CN105198821B - 洛昔替尼的制备方法 - Google Patents

洛昔替尼的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105198821B
CN105198821B CN201510701079.5A CN201510701079A CN105198821B CN 105198821 B CN105198821 B CN 105198821B CN 201510701079 A CN201510701079 A CN 201510701079A CN 105198821 B CN105198821 B CN 105198821B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
buddhist nun
lip river
former times
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510701079.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105198821A (zh
Inventor
许学农
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SCI GENERAL MATERIAL & CHEMICAL Inc.
Original Assignee
Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority to CN201510701079.5A priority Critical patent/CN105198821B/zh
Publication of CN105198821A publication Critical patent/CN105198821A/zh
Priority to PCT/CN2016/098852 priority patent/WO2017071419A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105198821B publication Critical patent/CN105198821B/zh
Priority to US15/952,202 priority patent/US10138224B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明揭示了一种洛昔替尼(Rociletinib)的制备方法。通过易得的原料5‑三氟甲基尿嘧啶和4‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲氧基苯胺发生缩合反应制得2‑[[4‑(4‑乙酰基‑1‑哌嗪基)‑2‑甲氧基苯基]氨基]‑5‑(三氟甲基)‑嘧啶‑4‑酮；该中间体经卤代反应和胺化反应制得洛昔替尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

洛昔替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗非小细胞肺癌的实验性药物洛昔替尼的制备方法。
背景技术
Rociletinib是由克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology)开发的一种口服、不可逆突变型的第三代表皮生长因子受体抑制剂。该药能够抑制关键激活突变和T790M耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。2014年5月20日，FDA已授予该实验性药物突破性疗法认定，作为一种单药疗法，用于携带T790M的二线EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。由于该药尚无标准的中文译名，故本申请人将此音译为“洛昔替尼”。
洛昔替尼(Rociletinib,I)的化学名为：N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，其结构式为：
国际专利WO2012061299、WO2013138502和WO2014182593等报道了洛昔替尼的合成方法，其核心的制备步骤包括母核A和侧链B的缩合反应。至于母核A上的Boc保护和丙烯酰化反应次序以及侧链B上的哌嗪上的N-保护和乙酰化反应顺序，均可以根据不同的反应要求作出相应的变化，对总的反应路线并无太大影响。
其中母核A和侧链B的合成步骤分别为：
母核A以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶为原料，与N-Boc-间苯二胺发生4-位氯取代反应，生成母核中间体A，中间体A可直接与侧链B发生缩合反应生成带保护的中间体C，中间体C再经过脱保护和丙烯酰化反应得到目标化合物洛昔替尼。母核A也可以直接进行脱保护和丙烯酰化反应得到另一母核中间体A’，中间体A’与侧链B反应直接制得洛昔替尼。
侧链B是以N-乙酰哌嗪为原料，经卤代反应和硝基还原反应而制得。
分析上述合成路线，虽然能够首次成功地制备得到目标化合物洛昔替尼，但仍存在原料难以获得、步骤较多以及部分反应的收率较低等缺点。尤其是对于母核A，一方面其原料难以获得，更重要的是嘧啶环上的两个氯原子的活性相差不大，使得两次芳香胺的取代反应选择性较差，给整个制备的收率和后处理的纯化带来不利的影响。
针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的洛昔替尼(Rociletinib,I)的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用5-三氟甲基尿嘧啶(II)与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(III)在缩合剂及碱促进剂作用下发生缩合反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-酮(IV)，所述2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶酮(IV)与卤化剂在缚酸剂作用下发生卤代反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶(V)，所述2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶(V)与N-(3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺(VI)在催化剂作用下发生胺化反应制得洛昔替尼(I)。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述缩合反应的原料5-三氟甲基尿嘧啶(II)与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5，优选1:0.9-1.1。
所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0-120℃，优选50-800℃。
所述卤代反应的卤化剂为草酰氯、氯化硫酰、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、三氯氧磷或三溴化磷，优选三氯氧磷或三溴化磷。
所述卤代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或二异丙基乙胺，优选吡啶、2,6-二甲基吡啶或二异丙基乙胺。
所述卤代反应的温度为0-100℃，优选40-70℃。
所述卤代反应产物2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶中的卤素为氯或溴。
所述卤代反应产物无需纯化处理，可直接进行胺化反应。
所述胺化反应的催化剂为碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，优选碳酸铯或叔丁醇钾。
所述胺化反应的溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，优选二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
所述胺化反应的温度为25-150℃，优选90-110℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的洛昔替尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中原料5-三氟甲基尿嘧啶(II)的制备可参见文献“Angewandte Chemie,International Edition,53(44),11868-11871；2014”或“Journal of Fluorine Chemistry,77(1),93-95；1996”对相同化合物的制备。原料4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(III)和原料N-(3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺(VI)的制备可参见世界专利WO2012061299和WO2015117547对相同化合物的制备。
实施例一：
氮气保护下，于三口瓶中加入5-三氟甲基尿嘧啶(II)(1.80g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(III)(2.49g，10mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至70℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用乙醇重结晶得淡黄色固体2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-酮(IV)3.37g，收率为82.0％；EI-MS m/z:412[M+H]+。
实施例二：
氮气保护下，于三口瓶中加入5-三氟甲基尿嘧啶(II)(1.80g，10mmol)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.69g,15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(III)(2.49g，10mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至70℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用乙醇重结晶得淡黄色固体2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-酮(IV)3.30g，收率为80.3％；EI-MS m/z:412[M+H]+。
实施例三：
于反应瓶中加入2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-酮(IV)(2.06g,5mmol)、三氯氧磷7.5mL，开动搅拌，降温至0℃下，滴加2,6-二甲基吡啶3.5mL。缓慢升温至50-70℃，并保持该温度搅拌反应9小时。减压回收三氯氧磷，剩余物降至室温后，用冰水淬灭反应。用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得油状物2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-氯-嘧啶(V)用N,N-二甲基甲酰胺25mL溶解并转入反应瓶中，加入N-(3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺(1.0g,6mmol)和催化剂碳酸铯0.3g。保持90-110℃下搅拌反应12小时，TLC检测反应完成。过滤，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和水，并用稀酸调节pH＝5-6。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，有机相依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，乙醇洗涤得类白色固体洛昔替尼2.15g，收率77.5％。质谱(EI)：EI-MS m/z:556[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6):δ2.05(s,3H),3.01(m,4H),3.55(m.4H),3.77(m,3H),5.78(d,1H),6.25(d,2H),6.44(m,1H),6.61(s,1H),7.17(s,1H),7.28(m,1H),7.52(m,2H),7.76(s,1H),8.08(s,1H),8.28(s,1H),8.63(s,1H),10.21(s,1H)。
实施例四：
于反应瓶中加入2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-酮(IV)(2.06g,5mmol)、三溴化磷(2.7g,10mmol)和二氯甲烷50mL，开动搅拌，降温至0℃下，滴加二异丙基乙胺3.0mL。缓慢升温至回流，并保持该温度搅拌反应8小时。降至室温后，用冰水淬灭反应。用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得油状物2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-溴-嘧啶(V)用二甲亚砜25mL溶解并转入反应瓶中，加入N-(3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺(1.0g,6mmol)和催化剂叔丁醇钾0.5g。保持90-100℃下搅拌反应12小时，TLC检测反应完成。过滤，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和水，并用稀酸调节pH＝5-6。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，有机相依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，乙醇洗涤得类白色固体洛昔替尼1.98g，收率71.4％。质谱(EI)：EI-MS m/z:556[M+H]+，1HNMR(DMSO-d6):δ2.05(s,3H),3.01(m,4H),3.55(m.4H),3.77(m,3H),5.78(d,1H),6.25(d,2H),6.44(m,1H),6.61(s,1H),7.17(s,1H),7.28(m,1H),7.52(m,2H),7.76(s,1H),8.08(s,1H),8.28(s,1H),8.63(s,1H),10.21(s,1H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种洛昔替尼的制备方法，
其特征在于其制备方法包括如下步骤：5-三氟甲基尿嘧啶与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺在缩合剂及碱促进剂作用下发生缩合反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-酮，所述2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶酮与卤化剂在缚酸剂作用下发生卤代反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶，所述2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶与N-(3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺在催化剂作用下发生胺化反应制得洛昔替尼；其中2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶中的卤素为氯或溴。
2.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于其缩合反应的原料5-三氟甲基尿嘧啶与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:0.5-1.5。
3.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于其缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
4.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述缩合反应的温度为0-120℃。
6.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述卤代反应的卤化剂为草酰氯、氯化硫酰、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、三氯氧磷或三溴化磷。
7.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述卤代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或二异丙基乙胺。
8.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述胺化反应的催化剂为碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。
9.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述胺化反应的溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
10.如权利要求1所述洛昔替尼的制备方法，其特征在于所述胺化反应的温度为25-150℃。
CN201510701079.5A 2015-10-26 2015-10-26 洛昔替尼的制备方法 Active CN105198821B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510701079.5A CN105198821B (zh) 2015-10-26 2015-10-26 洛昔替尼的制备方法
PCT/CN2016/098852 WO2017071419A1 (zh) 2015-10-26 2016-09-13 洛昔替尼的制备方法
US15/952,202 US10138224B2 (en) 2015-10-26 2018-04-12 Preparation method of rociletinib

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510701079.5A CN105198821B (zh) 2015-10-26 2015-10-26 洛昔替尼的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105198821A CN105198821A (zh) 2015-12-30
CN105198821B true CN105198821B (zh) 2017-12-05

Family

ID=54946819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510701079.5A Active CN105198821B (zh) 2015-10-26 2015-10-26 洛昔替尼的制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US10138224B2 (zh)
CN (1) CN105198821B (zh)
WO (1) WO2017071419A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105198821B (zh) 2015-10-26 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 洛昔替尼的制备方法
CN105461640B (zh) * 2015-12-02 2017-11-21 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN107162987A (zh) * 2016-03-07 2017-09-15 宜昌人福药业有限责任公司 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物
CN114213339B (zh) * 2021-12-20 2023-10-31 苏州康纯医药科技有限公司 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法
CN114736191B (zh) * 2022-04-01 2023-08-08 上海工程技术大学 特普替尼中间体及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012061299A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) * 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
CN103254175A (zh) * 2013-05-23 2013-08-21 苏州明锐医药科技有限公司 尼洛替尼的制备方法
CN103275068A (zh) * 2013-05-23 2013-09-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼洛替尼的制备方法
WO2015158310A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN105198821B (zh) * 2015-10-26 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 洛昔替尼的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20180230133A1 (en) 2018-08-16
US10138224B2 (en) 2018-11-27
WO2017071419A1 (zh) 2017-05-04
CN105198821A (zh) 2015-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105198821B (zh) 洛昔替尼的制备方法
CN102282134B (zh) 喹啉衍生物制备方法
JP2016535081A (ja) ブレクスピプラゾール、重要な中間体およびその塩の製造方法
CN106187882A (zh) 制备化合物的方法及其合成中间体
CN108290867A (zh) 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法
US20170247352A1 (en) Method for preparing alectinib
CN106279104B (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
CN104447620B (zh) 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法
CN105541819A (zh) 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN108299294A (zh) 一种乐伐替尼杂质的制备方法
CN104045606B (zh) 一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法
CN106632033A (zh) 乐伐替尼的一种制备方法
CN105037236A (zh) 瑞博西尼中间体及其制备方法
CN105130887A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN105461640B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN104311485A (zh) 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
KR101744046B1 (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
CN105272921A (zh) 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN106008372B (zh) 一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体
CN103755636A (zh) 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法
CN109666023A (zh) 一种尼洛替尼的制备方法及其中间体
CN103896889B (zh) 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
CN107722007B (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
US20170073350A1 (en) Method for Preparing Volasertib and Intermediate thereof
CN109810052B (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200811

Address after: Room 248, building 2, 3377 Kangxin Road, Zhoupu Town, Pudong New Area, Shanghai, 200120

Patentee after: SCI GENERAL MATERIAL & CHEMICAL Inc.

Address before: Suzhou City, Jiangsu province 215000 Industrial Park of Suzhou Commercial Plaza Building 1 room 1305 Lianfeng

Patentee before: SUZHOU MIRACPHARMA TECHNOLOGY Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right