ES2296131T3 - Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para preparar el compuesto de la Fórmula Ib, que comprende: (a) desproteger un compuesto de la Fórmula VIa, en el que R'' es un grupo protector, para proporcionar un compuesto de la Fórmula VII; (b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII, y realizar una aminación reductora para proporcionar un compuesto de la Fórmula Ib,
Description
Procedimiento para la preparación de
1-(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina.
Esta invención se refiere a un procedimiento
mejorado para la preparación de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(en lo sucesivo "compuesto de la Fórmula I") y sus sales
farmacéuticamente aceptables. En particular, la invención se
refiere a una síntesis mejorada de la sal citrato monohidratada del
compuesto de la Fórmula Ia.
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El compuesto de la Fórmula I, un antagonista del
receptor NK1, es efectivo como agente antiemético para mamíferos.
El compuesto de la Fórmula I es la materia de la patente de Estados
Unidos 6.222.038 y la patente de Estados Unidos 6.255.320 y en
ellas se describe la preparación del compuesto de la Fórmula I. La
patente de Estados Unidos 5.393.762 describe también composiciones
farmacéuticas y tratamiento de emesis usando antagonistas del
receptor NK-1. La formulación de usos múltiples del
compuesto de la Fórmula I puede ser administrada por vía parenteral
durante aproximadamente cinco días en el mismo sitio para el
tratamiento de emesis u otras indicaciones. Es deseable la
administración intravenosa o, preferiblemente, subcutánea para el
uso agudo, dado que la retención y la absorción de una forma
farmacéutica oral puede ser problemática durante los ataques de
emesis. La formulación de usos múltiples se describe en una
solicitud provisional de patente de Estados Unidos nº 60/540897 en
tramitación con la presente, transferida a, y propiedad de Pfizer,
Inc.
El compuesto de la Fórmula I mejora también la
recuperación de la anestesia en los mamíferos. Una solicitud
provisional de patente de Estados Unidos nº 60/540.697 en
tramitación con la presente, transferida a, y propiedad de Pfizer,
Inc., describe un procedimiento para mejorar la recuperación de la
anestesia mediante la administración de un antagonista de
NK-1 antes, durante o después de la administración
de anestesia general.
El texto de las solicitudes mencionadas
anteriormente y todas las demás referencias que se citan en esta
memoria descriptiva se incorporan a la presente memoria por
referencia en su totalidad.
Ciertas etapas de la descripción del
procedimiento para la síntesis de la sal citrato monohidratada del
compuesto de la Fórmula I se realizaban con reactivos que no son
deseables desde el punto de vista de la seguridad y proporcionaban
rendimientos insatisfactorios para ser realizados a escala
comercial. La presente invención se refiere a un procedimiento por
el que las conversiones químicas se realizan sin necesidad de usar
condiciones agresivas de desprotección, condiciones agresivas de
formación de bases de Schiff ni agentes reductores agresivos,
mejorando así la calidad y rendimiento de los intermedios y el
producto. El procedimiento global se mejora mediante el uso de
disolventes comunes para las etapas claves de conversión química,
mediante reducción en el número de intermedios que requieren
aislamiento, culminando con una mejora del rendimiento global. Se ha
logrado una eficiencia adicional mediante la capacidad de generar
una pureza enantiomérica elevada para el producto inicial (VIa),
eliminando las etapas de purificación posteriores del procedimiento.
Finalmente, se han optimizado las condiciones que se usan en la
etapa final para fabricar el compuesto de la Fórmula Ia para la
generación de la forma mórfica deseada de la sal monocitrato
monohidratada del compuesto de la Fórmula I.
En un aspecto, la invención se refiere a un
procedimiento para preparar el compuesto de la Fórmula Ib,
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que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de la Fórmula
VIa,
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en el que R' es un grupo protector,
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
VII;
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(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
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y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
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En una realización, la invención comprende
además eliminar la sal canforsulfonato del compuesto de la Fórmula
Ib para proporcionar un compuesto de la Fórmula I,
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En una realización preferida, el grupo protector
es bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo.
Preferiblemente, la desprotección se realiza mediante hidrogenolisis
catalítica con hidrógeno. Preferiblemente, el catalizador es
paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre
carbonato cálcico o paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
En una realización preferida, la aminación
reductora se realiza mediante la formación de una imina seguida de
hidrogenación catalítica. Preferiblemente, el catalizador de
hidrogenación es paladio sobre carbono, platino sobre carbono,
paladio sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}).
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además tratar el compuesto de la Fórmula I con ácido
cítrico, formando el compuesto de la Fórmula Ia.
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En un segundo aspecto, la invención se refiere a
un procedimiento para preparar el compuesto de la Fórmula I,
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que
comprende:
(a) desbencilar un compuesto de la Fórmula
VIa
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proporcionando un compuesto de la
Fórmula
VII;
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
y
(c) eliminar la sal canforsulfonato del
compuesto de la Fórmula Ib proporcionando el compuesto de la Fórmula
I.
En una realización preferida, la desbencilación
se realiza por hidrogenación catalítica. Preferiblemente, el
catalizador es paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio
sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}).
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además una aminación reductora de la etapa (b) que se
realiza mediante hidrogenación catalítica. Preferiblemente, el
catalizador es paladio sobre carbono, platino sobre carbono,
paladio sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}).
En otra realización, el procedimiento comprende
además aislar el compuesto de la Fórmula I. Preferiblemente, el
aislamiento del compuesto de Fórmula I tiene lugar mediante
intercambio de iones conjugados ácidos o basificación seguida de
cristalización selectiva. Preferiblemente, la cristalización se
lleva a cabo en un disolvente que se selecciona de agua, alcoholes,
éteres, hidrocarburos o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el
disolvente es isopropanol, tolueno o agua o mezclas de los
mismos.
En una realización preferida, la basificación se
realiza mediante la adición de un reactivo inorgánico u orgánico.
Preferiblemente, el reactivo es hidróxido sódico, carbonato sódico o
bicarbonato sódico.
En otra realización, el procedimiento comprende
además tratar el compuesto de la Fórmula I con ácido cítrico,
formando el compuesto de la Fórmula Ia
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En una realización preferida, el procedimiento
comprende además la adición de acetona y agua. Preferiblemente, el
procedimiento comprende además
a) filtrar la disolución; y
b) añadir un disolvente de éter filtrado,
proporcionando un compuesto de la
Fórmula
Ia.
En otra realización, el procedimiento comprende
además la etapa adicional (c) de granular el compuesto de la
Fórmula Ia. Preferiblemente, el disolvente de éter es éter
terc-butilmetílico. Preferiblemente, el procedimiento
comprende además aplicar calor a una temperatura elevada durante la
etapa (b). Preferiblemente, el procedimiento comprende además la
adición de cristales de siembra de un compuesto de la Fórmula Ia
durante o después de la etapa (b). Preferiblemente, la temperatura
es de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 45ºC.
En otra realización, el procedimiento comprende
además granular el compuesto de la Fórmula I a una temperatura
elevada. Preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 30ºC
a aproximadamente 45ºC.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a
un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I,
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que comprende eliminar la sal
canforsulfonato de un compuesto de
Ib,
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para proporcionar el compuesto de
la Fórmula
I.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además reducir un compuesto IXa,
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para proporcionar el compuesto de
la Fórmula Ib así
formado.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
VII,
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con un compuesto de la Fórmula
VIII,
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para proporcionar el compuesto de
la Fórmula IXa así
formado.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además desproteger un compuesto de la Fórmula VIa,
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en el que R' es un grupo protector
seleccionado de bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo, para
proporcionar el compuesto de la Fórmula VII así
formado.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende además tratar el compuesto de la Fórmula I con ácido
cítrico para formar un compuesto de la Fórmula Ia,
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En un cuarto aspecto, la invención se refiere a
un compuesto de la Fórmula VIa,
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Figura 1: Patrón de PXRD de un Compuesto de la
Fórmula Ia.
En general, el compuesto de la Fórmula I puede
prepararse por procedimientos que incluyen procedimientos conocidos
en las técnicas químicas, en particular en vista de la descripción
contenida en la presente memoria. Ciertos procedimientos para la
fabricación del compuesto de la Fórmula I de esta invención se
ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. Otros
procedimientos se describen en la sección experimental. Algunos de
los compuestos iniciales para las reacciones que se describen en los
esquemas y ejemplos se preparan tal como se ilustra en la
Preparación A y en la Preparación B. Todos los demás compuestos
iniciales pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales
generales, tales como Sigma-Aldrich Corporation, St.
Louis, Missouri, o pueden prepararse usando procedimientos
conocidos en la bibliografía química.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran una
preparación posible del compuesto de la presente invención. Un
experto en la técnica reconocería que también podrían utilizarse
otros grupos protectores, distintos del bencilo, para preparar
variaciones de grupos protectores del compuesto de la Fórmula VIa.
Por ejemplo, otros grupos protectores posibles son
4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo
y trifenilmetilo.
Los esquemas de la Preparación A y la
Preparación B representan preparaciones alternativas del compuesto
inicial, compuesto de la Fórmula VIa, que después se usa en los
Esquemas I y II, en los que se usa bencilo como grupo
protector.
Preparación
A
En la Preparación A se detalla anteriormente una
síntesis posible del compuesto de la Fórmula VIa. Esta ruta logró
la pureza óptica del compuesto de la Fórmula VIa mediante
cristalización selectiva del compuesto deseado (forma cis 2S,3S) en
forma de la sal del ácido
(1R)-(-)-10-canforsulfónico a partir
de una mezcla racémica del Compuesto VI. Sin embargo, en el
procedimiento de sintetizar el compuesto de la Fórmula VIa por esta
ruta, se produjeron hasta el 15% del enantiómero cis no
deseado (forma cis 2R,3R, típicamente 5-6%) y hasta
el 2% de los diastereoisómeros trans no deseados (formas trans 2R,3S
y trans 2S,3R, típicamente se observó un 1,3%).
Con esta estrategia particular para obtener el
compuesto de la Fórmula VIa, sin embargo, es necesario potenciar y
mejorar tanto la pureza óptica como la diastereoisomérica para
lograr la cantidad deseada del compuesto de la Fórmula I, antes de
someterlo a la ruta de síntesis que se representa en el Esquema
I.
En la Preparación B se representa una síntesis
alternativa del compuesto de la Fórmula V y finalmente del
compuesto de la Fórmula VIa. La Preparación B es la materia de la
solicitud de patente de Estados Unidos no provisional nº 10/679961,
presentada el 6 de octubre de 2003. El texto de la solicitud
mencionada anteriormente se incorpora a la presente memoria
mediante referencia en su totalidad. Tal como se describe
anteriormente, una persona de experiencia ordinaria en la técnica
reconocería que podrían usarse diferentes grupos protectores,
distintos del bencilo, para preparar variaciones del compuesto de la
Fórmula VIa. Estas variaciones están dentro del alcance de la
presente invención.
Preparación
B
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En la Etapa 1 de la Preparación B, la
purificación óptica se realiza primero sobre la cetona racémica de
la Fórmula IV, redisolviéndose la última dinámicamente en forma de
la sal del ácido L-tartárico en la que el
enantiómero (2R) no deseado se racemiza en las condiciones de
reacción proporcionando al final el enantiómero (2S) deseado
con un rendimiento superior al 50%. El compuesto de la Fórmula VIa
ópticamente puro (ee de hasta el 98%) se hizo reaccionar después
con bencilamina en condiciones de formación de bases de Schiff para
proporcionar el intermedio de imina, el compuesto de la Fórmula Va,
que se redujo catalíticamente de forma enantioselectiva hacia el
compuesto cis de la Fórmula VIb. El compuesto de la Fórmula VIa se
produce con una pureza óptica (enantiomérica) mayor cuando el
compuesto VIb se convierte en la sal (1R)-(-)canforsulfonato,
eliminando la necesidad de recristalizar el compuesto VIa para
potenciar la pureza estereoquímica, cuando se sintetiza mediante la
ruta que se describe en la Preparación B.
El siguiente Esquema de reacción I ilustra un
ejemplo de la preparación del compuesto de la Fórmula Ia a partir
del compuesto de la Fórmula VIa, tal como se prepara mediante la
Preparación A.
Esquema
I
El compuesto de la Fórmula VIa necesitó
purificación adicional para minimizar la presencia del enantiómero
no deseado (cis 2R-3R) para usar en la fabricación
del compuesto de la Fórmula I. En consecuencia, en la Etapa 1 del
Esquema I, se realizaron dos recristalizaciones sucesivas del
compuesto de la Fórmula VIa en
4-metil-2-pentatona
("MIBK").
El compuesto VIa (50 g) se suspendió en 10
volúmenes (500 ml) de disolución de agua al 10% v/v/MIBK y se
calentó a aproximadamente 88-90ºC durante hasta
aproximadamente 2 horas. La disolución se enfrió y el producto se
aisló por filtración. El producto humedecido en disolvente se volvió
a suspender en 10 volúmenes de MIBK acuoso y se calentó de nuevo a
aproximadamente 88-90ºC durante hasta dos horas. La
disolución se enfrió después a aproximadamente
20-25ºC y el producto se aisló por filtración, se
lavó con 0,5 volúmenes de MIBK y después se secó proporcionando el
Compuesto VIa con pureza enantiomérica elevada (menos del 0,2% del
enantiómero no deseado) típicamente con un rendimiento del
83-85%.
En la Etapa 2 del Esquema I, el compuesto de la
Fórmula VIa se desprotegió catalíticamente, en este caso, se
desbenciló, con un catalizador adecuado, tal como paladio sobre
carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono,
paladio sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}), en un disolvente tal como metanol o isopropanol
(propan-2-ol, "IPA") para
proporcionar el compuesto de la Fórmula VII in situ. En esta
síntesis particular, no fue necesario aislar el compuesto VII
intermedio. En su lugar, el compuesto VII se hizo reaccionar con el
compuesto VIII e hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado,
tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono,
platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico o paladio
sobre alúmina (Al_{2}O_{3}), para proporcionar el compuesto
Ib.
El compuesto Ib se recristalizó usando acetona
como disolvente para proporcionar el compuesto Ib purificado.
Después se preparó el compuesto I a partir del compuesto Ib mediante
basificación usando hidróxido sódico acuoso y extrayendo en
diclorometano seguido por recristalización de butilmetiléter
terciario. Después el compuesto I se suspendió en una mezcla de
acetona y agua y se añadió ácido cítrico seguido de éter
diisopropílico. El sólido resultante se recogió después por
filtración, se lavó con éter diisopropílico y después se secó para
proporcionar el compuesto Ia.
El siguiente Esquema de reacción II ilustra una
preparación alternativa del citrato monohidratado del compuesto de
la Fórmula I a partir del compuesto de la Fórmula VIa, con
rendimiento mejorado desde aproximadamente el 68% a aproximadamente
el 76%. Además, el Esquema de reacción II está mejorado en que los
compuestos intermedios (entre corchetes) no requieren aislamiento,
antes de pasar a la siguiente etapa de síntesis.
Esquema
II
En la Etapa A del Esquema II, se hidrogenó una
mezcla del compuesto de la Fórmula VIa, en la que R^{1} es un
grupo protector tal como bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo en un
disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o
n-propanol pero preferiblemente
propan-2-ol, opcionalmente también
en presencia de agua, con un catalizador de paladio sobre carbono a
temperatura (típicamente 75-80ºC) y presión
(típicamente 344738 pascales manométricos (50 psig) de hidrógeno)
elevadas. Un experto en la técnica apreciará que pueden ser
adecuados otros catalizadores, tales como paladio sobre carbono,
hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio
sobre carbonato cálcico o paladio sobre alúmina
(Al_{2}O_{3}).
Una vez se hubo completado la formación del
intermedio, compuesto VII, (aproximadamente 1 hora) se añadió a la
reacción el compuesto de la Fórmula VIII, típicamente en forma de
una disolución en el disolvente alcohólico respectivo, tal como
metanol, etanol, etc. (preferiblemente en
propan-2-ol (isopropanol
"IPA")), sin aislar el compuesto de la Fórmula VII, y la
mezcla se agitó opcionalmente a temperatura elevada, de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 120ºC, en una atmósfera de
nitrógeno. Una vez se formó suficiente compuesto intermedio IXa, la
atmósfera de nitrógeno se sustituyó por hidrógeno. Después la
reacción se agitó ocasionalmente a temperatura elevada
(aproximadamente 30-120ºC) y a presión elevada
(típicamente 344738 pascales manométricos (50 psig)) hasta que se
completó la formación del compuesto Ib (típicamente 18 horas).
Después la mezcla de reacción se enfrió (aproximadamente
20-25ºC) y se descargó el hidrógeno. El catalizador
de paladio sobre carbono se eliminó mediante filtración y la
disolución resultante del compuesto Ib se llevó directamente a la
Etapa B.
En la Etapa B del esquema de reacción II, la
disolución del compuesto Ib, típicamente en una mezcla de
propan-2-ol y agua, se concentró
mediante destilación seguida de la adición de tolueno. La mezcla se
concentró después de nuevo mediante destilación, añadiendo tolueno
adicional y agua según era necesario durante la destilación hasta
que se hubo eliminado suficiente isopropanol de la mezcla y se
obtuvo un volumen de disolución apropiado (típicamente
2-4 volúmenes por kg de compuesto Ib). Se añadieron
agua y tolueno según era necesario (típicamente aproximadamente 3,5
volúmenes de agua y aproximadamente 5 volúmenes de tolueno). Un
experto en la técnica apreciaría que podrían utilizarse otros
disolventes, distintos del tolueno, tales como cloruro de metileno,
acetato de etilo, acetato de isopropilo o éter
terc-butilmetílico. El pH se ajustó a un punto apropiado
(aproximadamente 11,5 a 13,5) mediante la adición de hidróxido
sódico acuoso y, si era necesario, ácido clorhídrico acuoso
agitando.
Una vez se hubo obtenido un pH adecuado, la fase
acuosa se eliminó mediante separación. La fase orgánica que
contenía producto se concentró después mediante destilación. Se
añadió una mezcla de propan-2-ol y
agua y la mezcla se concentró de nuevo mediante destilación. La
adición de agua y propan-2-ol y la
concentración subsiguiente por destilación se repitió según era
necesario hasta que se hubo eliminado suficiente tolueno
(típicamente menos del 3% p/p de tolueno según el análisis por CG)
de la mezcla y se hubo obtenido un volumen de solución apropiado
(aproximadamente 4 volúmenes con respecto al compuesto Ib), dando
como resultado una composición del disolvente en la suspensión de
granulación final de típicamente más del 80% p/p de
propan-2-ol, menos del 20% p/p de
agua y menos del 3% p/p de tolueno.
Una vez se hubo eliminado suficiente tolueno, la
mezcla se enfrió hasta que se produjo la cristalización (típicamente
70-75ºC). La suspensión resultante se enfrió más
(típicamente a 20-25ºC) y se granuló durante un
periodo de tiempo antes de enfriarse opcionalmente más a
aproximadamente 0-5ºC y se agitó durante un periodo
de tiempo. El sólido se recogió mediante filtración, y la torta de
filtrado se lavó con propan-2-ol y
se secó a vacío a temperatura elevada (típicamente
45-55ºC) para proporcionar el compuesto de la
Fórmula I, en forma de un sólido cristalino. Un experto en la
técnica apreciaría que podrían utilizarse otros disolventes,
distintos del propan-2-ol, tales
como metanol, etanol, n-propanol, acetonitrilo,
acetato de isopropilo, alcohol amílico terciario y
4-metil-2-pentanona.
Tal como se señala en la Etapa opcional BX del
esquema de reacción, que típicamente no es necesaria, el compuesto
I puede purificarse más. El compuesto I se suspendió en
propan-2-ol y la mezcla se calentó a
reflujo para dar una disolución. La mezcla se calentó después a una
temperatura elevada por debajo de la temperatura de reflujo
(aproximadamente 70-75ºC) durante aproximadamente 1
hora, tiempo durante el que típicamente aparece la cristalización.
La suspensión resultante se mantuvo a esta temperatura durante un
periodo de aproximadamente 1 a 2 horas y después se enfrió (a
aproximadamente 20-25ºC). Después de agitar a
temperatura ambiente durante un periodo de tiempo (típicamente
1-18 horas), el sólido se recogió mediante
filtración. La torta de filtrado se lavó con
propan-2-ol y después se secó a
vacío a temperatura elevada (aproximadamente
45-55ºC) para proporcionar un compuesto I
purificado, en forma de un sólido cristalino. Un experto en la
técnica apreciaría que podrían utilizarse otros disolventes,
distintos del propan-2-ol, tales
como metanol, etanol, n-propanol, acetonitrilo,
acetato de isopropilo, alcohol amílico terciario y
4-metil-2-pentanona.
En la Etapa C del esquema de reacción, se
combinaron el compuesto I (1 equivalente molar) y ácido cítrico
deshidratado (típicamente 1,1 equivalentes molares) en una mezcla de
acetona (típicamente aproximadamente 8-10
volúmenes) y agua (típicamente aproximadamente 0,4 volúmenes) y la
disolución resultante se filtró. Después se añadió más acetona
(típicamente aproximadamente 2 volúmenes) para lavar el instrumental
de transferencia. Al filtrado se añadió un disolvente de éter
filtrado tal como metil-butiléter terciario (éter
terc-butilmetílico "MTBE") o éter isopropílico
("IPE") (típicamente aproximadamente 10 volúmenes),
opcionalmente a temperatura elevada (30-45ºC). Una
vez se produjo la cristalización, lo que opcionalmente puede
iniciarse mediante la adición de algunos cristales de siembra, la
mezcla se granuló durante un periodo de tiempo (típicamente 18
horas), típicamente a 20-25ºC pero opcionalmente a
temperatura elevada (30-45ºC) durante una parte de
este tiempo. Después el sólido se recogió por filtración. La torta
de filtrado se lavó con el disolvente de éter filtrado respectivo y
después se secó a una temperatura inferior a 60ºC (temperatura
ambiente, si se usa éter isopropílico) a vacío opcionalmente sin
nada de aire o en corriente de nitrógeno para proporcionar el
compuesto Ia, el citrato monohidratado, en forma de un sólido
cristalino. El producto puede opcionalmente molerse o tamizarse
después.
En la Etapa opcional CX, la pureza del compuesto
Ia puede mejorarse disolviendo Ia en una mezcla de acetona
(típicamente 7 volúmenes) y agua (típicamente 0,3 volúmenes) a
temperatura elevada (aproximadamente 35-50ºC).
Después la mezcla se enfrió (a aproximadamente
20-35ºC) y opcionalmente se filtró. Después se
añadió un disolvente de éter filtrado, tal como éter
terc-butilmetílico o éter isopropílico a la mezcla
resultante, opcionalmente a temperatura elevada (aproximadamente
30-40ºC). Una vez se produjo la cristalización, que
opcionalmente puede iniciarse mediante la adición de algunos
cristales de siembra, la mezcla se granuló durante un periodo de
tiempo (típicamente 18 horas), típicamente a 20-25ºC
pero opcionalmente a temperatura elevada (30-45ºC)
durante parte de este tiempo. Después el sólido se recogió por
filtración. La torta de filtrado se lavó con el disolvente de éter
filtrado respectivo y después se secó a una temperatura inferior a
60ºC (temperatura ambiente, si se usa éter isopropílico) a vacío
opcionalmente sin aire o en corriente de nitrógeno para proporcionar
el compuesto Ia, el citrato monohidratado, en forma de un sólido
cristalino. Opcionalmente, el producto puede molerse o tamizarse
después.
Pueden utilizarse otras sales farmacéuticamente
aceptables, distintas del citrato. Por ejemplo las sales malato,
maleato, mesilato, lactato y clorhidrato o sus equivalentes in
situ pueden prepararse añadiendo una cantidad equimolar del
ácido apropiado a las disoluciones de base libre, del compuesto
I.
A un matraz de base redonda de 3 l, equipado con
un agitador mecánico, condensador de reflujo, termómetro y baño de
aceite con termostato, se añadió el compuesto VIa (200 gramos),
metil-isobutilcetona ("MIBK") (1900 ml) y 100
ml de agua. La suspensión se calentó gradualmente a reflujo
agitando, aproximadamente 30 minutos y se mantuvo a
88-90ºC durante aproximadamente
15-30 minutos, hasta que se logró una disolución
completa. (El azeótropo de MIBK/agua hierve a aproximadamente
88ºC). En esta etapa, la mezcla era bifásica con una pequeña
cantidad de agua sin disolver.
La mezcla se enfrió lentamente, mientras se
agitaba, a temperatura ambiente (aproximadamente
20-25ºC) aproximadamente en 2 horas. El producto
comenzó a precipitar a aproximadamente 60ºC. La suspensión se
granuló a 20-25ºC durante aproximadamente
2-3 horas, pero también podría mantenerse a 20ºC
hasta la mañana siguiente, y el precipitado se filtró y se lavó con
aproximadamente 100 ml de MIBK.
La torta húmeda (aproximadamente
220-230 gramos) se recristalizó tal como se describe
anteriormente, usando 1700 ml de MIBK y 91 ml de agua. La
suspensión se granuló de nuevo durante al menos 3 horas o hasta la
mañana siguiente a 20-25ºC. El producto se filtró y
se lavó con MIBK (100 ml). El compuesto VIa purificado se secó en
una secadora de bandejas a 50ºC, hasta que se obtuvo un peso
constante (aproximadamente 18 horas), proporcionando un sólido
purificado cristalino blanco, el compuesto VIa. Rendimiento del 85%.
Pureza quiral: enantiómero (2R-cis) al
0,3-0,5%.
A una mezcla de
(1R)-10-canforsulfonato de
(2S,3S)-2-bencidril-N-bencilquinuclidin-3-amina
(compuesto de la Fórmula VIa, 18,0 kg, 29,3 moles) y agua (18,0 kg)
en propan-2-ol (57,9 kg) se añadió
paladio al 5% sobre carbono, humedecido con agua al 50% (2,88 kg) y
la mezcla resultante se hidrogenó con una presión de hidrógeno de
344738 pascales (50 psi) a 75-80ºC durante 4 horas.
La mezcla se enfrió después a 15-20ºC y la
atmósfera de hidrógeno se sustituyó por nitrógeno (34473,8 pascales
(5 psi)). A esta mezcla se añadió después una disolución de
5-terc-butil-2-metoxibenzaldehído
(6,47 kg, 33,7 moles) en propan-2-ol
(6,47 kg). El instrumental de adición se lavó después con
propan-2-ol (4,24 kg) y esto se
añadió a la mezcla de reacción, que después se agitó a
75-80ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla resultante después se enfrió a 30-40ºC, y
la atmósfera de nitrógeno fue sustituida por hidrógeno (344738
pascales (50 psi)). Después la mezcla se hidrogenó con una presión
de hidrógeno de 344738 pascales (50 psi) a 75-80ºC
durante 3,5 horas, tiempo después del que la reacción se enfrió a
25-30ºC y la presión de hidrógeno se redujo a
68947,6 pascales (10 psi) durante 10 horas por comodidad. Después
se volvió a presurizar la reacción con hidrógeno (344738 pascales
(50 psi)) y se calentó a 75-80ºC durante 11,5 horas,
tiempo después del que la reacción se enfrió otra vez a
25-30ºC y la presión de hidrógeno se redujo a 10 psi
durante 10 horas por comodidad. Después se volvió a presurizar la
reacción con hidrógeno (344738 pascales (50 psi)) y se calentó a
75-80ºC durante 3 horas de forma que el tiempo
total de reacción a 75-80ºC fue de 18 horas. Después
se enfrió la reacción a 15-20ºC y la atmósfera de
hidrógeno se sustituyó por nitrógeno. Después la suspensión
resultante se filtró para eliminar el catalizador, y la torta de
filtrado se lavó con propan-2-ol
(19,8 kg). El filtrado y los lavados combinados, que comprendían
una disolución de
(1R)-10-canforsulfonato de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(compuesto de la Fórmula Ib) en
propan-2-ol/agua, se llevaron tal
cual a la etapa siguiente, denominada Etapa B.
Se combinaron tres disoluciones de
(1R)-10-canforsulfonato de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(compuesto de la Fórmula Ib) en
propan-2-ol/agua, cada una preparada
a partir de
(1R)-10-canforsulfonato de
(2S,3S)-2-bencidril-N-bencilquinuclidin-3-amina
(compuesto de la fórmula VIa, 18 kg, 29,3 moles) y
5-terc-butil-2-metoxibenzaldehído
(6,47 kg, 33,7 moles) usando el procedimiento de la Etapa A (Esquema
II) tal como se ha descrito anteriormente, dando un volumen
aproximado total de 430 l de disolución. Después esto se concentró
a un volumen de aproximadamente 160 l mediante destilación a vacío.
Después se añadió tolueno (266 kg) y la mezcla resultante se
concentró mediante destilación a presión atmosférica hasta que el
volumen fue de aproximadamente 160 l. Después se añadieron agua
(216 kg) y tolueno (250 kg) y la mezcla se enfrió después a
20-25ºC. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH
12,5-12,9 mediante la adición de hidróxido sódico
acuoso con agitación. Después se eliminó la fase acuosa, y la fase
orgánica se concentró a un volumen de aproximadamente 160 l
mediante destilación a vacío. Después se añadieron agua (30,8 kg) y
propan-2-ol (218 kg) y la mezcla
resultante se concentró después a un volumen de aproximadamente 160
l mediante destilación a presión atmosférica. En este punto, la
mezcla se mantuvo a 25-35ºC durante 18 horas por
comodidad. Después se añadieron agua (33,8 kg) y
propan-2-ol (218 kg) y la mezcla
resultante se concentró a un volumen de aproximadamente 160 l
mediante destilación a presión atmosférica. Después se añadieron
agua (21 kg) y propan-2-ol (141 kg),
y la mezcla resultante se concentró a un volumen de aproximadamente
160 l mediante destilación a presión atmosférica. Mientras se
mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por encima de 75ºC,
se añadió lentamente propan-2-ol (97
kg) y la mezcla resultante se enfrió después a 70ºC durante 1,5
horas tiempo durante el cual se produjo la cristalización. La
suspensión resultante se enfrió después a 20-25ºC
durante 5 horas y se agitó a esta temperatura durante 11 horas. El
sólido se recogió después mediante filtración, y la torta de
filtrado se lavó dos veces con
propan-2-ol (17 kg y 34 kg). El
sólido resultante se secó después a vacío a 50ºC dando el compuesto
del título (35,3 kg) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H(300 MHz, CDCl_{3}, 30ºC)
\delta: 7,33 (2H, br d), 7,27-7,10 (8H, m),
7,10-7,01 (1H, m), 6,92 (1H, d), 6,65 (1H, d), 4,51
(1H, d), 3,73-3,52 (5H, m),
3,26-3,09 (2H, m), 2,77 (1H, dd),
2,82-2,73 (2H, m), 2,59 (1H, ta),
2,15-2,06 (1H, m), 2,01-1,87 (1H,
m), 1,73-1,60 (1H, m), 1,60-1,43
(1H, m), 1,32-1,19 (10H, m). EMRL (ionización
química a presión atmosférica positiva): m/z [MH^{+}] 469.
Una suspensión de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(compuesto de la Fórmula I, 70 g) en
propan-2-ol (350 ml) se calentó a
reflujo durante 1 hora dando una disolución. La mezcla resultante
se enfrió después a 70-75ºC durante 2 horas, tiempo
durante el cual tuvo lugar la cristalización, y la suspensión
resultante se enfrió después a 20-25ºC durante
aproximadamente 4 horas. La mezcla se enfrió después a
0-3ºC durante 0,5 horas y el sólido se recogió
después por filtración. La torta de filtrado se lavó después dos
veces con propan-2-ol (70 ml cada
una) y el sólido resultante se secó a vacío a 50ºC dando el
compuesto del título (67,7 g) en forma de un sólido incoloro.
Una solución de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(33,95 kg, 72,4 moles) y ácido cítrico anhidro (15,3 kg, 79,7
moles) en una mezcla de acetona (215 kg) y agua (13,6 kg) se
calentó a 38-42ºC. La mezcla resultante se
transfirió después a otro reactor mediante un filtro en línea. El
instrumental de transferencia y el filtro se lavaron con acetona (54
kg) y estos lavados de filtrados se añadieron a la solución. La
mezcla resultante se enfrió a 20-25ºC y se añadió
éter terc-butilmetílico filtrado (252 kg) parte a parte
durante un periodo de aproximadamente 35 minutos. La suspensión
resultante se granuló a 20-25ºC durante
aproximadamente 20 horas. Después el sólido se recogió mediante
filtración y la torta de filtrado resultante se lavó dos veces con
éter terc-butilmetílico filtrado (50 kg cada una). El sólido
resultante se secó después a 35ºC a vacío con agitación dando el
compuesto del título (44,4 kg) en forma de un sólido incoloro.
Después el producto se molió. RMN-^{1}H (500 MHz,
metanol d_{4}, 30ºC) \delta: 7,46 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,37
(4H, m), 7,31 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,24 (1H, dd), 6,95 (1H, d),
6,76 (1H, d), 4,75 (1H, dd), 4,71 (1H, d), 3,76 (1H, m), 3,57 (1H,
d), 3,55 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,24
(1H, d), 3,10 (1H, t), 2,83 (2H, d), 2,75 (2H, d), 2,51 (1H, m),
2,35 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,29 (9H,
s). RMN-^{13}C (125,7 MHZ, metanol d^{4}, 30ºC)
\delta: 179,4, 175,0, 156,8, 144,0, 141,5, 141,4, 131,1, 130,6,
129,4, 128,7, 128,3, 128,2, 127,2, 126,4, 111,0, 74,0, 64,7, 56,1,
54,2, 50,4, 48,5, 48,3, 44,9, 43,8, 34,8, 32,9, 25,3, 22,2, 18,1.
EMRL (EM+): m/z [MH^{+}] 469.
El compuesto de la Fórmula Ia sólido preparado
mediante este procedimiento mostraba las siguientes características
de difracción de rayos X en polvo:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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El patrón de difracción de rayos X en polvo se
determinó usando un difractómetro de rayos X en polvo SIEMENS D5000
provisto de un cambiador de muestras automático, un goniómetro
zeta-zeta, ranuras de divergencia de haces
automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo.
La muestra se preparó para el análisis prensando el polvo en una
cavidad de 12 mm de diámetro y 0,25 mm de profundidad que se había
cortado en una montura de muestras de oblea de silicio. La muestra
se rotaba mientras se irradiaba con rayos X de cobre
K-alfa (longitud de onda = 1,5406 ángstroms) con el
tubo de rayos X manejado a 40 kV/40 mA. Los análisis se realizaron
con el goniómetro funcionando en modo de barrido por pasos ajustado
a una cuenta de 5 segundos por paso de 0,02º en un intervalo de dos
zeta de 2º a 40º.
Una mezcla de citrato monohidratado de
(2S,3S)-2-bencidril-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina
(38,47 kg, 56,7 moles) y agua filtrada (11,5 kg) en acetona
filtrada (213 kg) se calentó a 38-42ºC
proporcionando una disolución, que después se enfrió a
33-37ºC. A esta disolución después se añadió éter
terc-butilmetílico filtrado (201 kg) durante un periodo de
aproximadamente 35 minutos mientras se mantenía la temperatura a
33-37ºC. La suspensión resultante se enfrió después
a 20-25ºC y después se granuló a esta temperatura
durante aproximadamente 19 horas. El sólido después se recogió
mediante filtración en una secadora con filtro agitada y la torta de
filtrado se lavó dos veces con éter terc-butilmetílico
filtrado (58 kg cada vez). El sólido resultante se secó después a
35ºC a vacío con agitación dando el compuesto del título (32,9 kg)
en forma de un sólido incoloro. Después el producto se molió.
\newpage
1. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la Fórmula Ib,
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de la Fórmula
VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo protector,
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
VII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
2. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 1 que comprende además eliminar la sal
canforsulfonato del compuesto de la Fórmula Ib para proporcionar un
compuesto de la Fórmula I,
3. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 2, en el que el grupo protector es bencilo,
4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo.
4. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 3, en el que la desprotección se realiza
mediante hidrogenolisis catalítica con hidrógeno.
5. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 4, en el que el catalizador es paladio sobre
carbono, platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico o
paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
6. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 5, en el que la aminación reductora se realiza
mediante la formación de una imina seguida de hidrogenación
catalítica.
7. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 6, en el que el catalizador de hidrogenación
es paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre
carbonato cálcico o paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
8. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 7 que comprende además tratar el compuesto de
la Fórmula I con ácido cítrico, formando el compuesto de la Fórmula
Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) desbencilar un compuesto de la Fórmula
VIa
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
la Fórmula
VII;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
y
(c) eliminar la sal canforsulfonato del
compuesto de la Fórmula Ib para proporcionar el compuesto de la
Fórmula I.
10. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 9, en el que la desbencilación se realiza por
hidrogenación catalítica.
11. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 10, en el que el catalizador es paladio sobre
carbono, platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico o
paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
12. El procedimiento de acuerdo con las
realizaciones preferidas 9, 10 u 11 que comprende además una
aminación reductora de la etapa (b) que se realiza mediante
hidrogenación catalítica.
13. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 12, en el que el catalizador es paladio sobre
carbono, platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico o
paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
14. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 13 que comprende además aislar el compuesto de
la Fórmula I.
15. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 14 en el que el aislamiento del compuesto de
la Fórmula I tiene lugar mediante intercambio de iones conjugados
ácidos o basificación seguida por cristalización selectiva.
16. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 15 en el que la cristalización se lleva a cabo
en un disolvente seleccionado de agua, alcoholes, éteres,
hidrocarburos o mezclas de los mismos.
17. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 16 en el que el disolvente es isopropanol,
tolueno o agua o mezclas de los mismos.
18. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 15 en el que la basificación se realiza
mediante la adición de un reactivo inorgánico u orgánico.
19. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 18 en el que el reactivo es hidróxido sódico,
carbonato sódico o bicarbonato sódico.
20. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 9 que comprende además tratar el compuesto de
la Fórmula I con ácido cítrico, formando el compuesto de la Fórmula
Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 20 que comprende además la adición de acetona
y agua.
22. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 21 que comprende además
a) filtrar la disolución; y
b) añadir un disolvente de éter filtrado,
proporcionando un compuesto de la Fórmula Ia.
23. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 22 que comprende además la etapa adicional (c)
de granular el compuesto de la Fórmula Ia.
24. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 22 en el que el disolvente de éter es éter
terc-butilmetílico.
25. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 22 que comprende además aplicar calor a una
temperatura elevada durante la etapa (b).
26. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 22 que comprende además la adición de
cristales de siembra de un compuesto de la Fórmula Ia durante o
después de la etapa (b).
27. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 25 en el que la temperatura es de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 45ºC.
28. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 23 que comprende además granular el compuesto
de la Fórmula I a una temperatura elevada.
29. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 28 en el que la temperatura es de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente 45ºC.
30. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la Fórmula I,
que comprende eliminar la sal
canforsulfonato de un compuesto de la Fórmula
Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula
I.
31. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 30 que comprende además reducir un compuesto
de IXa,
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula Ib así
formado.
32. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 31 que comprende además hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula VII,
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la Fórmula
VIII,
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar el compuesto de
la Fórmula IXa así
formado.
33. El procedimiento de acuerdo con la
realización preferida 32 que comprende además desproteger un
compuesto de la Fórmula VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo protector
que se selecciona de bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo o trifenilmetilo, para
proporcionar el compuesto de la Fórmula VII así
formado.
\newpage
34. El procedimiento de acuerdo con las
realizaciones preferidas 30, 31, 32 y 33 que comprende además tratar
el compuesto de la Fórmula I con ácido cítrico, para formar un
compuesto de la Fórmula Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto de la Fórmula VIa
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la Fórmula Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de la Fórmula
VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R' es un grupo protector,
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
VII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula
VII así formado con un compuesto de la Fórmula VIII,
y realizar una aminación reductora
para proporcionar un compuesto de la Fórmula
Ib,
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende además eliminar la sal
canforsulfonato del compuesto de la Fórmula Ib para proporcionar un
compuesto de la Fórmula I,
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el grupo protector
es bencilo, 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo, o trifenilmetilo.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que la desprotección se realiza mediante
hidrogenolisis catalítica con hidrógeno.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el catalizador es paladio sobre carbono,
platino sobre carbono, paladio sobre carbonato cálcico, o paladio
sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
6. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que la aminación reductora se
realiza mediante la formación de una imina seguida por hidrogenación
catalítica.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el catalizador de hidrogenación es
paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre
carbonato cálcico, o paladio sobre alúmina (Al_{2}O_{3}).
8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 7 que comprende además aislar el compuesto
de la Fórmula I.
9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 8 que comprende además tratar el compuesto
de la Fórmula I con ácido cítrico, formando el compuesto de la
Fórmula Ia.
10. Un compuesto de la Fórmula VIa,
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