JP2016535081A - ブレクスピプラゾール、重要な中間体およびその塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
反応式3
反応式4
式IVの化合物
式Vの化合物およびその塩:
4−(3−クロロ−2−ホルムアルデヒドフェニル−1−)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
1−ホルミル−4−(3−クロロ−2−ホルムアルデヒドフェニル−1−)−ピペラジンの合成
1−アセチル−4−(3−クロロ−2−ホルムアルデヒドフェニル−1−)−ピペラジンの合成
4−(2−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
4−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
4−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
4−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
1−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン塩酸塩の合成
1−ホルミル−4−(2−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジンの合成
1−ホルミル−4−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジンの合成
1−ホルミル−4−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジンの合成
1−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン塩酸塩の合成
1−アセチル−4−(2−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジンの合成
1−アセチル−4−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジンの合成
1−アセチル−4−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジンの合成
1−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン塩酸塩の合成
1−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジンの合成
7−[4−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル−1−ピペラジニル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンの製造
7−[4−(ベンゾチオフェン−4−イル−1−ピペラジニル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンの製造
4−(2−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
4−(2−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
4−(2−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
1−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン塩酸塩の製造
1−(ベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン塩酸塩の製造
4−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
4−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
7−[4−(2−エトキシカルボニルベンゾチオフェン−4−イル−4−ピペラジニル)ブトキシ]−2(1H)−キノリノンの製造
7−[4−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル−1−ピペラジニル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンの製造
7−[4−(ベンゾチオフェン−4−イル−1−ピペラジニル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンの製造
7−[4−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル−1−ピペラジニル)ブトキシ]−2(1H)−キノリノンの製造
1−(2−カルボキシベンゾチオフェン−4−イル)−ピペラジン塩酸塩の製造
Claims (10)
- 以下の式Iによって表された構造を有する化合物であって、
Rは、C1〜C6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ベンジル基であり;
好ましくは、Rは、C1〜C4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり;
より好ましくは、Rは、メチル基、エチル基、t−ブチル基であり;
R1は、
好ましくは、R1は、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、前記製造方法は、以下のような反応式3に従って行われ、
反応式3
RおよびR1は、請求項1のように定義され;
前記製造方法は、塩基の存在下で行われ、
好ましくは、前記塩基は、無機塩基または有機塩基であり;
より好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、硫化ナトリウムまたは水素化ナトリウムであり、前記有機塩基は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、ピリジン、キノリン、4−ジメチルアミノピリジンまたは有機アミンであり、そのうち、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムn−ブトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドであり;前記カリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムn−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドであり;好ましくは、前記有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、最も好ましくは、前記の無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、硫化ナトリウムまたは水素化ナトリウムであり、前記の有機塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンであり;
前記製造方法は、溶媒中で行われ;好ましくは、前記溶媒は、水、C1〜C5の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、N−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選ばれる1種または多種であり、前記のC1〜C5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、n−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンであり;より好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ばれる1種または多種であり;
前記製造方法の反応時間は、1時間〜24時間であり、好ましくは2時間〜12時間であり;
前記製造方法の反応温度は、0℃〜150℃であり,好ましくは室温〜100℃である、
製造方法。 - 式IIIによって表された化合物であって、
R1は、
好ましくは、R1は、
化合物。 - 請求項3に記載の化合物の製造方法であって、前記製造方法は、以下のような反応式4に従って行われ、
反応式4
RおよびR1は、請求項1のように定義され;
前記製造方法は、塩基の存在下で行われ、
好ましくは、前記塩基は、無機塩基または有機塩基であり;
より好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、硫化ナトリウムまたは水素化ナトリウムであり、前記有機塩基は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、ピリジン、キノリン、4−ジメチルアミノピリジンまたは有機アミンであり、そのうち、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムn−ブトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドであり;前記カリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムn−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドであり;好ましくは、前記有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、最も好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、硫化ナトリウム、水素化ナトリウムであり、前記有機塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンであり;
前記製造方法は、溶媒中で行われ;好ましくは、前記溶媒は、水、C1〜C5の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、N−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選ばれる1種または多種であり、前記C1〜C5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、n−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンであり;より好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ばれる1種または多種であり;
前記製造方法の反応時間は、1時間〜24時間であり、好ましくは2時間〜12時間であり;
前記製造方法の反応温度は、0℃〜150℃であり、好ましくは室温〜100℃である、
製造方法。 - 式IVによって表された化合物であって、
R1は、アシル系アミノ保護基(例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基)、またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニルまたは9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基であり、前記のハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり;好ましくは、R1は、ホルミル基またはアセチル基である、
化合物。 - 式IVの化合物を製造する方法であって、式Iの化合物の加水分解反応により、または式IIの化合物から請求項4に記載の製造方法により、式IIIの化合物が得られ、そして脱炭酸反応により、式IVの化合物が得られるステップを含み、その合成経路は以下の反応式5のように示され、
反応式5
R1およびRは、請求項1のように定義され、Xは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
前記加水分解反応は、酸性または塩基の条件下で行われ;好ましくは、前記酸は、有機酸または無機酸であり;より好ましくは、前記酸は、硫酸、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸からなる群から選択される1種または多種であり;好ましくは、前記塩基は、無機塩基または有機塩基であり;より好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどであり、前記有機塩基は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、ピリジン、キノリン、4−ジメチルアミノピリジンまたは有機アミンであり;そのうち、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムn−ブトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドであり;前記カリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムn−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドであり;前記の有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり;最も好ましくは、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであり;
前記加水分解反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水、C1〜C5の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジオキサン、モルホリン、N−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選ばれる1種または多種であり、そのうち、前記C1〜C5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、n−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンであり;好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンからなる群から選ばれる1種または多種であり;
前記加水分解反応の反応温度は、0℃〜200℃であり、好ましくは室温〜100℃であり;反応時間は、10分〜24時間であり、好ましくは0.5〜10時間であり;
前記脱炭酸反応は、触媒の存在下または非存在下で行われ、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅(I)、酸化銅、三酸化クロム、臭化銅(I)、塩化銅(I)、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)、炭酸銅(II)、硫酸銅、塩基性炭酸銅、酢酸銀、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる1種または多種であり;好ましくは、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅(I)、酸化銅、三酸化クロム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる1種または多種であり;
あるいは、前記脱炭酸反応は、炭酸銀と酢酸の存在下で行われ;
前記脱炭酸反応の溶媒は、キノリン、イソキノリン、N−メチルピロリドン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ビフェニル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサノール、ヘプタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン群から選ばれる1種または多種であり;好ましくは、前記溶媒は、キノリン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはN,N−ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる1種または多種であり;
前記脱炭酸反応の温度は、室温〜300℃であり、好ましくは120〜250℃であり、反応時間は、5分〜18時間である、
方法。 - 以下の式Vによって表された化合物およびその塩であって、
式V
式Vによって表された化合物およびその塩。 - 式VIの化合物またはその塩を製造する方法であって、前記方法は、
式Iの化合物の加水分解反応により、または式IIの化合物から請求項4に記載の製造方法により、式IIIの化合物が得られ、そして脱炭酸反応して、式IVの化合物が得られ、最後にアミノ保護基を脱離させ、式VIの化合物またはその塩が得られるステップ;あるいは、
式IIIの化合物から先にアミノ保護基を脱離させる反応により式Vの化合物またはその塩が得られ、そして脱炭酸反応して、式VIの化合物またはその塩が得られるステップ;あるいは、
式IIIの化合物から、ワンステップの反応により、即ち脱炭酸反応するとともにアミノ保護基を脱離させる反応により、式VIの化合物またはその塩が得られるステップ;あるいは、
式Iの化合物から、酸性条件下で加水分解するとともにアミノ保護基を脱離させる反応により、式Vの化合物またはその塩が得られ、そして脱炭酸反応して、式VIの化合物またはその塩が得られるステップ;
を含み、
式VIの化合物の合成は、以下の反応式6のように示され:
反応式6
R1は、アシル系アミノ保護基(例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタロイル基)またはアルコキシカルボニル系アミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基)であり、前記ハロアセチル基は、フッ素化アセチル基、ブロモアセチル基、クロロアセチル基またはヨードアセチル基であり、好ましくは、R1は、ホルミル基、アセチル基、またはt−ブトキシカルボニルであり、Xは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
Rは、C1〜C6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ベンジル基であり;好ましくは、Rは、C1〜C4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり;より好ましくは、Rは、メチル基、エチル基またはt−ブチル基であり;
そのうち、式Vと式VIの化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる1種である、
方法。 - 請求項8に記載の方法であって、
前記加水分解反応は、酸性または塩基の条件下で行われ;好ましくは、前記酸は、有機酸または無機酸であり;より好ましくは、前記酸は、硫酸、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸からなる群から選択される1種または多種であり;好ましくは、前記塩基は、無機塩基または有機塩基であり;より好ましくは、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどであり、前記有機塩基はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、ピリジン、キノリン、4−ジメチルアミノピリジンまたは有機アミンであり;そのうち、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムn−ブトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドであり;前記カリウムアルコキシドは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムn−ブトキシド、またはカリウムtert−ブトキシドであり;前記有機アミンは、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンであり;最も好ましくは、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであり;
前記加水分解反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水、C1〜C5の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジオキサン、モルホリン、N−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選ばれる1種または多種であり、そのうち、前記C1〜C5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、n−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンであり;好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンからなる群から選ばれる1種または多種であり;
前記加水分解反応の反応温度は、0℃〜200℃であり、好ましくは室温〜100℃であり;反応時間は、10分〜24時間であり、好ましくは0.5〜10時間であり;
前記脱炭酸反応は、触媒の存在下または非存在下で行われ、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅(I)、酸化銅、三酸化クロム、臭化銅(I)、塩化銅(I)、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)、炭酸銅(II)、硫酸銅、塩基性炭酸銅、酢酸銀、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる1種または多種であり;好ましくは、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅(I)、酸化銅、三酸化クロム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる1種または多種であり;
あるいは、前記脱炭酸反応は、炭酸銀と酢酸の存在下で行われ;
前記脱炭酸反応の溶媒は、キノリン、イソキノリン、N−メチルピロリドン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ビフェニル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサノール、ヘプタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン群から選ばれる1種または多種であり;好ましくは、前記溶媒は、キノリン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはN,N−ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる1種または多種であり;
前記脱炭酸反応の温度は、室温〜300℃であり、好ましくは120〜250℃であり、反応時間は、5分〜18時間であり;
前記脱アミノ保護基の反応は、酸の存在下で行われ;好ましくは、前記酸は、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる1種または多種であり;
前記脱アミノ保護基の反応の溶媒は、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジエチルエーテル、N−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルからなる群から選ばれる1種または多種であり;あるいは、前記溶媒は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる1種または多種であり;
前記脱アミノ保護基の反応温度は、0℃〜150℃であり、好ましくは、室温〜100℃であり;反応時間は、0.5〜24時間であり、好ましくは、1〜12時間であり;
前記ワンステップの反応、即ち同時に行われる脱炭酸反応と脱アミノ保護基の反応は、酸の存在下で行われ、前記酸は、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる1種または多種であり;前記反応溶媒は、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジエチルエーテル、N−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルからなる群から選ばれる1種または多種であり;あるいは、前記溶媒は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる1種または多種であり;反応温度は、0℃〜150℃であり、好ましくは室温〜100℃であり;反応時間は、0.5〜24時間であり、好ましくは1〜12時間であり;
あるいは、R1は、アルコキシカルボニル系アミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基)である場合に、前記ワンステップの反応、即ち同時に行われる脱炭酸反応と脱アミノ保護基の反応は、触媒の存在下または非存在下で行われ、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅(I)、酸化銅、三酸化クロム、臭化銅(I)、塩化銅(I)、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)、炭酸銅(II)、硫酸銅、塩基性炭酸銅、酢酸銀、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる1種または多種であり;好ましくは、前記触媒は、銅、亜クロム酸銅、酸化銅(I)、酸化銅、三酸化クロム、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン−7、酸化アルミニウムからなる群から選ばれる1種または多種であり、あるいは、前記反応は、炭酸銀と酢酸の存在下で行われ;前記反応の溶媒は、キノリン、イソキノリン、N−メチルピロリドン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ビフェニル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサノール、ヘプタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン群から選ばれる1種または多種であり;好ましくは、前記溶媒は、キノリン、キノキサリン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはN,N−ジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる1種または多種であり;前記脱炭酸反応の温度は、室温〜300℃であり、好ましくは120〜250℃であり、反応時間は、5分〜18時間であり;
前記酸性条件下で加水分解反応と脱アミノ保護基の反応が同時に行われるステップにおいて、前記酸は、有機酸または無機酸であり;好ましくは、前記酸は、硫酸、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸からなる群から選択される1種または多種であり;前記反応溶媒は、水、C1〜C5の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、モルホリン、N−メチルピロリドン、酢酸エチル、ジクロロメタンからなる群から選ばれる1種または多種であり;そのうち、前記C1〜C5の低級アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、n−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンであり;あるいは、前記反応溶媒は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸などからなる群から選択される1種または多種であり;反応温度は、0℃〜200℃であり、好ましくは室温〜100℃であり;反応時間は、0.5〜24時間であり、好ましくは1〜12時間である、
方法。 - 請求項1または3に記載の化合物および式IIによって表された化合物の、式IVによって表された化合物の製造における使用;または、
請求項1,3,5または7に記載の化合物および式IIによって表された化合物の、式VIによって表された化合物の製造における使用。
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