferentemente de 1:1. Generalmente el formaldehído se encuentra en
exceso, pudiendo ser dicho exceso de hasta un 100% en moles referida
a la piperidina, y particularmente de hasta un 50% en moles. El
formaldehído se puede utilizar en forma gaseosa o como formalina,
trioxano o paraformaldehído. Preferentemente se utiliza
paraformaldehído, particularmente en combinación con clorhidrato de
piperidinium. En un procedimiento preferente se hacen reaccionar la
exo-etanona (III-exo), el
clorhidrato de piperidina y el paraformaldehído en relaciones
molares 1:0,9-1,2:1-1,4. En este
caso, como disolvente se utilizan particularmente alcanoles
C_{1}-C_{4}, y en especial isopropanol.
Generalmente, la temperatura de reacción está comprendida dentro de
un intervalo entre 10ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla.
Preferentemente se calienta hasta reflujo.
El tratamiento posterior se realiza de un modo
conocido. Para ello, en primer lugar habitualmente se elimina el
disolvente a presión reducida y se incorpora agua al residuo. La
solución acuosa obtenida se extrae a continuación con un disolvente
orgánico adecuado, por ejemplo un éter alifático con entre 4 y 6
átomos de C, tal como dietiléter, ter-butilmetiléter
o particularmente diisopropiléter. Generalmente la extracción se
realiza a pH \leq 7 y sirve para eliminar los productos
secundarios. Particularmente, en primer lugar se lleva a cabo una
extracción de la mezcla acuosa ácida obtenida tras la eliminación
del disolvente y la dilución con agua, a continuación se neutraliza
con cierta cantidad de base y posteriormente se extrae de nuevo
manteniendo el pH a un valor de pH \leq 7.
A continuación, preferentemente, se alcaliza la
fase acuosa en una o varias etapas mediante la adición de una base,
preferentemente hasta un pH \geq 7,5, particularmente hasta un
valor de pH comprendido entre 7,5 y 9 y especialmente comprendido
entre 8 y 8,5, para convertir la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II), que todavía se encuentra en forma de sal de adición ácida, en
la amina libre. En este caso, como bases se consideran las bases
inorgánicas usuales, tal como KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3} y similares. A continuación se extrae la fase acuosa
una o varias veces con uno de los disolventes moderadamente polares
no miscibles en agua anteriormente mencionados, preferentemente
diisopropiléter. Para obtener la propanona II a partir del extracto
se elimina el disolvente, eventualmente a baja presión. Para una
purificación adicional, el residuo se puede purificar por
destilación al vacío, a una presión preferentemente menor de 10
mbar, de forma particularmente preferente menor de 5 mbar y
particularmente menor de 1 mbar. La mezcla obtenida está compuesta
por exo- y
endo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) en una relación de por lo menos 2,5:1, preferentemente de por
lo menos 3,0:1 y particularmente de 3,5-4,0:1.
La
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) utilizada para la preparación de la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) se obtiene mediante la reacción de ciclopentadieno y
metilvinilcetona en una cicloadición de Diels y Alder. Generalmente
se utilizan el ciclopentadieno y la metilvinilcetona en una relación
molar comprendida entre 3,0:1 y 0,5:1. Preferentemente se hacen
reaccionar en una relación equimolar o con el ciclopentadieno en
exceso, estando preferentemente comprendido dicho exceso entre un 50
y un 150% en moles.
Generalmente la reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida dentro de un intervalo entre 0 y 60ºC,
preferentemente dentro de un intervalo entre 20 y 40ºC.
La cicloadición se puede llevar a cabo en un
disolvente usual en este tipo de reacciones, como dietiléter,
benzol, toluol o xilol, o también sin disolvente. Preferentemente no
se utiliza ningún disolvente.
Generalmente los componentes de baja ebullición,
mayoritariamente eductos que no han reaccionado, se eliminan tras la
cicloadición por destilación a baja presión, preferentemente
comprendida entre 1 y 150 mbar. La mezcla resultante, compuesta en
aproximadamente un 20% por
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
y en aproximadamente un 80% por
endo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona,
se hace reaccionar con un alcoholado C_{1}-C_{4}
alcalino. Generalmente la cantidad de alcoholado alcalino está
comprendida entre un 0,1 y un 5% en peso referido al peso total de
la mezcla, preferentemente entre un 0,2 y un 2% en peso.
Preferentemente se utiliza metanolato sódico. Generalmente, la
temperatura necesaria para la isomerización de la etanona III está
comprendida entre 50 y 110ºC, preferentemente entre 60 y 100ºC. Para
ello, a menudo la mezcla se calienta hasta reflujo a baja presión,
preferentemente a una presión comprendida entre 1 y 100 mbar, y
particularmente a una presión comprendida entre 5 y 50 mbar.
Generalmente, estas condiciones se aplican
durante un periodo comprendido entre 10 minutos y 5 horas,
particularmente entre 20 minutos y 3 horas y en especial entre 0,5
horas y 2 hora, y a continuación se empieza a destilar la mezcla
obtenida por destilación fraccionada, separándose por destilación
preferentemente el isómero exo de III. Se asume que gracias al
desplazamiento del isómero exo del equilibrio se fuerza la
isomerización de la etanona endo hacia la forma exo. Generalmente,
la destilación fraccionada se lleva a cabo a lo largo de una columna
sometida a baja presión, preferentemente comprendida entre 1 y 100
mbar, particularmente entre 1 y 50 mbar y en especial entre 1 y 20
mbar. La temperatura de destilación (temperatura de cabeza) se
ajusta preferentemente entre 50 y 100ºC y en especial entre 50 y
80ºC. De este modo se obtiene
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) con un grado de pureza de por lo menos el
96%. Mediante la redestilación del destilado se obtiene la
exo-etanona III-exo con un grado de
pureza de hasta el 100%.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título
ilustrativo de la invención, y no a título limitativo.
Se adicionaron ininterrumpidamente 198,3 g de
ciclopentadieno a 210,3 g de metilvinilcetona. Tras finalizar la
adición se siguió agitando la solución de reacción durante una hora
más a temperatura ambiente, y a continuación se eliminó el educto
sin reaccionar por destilación a una temperatura de 58ºC y un
presión de 20 mbar. El residuo de evaporación, básicamente compuesto
por una mezcla de las formas exo y endo de la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III) en una relación de 1:4, se mezcló con 5 g de metanolato sódico
y se calentó hasta reflujo durante una hora a una presión
comprendida entre 10 y 20 mbar. A continuación se destiló la mezcla
de reacción a lo largo de una columna a una temperatura de 75ºC y
una presión de 20 mbar. Se obtuvieron 298,3 g (un 73% del peso
teórico) de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) en forma de aceite ligeramente
amarillento.
Se calentaron hasta reflujo 68,1 g de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo), 60,8 g de clorhidrato de piperidina y 18
g de paraformaldehido en 140 ml de isopropanol durante cinco horas.
El disolvente se eliminó por vacío y el residuo se incorporó a 100
ml de agua. La solución se lavó tres veces con 50 ml de
diisopropiléter cada vez y a continuación se ajustó a un pH de 10
con sosa cáustica al 50%. Se extrajo tres veces con 50 ml de
diisopropiléter cada vez, se purificaron los tres extractos y se
eliminó el disolvente en un evaporador rotativo. El residuo de
evaporación se destiló en un tubo de bolas a 75ºC y en un alto
vacío de 0,001 mbar. Como destilado se obtuvieron 50,2 g (43% del
peso teórico) de una mezcla de exo- y
endo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) en una relación de 3,5:1 en forma de aceite incoloro.
2. Ejemplo
A
A 1.500 g de una solución al 25% de cloruro de
fenilmagnesio (375 g, 2,74 moles) en tetrahidrofurano enfriada a 0ºC
se adicionaron 603,6 g de dioxano (6,85 moles) en refrigeración por
baño de hielo, apareciendo un precipitado blanco. Se agitó durante
otros 30 minutos con refrigeración por baño de hielo y a
continuación se añadieron bajo refrigeración por baño de hielo 320 g
(1,37 moles) de la mezcla 3,5:1 obtenida según el punto 1.2
compuesta por las formas exo y endo de la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II). Tras finalizar la adición se retiró el baño de hielo y se
siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. A
continuación se incorporó lentamente la solución a 1.500 ml de agua
muy fría y posteriormente se extrajo tres veces con 500 ml de toluol
cada vez. Se reunieron las fases orgánicas, se secaron bajo sulfato
sódico y se evaporaron en un evaporador rotativo. El residuo de
evaporación, compuesto por 433,8 g de una mezcla compuesta
básicamente por las formas Ia a Id del
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol (I) en una relación (GC) de 10,4:3,4:3,0:1, se disolvió en caliente en 3.500 ml de isopropanol al 90%, y la solución se mezcló a 60ºC con 228 ml de una solución 6M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. Tras la adición de ácido se siguió agitando durante una hora a 60ºC, y posteriormente durante 0,5 horas a la temperatura de reflujo. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se separaron los cristales precipitados, se lavaron con 700 ml de isopropanol al 90% y se secaron al vacío a 70ºC. El clorhidrato obtenido de este modo se mantuvo a la temperatura de reflujo en 1.000 ml de isopropanol al 90% durante 0,5 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se separó el sólido, se lavó con 700 ml de isopropanol al 90% y se secó al vacío a 70ºC. El clorhidrato purificado de este modo se mezcló en 600 ml de metanol a 50ºC con 60 ml de sosa cáustica al 30%. Se agitó durante una hora más a 50ºC y tras el enfriamiento se separó el sólido a temperatura ambiente, se lavó con 200 ml de agua y se secó al vacío a 40ºC. La base obtenida de este modo se mantuvo a la temperatura de reflujo en 250 ml de metanol durante una hora. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente se separó el producto sólido, se lavó con 75 ml de metanol y se secó al vacío a 40ºC. Se obtuvieron 85,3 g de biperideno (Ia) en forma de cristales incoloros con un punto de fusión comprendido entre 112 y 114ºC (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4ª edición, volumen 21, Verlag Chemie, 1982, pág. 627: 112-114ºC), correspondientes al 20% del peso teórico.
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol (I) en una relación (GC) de 10,4:3,4:3,0:1, se disolvió en caliente en 3.500 ml de isopropanol al 90%, y la solución se mezcló a 60ºC con 228 ml de una solución 6M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. Tras la adición de ácido se siguió agitando durante una hora a 60ºC, y posteriormente durante 0,5 horas a la temperatura de reflujo. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se separaron los cristales precipitados, se lavaron con 700 ml de isopropanol al 90% y se secaron al vacío a 70ºC. El clorhidrato obtenido de este modo se mantuvo a la temperatura de reflujo en 1.000 ml de isopropanol al 90% durante 0,5 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se separó el sólido, se lavó con 700 ml de isopropanol al 90% y se secó al vacío a 70ºC. El clorhidrato purificado de este modo se mezcló en 600 ml de metanol a 50ºC con 60 ml de sosa cáustica al 30%. Se agitó durante una hora más a 50ºC y tras el enfriamiento se separó el sólido a temperatura ambiente, se lavó con 200 ml de agua y se secó al vacío a 40ºC. La base obtenida de este modo se mantuvo a la temperatura de reflujo en 250 ml de metanol durante una hora. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente se separó el producto sólido, se lavó con 75 ml de metanol y se secó al vacío a 40ºC. Se obtuvieron 85,3 g de biperideno (Ia) en forma de cristales incoloros con un punto de fusión comprendido entre 112 y 114ºC (Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4ª edición, volumen 21, Verlag Chemie, 1982, pág. 627: 112-114ºC), correspondientes al 20% del peso teórico.
3. Ejemplo comparativo
B
A 2.740 g de una solución 1,0 M de bromuro de
fenilmagnesio (2,74 moles de bromuro de fenilmagnesio) en dietiléter
enfriada a 0ºC se adicionaron 320 g (1,37 moles) en refrigeración
por baño de hielo de la mezcla 3,5:1 obtenida según el punto 1.2
compuesta por las formas exo y endo de la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II). Tras finalizar la adición se retiró el baño de hielo y se
siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. A
continuación se incorporó lentamente la solución a 1.500 ml de agua
muy fría y posteriormente se extrajo tres veces con 500 ml de toluol
cada vez. Se reunieron las fases orgánicas, se secaron bajo sulfato
sódico y se evaporaron en un evaporador rotativo. El residuo de
evaporación, compuesto por 314,3 g (74% del peso teórico) de una
mezcla compuesta básicamente por las formas Ia a Id del
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) en una relación (GC) de 6,1:3,4:1,7:1, se disolvió en 3.500 ml
de isopropanol caliente al 90%, y la solución se mezcló a 60ºC con
228 ml de una solución 6M de cloruro de hidrógeno en isopropanol.
Tras la adición de ácido se siguió agitando durante una hora a 60ºC,
y posteriormente durante 0,5 horas a la temperatura de reflujo. Tras
enfriarse a temperatura ambiente, se separaron los cristales
precipitados, se lavaron con 700 ml de isopropanol al 90% y se
secaron al vacío a 70ºC. El clorhidrato obtenido de este modo se
mantuvo a la temperatura de reflujo en 1.000 ml de isopropanol al
90% durante 0,5 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se
separó el sólido, se lavó con 700 ml de isopropanol al 90% y se secó
al vacío a 70ºC. El clorhidrato purificado de este modo se mezcló en
600 ml de metanol a 50ºC con 60 ml de sosa cáustica al 30%. Se agitó
durante una hora más a 50ºC y tras el enfriamiento se separó el
sólido a temperatura ambiente, se lavó con 200 ml de agua y se secó
al vacío a 40ºC. La base obtenida de este modo se calentó hasta
reflujo en 250 ml de metanol durante una hora. Tras el enriamiento a
temperatura ambiente se separó el producto sólido, se lavó con 75 ml
de metanol y se secó al vacío a 40ºC. Se obtuvieron 42,7 g de
biperideno (Ia) en forma de cristales incoloros con un punto de
fusión comprendido entre 112 y 114ºC (Ullmanns Enzyklopädie der
techn. Chemie, 4ª edición, volumen 21, Verlag Chemie, 1982,
pág. 627: 112-114ºC), correspondientes al 10% del
peso teórico.
Se disolvieron 6,7 g de biperideno (Ia) en 75 ml
de isopropanol mediante calentamiento a la temperatura de reflujo.
La solución se filtró en caliente y el filtro se lavó con 7 ml de
isopropanol. A los filtrados reunidos se incorporaron a 75ºC 4,7 ml
de ácido clorhídrico 5M. A continuación se calentó la mezcla durante
otros 15 minutos en reflujo. Tras enfriar a la temperatura ambiente,
se succionó la sustancia sólida precipitada, se lavó con 7 ml de
isopropanol y se secó bajo vacío a 70ºC. Se obtuvieron 7,3 g de
clorhidrato de biperideno en forma de cristales incoloros con un
punto de fusión comprendido entre 278 y 280ºC (Ullmanns Enzyklopädie
der techn. Chemie, 4ª edición, volumen 21, Verlag Chemie,
1982, pág. 627: 278-280ºC), correspondientes
al 98% del peso teórico.
Claims (15)
1. Procedimiento para preparar biperideno,
caracterizado porque se hace reaccionar una mezcla exo/endo
de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una relación de isómeros de
forma exo respecto a forma endo de por lo menos 2,5:1 con
difenilmagnesio, obteniéndose una mezcla de isómeros que contiene
biperideno y a partir de la cual se obtiene biperideno
(Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utilizan el difenilmagnesio y la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) en una relación molar comprendida entre 0,8:1 y 3:1.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción
entre el difenilmagnesio y la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20ºC y la
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la reacción entre el difenilmagnesio y
la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
-10ºC y 90ºC.
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
-10ºC y 90ºC.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción
entre el difenilmagnesio y la
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) se lleva a cabo en presencia de un éter cíclico.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se adiciona
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) a una solución de difenilmagnesio.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, para
obtener biperideno (Ia), la mezcla de isómeros de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-1-fenil-3-piperidino-1-propanol
(I) obtenida a partir de la reacción entre la mezcla exo/endo de
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II) y el difenil-
magnesio
magnesio
- -
- se convierte en el clorhidrato a temperatura elevada y en isopropanol acuoso,
- -
- se aisló el clorhidrato de I precipitado, se suspende a temperatura elevada en isopropanol acuoso y tras el enfriamiento se aísla de nuevo,
- -
- el clorhidrato de I obtenido de este modo se convierte con una base, a temperatura elevada y en un alcanol C_{1}-C_{2} o en una mezcla de ellos, en la correspondiente base libre I,
- -
- tras el enfriamiento se aísla la base I formada y se lava con agua,
- -
- se suspende la base I obtenida de este modo en un alcanol C_{1}-C_{2} o en una mezcla de ellos y tras el enfriamiento se aísla el biperideno (Ia) mediante la separación del sólido de las aguas madres.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se produce
1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona
(II)
- a)
- haciendo reaccionar entre sí ciclopentadieno y metilvinilcetona, obteniendo una mezcla exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona (III)
- b)
- calentando esta mezcla de isómeros con un alcoholato C_{1}-C_{4} alcalino y obteniendo exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona (III-exo) por destilación fraccionada,
- c)
- haciendo reaccionar en presencia de un ácido esta exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona (III-exo) con piperidina y una fuente de formaldehído, obteniendo una mezcla exo/endo de 1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-3-piperidino-1-propanona (II).
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque en la etapa b) se utiliza entre un 0,1 y
un 5% en peso de alcoholato alcalino, referido al peso total de la
mezcla.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 8 ó
9, caracterizado porque en la etapa b) se calienta hasta
reflujo durante un periodo de entre 10 minutos y 5 horas a una
presión comprendida entre 1 y 100 mbar.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque en la etapa b)
de obtención de
exo-1-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-etanona
(III-exo) se lleva a cabo la destilación a lo largo
de una columna y a una presión comprendida entre 1 y 100 mbar, y a
una temperatura comprendida entre 30 y 110ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque en la etapa b) se utiliza metanolato
sódico.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque en la etapa c)
se utiliza paraformaldehído como fuente de formaldehído.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque en la etapa c) se utiliza clorhidrato de
piperidina.
15. Procedimiento según una de las anteriores
reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque en la etapa c)
se utiliza formaldehído en exceso.
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