CN108341812A - 一种含奎宁环化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含奎宁环化合物的制备方法，其包括如下步骤：

Description

一种含奎宁环化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种含奎宁环化合物的制备方法，属于药物化合物制备领域。

背景技术

马罗匹坦化学名称为1-(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺，是1型神经激肽(NK1)的受体拮抗剂，可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统，从而作为哺乳动物的有效镇吐剂。其结构如下：

制备马罗皮坦的方法主要是以(S，S)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环-3-胺樟脑磺酸盐(化合物VIa’)为起始原料制备得到。通过化合物VIa’制备马罗皮坦的路线为：

因此，起始化合物VIa’的合成在马罗皮坦的合成步骤中尤为关键。

目前文献中报道的化合物VIa’制备有如下方法：

中国专利200380101563.X公开的制备方法是：在有机溶剂和有效量的有机羧酸存在下，使含R-和S-异构体的混合物且具有式(2)的化合物与有效量的手性有机酸接触，使R-异构体转化成S异构体的酸式盐，其中有机溶剂能增溶含R-和S-异构体的混合物的化合物，同时沉淀该酸式盐，并且有机羧酸不同于手性有机酸，用碱中和该酸式盐，提供(3)的有机酮的S-异构体；和使该手性酮与有机胺在路易斯酸存在下反应，提供相应的亚胺和还原该亚胺，合成路线见流程1。

流程1

然而，专利200380101563.X公开的制备方法在合成亚胺和还原亚胺的过程中需要使用路易斯如酸异丙醇铝或异丙醇钛和贵金属还原剂钯碳或铂碳；而且该方法反应操作比较复杂，异丙醇铝或异丙醇钛后处理繁琐，催化剂不易除去，产物收率较低，并且使用的金属催化剂较为昂贵，反应成本很高。此外，在钯碳或铂碳还原过程中需使用氢气加压反应，反应操作有一定的危险性。

中国专利CN96195567.8公开了一种(S，S)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环类似物化合物(7)的拆分方法：2-二苯甲基-3-奎宁环酮与(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲胺在1R-(10)-樟脑磺酸的催化下反应生成亚胺，然后用三乙酰氧基硼氢化钠在乙酸的存在下还原为胺，即2-二苯甲基-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-3-苄基氨基奎宁环。之后在乙腈中与樟脑磺酸反应，使R-和S-异构体分开，最后水解此酸式盐，得到S-异构体，即(S，S)-2-二苯甲基-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-3-苄基氨基奎宁环，合成路线见流程2。

流程2

然而，该方法制备亚胺的过程中需使用较大量的三乙氧基硼氢化钠和乙酸，并且要求反应温度严格控制在0-10℃，产物收率较低。此外，为了得到光学纯的S-异构体产物，需要采取进一步的拆分分离，制备成本很高。

发明内容

为了解决上述一个或多个问题，本发明提供一种马罗皮坦类中间体的制备方法，该中间体为含奎宁环的化合物(以下简称“化合物VIa”)，所述制备方法操作简单，反应条件温和，物料的用量少，成本低，可以实现工业化生产，并且反应的收率较高。

本发明通过如下技术方案实现：

一种含奎宁环化合物VIa的制备方法，

其中，在化合物IV、VIb、VIa中，

R₁、R₂为对还原氨化反应呈惰性的基团，如为除羰基、氨基外的任意基团，例如R₁、R₂彼此独立地选自H、未取代或任选被一个或多个R^a取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基氧基、环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、硝基、卤素、-S(O)OR^c；

每一个R^a彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-S(O)OR^c；

R^c独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个R^b取代的下列基团：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基。

其中，所述方法包括如下步骤：

1)将化合物IIIa、化合物IV与L-樟脑磺酸反应生成化合物VIb；

2)将步骤1)中得到的化合物VIb与L-樟脑磺酸反应，得到化合物VIa。

优选地，R₁、R₂可以相同或不同。

优选地，R₁、R₂彼此独立地选自H，烷基、烷氧基或芳基，更优选地，彼此独立地选自H、烷基或芳基；还更优选地，彼此独立地选自H、甲基、乙基、丙基、叔丁基、苯基。

作为实例，本发明优选如下化合物的制备方法：

根据本发明，步骤1)中，化合物IV、化合物IIIa与L-樟脑磺酸的摩尔比可以为1：(1～1.8)：(0.001～0.01)，优选为1：(1～1.5)：(0.001～0.005)，更优选为1：1.01：0.002。

根据本发明，步骤1)的反应可以在溶剂中进行。对于所述溶剂没有限制，可以为使生成的亚胺稳定的惰性溶剂，例如可以为自醇类溶剂(甲醇、乙醇、丙醇)、醚类溶剂(乙醚、四氢呋喃)、芳烃类溶剂(苯、二甲苯、甲苯)、卤代烃类溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)、腈类溶剂(乙腈)等中的一种或多种，优选地，所述溶剂为甲苯。

根据本发明，优选地，步骤1)可以在反应过程中进行除水操作，例如在甲苯中回流分水。

根据本发明，步骤1)的反应优选在还原剂的作用下进行。优选地，所述还原剂可以为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种，更优选地，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。

根据本发明，优选地，所述还原剂在步骤1)所示反应液冷却至室温后加入。

根据本发明，优选地，加入所述还原剂的过程中维持反应温度为10-40℃，更优选为20-30℃。

根据本发明，步骤1)的反应优选在路易斯酸的作用下进行，所述路易斯酸例如可以为乙酸。

优选地，所述路易斯酸在加入还原剂后再加入。

优选地，加入所述路易斯酸的过程中维持反应温度为10-40℃，更优选为20-30℃。

根据本发明，化合物IV、还原剂与路易斯酸的摩尔比可以为1：(1.6～2)：(2～4)，优选为1：(1.6～1.8)：(2～3)，进一步优选为1：1.6：2。

根据本发明，步骤1)的反应优选在L-樟脑磺酸及其他路易斯酸协同作用下进行，例如在L-樟脑磺酸和乙酸的作用下进行。一方面可以减少路易斯酸的用量，另一方面，微量的L-樟脑磺酸就可以促进反应进行。

本发明中，由于直接将化合物IIIa、化合物IV与L-樟脑磺酸反应，因而所述的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)和路易斯酸(例如乙酸)的用量都较现有技术明显减少。

根据本发明，优选地，加入所述路易斯酸后可继续反应1小时以上，例如1-48小时，作为示例性的实例，可继续反应2-24小时。

步骤2)中，化合物VIb与L-樟脑磺酸的反应优选在溶剂中进行。

根据本发明，所述溶剂具有如上步骤1)所述的定义。

根据本发明，优选地，化合物VIb与L-樟脑磺酸的反应在室温下进行。

根据本发明，优选地，化合物VIb与L-樟脑磺酸反应3小时以上，例如3-48小时，可反应3.5-24小时。

根据本发明，优选地，化合物VIb与L-樟脑磺酸的摩尔比可以为(1～1.2)：1，优选为(1～1.05)：1，进一步优选为1：1。

根据本发明，所述含奎宁环化合物VIa的制备还可以包括化合物VIa纯化的步骤。

根据本发明，化合物VIa的纯化可以使用柱层析、手性HPLC或重结晶，优选地，所述化合物VIa的纯化使用重结晶；

根据本发明，对于所述重结晶使用的溶剂没有限制，只要其对化合物VIa与其异构体的溶解性有差异即可，例如可以使用体积比为20：1的甲基异丁酮和水。

作为实例，本发明还提供如下(S，S)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环-3-胺樟脑磺酸盐的制备方法，包括：

所述方法包括如下步骤：

1)苄胺、2-二苯甲基-3-奎宁环酮与L-樟脑磺酸反应生成2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环；

2)将步骤1)中得到的2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环与L-樟脑磺酸反应，得到2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐。

步骤1)中，2-二苯甲基-3-奎宁环酮、苄胺与L-樟脑磺酸的摩尔比可以为1：(1～1.8)：(0.001～0.01)，优选为1：(1～1.5)：(0.001～0.005)，进一步优选为1：1.01：0.002。

术语和定义

除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请保护的范围内。

本发明使用的“卤素”指氟、氯、溴和碘。

本发明单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至20个，优选1-6个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C_1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

本发明使用的术语“芳基”指由5至20个碳原子构成的芳族环结构。例如：包含5、6、7和8个碳原子的芳族环结构可以是单环芳族基团例如苯基；包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的例如萘基。芳环可在一个或多个环位置取代有上述那些取代基。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的且其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。多环的实例包括但不限于2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和2,3-二氢-1-苯并呋喃。

本发明使用的术语“环烷基”意在包括具有指定数目碳原子的饱和环基。这些术语可包括稠合或桥接的多环系统。环烷基在其环结构中具有3至40个碳原子。在一个实施方案中，环烷基在其环结构中具有3、4、5或6个碳原子。例如，“C_3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的基团。

本发明使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环系统(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基等。在一些实施方案中，杂芳基具有3至40个碳原子且在其它实施方案中具有3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至14个、4至14个、3至7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。

本发明使用的术语“杂环基”指包含3至20个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可通过碳或氮来连接，其中-CH₂-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。

本发明的有益效果

1)本发明的制备方法反应条件温和，易于操作，后处理简单。在反应过程中，通过简单的改变投料顺序，所用到还原剂和路易斯酸的用量便减少很多，并且在加料的过程中温控的范围更广，大大优化了反应过程。

2)本发明的制备方法通过使用L-樟脑磺酸与异构体混合物反应，达到分离目标构型的作用，并且后续可以经过简单的重结晶操作便可以得到光学纯度较高的产物，目标构型的ee值可以高达99.3％。

3)本发明的制备方法没有使用成本较高的贵金属催化剂，催化剂的使用量小，反应成本低。并且，本发明制备得到的产物产率较高，可进行放大反应，适宜于工业推广。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。

除非另有说明，实施例中使用的原料和试剂均为市售商品。

制备例1 2-二苯甲基-3-奎宁环酮

合成化合物(Z)-2-亚苄基奎宁环-3-酮(Ⅲ)

将5kg化合物Ⅱ(30.93mol)悬浮在5L乙醇中，加入苯甲醛(3.28kg，30.93mol)，向该悬浮液中分批加入氢氧化钠固体(1.48kg，37.12mol)，加完后将反应液加热回流反应2-3小时，降温到室温，加5L冰水稀释，过滤反应液，滤饼用3L的冰水淋洗，收集滤饼，在50度的鼓风干燥箱里干燥过夜得产品5.86kg，产率88.9％，黄色固体。

合成化合物2-二苯甲基-3-奎宁环酮

在氮气流保护下，将苯基溴化镁(3M，12.5L)加入到50L的反应釜中，加入30L的无水四氢呋喃，向其中加入溴化亚铜二甲硫醚(387g，1.88mol)，两者在室温下搅拌30分钟后降温到5度，化合物Ⅲ(4kg，18.8mol)以固体的形式分批加入，维持反应温度不超过10度，待化合物Ⅲ5加完后，继续在10度以下搅拌3小时。TLC监测反应结束后，用10L饱和氯化铵水溶液淬灭反应，维持温度不要超过10度，并在10度以下搅拌30分钟，静置分层，弃掉水相，有机相用20L乙酸乙酯稀释，向有机相中加入10L的5％氨水，搅拌30分钟，分掉水相，如果水相呈蓝色，则重复该操作，直至水相无色。浓缩有机相到5L时，加入15L乙醇，室温下搅拌1小时后过滤，收集滤饼，并在50度鼓风干燥箱中烘干得产物4.1kg，产率75％，白色固体。

实施例1

合成2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环

将2-二苯甲基-3-奎宁环酮(4.1kg，14.1mol)悬浮在12L甲苯中，加入苄胺(1.66kg，15.5mol)，加入L-樟脑磺酸(6.5g，0.028mol)，加热回流，加热后2-二苯甲基-3-奎宁环酮溶解在甲苯中，用分水器分水，分出253毫升水。反应结束后，降温到室温，然后加入24L无水四氢呋喃稀释，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.8kg，22.6mol)，维持温度为20-30度，最后向反应液中滴加醋酸(1.69kg，28.2mol)，滴加过程维持温度为20-30度，滴加结束后在室温下继续反应24小时。TLC监测反应结束后，加10L二氯甲烷稀释，然后加10L水淬灭反应，用25％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9，控制温度不要超过25度，调到碱性后静置分层，弃掉水相，有机相浓缩后加入10L乙醇，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用2L乙醇淋洗，收集滤饼，在50度鼓风干燥箱中烘干得2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环4.3kg，产率78％，白色固体。手性HPLC检测可知，产物是一个混合物，主要由顺式产物构成，反式产物只占0.6％。

2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐

将2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环(3.9kg，10.21mol)悬浮在39L的乙腈中，L-樟脑磺酸(2.37kg，10.21mol)一次性加入到该悬浮液中，加入L-樟脑磺酸后反应液变澄清，继续搅拌30分钟，析出大量固体，维持室温搅拌3小时后过滤，滤饼用3L的乙腈淋洗，收集滤饼，在50度鼓风干燥箱中烘干得化合物2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐4.1kg，产率65％，白色固体。手性HPLC检测可知，产物中(S，S)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐产物占68％，(2R，3R)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐产物占32％。

(S，S)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐的纯化

将化合物2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐(3.6kg，5.86mol)悬浮在36L的甲基异丁酮中，加入1.8L水，加热到100度使之全部溶解，然后在搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼，不需干燥，重新加入36L甲基异丁酮和1.8升水，加热到100度，全部溶解后，搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼后再加入36L甲基异丁酮和1.8L水，加热到100度，溶解后在搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼，并在50度鼓风干燥箱中烘干得化合物(S，S)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐1.6kg，44.4％的回收率，白色固体。手性HPLC检测可知，产物中(S，S)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐产物占99.6％，(2R，3R)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐产物占0.3％，ee值＝99.3％。

实施例2化合物I-3的制备

化合物I-2的制备

将化合物I-1(3kg，9mol)悬浮在15L甲苯中，加入苄胺(1.45kg，13.5mol)，加入L-樟脑磺酸(10.4g，0.045mol)，加热回流，加热后化合物I-1溶解在甲苯中，用分水器分水，分出113毫升水。反应结束后，降温到室温，然后加入24L无水四氢呋喃稀释，分批加入硼氢化钠(0.612kg，16.2mol)，维持温度为10-40度，最后向反应液中滴加醋酸(1.62kg，27mol)，滴加过程维持温度为10-40度，滴加结束后在室温下继续反应36小时。TLC监测反应结束后，加10L二氯甲烷稀释，然后加10L水淬灭反应，用25％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9，控制温度不要超过25度，调到碱性后静置分层，弃掉水相，有机相浓缩后加入10L乙醇，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用2.5L乙醇淋洗，收集滤饼，在50度鼓风干燥箱中烘干得化合物I-2 2.86kg，产率75％，白色固体。

化合物I-3的制备

将化合物I-2(2.8kg，6.6mol)悬浮在39L的乙腈中，L-樟脑磺酸(1.28kg，5.5mol)一次性加入到该悬浮液中，加入L-樟脑磺酸后反应液变澄清，继续搅拌30分钟，析出大量固体，维持室温搅拌3小时后过滤，滤饼用2L的乙腈淋洗，收集滤饼，在50度鼓风干燥箱中烘干得化合物I-3 2.72kg，产率63％，白色固体。手性HPLC检测可知，产物中化合物I-3占62％，其对映异构体产物占38％。

化合物I-3的纯化

将化合物I-3与其异构体的混合物(1.6kg，2.43mol)悬浮在28L的甲基异丁酮中，加入1.4L水，加热到100度使之全部溶解，然后在搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼，不需干燥，重新加入28L甲基异丁酮和1.4升水，加热到100度，全部溶解后，搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼后再加入28L甲基异丁酮和1.4L水，加热到100度，溶解后在搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼，并在50度鼓风干燥箱中烘干得产物0.67kg，42％的回收率，白色固体。手性HPLC检测可知，产物中化合物I-3占97.5％，其异构体的产物占2％，ee值为95.5％。

实施例3化合物II-3的制备

化合物II-2的制备

将化合物I-2(4.04kg，12.6mol)悬浮在15L甲苯中，加入间苄胺(2.02kg，18.9mol)，加入L-樟脑磺酸(4.7g，0.020mol)，加热回流，加热后化合物I-2溶解在甲苯中，用分水器分水，分出171毫升水。反应结束后，降温到室温，然后加入20L无水四氢呋喃稀释，分批加入氰基硼氢化钠(1.58kg，25.2mol)，维持温度为10-40度，最后向反应液中滴加醋酸(1.84kg，30.7mol)，滴加过程维持温度为10-40度，滴加结束后在室温下继续反应12小时。TLC监测反应结束后，加12L二氯甲烷稀释，然后加12L水淬灭反应，用25％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9，控制温度不要超过25度，调到碱性后静置分层，弃掉水相，有机相浓缩后加入12L乙醇，继续搅拌2小时，过滤，滤饼用2L乙醇淋洗，收集滤饼，在50度鼓风干燥箱中烘干得化合物II-2 3.63kg，产率70.5％，白色固体。

化合物II-3的制备

将化合物II-2(3.5kg，8.49mol)悬浮在30L的乙腈中，L-樟脑磺酸(1.88kg，8.08mol)一次性加入到该悬浮液中，加入L-樟脑磺酸后反应液变澄清，继续搅拌30分钟，析出大量固体，维持室温搅拌3小时后过滤，滤饼用2.5L的乙腈淋洗，收集滤饼，在50度鼓风干燥箱中烘干得化合物II-3 3.35kg，产率61.3％，白色固体。手性HPLC检测可知，产物中化合物II-3占60％，其对映异构体产物占40％。

化合物II-3的纯化

将化合物II-3与其异构体的混合物(3.3kg，5.12mol)悬浮在40L的甲基异丁酮中，加入2L水，加热到100度使之全部溶解，然后在搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼，不需干燥，重新加入40L甲基异丁酮和2升水，加热到100度，全部溶解后，搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼后再加入40L甲基异丁酮和2L水，加热到100度，溶解后在搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼，并在50度鼓风干燥箱中烘干得产物1.31kg，39.8％的回收率，白色固体。手性HPLC检测可知，产物中化合物II-3占92％，其异构体的产物占6％，ee值＝86％。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种含奎宁环化合物VIa的制备方法，

其中，在化合物IV、VIb、VIa中，

R₁、R₂为对还原氨化反应呈惰性的基团，如为除羰基、氨基外的任意基团，例如R₁、R₂彼此独立地选自H、未取代或任选被一个或多个R^a取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基氧基、环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、硝基、卤素、-S(O)OR^c；

每一个R^a彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-S(O)OR^c；

R^c独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个R^b取代的下列基团：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基，

其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)将化合物IIIa、化合物IV与L-樟脑磺酸反应生成化合物VIb；

2)将步骤1)中得到的化合物VIb与L-樟脑磺酸反应，得到化合物VIa。

2.如权利要求1所述化合物VIa的制备方法，其中，优选地，R₁、R₂可以相同或不同。

优选地，R₁、R₂彼此独立地选自H，烷基、烷氧基或芳基，更优选地，彼此独立地选自H、烷基或芳基；还更优选地，彼此独立地选自H、甲基、乙基、丙基、叔丁基、苯基。

3.如权利要求1-2任一项所述化合物VIa的制备方法，其中，所述化合物选自如下任一种：

4.如权利要求1-3任一项所述化合物VIa的制备方法，其中，

步骤1)中，化合物IV、IIIa与L-樟脑磺酸的摩尔比可以为1：(1～1.8)：(0.001～0.01)，优选为1：(1～1.5)：(0.001～0.005)，进一步优选为1：1.01：0.002。

优选地，步骤1)的反应在溶剂中进行。

优选地，对于所述溶剂没有限制，可以为使生成的亚胺稳定的惰性溶剂，例如可以为自醇类溶剂(甲醇、乙醇、丙醇)、醚类溶剂(乙醚、四氢呋喃)、芳烃类溶剂(苯、二甲苯、甲苯)、卤代烃类溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)、腈类溶剂(乙腈)等中的一种或多种，优选地，所述溶剂为甲苯。

优选地，步骤1)可以在反应过程中进行除水操作，例如在甲苯中回流分水。

优选地，步骤1)的反应在还原剂的作用下进行。

优选地，所述还原剂可以为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种，更优选地，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。

优选地，所述还原剂在步骤1)所示反应液冷却至室温后加入。

优选地，加入所述还原剂的过程中维持反应温度为10-40℃，更优选为20-30℃。

优选地，步骤1)的反应优选在路易斯酸的作用下进行。

优选地，所述路易斯酸例如可以为乙酸。

优选地，所述路易斯酸在加入还原剂后再加入。

优选地，加入所述路易斯酸的过程中维持反应温度为10-40℃，更优选为20-30℃。

优选地，化合物IV、还原剂与路易斯酸的摩尔比为1：(1.6～2)：(2～4)，优选为1：(1.6～1.8)：(2～3)，进一步优选为1：1.6：2。

优选地，步骤1)的反应在L-樟脑磺酸及其他路易斯酸协同作用下进行，例如在L-樟脑磺酸和乙酸的作用下进行。优选地，加入所述路易斯酸后可继续反应1小时以上，例如1-48小时，作为示例性的实例，可继续反应2-24小时。

优选地，步骤2)中，化合物VIb与L-樟脑磺酸的反应在溶剂中进行。

优选地，所述溶剂具有如上步骤1)所述的定义。

优选地，化合物VIb与L-樟脑磺酸的反应在室温下进行。

优选地，化合物VIb与L-樟脑磺酸反应3小时以上，例如3-48小时，可反应3.5-24小时。

优选地，化合物VIb与L-樟脑磺酸的摩尔比可以为(1～1.2)：1，优选为(1～1.05)：1，进一步优选为1：1。

5.如权利要求1-4任一项所述化合物VIa的制备方法，其中，优选地，还包括化合物VIa纯化的步骤。

6.如权利要求1-5任一项所述化合物VIa的制备方法，其中，优选地，化合物VIa纯化可以使用柱层析、手性HPLC或重结晶，进一步优选地，所述化合物VIa的纯化使用重结晶。

7.如权利要求1-6任一项所述化合物VIa的制备方法，其中，优选地，对于所述重结晶使用的溶剂没有限制，只要其对化合物VIa与其异构体的溶解性有差异即可，例如可以使用体积比为20：1的甲基异丁酮和水。

8.一种如权利要求1-7任一项所述化合物VIa的制备方法，其中，所述化合物选自：(S，S)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环-3-胺樟脑磺酸盐，其制备方法包括如下步骤：

1)苄胺、2-二苯甲基-3-奎宁环酮与L-樟脑磺酸反应生成2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环；

2)将步骤1)中得到的2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环与L-樟脑磺酸反应，得到2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐。